HRP970641A2 - Fused bicyclic pyrimidine derivatives - Google Patents

Fused bicyclic pyrimidine derivatives

Info

Publication number
HRP970641A2
HRP970641A2 HR60/041,846A HRP970641A HRP970641A2 HR P970641 A2 HRP970641 A2 HR P970641A2 HR P970641 A HRP970641 A HR P970641A HR P970641 A2 HRP970641 A2 HR P970641A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
phenyl
alkyl
pyrrolo
cancer
compound
Prior art date
Application number
HR60/041,846A
Other languages
English (en)
Inventor
Susan Beth Sobolov-Jaynes
Original Assignee
Susan Beth Sobolov-Jaynes
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Susan Beth Sobolov-Jaynes filed Critical Susan Beth Sobolov-Jaynes
Publication of HRP970641A2 publication Critical patent/HRP970641A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Stanje tehnike izuma
Ovaj izum se odnosi na nove derivate bicikličnog pirimidina koji su korisni u tretmanu hiperproliferativnih oboljenja, takvih kao što je rak kod sisavaca. Ovaj izum se također odnosi na postupak za korištenje takvih spojeva u tretmanu hiperproliferativnih oboljenja kod sisavaca, posebno ljudi, i na farmaceutske preparate koji sadrže takve spojeve.
Spojevi koji su korisni u tretmanu hiperproleferativnih oboljenja objavljeni su također i u slijedećim usporednim prijavama: PCT međunarodna patentna prijava broj PCT/IB97/00675 (podnesena 11.juna 1997.), SAD privremena patentna prijava broj 60/028881 (podnesena 17. listopada 1996.), PCT međunarodna patentna prijava PCT/IB97/00584 (podnesena 22. svibnja 1997.), SAD patentna prijava broj 08/653.786 (podnesena 28. svibnja 1996.), publikacija PCT međunarodne patentne prijave broj WO 96/40142 (objavljena 19. prosinca 1996.) i publikacija PCT međunarodne patentne prijave broj WO 95/23141 (objavljena 31. kolovoza 1995.). Svaka od gornjih SAD i PCT međunarodnih patentnih prijava u cijelosti je uključena ovdje kao referenca.
Poznato je da stanice mogu postati kancerogene pomoću dijela njihovog DNA u oncogenu (tj. gena koji poslije aktiviranja vodi ka formiranju malignih tumornih stanica). Mnogi oncogeni kodiraju proteine koji su tirozin kinaze koje odstupaju od normalnih, a koje su sposobne izazvati transformaciju stanica. Alternativno, prekomjerno izražavanje normalno proto-oncogene tirozin kinaze može dovesti do u proliferativnih oboljenja, što se ponekad pretvara u maligni fenotip.
Receptori tirozin kinaze su veliki enzimi koji stežu membranu stanice i posjeduju ekstracelularnu domenu vezivanja za faktore rasta, takve kao što je faktor epidermalnog rasta, transmembransku domenu, i intracelularni dio koji funkcionira kao kinaza u ostatku specifičnog tirozin fosforilata u proteinima, te tako utječu na proliferaciju stanice. Poznato je da su takve kinaze često prekomjerno izražene kod čestih ljudskih bolesti raka, takvih kao što je rak dojke, gastrocrijevni rak, takav kao rak debelog crijeva, rektalni ili rak želuca, leukemija, i rak jajnika, bronhija ili pankreasa. Također, pokazano je da receptor faktora epidermalnog rasta (EGFR), koji posjeduje aktivnost tirozin kinaze, izražen je mutiran prekomjerno kod mnogih ljudskih bolesti raka, takvih kao što je rak mozga, pluća, ljuskave stanice, mokraćnog mjehura, želudca, dojke, glave i vrata, oesofagealni, ginekološki i tiroidni rak. Zato se vjeruje se da su inhibitori receptora tirozin kinaza, takvi kao spojevi iz ovog izuma, korisni kao selektivni inhibitori rasta stanica raka kod sisavaca.
Također je pokazano da EGFR inhibitori mogu biti korisni u tretmanu oboljenja pankreasa i bubrega (takvom kao proliferativni glomerulonefritis i dijabetis izazvan sa bubrežnim oboljenjem), i mogu reducirati uspješnu implantaciju blastocita, pa zato mogu biti korisni kao kontracepcijsko sredstvo. Vidjeti publikaciju PCT međunarodne prijave broj WO 95/19970 (objavljena 27. srpnja 1995.).
Poznato je da se faktori rasta polipeptida, takvi kao što je faktor vaskularnog endotelijalnog rasta (VEGF), koji imaju visoki afinitet prema receptoru (KDR) ljudske kinaze koja sadrži domenu-ubacivanja ili receptor (FLK-1) mišje kinaze 1 fetalne jetre, udružuju sa proliferacionim endotelijalnim stanicama i određenije vaskulogenezisom i angiogenezisom. Vidjeti publikaciju PCT međunarodne patentne prijave broj WO 95/21613 (objavljena 17. kolovoza 1995.). Agensi, takvi kao spojevi iz ovog izuma, koji su sposobni za vezivanje ili modulaciju KDR/FLK-1 receptora mogu se koristiti za tretiranje oboljenja vezanih za vaskulogenezis ili angiogenezis, takva kao što su dijabetis, dijabetska retinopatija, hemanogioma, glioma, melanoma, Kaposi-jev sarkom i rak jajnika, dojke, pluća, pankreasa, prostate, debelog crijeva i epidermoidni rak.
Kratki pregled izuma
Ovaj izum se odnosi na spojeve formule
[image]
i na njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje:
Z je grupa formule
[image]
gdje je
n cijeli broj od 0 do 2 i p je cijeli broj od 0 do 3;
R1 je H, C1-C6 alkil ili -C(O)(C1-C6 alkil);
R2 je fenil ili 1H-indazol-5-il, gdje su spomenute grupe opcionalno supstituirane sa 1 do 3 supstituenta, ili R2 je grupa formule (Ii) ili (Ij)
[image]
gdje je
p cijeli broj od 0 do 3 i n je cijeli broj od 0 do 2;
ili R1 i R2 su uzeti zajedno radi formiranja grupe formule (Ik)
[image]
gdje isprekidana linija označava jednostruku ili dvostruku vezu, a m je cijeli broj od 0 do 4;
svaki R3 je nezavisno H, -C(O)OR9, ili C1-C6 alkil gdje je spomenuti alkil opcionalno supstituiran sa sa halo, -OR9, -NR9R10, ili -C(O)OR9;
R4 je R3, -OR9, - ili -NR9R10;
svaki R5 je nezavisno halo, ciano, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, -OR9, -NR9R10, nitro, ili C6-C10 aril, gdje su spomenuti alkil, alkenil, alkinil, i aril R5 grupe opcionalno supstituirani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranih od halo, nitro, C1-C4 alkila i -OR9;
R6 i R7 su nezavisno H ili R5;
R8 je H, -SO2(C6-C10 aril), -(CH2)q(5-10 člani heterociklil), C2-C6 alkenil, C1-C6 alkil,-(CH2)qO (CH2)q(C1-C6 alkoksi), -(CH2)q(C1-C6 alkoksi), -C(O)(C1-C6 alkoksi), ili -SO2(C1-C4 alkil), gdje je svaki q nezavisno cijeli broj od 2 do 4;
svaki od R9 i R10 je nezavisno H ili C1-C6 alkil; i
R11 je trifluorometil, halo, nitro, -OR9, -NR9R10, ciano, C1-C4 alkil, S(O)xR9, gdje je x cijeli broj od 0 do 2, -C(O)OR9, -OC(O)(C1-C4 alkil), -C(O)NR9R10, -NR9C(O)(C1-C4 alkil), -C(O)NHSO2(C1-C4 alkil), -NHCH2C(O)NR9R10, -NHC(O)(C1-C4 alkoksi), -NHOC(O)(C1-C4 alkil), -NR9OR10, anilino, pirolidinil, piperidinil, azido, guanidino, morfolino, fenil, -C(O)(C1-C6 alkil), benzensulfonil, alil, tiofenil, piperazinil, 4-(C1-C4 alkil)-piperazinil, feniltio, benzensulfonamido, 2-oksopirolidin-1-il, 2,5-dioksopirolidin-1-il, fenoksi, benzoiloksi, benzoilamino, -(CH2)wO(CH2)vOR9, -O(CH2)wO(CH2)vOR9, -O(CH2)wC(O)OR9, -O(CH2)wC(O)NR9R10, -(CH2)wS(CH2)vOR9, -NH(CH2)vO(C1-C4 alkil), -NH(CH2)w(C6-C10 aril), -NHC(O)(CH2)w(C1-C4 alkoksi), ili -O(CH2)w(C6-C10 aril), gdje je w cijeli broj od 1 do 4, a v je cijeli broj od 2 do 4, i gdje su alkil, heterociklični, i aril dijelovi gornjih R11 grupa opcionalno supstituirani sa 1 do 2 supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja sadrži halo, C1-C4 alkil, -OR9, -NR9R10, -C(O)OR9, -OC(O)(C1-C4 alkil), -C(O)NR9R10, -NHC(O)(C1-C4 alkil), nitro, imidazolil, piperidino, morfolino, i piperazinil;
pod uvjetom da gdje je Z grupa formule (Ie), i R2 je fenil, tada je spomenuti fenil supstituiran sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranih od C1-C6 alkila, C2-C6 alkinila i halo, i jedan od R6 i R7 je halo ili H, a drugi je kako je gore definirano; i
pod daljnjim uvjetom da gdje je Z grupa formule (Ia), (Ib), (Ic) ili (Id), i R2 je fenil, tada je spomenuti fenil supstituiran sa C2-C6 alkinilom.
Poželjni spojevi formule I uključuju one gdje je R2 opcionalno supstituiran fenil. Poželjniji su oni spojevi formule I gdje je R2 fenil supstituiran sa C2-C6 alkinilom, naročito etinilom.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one gdje je Z pirolo dio formule (Ie) ili (If).
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one gdje su R1 i R2 uzeti zajedno za formiranje indol ili indolin dijela formule (Ik).
Specifični poželjni spojevi formule I uključuju slijedeće spojeve:
4-(6-kloro-2,3-dihidro-indol-1-il)-7H-pirolo[2,3-d](pirimidin);
4-(6-metil-2,3-dihidro-indol-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimid;
4-(6-kloro-5-fluoro-2,3-dihidro-indol-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin;
1-(4-m-tolilamino-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-etanon;
4-(6-kloro-2,3-dihidro-indol-1-il)-pirido[3,4-d]pirimidin;
4-(6-bromo-5-kloro-2,3-dihidro-indol-1-il)-pirido[3,4-d]pirimidin;
4-(6-fluoro-5-kloro-2,3-dihidro-indol-1-il)-pirido[3,4-d]pirimidin;
4-(6-jodo-2,3-dihidro-indol-1-il)-pirido[3,4-d]pirimidin;
(7-benzensulfonil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-(3-etinil-fenil)-amin;
4-(6-kloro-2,3-dihidro-indol-1-il)-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-6-ol;
(3-etinil-fenil)-[7-(2-morfolin-4-il-etil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amin;
(3-etinil-fenil)-[7-(2-metoksi-etil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amin;
(3-etinil-fenil)-{7-[2-(2-metoksi-etoksi)-etil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amin;
(7-alil-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-(3-etinil-fenil)-amin;
N-(5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-m-tolil-acetamid;
4-(6-kloro-2,3-dihidro-indol-1-il)-6-metil-pirido[3,4-d]pirimidin;
4-(6-bromo-5-fluoro-2,3-dihidro-indol-1-il)-6-metil-pirido[3,4-d]pirimidin;
4-(6-kloro-5-fluoro-2,3-dihidro-indol-1-il)-6-metil-pirido[3,4-d]pirimidin;
4-(6-jodo-2,3-dihidro-indol-1-il)-6-metil-pirido[3,4-d]pirimidin;
4-(4-bromo-7-metil-2,3-dihidro-indol-1-il)-6-metil-pirido[3,4-d]pirimidin;
4-(6-bromo-7-metil-2,3-dihidro-indol-1-il)-6-metil-pirido[3,4-d]pirimidin;
4-(6,7-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-pirido[3,4-d]pirimidin;
(3-etinil-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il-amin;
