HU181458B - Process for preparing 13-halo- and 13-deoxy-derivatives of c-076 compounds - Google Patents

Process for preparing 13-halo- and 13-deoxy-derivatives of c-076 compounds Download PDF

Info

Publication number
HU181458B
HU181458B HU78ME2233A HUME002233A HU181458B HU 181458 B HU181458 B HU 181458B HU 78ME2233 A HU78ME2233 A HU 78ME2233A HU ME002233 A HUME002233 A HU ME002233A HU 181458 B HU181458 B HU 181458B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compounds
deoxy
compound
dihydro
formula
Prior art date
Application number
HU78ME2233A
Other languages
English (en)
Inventor
John C Chabala
Michael H Fisher
Helmut H Mrozik
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27127647&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU181458(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US05/861,919 external-priority patent/US4173571A/en
Priority claimed from US05/861,810 external-priority patent/US4171314A/en
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of HU181458B publication Critical patent/HU181458B/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A01AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01NPRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00Antiparasitic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00Antiparasitic agents
    • A61P33/02Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00Antiparasitic agents
    • A61P33/10Anthelmintics
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02Silicon compounds
    • C07F7/08Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804Compounds having Si-O-C linkages
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12NMICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205Bacterial isolates
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12PFERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P19/00Preparation of compounds containing saccharide radicals
    • C12P19/44Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
    • C12P19/60Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin
    • C12P19/62Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin the hetero ring having eight or more ring members and only oxygen as ring hetero atoms, e.g. erythromycin, spiramycin, nystatin
    • C12P19/623Avermectin; Milbemycin; Ivermectin; C-076
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12RINDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/465Streptomyces

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

TULAJOOijN-Á
Feltalálók: Szabadalmas:
Chabala, John Clifford, vegyész, Westfield, New Jersey, Fisher, Michael Herbert, vegyész, Bridgewater, New Jersey, Mrozik, Helmut Hugó, vegyész, Matawan, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Merek and Co., Inc., Rahway, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok
Eljárás a C-076 vegyületek 13-halogén- és
13-dezoxi-származékainak előállítására
A találmány tárgya eljárás a C-076 vegyületek új 13-halogén- és 13-dezoxi-származékainak előállítására.
Ismeretes, hogy a C-076 vegyületek a makrolidok egy csoportját alkotó, kiváló parazitaellem hatású vegyületek. Ezeket a vegyületeket a Streptomyces avermitilis tenyésztése útján kapott fermentléből lehet elkülöníteni. Az említett mikroorganizmus morfológiai jellemzőit, valamint a C-076' vegyületek elkülönítésének módját korábbi amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásunkban részletesen ismertettük.
Azt találtuk, hogy a C-076 vegyületek 13-helyzetben hidrogénatomot vagy halogénatomot hordozó származékai szintén kiválóan hasznosíthatók különböző paraziták ellen, így többek között féregirtó, inszekticid és akaricid hatásúak.
A C-076 vegyületek — amelyek tulajdonképpen a későbbiekben ismertetendő találmány szerinti eljárás kiindulási anyagai — a (II) általános képlettel jellemezhetők. A (II) általános képletben
R jelentése (III) képletü a-L-oleandrozil-a-oleandrozilcsoport, a szaggatott vonal egyszeres vagy kétszeres kémiai kötésre utal,
Rí jelentése hidroxilcsoport, és csak akkor van jelen, ha a szaggatott vonal egyszeres kémiai kötést jelent,
R2 jelentése izopropil- vagy szek-butilcsoport, és R3 metoxi- vagy hidroxilcsoportot jelent
A (II) általános képletet figyelembe véve az egyes C-076 vegyületek az alábbi rövidítéssel jelölhetők, illetve az alábbi helyettesítő-jelentések alapján azonosíthatók: 30
C-076 ve- Rx r3
gyület
Alá kettős kötés szek-butil -och3
Alb kettős kötés izopropil och3
5 A2a —OH szek-butil —OCHj
A2b —OH izopropil OCHj
Bla kettős kötés szek-butil —OH
Blb kettős kötés izopropil —OH
B2a —OH szek-butil —OH
10 B2b —OH izopropil -OH
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a fenti C-076 vegyületekből származtathatók le, ha ezekből a (III) képletü a-L-oleandrozil-a-L-oleandrozilcsoportot, illet15 ve a diszacharid eltávolítása után a 13-helyzetben visszamaradó hidroxilcsoportot is eltávolítjuk, illetve hidrogén- vagy halogénatommal helyettesítjük. Egy így kapott 13-dezoxi-C-076 vagy 13-halogén-C-076 vegyületből azután sokféleképpen állíthatók elő különböző származékok, igy például a 22,23-helyzetű kettős kötés redukálható vagy a hidroxilcsoportok alkilezhetők. A 13-halogén-származékok a 13-dezoxi-származékok előállításában köztitermékként is hasznosíthatók.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek tehát az (I) általános képlettel—amely képletben a szaggatott vonal egyszeres vagy kétszeres kémiai kötésre utal,
Rí hidrogén- vagy halogénatomot jelent,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R3 izopropil- vagy szek-butilcsoportotjelent, és ha a szaggatott vonal egyszeres kémiai kötést jelent
R4 jelentése hidrogénatom — jellemezhetők.
Halogénatom alatt a jelen esetben a fluor-, klór-, bróm és a jódatomot értjük.
A találmány értelmében az (I) általános képletü vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (V) általános képletü vegyületet — a képletben R2, R3, R4 és a szaggatott vonal jelentése a korábbi — egy benzolszulfonil-halogeniddel reagáltatunk bázis jelenlétében, majd kívánt esetben egy így kapott, Rj helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet egy trialkil-ón-hidriddel szabad gyökös iniciátor jelenlétében kezelve R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületté alakítunk át, további kívánt esetben e két műveletet megelőzően a 22,23-kettőskőtést redukáljuk vagy e két műveletet megelőzően vagy ezeket követően egy, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet metilezünk.
Az (V) általános képletü kiindulási vegyületek pedig egy C-076 vegyület 13-helyzetű diszacharidcsoportjának lehasitása útján állíthatók elő. Ezért ezeket a vegyületeket aglükonoknak is nevezhetjük.
Ha a 22,23-helyzetben kettős kötést nem tartalmazó, azaz ebben a helyzetben telített (I) általános képletü vegyületek előállítása a cél, akkor a C-076 vegyületek közül az 1-sorozatba tartozókat, vagyis a 22,23-helyzetben kettős kötést tartalmazókat úgy szükséges redukálni, hogy a molekulában lévő további négy kettős kötés, illetve más funkciós csoport változást ne szenvedjen. Ezért a 22,23-helyzetű kettős kötés hidrogénezéséhez olyan specifikus katalizátort szükséges hasznosítani, amely biztosítja a kettős kötések közül a legkevésbé gátolt kettős kötés hidrogéneződését. Ilyen szelektív hidrogénezéshez előnyösnek bizonyultak a (IV) általános képletü ródiumvegyületek. A (IV) általános képletben R5
1—6 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil- vagy (1—6 szénatomot tartalmazó) alkil-fenilcsoportot jelent, míg X jelentése halogénatom.
Előnyösnek bizonyul a (IV) általános képletü vegyületek közül az R5 helyén fenilcsoportot és X helyén klóratomot tartalmazó vegyület, azaz a trisz-(trifenilfoszfin)-ródium(I)-klorid — amely Wilkinson-féle homogén katalizátor néven is ismert — használata.
A hidrogénezést valamely (TV) általános képletü vegyület katalitikus mennyiségének jelenlétében hajtjuk végre. Ez a mennyiség azonban nem lényeges reakcióparaméter, de egy mól kiindulási anyagra vonatkoztatva rendszerint 0,05—0,5, előnyösen 0,25—0,40 mól katalizátort hasznosítunk.
A hidrogénezést szokásos laboratóriumi hidrogénező berendezésben atmoszferikus nyomás és 4 atmoszféra közötti nyomású hidrogéngázzal hajtjuk végre, olyan oldószert alkalmazva, amely oldja mind a kiindulási anyagot, mind a katalizátort. E célra oldószerként előnyösen szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt, petrolétert vagy más alkántípusú szénhidrogéneket használunk. A reakció akkor teljes, amikor a reakcióelegy az elméletileg felvehető hidrogéngázmennyiséget abszorbeálja. A hidrogénezés termékét önmagában ismert módon különítjük el és tisztítjuk.
A korábban említett többi kémiai átalakítás elvégezhető egy, már redukált C-076 vegyületen, vagy pedig még a redukálást megelőzően. Bár elvégezhetők ezek a kémiai átalakítások magával az 1-sorozatba tartozó C-076 vegyülettel és a hidrogénezés így az utolsó lépés lehet, előnyösnek tartjuk a hidrogénezés végrehajtását az 5- és/vagy 13-helyzetben végrehajtott kémiai átalakítást megelőzően. Tekintettel arra, hogy a 22,23-kettős kötés bizonyos mértékig érzékeny elektrofil addícióra, a 13-helyzetű cukorcsoport eltávolítása vagy hidroxilcsoportok acilezése esetén a reakciókörülményeket igen gondosan kell megválasztani, ha a molekula egyébként
22,23-helyzetű kettős kötést tartalmaz. Ha viszont a 22,23helyzetű kettős kötést először hidrogénezzük, a további reakciók lényegesen egyszerűbb körülmények között végrehajthatók.
Az (I) általános képletü vegyületek 13-helyzetű helyettesítőit, azaz a hidrogén- vagy a halogénatomot az alábbiakban ismertetett módon alakítjuk ki. A 13-helyzetű helyettesítő bevitele egyébként végezhető az előzőekben ismertetett reagáltatásokat megelőzően vagy azt követően.
Először a C-076 kiindulási vegyületek 13-helyzetben kapcsolódó α-L-oleandrozil-a-L-oleandrozil-oldalláncát kell eltávolítanunk. Ekkor az úgynevezett C-076 aglükon vegyületeket, azaz a 13-helyzetben szabad hidroxilcsoportot hordozó vegyületeket [(V) általános képletü vegyületeket] kapunk. A C-076 aglükon vegyületeket ezután halogénezzük egy kielégítően reakcióképes benzolszulfonil-halogeniddel, célszerűen benzolszulfonil-kloriddal vagy -bromiddal egy bázis jelenlétében, amikor 13-dezoxi-13-halogén-C-076 aglükon vegyületeket kapunk. Ha ezután a halogénatomot egy trialkil-ón-hidriddel végzett reagáltatás útján eltávolítjuk, akkor 13-dezoxi-C-076 aglükon vegyületeket kapunk.
A C-076 aglükon vegyületek előállítását rendszerint úgy hajtjuk végre, hogy a C-076 vegyületet feloldjuk egy vízzel elegyedő, nem-nukleofil szerves oldószer és víz elegyében, szerves oldószerként előnyösen dioxánt, tetrahidrofuránt, dimetoxi-etánt, dimetil-formamidot vagy bisz-(2-metoxi-etil)-étert használva és az elegy térfogatára vonatkoztatva a víz mennyiségét 0,1 térfogat% és 20 térfogat% közé beállítva, ezután pedig az oldószerelegy térfogatára vonatkoztatva 1,0—10 térfogat% savat adagolva. Az így kapott reakcióelegyet ezután rendszerint 20—40 ’C-on, előnyösen szobahőmérsékleten 6—24 órán át keveijük, majd a terméket önmagában ismert módon, például oszlop- vagy preparatív vékonyrétegkromatografálással vagy nagy nyomású folyadékkromatografálással elkülönítjük.
A fenti műveletben hasznosítható savak közé ásványi és szerves savak tartoznak. Példaképpen megemlíthetjük a kénsavat, halogénhidrogéneket, foszforsavat, trifluorecetsavat vagy a trifluormetánszulfonsavat. A halogénhidrogének közül előnyösen a hidrogén-kloridot vagy a hidrogén-bromidot használjuk. A leginkább előnyösen hasznosítható sav a kénsav.
A C-076 aglükon vegyületek bármelyikének előállítására hasznosítható ugyan az alábbiakban ismertetett további módszer, de előnyösen csak olyan vegyületek esetében használjuk, amelyeknél a szaggatott vonal egyszeres kémiai kötést jelent, tekintettel arra, hogy a 22,23-helyzetű kettős kötést tartalmazó vegyületek esetén a kettős kötésnél bizonyos mértékű addíció mehet végbe. E további módszer lényege tehát az, hogy a kiindulási C-076 vegyület 1 térfogat% kénsavat tartalmazó metanollal készült oldatát 20—40 ’Con, előnyösen szobahőmérsékleten tartjuk 6—24 órán át. E módszer esetében is egyébként ugyanazon savak is hasznosíthatók, mint az előző módszernél, lényegében a kénsavéval azonos koncentrációkban.
A C-076 aglükon vegyületek is önmagában ismert módon különíthetők el a reakcióelegyből, például a korábban említett kromatográfiás módszerek valamelyikével.
Az így kapott C-076 aglükon vegyületeket ezután halogénezzük a 13-dezoxi-13-halogén-C-076 aglükon vegyületek előállítása céljából. A halogénezést egy megfelelően reakcióképes benzolszulfonil-halogeniddel egy bázis jelenlétében végezzük. A benzolszulfonil-halogenidek esetében a benzol
-2181458 gyűrűn egy elektronszívó csoport jelenléte előnyös lehet, és különösen előnyös a 2-helyzetű nitrocsoport. A reagáltatást egy aprotikus közömbös oldószerben, például egy halogénezett alkánban, így például metilén-kloridban vagy kloroformban hajtjuk végre -25 °C és +10’C közötti kezdeti hőmérsékletet biztosítva. A reaktánsok kombinálását lassan végezzük, legfeljebb 2 óra leforgása alatt, hogy a kezdeti exoterm reakciót megfelelően ellenőrizni tudjuk. A reakcióelegyet ezután 10 perc és 6 óra közötti időn át szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten tartjuk. A reagáltatást egy bázis, előnyösen egy szerves amin jelenlétében kell végrehajtani. Vizsgálataink szerint igen előnyös egy 4-dialkilamino-piridin és egy trialkil-amin kombinációjának bázisként való hasznosítása. A leginkább előnyös 4-dimetilamino-piridin és diizopropil-etil-amin elegyének hasznosítása. A 13-dezoxi-13-halogén-C-076 aglükon vegyületeket is önmagában ismert módon különítjük el a reakcióelegyből.
A nem kívánt mellékreakciók elkerülése céljából fontos, hogy a C-076 vegyületek közül a B-sorozatba tartozók 5-helyzetű hidroxilcsoportját és — kisebb mértékű fontossággal — a 2-sorozatba tartozók 23-helyzetű hidroxilcsoportját megvédjük. Az e célra alkalmazható védőcsoport ideális esetben egy olyan csoport, amely könnyen kialakítható, a 13-helyzetű helyettesítő kialakítása során változást nem szenved és végül könnyen eltávolítható anélkül, hogy a molekulában lévő más funkciós csoportok változást szenvednének. A C-076 típusú molekulákhoz hasznosítható védőcsoport egy triszubsztituált szililcsoport, előnyösen egy trialkilszililcsoport, különösen a terc-butil-dimetil-szililcsoport. A védőcsoport kialakítását úgy hajtjuk végre, hogy a megvédendő hidroxilvegyületet egy alkalmasan helyettesített szililhalogeniddel, előnyösen egy szilil-kloriddal reagáltatjuk egy aprotikus poláris oldószerben, például dimetil-formamidban. A reagáltatáshoz katalizátorként imidazolt hasznosíthatunk. A reakcióidő 0,5—24 óra 0—25 °C-on végzett reagáltatása esetén. Az 5-helyzetű hidroxilcsoport esetén a reakció 0,5—3 órán belül végbemegy 0 C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. A 23-helyzetű hidroxilcsoport szililezése jóval lassúbb, mint az 5-helyzetű hidroxilcsoporté, sőt rendszerint egyáltalán nincs is szükség megvédésére. Ha azonban mégis kívánatos a 23-helyzetű hidroxilcsoport megvédése, a reakcióidő 5—24 óra szobahőmérséklet és 75 ’C közötti reakcióhömérséklet biztosítása esetén. Ez a reakció szelektív a fenti körülmények között az 5- és a 23-helyzet vonatkozásában, és — ha egyáltalán megfigyelhető — rendkívül kis mértékű a szilileződés a 13-helyzetben.
A szililcsoport eltávolítható a 13-halogén-helyettesitö kialakítása után, de az eltávolítást végezhetjük a 13-halogénhelyettesítö hidrogénatommal való helyettesítését követően is. A szililcsoportot vagy -csoportokat úgy távolítjuk el, hogy a szililvegyületet metanolban katalitikus mennyiségű sav, előnyösen egy szulfonsav, például p-toluol-szulfonsav jelenlétében 1—12 órán át 0—50 °C-on keverjük.
