HU181458B - Process for preparing 13-halo- and 13-deoxy-derivatives of c-076 compounds - Google Patents
Process for preparing 13-halo- and 13-deoxy-derivatives of c-076 compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU181458B HU181458B HU78ME2233A HUME002233A HU181458B HU 181458 B HU181458 B HU 181458B HU 78ME2233 A HU78ME2233 A HU 78ME2233A HU ME002233 A HUME002233 A HU ME002233A HU 181458 B HU181458 B HU 181458B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compounds
- deoxy
- compound
- dihydro
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 124
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 12
- -1 benzenesulfonyl halide Chemical class 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 9
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 abstract description 4
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 abstract description 4
- 241001468227 Streptomyces avermitilis Species 0.000 abstract description 2
- 230000000895 acaricidal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 abstract description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 2
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 abstract 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 47
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 25
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 17
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 12
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 5
- WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 description 3
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- BLUNNZYDUZHPAD-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid;dihydrate Chemical compound O.O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 BLUNNZYDUZHPAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000253350 Capillaria Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001126268 Cooperia Species 0.000 description 2
- 241001147667 Dictyocaulus Species 0.000 description 2
- 241000243976 Haemonchus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000257159 Musca domestica Species 0.000 description 2
- 241000243795 Ostertagia Species 0.000 description 2
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000258242 Siphonaptera Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000244174 Strongyloides Species 0.000 description 2
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000243774 Trichinella Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 244000038559 crop plants Species 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 2
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- BVDRUCCQKHGCRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl formate Chemical compound OCC(O)COC=O BVDRUCCQKHGCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 description 1
- 235000009051 Ambrosia paniculata var. peruviana Nutrition 0.000 description 1
- 241001147657 Ancylostoma Species 0.000 description 1
- 241000396431 Anthrenus scrophulariae Species 0.000 description 1
- 235000003097 Artemisia absinthium Nutrition 0.000 description 1
- 240000001851 Artemisia dracunculus Species 0.000 description 1
- 235000017731 Artemisia dracunculus ssp. dracunculus Nutrition 0.000 description 1
- 235000003261 Artemisia vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000760149 Aspiculuris Species 0.000 description 1
- 241000131286 Attagenus Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000238658 Blattella Species 0.000 description 1
- 241001674044 Blattodea Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000244036 Brugia Species 0.000 description 1
- 241000931178 Bunostomum Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000893172 Chabertia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003550 Dracunculus Nutrition 0.000 description 1
- 241000316827 Dracunculus <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000498256 Enterobius Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 1
- 208000006968 Helminthiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000257176 Hypoderma <fly> Species 0.000 description 1
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000257162 Lucilia <blowfly> Species 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001143352 Meloidogyne Species 0.000 description 1
- 241000498271 Necator Species 0.000 description 1
- 241001137882 Nematodirus Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000510960 Oesophagostomum Species 0.000 description 1
- 241000243981 Onchocerca Species 0.000 description 1
- 241000237502 Ostreidae Species 0.000 description 1
- 241000244187 Parascaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000122932 Strongylus Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000975704 Syphacia Species 0.000 description 1
- 241000254105 Tenebrio Species 0.000 description 1
- 241001454295 Tetranychidae Species 0.000 description 1
- 241001454294 Tetranychus Species 0.000 description 1
- 241000333689 Tineola Species 0.000 description 1
- 241000254086 Tribolium <beetle> Species 0.000 description 1
- 241000243797 Trichostrongylus Species 0.000 description 1
- 241001489151 Trichuris Species 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000001138 artemisia absinthium Substances 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 244000078703 ectoparasite Species 0.000 description 1
- 239000013057 ectoparasiticide Substances 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 1
- 239000002815 homogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001069 nematicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000005645 nematicide Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000020636 oyster Nutrition 0.000 description 1
- 230000036281 parasite infection Effects 0.000 description 1
- 208000014837 parasitic helminthiasis infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000590 parasiticidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002297 parasiticide Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 150000003284 rhodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- QQZMDXUEROTLLD-UHFFFAOYSA-N rhodium;triphenylphosphane Chemical compound [Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QQZMDXUEROTLLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 235000015099 wheat brans Nutrition 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
- C12P19/60—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin
- C12P19/62—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin the hetero ring having eight or more ring members and only oxygen as ring hetero atoms, e.g. erythromycin, spiramycin, nystatin
- C12P19/623—Avermectin; Milbemycin; Ivermectin; C-076
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/465—Streptomyces
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
TULAJOOijN-Á
| Feltalálók: | Szabadalmas: |
| Chabala, John Clifford, vegyész, Westfield, New Jersey, Fisher, Michael Herbert, vegyész, Bridgewater, New Jersey, Mrozik, Helmut Hugó, vegyész, Matawan, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok | Merek and Co., Inc., Rahway, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok |
Eljárás a C-076 vegyületek 13-halogén- és
13-dezoxi-származékainak előállítására
A találmány tárgya eljárás a C-076 vegyületek új 13-halogén- és 13-dezoxi-származékainak előállítására.
Ismeretes, hogy a C-076 vegyületek a makrolidok egy csoportját alkotó, kiváló parazitaellem hatású vegyületek. Ezeket a vegyületeket a Streptomyces avermitilis tenyésztése útján kapott fermentléből lehet elkülöníteni. Az említett mikroorganizmus morfológiai jellemzőit, valamint a C-076' vegyületek elkülönítésének módját korábbi amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásunkban részletesen ismertettük.
Azt találtuk, hogy a C-076 vegyületek 13-helyzetben hidrogénatomot vagy halogénatomot hordozó származékai szintén kiválóan hasznosíthatók különböző paraziták ellen, így többek között féregirtó, inszekticid és akaricid hatásúak.
A C-076 vegyületek — amelyek tulajdonképpen a későbbiekben ismertetendő találmány szerinti eljárás kiindulási anyagai — a (II) általános képlettel jellemezhetők. A (II) általános képletben
R jelentése (III) képletü a-L-oleandrozil-a-oleandrozilcsoport, a szaggatott vonal egyszeres vagy kétszeres kémiai kötésre utal,
Rí jelentése hidroxilcsoport, és csak akkor van jelen, ha a szaggatott vonal egyszeres kémiai kötést jelent,
R2 jelentése izopropil- vagy szek-butilcsoport, és R3 metoxi- vagy hidroxilcsoportot jelent
A (II) általános képletet figyelembe véve az egyes C-076 vegyületek az alábbi rövidítéssel jelölhetők, illetve az alábbi helyettesítő-jelentések alapján azonosíthatók: 30
| C-076 ve- | Rí | Rx | r3 |
| gyület | |||
| Alá | kettős kötés | szek-butil | -och3 |
| Alb | kettős kötés | izopropil | och3 |
| 5 A2a | —OH | szek-butil | —OCHj |
| A2b | —OH | izopropil | OCHj |
| Bla | kettős kötés | szek-butil | —OH |
| Blb | kettős kötés | izopropil | —OH |
| B2a | —OH | szek-butil | —OH |
| 10 B2b | —OH | izopropil | -OH |
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a fenti C-076 vegyületekből származtathatók le, ha ezekből a (III) képletü a-L-oleandrozil-a-L-oleandrozilcsoportot, illet15 ve a diszacharid eltávolítása után a 13-helyzetben visszamaradó hidroxilcsoportot is eltávolítjuk, illetve hidrogén- vagy halogénatommal helyettesítjük. Egy így kapott 13-dezoxi-C-076 vagy 13-halogén-C-076 vegyületből azután sokféleképpen állíthatók elő különböző származékok, igy például a 22,23-helyzetű kettős kötés redukálható vagy a hidroxilcsoportok alkilezhetők. A 13-halogén-származékok a 13-dezoxi-származékok előállításában köztitermékként is hasznosíthatók.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek tehát az (I) általános képlettel—amely képletben a szaggatott vonal egyszeres vagy kétszeres kémiai kötésre utal,
Rí hidrogén- vagy halogénatomot jelent,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R3 izopropil- vagy szek-butilcsoportotjelent, és ha a szaggatott vonal egyszeres kémiai kötést jelent
R4 jelentése hidrogénatom — jellemezhetők.
Halogénatom alatt a jelen esetben a fluor-, klór-, bróm és a jódatomot értjük.
A találmány értelmében az (I) általános képletü vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (V) általános képletü vegyületet — a képletben R2, R3, R4 és a szaggatott vonal jelentése a korábbi — egy benzolszulfonil-halogeniddel reagáltatunk bázis jelenlétében, majd kívánt esetben egy így kapott, Rj helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet egy trialkil-ón-hidriddel szabad gyökös iniciátor jelenlétében kezelve R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületté alakítunk át, további kívánt esetben e két műveletet megelőzően a 22,23-kettőskőtést redukáljuk vagy e két műveletet megelőzően vagy ezeket követően egy, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet metilezünk.
Az (V) általános képletü kiindulási vegyületek pedig egy C-076 vegyület 13-helyzetű diszacharidcsoportjának lehasitása útján állíthatók elő. Ezért ezeket a vegyületeket aglükonoknak is nevezhetjük.
Ha a 22,23-helyzetben kettős kötést nem tartalmazó, azaz ebben a helyzetben telített (I) általános képletü vegyületek előállítása a cél, akkor a C-076 vegyületek közül az 1-sorozatba tartozókat, vagyis a 22,23-helyzetben kettős kötést tartalmazókat úgy szükséges redukálni, hogy a molekulában lévő további négy kettős kötés, illetve más funkciós csoport változást ne szenvedjen. Ezért a 22,23-helyzetű kettős kötés hidrogénezéséhez olyan specifikus katalizátort szükséges hasznosítani, amely biztosítja a kettős kötések közül a legkevésbé gátolt kettős kötés hidrogéneződését. Ilyen szelektív hidrogénezéshez előnyösnek bizonyultak a (IV) általános képletü ródiumvegyületek. A (IV) általános képletben R5
1—6 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil- vagy (1—6 szénatomot tartalmazó) alkil-fenilcsoportot jelent, míg X jelentése halogénatom.
Előnyösnek bizonyul a (IV) általános képletü vegyületek közül az R5 helyén fenilcsoportot és X helyén klóratomot tartalmazó vegyület, azaz a trisz-(trifenilfoszfin)-ródium(I)-klorid — amely Wilkinson-féle homogén katalizátor néven is ismert — használata.
A hidrogénezést valamely (TV) általános képletü vegyület katalitikus mennyiségének jelenlétében hajtjuk végre. Ez a mennyiség azonban nem lényeges reakcióparaméter, de egy mól kiindulási anyagra vonatkoztatva rendszerint 0,05—0,5, előnyösen 0,25—0,40 mól katalizátort hasznosítunk.
A hidrogénezést szokásos laboratóriumi hidrogénező berendezésben atmoszferikus nyomás és 4 atmoszféra közötti nyomású hidrogéngázzal hajtjuk végre, olyan oldószert alkalmazva, amely oldja mind a kiindulási anyagot, mind a katalizátort. E célra oldószerként előnyösen szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt, petrolétert vagy más alkántípusú szénhidrogéneket használunk. A reakció akkor teljes, amikor a reakcióelegy az elméletileg felvehető hidrogéngázmennyiséget abszorbeálja. A hidrogénezés termékét önmagában ismert módon különítjük el és tisztítjuk.
A korábban említett többi kémiai átalakítás elvégezhető egy, már redukált C-076 vegyületen, vagy pedig még a redukálást megelőzően. Bár elvégezhetők ezek a kémiai átalakítások magával az 1-sorozatba tartozó C-076 vegyülettel és a hidrogénezés így az utolsó lépés lehet, előnyösnek tartjuk a hidrogénezés végrehajtását az 5- és/vagy 13-helyzetben végrehajtott kémiai átalakítást megelőzően. Tekintettel arra, hogy a 22,23-kettős kötés bizonyos mértékig érzékeny elektrofil addícióra, a 13-helyzetű cukorcsoport eltávolítása vagy hidroxilcsoportok acilezése esetén a reakciókörülményeket igen gondosan kell megválasztani, ha a molekula egyébként
22,23-helyzetű kettős kötést tartalmaz. Ha viszont a 22,23helyzetű kettős kötést először hidrogénezzük, a további reakciók lényegesen egyszerűbb körülmények között végrehajthatók.
Az (I) általános képletü vegyületek 13-helyzetű helyettesítőit, azaz a hidrogén- vagy a halogénatomot az alábbiakban ismertetett módon alakítjuk ki. A 13-helyzetű helyettesítő bevitele egyébként végezhető az előzőekben ismertetett reagáltatásokat megelőzően vagy azt követően.
Először a C-076 kiindulási vegyületek 13-helyzetben kapcsolódó α-L-oleandrozil-a-L-oleandrozil-oldalláncát kell eltávolítanunk. Ekkor az úgynevezett C-076 aglükon vegyületeket, azaz a 13-helyzetben szabad hidroxilcsoportot hordozó vegyületeket [(V) általános képletü vegyületeket] kapunk. A C-076 aglükon vegyületeket ezután halogénezzük egy kielégítően reakcióképes benzolszulfonil-halogeniddel, célszerűen benzolszulfonil-kloriddal vagy -bromiddal egy bázis jelenlétében, amikor 13-dezoxi-13-halogén-C-076 aglükon vegyületeket kapunk. Ha ezután a halogénatomot egy trialkil-ón-hidriddel végzett reagáltatás útján eltávolítjuk, akkor 13-dezoxi-C-076 aglükon vegyületeket kapunk.
A C-076 aglükon vegyületek előállítását rendszerint úgy hajtjuk végre, hogy a C-076 vegyületet feloldjuk egy vízzel elegyedő, nem-nukleofil szerves oldószer és víz elegyében, szerves oldószerként előnyösen dioxánt, tetrahidrofuránt, dimetoxi-etánt, dimetil-formamidot vagy bisz-(2-metoxi-etil)-étert használva és az elegy térfogatára vonatkoztatva a víz mennyiségét 0,1 térfogat% és 20 térfogat% közé beállítva, ezután pedig az oldószerelegy térfogatára vonatkoztatva 1,0—10 térfogat% savat adagolva. Az így kapott reakcióelegyet ezután rendszerint 20—40 ’C-on, előnyösen szobahőmérsékleten 6—24 órán át keveijük, majd a terméket önmagában ismert módon, például oszlop- vagy preparatív vékonyrétegkromatografálással vagy nagy nyomású folyadékkromatografálással elkülönítjük.
A fenti műveletben hasznosítható savak közé ásványi és szerves savak tartoznak. Példaképpen megemlíthetjük a kénsavat, halogénhidrogéneket, foszforsavat, trifluorecetsavat vagy a trifluormetánszulfonsavat. A halogénhidrogének közül előnyösen a hidrogén-kloridot vagy a hidrogén-bromidot használjuk. A leginkább előnyösen hasznosítható sav a kénsav.
A C-076 aglükon vegyületek bármelyikének előállítására hasznosítható ugyan az alábbiakban ismertetett további módszer, de előnyösen csak olyan vegyületek esetében használjuk, amelyeknél a szaggatott vonal egyszeres kémiai kötést jelent, tekintettel arra, hogy a 22,23-helyzetű kettős kötést tartalmazó vegyületek esetén a kettős kötésnél bizonyos mértékű addíció mehet végbe. E további módszer lényege tehát az, hogy a kiindulási C-076 vegyület 1 térfogat% kénsavat tartalmazó metanollal készült oldatát 20—40 ’Con, előnyösen szobahőmérsékleten tartjuk 6—24 órán át. E módszer esetében is egyébként ugyanazon savak is hasznosíthatók, mint az előző módszernél, lényegében a kénsavéval azonos koncentrációkban.
A C-076 aglükon vegyületek is önmagában ismert módon különíthetők el a reakcióelegyből, például a korábban említett kromatográfiás módszerek valamelyikével.
Az így kapott C-076 aglükon vegyületeket ezután halogénezzük a 13-dezoxi-13-halogén-C-076 aglükon vegyületek előállítása céljából. A halogénezést egy megfelelően reakcióképes benzolszulfonil-halogeniddel egy bázis jelenlétében végezzük. A benzolszulfonil-halogenidek esetében a benzol
-2181458 gyűrűn egy elektronszívó csoport jelenléte előnyös lehet, és különösen előnyös a 2-helyzetű nitrocsoport. A reagáltatást egy aprotikus közömbös oldószerben, például egy halogénezett alkánban, így például metilén-kloridban vagy kloroformban hajtjuk végre -25 °C és +10’C közötti kezdeti hőmérsékletet biztosítva. A reaktánsok kombinálását lassan végezzük, legfeljebb 2 óra leforgása alatt, hogy a kezdeti exoterm reakciót megfelelően ellenőrizni tudjuk. A reakcióelegyet ezután 10 perc és 6 óra közötti időn át szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten tartjuk. A reagáltatást egy bázis, előnyösen egy szerves amin jelenlétében kell végrehajtani. Vizsgálataink szerint igen előnyös egy 4-dialkilamino-piridin és egy trialkil-amin kombinációjának bázisként való hasznosítása. A leginkább előnyös 4-dimetilamino-piridin és diizopropil-etil-amin elegyének hasznosítása. A 13-dezoxi-13-halogén-C-076 aglükon vegyületeket is önmagában ismert módon különítjük el a reakcióelegyből.
A nem kívánt mellékreakciók elkerülése céljából fontos, hogy a C-076 vegyületek közül a B-sorozatba tartozók 5-helyzetű hidroxilcsoportját és — kisebb mértékű fontossággal — a 2-sorozatba tartozók 23-helyzetű hidroxilcsoportját megvédjük. Az e célra alkalmazható védőcsoport ideális esetben egy olyan csoport, amely könnyen kialakítható, a 13-helyzetű helyettesítő kialakítása során változást nem szenved és végül könnyen eltávolítható anélkül, hogy a molekulában lévő más funkciós csoportok változást szenvednének. A C-076 típusú molekulákhoz hasznosítható védőcsoport egy triszubsztituált szililcsoport, előnyösen egy trialkilszililcsoport, különösen a terc-butil-dimetil-szililcsoport. A védőcsoport kialakítását úgy hajtjuk végre, hogy a megvédendő hidroxilvegyületet egy alkalmasan helyettesített szililhalogeniddel, előnyösen egy szilil-kloriddal reagáltatjuk egy aprotikus poláris oldószerben, például dimetil-formamidban. A reagáltatáshoz katalizátorként imidazolt hasznosíthatunk. A reakcióidő 0,5—24 óra 0—25 °C-on végzett reagáltatása esetén. Az 5-helyzetű hidroxilcsoport esetén a reakció 0,5—3 órán belül végbemegy 0 C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. A 23-helyzetű hidroxilcsoport szililezése jóval lassúbb, mint az 5-helyzetű hidroxilcsoporté, sőt rendszerint egyáltalán nincs is szükség megvédésére. Ha azonban mégis kívánatos a 23-helyzetű hidroxilcsoport megvédése, a reakcióidő 5—24 óra szobahőmérséklet és 75 ’C közötti reakcióhömérséklet biztosítása esetén. Ez a reakció szelektív a fenti körülmények között az 5- és a 23-helyzet vonatkozásában, és — ha egyáltalán megfigyelhető — rendkívül kis mértékű a szilileződés a 13-helyzetben.
A szililcsoport eltávolítható a 13-halogén-helyettesitö kialakítása után, de az eltávolítást végezhetjük a 13-halogénhelyettesítö hidrogénatommal való helyettesítését követően is. A szililcsoportot vagy -csoportokat úgy távolítjuk el, hogy a szililvegyületet metanolban katalitikus mennyiségű sav, előnyösen egy szulfonsav, például p-toluol-szulfonsav jelenlétében 1—12 órán át 0—50 °C-on keverjük.
Az adott esetben az 5- és/vagy 23-helyzetben szililezett 13-dezoxi-13-halogén-C-076 aglükon vegyületeket ezután redukáljuk a 13-dezoxi-C-076 aglükon vegyületek előállítása céljából. Az e célra előnyösen hasznosítható redukálószer olyan vegyület, amely szelektíven eltávolítja a 13-helyzetű halogénatomot és ugyanakkor a molekula többi részét érintetlenül hagyja. Egy ilyen redukálószer valamelyik trialkil-ón-hidrid, előnyösen a tributil-ón-hidrid. Előnyös továbbá a reakcióelegyhez valamilyen szabad gyökös iniciátor hozzáadása, mert feltételezzük, hogy a reakció szabad gyökös mechanizmus szerint megy végbe. Az e célra alkalmazható
X szabad gyökös iniciátorok közé tartoznak például peroxidok, így például dibenzoil-peroxidok; tiolok levegő jelenlétében; azodialkilnitrilek, így például az azobisz-izobutironitril; ibolyántúli fény és a hő. A reakciókörülmények a konkrét esetben használt szabad gyökös iniciátor típusától függően változhatnak. Kémiai iniciátorok alkalmazása esetén a reagáltatást 60—120 °C-on 1—6 órás reakcióidővel hajthatjuk végre, előnyösen 85 °C-on végezve a reagáltatást. Ha az iniciáló ágens hő, akkor magasabb hőmérsékleteket, mégpedig 100—200 °C-ot alkalmazunk 1—6 órán át. Ha ibolyántúli fényt hasznosítunk, akkor alacsonyabb hőmérsékletek előnyösek. így ibolyántúli fény jelenlétében a reagáltatást - 25 °C és + 50 °C közötti hőmérsékleten 1—6 órás reakcióidővel hajtjuk végre. A trialkil-ón-hidriddel végzett redukálást rendszerint oldószer nélkül, nitrogénpárna alatt vagy más közömbös gáz atmoszférájában hajtjuk végre. Az ónhidridet fölöslegben hasznosítjuk, így az oldószer szerepét is betölti. Kívánt esetben azonban oldószerként egy közömbös oldószert, például toluolt, benzolt vagy xilolt is hasznosíthatunk. Kézenfekvő okokra tekintettel halogénezett oldószerek nem alkalmazhatók a reagáltatáshoz. A kapott terméket a reakcióelegyből önmagában ismert módon különítjük el.
A 22,23-hidrogénezéstől és a szililezési reakciótól eltekintve az előzőekben ismertetett reakciók végrehajtásával kapcsolatosan nincs semmiféle kötött sorrend. Az említett kivételtől tehát eltekintve az ismertetett reakciók között nincsenek egymást kizáró reakciók, és a szóban forgó molekula egyik helyzetében végbemenő kémiai változás nem fogja befolyásolni egy másik helyettesítő állapotát.
A találmány szerinti eljárással előállított pj vcr.yüklek szignifikáns parazita elleni hatást fejtenek ki, így « .imnán egészségügyben, állattenyésztésben és a mezőgazdaságban antihelmentikumokként (féregellenes szerekként), ektoparaziticidekként (külső testfelületen élősködők elleni szerekként), inszekticidekként és akaricidekként hasznosíthatók.
Az általában férgességnek nevezett megbetegedés vagy betegségcsoport olyan parazita férgek által állatokon okozott fertőzés, amelyeket bélférgeknek nevezünk. A férgesség elsődleges és súlyos gazdasági nehézség olyan háziasított állatok esetén, mint például a sertés, juh, ló, szarvasmarha, kecske, kutya, macska és a baromfi. A bélférgek közül a nematódáknak nevezett csoport különböző állatfajtáknál széleskörű és gyakran súlyos fertőzéseket okoz. Az állatokat fertőző nematódák közül a leggyakoribb nemzetségek a Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichoris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris és a Parascaris. Ezek közül egyesek, például a Hematodirus, Cooperia és Oesphagostomum férgek elsősorban a bélrendszert, míg a Haemonchus és Ostertagia férgek inkább a gyomrot támadják. Megint mások, így például a Dictyocaulus férgek a tüdőben találhatók meg. Megint más paraziták más testszövetekben és szervekben, például a szívben és véredényekben vagy bőr alatti és nyirokszövetekben találhatók meg. A paraziták okozta fertőzés, azaz a helminthiasis vagy férgesség vérszegénységhez, rosszultápláltsághoz, gyengeséghez, súlyveszteséghez, a béltraktus falai, továbbá más szövetek és szervek súlyos károsodásához vezet és — ha kezeletlen marad — a fertőzött gazdaszervezet elpusztulását okozhatja. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek előre nem várt módon nagy hatásúak ezekkel a parazitákkal, továbbá kutyákon a Dirofilaris parazitákkal, rágcsálókon a Nematospiroides, Syphacia és Aspiculuris parazitákkal, állatok és madarak
-3181458 ízeltlábú ektoparazitáival, így atkákkal, bolhákkal, tetvekkel, döglégy-félékkel, kullancsokkal, juhokon a Lucilia speciesszel, maró rovarokkal és olyan vándorló kétszámyú lárvákkal szemben, mint a szarvasmarhán élősködő Hypoderma speciesz, a lovakon élősködő Gastrophilus speciesz és a rágcsálókon élősködő Cuterebra speciesz.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek hasznosíthatók olyan parazitákkal szemben is, amelyek az embert fertőzik. Az emberi gyomor-bél traktust leggyakrabban fertőző parazita-nemzetségek az Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris, és Enterobius. A gyomor-bél traktuson kívül más szöveteket és szerveket, továbbá a vért fertőző más, gyógyászati szempontból fontos parazita-nemzetségek a fonálférgek közé tartozó Wuchereria, Brugia, Onchocerca és Loa, továbbá a Dracunculus, Strongyloides és Trichinella bélférgek extraintesztinális (azaz bélrendszeren kívüli) formái. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek felhasználhatók továbbá az embert fertőző ízeltlábúak, maró rovarok és más, kellemetlenséget okozó kétszárnyúak ellen.
A vegyületek hatásosak továbbá a háztartásban előforduló rovarkártevők, például a csótány (Blatella sp.), ruhamoly (Tineola sp.), szőnyegbogár (Attagenus sp.) és a házilégy (Musca domestica) ellen. Ugyancsak hatásosak tárolt gabonaféléket károsító rovarkártevők, például a Tribolium és Tenebrio speciesz, továbbá mezőgazdasági rovarkártevők, például a fonóatkák (Tetranychus sp.) és tetvek (Acyrthiosiphon sp.), valamint vándorló egyenesszárnyúak, így sáskák és rovaroknak növényi szöveteken élő, még teljesen ki nem fejlődött változatai ellen. Felhasználhatók továbbá a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nematocidokként talajnematódák, továbbá olyan, mezőgazdaságilag jelentős növényi kártevők ellen, mint a Meloidogyne spp.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek beadhatók orálisan olyan dózisegység formájában, mint a kapszula, pirula vagy a tabletta vagy pedig emlősök esetében féregirtóként való hasznosítás céljából folyékony orvosságként alkalmazhatók. Az utóbbi normál körülmények között a hatóanyagnak rendszerint vízzel készült oldata, szuszpenziója vagy diszperziója, amely még egy szuszpendálószert, például bentonitot vagy például nedvesítőszert is tartalmazhat. Általában ezek a folyékony orvosságok habzásgátlót is tartalmaznak. A folyékony orvosságok a hatóanyagból rendszerint mintegy 0,001—0,5 súly%-ot, előnyösen 0,01— 1,1 súly%-ot tartalmaznak. A kapszulák és a pilulák a hatóanyagon kívül hordozóanyagot, például keményítőt, talkumot, magnéziiim-sztearátot vagy dikalcium-foszfátot tartalmaznak.
Ha valamely (I) általános képletű vegyületet száraz, szilárd dózisegység formájában kívánatos beadni, akkor a hatóanyagból a kívánt mennyiséget tartalmazó kapszulákat, pilulákat vagy tablettákat alkalmazunk. Ezeket a dózisegységeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot bensőségesen és egyenletesen összekeverjük alkalmas szemcseméretü hígítóanyagokkal, töltőanyagokkal, szétesést elősegítő anyagokkal és/vagy kötőanyagokkal, például keményítővel, laktózzal, talkummal, magnézium-sztearáttal vagy növényi gyantákkal. Az ilyen dózisegységeknek mind a súlyát, mind a hatóanyagtartalmát széles határok között változtathatjuk olyan tényezőktől függően, mint a kezelendő gazdaállat típusa, súlya, fertőzésének típusa és súlyossága, stb.
Ha a hatóanyagot állati táppal kívánjuk beadni, akkor bensőségesen elkeverjük a táppal vagy pedig bevonatként használjuk vagy továbbá olyan pelletet készítünk a hatóanyagból, amelyet hozzáadhatunk a kész táphoz vagy adott esetben önmagában is feletethetjük. Alternatív módon a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket beadhatjuk állatoknak parenterálisan, például intraruminális, intramuszkuláris, intratracheális vagy szubkután injekció formájában, amely esetben a hatóanyagot valamilyen folyékony hordozóanyagban oldjuk vagy diszpergáljuk. Parenterális beadás céljából a hatóanyagot célszerűen egy megfelelő hordozóanyaggal, előnyösen valamilyen növényi olajjal, például kókuszolajjal vagy gyapotmagolajjal keveijük össze. A parenterális alkalmazásra alkalmas szerves hordozóanyagokra példaképpen megemlíthetjük még a 4-hidroximetil-2,2-dimetil-l,3-dioxolánt vagy a glicerol-formált. Használhatók vizes parenterális készítmények is. Az ilyen parenterálisan beadható készítmények a hatóanyagból oldva vagy diszpergálva 0,005—5 súly%-ot tartalmaznak.
Bár az (I) általános képletű vegyületek elsődleges felhasználási területe a férgesség megelőzése és/vagy kezelése, felhasználhatók háziasított állatok és baromfifélék esetében olyan más paraziták okozta betegségek megelőzésében és kezelésében, mint például az ízeltlábú paraziták, így a kullancsok, tetvek, bolhák, atkák és más maró rovarok. Felhasználhatók az (I) általános képletű vegyületek állatoknál és az embernél előforduló, másféle paraziták által okozott megbetegedések megelőzésére és kezelésére is. A belőlük alkalmazandó optimális mennyiség nagysága függ természetesen a konkrét esetben hasznosított vegyület jellegétől, a kezelendő állatfajtától, továbbá a parazita által okozott fertőzés vagy élősdi-fertőzés típusától és súlyosságától. Általában jó eredmények kaphatók orális beadással 0,001— 10 mg/testsúly kg dózist alkalmazva az állat testsúlyára viszonyítva, az ilyen nagyságú dózist egyetlen alkalommal vagy viszonylag rövid időn, így például 1—5 napon belül több alkalommal beadva. Az (I) általános képletű vegyületek közül az előnyösnek tartottakat alkalmazva az említett paraziták kiváló irtását, illetve ellenőrzését érhetjük el állatokon egyetlen dózisban mintegy 0,025—0,5 mg/testsúly kg hatóanyagot beadva. Szükséges esetben ismételt kezeléseket alkalmazunk a visszafertőződés megelőzése céljából. Az ismételt kezelést a parazita fajtájától, illetve az alkalmazott állattenyésztési módszertől függően végezzük. E vegyületek állatoknak való beadását az állatgyógyászatból jól ismert módszerekkel végezzük.
Ha az (I) általános képletű vegyületeket az állati szervezetbe a takarmánytáp egyik komponenseként vagy pedig az ivóvízben oldva vagy szuszpendálva juttatjuk be, akkor olyan készítményeket használunk fel tulajdonképpen, amelyekben a hatóanyag vagy hatóanyagok bensőségesen diszpergálva vannak egy közömbös hordozó- vagy hígítóanyagban. Közömbös hordozóanyag alatt olyan anyagot értünk, amely nem lép reakcióba a hatóanyaggal és biztonságosan az állati szervezetbe juttatható. Előnyösen hordozóanyagként olyan anyagot használunk, amely az állati táp egyik komponense vagy az lehet.
Az alkalmazható készítmények közé tartoznak a takarmány-premixek vagy takarmányhulladékok, amelyekben a hatóanyag viszonylag nagy mennyiségben lehet jelen és amelyek alkalmasak az állatnak való közvetlen beadásra vagy pedig a takarmányhoz való hozzáadásra, az utóbbit vagy közvetlenül vagy egy közbenső hígitási vagy keverési művelet után végezve. Az ilyen készítményekhez jellegzetesen alkalmazható hordozó- vagy hígítóanyagokra megemlíthetjük a szárított szeszgyári gabonatörkölyt, kukoricalisztet, fermentációs maradékokat, őrölt osztrigakagylóhéjat, búzaőrlésnél kapott finomkorpát, oldható melaszt, őrölt tengericsőlisztet, emészthető babőrleményt, szójadarát és a tört mész4 követ. Valamely (I) általános képletü vegyületet bensőségesen diszpergálunk az említett hordozóanyagok valamelyikében önmagában ismert módon, például őrléssel, keveréssel, aprítással vagy buktatással. Takarmány-premixként különlegesen alkalmasnak bizonyulnak a mintegy 0,005—2,0 súly% hatóanyagot tartalmazó készítmények. Az állattal közvetlenül feletetett takarmány adalékok mintegy 0,0002— 0,3 súly% hatóanyagot tartalmaznak.
Az ilyen adalékot olyan mennyiségben adjuk az állati takarmányhoz, hogy abban a hatóanyag koncentrációja a parazita okozta fertőzés kezeléséhez megfelelő legyen. Bár a hatóanyagnak ez a koncentrációja a korábban már felsorolt tényezőkre tekintettel széles határok között változhat, a hatóanyagot rendszerint 0,00001 súly% és 0,002 súly% (a takarmányra vonatkoztatva) közötti mennyiségben hasznosítjuk ilyen alkalmazási mód esetében.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel készült gyógyászati készítmények hatóanyagként tartalmazhatnak egyetlenegy (I) általános képletü vegyületet, kettő vagy több (I) általános képletü vegyületet, valamint egy (I) általános képletü vegyület és a kiindulási C-076 vegyület keverékét.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási vegyületekként használt C-076 vegyületeknek a fermentléből való elkülönítése során megállapítható, hogy a különböző C-076 vegyületek nem egyenlő arányban képződnek. Közelebbről egy úgynevezett „a”-szériába tartozó vegyület mindig nagyobb arányban képződik, mint az úgynevezett „b”-szériába tartozó analóg vegyület. Az „a”-széria súlyaránya a megfelelő „b”-szériára vonatkoztatva mintegy 75 : 25—99:1. Az „a”és a „b”-széria közötti különbség az összes C-076 vegyület esetében azonos, mégpedig az „a”-szériába tartozók a 25helyzetben szek-butilcsoportot, míg a „b”-szériába tartozók ugyanitt izopropilcsoportot hordoznak. Ez a különbség azonban természetesen nem zavarja a találmány szerinti eljárás értelmében végrehajtott reagáltatásokat. Gyakran nincs is szükség a kétféle vegyület egymástól való elválasztására, hiszen egyrészt a „b” vegyület csak kis súly%-os menynyiségben yan jelen, másrészt a szerkezetbeli különbségnek elhanyagolható a hatása a reagáltatások lefutására és a biológiai hatásokra.
Az (I) általános képletü vegyületek — miként említettük —felhasználhatók olyan mezőgazdasági rovarkártevők irtására, amelyek haszonnövényeken azok növekedése vagy tárolása közben károkat okoznak. Ilyen esetekben is a vegyületeket ismert módon hordjuk ki a növekvő vagy tárolás alatt lévő haszonnövényekre, így például permet, por vagy emulzió formájában.
A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
Az alábbi példák szerint előállított (I) általános képletü vegyületeket általában amorf csapadékokként és nem kristályos anyagként különíthetjük el. Ezért ezeket a vegyületeket analitikailag olyan módszerekkel azonosíthatjuk, illetve jellemezhetjük, mint például a tömegspektrometria vagy a mágnesesmag/rezonanciaspektroszkópia. Amorf voltukra tekintettel ezek a vegyületek nem jellemezhetők éles olvadáspontokkal, ugyanakkor kromatográfiás és analitikai vizsgálatok tanúsága szerint tiszták.
1. példa
13-Klór-13-dezoxi-C-076-A2a-aglükon előállítása
a) 23-(O-terc-Butil-dimetil-szilil)-C-076-A2a-aglükon előállítása
200 mg C-076-A2a-aglükon 2,4 ml vízmentes dimetil-fonnamiddal készült keverékéhez 133 mg imidazolt adunk, majd az így kapott elegyet addig keverjük, míg mindegyik komponens oldódik. Az oldathoz ezután 146 mg terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet dietil-éterrel hígítjuk, majd vízzel ötször mossuk. Az egyesített vizes mosófolyadékot dietil-éterrel extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel még egyszer, ezután pedig telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, végül pedig vákuumban bepároljuk. így 340 mg aranyszínű olajat kapunk. Ezt azután két szilikagél lemezen preparatív rétegkromatografálásnak vetjük alá, futtatószerként 5% tetrahidrofuránt és 5% etanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. így 113,2 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületet kapjuk.
b) 23-(O-terc-Butil-dimetil-szilil)-l 3-klór-13-dezoxi-C076-A2a-aglükon előállítása
0,7 ml, 15 mg 4-dimetilamino-piridint és 0,021 ml (15,5 mg) diizopropil-etil-amint tartalmazó metilén-kloridhoz 20 mg 23-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-C-076-A2a-aglükont adunk, majd az így kapott elegyet jeges fürdőben lehűtjük és ezután cseppenként hozzáadunk 0,1 ml, 20 mg 2-nitro-benzolszulfonil-kloridot tartalmazó metilén-kloridot. A reakcióelegyet ezután jeges fürdőben 45 percen át, majd szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyhez jégdarabkákat adunk, majd keverjük. Miután a jég elolvadt, a reakcióelegyet dietil-éterrel hígítjuk, majd a fázisokat elválasztjuk egymástól. A vizes fázist még egyszer dietil-éterrel extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist kétszer vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és nitrogénáramban szárazra pároljuk, 35 mg mennyiségben aranyszínű réteget kapva. Ezt ezután egyetlen szilikagél lemezen preparatív réteg-kromatografálásnak vetjük alá, futtatószerként 5% tetrahidrofuránt és 5% etanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. így 10,1 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
c) 13-Klór-13-dezoxi-C-076-A2a-aglükon előállítása mg 23-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-13-dezoxi-13-klór-C-076-A2a-aglükon 1,0 ml, 1% p-toluol-szulfonsav-dihidrátot tartalmazó metanollal készült oldatát szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd 25 ml etil-acetáttal hígítjuk, ezután pedig vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. Elválasztása után a szerves fázist szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk, a lépés címadó vegyületét kapva.
-d) 13-Klór-13-dezoxi-C-076-A2a-aglükon előállítása
0,7 ml, 16 mg 4-dimetilamino-piridint és 16,8 mg (0,023 ml) diizopropil-etil-amint tartalmazó metilén-kloridban feloldunk 20 mg C-076-A2a-aglükont, majd a kapott oldatot jeges fürdőben lehűtjük, és ezután cseppenként hozzáadjuk 21,5 mg 2-nitro-benzolszulfonil-klorid 0,1 ml metilén-kloriddal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután a jeges fürdőben 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 4 órán át keveijük, ezt követően pedig jeget adunk hozzá és addig keveijük, míg a jég elolvad. Ezt követően dietil-éterrel hígítást végzünk, majd a fázisokat elválasztjuk egymástól. A vizes fázist még egyszer dietil-éterrel extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist háromszor vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és nitrogénáramban szárazra pároljuk, barna réteget kapva. Ezt azután szilikagélen preparatív rétegkromatografálásnak vetjük alá, futtatószerként 3% tetrahidrofuránt és 1% etanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. így 4,7 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk. Tömegspektrumában a jel5
-5181458 legzetes csúcs 474-nél, míg mágneses magrezonanciaspektrumában (NMR-spektrumában) 3,45—3,5 ppm-nél (dublett) mutatkozik.
Az egyidejűleg képződő 13-klór-13-dezoxi-C-076-A2b-aglükon megfelelő jellegzetes értékei 460, illetve 1,1—1,2 (dublett) és 3,40—3,44 (dublett) ppm.
2. példa
13-Dezoxi-C-076-A2a-aglükon előállítása
a) 1,5 ml tributil-ón-hidridben feloldunk 80 mg 13-klóri3-dezoxi-C-076-A2a-aglükont, majd a kapott oldathoz 20 mg azo-bisz-izobutiro-nitrilt adunk. A reakcióelegyet ezután nitrogénatmoszférában 85 °C-on tartjuk, 3,5 órán át, majd lehűtjük, szilikagélből készült vékonyréteg-kromatográfiás lemezre felvisszük és a lemezt kloroformmal eluáljuk. így 110 mg mennyiségben üveges anyagot kapunk. Ezután szilikagélen ismételt preparatív vékonyréteg-kromatografálást végzünk, futtatószerként 2% tetrahidrofuránt és 0,07% etanolt tartalmazó metilén-kloridot használunk. így 70 mg mennyiségben fehér színű üveges csapadékot kapunk.
b) Ha az 1. példa c) részében ismertetett módon járunk el, de kiindulási anyagként 23-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-13-klór-13-dezoxi-C-076-A2a-aglükon helyett kiindulási anyagként 13-dezoxi-23-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-C-076-A2a-aglükont használunk, akkor a cím szerinti vegyületet kapjuk.
A cím szerinti vegyület jellemző tömegspektrometriás csúcsai: 440 és 422, jellemző NMR-csúcsa 3,60—3,64 (dublett) ppm. A megfelelő A2b-vegyület megfelelő értékei 426 és 408, illetve 1,10—1,14 (dublett) és 3,44—3,48 (dublett) ppm.
3. példa
5-(O-terc-Butil-dimetil-szilil)-C-076-Bla-aglükon előállítása
1,2 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldunk 100 mg C-076-Bla-aglükont, majd a kapott oldathoz először 46 mg imidazolt, ezután pedig 50 mg terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk. Az így kapott reakcióelegyet 20 °C-on 30 percen át állni hagyjuk, majd dietil-éterrel hígítjuk. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk, színtelen üveges csapadékot kapva. Ezt azután vékonyréteg-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, futtatószerként metilén-klorid és tetrahidrofurán elegyét használva, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Tömegspektrumában a jellegzetes csúcsok: 680, 456, 305 és 193, míg a megfelelő Blb-vegyületé: 666, 442, 291 és 179.
4. példa
5-(O-terc-Butil-dimetil-szilil)-13-dezoxi-13-klór-C-076-B1 a-aglükon előállítása
Az 1. példa d) részében ismertetett módon járunk el, de kiindulási anyagként C-076-A2a-aglükon helyett 5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-C-076-Bla-aglükont használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrumában a jellegzetes csúcs 1,05—1,1 (dublett) ppm.
5. példa
5-(O-terc-Butil-dimetil-szilil)-13-dezoxi-C-076-B 1 a-aglükon előállítása
A 2. példában ismertetett módon járunk el, de kiindulási anyagként 13-klór-13-dezoxi-C-076-A2a-aglükon helyett
5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-13-dezoxi-13-klór-C-076-Bla-aglükont használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Tömegspektrumában a jellemző csúcsok: 440, 221 és 193, míg a megfelelő Blb-vegyületében 426, 207 és 179.
6. példa
13-Dezoxi-C-076-B 1 a-aglükon előállítása
20°C-on 13 mg 5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-13-dezoxiC-076-B1 a-aglükon 1,0 ml, 1% p-toluol-szulfonsav dihidrátot tartalmazó metanollal készült oldatát 3 órán át keverjük, majd 30 ml etil-acetáttal hígítjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, a szerves fázist pedig elválasztása után szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk, így színtelen üveges anyagként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Tömegspektrumában a jellegzetes csúcsok: 568, 440 és 193, míg a Blb-vegyületében 554, 426 és 179. Jellegzetes NMR-csúcs 2,48—3,52 (dublett), illetve 3,40 (dublett) ppm.
7. példa
13-klór-13-dezoxi-22,23-dihidro-C-076-A1 a-aglükon előállítása
8,2 ml 22,23-dihidro-C-076-Al a-aglükon és 7,5 mg 4-dimetilamino-piridin 0,35 ml metilén-kloriddal készült és 10,5 mikroliter diizopropil-etil-amint tartalmazó oldatát 0 °C-ra lehűtjük, majd 10 mg 2-nitro-benzolszulfonil-kloridot adunk hozzá. Ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át végzett keverést követően a reakcióelegyet két órán belül szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet jéggel kvencseljük, majd 2 ml dietil-étert adunk hozzá. A fázisokat ezután elválasztjuk egymástól, majd a vizes fázist kétszer 1—1 ml dietil-éterrel mossuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel, egyetlen szilikagél lemezt és futtatószerként kloroformot használva különítjük el. A maradék liofilizálásakor 1,3 mg mennyiségben fehér port kapunk, amely a cím szerinti vegyület.
NMR-spektrumának és tömegspektrumának adatait az 1. táblázatban adjuk meg. A kis mennyiségű megfelelő Albvegyület jellegzetes NMR-csúcsa 3,12 ppm-nél, míg tömegspektrometriás csúcsai 462-nél és 426-nál találhatók
8. példa
13-Dezoxi-22,23-dihidro-C-076-A1 a-aglükon előállítása
1,0 mg 13-klór-13-dezoxi-22,23-dihidro-C-076-AIa-aglükon 0,2 mg tributil-ón-hidriddel készült oldatához 0,2 mg azo-bisz-izobutironitrilt adunk, majd az igy kapott reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 85 °C-on tartjuk 3,5 órán át. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd egyetlen szilikagél lemezen futtatószerként kloroformot használva vékonyréteg-kromatográfiásan tisztítjuk. A reakcióelegyben maradt tributil-ón-hidrid és tributil-ón-klorid az oldószerfronttal együtt mozog. A terméket mintegy 0,15—0,4 Rf-értéknél találjuk meg. Ezt a sávot gyűjtjük, majd a szilikagélből etil-acetáttal kimossuk. Az így kapott oldatot szilikagél lemezen futtatószerként kloroformot használva ismételten vékonyréteg-kromatografálásnak vetjük alá. így 0,5 mg menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
-6181458
NMR-spektrumának és tömegspektrumának adatait az 1. táblázatban adjuk meg. A kis mennyiségű megfelelő Alb-vegyület jellegzetes NMR-csúcsai 3,05—3,08 (dublett), 2,08—2,10 (dublett) és 0,9 (szingulett) ppm-nél találhatók.
1. táblázat
300 MHz-es NMR-spektrum csúcsai
| Proton | 7. példa vegyülete | 8. példa vegyülete |
| C2H | 3,30 (q, J—2 Hz) | 3,31 (q, J = 2Hz) |
| c3h | 5,33 (széles s) | 5,41 (széles s) |
| c4ch3 | 1,89 (széles s) | 1,82 (széles s) |
| C5H | 3,97 (széles d, | 3,99 (széles d, |
| J=6 Hz) | J = 6Hz) | |
| C5OCH3 | 3,51 (s) | 3,52 (s) |
| c6h | 4,04—(d, J = 6 Hz) | 4,05—(d, J = 6 Hz) |
| c7oh | 4,03 (s) | 4,12 (s) |
| c8ch2 | 4,63 (dd, J=2,14Hz) | 4,64 (széles d, J=14Hz) |
| 4,71 (dd, J = 2,14 Hz) | 4,72 (széles d, J= 14 Hz) | |
| c,h | 5 76 (dt, J= 12,2 Hz) | 5,81 (dt, J= 12,2 Hz) |
| C10H | 5,84 (dd, J= 12,14 Hz) | 5,75 (t, J=10Hz) |
| CnH | 5,36 (m) | 5,40 (m) |
| c12h | 2,56 (széles m) | 2,42 (széles m) |
| c12ch3 | 1,21 (d, J = 6Hz) | 1,01 (d, J = 7Hz) |
| c13h | 4,10 (d, J= 11 Hz) | 1,89 (d, J=13Hz) |
| c14ch3 | 1,51 (széles s) | 1,53 (széles s) |
| c15h | 5,32 (m) | 4,96 (széles t, J = 7Hz) |
| c17h | 3,59 (m) | 3,60 (m) |
| c19h | 5,29 (m) | 5,31 (m) |
| c24ch3 | 0,80 (d, J = 6 Hz) | 0,80 (d, J = 6 Hz) |
| c25h | 3,18 (széles d, | 3,20 (széles d, |
| J=8 Hz) | J = 8 Hz) | |
| c26ch3 | 0,85 (d, J = 6 Hz) | 0,85 (d, J = 6 Hz) |
| c28ch3 | 0,95 (t, J = 7 Hz) | 0,96 (t, J = 8 Hz) |
A táblázatban szereplő rövidítések jelentése a következő: s=szingulett, d=dublett, t=triplett, q=kvartett, dd=dublettek dublettje, dt=triplettek dublettje, m=multiplett.
Mindegyik spektrumot CDCl3-ban vettük fel, tetrametilszilánt használva belső standardként.
1. táblázat folytatása Tömegspektrum fragmens-ionjai
| 7. példa vegyülete | 8. példa vegyülete |
| 618/620 (M+) | 584 (M+) |
| 600/602 | 566 |
| 582 | — |
| 564 | — |
| 476/478 | 442 |
| 440 | — |
| 223 | 223 |
M =parens ion
1. referenciapélda
C-076-Ala-aglükon előállítása
100 mg C-076-Ala-t feloldunk 5 ml dioxánban, majd keverés után a kapott oldatot szobahőmérsékleten hozzáadjuk
0,1 ml tömény kénsav, 1,9 ml metanol és 3,0 ml dioxán elegyéhez. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd 473 mg szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá és a keverést 20 percen át folytatjuk. Ezt követően 3 ml vizet adagolunk, majd újabb 10 percen át tartó keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot 40 ml kloroformmal elegyítjük és rázzuk. A vizes fázist elválasztjuk, majd 5 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat híg nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradék felét öt darab vékonyréteg-kromatográfiás szilikagél lemezre helyezzük, majd kettő % metanolt tartalmazó kloroformmal futtatást végzünk. így 4 terméksávot kapunk. A bepárlási maradék másik részét további kettő vékonyréteg-kromatográfiás lemezre visszük fel, a futtatást ugyanazzal az oldószerrel végezzük. Az első sorozathoz hasonlóan négy sávot kapunk. Mindegyik lemezről eltávolítjuk a második leggyorsabb sávot, majd kombináljuk őket, extraháljuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott anyagot szilikagél lemezen újabb vékonyréteg-kromatografálásnak vetjük alá, futtatószerként 3% tetrahidrofuránt tartalmazó kloroformot használva. így 9,4 mg mennyiségben fehér pelyhes csapadékot kapunk, amely tömegspektrometriás elemzésének tanúsága szerint a cím szerinti vegyület.
2. referenciapélda
C-076-A2a-aglükon előállítása g C-076-A2a vegyülethez 40 ml 1 térfogat%-os metanolos tömény kénsavoldatot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük és ezután 300 ml kloroformmal hígítjuk. A reakcióelegyet ezt követően 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 30 ml nátrium-klorid-oldattal (telített) mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz 5 ml metanolt adunk, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Ha a keveréket ezután jég között lehűtjük, akkor lassan kristályok válnak ki. A fölül úszó fázist eltávolítjuk, majd a szilárd kristályokat 1-1 ml hideg metanollal kétszer mossuk, 340 mg mennyiségben fehér csapadékot kapva. Az anyalúgot és a mosófolyadékot elegyítésük után 2 ml körüli térfogatra betöményítjük, majd állni hagyjuk, további kristálymennyiséget kapva. Az utóbbi 630 mg fehér csapadékot az először kapotthoz hozzáadjuk, majd az egészet feloldjuk 8 ml metanolban. Az így kapott oldat térfogatát 2,5 ml-re csökkentjük, majd néhány órán át állni hagyjuk. 910 mg mennyiségben piszkosszürke csapadékot kapunk, amely tömegspektrometriás elemzésének tanúsága szerint a cím szerinti vegyület.
3. referenciapélda
C-076-B2a-aglükon előállítása g C-076-B2a vegyülethez 40 ml 1 térfogat%-os metanolos tömény kénsavoldatot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük. A reakcióelegyhez ezután 300 ml kloroformot, majd 30 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. Ezt követően a fázisokat elválasztjuk egymástól, majd a szerves fázist 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk.
-7181458
A maradékhoz 5 ml metanolt adunk, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten állni hagyjuk és ezután jeges fürdőben lehűtjük, amikor kristályosodás megy végbe. A fölülúszó fázist eltávolítjuk, a maradékot pedig 1-1 ml hideg metanollal kétszer mossuk. A szilárd kristályokat ezután egy 5 éjszakán át levegőn, majd vákuumban 35 °C-on szárítjuk, 1,0 g mennyiségben fehér színű kristályokat kapva. További kristálymennyiséget kapunk úgy, hogy az anyalúgot két ml térfogatra betöményítjük, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután 2 ml metanolt adunk hozzá, 10 majd jeges fürdőben állni hagyjuk, 140 mg mennyiségben sárga csapadékot kapva. A kétféle csapadékot egyesítjük, majd forrásban lévő metanolban oldjuk. Az oldáshoz mintegy 30 ml metanolra van szükség. Az így kapott oldatot még forrón szűrjük, majd vákuumban közel 20 ml térfogatra 15 bepároljuk, amikor kristályosodás kezdődik. Még forrón szűrést végzünk, majd a kiszűrt csapadékot metanollal mossuk, 340 mg mennyiségben fehér csapadékot kapva. Az öszszeöntött szűrtetek térfogatát mintegy 8 ml-re beállítjuk, majd félretesszük abból a célból, hogy szobahőmérsékleten 20 kristályosodás menjen végbe. így további 433 mg fehér csapadékot kapunk. Tömegspektrometriás elemzés tanúsága szerinti a kétféle frakció azonos anyag, mégpedig a cím szerinti vegyület.
4. referenciapélda
C-076-Bla-aglükon előállítása
100 mg C-076-Bla vegyületet feloldunk 2,5 ml dioxán- 30 bán, majd az így kapott oldatot hozzáadjuk 0,5 ml víz, 0,5 ml tömény kénsav és 9,0 ml dioxán elegyéhez. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 17 órán át keveijük, majd 50 ml dietil-étert és 25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. Ezt követően 35 a fázisokat elválasztjuk egymástól, majd a szerves fázist vízzel mossuk, míg a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz benzolt adunk, majd az így kapott oldatot ismét bepároljuk, 60 mg sárga olajat 40 kapva. Ezt azután szilikagél lemezen preparatív vékonyrétegkromatografálásnak vetjük alá, futtatószerként kloroform és tetrahidrofurán 9: 1 térfogatarányú elegyét használva. Mintegy 0,35 Rf értékkel 16 mg tennék különíthető el, amely 300 MHz-es NMR-vizsgálat tanúsága szerint a cím 45 szerinti vegyület.
5. referenciapélda
22.23- Dihidro-C-076-Ala előállítása 50
51,0 mg C-076-Ala és 14,4 mg trisz-(trifenil-foszfin)-ródium(I)-klorid 3,5 ml benzollal készült oldatát szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson 20 órán át hidrogénezzük, majd a nyers reakcióelegyet preparatív vékonyrétegkromatográfiás lemezen kromatografálásnak vetjük alá, 10% 55 tetrahidrofuránt tartalmazó kloroformmal kétszeri futtatást végezve. A terméket a lemezből etil-acetáttal távolítjuk el, majd az így kapott oldatot szárazra pároljuk. A kapott maradék tömegspektrometriás és 300 MHz-es NMR-vizsgálat tanúsága szerint a cím szerinti vegyület. 60
6. referenciapélda
22.23- Dihidro-C-076-A 1 a-aglükon előállítása Szobahőmérsékleten 10,1 mg 22,23-dihidro-C-076-Ala és 65
1.1 ml 1%-os metanolos kénsavoldat keverékét 20 órán át keveijük, majd a reakcióelegyet a 6. referenciapéldában ismertetett módon feldolgozzuk, olajat kapva. Ezt azután szilikagélen végzett preparatív vékonyrétegkromatografálással tisztítjuk, futtatószerként 5% tetrahidrofuránt tartalmazó kloroformot használva. A terméket a kromatográfiás lemezről eltávolítjuk, majd benzolból liofilizáljuk. így
4.2 mg mennyiségben fehér port kapunk, amely tömegspektrometriás és 300 MHz-es NMR-vizsgálat tanúsága szerint a cím szerinti vegyület.
8. példa
5-(O-terc-Butil-dimetil-szilil)-22,23-dihidro-C-076-B 1 a-aglükon és 5-(O-terc-Butil-dimetil-szilil)-22,23-dihidro-C-076-Blb-aglükon előállítása
Szobahőmérsékleten keverés közben 600 mg imidazol
11,0 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 500 mg olyan elegyet, amely 86% 22,23-dihidro-C-076-Bla-aglükonból és 9% 22,23-dihidro-C-076-Blb-aglükonból áll.
Az így kapott oldathoz ezután 750 mg terc-butil-dimetil- ·szilil-kloridot adunk, majd a reakcióelegyet 16 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 150 ml dietil-éterrel hígítjuk, majd 20 ml vízzel átöblítjük. A fázisokat elválasztjuk, majd a vizes fázist 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített dietil-éteres fázisokat összeöntjük, majd 50—50 ml vízzel ötször mossuk és az egyesített vizes mosófolyadékot 50 ml dietil-éterrel visszaextraháljuk. Végül az egyesített szerves fázisokat 50 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk, 1,056 g olajat kapva. Ezt azután 19 ml metilén-kloridban felöljük, majd a kapott oldatot egyenletesen felvisszük húsz darab 20 cm x 20 cm méretű, 1000 μ vastag szilikagélböl készült preparatív vékonyrétegkromatográfiás lemezre. A lemezeken kétszer metilén-kloriddal futtatást végzünk, aminek eredményeképpen részleges szétválás következik be az 5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23-dihidro-C-076-Bla-aglükon (R = 0,15—0,35) és az 5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23-dihidro-C-076-Blb-aglükon (Rf=0,ll—0,15) között. A lassabban mozgó sáv középső részét (Rf = 0,12—0,14) óvatosan lekapaijuk a két lemezről, majd 15—15 ml etilacetáttal ötször eluáljuk. Az eluátum szárazra párolásakor
2.2 mg mennyiségben színtelen üveges anyagként 5-(O-terc- ‘ -butil-dimetil-szilil)-22,23-C-076-Blb-aglükont kapunk. IR-spektrum (tiszta film): 3600—3200 (m, OH), 1710 (s,
C = O), cm 4.
UV-spektrum (2,7 x 10 5 M, CH3OH): λ max: 237 nm (ε = 26 000)
244nm(E = 27000)
252 nm (váll, ε = 25 000)
Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés eredményei:
| Vegyület | A keverékben a %-os menynyiség | Retenciós idő (perc) |
| ismeretlenek | 4 | 1,4, 2,3 2,9, 3,4, 5,0, 5,5, 6,3, 6,7 |
| 5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23- -dihidro-C-076-Β 1 b-aglükon | 95 | 8,1 |
| 5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23- -dihidro-C-076-Β 1 a-aglükon | 1 | 11,4 |
-8181458
A többi 18 vékonyrétegkromatográfiás lemezről mindkét sávot lekaparjuk, majd a korábban említett két lemezen maradt sávokat is lekaparjuk és az egészet összekeverjük. Ezután a keveréket 125—125 ml etil-acetáttal ötször extraháljuk, majd az eluátumot vákuumban bepároljuk. A kapott üveges anyagot 5 ml benzolból liofilizáljuk, 233 mg mennyiségű fehér port kapva.
IR-spektrum (tiszta film): 3650—3200 (m, OH), 1710 (s, C = 0) cm í
UV-spektrum (1,5 X 10 5 M, CH3OH): λ max: 237 nm (ε = 25 000)
244 nm (ε = 27000)
252 nm (váll, ε = 23 000).
Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés eredményei:
| Vegyület | A keverékben a %-os menynyiség | Retenciós idő (perc) |
| ismeretlen | 4 | 6,7 |
| 5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23- | ||
| -dihidro-C-076-Blb-aglükon | 10 | 8,0 |
| 5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23- | ||
| -dihidro-C-076-Bla-aglükon | 89 | 8,8 |
9. példa (13R)-13-Klór-13-dezoxi-5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23-dihidro-C-076-Bla-aglükon és (13R)-13-klór-13-dezoxi-5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23-dihidro-C-076-Blb-aglükon előállítása
200 mg, 89% 5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23-dihidro-C-076-Bla-aglükont és 10% 4-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23-dihidro-C-076-Blb-aglükont tartalmazó kiindulási anyag 14,6 ml metilén-kloriddal készült oldatához 440 μ (327 mg) diizopropil-etil-amint és 315,5 mg 4-(dimetilamino)-piridint adunk, majd az így kapott elegyet 0 °C-ra lehűtjük és 422,5 mg 2-nitro-benzol-szulfonil-kloridot , adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük és ezen a hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 16,9 ml tört jeget és 22,5 ml dietil-étert adunk, majd * a fázisokat elválasztjuk egymástól és a vizes fázist 22,5 ml dietil-éterrel mossuk. Az egyesített szerves fázisokat 28,2— 28,2 ml vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 15 ml benzollal azeotróp desztillálásnak vetjük alá, 360 mg mennyiségben sárga üveges maradékot kapva. Az utóbbit feloldjuk 18 ml metilén-kloridban, majd a kapott oldatot egyenletesen felvisszük nyolc 20 x 20 cm méretű, 1000 μ vastag, preparatív vékonyrétegkromatográfiás lemezre. A futtatást kloroform és 30—60 °C forráspontú petroléter 2: 1 térfogatarányú elegyével végezzük. A 0,15—0,28 Rf-értékű terméksávot lekaparjuk, majd 100—100 ml etilacetáttal ötször extraháljuk. Az eluátumot szárazra pároljuk, majd a maradékot benzolból liofilizáljuk, 144 mg menynyiségben fehér port kapva.
IR-spektrum (tiszta film): 3600—3300 (w, OH), 1710 (s, C = O) cm Ί
UV-spektrum (2,7 x 10 5 M, CH3OH):
λ max: 244 nm (ε = 28 000)
293 nm (ε = 11000)
Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés eredményei:
| Vegyület | A keverékben a %-os menynyiség | Retenciós idő (pere) |
| ismeretlen | 1 | 7,4 |
| ismeretlen | 1 | 11,5 |
| (13R)-13-klór-13-dezoxi-5-(O-terc-butil-dimetil-sziliI)-22,23-C-076-B1 b-aglükon | 12 | 14,4 |
| (13R)-13-klór-13-dezoxi-5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23-C-076-Bla-aglükon | 84 | 16,6 |
| ismeretlen | 1 | 22,4 |
10. példa (13R)-13-Klór-13-dezoxi-5-(O-terc-dimetil-szilil)-22,23-C-076-Blb-aglükon elkülönítése mg, 84% (13R)-13-klór-13-dezoxi-5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23-dihidro-C-076-Bla-aglükont és 12% (13 R)-13-klór-13-dezoxi-5-(0-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23-dihidro-C-076-Blb-aglükont tartalmazó kiindulási anyagot feloldunk 300 μΐ metanolban, majd 100 és 200 μΐ-es aliquotokat kromatografálásnak vetünk alá a Whatman cég Partisii M9 10/50 ODS—2 jelzésű, fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás oszlopán, szobahőmérsékleten eluálva 4,0 ml/perc sebességgel metanol és víz 19:1 térfogatarányú elegyével. Az eluálódást refraktometriásán követjük, majd a (13R)-13-klór-13-dezoxi-5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23-dihidro-C-076-Blb-aglükonnak megfelelő, 30,1 perces retenciós idejű csúcsot elkülönítjük és szárazra pároljuk. A maradékot 20 x 20 cm méretű, 500 μ vastag, szilikagélből készült vékonyrétegkromatográfiás lemezen kromatografáljuk, a futtatást metilén-kloriddal végezve. A 0,31—0,41 R-értékű terméksávot lekaparjuk, majd 10—10 ml etil-acetáttal ötször eluáljuk és az eluátumot szárazra pároljuk. A visszamaradó üveges anyagot benzolból liofilizáljuk, 2,4 mg mennyiségben fehér port kapva. Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés eredményei:
| Vegyület | A keverékben a %-os menynyiség | Retenciós idő (perc) |
| ismeretlen | 3 | 2,4, 3,5, 11,8 |
| (13R)-13-klór-13-dezoxi-5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23-dihidro-C-076-B1 b-aglükon | 97 | 14,8 |
11. példa
13-Dezoxi-5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23-dihidro-C-076-Bla-aglükon és 13-dezoxi-5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23-dihidro-C-076-B 1 b-aglükon előállítása
Keverés közben 110 mg, 84% (13R)-13-klór-13-dezoxi-5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23-C-076-B 1 a-aglükont és, 12% (13R)-13-klór-13-dezoxi-5-(0-terc-butil-dimetil-szilü)-22,23-C-076-Blb-aglükont tartalmazó kündulási anyag
5,83 ml tri-n-butil-ón-hidriddel készült oldatához 16,7 mg azo-bisz-izobutironitrilt adunk, majd az így kapott keveréket nitrogénatmoszférában 85 °C-on tartjuk 3,5 órán át. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd
-918145S
12,5 ml metilén-kloriddal hígítjuk és 200 g szilikagél GF-böl (0,210—0,062 mm szemcseméretű) álló oszlopra felvisszük. Az oszlopot ezután 1,4 ml metilénkloriddal eluáljuk. Az eluálás eredményeképpen a tri-n-butil-ón-hidrid és a tri-n-butil-ón-klorid teljes mennyiségét eltávolítjuk. Az eluálószert ezután etil-acetátra változtatjuk, majd az oldószerfronttal eluálódó terméket tartalmazó oldatot vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat 2,0 ml metilén-kloridban oldjuk, majd a kapott oldatot egyenletesen felhordjuk négy darab 20 x 20 cm méretű, 500 μ vastag, szilikagél GF jelzésű vékonyrétegkromatográfiás lemezre. Futtatószerként metilén-klorid és 30—60 °C forráspontú petroléter 1 :1 térfogatarányú elegyét használjuk. A 0,11—0,28 Rf-értékü terméksávot lekaparjuk, majd etil-acetáttal eluáljuk. Az eluátumot bepároljuk, majd a visszamaradó üveges anyagot benzolból liofilizáljuk, 84 mg mennyiségben fehér port kapva. IR-spektrum (tiszta film): 3600—3200 (w, OH), 1710 (s, C = O), cm -1.
UV-spektrum (5,0 x 10 ~5 M, CH3OH): Xmax: 253 nm (ε = 27 000).
Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés eredményei:
| Vegyület | A keverékben a %-os menynyiség | Retenciós idő (perc) |
| 1,3 2,3 | ||
| ismeretlen | 8 | 3,5, 7,5 |
| 8,1 | ||
| (13R)-13-klór-l 3-dezoxi-5-(0-tercbutil-dimetil-szilil)-22,23-dihidro-C-076-Bla-aglükon és (13R)-13-klór-13-dezoxi-5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23-dihidro-C-076-B1 b-aglükon | 5 | 14,4 |
| 13-dezoxi-5-(O-terc-butil-dimetilszilil)-22-23-dihidro-C-076-Blbaglükon | 12 | 17,4 |
| 13-dezoxi-5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22-23-dihidro-C-076-Bla-aglükon | 75 | 20,1 |
12. példa
13-Dezoxi-5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23-dihidro-C-076-Blb-aglükon elkülönítése mg, 75% 13-dezoxi-5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23-dihidro-C-076-Bla-aglükont és 12% 13-dezoxi-5-(O-tercbutil-dimetil-szilil)-22,23-dihidro-C-076-B 1 b-aglükont tartalmazó kiindulási anyag 400 μΐ metanollal készült oldatát két 200 μΐ-es aliquotra osztjuk, majd az aliquotokat a Whatman cég által szállított Partisii M9 10/50 ODS—2 jelzésű fordított fázisú nagy nyomású folyadékkromatográfiás oszlopon kromatografáljuk szobahőmérsékleten, eluálószerként 4,0 ml/perc sebességgel metanol és víz 39 :1 térfogatarányü elegyét használva. Az eluálást refraktometriásán követjük, és a 13-dezoxi-5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23-dihidro-C-076-Blb-aglükonnak megfelelő, 31,2 perc retenciós idejű csúcsot elkülönítjük. Az így elkülönített eluátumot szárazra pároljuk, majd 15 cm x 20 cm méretű, 250 μ vastag, szilikagél GF jelzésű vékonyrétegkromatográfiás lemezen kromatografáljuk, futtatószerként metilén-kloridot használva. A 0,33—0,39 Rf-értékü terméksávot lekaparjuk, majd 2—2 ml etil-acetáttal ötször eluáljuk és az eluátumot szárazra pároljuk. Az üvegszerü maradékot benzolból liofilizáljuk, 300 pg fehér port kapva.
IR-spektrum (tiszta film): 3600—3300 (w, OH), 1720 (s, C = O)cm +
UV-spektrum (3,2 x 10 5M, CH3OH):
λ max: 245 nm (ε = 28 000)
252ητη(ε = 27000)
Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés eredményei:
| Vegyület | A keverékben a %-os menynyiség | Retenciós idő (perc) |
| ismeretlen | 32 | 1,3, 2,7, 3,5, 5,6, 6,8,15,3 |
| 13-dezoxi-5-(O-terc-butil-dimetilszilil)-22,23-dihidro-C-076-Blb-aglükon | 68 | 17,9 |
13. példa
13-Dezoxi-22,23-dihidro-C-076-Bla-aglükon és 13-dezoxi-22,23-dihidro-C-076-B 1 b-aglükon előállítása mg, 75% 13-dezoxi-5-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23-dihidro-C-076-Bla-aglükont és 12% 13-dezoxi-5-(0-terc-butil-dimetil-szilil)-22,23-dihidro-C-076-Bl b-aglükont tartalmazó kiindulási anyag 1 vegyes%-os metanolos p-toluolszulfonsav-oldattal készült oldatát szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 36,2 ml dietil-éterrel hígítjuk és
7,3 ml telített vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük. A fázisokat elválasztjuk egymástól, majd a vizes fázist 14,5 ml dietil-éterrel mossuk. Az egyesített szerves fázisokat 20 ml vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat feloldjuk 2,0 ml metilén-kloridban, majd az így kapott oldatot egyenletesen felvisszük négy 20 cm x 20 cm méretű, 500 μ vastag, szilikagél GF jelzésű preparatív vékonyrétegkromatográfiás lemezre. A futtatást metilén-klorid és 30—60 °C forráspontú petroléter 2:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A 0,04—0,12 R-értékü terméksávot lekaparjuk, majd 25—25 ml etil-acetáttal ötször extraháljuk. Az eluátumot szárazra pároljuk, majd a visszamaradó üveges csapadékot benzolból liofilizáljuk. így 32,6 mg mennyiségben fehér port kapunk.
IR-spektrum (tiszta film): 3600—3200 (m. OH), 1710 (s, C = O) cm A
UV-spektrum (1,9 x 10 3M, CH3OH): Xmax: 245 nm (ε = 28 000)
252 nm (ε = 27 000).
Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés eredményei:
| Vegyület | A keverékben a %-os menynyiség | Retenciós idő (perc) |
| ismeretlen | 4 | 4,2 15,1, |
| 16,8 | ||
| 13-dezoxi-22,23-dihidro-C-076- | ||
| -Bl b-aglükon | 17 | 18,3 |
| ismeretlen | 6 | 19,2 |
| 13-dezoxi-22-23-dihidro-C-076- | ||
| -Bla-aglükon | 73 | 20,7 |
-10181458
14. példa
13-Dezoxi-22,23-dihidro-C-076-B 1 b-aglükon elkülönítése mg, 73% 13-dezoxi-22,23-dihidro-C-076-Bla-aglükont és 17% 13-dezoxi-22,23-dihidro-C-076-Blb-aglükont tartalmazó kiindulási anyagot feloldunk 200 μΐ metanolban, majd a kapott oldatból két ΙΟΟμΙ-es aliquotot a Whatman cég által Partisii M9 10/50 ODS-2 jelzéssel forgalmazott, fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás oszlopon kromatografálunk, az eluálást szobahőmérsékleten 4,0 ml/perc sebességgel metanol és víz 9:1 térfogatarányú elegyével végezve. Az eluálást refraktometriásán követjük, és a 24,5 perc retenciós idejű 13-dezoxi-22,23-dihidro-C-076-Blb-aglükont három frakcióban különítjük el. A megfelelő frakciókat összeöntjük, majd nagynyomású folyadékkromatográfiásán elemezzük. Az első, 13-dezoxi-22,23-dihidro-C-076-Blb-aglükonban erőteljesen feldúsult frakciót szárazra pároljuk, majd felvisszük egy 10 cm x 20 cm méretű, 250 μ vastag, szilikagél GF jelzésű vékonyrétegkromatográfiás lemezre.A futtatást háromszor metilén-kloriddal végezzük. A 0,30—0,37 R-értékű terméksávot lekaparjuk, majd 1—1 ml etil-acetáttal ötször eluáljuk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk, majd a kapott maradékot benzolból líofilizáljuk. 0,6 mg terméket kapunk.
IR-spektrum (tiszta film): 3600—3100 (m, OH), 1720 (s, C = 0) cm
UV-spektrum (2,3 x 10 5 M, CH3OH): Xmax: 237 nm (ε = 29 000)
244 nm( = 31000)
252 nm (váll, ε = 25 000).
Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés eredményei:
| Vegyület | A keverékben a %-os menynyi ség | Retenciós idő (perc) |
| ismeretlen | 18 | 8.2, 9,6, 10,6, 13,6, 15.2, 17,1 |
| 13-dezoxi-22,23-dihidro-C-076- -B1 b-aglükon | 63 | 18,5 |
| 13-dezoxi-22,23-dihidro-C-076- -Bla-aglükon | 18 | 20,9 |
A 9—15. példákban, illetve a 7—9. referenciapéldákban említett nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzéseket — ha csak másképpen nem jelezzük — 30 cm x 7,8 mm méretű, Waters μ Bondapack C, a jelzésű oszlopon, az eluálást szobahőmérsékleten 1,5 ml/perc sebességgel metanol és víz 9:1 térfogatarányú elegyével végezve hajtjuk végre. Az eluátumot ibolyántúli fénnyel 254nm-en vizsgáljuk, és a görbéket Spectraphysics SP4100 típusú integrátorral integráljuk.
7. referenciapélda
22,23-Dihidro-C-076-Bla és 22,23-dihidro-C-076-Blb előállítása
5,00 g, 86,6 mól% C-076-Bla és 13,4 mól% C-076-Blb tartalmú kiindulási anyag 164 ml benzollal készült oldatához 1,56 g trisz-(trifenil-foszfin)-ródium(I)-kloridot adunk, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 1,0 atm nyomású hidrogéngáz-atmoszférában 21 órán át keverjük. Ezután egy aliquotot 5 cm x 20 cm méretű, 250 μ vastag, szilikagélből készült vékonyrétegkromatográfiás lemezen kromatografáljuk, futtatószerként kloroform és tetrahidrofurán 17:3 térfogatarányú elegyét használva. A 0,20—0,30 Rr-értékű sávot lekaparjuk, majd 2,0—2,0 ml etil-acetáttal háromszor mossuk. Az így kapott etil-acetátos oldat nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzése azt mutatja, hogy mindössze 2% reagálatlan C-076-Bla-t és C-076-Blb-t tartalmaz. Minthogy további hidrogénezésre nincs szükség, az oldószert vákuumban lehajtjuk, majd a kapott barna színű szilárd maradékot metilén-klorid és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyével eldörzsöljük. Ezután szűrést végzünk, majd a szűrletet felvisszük 298 g 0,210—0,062 mm szemcseméretű szilikagélből álló oszlopra. Az eluálást metilén-klorid és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük, 50 ml-es frakciókat szedve. A 17—66. frakciókat összeöntjük, majd vákuumban bepároljuk, halványsárga olajat kapva. Ezt azután 25 ml benzolból líofilizáljuk, 5,22 g mennyiségben halványsárga port kapva.
IR-spektrum (tiszta film): 3650—3100 (s, OH), 1740 és 1710 (C = 0)cm i
UV-spektrum (3,0 x 10 5 M, CH3OH):
λ max: 229 nm (ε = 25 000)
237 nm (ε = 28 000)
244 nm (ε = 29 000)
253 nm (váll, ε = 2100).
Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés eredményei:
| Vegyület | A keverékben a %-os menynyiség | Retenciós idő (perc) |
| ismeretlen | 2 | 2,5 |
| C-076-Bla és C-076-Blb | 1 | 5,0 |
| 22,23-dihidro-C-076-B 1 b | 12 | 6,1 |
| 22,23-dihidro-C-076-Bla | 81 | 6,9 |
| 3,4,22,23-tetrahidro-C-076-B 1 - | ||
| elegy | 3 | 8,2 |
| 8. referenciapélda | ||
| 22,23-Dihidro-C-076-B 1 b elkülönítése |
210 mg, 81% 22,23-dihidro-C-076-Bla-t és 12% 22,23-dihidro-Blb-t tartalmazó kiindulási anyagot feloldunk 2,0 ml metilén-kloridban, majd a kapott oldatot egyenletesen felvisszük négy 20 cm x 20 cm méretű, 1000 μ vastag, szilikagélből készült preparatív vékonyrétegkromatográfiás lemezre. A futtatást kloroform és tetrahidrofurán 9: 1 térfogatarányú elegyével kétszeresen végezzük. A 0,11—0,17 Rf-értékű részt a lemezekről lekaparjuk, majd 10—10 ml etilacetáttal ötször átmossuk. Az egyesített etil-acetátos mosófolyadékot vákuumban bepároljuk, majd az így kapott 36 mg színtelen üvegszerű anyagot 360 μΐ metanolban feloldjuk. A kapott oldatból 40 μΐ-es, 100 μΐ-es és mégegyszer 100 μΐ-es aliquotokat a Whatman cég által Partisii M9 10/50 ODS-2 jelzéssel forgalmazott, fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás oszlopon kromatografálunk, az eluálást szobahőmérsékleten 4,0 ml/perc sebességgel metanol és víz 9 : 1 térfogatarányú elegyével végezve. Az eluálást refraktometriásán követjük és mindegyik aliquotnál a 23,9 perces retenciós idejű 22,23-dihidro-C-076-Blb-nek megfelelő csúcsot három frakcióban különítjük el. A megfelelő frakciókat az egyes kísérletekből kombináljuk egymással. Az
81458 ezeknek a frakcióknak analitikai célokból végrehajtott nagynyomású folyadékkromatografálásakor kapott eredmények azt mutatják, hogy mindegyik frakció lényegében mentes
22,23-dihidro-C-076-Bla-tól. Az összes frakciót ezután kombináljuk egymással, majd a kapott elegyet szárazra pároljuk. A fehér színű szilárd maradékot 1,0 ml metilén-kloridban oldjuk, majd az így kapott oldatot egyenletesen kijuttatjuk kettő darab 20 cm x 20 cm méretű, 500 μ vastag, szilikagélből készült preparatív vékonyrétegkromatográfiás lemezre. A futtatást metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A 0,50—0,61 Rf értékű sávot lekaparjuk, majd 2,0-2,0 ml etil-acetáttal ötször eluáljuk. Az így kapott oldatot szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot benzolból liofilizáljuk, 7,4 mg mennyiségben fehér port kapva.
IR-spektrum (tiszta film): 3650—3100 (s, OH), 1710 (s, C = 0)cm 4
UV-spektrum (1,6 x 10 5M, CH3OH):
λ max: 237 nm (ε = 27 000)
244nm(e = 29 000)
252 nm (váll, ε = 21 000).
Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés eredményei:
| Vegyület | A keverékben a %-os menynyiség | Retenciós idő (perc) |
| ismeretlen | 5 | 2,2 2,4, 2,9 |
| 22,23-dihidro-C-076-Blb | 89 | 5,9 |
| 22,23-dihidro-C-076-B la | 6 | 6,7 |
9. referenciapélda
22,23-Dihidro-C-076-Bla-aglükon és 22,23-dihidro-C-076-Blb-aglükon előállítása
Szobahőmérsékleten 1,215 g, 81% 22,23-dihidro-C-076-Bla-t és 13% 22,23-dihidro-C-076-Blb-t tartalmazó kiindulási anyag metanol és tömény kénsav 99:1 térfogatarányú elegyével készült oldatát 13 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet 625 ml metilén-kloriddal hígítjuk, ezután pedig 125 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és 125 ml vizet adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, majd a vizes fázist 50—50 ml metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk, 1,315 g mennyiségű sárga olajat kapva. Ezt azután 10 ml metilén-kloridban oldjuk, majd az így kapott oldatot egyenletesen kijuttatjuk húsz darab 20 cm x 20 cm méretű, 1000 μ vastag, szilikagélből készült preparatív vékonyrétegkromatográfiás lemezre. A lemezeken négyszerés futtatást végzünk kloroform és tetrahidrofurán 96:4 térfogatarányú elegyével. Ekkor részleges szétválás következik bel a 22,23-dihidro-C-076-Bla-aglükon (Rf-értéke 0,28—0,50) és a 22,23-dihidro-C-076-Blb-aglükon (Rfértéke 0,25—0,28) között. Az utóbbi sávját lekaparjuk két lemezről, majd etil-acetáttal mossuk és a kapott oldatot szűrés után bepároljuk, 7,2 mg mennyiségben 22,23-dihidro-C-076-Blb-aglükont kapva.
IR-spektrum (tiszta film): 3650—3100 (s, OH), 1710 (s, C = O) cm 4.
UV-spektrum (1,43 x 10 5 M, CH3OH):
λ max: 237 (ε = 28 500)
244 (ε=30 500)
252 (váll, 8=23 900).
Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés eredményei:
| Vegyület | A keverékben a %-os menynyiség | Retenciós idő (perc) |
| ismeretlen | 9 | 3,9, 4,2, 4,3 |
| 22,23-dihidro-C-076-B 1 b-aglükon | 91 | 5,0 |
A megmaradt 18 lemezről mindkét sávot lekapaijuk, a lekapart anyaghoz hozzáadjuk az előbbi két lemezről lekapart 22,23-dihidro-C-076-Blb-sávokat, majd az egészet 125—125 ml etil-acetáttal ötször átmossuk. A mosófolyadékot szűrjük, majd vákuumban bepároljuk, 829 mg mennyiségben sárga színű olajat kapva. Ezt ezután benzolból liofilizáljuk, 815 mg mennyiségben szürkésfehér port kapva. Ezt ismét liofilizáljuk benzolból, 802 mg mennyiségű szürkésfehér port kapva. A termék alfa- és béta-L-metil-oleandrozidokat tartalmaz.
IR-spektrum (tiszta film): 3650—3100 (s, OH), 1710 (s, C = 0)cm 4.
UV-spektrum (4,04 x 10 4 M, CH3OH):
λ max: 237 nm (ε = 25 000)
244nm(8 = 26 500)
252 nm (váll, ε = 18 700).
Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés eredményei:
| Vegyület | A keverékben a %-os menynyi ség | Retenciós idő (perc) |
| ismeretlen | 2 | 4,5 |
| 22,23-dihidro-C-076-Bl b-aglükon | 9 | 5,0 |
| 22,23-dihidro-C-076-B 1 a-aglükon | 86 | 5,4 |
| ismeretlen | 4 | 6,0 |
Szabadalmi igénypontok
Claims (2)
1. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek — ahol a szaggatott vonal egyszeres vagy kétszeres kémiai kötésre utal,
R) hidrogén- vagy halogénatomot jelent,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R3 izopropil- vagy szek-butilcsoportot jelent, és ha a szaggatott vonal egyszeres kémiai kötést jelent, lejelentése hidrogénatom — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (V) általános képletü vegyületet — a képletben R2, R3, R4 és a szaggatott vonal jelentése a tárgyi körben megadott — egy benzolszulfonil-halogeniddel reagáltatunk bázis jelenlétében, majd kívánt esetben egy így kapott, Rí helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet egy trialkil-ón-hidriddel szabad gyökös iniciátor jelenlétében kezelve R! helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületté alakítunk át, további kívánt esetben e két műveletet megelőzően a 22,23-kettőskötést szelektív hidrogénező katalizátor jelenlétében redukáljuk vagy e két műveletet megelőzően vagy ezeket követően egy, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet metilezünk.
2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal
-12181458 jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületet — ahol a szaggatott vonal, Rj, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve önmagában ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítunk.
2 ábra
A kiadásért felel a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója
84.5136.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/861,919 US4173571A (en) | 1977-12-19 | 1977-12-19 | 13-Halo and 13-deoxy derivatives of C-076 compounds |
| US05/861,810 US4171314A (en) | 1977-12-19 | 1977-12-19 | 13-Halo and 13-deoxy C-076 compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU181458B true HU181458B (en) | 1983-07-28 |
Family
ID=27127647
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU78ME2233A HU181458B (en) | 1977-12-19 | 1978-12-18 | Process for preparing 13-halo- and 13-deoxy-derivatives of c-076 compounds |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0002615B2 (hu) |
| JP (1) | JPS54145699A (hu) |
| AU (1) | AU527532B2 (hu) |
| CA (1) | CA1114370A (hu) |
| DE (1) | DE2862331D1 (hu) |
| DK (1) | DK152129C (hu) |
| ES (1) | ES476148A1 (hu) |
| HU (1) | HU181458B (hu) |
| IL (1) | IL56149A (hu) |
| IT (1) | IT1102350B (hu) |
| PH (1) | PH16612A (hu) |
| PL (1) | PL123050B1 (hu) |
| YU (1) | YU39431B (hu) |
| ZA (1) | ZA787081B (hu) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5632481A (en) * | 1979-08-23 | 1981-04-01 | Sankyo Co Ltd | Antibiotic b-41d, its preparation, and acaricide and anthelminthic agent and repellent containing the same as active constituent |
| US4289760A (en) * | 1980-05-02 | 1981-09-15 | Merck & Co., Inc. | 23-Keto derivatives of C-076 compounds |
| US4469682A (en) * | 1983-01-28 | 1984-09-04 | Merck & Co., Inc. | Avermectin and milbemycin phosphate esters, pharmaceutical compositions, and method of use |
| JPS60126289A (ja) * | 1983-11-14 | 1985-07-05 | Sankyo Co Ltd | ミルベマイシン類の５−カ−ボネ−ト誘導体 |
| NL8502511A (nl) * | 1984-09-14 | 1986-04-01 | Glaxo Group Ltd | Chemische verbindingen en werkwijze ter bereiding daarvan. |
| EP0180539A1 (de) * | 1984-09-18 | 1986-05-07 | Ciba-Geigy Ag | 13-Halo- und 13-Hydroximilbemycine |
| HUT39739A (en) * | 1984-12-04 | 1986-10-29 | Ciba Geigy Ag | Process for production of derivatives of 13,3-milbemycin and medical preparatives containing thereof |
| GB2168345B (en) * | 1984-12-14 | 1988-05-25 | Ciba Geigy Ag | Pesticidal 13b-substituted milbemycin derivatives |
| US4587247A (en) * | 1985-02-25 | 1986-05-06 | Merck & Co., Inc. | Substituted and unsubstituted 13-(alkoxy)methoxy derivatives of the avermectin aglycones, compositions and use |
| US4666937A (en) * | 1985-03-04 | 1987-05-19 | Merck & Co., Inc. | Avermectin bioconversion products |
| JPS6289685A (ja) * | 1985-05-31 | 1987-04-24 | Sankyo Co Ltd | １３−ハロゲンミルベマイシン誘導体 |
| ES8800986A1 (es) * | 1985-07-27 | 1987-12-01 | Pfizer | Un procedimiento para la produccion de un nuevo derivado de avermectina |
| US4778809A (en) * | 1985-08-23 | 1988-10-18 | Ciba-Geigy Corporation | 5-esters of milbemycins for controlling parasitic pests |
| JPH085893B2 (ja) * | 1985-09-13 | 1996-01-24 | アメリカン・サイアナミツド・カンパニー | マクロライド抗生物質およびその製法 |
| JPH0678342B2 (ja) * | 1986-01-07 | 1994-10-05 | 三共株式会社 | 新規マクロライド化合物 |
| US5840704A (en) * | 1986-07-16 | 1998-11-24 | Pfizer Inc. | Antiparasitic agents and process for their preparation |
| US5149832A (en) * | 1986-09-12 | 1992-09-22 | American Cyanamid Company | Mono and diacyl derivatives of ll-f28249 compounds |
| DE3782481T2 (de) * | 1986-09-12 | 1993-05-19 | American Cyanamid Co | 23-deoxy-derivate von ll-f28249-verbindungen. |
| EP0260537A1 (en) * | 1986-09-12 | 1988-03-23 | American Cyanamid Company | 13-Deoxy-23-oxo(keto) and 23-imino derivatives of 13-deoxy C-076-aglycone compounds |
| US4849446A (en) * | 1986-09-12 | 1989-07-18 | American Cyanamid Company | 23-imino derivatives of 23-keto compounds |
| US4886828A (en) * | 1986-09-12 | 1989-12-12 | American Cyanamid Company | Δ22 -derivatives of LL-F28249 compounds |
| US5019589A (en) * | 1986-09-12 | 1991-05-28 | American Cyanamid Company | Δ23 -LL-F28249 compounds |
| US5238848A (en) * | 1987-01-23 | 1993-08-24 | Pfizer Inc | Cultures for production of avermectins |
| US5525506A (en) * | 1987-01-23 | 1996-06-11 | Pfizer Inc. | Process for production of avermectins and cultures therefor |
| US5234831A (en) * | 1987-01-23 | 1993-08-10 | Pfizer Inc | Cultures for production of B avermectins |
| US5240850A (en) * | 1987-10-23 | 1993-08-31 | Pfizer Inc. | Cultures for production of avermectin aglycones |
| EP0316124B1 (en) * | 1987-11-09 | 1993-04-07 | Pfizer Inc. | Ethylated avermectins |
| GB8726730D0 (en) | 1987-11-14 | 1987-12-16 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
| US4895837A (en) * | 1988-01-29 | 1990-01-23 | Merck & Co., Inc. | Avermectin derivatives |
| GB8815967D0 (en) * | 1988-07-05 | 1988-08-10 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
| CA1339481C (en) * | 1988-10-18 | 1997-09-30 | Shieh-Shung Tom Chen | Anthelmintic bioconversion products |
| US5015630A (en) * | 1989-01-19 | 1991-05-14 | Merck & Co., Inc. | 5-oxime avermectin derivatives |
| US6103504A (en) * | 1992-03-25 | 2000-08-15 | Pfizer Inc. | Process for production of avermectins and cultures therefor |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4914624A (hu) * | 1972-06-08 | 1974-02-08 | ||
| SE434277B (sv) * | 1976-04-19 | 1984-07-16 | Merck & Co Inc | Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis |
| US4093629A (en) * | 1977-04-11 | 1978-06-06 | Merck & Co., Inc. | Derivatives of antibiotic substance milbemycin and processes therefor |
-
1978
- 1978-12-07 PH PH21905A patent/PH16612A/en unknown
- 1978-12-07 IL IL56149A patent/IL56149A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-12-08 YU YU2875/78A patent/YU39431B/xx unknown
- 1978-12-11 AU AU42389/78A patent/AU527532B2/en not_active Expired
- 1978-12-14 CA CA317,928A patent/CA1114370A/en not_active Expired
- 1978-12-15 DE DE7878300831T patent/DE2862331D1/de not_active Expired
- 1978-12-15 EP EP78300831A patent/EP0002615B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-12-16 PL PL1978211838A patent/PL123050B1/pl unknown
- 1978-12-18 DK DK567678A patent/DK152129C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-12-18 HU HU78ME2233A patent/HU181458B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-12-18 ZA ZA787081A patent/ZA787081B/xx unknown
- 1978-12-19 ES ES476148A patent/ES476148A1/es not_active Expired
- 1978-12-19 JP JP15587278A patent/JPS54145699A/ja active Granted
- 1978-12-19 IT IT31028/78A patent/IT1102350B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL123050B1 (en) | 1982-09-30 |
| PL211838A1 (hu) | 1980-03-10 |
| PH16612A (en) | 1983-11-28 |
| ZA787081B (en) | 1980-08-27 |
| DK567678A (da) | 1979-07-13 |
| JPS54145699A (en) | 1979-11-14 |
| YU39431B (en) | 1984-12-31 |
| EP0002615A2 (en) | 1979-06-27 |
| JPH0341158B2 (hu) | 1991-06-21 |
| DE2862331D1 (en) | 1983-11-10 |
| ES476148A1 (es) | 1979-11-16 |
| IT1102350B (it) | 1985-10-07 |
| EP0002615B1 (en) | 1983-10-05 |
| AU527532B2 (en) | 1983-03-10 |
| IL56149A (en) | 1989-09-28 |
| EP0002615A3 (en) | 1979-07-11 |
| CA1114370A (en) | 1981-12-15 |
| DK152129C (da) | 1988-08-08 |
| EP0002615B2 (en) | 1990-01-17 |
| IT7831028A0 (it) | 1978-12-19 |
| IL56149A0 (en) | 1979-03-12 |
| AU4238978A (en) | 1979-06-28 |
| YU287578A (en) | 1982-10-31 |
| DK152129B (da) | 1988-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU181458B (en) | Process for preparing 13-halo- and 13-deoxy-derivatives of c-076 compounds | |
| EP0040913B1 (en) | 23-keto derivatives of c-076 compounds, their preparation and anti-parasitic use | |
| US4457920A (en) | 4a-Substituted avermectin compounds | |
| US4171314A (en) | 13-Halo and 13-deoxy C-076 compounds | |
| EP0074758B1 (en) | 4a-substituted avermectin compounds, their production and antiparasitic use, and compositions containing them | |
| US4469682A (en) | Avermectin and milbemycin phosphate esters, pharmaceutical compositions, and method of use | |
| JPH0753734B2 (ja) | アベルメクチンおよびミルベマイシンの１３−ケト，１３−イミノ，および１３−アミノ誘導体 | |
| EP0326357A2 (en) | Avermectin derivatives | |
| US5229415A (en) | Alkylthio alkyl avermectins are active antiparasitic agents | |
| AU614123B2 (en) | Fluoroavermectin and fluoromilbemycin derivatives with antiparasitic and pesticidal properties | |
| US4547491A (en) | C-8A-Oxo-avermectin and milbemycin derivatives, pharmaceutical compositions and method of use | |
| US4530921A (en) | Avermectin epoxide derivatives and method of use | |
| US4622313A (en) | O-sulfate derivatives of avermectins and milbemycins having improved water solubility | |
| US4833168A (en) | Avermectin reformatsky adducts | |
| JP2703551B2 (ja) | Ｌｌ−ｆ２８２４９化合物のモノ−及びジエポキシド誘導体 | |
| AU649876B2 (en) | 13 beta-O-methoxymethyl-22,23-dihydro avermectin B1a/B1b aglycone as a superior antiparasitic agents | |
| AU612841B2 (en) | New avermectins with a cleaved furan ring and an 8a hydroxy group | |
| US5240915A (en) | Avermectin derivatives | |
| EP0280927B1 (en) | Mono- and diepoxide derivatives of delta 22-ll-f28249 compounds | |
| JPH02229194A (ja) | アベルメクチン誘導体 | |
| EP0400978A3 (en) | Avermectin -3,4-oxide derivatives useful as antiparasitic agents and insecticides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |