HRP980554A2

HRP980554A2 - 3-substituted tetrahydropyridopyrimidinon derivatives, their preparation and use

Info

Publication number: HRP980554A2
Application number: HR19747063.7A
Authority: HR
Inventors: Karsten Wicke
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1997-10-24
Filing date: 1998-10-21
Publication date: 1999-08-31
Also published as: KR20010015787A; AU748666B2; PT1025100E; CA2305258A1; HUP0004648A3; EP1025100A1; JP2001521035A; EP1025100B1; TR200001102T2; SK3872000A3; PL340034A1; NO20001934D0; ID24633A; ES2172222T3; NO20001934L; DE19747063A1; ATE212346T1; CO4980862A1; US6414157B1; DE59802922D1

Description

Predloženi izum odnosi se na derivate 3-supstituiranog tetrahidropiridopirimidinona, njihovo pripravljanje i upotrebu za proizvodnju aktivnih sastojaka lijekova.

Klasični antidepresanti i noviji selektivni inhibitori ponovnog uzimanja serotonina (SSRIs) razvijaju svoj učinak antidepresanta, između ostalog, inhibicijom aktivnog ponovnog uzimanja transmitera presinaptičke završetke živaca. Na nesreću, njihov antidepresantni učinak se uspostavlja najmanje tek tri tjedna nakon liječenja, i čak štoviše, pribl. 30% pacijenata je rezistentno prema terapiji.

Blokoda presinaptičkih serotonin autoreceptora se povisuje, poništavajući negativno vezanje, serotonin se oslobađa i time stvarna koncentracija transmitera u sinaptičkom procjepu. To povišenje koncentracije transmitera se smatra načelom antidepresantnog učinka. Taj mehanizam djelovanja rezlikuje se od ranije poznatih antidepresanata, koji aktiviraju oboje, presinaptičke i somatodendritičke autoreceptore, i zbog toga imaju za posljedicu odgođeno uspostavljanje djelovanja, samo nakon desenzitizacije tih autoreceptora. Izravna blokada autoreceptora premošćuje taj učinak.

Poznati su derivati opisani u JP 08027149 i JP 04054181.

Prema sadašnjem znanju, presinaptički autoreceptor serotonina je 5-HT1B podtip (Fink. Et al., Arch. Pharmacol. 352 (1995), 451). Njegova selektivna blokada s HT1B/D antagonistima povisuje oslobađanje serotonina u mozgu; G.W. Price et al., Behavioural Brain Research 73 (1996), 79-82; P.H. Hutson et al., Neuropharmacology Vol. 34, br. 4 (1995), 383-392.

Iznenađujuće, međutim, nakon sistemskog davanja, selektivni 5-HT1B antagonist GR 127 935 semnjuje oslobađanje serotonina u korteksu. Jedno objašnjenje može biti stimulacija somatodendritičkih 5-HT1B u području rafa oslobađanjem serotonina, koji inhibira brzinu zapaljenja serotonergnih neurona i stoga oslobađanje serotonina (M. Skingle et al., Neuropharmacology Vol. 34 br. 4 (1995), 377-382, 393-402).

Stoga je jedna strategija za premošćivanje autoinhibicijskih učinaka u serotonergnim područjima izvorno usmjerena na blokiranje presinaptičkih 5-HT1B receptora. Tu hipotezu podupiru opažanja da se učinak paroksetina na oslobađanje serotonina u leđnoj rafe jezgri štakora pojačava s 5-HT1B receptor antagonistom GR 127 935 (Davidson i Stamford, Neuroscience Lett., 188 (1995), 41).

Druga strategija uključuje blokadu obaju tipova autoreceptora, naime 5-HT1A receptora, da se pojačaju neuronski signali, i 5-HT1B receptora, da se poveća terminalno oslobađanje serotonina (Starkey i Skingle, Neuropharmacology 33 (3-4) (1994), 393).

5-HT1B/D antagonisti, sami ili povezani na antagonističku komponentu HT1B receptora, trebali bi stoga uzrokovati pojačano oslobađanje serotonina u mozgu i zbog toga se mogu korisno povezati s terapijom depresija i srodnih psiholoških poremećaja.

Sada je pronađeno da derivati 3-supstituiranog tetrahidropiridopirimidinona formule Ι

[image]

u kojoj

jedan od dva radikala X i Y je CH2, a drugi je NR1,

R1je vodik, razgranati ili nerazgranati C1-C6-alkil, CO-( C1-C4)-alkil, CO2tBu, CO-aril i radikal fenilalkil C1-C4 koji sa svoje strane može biti supstituiran na aromatskom sistemu s F, Cl, Br, J, C1-C4-alkilom, C1-C4-alkoksi, trifluormetilom, hidroksilom, amino, cijano ili nitro,

A je razgranati ili nerazgranati (C1-C10 )-alkilen ili ravan ili razgranati (C2-C10 )-alkilen koji sadrži najmanje jednu skupinu Z odabranu između O, S, NR2 , ciklopropila, CHOH, dvostruke ili trostruke veze,

R2je vodik ili C1-C4-alkil,

B je 1,4-piperidinilen, 1,2,3,6-tetrahidro-1,4-pridinilen, 1,4-piperazinilen ili odgovarajući ciklički spoj produljen s jednom metilenskom skupinom, pri čemu se povezivanje na A vrši preko dušikovog atoma skupine B, i

Ar je fenil koji nije supstituiran ili je supstituiran s razgranatim ili nerazgranatim (C1-C6)-alkilom, s razgranatim ili nerazgranatim O-(C1-C6)-alkilom, OH, F,CI, Br, J, trifluormetilom, NR2 2, CO2 R2, cijano ili fenilom, ili je tetralinil, indanil, fuzionirani aromatski sistemi kao naftil koji nije supstituiran ili je supstituiran sa (C1-C4)-alkilom ili O-(C1-C4)-alkilom, antril ili petero- ili šesteročlani aromatski heterocikl koji ima 1 ili 2 heteroatoma odabrana međusobno neovisno između O i N, koji također može biti fuzioniran na druge aromatske radikale,

i njihove soli s fiziološki podnošljivim kiselinama, imaju dragocjena farmakološka svojstva.

Posebno prednosni spojevi su oni u kojima

jedan od dva radikala X i Y je CH2, a drugi je NR1,

R1je vodik, razgranati ili nerazgranati C1-C4-alkil, CO-( C1-C4)-alkil, CO2tBu, COPh ili radikal fenilalkil C1-C2 koji sa svoje strane može biti supstituiran na aromatskom sistemu s F, CI, Br, J, C1-C4-alkilom, C1-C4-alkoksi, trifluormetilom, hidroksilom ili cijano,

A je razgranati ili nerazgranati (C2-C5)-alkilen ili (C2-C5)-alkilen koji sadrži skupinu Z odabranu između CHOH, ciklopropila, dvostruke ili trostruke veze,

B je 1,4-piperidinilen, 1,2,3,6-tetrahidro-1,4-pridinilen, 1,4-piperazinilen ili homopiperazinilen, pri čemu se povezivanje na A vrši preko dušikovog atoma B, i

Ar je fenil koji nije supstituiran ili je supstituiran s razgranatim ili nerazgranatim (C1-C6)-alkilom, s razgranatim ili nerazgranatim O-(C1-C6)-alkilom, F,CI, Br, J, trifluormetilom, NR2 2, CO2 R2, cijano ili fenilom, ili je tetralinil, indanil, fuzionirani aromatski sistemi kao naftil nije koji nije supstituiran ili je supstituiran sa (C1-C4)-alkilom ili O-(C1-C4)-alkilom, ili petero- ili šesteročlani aromatski heterocikl koji ima 1 ili 2 dušikova atoma, koji može biti fuzioniran na druge aromatske radikale.

Posebno prednosni spojevi formule Ι su oni koji su navedeni u trećem patentnom zahtjevu.

Spojevi formule Ι mogu imati jedno ili više središta asimetrije. Izum stoga uključuje ne samo racemate već također relevantne enantiomere i diastereomere. Izum također uključuje i dotične tautomerne oblike.

spojevi formule Ι mogu se proizvesti reakcijom spoja formule ΙΙ

[image]

u kojoj A, X i Y imaju gore navedena značenja, a Q je skupina koja se može odstraniti (npr. CI, Br, J, alkansulfoniloksi ili arilsulfoniloksi), sa spojem formule ΙΙΙ,

H-B-Ar ΙΙΙ

gdje B i Ar imaju gore navedena značenja, na sam po sebi poznat način, i pretvorbom na taj način dobivenog spoja u odgovarajuću adicijsku sol s fiziološki podnošljivom kiselinom. Slično može reagirati spoj formule ΙV

[image]

sa spojem formule V

Q-A-B-Ar V

na sam po sebi poznat način.

Druga varijanta sinteze uključuje povezivanje spoja formule VΙ

[image]

sa spojem formule ΙΙΙ reduktivnim aminiranjem, koje je poznato samo po sebi.

