Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia leku z substancja czynna przez nanoszenie na odpowiedni nosnik leku, dawki cieklej, rozpuszczo¬ nej lub zawieszonej substancji czynnej.Intensywne < badania doprowadzily w ostatnich latach do opracowania w przemysle farmaceutycz¬ nym coraz efektywniejszych substancji czynnych.Podczas gdy substancje czynne opracowane we wczesniejstzyeh latach byly stosowane w dawkach miligramowych (normalne dawki okolo 20—150 mg w tabletce), obecnie znaleziono substancje czynnie, których zawartosc w tabletce jest znacznie nizsza.Przetwarzanie tego rodzaju substancji czynnych napotyka na trudnosci spowodowane tym, ze ich ilosc jest bardzo mala w stosunku do masy pozosta¬ lych skladników formy. Mieszanie nie daje w tym przypadku wystarczajaco równomiernego rozpro¬ wadzenia substancji czynnej w nosniku. Np. bada¬ nia znajdujacych sie na rynku St. Zjedn. Ameryki tabletek digoksyny wykazaly odchylenia zawar¬ tosci tej substancji dochodzace do ±50% wartosci deklarowanej.Dotychczas substancja czynna musiala byc rów¬ nomiernie rozprowadzana w granulacie. W przy¬ padku substancji czynnych stosowanych w malych dawkach wymagalo to daleko idacych srodków bez¬ pieczenstwa, miedzy innymi dla ochrony personelu, a ponadto licznych operacji technicznych, jak mie¬ szanie, granulowanie, rozdrabnianie -i bardzo do¬ kladne mielenie. Przy prasowaniu tabletek z sub- 10 20 25 30 stancjami czynnymi stosowanymi w niskich daw¬ kach nie daje sie uniknac spiekania, które ujem¬ nie wplywa na szybkosc rozpuszczania i resorpcje substancji czynnej w orgainizmie.: Przy wytwarzaniu tabletek lub rdzeni drazetek z substancja czynna stosowana w bardzo malych dawkach bardzo istot¬ ne jest dokladne dawkowanie tych substancji, czesto nieosiagalne - w obecnie stosowanych sposo- bach.Obecnie stwierdzono, ze niezwykle dokladne dawkowanie takich substancji czynnych na nosnik leku mozna uzyskac przez napunktowywainie na nosnik leku cieklej, rozpuszczonej lub zawieszonej substancji ozynnej w postaci oddzielnych kropelek o okreslonej objetosci. Napunktowywania dokonuje sie np. za pomoca piezoelektrycznych ukladów dawkujacych w postaci rurki lub plytki. Mozliwe jest równiez rozdzielenie cieklej, rozpuszczonej lub zawieszonej substancji czynnej na oddzielne kro¬ pelki o okreslonej objetosci przez przepuszczenie jej, pod wysokim cisnieniem, przez waska dysze; pojedyncze kropelki laduje sie nastepnie elektrycz¬ nie i elektrostatycznie osadza na nosniku leku.Uklad odpowiedni do napunktowywania na nosnik leku.- cieklej, rozpuszczonej lub zawie¬ szonej substancji czynnej sklada sie przykladowo z jednego lub szeregu kanalików i oscylatorów piezoelektrycznych w ksztalcie rurki, obejmujacych koncentrycznie odcinek kazdego z kanalików. Role elektrod do przykladania pola elektrycznego spel- 123534123 524 ncaja przewodzace warstwy, np. warstwy srebra na powierzchni plaszcza rurkowego' oscylatora piezo¬ elektrycznego. Otwory wylotowe kanalików maja ksztalt dyszy i sa tak ukierunkowane, ze kazdy z nich napunktowuje okreslony obszar nosnika leku jedna lub okreslona liczbe okreslonej objetosci kro¬ pelek cieklej, rozpuszczonej lub zawieszonej sub¬ stancji czynnej. Pojedyncze kanaliki sa po stronie zasilania polaczone np. ze wspólna plyta rozdziel¬ cza, która z kolei polaczona jest ze zbiornikiem i stamtad zasilane ciekla, rozpuszczona lub zawie¬ szona substancja czynna (patrz fig. 1).Przeplyw zwrotny cieczy lub zawiesiny w kana¬ liku dyszowym utrudnia sie np. przez przewezenie kanalika - na odcinku laczacym go z zasilaniem.Dzieki wlasciwosciom oscylatorów piezoelektrycz¬ nych, np. masy piezoceramicznej, przylozenie pola elektrycznego powoduje elastyczne odksztalcenie elementu rurkowego i powstanie fali uderzeniowej skierowanej na ciecz. Zwiazany z. tym wzrost cis¬ nienia powoduje wyrzucenie bardzo malej ilosci substancji czynnej w postaci wydluzonych krope¬ lek, które po opuszczeniu otworów wylotowych przyjmuja postac kulek. Srednica kanaliku wynosi korzystnie okolo 1 mm, zmniejszajac sie ku wylo¬ towi. Srednica otworu wylotowego wynosi przy¬ kladowo 0,1 mim.Zbiornik substancji polozony jest nizej niz otwo¬ ry wylotowe, uklad Okresla sie wiec jako podcis¬ nieniowy. Róznica poziomów powoduje powstanie w kanalikach statycznego podcisnienia, które po przylozeniu pola elektrycznego i wskutek sumuja¬ cych sie z oddzialywaniem tego pola sil kapilarnych jest w krótkim momencie z nadmiarem kompenso¬ wanie. - Kanalik otoczony oscylatorem piezoelektrycznym moze byc usytuowany przed lub za tym elemen¬ tem. Taikie wykonanie sluzy lepszemu dopasowaniu ukladu dawkujacego substancje czynna do warun¬ ków przestrzennych, np. tabletkarkl Mozliwe jest rozgalezienie kanalika po oscylatorze piezoelek¬ trycznym, dzieki czemu jeden taki oscylator obslu¬ guje wieksza liczbe kanalików z oddzielnymi otwo¬ rami.Otwory wylotowe moga stanowic np. otwory w plytce szklanej lub metalowej. Jezeli kanalik sta¬ nowi szklana kapilara, to