Benzo[b]tiofen-5-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il-amin;
(3-etinil-fenil)-(5-p-tolil-7H-pirolo[2,3-d]pirmidin-4-il)-amin;
(3-etinil-fenil)-(5-tiofen-2-il-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin;
(3-etinil-fenil)-[5-(4-metoksi-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amin;
(3-etinil-fenil)-[5-(3-nitro-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amin;
[5-(4-kloro-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidn-4-il]-(3-etinil-fenil)-amin;
(3-bromo-fenil)-(6-bromo-5-fenil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin;
i farmaceutski prihvatljive soli gornjih spojeva.
Izum se također odnosi na farmaceutski preparat za tretman hiperproliferativnog oboljenja kod sisavaca, koji sadrži terapeutski efikasnu količinu spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljivi nosač. U jednoj realizaciji, spomenuti farmaceutski preparat prikladan je za tretman raka, takvog kao što je rak mozga, pluća, ljuskave stanice, mokraćnog mjehura, želudca, pankreasa, dojke, glave, vrata, bubrežni, bubrega, jajnika, prostate, kolorektalni, oesofagealni, ginekološki i tiroidni rak. U drugoj realizaciji, spomenuti farmaceutski preparat prikladan je za tretman ne-kancerogenog hiperproliferativnog obljenja, takvog kao što je benigna hiperplazia kože (napr. psorijaza) ili prostate (napr. benigna hipertrofija prostate (BPH)).
Izum se također odnosi na farmaceutski preparat za tretman hiperproliferativnog oboljenja kod sisavaca, koji sadrži terapeutski efikasnu spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa anti-tumornim agensom odabranim iz grupe koja sadrži mitotinske inhibitore, agense alkiliranja, anti-metabolite, interkalatinske antibiotike, enzime, inhibitore topoizomeraze, modifikatore biološkog odziva, anti-hormone, i anti-androgene, i farmaceutski prihvatljivi nosač.
Izum se također odnosi na farmaceutski preparat za tretman oboljenja pankreasa ili bubrega (uključujući proliferativni glomerulonefritis i dijabetis izazvan bubrežnim oboljenjem) kod sisavaca, koji sadrži terapeutski efikasnu količinu spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljivi nosač.
Izum se također odnosi na farmaceutski preparat za prevenciju implantacije blastocita kod sisavaca, koji sadrži terapeutski efikasnu količinu spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljivi nosač.
Izum se također odnosi na farmaceutski preparat za tretiranje oboljenja u vezi kaskulogenezisa ili angiogenezisa kod sisavaca, koji sadrži terapeutski efikasnu količinu spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljivi nosač. U jednoj realizaciji, spomenuti farmaceutski preparat prikladan je za tretiranje oboljenja izabranog iz grupe koja sadrži dijabetis, dijabetsku retinopatiju, hemanogiom, gliom, melanom, Kaposi-jev sarkom i rak jajnika, dojke, pluća, pankreasa, prostate, debelog crijeva i epidermalni rak.
Izum se također odnosi na postupak tretiranja hiperproliferativnog oboljenja kod sisavaca, koji obuhvaća unošenje u spomenute sisavce terapeutski efikasnu količinu spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednoj realizaciji, spomenuti se postupak odnosi na tretman raka, takvog kao što je rak mozga, pluća, ljuskave stanice, mokraćnog mjehura, želudca, pankreasa, dojke, glave, vrata, bubrežni, bubrega, jajnika, prostate, kolorektalni, oesofagealni, ginekološki i tiroidni rak. U drugoj realizaciji spomenuti postupak se odnosi na tretman ne-kancerogenog hiperproliferativnog oboljenja, takvog kao što je benigna hiperplazia kože (napr. psorijaza) ili prostate (napr. benigna hipertropija prostate (BPH)).
Izum se također odnosi na postupak tretiranja hiperproliferativnog oboljenja kod sisavaca, koji obuhvaća unošenje u spomenute sisavce terapeutski efikasnu količinu spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa anti-tumornim agensom izabranim iz grupe koja sadrži mitotinske inhibitore, agense alkiliranja, anti-metabolite, interkalatinske antibiotike, enzime, inhibitore topoizomeraze, modifikatore biološkog odziva, anti-hormone, i anti-androgene.
Izum se također odnosi na postupak tretiranja oboljenja pankreasa ili bubrega kod sisavaca, koji obuhvaća unošenje u spomenute sisavce terapeutski efikasnu količinu spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Izum se također odnosi na postupak prevencije implantacije blastocita kod sisavaca, koji obuhvaća unošenje u spomenute sisavce terapeutski efikasnu količinu spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Izum se također odnosi na postupak tretiranja oboljenja u vezi vaskulogenezisa ili angiogenezisa kod sisavaca, koji obuhvaća unošenje u spomenute sisavce terapeutski efikasnu količinu spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednoj realizaciji, spomenuti postupak prikladan je za tretiranje oboljenja odabranih iz grupe koja sadrži dijabetis, dijabetsku retinopatiju, hemangiom, gliom, melanom, Kaposi-jev sarkom i rak jajnika, pluća, pankreasa, prostate, debelog crijeva i epidermoidni rak.
Pacijenti koji se mogu tretirati sa spojevima formule I, i farmaceutski prihvatljivim solima spomenutih spojeva, prema postupcima iz ovog izuma uključuju, na primjer, pacijente za koje je utvrđeno da imaju psorijazu, BPH, rak pluća, rak kostiju, rak pankreasa, rak kože, rak glave i vrata, kožni i intraolularni melanom, rak materice, rak jajnika, rektalni rak, rak analne oblasti, rak želuca, rak debelog crijeva, rak dojke, ginekološki tumori (napr. sarko materice, karcinom falopian cijevi, karcinom endometriuma, karcinom cerviksa, karcinom vagine ili karcinom vulve), Hodgkin-ovo oboljenje, rak esofagusa, rak tankog crijeva, rak endokrinog sustava (napr. rak tiroidnih, paratitoidnih ili adrenalnih žlijezda), sarko mekih tkiva, rak uretera, rak penisa, rak prostate, kronična ili akutna leukemija, čvrsti tumori kod djece, limfocitna limfona, rak mokraćnog mjehura, rak bubrega ili uretera (napr. karcinom bubrežnih stanica, karcinom bubrežnog pelvisa), ili neoplazme centralnog živčanog sustava (napr. primarna CNS limfona, tumori kralježnica, gliome dijela mozga ili andenoma hipofize).
Termin "halo", kako je ovdje korišteno, ako nije drugačije naznačeno, označava fluoro, kloro, bromo ili jodo. Poželjne halo grupe su fluoro, kloro i bromo.
Termin "alkil", kako je ovdje korišteno, ako nije drugačije naznačeno, uključuje zasićene monovalentne ugljikovodične radikale koji imaju normalne, ciklične ili račvaste dijelove. Podrazumijeva se da se za ciklične dijelove zahtijevaju bar 3 atoma ugljika u spomenutoj alkil grupi.
Termin "alkoksi", kako je ovdje korišteno, ako nije drugačije naznačeno, uključuje O-alkil grupe, gdje je "alkil" kako je gore definirano.
Termin "aril", kako je ovdje korišteno, ako nije drugačije naznačeno, uključuje organski radikal izveden iz aromatičnog ugljikovodika uklanjanjem jednog vodika, takvog kao što je fenil ili naftil.
Termin "5-10 člani heterociklil", kako je ovdje korišteno, ako nije drugačije naznačeno, uključuje aromatične i ne-aromatične heterociklične grupe koje sadrže jedan ili više heteroatoma od koji je svaki odabran od O, S i N, gdje svaka heterociklična grupa ima 5-10 atoma u svom sustavu prstena. Heterociklične grupe uključuju benzo-stopljene sustave prstena i sustave prstena supstituirane sa jednim ili više okso dijelova. Primjer 5-člane heterociklične grupe je tiazolil, a primjer 10-člane heterociklične grupe je hinolinil. Primjeri ne-aromatičnih grupa su pirolidinil, piperidino, morfolino, tiomorfolino i piperazinil. Primjeri aromatičnih heterocikličnih grupa su piridinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, tiazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil i tiazolil. Heterociklične grupe koje imaju stopljeni prsten benzena uključuju benzimidazolil.
Izraz "farmaceutski prihvatljiva sol (soli)", kako je ovdje korišteno, ako nije drugačije naznačeno, uključuje soli kiselih i baznih grupa koje mogu biti prisutne u spojevima formule I. Spojevi formule I koji su bazne prirode sposobni su formirati veliko mnoštvo soli sa raznim neorganskim i organskim kiselinama. Kiseline koje se kod takvih baznih spojeva formule I mogu koristiti za dobivanje farmaceutski prihvatljivih adicijskih soli kiseline su oni koji formiraju adicijske soli netoksične kiseline, tj. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anione, takve kao što su hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, fosfat kiseline, izonikotinat, acetat, laktat, salicilat, citrat, citrat kiseline, tartrat, pantotenat, bitartrat, askorbat, sukcinat, maleat, gentisinat, fumarat, glukonat, glukaronat, saharat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat,
p-toluensulfonat i pamoat (tj. 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)) soli.
Oni spojevi formule I koji su kisele prirode, sposobni su formirati bazne soli sa raznim farmakološki prihvatljivim kationima. Primjeri takvih soli uključuju soli alkalnog metala i zemnoalkalnog metala, a naročito soli natrija i kalija.
Neki spojevi formule I mogu imati asimetrične centre i zato postoje u raznim enantiomjernim oblicima. Ovaj izum se odnosi na primjenu svih optičkih izomera i stereoizomera spojeva formule I i njihovih smjesa. Spojevi formule I mogu također postojati i kao tautomeri. Ovaj izum se odnosi na primjenu svih takvih tautomera i njihovih smjesa.
Detaljan opis izuma
Dobivanje spojeva iz ovog izuma ilustrirano je u slijedećim shemama 1 i 2.
[image]
[image]
Spojevi iz ovog izuma lako se dobivaju prema sintetičkim postupcima koji su poznati stručnjacima. Takvi postupci opisani su u publikaciji PCT međunarodne prijave patenta broj WO 96/40142 (objavljena 19. prosinca 1996.), koja je referirana gore, i u publikacijama PCT međunarodne prijave broj WO 95/19774 (objavljen 27. srpnja 1995.) i WO 95/19970 (objavljena 27. srpnja, 1995.), od kojih je svaka ovdje uključena kao referenca.