Az adott esetben az 5- és/vagy 23-helyzetben szililezett 13-dezoxi-13-halogén-C-076 aglükon vegyületeket ezután redukáljuk a 13-dezoxi-C-076 aglükon vegyületek előállítása céljából. Az e célra előnyösen hasznosítható redukálószer olyan vegyület, amely szelektíven eltávolítja a 13-helyzetű halogénatomot és ugyanakkor a molekula többi részét érintetlenül hagyja. Egy ilyen redukálószer valamelyik trialkil-ón-hidrid, előnyösen a tributil-ón-hidrid. Előnyös továbbá a reakcióelegyhez valamilyen szabad gyökös iniciátor hozzáadása, mert feltételezzük, hogy a reakció szabad gyökös mechanizmus szerint megy végbe. Az e célra alkalmazható
X szabad gyökös iniciátorok közé tartoznak például peroxidok, így például dibenzoil-peroxidok; tiolok levegő jelenlétében; azodialkilnitrilek, így például az azobisz-izobutironitril; ibolyántúli fény és a hő. A reakciókörülmények a konkrét esetben használt szabad gyökös iniciátor típusától függően változhatnak. Kémiai iniciátorok alkalmazása esetén a reagáltatást 60—120 °C-on 1—6 órás reakcióidővel hajthatjuk végre, előnyösen 85 °C-on végezve a reagáltatást. Ha az iniciáló ágens hő, akkor magasabb hőmérsékleteket, mégpedig 100—200 °C-ot alkalmazunk 1—6 órán át. Ha ibolyántúli fényt hasznosítunk, akkor alacsonyabb hőmérsékletek előnyösek. így ibolyántúli fény jelenlétében a reagáltatást - 25 °C és + 50 °C közötti hőmérsékleten 1—6 órás reakcióidővel hajtjuk végre. A trialkil-ón-hidriddel végzett redukálást rendszerint oldószer nélkül, nitrogénpárna alatt vagy más közömbös gáz atmoszférájában hajtjuk végre. Az ónhidridet fölöslegben hasznosítjuk, így az oldószer szerepét is betölti. Kívánt esetben azonban oldószerként egy közömbös oldószert, például toluolt, benzolt vagy xilolt is hasznosíthatunk. Kézenfekvő okokra tekintettel halogénezett oldószerek nem alkalmazhatók a reagáltatáshoz. A kapott terméket a reakcióelegyből önmagában ismert módon különítjük el.
A 22,23-hidrogénezéstől és a szililezési reakciótól eltekintve az előzőekben ismertetett reakciók végrehajtásával kapcsolatosan nincs semmiféle kötött sorrend. Az említett kivételtől tehát eltekintve az ismertetett reakciók között nincsenek egymást kizáró reakciók, és a szóban forgó molekula egyik helyzetében végbemenő kémiai változás nem fogja befolyásolni egy másik helyettesítő állapotát.
A találmány szerinti eljárással előállított pj vcr.yüklek szignifikáns parazita elleni hatást fejtenek ki, így « .imnán egészségügyben, állattenyésztésben és a mezőgazdaságban antihelmentikumokként (féregellenes szerekként), ektoparaziticidekként (külső testfelületen élősködők elleni szerekként), inszekticidekként és akaricidekként hasznosíthatók.
Az általában férgességnek nevezett megbetegedés vagy betegségcsoport olyan parazita férgek által állatokon okozott fertőzés, amelyeket bélférgeknek nevezünk. A férgesség elsődleges és súlyos gazdasági nehézség olyan háziasított állatok esetén, mint például a sertés, juh, ló, szarvasmarha, kecske, kutya, macska és a baromfi. A bélférgek közül a nematódáknak nevezett csoport különböző állatfajtáknál széleskörű és gyakran súlyos fertőzéseket okoz. Az állatokat fertőző nematódák közül a leggyakoribb nemzetségek a Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichoris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris és a Parascaris. Ezek közül egyesek, például a Hematodirus, Cooperia és Oesphagostomum férgek elsősorban a bélrendszert, míg a Haemonchus és Ostertagia férgek inkább a gyomrot támadják. Megint mások, így például a Dictyocaulus férgek a tüdőben találhatók meg. Megint más paraziták más testszövetekben és szervekben, például a szívben és véredényekben vagy bőr alatti és nyirokszövetekben találhatók meg. A paraziták okozta fertőzés, azaz a helminthiasis vagy férgesség vérszegénységhez, rosszultápláltsághoz, gyengeséghez, súlyveszteséghez, a béltraktus falai, továbbá más szövetek és szervek súlyos károsodásához vezet és — ha kezeletlen marad — a fertőzött gazdaszervezet elpusztulását okozhatja. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek előre nem várt módon nagy hatásúak ezekkel a parazitákkal, továbbá kutyákon a Dirofilaris parazitákkal, rágcsálókon a Nematospiroides, Syphacia és Aspiculuris parazitákkal, állatok és madarak
-3181458 ízeltlábú ektoparazitáival, így atkákkal, bolhákkal, tetvekkel, döglégy-félékkel, kullancsokkal, juhokon a Lucilia speciesszel, maró rovarokkal és olyan vándorló kétszámyú lárvákkal szemben, mint a szarvasmarhán élősködő Hypoderma speciesz, a lovakon élősködő Gastrophilus speciesz és a rágcsálókon élősködő Cuterebra speciesz.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek hasznosíthatók olyan parazitákkal szemben is, amelyek az embert fertőzik. Az emberi gyomor-bél traktust leggyakrabban fertőző parazita-nemzetségek az Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris, és Enterobius. A gyomor-bél traktuson kívül más szöveteket és szerveket, továbbá a vért fertőző más, gyógyászati szempontból fontos parazita-nemzetségek a fonálférgek közé tartozó Wuchereria, Brugia, Onchocerca és Loa, továbbá a Dracunculus, Strongyloides és Trichinella bélférgek extraintesztinális (azaz bélrendszeren kívüli) formái. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek felhasználhatók továbbá az embert fertőző ízeltlábúak, maró rovarok és más, kellemetlenséget okozó kétszárnyúak ellen.
A vegyületek hatásosak továbbá a háztartásban előforduló rovarkártevők, például a csótány (Blatella sp.), ruhamoly (Tineola sp.), szőnyegbogár (Attagenus sp.) és a házilégy (Musca domestica) ellen. Ugyancsak hatásosak tárolt gabonaféléket károsító rovarkártevők, például a Tribolium és Tenebrio speciesz, továbbá mezőgazdasági rovarkártevők, például a fonóatkák (Tetranychus sp.) és tetvek (Acyrthiosiphon sp.), valamint vándorló egyenesszárnyúak, így sáskák és rovaroknak növényi szöveteken élő, még teljesen ki nem fejlődött változatai ellen. Felhasználhatók továbbá a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nematocidokként talajnematódák, továbbá olyan, mezőgazdaságilag jelentős növényi kártevők ellen, mint a Meloidogyne spp.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek beadhatók orálisan olyan dózisegység formájában, mint a kapszula, pirula vagy a tabletta vagy pedig emlősök esetében féregirtóként való hasznosítás céljából folyékony orvosságként alkalmazhatók. Az utóbbi normál körülmények között a hatóanyagnak rendszerint vízzel készült oldata, szuszpenziója vagy diszperziója, amely még egy szuszpendálószert, például bentonitot vagy például nedvesítőszert is tartalmazhat. Általában ezek a folyékony orvosságok habzásgátlót is tartalmaznak. A folyékony orvosságok a hatóanyagból rendszerint mintegy 0,001—0,5 súly%-ot, előnyösen 0,01— 1,1 súly%-ot tartalmaznak. A kapszulák és a pilulák a hatóanyagon kívül hordozóanyagot, például keményítőt, talkumot, magnéziiim-sztearátot vagy dikalcium-foszfátot tartalmaznak.
Ha valamely (I) általános képletű vegyületet száraz, szilárd dózisegység formájában kívánatos beadni, akkor a hatóanyagból a kívánt mennyiséget tartalmazó kapszulákat, pilulákat vagy tablettákat alkalmazunk. Ezeket a dózisegységeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot bensőségesen és egyenletesen összekeverjük alkalmas szemcseméretü hígítóanyagokkal, töltőanyagokkal, szétesést elősegítő anyagokkal és/vagy kötőanyagokkal, például keményítővel, laktózzal, talkummal, magnézium-sztearáttal vagy növényi gyantákkal. Az ilyen dózisegységeknek mind a súlyát, mind a hatóanyagtartalmát széles határok között változtathatjuk olyan tényezőktől függően, mint a kezelendő gazdaállat típusa, súlya, fertőzésének típusa és súlyossága, stb.
Ha a hatóanyagot állati táppal kívánjuk beadni, akkor bensőségesen elkeverjük a táppal vagy pedig bevonatként használjuk vagy továbbá olyan pelletet készítünk a hatóanyagból, amelyet hozzáadhatunk a kész táphoz vagy adott esetben önmagában is feletethetjük. Alternatív módon a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket beadhatjuk állatoknak parenterálisan, például intraruminális, intramuszkuláris, intratracheális vagy szubkután injekció formájában, amely esetben a hatóanyagot valamilyen folyékony hordozóanyagban oldjuk vagy diszpergáljuk. Parenterális beadás céljából a hatóanyagot célszerűen egy megfelelő hordozóanyaggal, előnyösen valamilyen növényi olajjal, például kókuszolajjal vagy gyapotmagolajjal keveijük össze. A parenterális alkalmazásra alkalmas szerves hordozóanyagokra példaképpen megemlíthetjük még a 4-hidroximetil-2,2-dimetil-l,3-dioxolánt vagy a glicerol-formált. Használhatók vizes parenterális készítmények is. Az ilyen parenterálisan beadható készítmények a hatóanyagból oldva vagy diszpergálva 0,005—5 súly%-ot tartalmaznak.
Bár az (I) általános képletű vegyületek elsődleges felhasználási területe a férgesség megelőzése és/vagy kezelése, felhasználhatók háziasított állatok és baromfifélék esetében olyan más paraziták okozta betegségek megelőzésében és kezelésében, mint például az ízeltlábú paraziták, így a kullancsok, tetvek, bolhák, atkák és más maró rovarok. Felhasználhatók az (I) általános képletű vegyületek állatoknál és az embernél előforduló, másféle paraziták által okozott megbetegedések megelőzésére és kezelésére is. A belőlük alkalmazandó optimális mennyiség nagysága függ természetesen a konkrét esetben hasznosított vegyület jellegétől, a kezelendő állatfajtától, továbbá a parazita által okozott fertőzés vagy élősdi-fertőzés típusától és súlyosságától. Általában jó eredmények kaphatók orális beadással 0,001— 10 mg/testsúly kg dózist alkalmazva az állat testsúlyára viszonyítva, az ilyen nagyságú dózist egyetlen alkalommal vagy viszonylag rövid időn, így például 1—5 napon belül több alkalommal beadva. Az (I) általános képletű vegyületek közül az előnyösnek tartottakat alkalmazva az említett paraziták kiváló irtását, illetve ellenőrzését érhetjük el állatokon egyetlen dózisban mintegy 0,025—0,5 mg/testsúly kg hatóanyagot beadva. Szükséges esetben ismételt kezeléseket alkalmazunk a visszafertőződés megelőzése céljából. Az ismételt kezelést a parazita fajtájától, illetve az alkalmazott állattenyésztési módszertől függően végezzük. E vegyületek állatoknak való beadását az állatgyógyászatból jól ismert módszerekkel végezzük.
Ha az (I) általános képletű vegyületeket az állati szervezetbe a takarmánytáp egyik komponenseként vagy pedig az ivóvízben oldva vagy szuszpendálva juttatjuk be, akkor olyan készítményeket használunk fel tulajdonképpen, amelyekben a hatóanyag vagy hatóanyagok bensőségesen diszpergálva vannak egy közömbös hordozó- vagy hígítóanyagban. Közömbös hordozóanyag alatt olyan anyagot értünk, amely nem lép reakcióba a hatóanyaggal és biztonságosan az állati szervezetbe juttatható. Előnyösen hordozóanyagként olyan anyagot használunk, amely az állati táp egyik komponense vagy az lehet.
Az alkalmazható készítmények közé tartoznak a takarmány-premixek vagy takarmányhulladékok, amelyekben a hatóanyag viszonylag nagy mennyiségben lehet jelen és amelyek alkalmasak az állatnak való közvetlen beadásra vagy pedig a takarmányhoz való hozzáadásra, az utóbbit vagy közvetlenül vagy egy közbenső hígitási vagy keverési művelet után végezve. Az ilyen készítményekhez jellegzetesen alkalmazható hordozó- vagy hígítóanyagokra megemlíthetjük a szárított szeszgyári gabonatörkölyt, kukoricalisztet, fermentációs maradékokat, őrölt osztrigakagylóhéjat, búzaőrlésnél kapott finomkorpát, oldható melaszt, őrölt tengericsőlisztet, emészthető babőrleményt, szójadarát és a tört mész4 követ. Valamely (I) általános képletü vegyületet bensőségesen diszpergálunk az említett hordozóanyagok valamelyikében önmagában ismert módon, például őrléssel, keveréssel, aprítással vagy buktatással. Takarmány-premixként különlegesen alkalmasnak bizonyulnak a mintegy 0,005—2,0 súly% hatóanyagot tartalmazó készítmények. Az állattal közvetlenül feletetett takarmány adalékok mintegy 0,0002— 0,3 súly% hatóanyagot tartalmaznak.
Az ilyen adalékot olyan mennyiségben adjuk az állati takarmányhoz, hogy abban a hatóanyag koncentrációja a parazita okozta fertőzés kezeléséhez megfelelő legyen. Bár a hatóanyagnak ez a koncentrációja a korábban már felsorolt tényezőkre tekintettel széles határok között változhat, a hatóanyagot rendszerint 0,00001 súly% és 0,002 súly% (a takarmányra vonatkoztatva) közötti mennyiségben hasznosítjuk ilyen alkalmazási mód esetében.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel készült gyógyászati készítmények hatóanyagként tartalmazhatnak egyetlenegy (I) általános képletü vegyületet, kettő vagy több (I) általános képletü vegyületet, valamint egy (I) általános képletü vegyület és a kiindulási C-076 vegyület keverékét.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási vegyületekként használt C-076 vegyületeknek a fermentléből való elkülönítése során megállapítható, hogy a különböző C-076 vegyületek nem egyenlő arányban képződnek. Közelebbről egy úgynevezett „a”-szériába tartozó vegyület mindig nagyobb arányban képződik, mint az úgynevezett „b”-szériába tartozó analóg vegyület. Az „a”-széria súlyaránya a megfelelő „b”-szériára vonatkoztatva mintegy 75 : 25—99:1. Az „a”és a „b”-széria közötti különbség az összes C-076 vegyület esetében azonos, mégpedig az „a”-szériába tartozók a 25helyzetben szek-butilcsoportot, míg a „b”-szériába tartozók ugyanitt izopropilcsoportot hordoznak. Ez a különbség azonban természetesen nem zavarja a találmány szerinti eljárás értelmében végrehajtott reagáltatásokat. Gyakran nincs is szükség a kétféle vegyület egymástól való elválasztására, hiszen egyrészt a „b” vegyület csak kis súly%-os menynyiségben yan jelen, másrészt a szerkezetbeli különbségnek elhanyagolható a hatása a reagáltatások lefutására és a biológiai hatásokra.