otwór wylotowy mozna uksztaltowac przez wyciagniecie rurki szklanej ku jej zakonczeniu.Innym korzystnym wykonaniem napunktowywa- nla ciekla lub zawieszona substancja czynna jest stosowanie plytkowych przetworników pracujacych na zasadzie piezoelektrycznej, korzystnie usytu¬ owanych koncentrycznie w komorze rozdzielczej nad wejsciem kanalików; równiez w tym przy¬ padku na koncu kanalików znajduja sie scienione otwory wylotowe. W korzystnym wykonaniu plytka piezoelektryczna jest usytuowana w komorze roz¬ dzielczej poziomo i koncentrycznie w stosunku do pionowego kanaliku. Mozliwe jest równiez usytu¬ owanie plytki piezoelektrycznej, na tej komorze, przyjmujacej ciekla, rozpuszczona lub zawieszona substancje czynna. Ze wspólnej komory, polaczonej z doplywem cieczy, moze byc odprowadzona wiek¬ sza liczba kanalików. Tak wiec np. jeden plaski oscylator (plytka piezoelektryczna) moze wywoly¬ wac fale uderzeniowa równoczesnie w wiekszej liczbie kanalików przylaczonych do jednej komorv rozdizielczej. s Dalsze korzystne, konstrukcyjnie uproszczone wykonanie obejmuje., przesuwna, plaska plytke oscylatora w komorze i wychodzacy z komory ka¬ nal, na którego koncu znajduje sie wieksza liczba, ewentualnie róznie ukierunkowanych przestrzen- io nie, dysz. Za pomoca takiego urzadzenia, jednym przesuwem oscylatora piezoelektrycznego mozna uzyskac napunktowarnie powierzchni ksztaltki leku (patrz fig. 2a, b, c).Dla doprowadzenia kropelek wytworzonych przez u oscylator piezoelektryczny do powierzchni nosnika leku, w pewnych przypadkach korzystne jest na¬ niesienie na nie ladunku elektrycznego, przez przy- - lozenie napiecia po wyjsciu ich z otworów wylo¬ towych; kropelki z ladunkiem moga byc odpo- 2o„ wiednio ukierunkowane polem elektrycznym.Sterowania mozna dokonywac za pomoca kon¬ wencjonalnych urzadzen, np. wykorzystujac za¬ sade odchylania promieniowania katodowego w lampach kineskopowych„ ¦ 25 Elementy ^piezoelektryczne moga miec równiez postac zaworów, otwieranych lub zamykanych dla doprowadzanej pod cisnieniem cieczy lub zawie¬ siny, impulsem z oscylatora lub przetwornika.Impuls otwiera na krótki czas np. szczelinowy 3j otwór w kanale niosacym ciecz pod cisnieniem, przez który wydostaje sie ciecz w postaci kropelek.Otwór moze byc usytuowany w samym oscylatorze, który spelnia role zaworu zamykajacego przestrzen znajdujaca sie pod cisnieniem lub w strefie obrzez¬ aj nej miedzy oscylatorem a sciana materialu two¬ rzacego kanalik! Mozliwe jest równiez takie wy¬ konanie urzadzenia, w którym impuls podany na oscylator zamyka przestrzen znajdujaca sie pod cisnieniem. 40 Kropelki do napunktowywania mozna równiez wytworzyc tzw. sposobem wysokosciowym. W spo¬ sobie tym ciecz lub zawiesine substancji czynnej wyciska sie pod wysokim cisnieniem przez jedna lub wieksza liczbe waskich dysz. Wysokie cisnienie 45 mozna wytworzyc np. za pomoca pompy. Nato¬ miast po opuszczeniu dyszy ciecz rozdziela sfe ha drobne, równej wielkosci kropelki, które nastepnie ladowane sa przez elektrode. Elektrycznie nalado¬ wane kropelki elektromagnetycznie lub elektrosta¬ tycznie odchylane sa na zadane polozenie nosnika formy leku (patrz fig. 3). W takim wysokocisnie¬ niowym ukladzie uzyskuje sie kropelki o srednicy np. 20 |Um.Korzystny uklad dozowania substancji czynnej; zwany mikroukladem pompowym, obejmuje oscy¬ latory piezoelektryczne w postaci rurek lub plytek.Po podaniu impulsu napiecia, np. 100 wolt o czasie trwania 20 mikrosekund, wyrzucane sa z szyb^ koscia okolo 4 m/sek kropelki o bardzo stalym ciezarze, np. 0,8 pg (0,0008 mg). Elektronicznym ste¬ rowaniem dobiera sie czestotliwosc wyrzucania kropelek w zakresie 1 do 50 000, korzystnie okolo 3000, na sekunde.Dozowanie mozna sterowac nastepujacymi para- 65 metrami: (a) srednica otworów wylotowych, kanali-123 534 6 1 ków dyszowych; (b)tó na oscylator piezoelektryczny, (c) czestotliwoscia wy¬ rzucania kropelek; (d) liczba kanalików dyszowych, (e) wielkoscia przesuwu .oscylatorów" '-rurkowych lub plytkowych, (f) stezeniem substancji czynnej w roztworze lub zawiesinie i (g) liczba punktów substancji czynnej na nosniku leku.Figury 1 do 3 przedstawiaja schematycznie niektóre z mozliwych urzadzen do napunktowywa- nda nosników leku ciekla, rozpuszczona lub zawie¬ szona substancja czynna.Figura 1 przedstawia schematycznie w przekroju uklad do napunktowywania z piezoelektrycznymi przetwornikami 1, obejmujacymi kanaliki dyszo¬ we 8; kanalik dyszowy konczy sie zwezeniem 7; poszczególne zwezenia 7 dochodza do odpowiednich otworów w plytce wylotowej 6; dysze utworzone przez zwezenia 7 i otwory w plytce wylotowej 6 przy uruchamiamiu urzadzenia wyrzucaja kropelki cieczy 5. Kanalik dyszowy 9 poprzez przewezony kanalik cieczy 9 laczy sie z komora rozdzielcza cieczy 2, wyposazona w kanalik odpowietrzaja¬ cy 10. Komora rozdzielcza jest poprzez plytke filtrujaca .4 polaczona ze zbiornikiem cieczy 3.Elektryczne sterowanie piezoelektrycznych prze¬ tworników nastepuje poprzez zestyki 11.Figury 