Shema 1 ilustrira spajanje bicikličnog spoja formule II sa aminom formule III radi dobivanja spoja U spojevima formula II i III, X je hidroksi ili kloro, a Z, R1 i R2 su kako je gore definirano. Općenito, spoj formule II spaja se sa aminom formule III u otapalu, takvom kao što je C1-C6 alkohol, dimetilformamid (DMF), N-metilpirolidin-2-on (NMP), kloroform, acetonitril, tetrahidrofuran (THF), dimetilsulfoksid (DMSO), 1,4-dioksan ili piridin, opcionalno u prisustvu baze, takve kao što je piridin ili trietilamin, i opcionalno u prisustvu piridin hidroklorida kao katalizatora, pod inertnom atmosferom, takvom kao što je plin suhog dušika, na temperaturi od sobne temperature do temperature refluksa, poželjno 80-125 °C, tokom perioda od oko 2 sata do 72 sata.
Biciklični spoj formule II dobiva se prema sintetičkim postupcima poznatim stručnjacima. Takvi postupci opisani su u WO 95/19774 i WO 95/19970, koji su referirani gore. Drugi postupci dobivanja spojeva formule II također su opisani u publikaciji PCT međunarodne prijave broj WO 92/12718 (objavljena 6. kolovoza 1992.), i u knjigama A. Petric i dr.: "Fur Chemie" 114, str. 615-624, (1983.), i "Nucleic Acids Research", svezak 12, br. 2, (1984.). Spojevi kod kojih je spoj formule III opcionalno supstituiran indol ili indolin dio, mogu se dobiti prema jednom ili više postupaka koji su poznati stručnjacima. Takvi postupci su opisani u publikaciji PCT međunarodne prijave patenta broj WO 95/23141, koja je referirana gore, i u knjigama W.C. Sumpter i F.M. Miller: "Heterocyclic Compounds with Indole and Carbazole Systems", i "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", svezak 8, Interscience Publishers Inc., New York, (1954.). Prikladni opcionalni supstituenti mogu biti uključeni kao prije ili poslije faze spajanja ilustrirane u shemi 1. Prije faze spajanja, primarni ili sekundarni amino dijelovi (drugačiji od amina formule III) poželjno se zaštićuju korištenjem zaštitne grupe dušika koja je poznata stručnjacima. Takve zaštitne grupe i njihova primjena opisani su u T.W. Greene i P.G.M. Wuts: "Protective Groups in Organic Synthesis", drugo izdanje, John , (1991.).
Shema 2 ilustrira ciklizaciju spoja formule IV (gdje Me znači metil) radi dobivanja spoja formule V. Ovo ilustrira uvođenje Z dijela u spoj formule I poslije spajanja amino (-NR1R2) dijela sa prstenom pirimidina.
Dok shema 2 ilustrira formiranje pirolo[3,2-d]pirimidin sustava prstena, drugi sustavi prstena mogu se dobiti sa jednim ili više analognih postupaka opisanh u WO 90/19774, koja je referirana gore. U shemi 2, spoj formule IV u alkoholnom otapalu, takvom kao što je etanol, katalitički se hidrogenizira korištenjem prikladnog katalizatora, takvog kao što je 10 % paladij na ugljiku, pod atmosferom H2 na sobnoj temperaturi tokom perioda od oko 3 sata radi dobivanja spoja formule V. Ako je potrebno u spoj formule V mogu se uvoditi opcionalni supstituenti, prema postupcima koji su poznati stručnjacima, radi dobivanja željenog spoja formule I.
Spojevi iz ovog izuma mogu imati asimetrične atome ugljika. Takve diasteoromjerne smjese mogu se izdvojiti u njihove pojedinačne diastereomere na bazi njihovih fizičkih kemijskih razlika pomoću postupaka koji su poznati stručnjacima, na primjer, sa kromatografijom ili frakcijskom kristalizacijom. Enantiomeri se mogu izdvojiti sa konvertiranjem enantiomjernih smjesa u diastereomjernu smjesu, reakcijom sa prikladnim optički aktivnim spojem (napr. alkohol), izdvajanjem diastereomera i konvertiranjem (napr. hidroliziranjem) pojedinačnih diastereomera u odgovarajuće čiste enantiomere. Svi takvi izomeri, uključujući diastereomjerne smjese i čiste enantiomere smatraju se dijelom izuma.
Spojevi formule i koji su bazne prirode sposobni su formirati veliko mnoštvo raznih soli sa raznim neorganskim i organskim kiselinama. Mada takve soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za unošenje u životinje, često je u praksi poželjno da se početno izolira spoj formule I kao farmaceutski neprihvatljiva sol, i da se poslije jednostavno konvertira natrag u slobodnu bazu tretmanom spoja sa alkalnim reagensom. pa se dalje konvertira posljednja slobodna baza u farmaceutski prihvatljivu adicijsku sol kiseline. Adicijske soli kiseline baznih spojeva iz ovog izuma lako se dobivaju tretiranjem baznog spoja sa u suštinski ekvivalentnom količinom izbrane neorganske ili organske kiseline u sredini vodenog otapala ili u prikladnom organskom otapalu, takvom kao što je metanol ili etanol. Željena sol kiseline može se također taložiti i iz otopine slobodne baze u organskom otapalu dodavanjem prikladne neorganske ili organske kiseline.
Oni spojevi formule I koji su kisele prirode, sposobni su formirati soli baze sa raznim farmakološki prihvatljivim kationima. Primjeri takvih soli uključuju soli alkalnog metala ili zemnoalkalnog metala i naročito, soli natrija i kalija. Sve ove soli dobivaju se pomoću konvencionalnih tehnika. Kemijske baze koje se koriste kao reagensi za dobivanje farmaceutski prihvatljivih soli iz izuma su one koje formiraju soli netoksične baze sa kiselim spojevima formule I. Takve soli netoksične baze uključuju one izvedene iz takvih farmakološki prihvatljivih kationa kao što je natrij, kalij, kalcij i magnezij, itd. Ove soli mogu se lako dobiti tretiranjem odgovarajućih kiselih spojeva sa vodenom otopinom koja sadrži željene farmakološki prihvatljive katione, i zatim ispiranjem rezultirajuće otopine do suhog, poželjno pod sniženim tlakom. Alternativno, one se mogu dobiti također i sa miješanjem nižih alkanolnih otopina kiselih spojeva i željenog alkoksida alkalnog metala zajedno, i zatim isparavanjem rezultirajuće otopine do suhog, na isti način kao ranije. U svakom slučaju, da bi se osigurala kompletnost reakcije i maksimalni prinosi finalnog proizvoda poželjno se koriste stoihiometrijske količine reagenasa.
Aktivni spojevi iz ovog izuma su jaki inhibitori erbB familije oncogenih i protooncogenih protein tirozin kinaza, takvih kao što su receptor faktora epidermanog rasta (EGFR), erbB2, HER3, ili HER4, pa su tako svi adaptirani za terapeutsku primjenu kao antiproliferativni agensi (napr. antikancer) kod sisavaca, naročito kod ljudi. Spojevi iz ovog izuma naročito su korisni u prevenciji i tretmanu mnoštva ljudskih hiperproliferativnih oboljenja takvih, kao takvi kao što su maligni i benigni tumori jetre, bubrega, mokraćnog mjehura, dojke, želuca, jajnika, rektuma, prostate, pankreasa, pluća, vulve, tiroide, jetrenih karcinoma, sarkoma, glioblastoma, glave i vrata, i drugih hiperplastičnih stanja takvih kao što su benigna hiperplazia kože (napr. psorijaza) i benigna hiperplazia prostate (napr. BPH). Nadalje, očekivano je da spoj iz ovog izuma može posjedovati aktivnost protiv opsega leukemija i linfnih zloćudnosti.
Aktivni spojevi mogu također biti korisni u tretmanu dodatnih oboljenja u kojima su uključene interakcije nepravilnog izražavanja liganda/receptora ili događaja aktiviranja ili znakova u vezi raznih protein tirozin kinaza. Takva oboljenja mogu uključivati i ona neuronske, glianje, astrocitalne, hipotalamne, i druge glandularne, makrofagalne, epitelialne, stromalne i vlastokoelne prirode kod kojih koji je uključena nenormalna funkcija, izražavanje, aktiviranja ili signalizacije erbB tirozin kinaza. Nadalje, spojevi formule I mogu imati terapeutsku korisnost kod upalnih, angiogenih i imunoloških oboljenja koja uključuju obje identificirane i još neidentificirane tirozin kinaze, koje su inhibirane sa spojevima formule I.
In vitro aktivnost aktivnih spojeva u inhibiranju receptora tirozin kinaze (i tako slijedećeg proliferativnog odziva, napr. raka) može se odrediti pomoću slijedećeg postupka:
Aktivnost aktivnih spojeva, in vitro, može se odrediti sa količinom inhibicije fosforilacije eksogenog supstrata (napr. Lys3 - Gastrin ili polyGluTyr, 4:1) slučajni kopolimer ( Posner i dr.:, "J.Biol. Chem" 267 (29), 20638-47, (1992.)) na tirozin receptoru kinaze faktora epidermanog rasta, sa testiranim spojem relativno prema kontrolnom. Pročišćen afinitet, otopljivost kod ljudskog EGF receptora (96 ng) dobiven je prema postupku G.N.Gill i W.Weber:, "Methods in Enzymology", 146, str. 82-88, (1987.) iz A431 stanica (kolekcija američkog tipa kulture, Rockville, MD) i predinkubiranjem u cijevi mikrofuge sa EGF (2 µg/ml) u fosforilaciji pufer + vanadat (PBV: 50 mM HEPES, pH 7,4: 125 mM NaCl; 24 mM MgCl2; 100 µM natrij ortovanadata), u ukupnom volumenu od 10 µl, tokom 20-30 minuta na sobnoj temperaturi. Testirani spoj, otopljen u dimetilsulfoksidu (DMSO), razblažen je u PBV, i 10 µl je pomiješano sa EGF receptor/EGF smjesom, i inkubirano je tokom 10-30 minuta na 30 °C. Reakcija fosforilacije započinje sa dodavanjem 20 µl 33P-ATP/supstrat smjesa 120 µM Lys3-Gastrin (niz u pojedinačnom kodu slova za amino kiseline, KKKGPWLEEEEEAYGWLDF), 50 mM Hepes pH 7,4, 40 µM ATP, 2 µCi �-[33P]-ATP) u EGFr/EGF smjesu i inkubiranjem tokom 20 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija se zaustavlja dodavanjem 10 µl stop otopine (0,5 M EDTA, pH 8; 2 mM ATP) i 6 µl 2N HCl. Cijevi se centrifugiraju na 14.000 okretaja u minuti, 4 °C, tokom 10 minuta. 35 µl supernatanta iz svake cijevi prebaci se pipetom na 2,5 cm krug Whatman P81 papira, masa se ispere 4 puta u 5 % octenoj kiselini, 1 litra po ispiranju, i zatim se osuši zrakom. Ovo rezultira u vezivanju supstrata na papir, sa gubitkom slobodnog ATP u ispiranju. Uključeni (33P) se mjeri sa brojanjem tekuće scintilacije. Uključivanje u odsustvu (napr. lys3-gastrin) oduzima se od svih vrijednosti kao pozadina, a postotak inhibicije se računa relativno prema kontrolama bez prisutnog testiranog spoja.
Takvi pokusi, izvršeni sa nizom doza testiranih spojeva, omogućavaju određivanje približne IC50 vrijednosti za in vitro inhibicije aktivnosti EGFR kinaze. Spojevi formule I, koji su testirani korištenjem postupka opisanog gore, pokazali su IC50 vrijednosti u opsegu od 0,0001-30 µM.