Spojevi formule ΙΙΙ mogu se sintetizirati

1. povezivanjem spoja formule VΙΙ

W-B1(VΙΙ)

u kojoj B1 je piperazin ili homopiperazin i W je vodik ili uobičajena amino zaštitna skupina (npr. Boc ili Cbz), sa spojem formule VΙΙΙ

P-Ar (VΙΙΙ)

u kojoj P je B (OH)2, SnR3, Otf, Br, Cl ili J i R je C1-C4-alkil, na poznat način; ili

2. povezivanjem spoja formule ΙΧ

W-B2-p1 (ΙΧ)

gdje B2 predstavlja 1,2,3,6-tetrahidro-1,4-piridinilen i odgovarajuće ciklički spojevi produljeni s jednom metilenskom skupinom, a p1 je CI, Br, J, SnR3, gdje R je C1-C4-alkil ili Otf sa spojem formule Χ

P-Ar (Χ)

gdje W, P i Ar imaju gore navedena značenja, i reakcije se provode poznatim postupcima koji su opisani , na primjer, u

S.L. Buchwald et al., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7215;

J. F. Hartwig et al., Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3604;

J.K. Stille et al., Angew. Chem. 1986, 98, 504;

S.L. Buchwald et al., Angew Chem. 1995, 107, 1456 ili

J. F. Hartwig et al., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7217; ili

J. F. Hartwig et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 1268;

S.L. Buchwald et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 1264 i tamo citirana literatura; ili

S.L. Buchwald et al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6054;

J.K. Stille et al., Angew. Chem. 1986, 98, 504; ili

J.K. Stille et al., J. Org. Chem. 1990, 55, 3014;

M. Pereyre et al., “Tin in Organic Synthesis”, Butterworth 1987; ili

3. redukcijom spojeva formule (ΧΙ)

W-B2-Ar (ΧΙ)

gdje B2 ima gore navedeno značenje, sa spojevima formule ΧΙΙ

W-B3-Ar (ΧΙΙ)

gdje B3 predstavlja piperidine povezane u 1,4 položajima i odgovarajuće cikličke spojeve produljene s jednom metilenskom skupinom, ili

4. ciklizacijom spojeva formule ΧΙΙΙ

W-N-(C2H4Q)2 (ΧΙΙΙ)

u kojoj W i Q imaju gore opisano značenje, sa spojem formule ΧΙV

NH2-Ar (ΧΙV)

u kojoj Ar ima gore navedeno značenje, čime se dobiju spojevi formule (ΧV)

W-B1-Ar (ΧV)

Tvari formula ΙΙΙ i V, potrebne kao polazni materijali za sintezu novih spojeva, su poznate ili se mogu sintetizirati poznatim postupcima (npr. Organikum Barth Dt. Verl. der Wiss. 1993 ili A. R. Katritzky, C. W. Rees (ed.) Comprehensive Heterocyclic Chemistry Pergamon Press) iz analognih prekurzora.

Daljnja reakcija spojeva

H-B-Ar (ΙΙΙ)

proizvedenih kao u 1. do 4., u smislu slijedeće eliminacije bilo koje prisutne zaštitne skupine, da se dobiju spojevi formule V, odvija se povezivanjem sa spojevima formule ΧVΙ

Q-A-Qʹ (ΧVΙ)

u kojoj Q i Qʹ predstavljaju otpusne skupine, pod uvjetima koji su poznati samo po sebi.

Tvari formule ΙΙ, ΙV, VΙ i formula P-Ar, NH2-Ar, W-B1 i W-B2-p1, koje su potrebne kao polazni materijali za sintezu novih spojeva, su poznate ili se mogu sintetizirati iz analognih prekurzora postupcima opisanim u literaturi (npr. B. Dumaitre, , J. Med. Chem. 1996, 39. 1635 ili A. Yokoo et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1956, 29, 631, ili L. Börjeson et al., Acta Chim. Scand. 1991, 45, 621 ili Organikum Barth Dt. Verl. der Wiss. 1993 ili A. R. Katritzky, C. W. Rees (ed.) Comprehensive Heterocyclic Chemistry Pergamon Press ili The Chemistry of Heterocyclic Compounds, J. Wiley & Sons inc. NY i literatura citirana u svakoj od tih publikacija).

Gore opisane reakcije odvijaju se općenito u inertnom organskom otapalu, npr. dimetilformamidu, acetonitrilu, diklormetanu, dimetil sulfoksidu, dimetoksietanu, toluenu, etil acetatu, ksilenu, ketonu kao što je aceton ili metil etil keton, alkoholu kao što je etanol ili n-butanol, ili cikličkom zasićenom eteru, npr. tetrahidrofuranu ili dioksanu.

Reakcije se općenito odvijaju pri 20°C do vrelišta otapala i općenito su gotove za 1 do 20 sati. potrebi, može biti prisutno sredstvo za vezanje kiseline, kao natrijev ili kalijev karbonat, natrijev metoksid, natrijev etoksid, natrijev hidrid, organometalni spojevi (butil-litij, alkilmagnezijevi spojevi), kalijev t-butoksid, piridin ili trietilenamin.

Tamo gdje je to prikladno, reakcije se odvijaju uz upotrebu katalizatora kao što su prijelazni metali i njihovi kompleksi, npr. Pd-C, Pd (PPh3)4, Pd (OAc)2, Pd (P (oTol)3)4, Pd2 (dba)3 ili Ni (COD)2.