2a, 2b i 2c przedstawiaja przekroje glowic do napunktowywania z plytkowymi przetwornika¬ mi pracujacymi na zasadzie piezoelektrycznej.W tym przypadku 1 jest plytkowym przetworni¬ kiem piezoelektrycznym z zestykami 11 do stero¬ wania elektrycznego. Plytkowy piezoelektryczny przetwornik jest umieszczony w komorze cieczo¬ wej 12, która poprzez przewód cieczy 13 jest po¬ laczona ze zbiornikiem. Z komory 12 odchodzi jeden lub wieksza liczba kanalików dyszowych 18, które zwezeniem 17 koncza sie na plytce wyloto¬ wej 6, 5 oznacza uwolnione kropelki cieczy.Figura 3 jest schematycznym przedstawieniem tzw. wysokocisnienioweigo ukladu napunktowuja- cego. Ze zbiornikiem 21, iza pomoca pompy 22* po¬ przez filtr 23, ciecz jest wtlaczana do dyszy 24.Uchodzacy z dyszy strumien cieczy 27 rozpada sie na kropelki 28, które przechodzac przez pierscien 25 zostaja naladowane elektrycznie i odchylone za po¬ moca pola elektrycznego wytworzonego na ply¬ tach 26. Odchylone kropelki cieczy napunktowuja nosnik formy leku. Nadmiar kropelek 29 jest przy¬ ciagany i zbierany przez elektrode ssaca 100 i prze¬ wodem 110 ponownie doprowadzany do zbiornika 21.Wylaniaja sie nastepujace mozliwosci dozowa¬ nego nanoszenia substancji czynnej na nosnik for¬ my leku.Przy wytwarzaniu tabelek wychodzi' sie z gra¬ nulatu nosnika, który w zwykly sposób, poprzez dozowanie objetosciowe, wprowadza sie do matryc.Granulat napunktowuje sie ciecza z substancji czynna bezposrednio za dozownikiem. Jezeli sloduje sie uklad dozujacy z przesuwnym oscylatorem plyt¬ kowym (patrz fig. 2c) z liczba dysz dopasowana do ksztaltu i wielkosci powierzchni matrycy, to na- punktowania zadanej ilosci substancji czynnej mozna dokonac np. w jednym przesuwie.Równomierne napunktowanie powierzchni gra¬ nulatu znajdujacego sie w matrycy mozna uzyskac za pomoca szeregu mikropomp, elektronicznie ste¬ rowanych w taki sposób, ze ciecz z substancja czynna- jest podawana tylko przez te mikropompy, pod którymi znajduje sie powierzchnia przecho- 5 dzacego granulatu.Wyzej opisane uklady napunktowujace moga byc równiez usytuowane w tym miejscu tabletkarki, w którym gotowa wypraiska jest wypychana z for¬ my. Ciecz z substancja czynna jest wiec napunkto- io wywana na gotowa ksztaltke. W innym mozliwym, sposobie napunktowywania nosnika substancji czyn¬ nej za pomoca obu powyzszych ukladów^ uformowane placebo — nosnik substancji czynnej jest przesu¬ wane przed ukladem dozujacym usytuowanym poza u obrebem tabletkarki, innymi slowy, ksztaltki po- jedynczo^ szeregiem, sa przesuwane przed ukladem napunktewujacym, przy czym uklady napunktowu¬ jace sa sterowane za pomoca fotokomórek. Wymie¬ nione uklady dozujace mozna oczywiscie polaczyc 20 z maszyna do napelniania kapsulek.W przypadku plaskich, wkleslych lub wypuklych nosników substancji czynnej, np. oplatków, mozli¬ we jest takie sterowanie pojedynczych mikropomp, ze na powierzchni nosnika powstaje wzór geo- 25 metryczny. Jezeli roztwór substancji czynnej jest zabarwiony, to bez ruszania nosnika mozna na jego, powierzchnie naniesc kod lub napis. ¦ Poniewaz znakowanie przebiega bez ruszania nosnika,,,geo¬ metria jego powierzchni wlasciwie nie ma znacze- 30 nia; moze ona byc wypukla, wklesla lub calkowicie nieregularna. Stosowanie zabarwionego roztworu substancji czynnej ma jerzcze jedna zalete: za po¬ moca automatycznego urzadzenia odczytujacego (np. przemiatajacego) mozna kontrolowac calkowi- 35 tosc dozowania. , Wyrzucane kropelki imoga byc oczywiscie liczone elektronicznie. Substancje czynna rozpuszcza sie. ogólnie w rozpuszczalnikach fizjologicznie obojet¬ nych, jak woda, gliceryna, glikol lub alkohole, jak ^ etanol. Mozliwe jest równiez dokladne rozdrabnia¬ nie substancji czynnej w mlynie kulowym i zawie¬ szanie w odpowiednim nosniku.Za pomoca wyzej opisanych ukladów napunkto- wujacych nanoszone sa na nosnik kropelki roz- tt tworu lub zawiesiny substancji czynnej o dokladnie jednakowej wielkosci i wadze. Liczbe kropelek na¬ noszonych w jednym przebiegu mozna w drodze elektronicznego sterowania, , ewentualnie kazdej oddzielnej dyszy, dokladnie ograniczyc, co przy 50 okreslonej zawartosci substancji czynnej w roz- twiorze lub zawiesinie umozliwia niezwykle doklad¬ ne dozowanie. Przebiegi napunktowywania sa oczy¬ wiscie sprzezone z liczba obrotów tabletkarki. Do wytworzenia odpowiednich sygnalów przekazywa¬ nych do urzadzenia sterujacego moga sluzyc np. fotokomórki impulsujace matryce.Bardzo korzystny w wytwarzaniu okreslonych postaci leku jest fakt, ze przez ukierunkowane napunktowywanie, zwlaszcza plaskich nosników, - mozna nanosic pojedyncze strefy o calkowicie okreslonym stezeniu leku, przy czym stezenie moze sie zmieniac z nosnika na nosnik w okreslonym stosunku.Napunktowywanie nosników leku otwiera mozli- 65 wosci tak dokladnego dozowania substancji czynnej,123 5Ci 8 jaka nie byla osiagalna w sposobach ..dotychczas 3 - wych. Przy stosowaniu tabletek lub drazetek pla¬ cebo, mozna je racjonalnie, a wiec ekonomicznie, wytwarzac w duzych ilosciach, z tanich materia¬ lów. Zamiast tabletek lub drazetek placebo mozna stosowac plaskie nosniki leku, jak oplatki, plytki zelatynowe lub plytki z materialów wchlaniajacych.Znanymi sposobami nie mozna dokladnie i w spo¬ sób ekonomiczny naniesc substancji czynnej na takie nosniki. Przy stosowaniu wyzej wymienio¬ nych nosników odpada koniecznosc przeprowadza¬ nia takich operacji, jak mieszanie, granulowanie i sprasowywarnie granulatu. Ogranicza to park ma¬ szynowy i powierzchnie produkcyjna, a wiec zmniejsza koszty wytwarzania gotowego leku.Wynalazek jest ilustrowany ponizszymi przykla¬ dami, nie ograniczajacymi jego zakresu.Przyklad I. Tabletki. cukier mleczny 75 nig skrobia kukurydziana 125 mg IIrz. fosforan wapnia 40 mg skrobia rozpuszczalna 3 mg stearynia magnezu 4 mg koloidalna krzeniionka 3 mg ~250 mg Czesc powyzszej mieszaniny intensywnie ugniata sie z wodnym roztworem skrobi rozpuszczalnej i w zwykly sposób granuluje za pomoca sita. Gra¬ nulat miesza sie z pozostalymi substancjami po¬ mocniczymi i sprasowuje w tabletki o wadze 250 mg. Na tabletki napunktowuje Me dawke 0,06 mg (rozpuszczonej) substancji czynnej (np. chlorowodorku klonidyny w roztworze wodno- -etaniolowym), stosujac w tym celu plytkowy oscy¬ lator umiejscowiony w komorze nad kamalem, któ¬ ry drugim swym koncem laczy sie z wiencem dysz.Nanoszenia dokonuje sie w momencie wychodzenia tabletki z komory prasy. Oznaczenie zawartosci substancji czynnej w 20 tabletkach dalo wartosci lezace w zakresie bleclu metody analitycznej :±o,5%).Przyklad II. Jadalny nosnik leku nadruko- wuje sie za pomoca ukladu dozujacego z 12 rurko¬ wymi oscylatorami piezoelektrycznymi. Rysunek, obejmujacy nazwe preparatu, sposób dawkowania (wielkosc dawki i rozklad czasowy) sklada sie z 250 punktów (jedna litere tworzy okolo 20 punk¬ tów). Waga kropelki wynosi okolo ly —0,0001 mg).Stezenie substancji czynnej dobiera sie tak, by rysunek zawieral dokladnie 1 y = 0,1 mg substancji czynnej. Uklad dawkowania pracuje z szybkoscia 300 liter na sekunde, czestotliwosc kropel substancji czynnej wynosi 3000 punktów nia sekunde.Przyklad III. W aparaturze rozdzielczej, przed glowica dozujaca przesuwa sie 9 mm tabletki placebo, sporzadzone z cukru mlecznego, skrobi kukurydzianej i mikrokrystalicznej celulozy, z szyb¬ koscia 1 metr na sekunde. Glowica dozujaca sklada sie z przesuwnego, plytkowego oscylatora piezo¬ elektrycznego i 100 kanalów dyszowych, tworza¬ cych kulo równomiernie niapunktowujace cala po¬ wierzchnie tabletki. Czas dozowania wynosi 1 mili¬ sekunde. W tym czasie oscylator dokonuje 5 prze¬ sil i::?, wyrzucajac w sumie 5 mg 20'D/o zawiesiny s substancji czynnej.Oznaczenie substancji czynnej w 20 tabletkach dalo wartosci lezace w zakresie bledu metody ana¬ litycznej (±1%). Mozliwa do uzyskania szybkosc r.2'pi!iniktowywasnia zawiesina substancji czynnej io w/no?i okolo 200 000 tabletek na godzine.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania leku z substancja czynna na .nosniku, znamienny tym, ze ciekla, roEpusz- ii czona lub zawieszona substancje czymna, w okres¬ lonej ilosci, w postaci oddzielnych kropelek o okres- l:cej ctbjetosci, napunktowuje sie na nosnik leku. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ciekla, rozpuszczona lub zawieszona su-bstnmcje M czvnoa napunktowuje sie na granulat, przed spra¬ sowaniem tego granulatu w tabletki lub rdaenie. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ciekla, rozpuszczana lub zawieszona substancje czynna napunktowuje sie po operacji sprasiowywa- 25 nia, na uzyskana ksztaltke. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ksztaltki leku, uszeregowanie jedna obok drugiej, napunktowuje sie ciekla, rozpuszczona luib zawie¬ szona substancja czynna. 30 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ciekla, rozpuszczona lub zawieszona substancje czynna napunktowuje sie na warstwe pr^sz^u w nie zamknietej kapsulce, w maszynie do napelnia¬ nia kapsulek. 3C ' G. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ciekla, rozpuszczona lub zawieszona substancje czynna .napunktowuje sie na plaski nosnik, w zada¬ nym rozkladzie geometrycznym. 7. Sposób wedlug zastrz. .6,, znamienny tym, ze 40 ciekla, rozpuszczona lub zawieszona substancje czynna napunktowuje sie na okreslone strefy plas¬ kiego nosnika substancji czynnej, w rózniacych sie miedzy sciba dawkach. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, mamienay tym, ze 45 ciekla rozpuszczona lub zawiesziona substancje czynna miesza sie z barwnikiem i naoosi na nos¬ nik leku, w postaci kodu lub napisu. 9. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4 albo 5 albo 6 albo 7 albo 8, znamienny tym, ze na- 50 punktowywamia dokonuje sie za pomoca piezoelek¬ trycznego ukladu dozujacego. 10. Spoisób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4 albo 5 albo 6 albo 7 albo 8, znamienny tym, ze ciekla, rozpuszczona lub zawieszona substancje czynna, pod wysokim cisnieniem, poprzez dysze, .rozdziela sie na oddzielne kropelki o okreslonej objetosci, które laduje sie elektrostatycznie i w polu elektrycznym odchyla, nacelowujac na nosnik 60 leku- 55123 534 Rg. i Fig.2a Fig.2b123 11 1 Fig . 2c r, ±J£ 110 100 =&ffl= TITI 2h 25 I 26 27 28 29 21 22 23 Fig.3 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 408 (80+15) 11.84 Cena 196 zi PLThe subject of the invention is a method of preparing a drug with an active ingredient by applying a liquid, dissolved or suspended dose of an active ingredient to a suitable drug carrier. Intensive research has in recent years led to the development of more and more effective active ingredients in the pharmaceutical industry. active substances developed in earlier years have been used in milligram doses (normal doses of about 20-150 mg per tablet), active substances have now been found, the content of which is much lower in the tablet. The processing of such active substances is difficult due to the fact that their quantity it is very small in proportion to the weight of the remaining mold components. In this case, mixing does not result in a sufficiently uniform distribution of the active ingredient in the carrier. For example, research on the St. US The Americas of digoxin tablets showed variations in the content of this substance up to ± 50% of the declared value. Until now, the active ingredient had to be evenly distributed in the granules. In the case of the active ingredients used in low doses, this required far-reaching safety measures, inter alia for the protection of personnel, as well as numerous technical operations such as mixing, granulating, grinding and very fine grinding. When compressing tablets with the active substances used in low doses, sintering cannot be avoided, which negatively affects the dissolution rate and the absorption of the active substance in the organism: In the production of tablets or dragee cores with the active substance used in very small doses, it is very important to precisely dose these substances, often not achievable in the currently used methods. It has now been found that extremely accurate dosing of such active substances on the drug carrier can be obtained by pointing a liquid, dissolved or suspended substance to the drug carrier. active in the form of separate droplets with a defined volume. The punching is performed, for example, with piezoelectric dosing systems in the form of a tube or a plate. It is also possible to separate a liquid, dissolved or suspended active ingredient into individual droplets of a defined volume by passing it, under high pressure, through narrow nozzles; The individual droplets are then charged electrically and electrostatically deposited on the drug carrier. A system suitable for targeting the drug carrier. - A liquid, dissolved or suspended active ingredient consists, for example, of one or more tubules and tubular piezoelectric oscillators, concentrically encompassing section of each channel. The roles of the electrodes for applying the electric field are conductive layers, for example silver layers, on the mantle of a tubular piezoelectric oscillator. The orifices of the tubules are shaped like a nozzle and are oriented such that each punctuates a specific area of the drug carrier with one or a specific number of a specific volume of liquid, dissolved or suspended active ingredient droplets. The individual channels are connected on the supply side, for example, to a common distribution plate, which in turn is connected to the reservoir and is fed from there with the liquid, dissolved or suspended active substance (see Fig. 1). Return flow of the liquid or suspension into the channel. Due to the properties of piezoelectric oscillators, e.g. piezoceramic mass, the application of an electric field causes elastic deformation of the tubular element and the formation of a shock wave directed at the liquid due to the properties of piezoelectric oscillators. The resulting increase in pressure causes the ejection of very little active ingredient in the form of elongated droplets which appear as spheres upon leaving the orifices. The diameter of the channel is preferably about 1 mm, tapering towards the outlet. The diameter of the outlet opening is, for example, 0.1 mm. The substance reservoir is lower than the outlet openings, so the system is referred to as underpressure. The difference in levels causes the formation of a static vacuum in the channels, which after the application of an electric field and due to the capillary forces that add up to the effect of this field, is excessively compensated for in a short time. - A channel surrounded by the piezoelectric oscillator may be positioned in front of or behind this element. This embodiment serves to better adapt the dosing system of the active substance to spatial conditions, e.g. tablet press. It is possible to branch a channel after a piezoelectric oscillator, so that one such oscillator manages a greater number of channels with separate openings. holes in the glass or metal plate. If the conduit is a glass capillary, the outlet opening may be shaped by extending the glass tube towards its end. Another preferred embodiment to point a liquid or suspended active substance is the use of piezo plate transducers operating on the piezoelectric principle, preferably arranged over concentrically in a distribution chamber. the entrance of the tubules; also in this case there are shaded exit holes at the end of the channels. In a preferred embodiment, the piezoelectric plate is arranged horizontally and concentrically in the distribution chamber with respect to the vertical channel. It is also possible to arrange a piezoelectric plate on this chamber to receive the liquid, dissolved or suspended active ingredient. More channels may be drained from the common chamber connected to the fluid inlet. Thus, for example, one flat oscillator (piezoelectric plate) may induce shock waves simultaneously in a greater number of channels connected to one induction chamber. A further advantageous, structurally simplified embodiment comprises a sliding, flat oscillator plate in the chamber and a duct extending out of the chamber, at the end of which is a greater number of nozzles possibly differently oriented. With such a device, one stroke of the piezoelectric oscillator can produce a puncturation of the surface of a drug shape (see Figs. 2a, b, c). In order to bring the droplets produced by the piezoelectric oscillator to the surface of the drug carrier, it is advantageous in some cases to charge them electrical, by applying a voltage after they have been removed from the outlet openings; the droplets with the charge can be appropriately directed by the electric field. The control can be done with the help of conventional devices, e.g. using the principle of deflection of cathode rays in cathode ray tubes "25 Piezoelectric elements can also take the form of valves, openable or closed for a pressurized liquid or suspension, by a pulse from an oscillator or a transducer. The pulse opens for a short time, for example, a slotted opening in a channel carrying the liquid under pressure, through which the liquid escapes in the form of droplets. The opening may be located in the oscillator itself. which acts as a valve closing the space under pressure or in the peripheral zone between the oscillator and the wall of the material forming the channel! It is also possible to implement the device in which the impulse applied to the oscillator closes the space under pressure. 40 Droplets for punching can also be made so-called altitude way. In this process, the liquid or suspension of the active ingredient is pressed under high pressure through one or more narrow nozzles. A high pressure 45 can be generated, for example, by a pump. On the other hand, when it leaves the nozzle, the liquid splits up tiny droplets of equal size, which are then charged by the electrode. The electrically charged droplets are electromagnetically or electrostatically deflected to a predetermined location of the drug carrier (see FIG. 3). Such a high-pressure system produces droplets with a diameter of, for example, 20 µm. Advantageous active ingredient dosing; called a pump microcircuit, it includes piezoelectric oscillators in the form of tubes or plates. After a voltage pulse of e.g. 100 volts with a duration of 20 microseconds, droplets of a very constant weight, e.g. 0, are ejected at a bone rate of about 4 m / sec. .8 µg (0.0008 mg). The electronic control selects a droplet ejection frequency in the range of 1 to 50,000, preferably about 3,000, per second. The dosing can be controlled by the following parameters: (a) the diameter of the outlet openings, nozzles; (b) a piezoelectric oscillator; (c) the frequency of the droplet ejection; (d) the number of nozzle channels, (e) the displacement of the tubular or plate oscillators, (f) the concentration of the active ingredient in solution or suspension and (g) the number of active ingredient points on the drug carrier. Figures 1 to 3 show schematically some Figure 1 shows, schematically, in section, a punching system with piezoelectric transducers 1, including nozzle channels 8; the nozzle channel ends in a taper 7; individual trunks 7 they reach the corresponding openings in the outlet plate 6; the nozzles formed by the narrowings 7 and the openings in the outlet plate 6 project liquid droplets when the device is started 5. The nozzle channel 9 connects through the liquid channel 9 through the narrowed liquid channel 9 with the liquid distribution chamber 2, equipped with a venting channel 10. The distribution chamber is connected via a filter plate .4 to the liquid container. 3.Electric The piezoelectric transducers are controlled by the contacts 11. Figures 2a, 2b and 2c show cross-sections of the punching heads with piezoelectric plate transducers. In this case 1 is a plate piezoelectric converter with contacts 11 for electric control. The plate-shaped piezoelectric transducer is placed in the liquid chamber 12 which is connected to the reservoir via the liquid conduit 13. From the chamber 12, one or more nozzle channels 18 depart, which end in a taper 17 at the outlet plate 6, 5 denoting the released liquid droplets. FIG. 3 is a schematic representation of the so-called high pressure punching system. With the reservoir 21, and by means of the pump 22 * through the filter 23, the liquid is forced into the nozzle 24. The liquid stream 27 exiting from the nozzle breaks up into droplets 28, which, passing through the ring 25, are electrically charged and deflected by an electric field. on plates 26. The tilted liquid droplets dot the carrier of the drug form. The excess droplets 29 are attracted and collected by the suction electrode 100 and fed back through the line 110 to the reservoir 21. The following possibilities for dosing the application of the active ingredient onto the carrier of the drug form emerge. the carrier nulate, which in the usual way, by volumetric dosing, is introduced into the matrices. The granulate is dotted with the liquid with the active substance directly behind the dispenser. If a dosing system with a sliding plate oscillator (see Fig. 2c) is sweetened with the number of nozzles adapted to the shape and size of the matrix surface, then the desired amount of active substance can be scored in one stroke, for example. Uniform marking of the granulate surface. contained in the matrix can be obtained by means of a series of micropumps, electronically controlled in such a way that the liquid with the active substance is fed only by those micropumps below which the surface of the passing granulate is located. The above-described pointing systems can also be tablet presses situated at this point in which the finished disintegration is pushed out of the mold. The liquid with the active substance is thus punctuated on the finished shape. In another possible method of punching an active ingredient carrier with both of the above arrangements, a placebo-formed carrier of the active ingredient is moved in front of a dispensing system located outside of the tablet press, in other words, the shapes one by one in a row are moved in front of the array. the pointers are controlled by the photocells. The dosing systems mentioned can of course be combined with a capsule-filling machine. In the case of flat, concave or convex active substance carriers, for example wafers, it is possible to control the individual micropumps such that a geometric pattern is formed on the surface of the carrier. If the active substance solution is colored, a code or an inscription may be applied to the surface of the medium without moving it. • Since the marking proceeds without moving the carrier, the geometry of its surface does not actually matter; it can be convex, concave, or completely irregular. The use of a colored solution of the active ingredient has one bitter advantage: by means of an automatic reading device (for example a sweeping device) it is possible to control the complete dosing. , Droplets ejected and, of course, can be counted electronically. The active substance dissolves. generally in physiologically inert solvents such as water, glycerin, glycol, or alcohols such as ethanol. It is also possible to finely crush the active ingredient in a ball mill and suspend it in a suitable carrier. With the aid of the above-described punching systems, droplets of a solution of an active ingredient or a suspension of the active ingredient of exactly the same size and weight are applied to the carrier. The number of droplets to be applied in one pass can be precisely limited by means of electronic control, possibly of each separate nozzle, which, given a certain content of the active substance in the solution or suspension, enables extremely precise dosing. The punching runs are clearly coupled to the number of rotations of the tablet press. For the production of appropriate signals transmitted to the control device, e.g. photocells pulsating matrices can be used. A very advantageous in the production of certain drug forms is the fact that by targeted marking, especially on flat carriers, individual zones with a completely defined drug concentration can be applied, whereby Concentration can change from carrier to carrier at a certain ratio. Punctuating drug carriers opens up the possibility of accurately dosing the active ingredient, 123 5Ci 8, that has not been achievable with the so far 3 methods. When tablets or dragées are used, they can be rationally, and therefore economically, produced in large quantities from cheap materials. Instead of placebo tablets or pellets, flat drug carriers such as wafers, gelatine plates or plates of absorbent materials can be used. It is not possible to accurately and economically apply the active ingredient to such carriers by known methods. When the above-mentioned carriers are used, it is not necessary to carry out operations such as mixing, granulating and compressing the granules. This limits the machine park and production space, and thus reduces the manufacturing costs of the finished drug. The invention is illustrated by the following non-limiting examples. Example I. Tablets. milk sugar 75 nig corn starch 125 mg IIr. Calcium Phosphate 40mg Soluble Starch 3mg Magnesium Stearate 4mg Colloidal Root 3mg ~ 250mg Part of the above mixture is intensively kneaded with the aqueous soluble starch solution and is granulated with a sieve in the usual way. The granulate is mixed with the remaining excipients and compressed into tablets weighing 250 mg. The tablets are scored with a dose of 0.06 mg of (dissolved) active ingredient (e.g. clonidine hydrochloride in an aqueous-ethanolic solution), using a plate oscillator located in the chamber above the stone, the latter of which is connected with The ring of nozzles is applied when the tablet leaves the press chamber. Determination of the content of the active substance in 20 tablets gave values within the blecel range of the analytical method: ± 0.5%) Example II. The edible drug carrier is imprinted by a dispensing system with 12 tubular piezoelectric oscillators. The figure showing the name of the formulation, the dosing regimen (dose amount and time schedule) consists of 250 points (one letter makes up about 20 points). The weight of the droplet is approximately —0.0001 mg). The concentration of the active ingredient is chosen so that the figure contains exactly 1 y = 0.1 mg of the active ingredient. The dosage system is operated at a rate of 300 letters per second, the drop frequency of the active ingredient is 3000 points per second. Example III. In the switchgear, 9 mm placebo tablets, made of milk sugar, corn starch and microcrystalline cellulose, pass in front of the dosing head at a speed of 1 meter per second. The dispensing head consists of a sliding plate-type piezoelectric oscillator and 100 nozzle channels which form a sphere that uniformly points the entire surface of the tablet. The dosing time is 1 millecond. During this time, the oscillator makes 5 breakthroughs, ejecting a total of 5 mg of the 20% suspension of the active substance. Determination of the active substance in 20 tablets gave a value that lies within the error of the analytical method (± 1%) . The possible speed of 2 'pi! Inactivation is achieved by the suspension of the active substance and about 200,000 tablets per hour. Patent claims 1. The method of producing a drug with the active substance on a carrier, characterized by the fact that suspended or suspended substances, in a specific amount, in the form of separate droplets with a specific volume, are marked on the drug carrier. 2. The method according to claim A method as claimed in claim 1, characterized in that the liquid, dissolved or suspended solids is scored on the granules, prior to compressing the granules into tablets or cores. 3. The method according to p. The process of claim 1, wherein the liquid, dissolved or suspended active ingredient is scored after the compression operation on the shape obtained. 4. The method according to p. The method of claim 1, wherein the drug forms are arranged next to each other in the dots of the liquid, dissolved or suspended active ingredient. 5. The method according to claim The method of claim 1, wherein the liquid, dissolved or suspended active ingredient is scored on the powder layer in an unsealed capsule in a capsule-filling machine. 3C 'G. The method according to claims A method according to claim 1, characterized in that the liquid, dissolved or suspended active ingredient is scored on a flat carrier in a given geometric distribution. 7. The method according to p. .6, characterized in that the liquid, dissolved or suspended active ingredient is scored on specific zones of the planar carrier of the active ingredient at varying doses. 8. The method according to p. 7, this is due to the fact that the liquid, dissolved or suspended active ingredient is mixed with the dye and applied to the drug carrier in the form of a code or inscription. 9. The method according to p. A method according to any of the preceding claims, characterized in that the scoring is carried out by a piezoelectric dosing system. 10. The method according to claims 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 7 or 8, characterized in that the liquid, dissolved or suspended active substance, under high pressure, through nozzles, separates into separate droplets of a specific volume, which are electrostatically charged and electric field deflects, aiming at the carrier 60 of the drug - 55123 534 Rg. and Fig. 2a Fig. 2b123 11 1 Fig. 2c r, ± J £ 110 100 = & ffl = TITI 2h 25 I 26 27 28 29 21 22 23 Fig. 3 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 408 (80 + 15) 11.84 Price 196 from PL