Aktivnost aktivnih spojeva, in vivo, može se odrediti sa količinom inhibicije rasta tumora, sa testiranim spojem relativno prema kontrolnom. Inhibitorni efekti rasta tumora raznih spojeva mjere se prema postupcima Corbett T.H. i dr.: "Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assay, with a Note on Carcinogen Structure", Cancer Res., 35, 2434-2439, (1975.) i T. H. Corbett i dr.: "A Mouse Colon-tumor for Experimental Therapy", Cancer Chemother", Rep. (Dio 2), 5, 169-186, (1975.), sa malim modifikacijama. Tumori se induciraju u lijevoj slabini sa malom injekcijom od 1 × 106 log faze razvijenih stanica tumora (ljudske stanice karcinoma MDA-MB-468 dojke ili HNP glava i vrat) suspendiranih u 0,10 ml RPMI 1640. Poslije isteka vremena dovoljnog da tumori postanu očigledni (2-3 mm u promjeru) testirane životinje (atimski miševi) se tretiraju sa aktivnim spojem (formulirano sa otapljanjem DMSO tipično u koncentraciji od 50 do 100 mg/ml praćeno sa 1:9 razblaživanjem u salini ili, alternativno, 1:9 razblaživanje u 0,1 % Pluronic® P105 u 0,9 % saline) sa intraperitonealnim (ip) ili oralnim (po) putovima unošenja dva puta dnevno (tj. svakih 12 sati), tokom 5 uzastopnih dana. Da bi se odredio anti-tumorni efekat, tumor se mjeri u milimetrima sa Vernier šestarom preko dva promjera, a veličina tumora (mg) računa se pomoću formule:
[image]
prema postupcima R. I .Geran i dr.: "Protocols for Screening Chemicals Agents and Natural Products Againts Animal Tumors and Others Biological Systems", treće izdanje, Cancer Chemother. Rep., 3, 1-104, (1972.).
Rezultati su izraženi kao postotak inhibicije, prema formuli:
[image]
Mjesto na slabini implantacije tumora osigurava reproduktivne efekte doza/odziv za mnoštvo hemoterapeutskih efekata, a postupak mjerenja (promjera tumora) pouzdan je postupak za dobivanje veličina rasta tumora. Spojevi iz naslova iz eksperimentalnih primjera, u ovom slučaju svi spojevi formule I, pokazali su da kada se testiraju u gornjem ogledu vrijednosti imaju postotak inhibicije veći od 50 % na 10 µM.
Drugi postupci određivanja aktivnosti spojeva iz ovog izuma opisani su u publikaciji PCT međunarodne prijave broj WO 95/21613 (objavljena 17. kolovoza 1995.), koja je ovdje uključena kao referenca.
Unošenje aktivnih spojeva može se vršiti pomoću bilo kojeg postupka koji omogućava isporuku spojeva na mjesto djelovanja (napr. stanice raka). Ovi postupci uključuju oralne putove, intraduodenalne putove, parenteralnu injekciju (uključujući intravenozno, potkožno, intramuskularno, intravaskularno ili infuziju), mesno unošenje, itd.
Količina aktivnog unijetog spoja zavisiti će od subjekta koji se tretira, ozbiljnosti oboljenja ili stanja, brzine unošenja i procjene nadležnog ljekara. Međutim, efikasno doziranje je u opsegu od oko 0,001 do oko 100 mg po kg tjelesne težine dnevno, poželjno oko 1 do oko 35 g/kg/dan, u pojedinačnim ili podijeljenim dozama. Za čovjeka od 70 kg, ova količina trebala bi biti od oko 0,05 do oko 7 g/dan, poželjno oko 0,2 do oko 2,5 g/dan. U nekim slučajevima, nivoi doziranja ispod donje granice gornjeg opsega mogu biti više nego adekvatni, dok u drugim slučajevima mogu se koristiti još veće doze bez uzrokovanja bilo kakvog štetnog sporednog efekta, pod uvjetom da se takve velike doze prvo podijele u nekoliko malih doza za unošenje tokom dana.
Aktivni spoj može se primijeniti kao jedinstvena terapija ili može uključiti jednu ili više drugih anti-tumornih supstanci, na primjer one odabrane od mitotskih inhibitora (napr. vinblastin); agense alkiliranja, na primjer cis-platina, ugljikoplatina i ciklofosfamid; anti-metaboliti; antimetabilite, na primjer 5-fluorouracil, citosin arabinosid i hidroksiurea; ili na primjer jedan od prikladnih anti-metabolita iz Europske patentne prijavi No. 239362, takav kao što je N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oksohinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutaminska kiselina; interkalatni antibiotici, na primjer adriamicin i bleomicin; enzime (napr. interferon); i antihormone, na primjer anti-estrogeni, takvi kao što je Nolvadex™ (tamoksifen) ili, na primjer anti-androgeni takvi kao što je Casodex™ (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroksi-2-metil-3'-(trifluorometil) propionamid). Takav udruženi tretman može se postići pomoću istovremenog, sekvencijalnog ili izdvojenog doziranja pojedinačnih komponenti tretmana.
Farmaceutski preparat može, na primjer, biti u formi prikladnoj za oralno unošenje kao tableta, kapsula, pilula, praha, formulacije zadržanog oslobađanja, otopina, suspenzija, za parenteralnu injekciju kao sterilna otopina, suspenzija ili emulzija, za mesno unošenje kao pomada ili krema ili za rektalno unošenje kao supozitorija. Farmaceutski preparat može biti u oblicima jediničnog doziranja prikladnim za pojedinačno unošenje preciznog doziranja. Farmaceutski preparat uključiti će konvencionalni farmaceutski nosač ili ekscipijent i spoj prema izumu kao aktivni sastojak. Nadalje, on može sadržavati i druge medicinske ili farmaceutske agense, nosače, pomoćna sredstva, itd.
Primjeri oblika parenteralnog unošenja uključuju otopine ili suspenzije aktivnih spojeva u sterilnim vodenim otopinama, na primjer, vodeni propilen glikol ili otopine dekstroze. Ako je potrebno, takvi oblici doziranja mogu se prikladno puferirati..
Prikladni farmaceutski nosači uključuju inertne razblaživače ili punila, vodu i razna organska otapala. Ako se želi, farmaceutski preparati mogu sadržavati dodatne sastojke takve kao što su mirisna, vezivna sredstva, ekscipijente i slično. Tako za oralno unošenje, tablete koje sadrže razne ekscipijente, takve kao što je limunska kiselina mogu se koristiti zajedno sa raznim sredstvima za razlaganje takvim kao što je škrob, alginska kiselina i neki kompleksni silikati i vezivnim agensima takvim kao što je sukroza, želatina i akacija. Dodatno, agensi podmazivanja takvi kao što su magnezij stearat, natrij lauril sulfat i talk, često su korisni za potrebe tabletiranja. Također mogu se koristiti i čvrsti preparati sličnog tipa, u meko i čvrsto punjenim želatinskim kapsulama. Prikladni materijali za to uključuju laktozu ili mliječni šećer i polietilen glikole velike molekulske mase. Kada se vodene suspenzije ili eliksiri koriste za oralno unošenje, aktivni spoj se može kombinirati sa raznim agensima zaslađivanja ili mirisa, materijama za bojenje ili bojama, i ako se želi agensima emulziranja ili agensima suspendiranja, zajedno sa razblaživačima takvim kao što je voda, etanol, propilen glikol, glicerin, ili njihove kombinacije.
Postupci dobivanja raznih farmaceutskih preparata sa specifičnom količinom aktivnog spoja su poznati, ili će biti jasni, stručnjacima. Na primjer, vidjeti Remington's Pharmaceutical Sciences: "Easter", Mask Publishing Company, Pa, 15, izdanje (1975.).
Slijedeći primjeri ilustriraju dobivanje spojeva iz izuma. U slijedećim primjerima, "Me" znači metil, a "Et" znači etil.
Primjer 1
4-(6-kloro-2,3-dihidro-indol-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
U 4-kloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (10,0 g, 0,065 mol) u suhom piridinu (90 ml) dodan je
6-kloro-2,3-dihidroindol-1-il amin (14,8 g, 0,078 mol), i smjesa je grijana u kadi sa uljem na 85 °C tokom 2 dana. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrirana u vakuumu. Rezultirajući ostatak je pročišćen sa impulsnom kromatografijom na silikagelu (375 g, 40 mm mreža) korištenjem 5 % MeOH/CH2Cl2 radi prinosa spoja iz naslova u vidu ljubičasto-narančastog čvrstog proizvoda (1,1 g, 4,3 %).
HRMS: izračunato 271,0750, nađeno 271,0729; anal. RP18-HPLC RT: 4,88 min.
Gornji spoj je otopljen u minimalnom metanolu i otopina HCl u (HCl (g) pjenušan u 2 ml Et2O) dodana je ukapavanjem dok smjesa nije postala mutna. Istaložena sol HCl osušena je u vakuumu, isprana jednom sa Et2O, i osušena u vakuumu na konstantnu masu (t.t.: 266 °C (dec)).
Primjeri 2-3
Spojevi iz primjera 2 i 3 napravljeni su prema postupku iz primjera 1, od 4-kloro-7H-pirolo[2,3]pirimidina i prikladnog polaznog materijala amina.
[image]
[image]
Primjer 4
1-(4-m-tolilamino-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-etanon
Analogno postupku opisanom u primjeru 1, dobiven je 7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-m-tolil-amin od 4-kloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina i m-toluidina (34 %).
HRMS: izračunato 225,1140, nađeno 225,1131; anal. RP18-HPLC RT: 3,45 min.; HCl sol t.t.: 219 °C.
U (3-metil-fenil)-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin (0,168 g, 0,75 mmol) otopljen u vrućem acetonitrilu (7 ml) dodan je natrij hidrid (36 mg, 0,90 mmol, 60 % disperzije u mineralnom ulju). Poslije miješanja na sobnoj temperaturi tokom 45 minuta, dodan je acetil klorid (0,11 ml, 1,5 mmol) i miješanje je nastavljeno tokom 48 sati. Smjesa je koncentrirana u vakuumu, triturirana u vrućem etil acetatu, i filtrirana. Filtrat je koncentriran u vakuumu radi dobivanja narančastog čvrstog ostatka. Čvrsti ostatak je trituriran u CH2Cl2 i filtriran radi prinosa spoja iz naslova u vidu svjetlo žutog čvrstog proizvoda (0,11 g, 55 %).
LC-MS: 267 (MH+);anal. RP18-HPLC RT: 3,53 min.
Primjer 5
4-(6-kloro-2,3-dihidro-indol-1-il)-pirido[3,4-d]pirimidin
U suspenziju 4-hidroksi-pirido[3,4-d]pirimidina (0,103 g, 0,70 mmol) u suhom piridinu (2 ml) ohlađenom u kadi sa vodom i ledom dodan je ukapavanjem trifluoroocteni anhidrid (0,20 ml, 1,4 mmol). Poslije miješanja tokom 30 minuta dodani su ukapavanjem 6-kloroindolin (0,10 g, 0,66 mmol) i piridin (0,14 g, 1,81 mmol) u suhom DMF (1,5 ml). Hladna kada je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu i zatim je grijana na 70 °C tokom 3 sata. Reakcija je ohlađena na sobnoj temperaturi i zatim je dodana u metilen klorid (150 ml). Organski sloj je ispran sa zasićenim natrij karbonatom i vodom, i zatim osušen preko natrij sulfata. Otapalo je uklonjeno sa rotacijskim isparavanjem, a zatim je ostatak pročišćen sa kromatografijom na koloni (silikagel, 9/2/1 -CH2Cl2/heksani/metanol) radi dobivanja blijedo žutog ostataka (0,048 g, 29 %).