Az (I) általános képletü vegyületek — miként említettük —felhasználhatók olyan mezőgazdasági rovarkártevők irtására, amelyek haszonnövényeken azok növekedése vagy tárolása közben károkat okoznak. Ilyen esetekben is a vegyületeket ismert módon hordjuk ki a növekvő vagy tárolás alatt lévő haszonnövényekre, így például permet, por vagy emulzió formájában.
A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
Az alábbi példák szerint előállított (I) általános képletü vegyületeket általában amorf csapadékokként és nem kristályos anyagként különíthetjük el. Ezért ezeket a vegyületeket analitikailag olyan módszerekkel azonosíthatjuk, illetve jellemezhetjük, mint például a tömegspektrometria vagy a mágnesesmag/rezonanciaspektroszkópia. Amorf voltukra tekintettel ezek a vegyületek nem jellemezhetők éles olvadáspontokkal, ugyanakkor kromatográfiás és analitikai vizsgálatok tanúsága szerint tiszták.
1. példa
13-Klór-13-dezoxi-C-076-A2a-aglükon előállítása
a) 23-(O-terc-Butil-dimetil-szilil)-C-076-A2a-aglükon előállítása
200 mg C-076-A2a-aglükon 2,4 ml vízmentes dimetil-fonnamiddal készült keverékéhez 133 mg imidazolt adunk, majd az így kapott elegyet addig keverjük, míg mindegyik komponens oldódik. Az oldathoz ezután 146 mg terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet dietil-éterrel hígítjuk, majd vízzel ötször mossuk. Az egyesített vizes mosófolyadékot dietil-éterrel extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel még egyszer, ezután pedig telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, végül pedig vákuumban bepároljuk. így 340 mg aranyszínű olajat kapunk. Ezt azután két szilikagél lemezen preparatív rétegkromatografálásnak vetjük alá, futtatószerként 5% tetrahidrofuránt és 5% etanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. így 113,2 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületet kapjuk.
b) 23-(O-terc-Butil-dimetil-szilil)-l 3-klór-13-dezoxi-C076-A2a-aglükon előállítása
0,7 ml, 15 mg 4-dimetilamino-piridint és 0,021 ml (15,5 mg) diizopropil-etil-amint tartalmazó metilén-kloridhoz 20 mg 23-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-C-076-A2a-aglükont adunk, majd az így kapott elegyet jeges fürdőben lehűtjük és ezután cseppenként hozzáadunk 0,1 ml, 20 mg 2-nitro-benzolszulfonil-kloridot tartalmazó metilén-kloridot. A reakcióelegyet ezután jeges fürdőben 45 percen át, majd szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyhez jégdarabkákat adunk, majd keverjük. Miután a jég elolvadt, a reakcióelegyet dietil-éterrel hígítjuk, majd a fázisokat elválasztjuk egymástól. A vizes fázist még egyszer dietil-éterrel extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist kétszer vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és nitrogénáramban szárazra pároljuk, 35 mg mennyiségben aranyszínű réteget kapva. Ezt ezután egyetlen szilikagél lemezen preparatív réteg-kromatografálásnak vetjük alá, futtatószerként 5% tetrahidrofuránt és 5% etanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. így 10,1 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
c) 13-Klór-13-dezoxi-C-076-A2a-aglükon előállítása mg 23-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-13-dezoxi-13-klór-C-076-A2a-aglükon 1,0 ml, 1% p-toluol-szulfonsav-dihidrátot tartalmazó metanollal készült oldatát szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd 25 ml etil-acetáttal hígítjuk, ezután pedig vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. Elválasztása után a szerves fázist szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk, a lépés címadó vegyületét kapva.
-d) 13-Klór-13-dezoxi-C-076-A2a-aglükon előállítása
0,7 ml, 16 mg 4-dimetilamino-piridint és 16,8 mg (0,023 ml) diizopropil-etil-amint tartalmazó metilén-kloridban feloldunk 20 mg C-076-A2a-aglükont, majd a kapott oldatot jeges fürdőben lehűtjük, és ezután cseppenként hozzáadjuk 21,5 mg 2-nitro-benzolszulfonil-klorid 0,1 ml metilén-kloriddal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután a jeges fürdőben 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 4 órán át keveijük, ezt követően pedig jeget adunk hozzá és addig keveijük, míg a jég elolvad. Ezt követően dietil-éterrel hígítást végzünk, majd a fázisokat elválasztjuk egymástól. A vizes fázist még egyszer dietil-éterrel extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist háromszor vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és nitrogénáramban szárazra pároljuk, barna réteget kapva. Ezt azután szilikagélen preparatív rétegkromatografálásnak vetjük alá, futtatószerként 3% tetrahidrofuránt és 1% etanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. így 4,7 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk. Tömegspektrumában a jel5
-5181458 legzetes csúcs 474-nél, míg mágneses magrezonanciaspektrumában (NMR-spektrumában) 3,45—3,5 ppm-nél (dublett) mutatkozik.
Az egyidejűleg képződő 13-klór-13-dezoxi-C-076-A2b-aglükon megfelelő jellegzetes értékei 460, illetve 1,1—1,2 (dublett) és 3,40—3,44 (dublett) ppm.
2. példa
13-Dezoxi-C-076-A2a-aglükon előállítása
a) 1,5 ml tributil-ón-hidridben feloldunk 80 mg 13-klóri3-dezoxi-C-076-A2a-aglükont, majd a kapott oldathoz 20 mg azo-bisz-izobutiro-nitrilt adunk. A reakcióelegyet ezután nitrogénatmoszférában 85 °C-on tartjuk, 3,5 órán át, majd lehűtjük, szilikagélből készült vékonyréteg-kromatográfiás lemezre felvisszük és a lemezt kloroformmal eluáljuk. így 110 mg mennyiségben üveges anyagot kapunk. Ezután szilikagélen ismételt preparatív vékonyréteg-kromatografálást végzünk, futtatószerként 2% tetrahidrofuránt és 0,07% etanolt tartalmazó metilén-kloridot használunk. így 70 mg mennyiségben fehér színű üveges csapadékot kapunk.
b) Ha az 1. példa c) részében ismertetett módon járunk el, de kiindulási anyagként 23-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-13-klór-13-dezoxi-C-076-A2a-aglükon helyett kiindulási anyagként 13-dezoxi-23-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-C-076-A2a-aglükont használunk, akkor a cím szerinti vegyületet kapjuk.
A cím szerinti vegyület jellemző tömegspektrometriás csúcsai: 440 és 422, jellemző NMR-csúcsa 3,60—3,64 (dublett) ppm. A megfelelő A2b-vegyület megfelelő értékei 426 és 408, illetve 1,10—1,14 (dublett) és 3,44—3,48 (dublett) ppm.
3. példa
5-(O-terc-Butil-dimetil-szilil)-C-076-Bla-aglükon előállítása
1,2 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldunk 100 mg C-076-Bla-aglükont, majd a kapott oldathoz először 46 mg imidazolt, ezután pedig 50 mg terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk. Az így kapott reakcióelegyet 20 °C-on 30 percen át állni hagyjuk, majd dietil-éterrel hígítjuk. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk, színtelen üveges csapadékot kapva. Ezt azután vékonyréteg-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, futtatószerként metilén-klorid és tetrahidrofurán elegyét használva, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Tömegspektrumában a jellegzetes csúcsok: 680, 456, 305 és 193, míg a megfelelő Blb-vegyületé: 666, 442, 291 és 179.
4. példa
5-(O-terc-Butil-dimetil-szilil)-13-dezoxi-13-klór-C-076-B1 a-aglükon előállítása
Az 1. példa d) részében ismertetett módon járunk el, de kiindulási anyagként C-076-A2a-aglükon helyett 5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-C-076-Bla-aglükont használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrumában a jellegzetes csúcs 1,05—1,1 (dublett) ppm.
5. példa
5-(O-terc-Butil-dimetil-szilil)-13-dezoxi-C-076-B 1 a-aglükon előállítása
A 2. példában ismertetett módon járunk el, de kiindulási anyagként 13-klór-13-dezoxi-C-076-A2a-aglükon helyett
5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-13-dezoxi-13-klór-C-076-Bla-aglükont használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Tömegspektrumában a jellemző csúcsok: 440, 221 és 193, míg a megfelelő Blb-vegyületében 426, 207 és 179.
6. példa
13-Dezoxi-C-076-B 1 a-aglükon előállítása
20°C-on 13 mg 5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-13-dezoxiC-076-B1 a-aglükon 1,0 ml, 1% p-toluol-szulfonsav dihidrátot tartalmazó metanollal készült oldatát 3 órán át keverjük, majd 30 ml etil-acetáttal hígítjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, a szerves fázist pedig elválasztása után szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk, így színtelen üveges anyagként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Tömegspektrumában a jellegzetes csúcsok: 568, 440 és 193, míg a Blb-vegyületében 554, 426 és 179. Jellegzetes NMR-csúcs 2,48—3,52 (dublett), illetve 3,40 (dublett) ppm.
7. példa
13-klór-13-dezoxi-22,23-dihidro-C-076-A1 a-aglükon előállítása
8,2 ml 22,23-dihidro-C-076-Al a-aglükon és 7,5 mg 4-dimetilamino-piridin 0,35 ml metilén-kloriddal készült és 10,5 mikroliter diizopropil-etil-amint tartalmazó oldatát 0 °C-ra lehűtjük, majd 10 mg 2-nitro-benzolszulfonil-kloridot adunk hozzá. Ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át végzett keverést követően a reakcióelegyet két órán belül szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet jéggel kvencseljük, majd 2 ml dietil-étert adunk hozzá. A fázisokat ezután elválasztjuk egymástól, majd a vizes fázist kétszer 1—1 ml dietil-éterrel mossuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel, egyetlen szilikagél lemezt és futtatószerként kloroformot használva különítjük el. A maradék liofilizálásakor 1,3 mg mennyiségben fehér port kapunk, amely a cím szerinti vegyület.
NMR-spektrumának és tömegspektrumának adatait az 1. táblázatban adjuk meg. A kis mennyiségű megfelelő Albvegyület jellegzetes NMR-csúcsa 3,12 ppm-nél, míg tömegspektrometriás csúcsai 462-nél és 426-nál találhatók
8. példa
13-Dezoxi-22,23-dihidro-C-076-A1 a-aglükon előállítása
1,0 mg 13-klór-13-dezoxi-22,23-dihidro-C-076-AIa-aglükon 0,2 mg tributil-ón-hidriddel készült oldatához 0,2 mg azo-bisz-izobutironitrilt adunk, majd az igy kapott reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 85 °C-on tartjuk 3,5 órán át. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd egyetlen szilikagél lemezen futtatószerként kloroformot használva vékonyréteg-kromatográfiásan tisztítjuk. A reakcióelegyben maradt tributil-ón-hidrid és tributil-ón-klorid az oldószerfronttal együtt mozog. A terméket mintegy 0,15—0,4 Rf-értéknél találjuk meg. Ezt a sávot gyűjtjük, majd a szilikagélből etil-acetáttal kimossuk. Az így kapott oldatot szilikagél lemezen futtatószerként kloroformot használva ismételten vékonyréteg-kromatografálásnak vetjük alá. így 0,5 mg menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
-6181458
NMR-spektrumának és tömegspektrumának adatait az 1. táblázatban adjuk meg. A kis mennyiségű megfelelő Alb-vegyület jellegzetes NMR-csúcsai 3,05—3,08 (dublett), 2,08—2,10 (dublett) és 0,9 (szingulett) ppm-nél találhatók.
1. táblázat
300 MHz-es NMR-spektrum csúcsai
Proton 7. példa vegyülete 8. példa vegyülete
C2H 3,30 (q, J—2 Hz) 3,31 (q, J = 2Hz)
c3h 5,33 (széles s) 5,41 (széles s)
c4ch3 1,89 (széles s) 1,82 (széles s)
C5H 3,97 (széles d, 3,99 (széles d,
J=6 Hz) J = 6Hz)
C5OCH3 3,51 (s) 3,52 (s)
c6h 4,04—(d, J = 6 Hz) 4,05—(d, J = 6 Hz)
c7oh 4,03 (s) 4,12 (s)
c8ch2 4,63 (dd, J=2,14Hz) 4,64 (széles d, J=14Hz)
4,71 (dd, J = 2,14 Hz) 4,72 (széles d, J= 14 Hz)
c,h 5 76 (dt, J= 12,2 Hz) 5,81 (dt, J= 12,2 Hz)
C10H 5,84 (dd, J= 12,14 Hz) 5,75 (t, J=10Hz)
CnH 5,36 (m) 5,40 (m)
c12h 2,56 (széles m) 2,42 (széles m)
c12ch3 1,21 (d, J = 6Hz) 1,01 (d, J = 7Hz)
c13h 4,10 (d, J= 11 Hz) 1,89 (d, J=13Hz)
c14ch3 1,51 (széles s) 1,53 (széles s)
c15h 5,32 (m) 4,96 (széles t, J = 7Hz)
c17h 3,59 (m) 3,60 (m)
c19h 5,29 (m) 5,31 (m)
c24ch3 0,80 (d, J = 6 Hz) 0,80 (d, J = 6 Hz)
c25h 3,18 (széles d, 3,20 (széles d,
J=8 Hz) J = 8 Hz)
c26ch3 0,85 (d, J = 6 Hz) 0,85 (d, J = 6 Hz)
c28ch3 0,95 (t, J = 7 Hz) 0,96 (t, J = 8 Hz)
A táblázatban szereplő rövidítések jelentése a következő: s=szingulett, d=dublett, t=triplett, q=kvartett, dd=dublettek dublettje, dt=triplettek dublettje, m=multiplett.
Mindegyik spektrumot CDCl3-ban vettük fel, tetrametilszilánt használva belső standardként.
1. táblázat folytatása Tömegspektrum fragmens-ionjai
7. példa vegyülete 8. példa vegyülete
618/620 (M+) 584 (M+)
600/602 566
582
564
476/478 442
440
223 223
M =parens ion
1. referenciapélda
C-076-Ala-aglükon előállítása
100 mg C-076-Ala-t feloldunk 5 ml dioxánban, majd keverés után a kapott oldatot szobahőmérsékleten hozzáadjuk
0,1 ml tömény kénsav, 1,9 ml metanol és 3,0 ml dioxán elegyéhez. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd 473 mg szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá és a keverést 20 percen át folytatjuk. Ezt követően 3 ml vizet adagolunk, majd újabb 10 percen át tartó keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot 40 ml kloroformmal elegyítjük és rázzuk. A vizes fázist elválasztjuk, majd 5 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat híg nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradék felét öt darab vékonyréteg-kromatográfiás szilikagél lemezre helyezzük, majd kettő % metanolt tartalmazó kloroformmal futtatást végzünk. így 4 terméksávot kapunk. A bepárlási maradék másik részét további kettő vékonyréteg-kromatográfiás lemezre visszük fel, a futtatást ugyanazzal az oldószerrel végezzük. Az első sorozathoz hasonlóan négy sávot kapunk. Mindegyik lemezről eltávolítjuk a második leggyorsabb sávot, majd kombináljuk őket, extraháljuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott anyagot szilikagél lemezen újabb vékonyréteg-kromatografálásnak vetjük alá, futtatószerként 3% tetrahidrofuránt tartalmazó kloroformot használva. így 9,4 mg mennyiségben fehér pelyhes csapadékot kapunk, amely tömegspektrometriás elemzésének tanúsága szerint a cím szerinti vegyület.
2. referenciapélda
C-076-A2a-aglükon előállítása g C-076-A2a vegyülethez 40 ml 1 térfogat%-os metanolos tömény kénsavoldatot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük és ezután 300 ml kloroformmal hígítjuk. A reakcióelegyet ezt követően 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 30 ml nátrium-klorid-oldattal (telített) mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz 5 ml metanolt adunk, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Ha a keveréket ezután jég között lehűtjük, akkor lassan kristályok válnak ki. A fölül úszó fázist eltávolítjuk, majd a szilárd kristályokat 1-1 ml hideg metanollal kétszer mossuk, 340 mg mennyiségben fehér csapadékot kapva. Az anyalúgot és a mosófolyadékot elegyítésük után 2 ml körüli térfogatra betöményítjük, majd állni hagyjuk, további kristálymennyiséget kapva. Az utóbbi 630 mg fehér csapadékot az először kapotthoz hozzáadjuk, majd az egészet feloldjuk 8 ml metanolban. Az így kapott oldat térfogatát 2,5 ml-re csökkentjük, majd néhány órán át állni hagyjuk. 910 mg mennyiségben piszkosszürke csapadékot kapunk, amely tömegspektrometriás elemzésének tanúsága szerint a cím szerinti vegyület.
3. referenciapélda
C-076-B2a-aglükon előállítása g C-076-B2a vegyülethez 40 ml 1 térfogat%-os metanolos tömény kénsavoldatot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük. A reakcióelegyhez ezután 300 ml kloroformot, majd 30 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. Ezt követően a fázisokat elválasztjuk egymástól, majd a szerves fázist 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk.
-7181458
A maradékhoz 5 ml metanolt adunk, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten állni hagyjuk és ezután jeges fürdőben lehűtjük, amikor kristályosodás megy végbe. A fölülúszó fázist eltávolítjuk, a maradékot pedig 1-1 ml hideg metanollal kétszer mossuk. A szilárd kristályokat ezután egy 5 éjszakán át levegőn, majd vákuumban 35 °C-on szárítjuk, 1,0 g mennyiségben fehér színű kristályokat kapva. További kristálymennyiséget kapunk úgy, hogy az anyalúgot két ml térfogatra betöményítjük, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután 2 ml metanolt adunk hozzá, 10 majd jeges fürdőben állni hagyjuk, 140 mg mennyiségben sárga csapadékot kapva. A kétféle csapadékot egyesítjük, majd forrásban lévő metanolban oldjuk. Az oldáshoz mintegy 30 ml metanolra van szükség. Az így kapott oldatot még forrón szűrjük, majd vákuumban közel 20 ml térfogatra 15 bepároljuk, amikor kristályosodás kezdődik. Még forrón szűrést végzünk, majd a kiszűrt csapadékot metanollal mossuk, 340 mg mennyiségben fehér csapadékot kapva. Az öszszeöntött szűrtetek térfogatát mintegy 8 ml-re beállítjuk, majd félretesszük abból a célból, hogy szobahőmérsékleten 20 kristályosodás menjen végbe. így további 433 mg fehér csapadékot kapunk. Tömegspektrometriás elemzés tanúsága szerinti a kétféle frakció azonos anyag, mégpedig a cím szerinti vegyület.
4. referenciapélda
C-076-Bla-aglükon előállítása
100 mg C-076-Bla vegyületet feloldunk 2,5 ml dioxán- 30 bán, majd az így kapott oldatot hozzáadjuk 0,5 ml víz, 0,5 ml tömény kénsav és 9,0 ml dioxán elegyéhez. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 17 órán át keveijük, majd 50 ml dietil-étert és 25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. Ezt követően 35 a fázisokat elválasztjuk egymástól, majd a szerves fázist vízzel mossuk, míg a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz benzolt adunk, majd az így kapott oldatot ismét bepároljuk, 60 mg sárga olajat 40 kapva. Ezt azután szilikagél lemezen preparatív vékonyrétegkromatografálásnak vetjük alá, futtatószerként kloroform és tetrahidrofurán 9: 1 térfogatarányú elegyét használva. Mintegy 0,35 Rf értékkel 16 mg tennék különíthető el, amely 300 MHz-es NMR-vizsgálat tanúsága szerint a cím 45 szerinti vegyület.
5. referenciapélda
22.23- Dihidro-C-076-Ala előállítása 50
51,0 mg C-076-Ala és 14,4 mg trisz-(trifenil-foszfin)-ródium(I)-klorid 3,5 ml benzollal készült oldatát szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson 20 órán át hidrogénezzük, majd a nyers reakcióelegyet preparatív vékonyrétegkromatográfiás lemezen kromatografálásnak vetjük alá, 10% 55 tetrahidrofuránt tartalmazó kloroformmal kétszeri futtatást végezve. A terméket a lemezből etil-acetáttal távolítjuk el, majd az így kapott oldatot szárazra pároljuk. A kapott maradék tömegspektrometriás és 300 MHz-es NMR-vizsgálat tanúsága szerint a cím szerinti vegyület. 60
6. referenciapélda
22.23- Dihidro-C-076-A 1 a-aglükon előállítása Szobahőmérsékleten 10,1 mg 22,23-dihidro-C-076-Ala és 65
1.1 ml 1%-os metanolos kénsavoldat keverékét 20 órán át keveijük, majd a reakcióelegyet a 6. referenciapéldában ismertetett módon feldolgozzuk, olajat kapva. Ezt azután szilikagélen végzett preparatív vékonyrétegkromatografálással tisztítjuk, futtatószerként 5% tetrahidrofuránt tartalmazó kloroformot használva. A terméket a kromatográfiás lemezről eltávolítjuk, majd benzolból liofilizáljuk. így
4.2 mg mennyiségben fehér port kapunk, amely tömegspektrometriás és 300 MHz-es NMR-vizsgálat tanúsága szerint a cím szerinti vegyület.
8. példa
5-(O-terc-Butil-dimetil-szilil)-22,23-dihidro-C-076-B 1 a-aglükon és 5-(O-terc-Butil-dimetil-szilil)-22,23-dihidro-C-076-Blb-aglükon előállítása
Szobahőmérsékleten keverés közben 600 mg imidazol
11,0 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 500 mg olyan elegyet, amely 86% 22,23-dihidro-C-076-Bla-aglükonból és 9% 22,23-dihidro-C-076-Blb-aglükonból áll.
Az így kapott oldathoz ezután 750 mg terc-butil-dimetil- ·szilil-kloridot adunk, majd a reakcióelegyet 16 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 150 ml dietil-éterrel hígítjuk, majd 20 ml vízzel átöblítjük. A fázisokat elválasztjuk, majd a vizes fázist 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített dietil-éteres fázisokat összeöntjük, majd 50—50 ml vízzel ötször mossuk és az egyesített vizes mosófolyadékot 50 ml dietil-éterrel visszaextraháljuk. Végül az egyesített szerves fázisokat 50 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk, 1,056 g olajat kapva. Ezt azután 19 ml metilén-kloridban felöljük, majd a kapott oldatot egyenletesen felvisszük húsz darab 20 cm x 20 cm méretű, 1000 μ vastag szilikagélböl készült preparatív vékonyrétegkromatográfiás lemezre. A lemezeken kétszer metilén-kloriddal futtatást végzünk, aminek eredményeképpen részleges szétválás következik be az 5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23-dihidro-C-076-Bla-aglükon (R = 0,15—0,35) és az 5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23-dihidro-C-076-Blb-aglükon (Rf=0,ll—0,15) között. A lassabban mozgó sáv középső részét (Rf = 0,12—0,14) óvatosan lekapaijuk a két lemezről, majd 15—15 ml etilacetáttal ötször eluáljuk. Az eluátum szárazra párolásakor
2.2 mg mennyiségben színtelen üveges anyagként 5-(O-terc- ‘ -butil-dimetil-szilil)-22,23-C-076-Blb-aglükont kapunk. IR-spektrum (tiszta film): 3600—3200 (m, OH), 1710 (s,
C = O), cm 4.
UV-spektrum (2,7 x 10 5 M, CH3OH): λ max: 237 nm (ε = 26 000)
244nm(E = 27000)
252 nm (váll, ε = 25 000)
Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés eredményei:
Vegyület A keverékben a %-os menynyiség Retenciós idő (perc)
ismeretlenek 4 1,4, 2,3 2,9, 3,4, 5,0, 5,5, 6,3, 6,7
5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23- -dihidro-C-076-Β 1 b-aglükon 95 8,1
5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23- -dihidro-C-076-Β 1 a-aglükon 1 11,4
-8181458
A többi 18 vékonyrétegkromatográfiás lemezről mindkét sávot lekaparjuk, majd a korábban említett két lemezen maradt sávokat is lekaparjuk és az egészet összekeverjük. Ezután a keveréket 125—125 ml etil-acetáttal ötször extraháljuk, majd az eluátumot vákuumban bepároljuk. A kapott üveges anyagot 5 ml benzolból liofilizáljuk, 233 mg mennyiségű fehér port kapva.
IR-spektrum (tiszta film): 3650—3200 (m, OH), 1710 (s, C = 0) cm í
UV-spektrum (1,5 X 10 5 M, CH3OH): λ max: 237 nm (ε = 25 000)
244 nm (ε = 27000)
252 nm (váll, ε = 23 000).
Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés eredményei:
Vegyület A keverékben a %-os menynyiség Retenciós idő (perc)
ismeretlen 4 6,7
5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23-
-dihidro-C-076-Blb-aglükon 10 8,0
5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23-
-dihidro-C-076-Bla-aglükon 89 8,8
9. példa (13R)-13-Klór-13-dezoxi-5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23-dihidro-C-076-Bla-aglükon és (13R)-13-klór-13-dezoxi-5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23-dihidro-C-076-Blb-aglükon előállítása
200 mg, 89% 5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23-dihidro-C-076-Bla-aglükont és 10% 4-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23-dihidro-C-076-Blb-aglükont tartalmazó kiindulási anyag 14,6 ml metilén-kloriddal készült oldatához 440 μ (327 mg) diizopropil-etil-amint és 315,5 mg 4-(dimetilamino)-piridint adunk, majd az így kapott elegyet 0 °C-ra lehűtjük és 422,5 mg 2-nitro-benzol-szulfonil-kloridot , adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük és ezen a hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 16,9 ml tört jeget és 22,5 ml dietil-étert adunk, majd * a fázisokat elválasztjuk egymástól és a vizes fázist 22,5 ml dietil-éterrel mossuk. Az egyesített szerves fázisokat 28,2— 28,2 ml vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 15 ml benzollal azeotróp desztillálásnak vetjük alá, 360 mg mennyiségben sárga üveges maradékot kapva. Az utóbbit feloldjuk 18 ml metilén-kloridban, majd a kapott oldatot egyenletesen felvisszük nyolc 20 x 20 cm méretű, 1000 μ vastag, preparatív vékonyrétegkromatográfiás lemezre. A futtatást kloroform és 30—60 °C forráspontú petroléter 2: 1 térfogatarányú elegyével végezzük. A 0,15—0,28 Rf-értékű terméksávot lekaparjuk, majd 100—100 ml etilacetáttal ötször extraháljuk. Az eluátumot szárazra pároljuk, majd a maradékot benzolból liofilizáljuk, 144 mg menynyiségben fehér port kapva.
IR-spektrum (tiszta film): 3600—3300 (w, OH), 1710 (s, C = O) cm Ί
UV-spektrum (2,7 x 10 5 M, CH3OH):
λ max: 244 nm (ε = 28 000)
293 nm (ε = 11000)
Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés eredményei:
Vegyület A keverékben a %-os menynyiség Retenciós idő (pere)
ismeretlen 1 7,4
ismeretlen 1 11,5
(13R)-13-klór-13-dezoxi-5-(O-terc-butil-dimetil-sziliI)-22,23-C-076-B1 b-aglükon 12 14,4
(13R)-13-klór-13-dezoxi-5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23-C-076-Bla-aglükon 84 16,6
ismeretlen 1 22,4
10. példa (13R)-13-Klór-13-dezoxi-5-(O-terc-dimetil-szilil)-22,23-C-076-Blb-aglükon elkülönítése mg, 84% (13R)-13-klór-13-dezoxi-5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23-dihidro-C-076-Bla-aglükont és 12% (13 R)-13-klór-13-dezoxi-5-(0-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23-dihidro-C-076-Blb-aglükont tartalmazó kiindulási anyagot feloldunk 300 μΐ metanolban, majd 100 és 200 μΐ-es aliquotokat kromatografálásnak vetünk alá a Whatman cég Partisii M9 10/50 ODS—2 jelzésű, fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás oszlopán, szobahőmérsékleten eluálva 4,0 ml/perc sebességgel metanol és víz 19:1 térfogatarányú elegyével. Az eluálódást refraktometriásán követjük, majd a (13R)-13-klór-13-dezoxi-5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23-dihidro-C-076-Blb-aglükonnak megfelelő, 30,1 perces retenciós idejű csúcsot elkülönítjük és szárazra pároljuk. A maradékot 20 x 20 cm méretű, 500 μ vastag, szilikagélből készült vékonyrétegkromatográfiás lemezen kromatografáljuk, a futtatást metilén-kloriddal végezve. A 0,31—0,41 R-értékű terméksávot lekaparjuk, majd 10—10 ml etil-acetáttal ötször eluáljuk és az eluátumot szárazra pároljuk. A visszamaradó üveges anyagot benzolból liofilizáljuk, 2,4 mg mennyiségben fehér port kapva. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés eredményei:
Vegyület A keverékben a %-os menynyiség Retenciós idő (perc)
ismeretlen 3 2,4, 3,5, 11,8
(13R)-13-klór-13-dezoxi-5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23-dihidro-C-076-B1 b-aglükon 97 14,8
11. példa
13-Dezoxi-5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23-dihidro-C-076-Bla-aglükon és 13-dezoxi-5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23-dihidro-C-076-B 1 b-aglükon előállítása
Keverés közben 110 mg, 84% (13R)-13-klór-13-dezoxi-5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23-C-076-B 1 a-aglükont és, 12% (13R)-13-klór-13-dezoxi-5-(0-terc-butil-dimetil-szilü)-22,23-C-076-Blb-aglükont tartalmazó kündulási anyag
5,83 ml tri-n-butil-ón-hidriddel készült oldatához 16,7 mg azo-bisz-izobutironitrilt adunk, majd az így kapott keveréket nitrogénatmoszférában 85 °C-on tartjuk 3,5 órán át. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd
-918145S
12,5 ml metilén-kloriddal hígítjuk és 200 g szilikagél GF-böl (0,210—0,062 mm szemcseméretű) álló oszlopra felvisszük. Az oszlopot ezután 1,4 ml metilénkloriddal eluáljuk. Az eluálás eredményeképpen a tri-n-butil-ón-hidrid és a tri-n-butil-ón-klorid teljes mennyiségét eltávolítjuk. Az eluálószert ezután etil-acetátra változtatjuk, majd az oldószerfronttal eluálódó terméket tartalmazó oldatot vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat 2,0 ml metilén-kloridban oldjuk, majd a kapott oldatot egyenletesen felhordjuk négy darab 20 x 20 cm méretű, 500 μ vastag, szilikagél GF jelzésű vékonyrétegkromatográfiás lemezre. Futtatószerként metilén-klorid és 30—60 °C forráspontú petroléter 1 :1 térfogatarányú elegyét használjuk. A 0,11—0,28 Rf-értékü terméksávot lekaparjuk, majd etil-acetáttal eluáljuk. Az eluátumot bepároljuk, majd a visszamaradó üveges anyagot benzolból liofilizáljuk, 84 mg mennyiségben fehér port kapva. IR-spektrum (tiszta film): 3600—3200 (w, OH), 1710 (s, C = O), cm -1.