Sirov proizvod izolira se na uobičajen način, na primjer filtracijom, odstranjivanjem otapala destilacijom ili ekstrakcijom iz reakcijske smjese.

spojevi formule I mogu se očistiti prekristalizacijom iz uobičajenih organskih otapala ili kromatografijom na stupcu.

Osim derivata 3-supstituiranog tetrahidropiridopirimidinona, izum također uključuje i kiselinske adicijske soli spojeva formule I s fiziološki podnošljivim kiselinama. Primjeri prikladnih fiziološki podnošljivih organskih i anorganskih kiselina jesu solna kiselina, bromovodična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, mliječna kiselina, vinska kiselina, adipinska kiselina ili benzojeva kiselina. Daljnje kiseline, koje se mogu upotrijebiti, opisane su u “Fortschritte der Arzneimittelforschung”, Vol. 10, str. 224 i dalje, Birkhäuser Verlag, Basel i Stuttgart, 1966.

Kiselinske adicijske soli proizvode se na uobičajen način miješanjem slobodne baze s odgovarajućom kiselinom, ako je prikladno u otopini u organskom otapalu, na primjer u nižem alkoholu kao što je metanol, etanol ili propanol, eteru, kao što je metil t-butil eter, ketonu kao što je aceton ili metil etil keton ili esteru kao što je etil acetat.

S tim u skladu izum se također odnosi na terapeutski sastav koji, pored uobičajenih nosača i sredstava za razrjeđivanje, kao aktivnu tvar sadrži spoj formule I ili njegovu farmakološki podnošljivu kiselinsku adicijsku sol, te na upotrebu novih spojeva za suzbijanje bolesti.

spojevi mogu se dati na uobičajen način oralno ili parenteralno, intravenski ili intramuskularno.

Doziranje ovisi o starosti, stanju i težini pacijenta, te o načinu davanja. U pravilu kod oralnog davanja dnevna doza aktivne tvari iznosi pribl. 1 do 100 mg/kg tjelesne težine i od 0,1 i 10 mg/kg tjelesne težine kod parenteralnog davanja.

spojevi mogu se primijeniti u uobičajenim krutim ili tekućim farmaceutskim oblicima, npr. kao neprevučene ili (s filmom) prevučene tablete, kapsule, puderi, granule, čepići, otopine, masti, kreme ili sprejevi. Oni se proizvode na uobičajen način. U tu svrhu se aktivne tvari mogu preraditi s uobičajenim farmaceutskim pomoćnim sredstvima kao što su veziva za tablete, punila, konzervansi, sredstva za dezintegraciju tableta, sredstva za regulaciju tečenja, omekšivači, sredstva za kvašenje, sredstva za dispergiranje, emulgatori, otapala, sredstva za usporavanje oslobađanja aktivne tvari, antioksidanti i/ili potisni plinovi (usporedi H. Sucker et al.: Pharmaceutische Technologie, Thieme Verlag, Stuttgart, 1978). Tako dobiveni oblici za davanje sadrže aktivnu tvar normalno količinom od 1 do 99 mas. %.

spojevi imaju visok afinitet za receptore serotonina 5-HT1B, 5-HT1D i 5-HT1A. Pri tome, afinitet za te receptore je otprilike jednake veličine, barem istog reda veličine. K tome, neki od novih spojeva pokazuju dobru inhibiciju ponovnog uzimanja serotonina, što je načelno prisutno kod većine antidepresanata.

Ti spojevi su prikladni kao lijekovi za liječenje patofizioloških stanja kod kojih je snižene koncentracija serotonina i kod kojih se u okviru terapije želi ciljano blokirati aktivnost presinaptičkih receptora 5-HT1B, 5-HT1A i 5-HT1D, a da se pri tome ne utječe jako na druge receptore. Takovo bolesno stanje je primjerice depresija.

Spojevi predloženog izuma mogu se također upotrijebiti i za liječenje poremećaja raspoloženja uvjetovanog središnjom nervozom, kao što su sezonski osjećajni poremećaji i distimije. Tu spadaju također i stanja straha, kao opći strah, napadi panike, sociofobija, opsesivno-kompulzivne neuroze i simptomi post-traumatskog stresa, poremećaji pamćenja uključujući demenciju, amneziju i gubitak pamćenja zbog starosti, kao i psihogene poremećaje uzimanja hrane kao što je neurotična anoreksija i neurotična bulimija.

Osim toga, spojevi prema izumu mogu se upotrijebiti za liječenje endokrilnih bolesti, kao hiperprolaktinemije i za liječenje vazospazmi (naročito moždanih krvnih žila), hipertenzije i gastrointestinalnih poremećaja koji su povezani s poremećajima motiliteta i sekrecije. Daljnje područje primjene su seksualni poremećaji.

Slijedeći primjeri služe za objašnjenje izuma, bez namjere njegovog ograničenja.

Primjer 1

3-[2-[4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil]etil]-3,5,7,8-tetrahidro-4-okso-6-benzilpirido[4,3-d]pirimidin

Priprava polaznih materijala

a) 3,5,7,8- tetrahidro-4-okso-6-benzilpirido[4,3-d]pirimidin

4,7 g natrija reagira u malim obrocima s 250 ml etanola i zatim se pri 5-10°C doda kap po kap suspenziju od 14,2 g (0,05 mola) N-benzil-4-piridinon-3-karboksilata u etanolu. Miješa se 30 minuta i zatim se polako doda 6 g (0,075 mola) formamidin hidroklorida i reakcijsku smjesu se refluktira 10 sati. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom i ostatak se u 100 ml vode namjesti s 2N solnom kiselinom na pH = 6,5 - 7, tako da se proizvod istaloži. Kristali se odsisaju i osuše u vakuumu. Na taj način izolirano je 8 g (66%). Talište 88°C.

Na isti način dobiveni su 3,5,7,8-tetrahidro-4-okso-6-benzilpirido[4,3-d]pirimidin (talište 199°C) i 1,1-dimetiletil 3,5,7,8-tetrahidro-4-okso-6-benzilpirido[4,3-d]pirimidin-6-karboksilat (talište 160°C).

b) 1-(2-metoksifenil)-4-(2-kloretil) piperazin

19,2 g (0,1 mola) o-metoksifenilpiprazina i 13,8 g (0,1 mola) kalijevog karbonata otopi se u 200 ml DMF-a pri sobnoj temperaturi i nakon 30 minuta doda se 30 ml (0,36 mola) i 1-brom-2-kloretana. Smjesu se miješa 2 sata pri sobnoj temperaturi. Prelije se na led-vodu i zatim se ekstrahira s metil terc. butil eterom, organsku fazu se ispere s vodom, osuši preko natrijevog sulfata i zatim zgusne. K otopini ostatka u etil acetatu doda se 30%-nu otopinu izopropanolne HCI da se istaloži hidroklorid, koji se odfiltrira i osuši u vakuumskoj sušilici pri 40°C. Dobiveno je 17 g (67%) tvari. Talište 200°C.

Na isti način dobiveni su 1-(2-metoksifenil)-4-(3-klorpropil) piperazin (talište 217°C, hidroklorid), 1-(3,4-dimetilfenil)-4-(2-kloretil) piperazin (talište 260°C, hidroklorid), 1-(2-pirimidil)-4-(2-kloretil) piperazin (talište 270°C, hidroklorid), 1-(1-naftil)-4-(3-klorpropil) piperazin (talište 217°C, hidroklorid).

Dolje su prikazana dva primjera sinteze piperazina.

1-(5-tetralinil) piperazin

14,7 g (0,1 mola) 5-aminotetralina i 18 g (0,11 mola) bis (β-kloretil) amin hidroklorida u 300 ml n-butanola refluktira se 48 sati i ohladi, doda se 5,4 g natrijevog karbonata i smjesu se refluktira daljnjih 20 sati. Talog dobiven nakon hlađenja se odsisa, preuzme u vodu i doda se 2N otopinu natrijevog hidroksida. Vodenu fazu se ekstrahira s etil acetatom, ispere s vodom, zatim se osuši preko natrijevog sulfata i zgusne pod smanjenim tlakom. Na taj način izolirano je 10,7 g (50%) proizvoda kao ulja.

4-(1-piperazinil) izokinolin

4,51 g (21,7 mmola) 4-brom izokinolina, 4,65 g (25,0 mmolova) t-butil piperazin-N-karboksilata, 0,1 g (0,11 mmola) tris (dibenzilidenaceton) dipaladija, 0,11 g (0,18 mmola) 2, 2ʹ-bis (difenilfosfino)-1,1ʹ-binaftila i 2,92 g (30,4 mmolova) natrijevog t-butoksida pomiješa se u 50 ml toluena i miješa se 2 sata pri 75°C. Reakcijsku smjesu se prelije na led/natrijev klorid i ekstrahira s etil acetatom. Organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata i otapalo se odstrani na rotacijskom isparivaču. Proizvod kristalizira, odfiltrira se odsisavanjem i ispere s pentanom. Dobiveno je 5,5 g (81%) Boc-zaštićenog piperazina (talište 111 °C). 5,2 g (16,6 mmolova) te tvari preuzme se u 17 ml diklormetana i pri 0°C polako se doda 17 ml (0,22 mola) trifluoroctene kiseline. Smjesu se miješa 4 sata pri 0°C, prelije se na led-vodu i ekstrahira s diklormetanom. Vodenu fazu se profiltrira, zaluži i ekstrahira s diklormetanom. Osuši se preko natrijevog sulfata i glavninu otapala se odstrani. Zatim se razrijedi s dietil eterom i hidroklorid se istaloži sa eterskom solnom kiselinom. Dobiveno je 3,2 g (67%) proizvoda. (Talište 293°C).

Istim postupcima kao što su dva gore opisana dobiveni su slijedeći spojevi: 1-(1-naftil) perhidroazepin (85°C, hidroklorid), 1-(1-naftilmetil) piperazepin (ulje), 4-(1-piperazinil) indan (ulje), 1-(1-naftil) piperazin (82°C), 4-klor-1-(1-piperazinil) ftalazin (205°C, raspadanje) i 4-(1- piperazinil) kinazolin (320°C, hidroklorid). Drugi derivati su komercijalno dostupni.

Pripravljenje krajnjeg proizvoda

2,9 g (10 mmolova) kloretilpiperazina [b)] i 2,8 g (20 mmolova) kalijevog karbonata doda se k otopini od 2,4 g (10 mmolova) tetrahidropiridopirimidina [a)] u 40 ml DMF-a. Nakon 2 sata reakcije pri 90°C smjesu se prelije na led-vodu i ekstrahira s etil acetatom. Organsku fazu se ispere sa zasićenom otopinom natrijevog klorida i osuši preko natrijevog sulfata. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Zaostalo ulje se preuzme u aceton i hidroklorid se istaloži s izopropanolom/HCI. Dobiveno je 4 g (75%) proizvoda (talište 205°C).

NMR: CDCl3 δ 8,0 (s, 1H); 7,4-7,2 (m, 5H); 7,1-6,8 (m, 4H); 4,0 (t, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 3,5 (s, 2H); 3,1 (široki s, 4H); 2,8-2,6 (m, 10H) ppm.

Slijedeći spojevi proizvedeni su sličnim putem:

Primjer 2

3-[2-[4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil]etil]-3,5,7,8-tetrahidro-4-okso-6-benzilpirido[3,4-d]pirimidin (talište 181°C, hidroklorid).

Primjer 3

3-[3-[4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil]propil]-3,5,7,8-tetrahidro-4-okso-6-benzilpirido[4,3-d]pirimidin (talište 198°C, hidroklorid).

Primjer 4

3-[3-[4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil]propil]-3,5,7,8-tetrahidro-4-okso-6-benzilpirido[3,4-d]pirimidin (talište 190°C, hidroklorid).

Primjer 5

3-[3-[4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil]-2-hidroksipropil]-3,5,7,8-tetrahidro-4-okso-6-benzilpirido[4,3-d] pirimidin.

Primjer 6

1,1-dimetiletil 3-[2-[4-(1-naftil)-1-piperazinil]etil]-3,5,7,8-tetrahidro-4-okso-6-pirido[4,3-d]pirimidin-6

-karboksilat (talište 170°C, hidroklorid).

Primjer 7

3-[2-[4-(4-izokinolinil)-1-piperazinil]etil]-3,5,7,8-tetrahidro-4-okso-6-benzilpirido[4,3-d]pirimidin (talište 268°C, hidroklorid).

Primjer 8

3-[2-[4-(1-naftil)-1-piperazinil]etil]-3,5,6,7,8-pentahidro-4-okso-6-pirido[4,3-d]pirimidin (talište 272°C,

hidroklorid).

Primjer 9

3-[2-[4-(4-kinazolinil)-1-piperazinil]etil]-3,5,7,8-tetrahidro-4-okso-6-benzilpirido[4,3-d]pirimidin (talište

258°C, hidroklorid).

Primjer 10

3-[2-[4-(1-naftil)-1-piperazinil]etil]-3,5,7,8-tetrahidro-4-okso-6-benzilpirido[4,3-d]pirimidin (talište 227°C,

hidroklorid).

Primjer 11

3-[2-[4-(1-naftil)-1,2,3,6-tetrahidro-1-piridinil]etil]-3,5,7,8-tetrahidro-4-okso-benzilpirido[4,3-d]pirimidin (talište

216°C, hidroklorid).

Sinteza polaznog materijala

a) N-Boc-4-(trifluormetansulfoniloksi)-1,2,3,6-tetrahidropiridin

Otopinu od 13,2 g (0,13 mola) diizopropilamina u 200 ml THF-a deprotnira se pri -78°C sa 100 ml nBuLi (1,6M u heksanu) i nakon 30 minuta pri toj temperaturi doda se kap po kap 20,0 g (0,1 mol) N-Boc-piperidona otopljenog u 50 ml THF-a. Nakon daljnja 3 sata pri -78°C doda se otopinu od 39,3 g (0,11 mola) N,N-bistrifluormetansulfonilanilina u 50 ml THF-a i smjesu se pusti da preko noći dosegne sobnu temperaturu. Za obradu se doda vodu, smjesu se ekstrahira s eterom, organsku fazu se ispere s NaHCO3 i vodom i osuši se preko natrijevog sulfata, otapalo se ispari. Sirov proizvod se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, protočna faza heptan/etil acetat = 3/1).

Iskorištenje: 20,2 g (60% od teorijskog).

1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ = 1,4 (s, 9H); 2,4 (m, 2H); 3,6 (t, 2H); 4,1 (m, 2H); 5,8 (m, 1H) ppm.

b) N-Boc-4-(1-naftil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin

22 ml 2M otopine natrijevog karbonata, 7,63 g (44,4 mmola) naftil-1-borne kiseline, 4,13 g (97,6 mmolova) litijevog klorida, 0,85 g (4,44 mmola) bakrenog (Ι) jodida i 2,1 g (1,77 mmola) tetrakistrifenilfosfin-paladija doda se uzastopce k 14,7 g (44,4 mmola) gore opisanog spoja otopljenog u 115 ml dimetoksietana i smjesu se kuha 4 sata. Za obradu doda se vodenu otopinu amonijaka, ekstrahira se s vodom i etil acetatom i nakon sušenja preko natrijevog sulfata, otapalo se ispari i ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, protočna faza heptan/etil acetat = 4/1).

Iskorištenje: 8,2 g (57% od teorijskog).

1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ = 1,4 (s, 9H); 2,5 (m, 2H); 3,7 (t, 2H); 4,1 (m, 2H); 5,8 (m, 1H); 7,2-7,5 (m, 3H); 7,3-8,0 (m, 3H) ppm.

c) 4-(1-naftil) -1,2,3,6-tetrahidropiridin

7,84 g (25,3 mmolova) N-Boc-4-(1-naftil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina miješa se preko noći s 200 ml eterske solne kiseline pri sobnoj temperaturi i istaloženi proizvod se odfiltrira.

Iskorištenje: 5,5 g (88% od teorijskog).

d) Pripravljenje krajnjeg proizvoda

0,61 g (2 mmola) 3-(2-kloretil)-3,5,7,8-tetrahidro-4-okso-benzilpirido[4,3-d]pirimidina i 2 ml (17 mmolova) trietilamina doda se k 0,51 g (2 mmola) 4-(1-naftil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina otopljenog u 30 ml suhog DMF-a i smjesu se miješa 5 sati pri 120°C. Organsku fazu se razrijedi s eterom, ispere s vodom, osuši preko natrijevog sulfata i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Dobiveni sirov proizvod se očisti kromatografijom, čime se nakon taloženja soli s eterskom otopinom solne kiseline dobije bijelu krutu tvar.

Iskorištenje: 0,2 g (20% od teorijskog).

Talište: 237°C.

Primjer 12

3-[2-[4-(1-naftil)-1-piperidinil]etil]-3,5,7,8-tetrahidro-4-okso-benzilpirido[4,3-d]pirimidin

4-(1-naftil) piperidin

3,7 g (15,3 mmolova) 4-(1-naftil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina otopi se u metanolu i nakon dodatka 0,8 g paladija na ugljenu hidrogenira se 48 sati pri sobnoj temperaturi. Katalizator se odfiltrira i otapalo se ispari.

Iskorištenje: 1,8 g (56% od teorijskog).

1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ = 1,6-1,8 (m, 2H); 2,0 (m, 2H); 2,9 (dt, 2H); 3,3 (d, 2H); 3,5 (tt, 1H); 7,4-7,6 (m, 4H); 7,7 (d, 1H); 7,9 (d, 1H); 8,1 (d, 1H) ppm.

Pripravljanje krajnjeg spoja

0,61 g (2 mmola) 3-(2-kloretil)-3,5,7,8-tetrahidro-4-okso-6-benzilpirido[4,3-d]pirimidina i 2 ml (17 mmolova) trietilamina doda se k 0,42 g (2 mmola) 4-(1-naftil)-piperidina otopljenog u 30 ml suhog DMF-a i smjesu se miješa 5 sati pri 120°C. Organsku fazu se razrijedi s eterom, ispere s vodom, osuši preko natrijevog sulfata i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Dobiveni sirov proizvod se očisti kromatografijom, čime se nakon taloženja soli s eterskom otopinom solne kiseline dobije bijelu krutu tvar.

Iskorištenje: 0,24 g (27% od teorijskog).

1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ = 8,3 (s, 1H); 8,0 (d, 1H); 7,8 (d, 1H); 7,7 (t, 1H); 7,5-7,2 (m, 9H); 4,5 (s, 2H); 4,0 (s, 2H); 3,7-2,3 (m, 15H); 2,1 (d, 2H) ppm.

Daljnji prednosni spojevi formule Ι navedeni su u slijedećoj tablici.

(F)

[image]

Claims

1. Derivat 3-supstituiranog tetrahidropiridopirimidinona formule Ι [image] naznačen time, da jedan od dva radikala X i Y je CH2, a drugi je NR1, R1je vodik, razgranati ili nerazgranati C1-C6-alkil, CO-( C1-C4)-alkil, CO2tBu, Co-aril i radikal fenilalkil C1-C4 koji sa svoje strane može biti supstituiran na aromatskom sistemu s F, CI, Br, J, C1-C4-alkilom, C1-C4-alkoksi, trifluormetilom, hidroksilom, amino, cijano ili nitro, A je razgranati ili nerazgranati (C1-C10)-alkilen ili ravan ili razgranati (C2-C10)-alkilen koji sadrži najmanje jednu skupinu Z odabranu između O, S, NR2, ciklopropila, CO2, CHOH, dvostruke ili trostruke veze, R2je vodik ili C1-C4-alkil, B je 1,4-piperidinilen, 1,2,3,6-tetrahidro-1,4-piridinilen, 1,4-piperazinilen ili odgovarajući ciklički spoj produljen s jednom metilenskom skupinom, pri čemu se povezivanje na A vrši preko dušikovog atoma skupine B, i Ar je fenil koji nije supstituiran ili je supstituiran s razgranatim ili nerazgranatim (C1-C6)-alkilom, s razgranatim ili nerazgranatim O-(C1-C6)-alkilom, OH, F, CI, Br, J, trifluormetilom, NR22, CO2 R2, cijano ili fenilom, ili je tetralinil, indanil, fuzionirani aromatski sistemi kao naftil koji nije supstituiran ili je supstituiran sa (C1-C4)-alkilom ili O-(C1-C4)-alkilom, antril ili petero- ili šesteročlani aromatski heterocikl koji ima 1 ili 2 heteroatoma odabrana međusobno neovisno između O i N, koji također može biti fuzioniran na druge aromatske radikale, i njegove soli s fiziološki podnošljivim kiselinama.

2. Derivat 3-supstituiranog tetrahidropiridopirimidinona prema zahtjevu 1, naznačen time, da jedan od dva radikala X i Y je CH2, a drugi je NR1, R1je vodik, razgranati ili nerazgranati C1-C4-alkil, CO-(C1-C4)-alkil, CO2tBu, COPh i radikal fenilalkil C1-C2 koji sa svoje strane može biti supstituiran na aromatskom sistemu s F, CI, Br, J, C1-C4-alkilom, C1-C4-alkoksi, trifluormetilom, hidroksilom ili cijano, A je razgranati ili nerazgranati (C2-C5)-alkilen ili (C2-C5)-alkilen koji sadrži skupinu Z odabranu između CHOH, ciklopropila, dvostruke ili trostruke veze, B je 1,4-piperidinilen, 1,2,3,6-tetrahidro-1,4-piridinilen, 1,4-piperazinilen ili homopiperazinilen, pri čemu se povezivanje na A vrši preko dušikovog atoma skupine B, i Ar je fenil koji nije supstituiran ili je supstituiran s razgranatim ili nerazgranatim (C1-C6)-alkilom, s razgranatim ili nerazgranatim O-(C1-C6)-alkilom, F, CI, Br, J, trifluormetilom, NR22, CO2 R2, cijano ili fenilom, ili je tetralinil, indanil, fuzionirani aromatski sistemi kao naftil koji nije supstituiran ili je supstituiran sa (C1-C4)-alkilom ili O-(C1-C4)-alkilom, ili petero- ili šesteročlani aromatski heterocikl koji ima 1 ili 2 dušikova atoma, koji može biti fuzioniran na druge aromatske radikale.

3. Derivat 3-supstituiranog tetrahidropiridopirimidinona formule Ι prema zahtjevu 1, naznačen time, da jedan od dva radikala X i Y je CH2, a drugi je NR1, R1je vodik, C1-C2-alkil, CO-(C1-C4)-alkil ili radikal fenilalkilni C1-C2, A je (C2-C3)-alkil, B je 1,4-piperidinilen, 1,4-piperazinilen ili 1,2,3,6-tetrahidro-1,4-piridinilen i Ar je pirimidinil, fenil koji nije supstituiran ili je supstituiran s O-(C1-C2)-alkilom u orto položaju, tetralinil, indanil ili naftil koji nije supstituiran ili je supstituiran sa (C1-C4)-alkilom ili O-(C1-C4)-alkilom.

4. Upotreba spojeva prema zahtjevima 1 - 3, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijekova.

5. Upotreba prema zahtjevu 4, naznačena time, da se oni koriste za liječenje depresije i srodnih zdravstvenih poremećaja.

6. Upotreba spojeva prema zahtjevima 1 - 3, naznačena time, da se oni koriste kao selektivni 5-HT1B i 5-HT1A antagonisti.

7. Upotreba prema zahtjevu 5, naznačena time, da se selektivni serotonin antagonizam nadopunjuje inhibicijom ponovnog uzimanja serotonina.