t.t.: 194-6 °C; LC/MS: 283 (MH+).
Primjeri 6-8
Spojevi iz primjera 6-8 dobiveni su prema postupku iz primjera 5 od 4-kloro-pirido[3,4-d]pirimidina i prikladnih polaznih materijala amina.
[image]
[image]
Primjer 9
(7-benzensulfonil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-(3-etinil-fenil)-amin
U 4-kloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (1,0 g, 0,0065 mol) u suhom THF (10 ml) pod dušikom na -78 °C dodan je ukapavanjem preko štrcaljke tokom 15 minuta n-butilitij (2,5 M u heksanu, 2,88 ml, 0,072 mol). Kada za hlađenje je uklonjena i otopina je miješana tokom 1 sata. Rezultirajući pirolo anion se taložio kao vrlo fini bijeli čvrsti materijal u mutnoj bezbojnoj otopini. Poslije suspenzije ponovno ohlađene na -78 °C, dodan je benzensulfonil klorid (1,26 g, 0,0072 mol) uredno preko štrcaljke. Rezultirajuća žuta smjesa je ostavljena da se zagrije polako na sobnu temperaturu preko noći. Sivo bijela suspenzija je sipana u 2 % vodeni natrij bikarbonat (50 ml) i ekstrahirana sa dietil etrom (4 × 20 ml). Kombinirani ekstrakti su isprani sa vodom i osušeni (kalij karbonat) i ispareni radi dobivanja ulja boje svijetlog jantara koje je kristalizirano iz dietil etra. Proizvod je sakupljen sa filtriranjem na 1,4 g (74 %) bijelog čvrstog proizvoda.
LC-MS= 294 (MH+); anal. RP18-HPLC RT: 4,40 min.
Gornji spoj je otopljen u MeOH i m-aminofenil acetilenu (0,159 g, 0,0013 mol), i smjesa je grijana na 85 °C u kadi sa uljem tokom 2 dana. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je trituriran sa dietil etrom radi dobivanja bijelog čvrstog proizvoda (0,234 g, 92 %).
LC-MS: 375 (MH+); anal. RP18-HPLC RT: 3,48 min.
Primjer 10
4-(6-kloro-2,3-dihidro-indol-1-il)-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-6-ol
U otopinu 4-(6-kloro-2,3-dihidro-indol-1-il)-5-amino-6-metilacetil-pirimidina (541 mg, 1,55 mmol) u 40 ml etanola dodan je 25 mol % od 10 % paladija na ugljiku (125 mg) i 1N HCl (1,55 mmol). Smjesa je hidrogenizirana tokom 3 sata na 3,4475 bara (50 psig) (H2). Reakcija je filtrirana preko Celite® i koncentrirana u vakuumu. Smeđi ostatak je suspendiran u metanolu, a bijeli čvrsti materijal je filtriran (279 mg, 63 %).
LC-MS: 287 (M+); anal. RP18-HPLC RT: 5,61 min.; t.t.: 250 °C (dec).
Primjer 11
(3-etinil-fenil)-[7-(2-morfolin-4-il-etil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amin
U otopinu od 184 mg (1,4 mmol) 4-(2-hidroksietil)morfolina u 10 ml toluena dodano je (2,0 mmol) u anhidriranom kalij karbonatom i zatim 32 mg (1,3 mmol) 97 % natrij hidrida. Poslije 30 minuta, dodano je 343 mg (1,0 mmol) sulfoniliranog 4-kloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina i reakcija je grijana na 100 °C tokom 2 sata. Reakcija je zatim podijeljena između etil acetata i vode i vodeni sloj je ekstrahiran sa 2 dodatna dijela etil acetata. Kombinirana organska faza je isprana sa vodom, osušena preko magnezij sulfata i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je kromatografiran na silikagelu korištenjem 10 % metano/metilen klorida radi dobivanja ulja boje jantara (140 mg, 55 %).
LC-MS 267 (M+).
Gornji spoj je otopljen u MeOH i m-aminofenil acetilenu (0,123 g, 0,001 mol), i smjesa je grijana u zabrtvljenoj boci na 120 °C u kadi sa uljem tokom 12 sati. Reakcija je ohlađena na sobnoj temperaturi i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je trituriran sa dietil etrom radi dobivanja bijelog čvrstog proizvoda (0,135 g, 74 %).
LC-MS= 348 (MH+); anal. RP18-HPLC RT: 3,33 min.
Primjer 12
(3-etinil-fenil)-[7-(2-metoksi-etil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amin
Praćenjem postupka analognog sa onim opisanim u primjeru 11, dobiven je spoj iz naslova u 81 % prinosu od 4-kloro-7-(2-metoksi-etil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (1,0 ekvivalent) i m-aminofenil acetilena (1,2 ekvivalent) u metanolu.
t.t.: 240-241 °C; LC-MS: 292 (MH+); anal. RP18-HPLC RT: 4,16 min.
Primjer 13
(3-etinil-fenil)-{7-[2-(2-metoksi-etoksi)-etil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il-amin
Praćenjem postupka analognog sa onim opisanim u primjeru 11, proizvod iz naslova je dobiven u 81 % prinosu od 4-kloro-7-[2-(2-metoksi-etoksi)-etil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (1,0 ekvivalent) i m-aminofenil acetilena (1,2 ekvivalent) u metanolu.
t.t.: 240-241 °C; LC-MS: 336 (M+); anal. RP18-HPLC RT: 4,29 min.
Primjer 14
(7-alil-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-(3-etinil-fenil)-amin
U 4-kloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (1,3 g, 8,5 mmol) u suhom THF (30 ml) dodan je natrij hidrid (1,0 g, 0,25 mmol, 60 % disperzija u mineralnom ulju). Poslije miješanja na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, dodan je alil jodid (0,93 ml, 10 mmol) i miješanje je nastavljeno 48 sati. Smjesa je koncentrirana u vakuumu, triturirana u vrućem etil acetatu, i filtrirana. Filtrat je koncentriran u vakuumu radi dobivanja narančastog čvrstog ostatka. Čvrsti ostatak je trituriran u CH2Cl2 i filtriran radi dobivanja 4-kloro-7-alil-alil-pirolo[2,3-d]pirimidina u vidu svjetlo žutog praha (0,58 g, 36 %).
TS-MS: 194 (MH+).
U 4-kloro-7-alil-pirolo[2,3-d]pirimidin (0,5 g, 2,6 mmol) u suhom MeOH (5 ml) dodan je m-aminofenil acetilen (0,36 g, 3,1 mmol). Suspenzija je grijana u zabrtvljenoj cijevi pod tlakom na 125 °C tokom 20 sati. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrirana u vakuumu. Rezultirajuće ulje je pročišćeno sa impulsnom kromatografijom na silikagelu (50 g, 40 mm mreža) korištenjem 3 % MeOH/CH2Cl2 radi prinosa spoja iz naslova u vidu žutog praha (0,29 g, 41 %).
TS-MS: 275 (MH+); anal. RP18-HPLC RT: 4,62 min.
Primjer 15
N-(5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-m-tolil-acetamid
U (3-metil-fenil)-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin (0,75 g, 3,4 mmol) otopljen u vrućem acetonitrilu (30 ml) dodan je natrij hidrid (0,16 g, 4,0 mmol, 60 % disperzija u mineralnom ulju). Poslije miješanja na sobnoj temperaturi tokom 45 minuta, dodan je acetil klorida 90,48 ml, 6,7 mmol) i smjesa je miješana tokom 48 sati. Smjesa je koncentrirana u vakuumu, triturirana u vrućem etil acetatu, i filtrirana. Filtrat je koncentriran u vakuumu radi dobivanja narančastog čvrstog ostatka. Čvrsti ostatak je pročišćen sa impulsnom kromatografijom na silikagelu (13 g, 40 mm mreža) korištenjem 1:3 etil acetat/heksana radi dobivanja proizvoda iz naslova u vidu žutog čvrstog proizvoda (0,21 g).
TS-MS: 309 (MH+).
U 1-(4-m-tolilamino-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-etanon (0,21 g, 0,79 mmol) u suhom CH2Cl2 (5 ml) i suhom MeOH (2 ml) dodan je Na2CO3 (0,17 g, 1,6 mmol). Poslije miješanja na sobnoj temperaturi tokom 45 minuta, dodan je N-jodosukcinimid (0,35 g, 1,6 mmol). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tokom 48 sati zatim je koncentrirana u vakuumu. Ostatak je razblažen sa CH2Cl2 i H2O. Faza H2O je ekstrahirana jednom sa CH2Cl2. Organska faza je isprana dva puta sa H2O, osušena preko Na2SO4, i koncentrirana u vakuumu. Rezultirajući ostatak je pročišćen sa impulsnom kromatografijom na silikagelu (11 g, 40 mm mreža) korištenjem 2 % MeOH/CH2Cl2 radi prinosa spoja iz naslova u vidu žutog čvrstog proizvoda (30 mg).
TS-MS: 393 (MH+); anal. RP18-HPLC RT: 3,42 min.
Primjer 16
4-(6-kloro-2,3-dihidro-indol-1-il)-6-metil-piridol[3,4-d]pirimidin
6-metil-pirido[3,4-d]pirimid-4-on (200 mg, 1,24 mmol), polimer-podržan trifenilfosfin (2,06 g od 3,0 mmol P/g smola, 6,20 mmol) i anhifriran ugljik tetraklorid (1,20 ml, 12,40 mmol) su kombinirani u 1,2-dikloroetanu (6 ml). Smjesa je grijana na atmosferi suhog N2(g) tokom 18 sati. Dodan je kloroindolin (1,1 ekvivalent.) i grijanje je nastavljeno na 60 °C tokom drugih 18 sati. Smola koja nosi trifenilfosfin je filtrirana i isprana nekoliko puta sa kloroformom. Filtrat i ispiranja su koncentrirani u vakuumu i preparativna suprotna-faza (C18) kromatografije korištenjem gradijenta 15 % do 70 % MeCN/pH 4,5, 50 mM NH4OAc praćeno sa liofilizacijom prikladnih frakcija dali su proizvod iz naslova (30 %) u vidu njegove slobodne faze.
t.t.: 232-234 °C; LC-MS: 297 (MH+); anal. RP-HPLC: 4,33 min.
Primjeri 17-19
Spojevi iz primjera 17-19 napravljeni su prema postupku iz primjera 16 od 4-kloro-6-metil-pirido[3,4-d] pirimidina i prikladnih polaznih materijala amina.
[image]
[image]
Primjer 20
4-(4-bromo-7-metil-2,3-dihidro-indol-1-il)-6-metil-pirido[3,4-d]pirimidn hidroklorid sol
Proizvod iz naslova je dobiven od 6-metil-pirido[3,4-d]pirimid-4-ona (1,0 ekvivalent.) i 4-bromo-7-metil-indolina (1,5 ekvivalent.) prema postupku opisanom za primjer 16. Sirovi proizvod iz filtrata impulsno je kromatografiran na silikagelu korištenjem EtOAc/heksani/MeOH (9:2:1) radi dobivanja slobodne baze koja je konvertirana u hidroklorid sol, kako je opisano za primjer 23 (33 % prinos).
t.t.: 232-244 °C; LC-MS: 355; 357 (MH+); anal. RP-HPLC: 5,20 min.
Primjer 21
4-(6-bromo-7-metil-2,3-dihidro-indol-1-il)-6-metil-pirido[3,4-d]pirimid hidroklorid sol
Proizvod iz naslova je dobiven od 6-metil-pirido[3,4-d]pirimid-4-ona (1,0 ekvivalent.) i 6-bromo-7-metil-indolina (1,5 ekvivalent.) prema postupku opisanom za primjer 16. Sirovi proizvod iz filtrata impulsno je kromatografiran na silicij dioksidu korištenjem EtOAc/heksani/MeOH (9:2:1) radi dobivanja slobodne baze koja je konvertirana u hidroklorid sol, kako je opisano za primjer 23 (34 % prinos).
t.t.: 212-229 °C; LC-MS: 355; 357 (MH+); anal. RP-HPLC: 4,90 min.
Primjer 22
4-(6-bromo-5-fluoro-2,3-dihidro-indol-1-il)-6-metil-pirido[3,4-d]pirimidin hidroklorid sol
Proizvod iz naslova je dobiven od 6-metil-pirido[3,4-d]pirimid-4-ona (1,0 ekvivalent.) i 6-bromo-5-fluoro-indolina (1,5 ekvivalent.) prema postupku opisanom za primjer 16. Sirovi proizvod iz filtrata impulsno je kromatografiran na silicij dioksidu korištenjem 2 % MeOH/ 98 % CH2Cl2 radi dobivanja slobodne baze koja je konvertirana u hidroklorid sol, kako je opisano za primjer 23 (36 % prinos).
t.t.: 262-264 °C; LC-MS: 359; 361 (MH+); anal. RP-HPLC: 4,83 min.
Primjer 23
4-(6,7-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-pirido[3,4-d]pirimidin
U 4-kloro-pirido[3,4-d]pirimidin (200 mg, 1,21 mmol) u izopropanolu (3 ml) dodan je 6,7-dimetilindolin (211 mg, 1,44 mmol) i piridin (190 mg, 2,41 mmol). Smjesa je grijana na refluksu pod atmosferom suhog N2(g) tokom 6 sati. Otapalo je uklonjeno u vakuumu i ostatak je otopljen u CHCl3 i ispran sa zasićenim vodenim Na2CO3. Organska faza je osušena preko Na2SO4, koncentriran u vakuumu, i impulsno kromatografirana na silicij dioksidu u 45 % aceton/heksanima radi dobivanja 60 mg 4-(6,7-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-pirido [3,4-d]pirimidina (LC-MS: 278 (MH+). Materijal je otopljen u minimalnom volumenu 10 % MeOH u CH2Cl2, i dodan je ukapavanjem1 mol ekvivalent HCl u dietil etru uz miješanje. Smjesa je razblažena sa dietil etrom (4 volumena) i istaložena HCl sol proizvoda je filtrirana i osušena u vakuumu (58 mg).
t.t.: 248 °C; GC-MS: 277 (M+); anal. RP-HPLC: 4,06 min.
Primjer 24
(3-etinil-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il-amin
U 4-kloro-pirido[3,4-d]pirimidin (250 mg, 1,50 mmol) u N-metilpirolidin-2-onu (0,5 ml) dodan je 3-etinilanilin (212 mg, 1,81 mmol) i piridin (237 mg, 3,0 mmol). Smjesa je grijana na 80 °C pod atmosferom suhog N2(g) tokom 3 sata. Reakcijska smjesa je otopljena u CHCl3 i isprana sa zasićenim vodenim Na2CO3, i slanom vodom. Organska faza je osušena preko Na2SO4, koncentrirana u vakuumu, i impulsno kromatografirana na silicij dioksidu sa gradijentom od 40 % do 70 % aceton/heksana radi dobivanja 120 mg proizvoda. Ovaj materijal je istaložen kao njegova hidroklorid sol sa otapanjem u minimalnom CHCl3, titriranjem sa HCl (1 ekvivalent. ) u dietil etru, i razblaživanjem sa dietil etrom. Žuta sol je filtrirana i osušena u vakuumu (133 mg).
t.t.: 233-235 °C; LC-MS: 247 (MH+); anal. RP-HPLC: 3,45 min.
Primjer 25
Benzo[b]tiofen-5-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il-amin
U 4-kloro-pirido[3,4-d]pirimidin (250 mg, 1,50 mmol) u N-metilpirolidin-2-onu (0,5 ml) dodan je benzo[b]tiofen-5-il-amin (270 mg, 1,81 mmol) i piridin (237 mg, 3,0 mmol). Smjesa je grijana na 80 °C pod atmosferom suhog N2(g) tokom 3 sata. Reakcijska smjesa je otopljena u CHCl3 i isprana sa zasićenim vodenim Na2CO3 i slanom vodom. Organska faza je osušena preko Na2SO4(s), koncentrirana u vakuumu, i impulsno kromatografirana na silicij dioksidu u 40 % do 70 % aceton/heksanima radi dobivanja 180 mg proizvoda. Ovaj materijal je taložen kao njegova hidroklorid sol sa otapanjem u minimalnom CHCl3, titriranjem sa HCl (1 ekvivalent.) u dietil etru, i razblaživanjem sa dietil etrom. Žuta sol je filtrirana i osušena u vakuumu (188 mg).
t.t.: 280-282 °C; LC-MS (MH+); anal. RP-HPLC: 3,63 min.
Primjer 26
(3-etinil-fenil)-(5-p-tolil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
U otopinu 7-benzensulfonil-4-kloro-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (400 mg, 0,953 mmol) u 8 ml toluena dodan je ovaj (benziliden aceton) dipaladij kloroform adukt (40 mgm, 10 % masenih), 4-metil benzen borna kiselina (260 mg, 1,91 mmol), otopina natrij karbonata (2,86 ml od 1M otopine) i 3,0 ml etanola (apsolutnog). Smjesa je refluksirana tokom 7 sati. Reakcijska smjesa je filtrirana preko Celite®, i Celite® je ispran sa etil acetatom. Filtrat je sipan u razdvojni lijevak, ispran je sa zasićenim natrij bikarbonatom (100 ml, 2 puta). Organski sloj je osušen preko magnezij sulfata i koncentriran u vakuumu. Rezultirajuće zeleno crno ulje je miješano u metanolu (5 ml) i KOH (107 mg, 1,91 mmol u 3 ml vode) je dodano. Poslije 3 sata, reakcijska smjesa je koncentrirana i ostatak je otopljen u vodi. Otopina je zakiseljen sa 1N HCl i ekstrahiran sa etil acetatom (50 ml, 3 puta). Organski sloj je osušen preko MgSO4 i koncentriran u vakuumu. Rezultirajuće ulje je kromatografirano na silikagelu (180 g, 40 µm) korištenjem 30 % etil acetat/heksana radi dobivanja proizvoda u vidu bijelog čvrstog materijala (225 mg 92 %).
TS-MS: 244; 246 (MH+).
U 4-kloro-(5-p-tolil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidinu (200 mg, 0,821 mmol) u suhom metanolu (4 ml) dodan je m-aminofenil acetilen (106 mg, 0,903 mmol). Suspenzija je grijana u zabrtvljenoj cijevi na 120 °C tokom 18 sati. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrirana u vakuumu u smeđi čvrsti proizvod. Ostatak je kromatografiran preko silikagela (140 g, 40 µm) korištenjem 40 % etil acetat/heksana radi dobivanja spoja iz naslova u vidu svjetlo žutog čvrstog proizvoda (82 mg, 32 %).
t.t.: 245-247 °C; anal. RP18-HPLC RT: 6,120 min.
Primjer 27
(3-etinil-fenil)-(5-tiofen-2-il-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
Praćenjem postupka opisanog u primjeru 26, spoj iz naslova je dobiven u 40 % prinosu od
7-benzensulfonil-4-kloro-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina i tiofena-2-borne kiseline praćeno spajanjem sa
m-aminofenil acetilenom (27 mg, 0,233 mmol) u metanolu.
t.t.: 230-232 °C; TS-MS: 317 (MH+); anal. RP18-HPLC RT: 5,614 min.
Primjer 28
(3-etinil-fenil)-[5-(4-metoksi-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amin
Praćenjem postupka opisanog u primjeru 26, 4-kloro-[5-(4-metoksi-fenil)]-7H-pirolo[2,3-d] pirimidin, intermedijer, je dobiven u 74 % prinosu od 7-benzensulfonil-4-kloro-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina i
4-metoksi benzen borne kiseline.
TS-MS: 260 (MH+).
Spoj iz naslova sintetiziran je spajanjem intermedijera sa m-aminofenil acetilenom u 75 % prinosu.
t.t.: 207-210 °C; FAB MS:341 (MH+); anal. RP18-HPLC RT: 5,640 min.
Primjer 29
(3-etinil-fenil)-[5-(3-nitro-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amin
Praćenjem postupka opisanog u primjeru 26, 4-klor-[5-(4-metoksi-fenil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, intermedijer, je dobiven u 74 % od 7-benzensulfonil-4-kloro-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina i 3-nitro benzen borne kiseline.
TS-MS: 260 (MH+).
Spoj iz naslova sintetiziran je spajanjem intermedijera sa m-aminofenil acetilenom u 15 % prinosu.
t.t.: 189-190 °C; TSMS: 469 (MH+); anal. RP18-HPLC RT = 4,67 min.
Primjer 30
[5-(4-kloro-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-(3-etinil-fenil)-amin
Praćenjem postupka opisanog u primjeru 26, 4-kloro-[5-(4-metoksi-fenil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, intermedijer, je dobiven u 74 % od 7-benzensulfonil-4-kloro-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina i 4-kloro benzen borne kiseline.
TS-MS: 260 (MH+).
Spoj iz naslova sintetiziran je spajanjem intermedijera sa m-aminofenil acetilenom u 33 % prinosu.
t.t.: 225-227 °C; TSMS: 398 (MH+); anal. RP18-HPLC RT = 6,45 min.
Primjer 31
(3-bromo-fenil)-(6-bromo-5-fenil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
Korištenjem analognog postupka kako je opisano u primjeru 26, 4-kloro-(5-fenil)-7H-pirolo[2,3-d] pirimidn, intermedijer, je dobiven u 74 % prinosu od 7-benzensulfonil-kloro-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina i 3-bromo benzen borne kiseline.
TS-MS: 230 (MH+).
Ovaj drugi intermedijer je spojen sa 3-bromoanilinom u metanolu u zabrtvljenoj cijevi radi dobivanja (3-bromo-fenil)-[5-(4-kloro-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina u 75 % prinosu.
TSMS: 365 (MH+).
(3-bromo-fenil)-[5-(4-kloro-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amin je bromiran sa N-bromosukcinimidom impregniranim na silikagelu. Reakcija je kompletirana poslije miješanja na sobnoj temperaturi pod dušikom tokom 1sata i 30 minuta. Reakcija je filtrirana i koncentrirana u vakuumu radi dobivanja spoja iz naslova u vidu sivog čvrstog proizvod u 26 % prinosu (128 mg).
t.t.: dec 300 °C; TSMS: 445/447 (MH+/MH+2); anal. RP18-HPLC RT = 7,223 min.
Primjer 32
(1H--indol-5-il)-(6-fenil-tienol[3,2-d]pirimidin-4il)-amin
U bocu od 125 ml sa jednim grlom i kružnim dnom sa kondenzatorom, kombiniran je 4-hidroksi-(6-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin, trifenilfosfin polimer (900 mg, 2,7 mmol), ugljik tetraklorid (1,1 ml, 11 mmol) i dikloroetan (15 ml). Dodani su ključali dijelovi i smjesa je refluksirana tokom 18 sati. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana u drugu bocu sa jednim grlom i kružnim dnom. Polimer je ispran sa 25 ml 10 % dikloroetan/tert-butanolom. Organski slojevi su kombinirani i dodan je 5-amino-indol (212 mg, 1,6 mmol) i rezultirajuća otopina je refluksirana tokom 18 sati. Reakcijska smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrirana u zeleno-smeđi ostatak. Ostatak je podijeljen između 1N NaOH i 15 % 2-propanol/kloroforma. Vodeni sloj je ekstrahiran 2 puta sa 15 % izopropanol/CHCl3. Organski slojevi su kombinirani i osušeni preko natrij sulfata i koncentrirani u crni ostatak. Ostatak je trituriran sa metanolom radi dobivanja 57 mg proizvoda.
t.t.: 255-258 °C (dec); anal. RP18-HPLC RT: 4,38 min.; TS-MS: 343 (M+1).
Primjer 33
(6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-m-tolil-amin
Praćenjem postupka iz primjera 32, proizvod iz naslova je dobiven u 61 % prinosu od
4-hidroksi-6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidina (1,0 eg) i m-toluena (1,5 ekvivalent) u butanolu. HCl sol je dobivena iz pročišćene slobodne baze prema postupku iz primjera 1.
t.t.: 238-241 °C; TS-MS: 318 (MH+); anal. RP18-HPLC RT: 4,98 min.
Primjeri 34-38
Primjeri 34-38 dobiveni su prema postupku iz primjera 32 od 4-hidroksi-6-fenil-tieno[3,2-d]pirimidina i prikladnih polaznih materijala amina.
[image]
[image]
Primjeri 39-46
Spojevi primjera 39-46 dobiveni su prema postupku iz primjera 32 od 4-hidroksi-6-(4-metoksi-fenil)-tienol[3,2-d]pirimidina i prikladnih polaznih materijala amina.
[image]
[image]
Primjeri 47-54
Spojevi primjera 47-54 dobiveni su prema postupku iz primjera 32 od 4-hidroksi-5-(2,4-dimetoksi-fenil)-tienol[3,2-d]pirimidina i prikladnih polaznih materijala amina.
[image]
[image]

Claims (27)

1. Spoj formule [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time što: Z je grupa formule [image] gdje je n cijeli broj od 0 do 2, p je cijeli broj od 0 do 3; R1 je H, C1-C6 alkil ili -C(O)(C1-C6 alkil); R2 je fenil ili 1H-indazol-5-il, gdje su spomenute grupe opcionalno supstituirane sa 1 do 3 supstituenta, ili R2 je grupa formule (Ii) ili (Ij) [image] gdje je p cijeli broj od 0 do 3 i n je cijeli broj od 0 do 2; ili R1 i R2 su uzeti zajedno radi formiranja grupe formule (Ik) [image] gdje isprekidana linija označava jednostruku ili dvostruku vezu, a m je cijeli broj od 0 do 4; svaki R3 je nezavisno H, -C(O)OR9, ili C1-C6 alkil, gdje je spomenuti alkil opcionalno supstituiran sa halo, -OR9, -NR9R10, ili -C(O)OR9; R4 je R3, -OR9, - ili -NR9R10; svaki R5 je nezavisno halo, ciano, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, -OR9, -NR9R10, nitro, ili C6-C10 aril, gdje su spomenuti alkil, alkenil, alkinil, i aril R5 grupe opcionalno supstituirani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranih od halo, nitro, C1-C4 alkila i -OR9; R6 i R7 su nezavisno H ili R5; R8 je H, -SO2(C6-C10 aril), -(CH2)q(5-10 člani heterociklil), C2-C6 alkenil, C1-C6 alkil, -(CH2)qO(CH2)q(C1-C6 alkoksi), -(CH2)q(C1-C6 alkoksi), -C(O)(C1-C6 alkoksi), ili -SO2(C1-C4 alkil), gdje je svaki q nezavisno cijeli broj od 2 do 4; svaki od R9 i R10 je nezavisno H ili C1-C6 alkil; i R11 je trifluorometil, halo, nitro, -OR9, -NR9R10, ciano, C1-C4 alkil, S(O)xR9, gdje je x cijeli broj od 0 do 2, -C(O)OR9, -OC(O)(C1-C4 alkil), -C(O)NR9R10, -NR9C(O)(C1-C4 alkil), -C(O)NHSO2(C1-C4 alkil), -NHCH2C(O)NR9R10, -NHC(O)(C1-C4 alkoksi), -NHOC(O)(C1-C4 alkil), -NR9OR10, anilino, pirolidinil, piperidinil, azido, guanidino, fenil, -C(O)(C1-C6 alkil), benzensulfonil, alil, tiofenil, morfolino, piperazinil, 4-(C1-C4 alkil)-piperazinil, feniltio, benzensulfonamido, 2-oksopirolidin-1-il, 2,5-dioksopirolidin-1-il, fenoksi, benzoiloksi, benzoilamino, -(CH2)wO(CH2)vOR9, -O(CH2)wO(CH2)vOR9, -O(CH2)wC(O)OR9, -O(CH2)wC(O)NR9R10, -(CH2)wS(CH2)vOR9, -NH(CH2)vO(C1-C4 alkil), -NH(CH2)w(C6-C10 aril), -NHC(O)(CH2)w(C1-C4 alkoksi), ili -O(CH2)w(C6-C10 aril), gdje je w cijeli broj od 1 do 4, a v je cijeli broj od 2 do 4, i gdje su alkil, heterociklični, i aril dijelovi gornjih R11 grupa opcionalno supstituirani sa 1 do 2 supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja sadrži halo, C1-C4 alkil, -OR9, -NR9R10, -C(O)OR9, -OC(O)(C1-C4 alkil), -C(O)NR9R10, -NHC(O)(C1-C4 alkil), nitro, imidazolil, piperidino, morfolino, i piperazinil; pod uvjetom da gdje je Z grupa formule (Ie), i R2 je fenil, tada je spomenuti fenil supstituiran sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranih od C1-C6 alkila, C2-C6 alkinila i halo, i jedan od R6 i R7 je halo ili H, a drugi je kako je gore definirano; i pod daljnjim uvjetom da gdje je Z grupa formule (Ia), (Ib), (Ic) ili (Id), i R2 je fenil, tada je spomenuti fenil supstituiran sa C2-C6 alkinilom.
2. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time što je R2 fenil opcionalno supstituiran sa 1 do 3 R5 supstituenta.
3. Spoj iz zahtjeva 2, naznačen time što je R2 fenil supstituiran sa C2-C6 alkinilom.
4. Spoj iz zahtjeva 3, naznačen time što spomenuti alkinil je etinil.
5. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time što je Z pirolo dio formule (Ie) ili (If).
6. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time što su R1 i R2 uzeti zajedno za formiranje indol ili indolin dijela formule (Ik).
7. Spoj odabrano iz grupe koja sadrži: 4-(6-kloro-2,3-dihidro-indol-1-il)-7H-pirolo[2,3-d](pirimidin); 4-(6-metil-2,3-dihidro-indol-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimid; 4-(6-kloro-5-fluoro-indol-2,3-dihidro-indol-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin; 1-(4-m-tolilamino-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-etanon; 4-(6-kloro-2,3-dihidro-indol-1-il)-pirido[3,4-d]pirimidin; 4-(6-bromo-5-kloro-2,3-dihidro-indol-1-il)-pirido[3,4-d]pirimidin; 4-(6-fluoro-5-kloro-2,3-dihidro-indol-1-il)-pirido[3,4-d]pirimidin; 4-(6-jodo-2,3-dihidro-indol-1-il)-pirido[3,4-d]pirimidin; (7-benzensulfonil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-(3-etinil-fenil)-amin; 4-(6-kloro-2,3-dihidro-indol-1-il)-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-6-ol; (3-etinil-fenil)-[7-(2-morfolin-4-il-etil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amin; (3-etinil-fenil)-[7-(2-metoksi-etil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amin; (3-etinil-fenil)-{7-[2-(2-metoksi-etoksi)-etil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amin; (7-alil-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-(3-etinil-fenil)-amin; N-(5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-m-tolil-acetamid; 4-(6-kloro-2,3-dihidro-indol-1-il)-6-metil-pirido[3,4-d]pirimidin; 4-(6-bromo-5-fluoro-2,3-dihidro-indol-1-il)-6-metil-pirido[3,4-d]pirimidin; 4-(6-kloro-5-fluoro-2,3-dihidro-indol-1-il)-6-metil-pirido[3,4-d]pirimidin; 4-(6-jodo-2,3-dihidro-indol-1-il)-6-metil-pirido[3,4-d]pirimidin; 4-(4-bromo-7-metil-2,3-dihidro-indol-1-il)-6-metil-pirido[3,4-d]pirimidin; 4-(6-bromo-7-metil-2,3-dihidro-indol-1-il)-6-metil-pirido[3,4-d]pirimidin; 4-(6,7-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-pirido[3,4-d]pirimidin; (3-etinil-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il-amin; Benzo[b]tiofen-5-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il-amin; (3-etinil-fenil)-(5-p-tolil-7H-pirolo[2,3-d]pirmidin-4-il)-amin; (3-etinil-fenil)-(5-tiofen-2-il-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin; (3-etinil-fenil)-[5-(4-metoksi-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amin; (3-etinil-fenil)-[5-(3-nitro-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amin; [5-(4-kloro-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidn-4-il]-(3-etinil-fenil)-amin; (3-bromo-fenil)-(6-bromo-5-fenil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin; i farmaceutski prihvatljive soli gornjih spojeva.
8. Farmaceutski preparat za tretman hiperproliferativnog oboljenja kod sisavaca, naznačen time što sadrži terapeutski efikasnu količinu spoja iz zahtjeva 1 i farmaceutski prihvatljivi nosač.
9. Farmaceutski preparat iz zahtjeva 8, naznačen time što spomenuto hiperproliferativno oboljenje je rak.
10. Farmaceutski preparat iz zahtjeva 9, naznačen time što spomenuti rak je rak mozga, pluća, bubrega, bubrežni, jajnika, ljuskave stanice, mokraćnog mjehura, želudca, pankreasa, dojke, glave, vrata, oesofagealni, ginekološki, prostate, kolorektalni ili tiroidni rak.
11. Farmaceutski preparat iz zahtjeva 8, naznačen time što spomenuto hiperproliferativno oboljenje nije kancerogeno.
12. Farmaceutski preparat iz zahtjeva 11, naznačen time što spomenuto oboljenje je benigna hiperplazia kože ili prostate.
13. Farmaceutski preparat za tretman hiperproliferativnog oboljenja kod sisavaca, naznačen time što sadrži terapeutski efikasnu količinu spoja iz zahtjeva 1 u kombinaciji sa anti-tumornim agensom odabranim iz grupe koja sadrži mitotske inhibitore, agense alkiliranja, anti-metabolite, interkalatne antibiotike, enzime, inhibitore topoizomeraze, modifikatore biološkog odziva, anti-hormone, i anti-androgene i farmaceutski prihvatljivi nosač.
14. Farmaceutski preparat za tretman oboljenja pankreasa ili bubrega kod sisavaca, naznačen time što sadrži terapeutski efikasnu količinu spoja iz zahtjeva 1 i farmaceutski prihvatljivi nosač.
15. Farmaceutski preparat za implantaciju blastocita kod sisavaca, naznačen time što sadrži terapeutski efikasnu količinu spoja iz zahtjeva 1 i farmaceutski prihvatljivi nosač.
16. Farmaceutski preparat za tretiranje oboljenja u vezi vaskulogenezisa ili angiogenezisa kod sisavaca, naznačen time što sadrži terapeutski efikasnu količinu spoja iz zahtjeva 1 i farmaceutski prihvatljivi nosač.
17. Farmaceutski preparat iz zahtjeva 16, naznačen time što je spomenuto oboljenje odabrano iz grupe koja sadrži dijabetis, dijabetsku retinopatiju, hemangiom, gliom, melanom, Kaposi-jev sarkom, rak jajnika, rak dojke, rak pluća, rak pankreasa, rak prostate, rak debelog crijeva i epidermalni rak.
18. Postupak za tretiranje hiperproliferativnog oboljenja kod sisavaca, naznačen time što obuhvaća unošenje u spomenute sisavce terapeutski efikasnu količinu spoja iz zahtjeva 1.
19. Postupak iz zahtjeva 17, naznačen time što spomenuto hiperproliferativno oboljenje je rak.
20. Postupak iz zahtjeva 19, naznačen time što spomenuti rak je rak mozga, pluća, ljuskave stanice, bubrežni, bubrega, jajnika, mokraćnog mjehura, želudca, pankreasa, dojke, glave, vrata, oesofagealni, prostate, kolorektalni, ginekološki ili tiroidni rak.
21. Postupak iz zahtjeva 18, naznačen time što spomenuto hiperproliferativno oboljenje nije kancerogeno.
22. Postupak iz zahtjeva 21, naznačen time što spomenuto oboljenje je benigna hiperplazia kože ili prostate.
23. Postupak za tretman hiperproliferativnog oboljenja kod sisavaca, naznačen time što obuhvaća unošenje u spomenute sisavce terapeutski efikasnu količinu spoja iz zahtjeva 1 u kombinaciji sa anti-tumornim agensom odabranim iz grupe koja sadrži mitotske inhibitore, agense alkiliranja, anti-metabolite, interkalatne antibiotike, enzime, inhibitore topoizomeraze, modifikatore biološkog odziva, anti-hormone, i anti-androgene.
24. Postupak za tretman oboljenja pankreasa ili bubrega kod sisavaca, naznačen time što obuhvaća unošenje u spomenute sisavce terapeutski efikasnu količinu spoja iz zahtjeva 1.
25. Postupak za prevenciju implantacije blastocita kod sisavaca, naznačen time što obuhvaća unošenje u spomenute sisavce terapeutski efikasnu količinu spoja iz zahtjeva 1.
26. Postupak za tretiranje oboljenja u vezi vaskulogenezisa ili angiogenezisa kod sisavaca, naznačen time što obuhvaća unošenje u spomenute sisavce terapeutski efikasnu količinu spoja iz zahtjeva 1.
27. Postupak iz zahtjeva 26, naznačen time što je spomenuto oboljenje odabrano iz grupe koja sadrži dijabetis, dijabetsku retinopatiju, hemangiom, gliom, melanom, Kaposi-jev sarkom, rak jajnika, rak dojke, rak pluća, rak pankreasa, rak prostate, rak debelog crijeva i epidermalni rak.
HR60/041,846A 1996-11-27 1997-11-26 Fused bicyclic pyrimidine derivatives HRP970641A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3186296P 1996-11-27 1996-11-27
US4184697P 1997-04-09 1997-04-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP970641A2 true HRP970641A2 (en) 1998-10-31

Family

ID=26707706

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR60/041,846A HRP970641A2 (en) 1996-11-27 1997-11-26 Fused bicyclic pyrimidine derivatives

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6413971B1 (hr)
EP (1) EP0946554A1 (hr)
JP (1) JP2000505109A (hr)
KR (1) KR20000057228A (hr)
CN (1) CN1237177A (hr)
AP (1) AP9701146A0 (hr)
AR (1) AR010740A1 (hr)
AU (1) AU4718997A (hr)
BG (1) BG103417A (hr)
BR (1) BR9713552A (hr)
CA (1) CA2272705C (hr)
CO (1) CO4650037A1 (hr)
HN (1) HN1997000146A (hr)
HR (1) HRP970641A2 (hr)
ID (1) ID18958A (hr)
IL (1) IL129825A0 (hr)
IS (1) IS5041A (hr)
MA (1) MA26452A1 (hr)
NO (1) NO992524D0 (hr)
OA (1) OA11051A (hr)
PA (1) PA8442001A1 (hr)
PE (1) PE17299A1 (hr)
TN (1) TNSN97192A1 (hr)
WO (1) WO1998023613A1 (hr)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4275733B2 (ja) * 1996-01-23 2009-06-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ピロロピリミジンおよびその製造法
BR9707495A (pt) 1996-02-13 1999-07-27 Zeneca Ltd Derivado de quinazolina processo para a preparação do mesmo composição farmacêutica e processo para a produç o de um efeito antiangiogênico e/ou de redução de permeabilidade vascular em um animal de sangue quente
KR100489174B1 (ko) 1996-03-05 2005-09-30 제네카-파마 소시에떼아노님 4-아닐리노퀴나졸린유도체
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
HRP970371A2 (en) * 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
KR100567649B1 (ko) 1996-09-25 2006-04-05 아스트라제네카 유케이 리미티드 혈관 내피 성장 인자와 같은 성장 인자의 효과를 억제하는 퀴놀린 유도체
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
ZA986729B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
EP1005470B1 (en) 1997-08-22 2007-08-01 AstraZeneca AB Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
AU3951899A (en) * 1998-06-19 2000-01-05 Pfizer Products Inc. Pyrrolo(2,3-d)pyrimidine compounds
PA8474101A1 (es) * 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
UA71945C2 (en) * 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
EP1226136B1 (en) 1999-10-19 2004-12-29 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6794393B1 (en) 1999-10-19 2004-09-21 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
EP1676845B1 (en) 1999-11-05 2008-06-11 AstraZeneca AB New quinazoline derivatives
JP4078074B2 (ja) 1999-12-10 2008-04-23 ファイザー・プロダクツ・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
ES2245955T3 (es) 1999-12-21 2006-02-01 Sugen, Inc. 7-aza-indolin-2-onas 4-sustituidas y su utilizacion como inhibidores de proteina-quinasa.
US6420382B2 (en) 2000-02-25 2002-07-16 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6313138B1 (en) 2000-02-25 2001-11-06 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6608053B2 (en) 2000-04-27 2003-08-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heteroaryl derivatives
ES2223827T3 (es) 2000-06-06 2005-03-01 Pfizer Products Inc. Derivados de tiofeno utiles como agentes anticancerigenos.
CN100351253C (zh) 2000-06-26 2007-11-28 辉瑞产品公司 作为免疫抑制剂的吡咯并[2,3－d]嘧啶化合物
WO2002032861A2 (en) 2000-10-17 2002-04-25 Merck & Co., Inc. Orally active salts with tyrosine kinase activity
DE60134679D1 (de) 2000-10-20 2008-08-14 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoff enthaltende aromatische Heterozyklen
ES2372028T3 (es) 2000-10-23 2012-01-13 Glaxosmithkline Llc Nuevo compuesto de 8h-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona trisustituida para el tratamiento de enfermedades mediadas por la csbp/p38 quinasa.
AR035885A1 (es) 2001-05-14 2004-07-21 Novartis Ag Derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutilpirrolo (2,3-d)pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la preparacion de una composicion farmaceutica
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
WO2003000194A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
GB0115393D0 (en) * 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
US7169788B2 (en) 2001-10-30 2007-01-30 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
EP1471910A2 (en) * 2002-01-17 2004-11-03 Neurogen Corporation Substituted quinazolin-4-ylamine analogues as modulators of capsaicin receptors
BR0308162A (pt) 2002-03-01 2004-12-07 Pfizer Derivados de indolil-uréia de tienopiridinas úteis como agentes antiangiogênicos e métodos para o seu uso
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
KR20050086784A (ko) 2002-11-26 2005-08-30 화이자 프로덕츠 인크. 이식 거부반응의 치료 방법
US7432275B2 (en) * 2002-12-13 2008-10-07 Neurogen Corporation Carboxylic acid, phosphate or phosphonate substituted quinazolin-4-ylamine analogues as capsaicin receptor modulators
US7329664B2 (en) * 2003-07-16 2008-02-12 Neurogen Corporation Substituted (7-pyridyl-4-phenylamino-quinazolin-2-yl)-methanol analogues
ATE412655T1 (de) 2003-08-29 2008-11-15 Pfizer Als neue antiangiogene mittel geeignete thienopyridinphenylacetamide und derivate davon
AU2004270740A1 (en) * 2003-09-09 2005-03-17 Neurogen Corporation 4 - heterobicyclyamino - substituted quinazolines and analogues therof as capsaicin - antagonists
JP4303726B2 (ja) 2003-11-11 2009-07-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウレア誘導体およびその製造方法
JP2007511596A (ja) 2003-11-17 2007-05-10 ファイザー・プロダクツ・インク 癌の治療において有用なピロロピリミジン化合物
CN1890234A (zh) 2003-12-23 2007-01-03 辉瑞大药厂 新颖的喹啉衍生物
CA2566160C (en) 2004-05-27 2011-01-18 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives useful in cancer treatment
ZA200610669B (en) * 2004-06-02 2008-06-25 Takeda Pharmaceutical Fused heterocyclic compound
WO2005118588A1 (ja) * 2004-06-02 2005-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合複素環化合物
US8969379B2 (en) 2004-09-17 2015-03-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7=methoxy-6-quinolinecarboxide
GB0423554D0 (en) * 2004-10-22 2004-11-24 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds
US7423043B2 (en) 2005-02-18 2008-09-09 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. 4-Piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
US7541367B2 (en) * 2005-05-31 2009-06-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. 3-benzoimidazolyl-pyrazolopyridines useful in treating kinase disorders
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
ES2395386T3 (es) 2005-12-21 2013-02-12 Abbott Laboratories Compuestos antivirales
RU2467007C2 (ru) 2005-12-21 2012-11-20 Эбботт Лэборетриз Производные [1,8]нафтиридина, полезные в качестве ингибиторов репликации вируса hcv
ATE541844T1 (de) * 2005-12-21 2012-02-15 Abbott Lab Antivirale verbindungen
EP2345652A1 (en) 2005-12-21 2011-07-20 Abbott Laboratories Antiviral compounds
TW200738707A (en) * 2005-12-21 2007-10-16 Abbott Lab Anti-viral compounds
US7851468B2 (en) * 2006-05-15 2010-12-14 Cephalon, Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines
ES2556173T3 (es) 2006-05-18 2016-01-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Agente antitumoral para un cáncer de tiroides
US8865737B2 (en) 2006-08-28 2014-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
KR20090090336A (ko) 2006-12-12 2009-08-25 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 융합된 헤테로시클릭 화합물
CA2672737A1 (en) * 2006-12-20 2008-11-06 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
EP2119707B1 (en) 2007-01-29 2015-01-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated-type of gastric cancer
CN101848895B (zh) 2007-11-09 2013-10-23 卫材R&D管理有限公司 血管新生抑制物质和抗肿瘤性铂络合物的组合使用
CN104311563B (zh) * 2007-11-28 2016-12-07 达那-法伯癌症研究所 Bcr-abl的小分子豆蔻酸酯抑制剂及其使用方法
JPWO2009113560A1 (ja) 2008-03-12 2011-07-21 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
CA2733359C (en) 2008-08-20 2014-08-05 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
WO2011018894A1 (en) * 2009-08-10 2011-02-17 Raqualia Pharma Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives as potassium channel modulators
US9012458B2 (en) 2010-06-25 2015-04-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
US9139590B2 (en) 2011-02-04 2015-09-22 Duquesne University Of The Holy Spirit Bicyclic and tricyclic pyrimidine tyrosine kinase inhibitors with antitubulin activity and methods of treating a patient
WO2012144463A1 (ja) 2011-04-18 2012-10-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
WO2012166899A2 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
WO2013174735A1 (en) 2012-05-21 2013-11-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzothienopyrimidines
AP3902A (en) * 2012-06-29 2016-11-17 Pfizer Novel 4-(substituted-amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as LRRK2 inhibitors
TW201412740A (zh) * 2012-09-20 2014-04-01 Bayer Pharma AG 經取代之吡咯并嘧啶胺基苯并噻唑酮
EP2900671A1 (en) 2012-09-26 2015-08-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted indazol-pyrrolopyrimidines useful in the treatment of hyperproliferative diseases
JP2015531361A (ja) 2012-09-26 2015-11-02 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 過剰増殖性疾患の治療に有用な置換インダゾール−ピロロピリミジン
CA2887539C (en) 2012-11-29 2021-10-26 Merck Patent Gmbh Azaquinazoline carboxamide derivatives
KR20150098605A (ko) 2012-12-21 2015-08-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법
KR102204279B1 (ko) 2013-05-14 2021-01-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 자궁내막암 대상의 렌바티닙 화합물에 대한 반응성을 예측 및 평가하기 위한 생체표지
JP6487921B2 (ja) 2013-12-17 2019-03-20 ファイザー・インク ＬＲＲＫ２阻害薬としての新規の３，４−二置換−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび４，５−二置換−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン
SG11201700777VA (en) 2014-08-04 2017-02-27 Nuevolution As Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases
RS63559B1 (sr) 2014-08-28 2022-10-31 Eisai R&D Man Co Ltd Derivat hinolina velike čistoće i postupak za njegovu proizvodnju
PL3263106T3 (pl) 2015-02-25 2024-04-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Sposób tłumienia goryczy pochodnej chinoliny
AU2015384801B2 (en) 2015-03-04 2022-01-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
WO2016193860A1 (en) 2015-06-04 2016-12-08 Pfizer Inc. Solid dosage forms of palbociclib
BR112017027227B1 (pt) 2015-06-16 2023-12-12 Eisai R&D Management Co., Ltd Agente anti-câncer
MX2018003215A (es) 2015-09-14 2018-06-08 Pfizer Derivados de imidazo[4,5-c]quinolina e imidazo[4,5-c][1,5]naftirid ina novedosos como inhibidores de lrrk2.
GB201520499D0 (en) 2015-11-20 2016-01-06 Medical Res Council Technology Compounds
KR102236605B1 (ko) 2016-08-15 2021-04-05 화이자 인코포레이티드 피리도피리미딘온 cdk2/4/6 억제제
US11633399B2 (en) 2018-12-25 2023-04-25 Sol-Gel Technologies Ltd. Treatment of skin disorders with compositions comprising an EGFR inhibitor
MX2022007265A (es) 2019-12-20 2022-09-09 Nuevolution As Compuestos activos frente a receptores nucleares.
JP2023519605A (ja) 2020-03-31 2023-05-11 ヌエヴォリューション・アクティーゼルスカブ 核内受容体に対して活性な化合物
WO2021198955A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6765008B1 (en) * 1992-12-17 2004-07-20 Pfizer Inc Pyrrolopyrimidines as CRF antagonists
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
AU686843B2 (en) * 1994-02-23 1998-02-12 Pfizer Inc. 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives, processes for their preparation and their use as anti-cancer agents
ATE159257T1 (de) * 1994-05-03 1997-11-15 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer wirkung
JPH089637A (ja) * 1994-06-20 1996-01-12 Shindengen Electric Mfg Co Ltd Ｆｅｔによる出力スイッチの駆動回路
DE69609602T2 (de) * 1995-04-03 2001-04-12 Novartis Ag Pyrazolderivate und verfahren zu deren herstellung
US5644057A (en) * 1995-05-12 1997-07-01 Neurogen Corporation Deazapurine derivatives; a new class of CRF1 specific ligands
US5804685A (en) * 1995-06-07 1998-09-08 Neurogen Corporation Deazapurine derivatives: a new class of CRF1 specific ligands
JPH08329674A (ja) * 1995-06-02 1996-12-13 Hitachi Ltd 半導体装置
ES2203642T3 (es) 1995-06-07 2004-04-16 Pfizer Inc. Derivados de pirimidina heterociclicos con anillos condensados.
JP4146514B2 (ja) 1995-07-06 2008-09-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ピロロピリミジン類およびその製造方法
AU5692298A (en) * 1996-11-26 1998-06-22 American Cyanamid Company Biaryl-pyridoquinazolinone derivatives as anti-cancer agents

Also Published As

Publication number Publication date
TNSN97192A1 (fr) 2005-03-15
AP9701146A0 (en) 1998-01-31
IS5041A (is) 1999-04-30
PA8442001A1 (es) 2000-05-24
ID18958A (id) 1998-05-28
JP2000505109A (ja) 2000-04-25
OA11051A (en) 2003-03-07
US6413971B1 (en) 2002-07-02
AU4718997A (en) 1998-06-22
PE17299A1 (es) 1999-02-19
NO992524L (no) 1999-05-26
CN1237177A (zh) 1999-12-01
BG103417A (en) 2000-06-30
CO4650037A1 (es) 1998-09-03
NO992524D0 (no) 1999-05-26
IL129825A0 (en) 2000-02-29
US20020045630A1 (en) 2002-04-18
EP0946554A1 (en) 1999-10-06
HN1997000146A (es) 1998-02-26
CA2272705C (en) 2003-03-18
KR20000057228A (ko) 2000-09-15
CA2272705A1 (en) 1998-06-04
BR9713552A (pt) 2000-01-25
MA26452A1 (fr) 2004-12-20
WO1998023613A1 (en) 1998-06-04
AR010740A1 (es) 2000-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP970641A2 (en) Fused bicyclic pyrimidine derivatives
RU2136683C1 (ru) Сконденсированные с гетероциклическим кольцом производные пиримидина
US6395733B1 (en) Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
KR101483215B1 (ko) 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체
US6492383B1 (en) Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives useful as anticancer agents
JP3457164B2 (ja) アミノキナゾリン誘導体
EP1807424B1 (en) Novel kinase inhibitors
PL201784B1 (pl) Pochodne benzimidazolu, ich zastosowanie i środek farmaceutyczny
WO2009077956A2 (ru) ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ Нh-СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АББЕРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Hh СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ
CN101356172A (zh) 激酶抑制剂
CA2630164A1 (en) 3-(substituted amino)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as ephb and vegfr2 kinase inhibitors
JP2018528193A (ja) インドール誘導体、その調製方法および医薬におけるその使用
Jin et al. Pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-one derivatives as novel fibroblast growth factor receptor 4 inhibitors for the treatment of hepatocellular carcinoma
CN107459519A (zh) 稠合嘧啶哌啶环衍生物及其制备方法和应用
MXPA00004491A (en) Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives useful as anticancer agents

Legal Events

Date Code Title Description
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
A1OB Publication of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 19981126

Year of fee payment: 2

ODBI Application refused