UV-spektrum (5,0 x 10 ~5 M, CH3OH): Xmax: 253 nm (ε = 27 000).
Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés eredményei:
Vegyület A keverékben a %-os menynyiség Retenciós idő (perc)
1,3 2,3
ismeretlen 8 3,5, 7,5
8,1
(13R)-13-klór-l 3-dezoxi-5-(0-tercbutil-dimetil-szilil)-22,23-dihidro-C-076-Bla-aglükon és (13R)-13-klór-13-dezoxi-5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23-dihidro-C-076-B1 b-aglükon 5 14,4
13-dezoxi-5-(O-terc-butil-dimetilszilil)-22-23-dihidro-C-076-Blbaglükon 12 17,4
13-dezoxi-5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22-23-dihidro-C-076-Bla-aglükon 75 20,1
12. példa
13-Dezoxi-5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23-dihidro-C-076-Blb-aglükon elkülönítése mg, 75% 13-dezoxi-5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23-dihidro-C-076-Bla-aglükont és 12% 13-dezoxi-5-(O-tercbutil-dimetil-szilil)-22,23-dihidro-C-076-B 1 b-aglükont tartalmazó kiindulási anyag 400 μΐ metanollal készült oldatát két 200 μΐ-es aliquotra osztjuk, majd az aliquotokat a Whatman cég által szállított Partisii M9 10/50 ODS—2 jelzésű fordított fázisú nagy nyomású folyadékkromatográfiás oszlopon kromatografáljuk szobahőmérsékleten, eluálószerként 4,0 ml/perc sebességgel metanol és víz 39 :1 térfogatarányü elegyét használva. Az eluálást refraktometriásán követjük, és a 13-dezoxi-5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23-dihidro-C-076-Blb-aglükonnak megfelelő, 31,2 perc retenciós idejű csúcsot elkülönítjük. Az így elkülönített eluátumot szárazra pároljuk, majd 15 cm x 20 cm méretű, 250 μ vastag, szilikagél GF jelzésű vékonyrétegkromatográfiás lemezen kromatografáljuk, futtatószerként metilén-kloridot használva. A 0,33—0,39 Rf-értékü terméksávot lekaparjuk, majd 2—2 ml etil-acetáttal ötször eluáljuk és az eluátumot szárazra pároljuk. Az üvegszerü maradékot benzolból liofilizáljuk, 300 pg fehér port kapva.
IR-spektrum (tiszta film): 3600—3300 (w, OH), 1720 (s, C = O)cm +
UV-spektrum (3,2 x 10 5M, CH3OH):
λ max: 245 nm (ε = 28 000)
252ητη(ε = 27000)
Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés eredményei:
Vegyület A keverékben a %-os menynyiség Retenciós idő (perc)
ismeretlen 32 1,3, 2,7, 3,5, 5,6, 6,8,15,3
13-dezoxi-5-(O-terc-butil-dimetilszilil)-22,23-dihidro-C-076-Blb-aglükon 68 17,9
13. példa
13-Dezoxi-22,23-dihidro-C-076-Bla-aglükon és 13-dezoxi-22,23-dihidro-C-076-B 1 b-aglükon előállítása mg, 75% 13-dezoxi-5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23-dihidro-C-076-Bla-aglükont és 12% 13-dezoxi-5-(0-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23-dihidro-C-076-Bl b-aglükont tartalmazó kiindulási anyag 1 vegyes%-os metanolos p-toluolszulfonsav-oldattal készült oldatát szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 36,2 ml dietil-éterrel hígítjuk és
7,3 ml telített vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük. A fázisokat elválasztjuk egymástól, majd a vizes fázist 14,5 ml dietil-éterrel mossuk. Az egyesített szerves fázisokat 20 ml vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat feloldjuk 2,0 ml metilén-kloridban, majd az így kapott oldatot egyenletesen felvisszük négy 20 cm x 20 cm méretű, 500 μ vastag, szilikagél GF jelzésű preparatív vékonyrétegkromatográfiás lemezre. A futtatást metilén-klorid és 30—60 °C forráspontú petroléter 2:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A 0,04—0,12 R-értékü terméksávot lekaparjuk, majd 25—25 ml etil-acetáttal ötször extraháljuk. Az eluátumot szárazra pároljuk, majd a visszamaradó üveges csapadékot benzolból liofilizáljuk. így 32,6 mg mennyiségben fehér port kapunk.
IR-spektrum (tiszta film): 3600—3200 (m. OH), 1710 (s, C = O) cm A
UV-spektrum (1,9 x 10 3M, CH3OH): Xmax: 245 nm (ε = 28 000)
252 nm (ε = 27 000).
Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés eredményei:
Vegyület A keverékben a %-os menynyiség Retenciós idő (perc)
ismeretlen 4 4,2 15,1,
16,8
13-dezoxi-22,23-dihidro-C-076-
-Bl b-aglükon 17 18,3
ismeretlen 6 19,2
13-dezoxi-22-23-dihidro-C-076-
-Bla-aglükon 73 20,7
-10181458
14. példa
13-Dezoxi-22,23-dihidro-C-076-B 1 b-aglükon elkülönítése mg, 73% 13-dezoxi-22,23-dihidro-C-076-Bla-aglükont és 17% 13-dezoxi-22,23-dihidro-C-076-Blb-aglükont tartalmazó kiindulási anyagot feloldunk 200 μΐ metanolban, majd a kapott oldatból két ΙΟΟμΙ-es aliquotot a Whatman cég által Partisii M9 10/50 ODS-2 jelzéssel forgalmazott, fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás oszlopon kromatografálunk, az eluálást szobahőmérsékleten 4,0 ml/perc sebességgel metanol és víz 9:1 térfogatarányú elegyével végezve. Az eluálást refraktometriásán követjük, és a 24,5 perc retenciós idejű 13-dezoxi-22,23-dihidro-C-076-Blb-aglükont három frakcióban különítjük el. A megfelelő frakciókat összeöntjük, majd nagynyomású folyadékkromatográfiásán elemezzük. Az első, 13-dezoxi-22,23-dihidro-C-076-Blb-aglükonban erőteljesen feldúsult frakciót szárazra pároljuk, majd felvisszük egy 10 cm x 20 cm méretű, 250 μ vastag, szilikagél GF jelzésű vékonyrétegkromatográfiás lemezre.A futtatást háromszor metilén-kloriddal végezzük. A 0,30—0,37 R-értékű terméksávot lekaparjuk, majd 1—1 ml etil-acetáttal ötször eluáljuk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk, majd a kapott maradékot benzolból líofilizáljuk. 0,6 mg terméket kapunk.
IR-spektrum (tiszta film): 3600—3100 (m, OH), 1720 (s, C = 0) cm
UV-spektrum (2,3 x 10 5 M, CH3OH): Xmax: 237 nm (ε = 29 000)
244 nm( = 31000)
252 nm (váll, ε = 25 000).
Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés eredményei:
Vegyület A keverékben a %-os menynyi ség Retenciós idő (perc)
ismeretlen 18 8.2, 9,6, 10,6, 13,6, 15.2, 17,1
13-dezoxi-22,23-dihidro-C-076- -B1 b-aglükon 63 18,5
13-dezoxi-22,23-dihidro-C-076- -Bla-aglükon 18 20,9
A 9—15. példákban, illetve a 7—9. referenciapéldákban említett nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzéseket — ha csak másképpen nem jelezzük — 30 cm x 7,8 mm méretű, Waters μ Bondapack C, a jelzésű oszlopon, az eluálást szobahőmérsékleten 1,5 ml/perc sebességgel metanol és víz 9:1 térfogatarányú elegyével végezve hajtjuk végre. Az eluátumot ibolyántúli fénnyel 254nm-en vizsgáljuk, és a görbéket Spectraphysics SP4100 típusú integrátorral integráljuk.
7. referenciapélda
22,23-Dihidro-C-076-Bla és 22,23-dihidro-C-076-Blb előállítása
5,00 g, 86,6 mól% C-076-Bla és 13,4 mól% C-076-Blb tartalmú kiindulási anyag 164 ml benzollal készült oldatához 1,56 g trisz-(trifenil-foszfin)-ródium(I)-kloridot adunk, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 1,0 atm nyomású hidrogéngáz-atmoszférában 21 órán át keverjük. Ezután egy aliquotot 5 cm x 20 cm méretű, 250 μ vastag, szilikagélből készült vékonyrétegkromatográfiás lemezen kromatografáljuk, futtatószerként kloroform és tetrahidrofurán 17:3 térfogatarányú elegyét használva. A 0,20—0,30 Rr-értékű sávot lekaparjuk, majd 2,0—2,0 ml etil-acetáttal háromszor mossuk. Az így kapott etil-acetátos oldat nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzése azt mutatja, hogy mindössze 2% reagálatlan C-076-Bla-t és C-076-Blb-t tartalmaz. Minthogy további hidrogénezésre nincs szükség, az oldószert vákuumban lehajtjuk, majd a kapott barna színű szilárd maradékot metilén-klorid és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyével eldörzsöljük. Ezután szűrést végzünk, majd a szűrletet felvisszük 298 g 0,210—0,062 mm szemcseméretű szilikagélből álló oszlopra. Az eluálást metilén-klorid és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük, 50 ml-es frakciókat szedve. A 17—66. frakciókat összeöntjük, majd vákuumban bepároljuk, halványsárga olajat kapva. Ezt azután 25 ml benzolból líofilizáljuk, 5,22 g mennyiségben halványsárga port kapva.
IR-spektrum (tiszta film): 3650—3100 (s, OH), 1740 és 1710 (C = 0)cm i
UV-spektrum (3,0 x 10 5 M, CH3OH):
λ max: 229 nm (ε = 25 000)
237 nm (ε = 28 000)
244 nm (ε = 29 000)
253 nm (váll, ε = 2100).
Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés eredményei:
Vegyület A keverékben a %-os menynyiség Retenciós idő (perc)
ismeretlen 2 2,5
C-076-Bla és C-076-Blb 1 5,0
22,23-dihidro-C-076-B 1 b 12 6,1
22,23-dihidro-C-076-Bla 81 6,9
3,4,22,23-tetrahidro-C-076-B 1 -
elegy 3 8,2
8. referenciapélda
22,23-Dihidro-C-076-B 1 b elkülönítése
210 mg, 81% 22,23-dihidro-C-076-Bla-t és 12% 22,23-dihidro-Blb-t tartalmazó kiindulási anyagot feloldunk 2,0 ml metilén-kloridban, majd a kapott oldatot egyenletesen felvisszük négy 20 cm x 20 cm méretű, 1000 μ vastag, szilikagélből készült preparatív vékonyrétegkromatográfiás lemezre. A futtatást kloroform és tetrahidrofurán 9: 1 térfogatarányú elegyével kétszeresen végezzük. A 0,11—0,17 Rf-értékű részt a lemezekről lekaparjuk, majd 10—10 ml etilacetáttal ötször átmossuk. Az egyesített etil-acetátos mosófolyadékot vákuumban bepároljuk, majd az így kapott 36 mg színtelen üvegszerű anyagot 360 μΐ metanolban feloldjuk. A kapott oldatból 40 μΐ-es, 100 μΐ-es és mégegyszer 100 μΐ-es aliquotokat a Whatman cég által Partisii M9 10/50 ODS-2 jelzéssel forgalmazott, fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás oszlopon kromatografálunk, az eluálást szobahőmérsékleten 4,0 ml/perc sebességgel metanol és víz 9 : 1 térfogatarányú elegyével végezve. Az eluálást refraktometriásán követjük és mindegyik aliquotnál a 23,9 perces retenciós idejű 22,23-dihidro-C-076-Blb-nek megfelelő csúcsot három frakcióban különítjük el. A megfelelő frakciókat az egyes kísérletekből kombináljuk egymással. Az
81458 ezeknek a frakcióknak analitikai célokból végrehajtott nagynyomású folyadékkromatografálásakor kapott eredmények azt mutatják, hogy mindegyik frakció lényegében mentes
22,23-dihidro-C-076-Bla-tól. Az összes frakciót ezután kombináljuk egymással, majd a kapott elegyet szárazra pároljuk. A fehér színű szilárd maradékot 1,0 ml metilén-kloridban oldjuk, majd az így kapott oldatot egyenletesen kijuttatjuk kettő darab 20 cm x 20 cm méretű, 500 μ vastag, szilikagélből készült preparatív vékonyrétegkromatográfiás lemezre. A futtatást metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A 0,50—0,61 Rf értékű sávot lekaparjuk, majd 2,0-2,0 ml etil-acetáttal ötször eluáljuk. Az így kapott oldatot szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot benzolból liofilizáljuk, 7,4 mg mennyiségben fehér port kapva.
IR-spektrum (tiszta film): 3650—3100 (s, OH), 1710 (s, C = 0)cm 4
UV-spektrum (1,6 x 10 5M, CH3OH):
λ max: 237 nm (ε = 27 000)
244nm(e = 29 000)
252 nm (váll, ε = 21 000).
Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés eredményei:
Vegyület A keverékben a %-os menynyiség Retenciós idő (perc)
ismeretlen 5 2,2 2,4, 2,9
22,23-dihidro-C-076-Blb 89 5,9
22,23-dihidro-C-076-B la 6 6,7
9. referenciapélda
22,23-Dihidro-C-076-Bla-aglükon és 22,23-dihidro-C-076-Blb-aglükon előállítása
Szobahőmérsékleten 1,215 g, 81% 22,23-dihidro-C-076-Bla-t és 13% 22,23-dihidro-C-076-Blb-t tartalmazó kiindulási anyag metanol és tömény kénsav 99:1 térfogatarányú elegyével készült oldatát 13 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet 625 ml metilén-kloriddal hígítjuk, ezután pedig 125 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és 125 ml vizet adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, majd a vizes fázist 50—50 ml metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk, 1,315 g mennyiségű sárga olajat kapva. Ezt azután 10 ml metilén-kloridban oldjuk, majd az így kapott oldatot egyenletesen kijuttatjuk húsz darab 20 cm x 20 cm méretű, 1000 μ vastag, szilikagélből készült preparatív vékonyrétegkromatográfiás lemezre. A lemezeken négyszerés futtatást végzünk kloroform és tetrahidrofurán 96:4 térfogatarányú elegyével. Ekkor részleges szétválás következik bel a 22,23-dihidro-C-076-Bla-aglükon (Rf-értéke 0,28—0,50) és a 22,23-dihidro-C-076-Blb-aglükon (Rfértéke 0,25—0,28) között. Az utóbbi sávját lekaparjuk két lemezről, majd etil-acetáttal mossuk és a kapott oldatot szűrés után bepároljuk, 7,2 mg mennyiségben 22,23-dihidro-C-076-Blb-aglükont kapva.
IR-spektrum (tiszta film): 3650—3100 (s, OH), 1710 (s, C = O) cm 4.
UV-spektrum (1,43 x 10 5 M, CH3OH):
λ max: 237 (ε = 28 500)
244 (ε=30 500)
252 (váll, 8=23 900).
Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés eredményei:
Vegyület A keverékben a %-os menynyiség Retenciós idő (perc)
ismeretlen 9 3,9, 4,2, 4,3
22,23-dihidro-C-076-B 1 b-aglükon 91 5,0
A megmaradt 18 lemezről mindkét sávot lekapaijuk, a lekapart anyaghoz hozzáadjuk az előbbi két lemezről lekapart 22,23-dihidro-C-076-Blb-sávokat, majd az egészet 125—125 ml etil-acetáttal ötször átmossuk. A mosófolyadékot szűrjük, majd vákuumban bepároljuk, 829 mg mennyiségben sárga színű olajat kapva. Ezt ezután benzolból liofilizáljuk, 815 mg mennyiségben szürkésfehér port kapva. Ezt ismét liofilizáljuk benzolból, 802 mg mennyiségű szürkésfehér port kapva. A termék alfa- és béta-L-metil-oleandrozidokat tartalmaz.
IR-spektrum (tiszta film): 3650—3100 (s, OH), 1710 (s, C = 0)cm 4.
UV-spektrum (4,04 x 10 4 M, CH3OH):
λ max: 237 nm (ε = 25 000)
244nm(8 = 26 500)
252 nm (váll, ε = 18 700).
Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés eredményei:
Vegyület A keverékben a %-os menynyi ség Retenciós idő (perc)
ismeretlen 2 4,5
22,23-dihidro-C-076-Bl b-aglükon 9 5,0
22,23-dihidro-C-076-B 1 a-aglükon 86 5,4
ismeretlen 4 6,0
Szabadalmi igénypontok

Claims (2)

1. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek — ahol a szaggatott vonal egyszeres vagy kétszeres kémiai kötésre utal,
R) hidrogén- vagy halogénatomot jelent,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R3 izopropil- vagy szek-butilcsoportot jelent, és ha a szaggatott vonal egyszeres kémiai kötést jelent, lejelentése hidrogénatom — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (V) általános képletü vegyületet — a képletben R2, R3, R4 és a szaggatott vonal jelentése a tárgyi körben megadott — egy benzolszulfonil-halogeniddel reagáltatunk bázis jelenlétében, majd kívánt esetben egy így kapott, Rí helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet egy trialkil-ón-hidriddel szabad gyökös iniciátor jelenlétében kezelve R! helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületté alakítunk át, további kívánt esetben e két műveletet megelőzően a 22,23-kettőskötést szelektív hidrogénező katalizátor jelenlétében redukáljuk vagy e két műveletet megelőzően vagy ezeket követően egy, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet metilezünk.
2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal
-12181458 jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületet — ahol a szaggatott vonal, Rj, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve önmagában ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítunk.
2 ábra
A kiadásért felel a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója
84.5136.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató
HU78ME2233A 1977-12-19 1978-12-18 Process for preparing 13-halo- and 13-deoxy-derivatives of c-076 compounds HU181458B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/861,919 US4173571A (en) 1977-12-19 1977-12-19 13-Halo and 13-deoxy derivatives of C-076 compounds
US05/861,810 US4171314A (en) 1977-12-19 1977-12-19 13-Halo and 13-deoxy C-076 compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU181458B true HU181458B (en) 1983-07-28

Family

ID=27127647

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU78ME2233A HU181458B (en) 1977-12-19 1978-12-18 Process for preparing 13-halo- and 13-deoxy-derivatives of c-076 compounds

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0002615B2 (hu)
JP (1) JPS54145699A (hu)
AU (1) AU527532B2 (hu)
CA (1) CA1114370A (hu)
DE (1) DE2862331D1 (hu)
DK (1) DK152129C (hu)
ES (1) ES476148A1 (hu)
HU (1) HU181458B (hu)
IL (1) IL56149A (hu)
IT (1) IT1102350B (hu)
PH (1) PH16612A (hu)
PL (1) PL123050B1 (hu)
YU (1) YU39431B (hu)
ZA (1) ZA787081B (hu)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5632481A (en) * 1979-08-23 1981-04-01 Sankyo Co Ltd Antibiotic b-41d, its preparation, and acaricide and anthelminthic agent and repellent containing the same as active constituent
US4289760A (en) * 1980-05-02 1981-09-15 Merck & Co., Inc. 23-Keto derivatives of C-076 compounds
US4469682A (en) * 1983-01-28 1984-09-04 Merck & Co., Inc. Avermectin and milbemycin phosphate esters, pharmaceutical compositions, and method of use
JPS60126289A (ja) * 1983-11-14 1985-07-05 Sankyo Co Ltd ミルベマイシン類の5−カ−ボネ−ト誘導体
AT396250B (de) * 1984-09-14 1993-07-26 American Cyanamid Co Verfahren zur herstellung von neuen antibiotisch wirkenden verbindungen
EP0180539A1 (de) * 1984-09-18 1986-05-07 Ciba-Geigy Ag 13-Halo- und 13-Hydroximilbemycine
HUT39739A (en) * 1984-12-04 1986-10-29 Ciba Geigy Ag Process for production of derivatives of 13,3-milbemycin and medical preparatives containing thereof
GB2168345B (en) * 1984-12-14 1988-05-25 Ciba Geigy Ag Pesticidal 13b-substituted milbemycin derivatives
US4587247A (en) * 1985-02-25 1986-05-06 Merck & Co., Inc. Substituted and unsubstituted 13-(alkoxy)methoxy derivatives of the avermectin aglycones, compositions and use
US4666937A (en) * 1985-03-04 1987-05-19 Merck & Co., Inc. Avermectin bioconversion products
JPS6289685A (ja) * 1985-05-31 1987-04-24 Sankyo Co Ltd 13−ハロゲンミルベマイシン誘導体
ES8800986A1 (es) * 1985-07-27 1987-12-01 Pfizer Un procedimiento para la produccion de un nuevo derivado de avermectina
US4778809A (en) * 1985-08-23 1988-10-18 Ciba-Geigy Corporation 5-esters of milbemycins for controlling parasitic pests
IE67373B1 (en) * 1985-09-13 1996-03-20 American Cyanamid Co Macrolide antibiotics and their preparation
JPH0678342B2 (ja) * 1986-01-07 1994-10-05 三共株式会社 新規マクロライド化合物
US5840704A (en) * 1986-07-16 1998-11-24 Pfizer Inc. Antiparasitic agents and process for their preparation
ES2055695T3 (es) * 1986-09-12 1994-09-01 American Cyanamid Co Derivados 23-desoxi de compuestos ll-f28249.
EP0260537A1 (en) * 1986-09-12 1988-03-23 American Cyanamid Company 13-Deoxy-23-oxo(keto) and 23-imino derivatives of 13-deoxy C-076-aglycone compounds
US4886828A (en) * 1986-09-12 1989-12-12 American Cyanamid Company Δ22 -derivatives of LL-F28249 compounds
US5019589A (en) * 1986-09-12 1991-05-28 American Cyanamid Company Δ23 -LL-F28249 compounds
US5149832A (en) * 1986-09-12 1992-09-22 American Cyanamid Company Mono and diacyl derivatives of ll-f28249 compounds
US4849446A (en) * 1986-09-12 1989-07-18 American Cyanamid Company 23-imino derivatives of 23-keto compounds
US5238848A (en) * 1987-01-23 1993-08-24 Pfizer Inc Cultures for production of avermectins
US5234831A (en) * 1987-01-23 1993-08-10 Pfizer Inc Cultures for production of B avermectins
US5525506A (en) * 1987-01-23 1996-06-11 Pfizer Inc. Process for production of avermectins and cultures therefor
US5240850A (en) * 1987-10-23 1993-08-31 Pfizer Inc. Cultures for production of avermectin aglycones
ES2045146T3 (es) * 1987-11-09 1994-01-16 Pfizer Avermectinas etiladas.
GB8726730D0 (en) * 1987-11-14 1987-12-16 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
US4895837A (en) * 1988-01-29 1990-01-23 Merck & Co., Inc. Avermectin derivatives
GB8815967D0 (en) * 1988-07-05 1988-08-10 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
CA1339481C (en) * 1988-10-18 1997-09-30 Shieh-Shung Tom Chen Anthelmintic bioconversion products
US5015630A (en) * 1989-01-19 1991-05-14 Merck & Co., Inc. 5-oxime avermectin derivatives
US6103504A (en) * 1992-03-25 2000-08-15 Pfizer Inc. Process for production of avermectins and cultures therefor

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4914624A (hu) * 1972-06-08 1974-02-08
SE434277B (sv) * 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
US4093629A (en) * 1977-04-11 1978-06-06 Merck & Co., Inc. Derivatives of antibiotic substance milbemycin and processes therefor

Also Published As

Publication number Publication date
JPS54145699A (en) 1979-11-14
JPH0341158B2 (hu) 1991-06-21
DK152129C (da) 1988-08-08
PL123050B1 (en) 1982-09-30
EP0002615B1 (en) 1983-10-05
EP0002615B2 (en) 1990-01-17
DK152129B (da) 1988-02-01
ES476148A1 (es) 1979-11-16
PH16612A (en) 1983-11-28
PL211838A1 (hu) 1980-03-10
AU527532B2 (en) 1983-03-10
CA1114370A (en) 1981-12-15
ZA787081B (en) 1980-08-27
YU287578A (en) 1982-10-31
YU39431B (en) 1984-12-31
DE2862331D1 (en) 1983-11-10
EP0002615A3 (en) 1979-07-11
IL56149A (en) 1989-09-28
IT1102350B (it) 1985-10-07
IL56149A0 (en) 1979-03-12
DK567678A (da) 1979-07-13
AU4238978A (en) 1979-06-28
EP0002615A2 (en) 1979-06-27
IT7831028A0 (it) 1978-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU181458B (en) Process for preparing 13-halo- and 13-deoxy-derivatives of c-076 compounds
EP0040913B1 (en) 23-keto derivatives of c-076 compounds, their preparation and anti-parasitic use
US4457920A (en) 4a-Substituted avermectin compounds
US4171314A (en) 13-Halo and 13-deoxy C-076 compounds
EP0074758B1 (en) 4a-substituted avermectin compounds, their production and antiparasitic use, and compositions containing them
US4469682A (en) Avermectin and milbemycin phosphate esters, pharmaceutical compositions, and method of use
JPH0753734B2 (ja) アベルメクチンおよびミルベマイシンの13−ケト,13−イミノ,および13−アミノ誘導体
EP0326357A2 (en) Avermectin derivatives
US5229415A (en) Alkylthio alkyl avermectins are active antiparasitic agents
AU614123B2 (en) Fluoroavermectin and fluoromilbemycin derivatives with antiparasitic and pesticidal properties
US4547491A (en) C-8A-Oxo-avermectin and milbemycin derivatives, pharmaceutical compositions and method of use
US4530921A (en) Avermectin epoxide derivatives and method of use
US4622313A (en) O-sulfate derivatives of avermectins and milbemycins having improved water solubility
US4833168A (en) Avermectin reformatsky adducts
JP2703551B2 (ja) Ll−f28249化合物のモノ−及びジエポキシド誘導体
AU649876B2 (en) 13 beta-O-methoxymethyl-22,23-dihydro avermectin B1a/B1b aglycone as a superior antiparasitic agents
AU612841B2 (en) New avermectins with a cleaved furan ring and an 8a hydroxy group
US5240915A (en) Avermectin derivatives
EP0280927B1 (en) Mono- and diepoxide derivatives of delta 22-ll-f28249 compounds
JPH02229194A (ja) アベルメクチン誘導体
EP0400978A3 (en) Avermectin -3,4-oxide derivatives useful as antiparasitic agents and insecticides

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee