DE3422619A1

DE3422619A1 - Cylindrical microtablets

Info

Publication number: DE3422619A1
Application number: DE19843422619
Authority: DE
Inventors: Thomas Dr. 2082 Moorrege Möst; Claus Hinrich Dr. Pich
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1984-06-19
Filing date: 1984-06-19
Publication date: 1985-12-19

Abstract

Cylindrical microtablets having convex upper and undersides, whose cylinder diameters and height, independently of one another, are in the range from 1.0 to 2.5 mm and are in a ratio, with respect to one another, of 1:0.5 to 1.5, and process for producing them.

Description

Zylindrische MikrotablettenCylindrical microtablets

Für viele Zwecke ist es wünschenswert, Partikeln in der Größenordnung von 1 bis 2,5 mm Durchmesser mit möglichst einheitlicher Korngröße und gleichmäßiger Form, hoher Gewichtseinheitlichkeit, möglichst geringer Porosität, reproduzierbarer Oberflächenstruktur und hohem Gehalt an Wirksubstanz zu haben. Beispielsweise ist die Verabreichung von Medikamenten in Form von Pellets, die z.B. in Kapseln gefüllt sein können, der Verabreichung in Form kompakter Tabletten in der Regel vorzuziehen, weil bei dem Multi-Unit-Dose-System Pellets im Gegensatz zum Single-Unit-Dose--System Tablette lokal sehr hohe Wirkstoffkonzentrationen im Magen-Darm--Trakt vermieden werden. Eine gleichmäßige Füllung von Kapseln erfordert aber eine gleichmäßige Größe und Form der Pellets. Außerdem ist die in der Regel angestrebte möglichst gleichmäßige Wirkstofffreisetzung pro Zeiteinheit im Fall von retardierten Pellets nur bei gleichmäßiger Größe und Form der Pellets möglich. Das gleiche gilt für magensaftresistent überzogene Pellets. Nur bei regelmäßig geformten Partikeln erhält man mit geringsten Mengen an Uberzugsmitteln einen gleichmäßigen Uberzug.For many purposes it is desirable to have particles on the order from 1 to 2.5 mm in diameter with as uniform a grain size as possible and more evenly Shape, high uniformity of weight, the lowest possible porosity, more reproducible To have a surface structure and a high content of active substances. For example is the administration of drugs in the form of pellets, e.g. in capsules may be preferable to administration in the form of compact tablets, because with the multi-unit-dose system pellets in contrast to the single-unit-dose system Tablet very high active ingredient concentrations locally in the gastrointestinal tract avoided will. A uniform filling of capsules, however, requires a uniform size and shape of the pellets. In addition, the one that is usually aimed for is as uniform as possible Release of active ingredient per unit of time in the case of retarded pellets only with a more even rate Size and shape of the pellets possible. The same goes for enteric coated ones Pellets. Only with regularly shaped particles are obtained with the smallest amounts a uniform coating of coating agents.

Es ist auch wünschenswert, Pellets mit den genannten Eigenschaften herstellen zu können, die von solcher Gleichmäßigkeit sind, daß eine Einzeldosierbarkeit möglich wird. Einzeldosierbarkeit bedeutet, daß jedes einzelne Pelletteilchen den Anforderungen des Europäischen Arzneibuches zu den. dort beschriebenen "single-unit-dose"-Formen entsprechen muß. Die notwendige Gewichtseinheitlichkeit ist vorgegeben bei Tabletten im Europäischen Arzneibuch, Band III, S. 77.It is also desirable to have pellets with the properties mentioned to be able to produce that are of such uniformity that individual dosing becomes possible. Individual dosing means that each individual pellet particle the Requirements of the European Pharmacopoeia for. "single-unit-dose" forms described there must correspond. The necessary weight uniformity is given for tablets in the European Pharmacopoeia, Volume III, p. 77.

Die Vorschriften bezüglich der Zerfallszeiten von nicht überzogenen Tabletten a.a.O. S. 235 bzw. von magensaftlöslichen überzogenen Tabletten a.a.O. S. 237 bzw. von magensaftresistent überzogenen Tabletten a.a.O.The regulations regarding the disintegration times of non-exaggerated Tablets loc. Cit. P. 235 or of coated tablets soluble in gastric juice, op cit. P. 237 or from enteric coated tablets a.a.O.

Seite 237 müssen von Jedem Pelletteilchen eingehalten werden.Page 237 must be adhered to by every pellet particle.

Ublicherweise werden Pellets durch Pelletierverfahren hergestellt, z.B.Usually pellets are made by pelleting processes, e.g.

auf dem Pelletierteller, auf Pelletiertrommeln, im Drageekessel oder mit Hilfe anderer Geräte zur aufbauenden Granulierung oder durch Extrudieren, Zerschneidung der Stränge und Abrunden der so erhaltenen zylindrischen Teilchen auf entsprechenden üblichen Geräten. Diese Verfahren sind beispielsweise in R. Voigt, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, 2. Auflage, VEB Verlag Volk und Gesundheit, Berlin 1975, 158 - 169, sowie in Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4. Auflage, Springer-Verlag, Berlin - Heidelberg - New York, 1971, Band VII A, 312 - 318 beschrieben.on the pelletizing plate, on pelletizing drums, in the tablet kettle or with the help of other devices for building granulation or by extrusion, cutting up of the strands and rounding of the cylindrical particles thus obtained onto corresponding ones usual devices. These methods are for example in R. Voigt, textbook of pharmaceutical technology, 2nd edition, VEB Verlag Volk und Gesundheit, Berlin 1975, 158 - 169, as well as in Hager's Handbook of Pharmaceutical Practice, 4th edition, Springer-Verlag, Berlin - Heidelberg - New York, 1971, Volume VII A, 312-318.

Alle diese Verfahren haben den Nachteil, daß ein breites Kornband entsteht, so daß Uber- und Unterkorn abgetrennt werden müssen, außerdem ist häufig die Form und/oder die Oberflächenstruktur ungleichmäßig. Bei allen diesen Verfahren wird ein Lösungsmittel eingearbeitet und anschließend verdampft, so daß stets eine poröse Struktur entsteht. Die einzelnen Partikeln unterliegen starken Gewichtsschwankungen. Eine Einzeldosierbarkeit ist nicht möglich, weil die Forderungen des Europäischen Arzneibuches nicht erfüllt werden.All of these methods have the disadvantage that a wide grain range arises, so that oversized and undersized grains have to be separated, and is also common the shape and / or the surface structure is uneven. In all of these procedures a solvent is incorporated and then evaporated, so that always one porous structure is created. The individual particles are subject to strong fluctuations in weight. Individual dosing is not possible because the requirements of the European Pharmacopoeia are not met.

Beim Pressen von Tabletten werden diese Nachteile zwar vermieden, aber es sind bisher keine Tabletten mit Durchmessern unter 3 mm bekannt.When pressing tablets, these disadvantages are avoided, but no tablets with a diameter of less than 3 mm are known to date.

Gemäß einhelliger Meinung von Fachleuten aus dem Bereich der Hersteller von Tablettenmaschinen und von Preßwerkzeugen, d.h. von Matrizen und Stempeln, ist es atch nicht möglich, kleinere Preßlinge herzustellen. Die Gründe hierfür liegen in der Empfindlichkeit der dünnen Stempel, die beim Einsatz üblicher Maschinen gestaucht werden und abbrechen, in der erforderlichen Präzision der Tablettiermaschinen und in den Anforderungen an die Preßmaschine bezüglich Rieselfähigkeit, Korngröße und Korngrößenverteilung.According to the unanimous opinion of experts from the field of manufacturers of tablet machines and of compression tools, i.e. of dies and punches it is not possible to produce smaller compacts. The reasons for this are in the sensitivity of the thin punches that are compressed when using conventional machines and cancel, in the required precision of the tablet machines and in the requirements for the press machine in terms of flowability, grain size and Grain size distribution.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Partikeln mit den eingangs geschilderten Eigenschaften herzustellen.The invention was based on the object, particles with the initially to produce the properties described.

Die Lösung dieser Aufgabe besteht in einem Verfahren zur Herstellung von zylindrischen Mikrotabletten mit konvexer Ober- und Unterseite, deren Zylinderdurchmesser und Höhe unabhängig voneinander im Bereich von 1,0 bis 2,5, vorzugsweise 2,0 bis 2,3 mm liegen und sich zueinander wie 1 : (05 bis 1,5), vorzugsweise 1 : (0,9 bis 1,1) verhalten, wobei man eine gut rieselfähige Preßmasse mit einem maximalen Partikeldurchmesser von 30, vorzugsweise 20 % des Tablettendurchmessers und weniger als 10, vorzugsweise weniger als 5 Gewichtsprozent Staubanteil (mit Partikeldurchmessern unter 50 pm) mit einer Kraft von 0,4 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 kN verpreßt.The solution to this problem consists in a method for production of cylindrical micro-tablets with convex top and bottom, their cylinder diameter and height independently of one another in the range from 1.0 to 2.5, preferably 2.0 to 2.3 mm and each other like 1: (05 to 1.5), preferably 1: (0.9 to 1.1) behave, whereby you get a free-flowing molding compound with a maximum particle diameter of 30, preferably 20% of the tablet diameter and less than 10, preferably Less than 5 percent by weight of dust content (with particle diameters below 50 pm) pressed with a force of 0.4 to 3, preferably 1 to 2 kN.

Die erforderlichen Preßmassen mit der genannten Partikelgröße und dem genannten geringen Staubanteil erhält man zweckmäßig durch Mahlen von größeren Partikeln, wobei Mühlen mit geringer Scherwirkung zu bevorzugen sind. Außerdem erfordert das Verfahren neuartige Tablettiermaschinen, wie sie bisher noch nicht im Handel sind. Sie müssen nicht nur entsprechend kleine Matrizen und Stempel besitzen, sondern es muß auch der Meßbereich für die anzuwendende Preßkraft den geringeren Dimensionen der Mikrotablette angepaßt sein. Die Werkzeuge müssen besonders präzise geführt werden. Eine sensible Steuerung der Dosierung ist erforderlich, um Abweichungen des mittleren Tablettengewichtes während des Preßverlaufes zu vermeiden, da eine Uberfüllung der Matrizen zu einer Uberlastung der Werkzeuge führt. Schließlich muß für eine sehr gut funktionierende Abstreifvorrichtung gesorgt werden, die die Mikropreßlinge sorgfältig ohne Beschädigung, aber auch zuverlässig ohne Rückstand von der Matrize in die Auslaufvorrichtung führt.The required molding compounds with the specified particle size and the mentioned low dust content is expediently obtained by grinding larger ones Particles, with low shear mills preferred. Also requires the process is a new type of tablet machine that has not yet been commercially available are. Not only do they have to have correspondingly small dies and punches, but also the measuring range for the pressing force to be applied must also correspond to the smaller dimensions be adapted to the microtablet. The tools must be guided particularly precisely will. Sensitive control of the dosage is required to avoid deviations from the mean Avoid tablet weight during the pressing process, as an overfilling of the Die leads to overloading of the tools. After all, for a very must well-functioning stripping device, which the micro-compacts carefully without damage, but also reliably without residue from the die into the discharge device leads.

Der Wölbungsradius r der konvexen Ober- und Unterseite der zylindrischen Mikrotabletten liegt im Bereich von 0,6 bis 1,5, vorzugsweise 0,7 bis O,9-tachen Zylinderdurchmesser. Bei kleineren Wölbungsradien (Kugelform) halten die Werkzeuge den erforderlichen Druck nicht aus, bei größeren nähert man sich flachen Ober- und Unterseiten (Wölbungsradius unendlich) mit dem Nachteil, daß die Kanten beim Umhüllen (Überziehen) stören und für mechanische Beschädigungen anfällig sind.The radius of curvature r of the convex top and bottom of the cylindrical Microtablets is in the range from 0.6 to 1.5, preferably 0.7 to 0.9 times Cylinder diameter. The tools hold in place with smaller radii of curvature (spherical shape) the required pressure is not achieved, with larger ones one approaches flat upper and lower surfaces Undersides (infinite radius of curvature) with the disadvantage that the edges when wrapping (Over) interfere and are prone to mechanical damage.

Mit der Höhe der Tablette ist deren maximale Abmessung auf der Zylinderachse gemeint.The height of the tablet is its maximum dimension on the cylinder axis meant.

"Gut rieselfähig" im Anspruch 4 soll bedeuten, daß der ctg t des Böschungswinkels gemäß Bestimmung DIN 53916 größer als 1,2, vorzugsweise größer als 1,4 ist."Good free-flowing" in claim 4 is intended to mean that the ctg t of the angle of repose according to DIN 53916 is greater than 1.2, preferably greater than 1.4.

Unter den Begriff "Staubanteil" im Anspruch 4 fallen die Produktanteile mit Partikeldurchmessern unter 50 um. Ihr Anteil an der zu verpressenden Masse soll weniger als 10, vorzugsweise weniger als 5 Gewichtsprozent betragen.The term "dust content" in claim 4 includes the product proportions with particle diameters below 50 µm. Your share of the mass to be pressed should be be less than 10, preferably less than 5 percent by weight.

Das Gewicht der erfindungsgemäßen Mikrotabletten liegt im Bereich von 1 bis 20 mg, vorzugsweise im Bereich von 5 bis 10 mg. Die relativen Standardabweichungen der mittleren Gewichte von 50 (= n; vgl. Anspruch 4) gewogenen Mikrotabletten, die nach diesem Verfahren hergestellt werden, liegen unter 4 X, im allgemeinen sogar unter 2,3 X. Sie entsprechen den Forderungen des Europäischen Arzneibuches bezüglich der Gewichtseinheitlichkeit von Tabletten. Zur Definition der Standardabweichung vgl. Lehrbücher der Statistik, z.B. Siegfried Noack, Auswertung von Meß- und Versuchsdaten mit Taschenrechner und Tischkompouter, Walter de Gruyter Verlag, Berlin, New York 1980, S. 192 - 201.The weight of the microtablets according to the invention is in the range from 1 to 20 mg, preferably in the range from 5 to 10 mg. The relative standard deviations of the mean weights of 50 (= n; see. Claim 4) weighed microtablets, the produced by this process are below 4 X, in general even under 2.3 X. They correspond to the requirements of the European Pharmacopoeia with regard to the uniformity of weight of tablets. To define the standard deviation See statistical textbooks, e.g. Siegfried Noack, evaluation of measurement and test data with pocket calculator and desk compouter, Walter de Gruyter Verlag, Berlin, New York 1980, pp. 192-201.

Konventionelle Pellets mit unregelmäßiger Größe und Form ergeben nach einer Retardierung durch einen retardierenden Lacküberzug individuell stark streuende Freisetzungscharakteristiken des Wirkstoffs. Dies ist zurückführbar auf die unterschiedliche Größe der Oberflächen von Pellets mit unterschiedlichen Durchmessern.Conventional pellets with irregular size and shape give in a retardation by a retarding lacquer coating individually strongly scattering Release characteristics of the active ingredient. This is traceable on the different size of the surfaces of pellets with different Diameters.

Kleinere Pellets mit großer massebezogener Oberfläche benötigen mehr Lack für eine gleich dicke und damit gleich wirksame Lackschicht als größere Pellets mit kleinerer massebezogener Oberfläche. Verschärft wird diese Breitbandigkeit der zeitlichen Freisetzungsverläufe durch die Einflüsse von Formfaktoren, denn Partikeln mit Kanten und Ecken oder erhabenen Oberflächenstrukturen benötigen mehr Lack, um diese Unebenheiten zu überdecken.Smaller pellets with a large mass-related surface require more Lacquer for an equally thick and therefore equally effective lacquer layer as larger pellets with a smaller mass-related surface. This broadband is exacerbated by the Temporal release processes due to the influence of form factors, because particles with edges and corners or raised surface structures need more paint in order to to cover these bumps.

Mit dem Auftragen einer mittleren Lackmenge beim Uberziehen werden nur wenige Pellets den gewünschten mittleren Freisetzungsverlauf erreichen, große und ebenförmige Partikeln werden langsamer freisetzen, kleine und "unebene" Partikeln werden schneller freisetzen.With the application of a medium amount of varnish when coating only a few pellets achieve the desired mean release course, large ones and planar particles will release slower, small and "bumpy" particles will release faster.

Eine Mischung dieser verschiedenen Partikeln führt zu einer Addition der einzelnen Freisetzungsverläufe und damit zu einer starken Abweichung vom gewünschten linearen Verlauf. Eine Freisetzung O-ter Ordnung ist mit vielen gleichzeitig freisetzenden Pellets, wie sie z.B. nach dem Auflösen einer Steckkapsel vorliegen, nicht möglich.A mixture of these different particles leads to an addition of the individual release processes and thus to a strong deviation from the desired one linear course. An O-th order release is simultaneous with many Pellets, such as those available after a push-in capsule has been dissolved, are not possible.

Werden die erfindungsgemäßen Mikrotabletten nach einem bekannten Verfahren mit einem retardierenden Lack überzogen, z.B. durch Wirbelschichtlackierung oder durch Lackierung in einem Lochtrommel-Coater mit Lacklösungen auf der Basis von z.B. Ethylcellulose oder Acrylharzen, so führt die Gleichmäßigkeit von Größe, Form und Oberflächenstruktur der Mikrotabletten zu Lacküberzügen, die gewährleisten, daß Jedes Retardpellet den enthaltenen Wirkstoff gleichmäßig über die Zeit freisetzt. Ein Pelletensemble, z.B. der Inhalt einer Gelatine-Steckkapsel, zeigt das gleiche schmalbandige Freisetzungsverhalten, das heißt einen über die Zeit ebenfalls linearen Verlauf.The microtablets according to the invention are made by a known method coated with a retarding paint, e.g. by fluidized bed painting or by painting in a perforated drum coater with paint solutions based on E.g. ethyl cellulose or acrylic resins, this is how the uniformity of size and shape leads and surface structure of the micro-tablets to form lacquer coatings that ensure that each sustained release pellet releases the active ingredient evenly over time. An ensemble of pellets, e.g. the contents of a gelatine capsule, shows the same thing narrow-band release behavior, i.e. one that is also linear over time Course.

Es ist ein dem Fachmann geläufiges Problem, herkömmliche Pellets durch darmsaftlösliche Uberzüge in der Weise magensaftresistent zu formulieren, daß der in den Pellets enthaltene Wirkstoff sicher vor den Einwirkungen des sauren Mediums im Magen geschützt wird. Die Notwendigkeit des Magensäureschutzes besteht insbesondere bei säureempfindlichen Substanzen, wie z.B. dem Enzym Lipase. Eine magensaftresistente Lackierung erfordert bei derartigen Pellets üblicherweise eine sehr große Lackmenge, die bis zu 30 X des Gesamtgewichtes der lackierten Pellets ausmacht. Trotzdem sind auch derartige magensaftresistente Pellets meistens nur magensaftresistent in dem Sinne, daß der Wirkstoff nicht durch die Lackschicht in die Magensäure diffundiert, nicht Jedoch in der zu fordernden Weise, daß die Magensäure nicht umgekehrt durch den Lack in das Pelletinnere hineindiffundiert.It is a common problem to those skilled in the art to pass conventional pellets through to formulate enteric coatings in such a way that the The active ingredient contained in the pellets is safe from the effects of the acidic medium is protected in the stomach. There is a particular need for gastric acid protection with acid-sensitive substances such as the enzyme lipase. An enteric-coated Painting such pellets usually requires a very large amount of paint, which makes up to 30 X the total weight of the coated pellets. Still are such enteric pellets mostly only enteric in that Meaning that the active ingredient is not in through the paint layer the stomach acid diffuses, but not in the required way that the gastric acid does not reverse it diffused through the lacquer into the interior of the pellet.

Mit den erfindungsgemäßen Mikrotabletten gelingt es ohne besonderen Aufwand, vollständig magensaftresistente Pellets herzustellen. Mit Hilfe der bereits genannten Uberzugsverfahren können homogen magensaftresistente Pellets durch Auftragen von Lackierungen auf Basis bekannter Lacksysteme wie Celluloseacetatphthalat oder Hydroxypropylmethylcellulose phthalat erzielt werden. Der Lackverbrauch ist dabei, Je nach Pelletgröße, nicht größer als 25 % G/G; in vielen Fällen genügen 10 % G/G.With the microtablets according to the invention it is possible without any particular problems Effort to produce completely enteric-coated pellets. With the help of already Coating processes mentioned can produce homogeneous enteric-coated pellets by applying them of coatings based on known coating systems such as cellulose acetate phthalate or Hydroxypropylmethylcellulose phthalate can be achieved. The paint consumption is included Depending on the pellet size, not greater than 25% w / w; in many cases 10% w / w is sufficient.

Die erfindungsgemäßen Mikrotabletten können aus verschiedensten Materialien bestehen und dementsprechend den verschiedensten Zwecken dienen, beispielsweise können sie als Katalysatoren in der chemischen und Petro--Industrie eingesetzt werden, sie können als leicht dosierbare Ausgangs-oder Zusatzstoffe für Lösungen dienen, wie sie bei den verschiedensten technischen Prozessen benutzt werden, beispielsweise beim Ausrüsten und Färben von Textilien, beim Gerben, Imprägnieren usw. Der wichtigste und bei weitem bevorzugte Einsatzbereich liegt Jedoch auf dem Pharmagebiet.The microtablets according to the invention can be made from a wide variety of materials exist and accordingly serve a wide variety of purposes, for example can they be used as catalysts in the chemical and petro-industry, they can serve as easily dosed starting materials or additives for solutions, how they are used in a wide variety of technical processes, for example when finishing and dyeing textiles, tanning, impregnating, etc. The most important and by far the preferred area of application, however, is in the pharmaceutical field.

Ihre Vorteile kommen besonders dann zum Tragen, wenn sie retardiert oder magensaftresistent überzogen sind. Die Retardierung kann auf Matrixbasis oder vorzugsweise durch Uberzug erfolgen. Ganz besonders bevorzugt werden erfindungsgemäße, magensaftresistent überzogene Mikrotabletten, die als Wirkstoff Pankreatin enthalten.Its advantages come into play particularly when it is retarded or coated in an enteric coating. The retardation can be matrix-based or preferably done by coating. Very particularly preferred are according to the invention, enteric coated micro-tablets containing pancreatin as an active ingredient.

Die in den Beispielen genannten Teile und Prozente beziehen sich auf das Gewicht.The parts and percentages given in the examples relate to the weight.

Beispiel 1 Handelsübliche grobkörnige Ascorbinsäure, die den Anforderungen des Arzneibuches entsprach, wurde auf einer Walzenmühle so zerkleinert, daß ein Anteil von 1,2 % auf einem Sieb der Maschenweite 0,4 mm liegenblieb.Example 1 Commercially available coarse-grain ascorbic acid which meets the requirements of the Pharmacopoeia, was crushed on a roller mill so that a 1.2% remained on a sieve with a mesh size of 0.4 mm.

Der Anteil unter 50 pm lag bei 7,5 X.The proportion below 50 pm was 7.5%.

1940 g von diesem gemahlenen Vitamin C wurden mit 50 g mikrokristalliner Cellulose und 10 g Magnesiumstearat in einem 5 l-Kleinmischer vermischt.1940 g of this milled vitamin C became microcrystalline with 50 g Cellulose and 10 g magnesium stearate mixed in a 5 l small mixer.

Die Mischung mit einer Rieselfähigkeit gemäß DIN 53916 mit ctg t = 1,45 wurde auf einer instrumentierten Exzenterpresse mit präziser Stempelführung zu Mikrotabletten im Format von 1,5 mm Durchmeser und 1,8 mm Höhe mit einer Preßkraft von 0,9 kN verpreßt. Der Wölbungsradius betrug 1,0 mm.The mixture with a flowability according to DIN 53916 with ctg t = 1.45 was on an instrumented eccentric press with precise punch guidance to form microtablets in the format of 1.5 mm diameter and 1.8 mm height with a compressive force of 0.9 kN pressed. The radius of curvature was 1.0 mm.

Das Durchschnittsgewicht von 50 Mikropreßlingen lag bei 3,56 mg, die relative Standardabweichung bei 2,9 X. Die Mikrotabletten entsprachen den Forderungen des Arzneibuches für Gewichtseinheitlichkeit bei Tabletten.The average weight of 50 micro-pellets was 3.56 mg, the relative standard deviation of 2.9%. The microtablets met the requirements of the Pharmacopoeia for weight uniformity for tablets.

Nach Herstellung von 300 000 Mikrotabletten war das Preßwerkzeug völlig unversehrt.After 300,000 microtablets had been made, the die was complete intact.

Beispiel 2 Aus handelsüblichem Kaliumchlorid, das den Anforderungen des Arzneibuches entsprach, wurde über ein 0,5 mm Sieb das Uberkorn ausgesiebt. Die Feinkornfraktion besaß einen Staubanteil kleiner 50 um von 2,7 X.Example 2 From commercial potassium chloride that meets the requirements of the Pharmacopoeia, the oversized grain was sieved out through a 0.5 mm sieve. The fine grain fraction had a dust fraction of less than 50 μm of 2.7%.

Nach Mischen von 11 940 g dieser Kaliumchloridfraktion mit 60 g Magnesiumstearat in einem 50 1 Mischer wies die Mischung eine Rieselfähigkeit gemäß DIN 53916 mit ctg P = 1,49 auf.After mixing 11,940 g of this potassium chloride fraction with 60 g of magnesium stearate in a 50 l mixer, the mixture had a pourability in accordance with DIN 53916 ctg P = 1.49.

Diese Preßmasse wurde auf einer 24-stempeligen Rundläuferpresse mit sensibler Preßkraftüberwachung und Dosierungssteuerung, sowie mit einem sehr präzise arbeitenden Abstreifer zu pelletartigen Mikrotabletten im Format von 2,0 mm Durchmesser und 2,0 mm Höhe mit einer Preßkraft von 1,5 kN verpreßt. Der Wölbungsradius betrug 1,4 mm. Das Durchschnittsgewicht von 50 Mikropreßlingen lag bei 11,2 mg, die relative Standardabweichung bei 1,8 X.This molding compound was used on a 24-punch rotary press sensitive pressing force monitoring and dosage control, as well as with a very precise working scraper to pellet-like micro-tablets with a format of 2.0 mm in diameter and 2.0 mm high with a pressing force of 1.5 kN. The radius of curvature was 1.4 mm. The average weight of 50 micro-pellets was 11.2 mg, the relative weight Standard deviation at 1.8X.

Die Mikro tabletten entsprachen den Forderungen des Arzneibuches für Gewichtseinheitlichkeit bei Tabletten. Nach der Herstellung von 100 000 Mikrotabletten war das Preßwerkzeug unversehrt.The micro tablets met the requirements of the pharmacopoeia for Weight uniformity for tablets. After the production of 100,000 micro-tablets the press tool was intact.

Die Kaliumchlorid-Mikrotabletten wurden in einem Wirbelschichtsprühgranulator kontinuierlich mit einer ethanolischen Ethylcellulose-Lösung überzogen, deren Konzentration 5,5 % G/G betrug. Der spezifische Viskositätswert der Ethylcellulose war 10 mPas. Die Polymerenlösung enthielt als Weichmacher 20 X, bezogen auf das Polymerengewicht, an Dibutylphthalat.The potassium chloride microtablets were in a fluidized bed spray granulator continuously coated with an ethanolic ethyl cellulose solution, its concentration Was 5.5% w / w. The specific viscosity value of the ethyl cellulose was 10 mPas. The polymer solution contained 20% as plasticizer, based on the polymer weight, of dibutyl phthalate.

Als Füllstoff wurde Talkum in einer Menge von 50 X G/G, bezogen auf das Polymerengewicht, in dieser Lösung suspendiert. Die Gesamtmenge des Hüllmaterials betrug 5 X G/G, bezogen auf die überzogenen Kaliumchlorid--Mikrotabletten. Die Wirbelschichtlackierung wurde so gesteuert, daß die Produkttemperatur im Bereich von 23 bis 250C lag.As a filler, talc was used in an amount of 50% w / w based on the polymer weight, suspended in this solution. The total amount of wrapping material was 5 X w / w based on the coated potassium chloride micro-tablets. Fluidized bed painting was controlled so that the product temperature ranged from 23 to 250C.

Die so retardierten Kaliumchlorid-Mikrotabletten konnten sehr leicht und genau in üblichen Geräten in Hartgelatine-Steckkapseln abgefüllt werden.The potassium chloride micro-tablets retarded in this way were very easy to use and exactly filled into hard gelatine capsules in conventional devices.

Die Kaliumchlorid-Freisetzung, die mit der Paddle-Methode gemäß den Angaben der US Pharmakopoe XX bestimmt wurde, ergab folgenden Verlauf: Zeit (h) freigesetzte Menge in X 1 14 2 30 4 62 8 98 Veraleichsversuch Vergleichsweise wurden Kaliumchlorid-Pellets auf einem Pelletierteller hergestelt, wobei 4 X G/G Hydroxypropylmethylcellulose als Bindemittel eingearbeitet wurde, und von Unterkorn kleiner als 1,6 mm und Uberkorn größer als 2,0 mm abgesiebt. Die Nutzfraktion wurde in analogem Verfahren retardiert, die Gesamtmenge des Hüllmaterials, bezogen auf die überzogenen Kaliumchlorid-Pellets, betrug 5,5 X G/G.The potassium chloride release obtained with the paddle method according to the According to the US Pharmacopoeia XX, resulted in the following course: Time (h) amount released in X 1 14 2 30 4 62 8 98 comparison test for comparison Potassium chloride pellets prepared on a pelletizing plate, with 4x w / g hydroxypropylmethylcellulose was incorporated as a binder, and of undersized grains smaller than 1.6 mm and oversized grains larger than 2.0 mm sieved. The useful fraction was retarded in an analogous process, the total amount of the shell material, based on the coated potassium chloride pellets, was 5.5 X G / G.

Die Kaliumchlorid-Frei-setzung ergab folgende Werte: Zeit (h) freigesetzte Menge in X 1 27 2 46 4 60 8 93 Ein Vergleich beider Erzeugnisse zeigt, daß die erfindungsgemäß zu verwendenden retardierten Kaliumchlorid-Mikrotabletten den Idealverhältnissen einer Freisetzung nullter Ordnung nahe kommen, wogegen das konventionell aufbereitete Kaliumchlorid erhebliche Abweichungen zeigt.The potassium chloride release gave the following values: Time (h) released Amount in X 1 27 2 46 4 60 8 93 A comparison of the two products shows that according to the invention Retarded potassium chloride micro-tablets to be used correspond to the ideal proportions come close to a zero-order release, whereas conventionally processed Potassium chloride shows significant deviations.

Beispiel 3 Pankreatin, das nach dem Extraktionsverfahren hergestellt wurde, wurde mit einer Walzenmühle so zerkleinert, daß der Anteil über 0,5 mm bei 0,8 % und der Staubanteil unter 50 um bei 3,5 % lag.Example 3 Pancreatin Produced by the Extraction Process was comminuted with a roller mill so that the portion was above 0.5 mm 0.8% and the dust content below 50 µm was 3.5%.

Nach Mischen von 1 600 g dieses Pankreatins mit 200 g mikrokristalliner Cellulose, 190 g Lactose und 10 g Magnesiumstearat in einem 5 l-Labormischer wies die Mischung eine Rieselfähigkeit gemäß DIN 53916 mit ctg ç = 1,35 auf.After mixing 1,600 g of this pancreatin with 200 g of microcrystalline Cellulose, 190 g lactose and 10 g magnesium stearate in a 5 l laboratory mixer the mixture has a flowability according to DIN 53916 with ctg ç = 1.35.

Diese Preßmasse wurde auf einer instrumentierten Exzenterpresse mit präziser Stempelführung zu Mikrotäbletten im Format von 2,25 mm Durchmesser und 2,2 mm Höhe mit einer Preßkraft von 2 kN verpreßt. Der Wölbungsradius betrug 1,7 mm. Das Durchschnittsgewicht von 50 Mikrotabletten lag bei 8,5 mg, die relative Standardabweichung bei 2,4 X.This molding compound was made using an instrumented eccentric press precise punch guide to microtablets with a diameter of 2.25 mm and 2.2 mm high pressed with a pressing force of 2 kN. The radius of curvature was 1.7 mm. The average weight of 50 micro-tablets was 8.5 mg, the relative weight Standard deviation at 2.4X.

Die Mikrotabletten entsprachen den Forderungen des Arzneibuches für Gewichtseinheitlichkeit bei Tabletten.The micro-tablets met the requirements of the pharmacopoeia for Weight uniformity for tablets.

Die Pankreatin-Mikrotabletten wurden in einer rotierenden Lochtrommel (Accela Cota 24" der Fa. Manesty, Liverpool mit 0,3 mm laserstrahlgelochter Trommel) mit einer Lösung von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat in Isopropanol-Methylenchlorid 3 : 7 mit Hilfe einer Zweistoffdüse überzogen. Die Konzentration der Lösung betrug 7 X G/G. Die Gesamtmenge des Hüllpolymeren betrug 14 % G/G, bezogen auf die überzogenen Pankreatin-Mikrotabletten. Der Polymerenlösung wurden als Weichmacher 20 X G/G Dibutylphthalat, bezogen auf das Polymerenmaterial, zugesetzt.The pancreatin micro-tablets were placed in a rotating perforated drum (Accela Cota 24 "from Manesty, Liverpool with 0.3 mm laser-perforated drum) with a solution of hydroxypropylmethyl cellulose phthalate in isopropanol-methylene chloride 3: 7 coated with the help of a two-substance nozzle. The concentration of the solution was 7 X G / G. The total amount of the shell polymer was 14% w / w based on the coated Pancreatin micro-tablets. The polymer solution was used as a plasticizer 20 X w / w dibutyl phthalate, based on the polymer material, added.

Die Lackierung wurde so gesteuert, daß bei einer Dosierung der Lacklösung von 40 ml/min die Produkttemperatur im Bereich von 24 - 260C verweilte.The painting was controlled in such a way that when the paint solution was metered in of 40 ml / min, the product temperature remained in the range of 24-260C.

Die magensaftresistenten Pankreatin-Mikrotabletten konnten sehr leicht und genau mit üblichen Geräten in Hartgelatine-Steckkapseln abgefüllt werden.The enteric-coated pancreatin micro-tablets could very easily and exactly filled into hard gelatine capsules using conventional devices.

Die Magensaftresistenz wurde nach der Vorschrift der Ph. Eur. geprüft.The gastric juice resistance was tested according to the Ph. Eur.

Darüber hinaus wurde das Eindringen von künstlicher Magensäure in die Pellets dadurch bestimmt, daß nach 2-stündigem Einwirken der Säure der Gehalt an Lipase bestimmt und mit dem Ausgangswert verglichen wurde.In addition, the penetration of artificial stomach acid was in the pellets are determined by the fact that after 2 hours of exposure to the acid, the content was determined on lipase and compared with the initial value.

Bei den erfindungsgemäß hergestellten magensaftresistenten Mikrotabletten konnte kein Abfall der Lipase-Aktivität festgestellt werden.In the gastric juice-resistant microtablets produced according to the invention no decrease in lipase activity could be observed.

Vergleichsweise wurde ein Handelsprodukt mit magensaftresistenten Pellets untersucht. Dieses Produkt ist zwar magensaftresistent im Sinne der Arzneibuchvorschrift, Jedoch wurde nach 2-st-ndigem Einwirken von künstlicher Magensäure ein Abfall der Lipase-Aktivität um 60 X ermittelt. Eine Bestimmung der Lackmenge bei diesem Produkt ergab den Wert von 38 X G/G.For comparison, a commercial product with gastric juice-resistant Pellets examined. This product is gastro-resistant in the sense of the pharmacopoeia regulation, However, after 2 hours of exposure to artificial gastric acid, there was a decrease in the Lipase activity determined by 60 X. A determination of the amount of paint on this product gave the value of 38 X G / G.

Beispiel 4 Feinpulverige Aktivkohle wurde mit Stärkekleister, der aus 10 % Maisstärke in Wasser durch Erhitzen hergestellt wurde, in einem Intensivmischer granuliert. Der Anteil Stärkekleister betrug 15 X G/G. Das Granulat wurde über 1,6 mm feuchtgesiebt, in einem Trockenschrank getrocknet und anschließend in einer geeigneten Mühle so zerkleinert, daß der Anteil über 0,5 mm 2,8 X und der Staubanteil unter 50 pm 1,4 % betrug.Example 4 Fine powdered activated carbon was made with starch paste, the made from 10% corn starch in water by heating in an intensive mixer granulated. The proportion of starch paste was 15% w / w. The granulate was over 1.6 mm wet sieved, dried in a drying cabinet and then in a suitable Mill crushed so that the portion over 0.5 mm 2.8 X and the dust portion below 50 pm was 1.4%.

Dieses Granulat wurde mit einem Anteil von 3 X Talkum vermischt zu einer Mischung mit einer Rieselfähigkeit gemäß DIN 53916 mit ctg = 1,6.These granules were mixed with a portion of 3X talc a mixture with a flowability according to DIN 53916 with ctg = 1.6.

Diese Preßmasse wurde auf einer 24-stempeligen Rundläuterpresse mit sensibler Preßkraftüberwachung und Dosierungssteuerung sowie mit präzis gearbeitetem Abstreifer zu Mikrotabletten im Format von 2,0 mm Durchmesser und 2,5 mm Höhe mit einer Preßkraft von 1,5 kN verpreßt. Der Wölbungsradius betrug 1,4 mm. Das Durchschnittsgewicht von 50 Mikropreßlingen lag bei 8,2 mg, die relative Standardabweichung bei 2,5 X. Die Mikrotabletten entsprachen den Forderungen des Arzneibuches für Gewichtseinheitlichkeit bei Tabletten.This molding compound was on a 24-punch round ring press with sensitive pressing force monitoring and dosing control as well as with precisely worked Stripper for micro-tablets with a format of 2.0 mm in diameter and 2.5 mm in height pressed with a pressing force of 1.5 kN. The radius of curvature was 1.4 mm. The average weight of 50 micro-pellets was 8.2 mg, the relative standard deviation was 2.5%. The micro-tablets met the requirements of the pharmacopoeia for uniformity of weight with tablets.

BeisDiel 5 Grobkörniges Propafenon wurde mit einer Walzmühle so zerkleinert, daß der Anteil über 0,6 mm bei 0,2 % und der Staubanteil unter 30 um bei 0,9 X lag.BeisDiel 5 Coarse-grained propafenone was crushed with a roller mill so that that the proportion over 0.6 mm was 0.2% and the dust proportion below 30 μm was 0.9%.

Nach Mischen von 1 600 g von diesem Propafenon mit 250 g mikrokristalliner Cellulose, 100 g Lactose, 40 g Talkum und 10 g Magnesiumstearat in einem 5 l-Labormischer wies die Mischung eine Rieselfähigkeit gemäß DIN 53916 mit ctg P - 1,5 auf.After mixing 1,600 g of this propafenone with 250 g of microcrystalline Cellulose, 100 g lactose, 40 g talc and 10 g magnesium stearate in a 5 l laboratory mixer the mixture had a flowability according to DIN 53916 with ctg P - 1.5.

Diese Preßmasse wurde auf einer instrumentierten Exzenterpresse mit präziser Stempelführung zu Mikrotabletten im Format von 2,1 mm Durchmesser von 2,0 mm Höhe mit einer Preßkraft von 1,5 kN verpreßt. Der Wölbungsradius betrug 1,5 mm. Das Durchschnittsgewicht von 50 Mikrotabletten lag bei 7,0 mg, die relative Standardabweichung bei 1,5 X.This molding compound was made using an instrumented eccentric press precise punch guide for micro-tablets in the format of 2.1 mm diameter by 2.0 mm height with a pressing force of 1.5 kN. The radius of curvature was 1.5 mm. The mean weight of 50 microtablets was 7.0 mg, the relative standard deviation at 1.5 X.

Die Propatenon-Mikrotabletten wurden in einem Wirbelschichtsprühgranu lator mit Wurster-Einsatz kontinuierlich mit einer 20 %igen C/G wäßrigen Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose (spezifischer Viskositätswert 3 mPas) überzogen. Die Gesamtmenge des Hüllpolymeren betrug 5 %, bezogen auf die überzogenen Propafenon-Mikrotabletten. Die Lackierung wurde so gesteuert, daß die Produkttemperatur im Bereich von 31 - 34oC verweilte.The propatenone microtablets were sprayed in a fluidized bed lator with Wurster insert continuously with a 20% C / G aqueous solution covered by hydroxypropylmethyl cellulose (specific viscosity value 3 mPas). The total amount of the shell polymer was 5%, based on the coated propafenone microtablets. The painting was controlled so that the product temperature was in the range of 31 - Lingered at 34oC.

Beispiel 6 Eisen(III)oxidpulver für Katalysatorzwecke wurde mit einer 20 %igen G/G wäßrigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon (spezifischer Viskositätswert K = 25) in einem Intensivmischer granuliert. Das Granulat wurde über 2 mm feuchtgesiebt, in einem Trockenschrank getrocknet und anschließend mit einer Walzenmühle so zerkleinert, daß der Anteil über 0,5 mm 3,4 X und der Staubanteil unter 50 um 5,8 % betrug. Der Anteil Polyvinylpyrrolidon betrug 2 % G/G.Example 6 Iron (III) oxide powder for catalyst purposes was with a 20% w / w aqueous solution of polyvinylpyrrolidone (specific viscosity value K = 25) granulated in an intensive mixer. The granulate was wet sieved over 2 mm, dried in a drying cabinet and then crushed with a roller mill so that that the proportion above 0.5 mm was 3.4% and the dust proportion below 50 was 5.8%. Of the The proportion of polyvinylpyrrolidone was 2% w / w.

Dieses Granulat wurde mit einem Anteil von 2 % Graphit vermischt zu einer Mischung mit einer Rieselfähigkeit gemäß DIN 33916 mit ctg w = 1,4.This granulate was mixed with a proportion of 2% graphite a mixture with a flowability according to DIN 33916 with ctg w = 1.4.

Diese Preßmasse wurde auf einer instrumentierten Exzenterpresse mit präziser Stempelführung zu Mikrotabletten im Format 2,25 mm Durchmesser und 2,25 mm Höhe mit einer Preßkraft von 1,2 kN verpreßt. Der Wölbungsradius betrug 2,0 mm. Das Durchschnittsgewicht von 50 Mikrotabletten lag bei 15,8 mg, die relative Standardabweichung bei 3,5 X. Die Katalysator--Mikrotabletten konnten ohne bemerkenswerten mechanischen Abrieb in einem Wirbelbett gewirbelt werden.This molding compound was made using an instrumented eccentric press precise punch guide for micro-tablets with a diameter of 2.25 mm and 2.25 mm mm in height with a pressing force of 1.2 kN. The radius of curvature was 2.0 mm. The mean weight of 50 microtablets was 15.8 mg, the relative standard deviation at 3.5%. The catalyst micro-tablets could without any noticeable mechanical Abrasion can be swirled in a fluidized bed.

zeichen.sign.

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Claims

PstentansPruche 1. Cylindrical micro-tablets with convex upper and underside, characterized in that the cylindrical diameter and the Height independently in the range of 1.0 to 2.5 mm and each other behave like 1: (0.5 to 1.5).

2. Cylindrical microtablets according to claim 1, characterized in that that diameter and height are in the range of 1.3 to 2.3 mm.

3. Cylindrical microtablets according to claim 1 or 2, characterized in that that the individual weight is in the range from 1 to 20 mg and the relative standard deviation of the mean weight is less than 4 X (n = 50).

4. A method for the production of micro-tablets according to claim 1 to 3, characterized in that you get a good pourable molding compound with a maximum Particle diameter of 30% of the tablet diameter and less than 10% by weight Dust content (with particle diameters below 50 to) with a force of 0.4 to 3 kN pressed.

5. Pharmaceutical microtablets according to claim 1.

6. Pharmaceutical microtablets according to claim 5, characterized in that that the uniformity of weight and the disintegration of each individual meet the demands of the European Pharmacopoeia for tablets.

7. Gastric juice-soluble coated pharmaceutical microtablets according to Claim 6.

8. Retarded pharmaceutical microtablets according to claim 6.

9. Coated-retarded pharmaceutical microtablets according to Claim 8.

10. Enteric coated pharmaceutical microtablets according to Claim 8.

11. Enteric coated pharmaceutical microtablets according to Claim 10, which contain pancreatin as the active ingredient.