HRP931025A2 - Amino acid derivatives - Google Patents

Amino acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HRP931025A2
HRP931025A2 HR931025A HRP931025A HRP931025A2 HR P931025 A2 HRP931025 A2 HR P931025A2 HR 931025 A HR931025 A HR 931025A HR P931025 A HRP931025 A HR P931025A HR P931025 A2 HRP931025 A2 HR P931025A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
tert
hydroxy
butyl
phenylbutyl
formula
Prior art date
Application number
HR931025A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph Armstrong Martin
Gareth John Thomas
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB919110170A external-priority patent/GB9110170D0/en
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HRP931025A2 publication Critical patent/HRP931025A2/hr
Publication of HRP931025B1 publication Critical patent/HRP931025B1/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Description

Ovaj izum odnosi se na derivate aminokiselina. Bliže rečeno, odnosi se na derivate aminokiselina opće formule
[image]
u kojoj:
R1 predstavlja alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, alkanoil, aralkanoil, heterociklilkarbonil ili grupu formule
[image]
R2 predstavlja alkil, cikloalkilalkil ili aralkil;
R3 predstavlja vodik i
R4 predstavlja hidroksi ili R3 i R4 zajedno predstavljaju okso;
R5 predstavlja alkoksikarbonil ili alkilkarbamoil;
R6 i R7 zajedno predstavljaju trimetilen ili tetrametilen opciono supstituiran sa alkil grupom ili na susjednim atomima ugljika sa tetrametilen grupom;
R8 predstavlja alkoksilarbonil, aralkoksikarbonil, alkanoil, aroil, aralkanoil ili heterociklilkarbonil; i
R9 predstavlja alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aralkil, cijanoalkil, karbamoilalkil; alkiltioalkil, alkoksialkil ili alkoksikarbonilalkil, i n farmaceutski prihvatljive adicione soli sa kiselinama onih spojeva formule I koja su bazna.
Spojevi prema ovom izumu i soli tih spojeva su novi i posjeduju vrijedne farmakološke osobine. Posebno, spojevi inhibiraju asprtil proteaze virusnog porijekla i mogu se upotrijebiti za profilaktičke svrhe i liječenje virusnih infekcija, naročito od infekcija koje su prouzročene od HIV i drugih retroidnih virusa.
Predmet ovog izuma su spojevi formule I i soli tih spojeva se za upotrebu kao terapeutskih aktivnih supstanci, postupak za dobivanje spomenutih spojeva i soli, intermedijera koji se upotrebljavaju u spomenutom postupku, medikamenti koji sadrže spomenute spojeve i soli, upotreba tih spojeva i soli za sprečavanje ili kontrolu bolesti, posebno u profilaktičke svrhe liječenje virusnih infekcija, i upotreba tih spojeva i soli radi dobivanja medikamenata za profilaktičke svrhe ili liječenje virusnih infekcija.
Ovdje upotrebljen izraz "alkil", sam ili u kombinaciji, odnosi se na normalni niz ili razgranati niz alkilgrupu koja sadrži najviše 8, poželjno najviše 4 atoma ugljika kao što je metil, etil, m-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek.-butil, terc.-butil, n-pentil, n-heksil i sl. Izraz "alkoksi", sam ili u kombinaciji označava alkil estersku grupu u kojoj izraz "alkil" ima već datom značenje, kao što je metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, sek.-butoksi, ter.-butoksi i sl. Izraz "cikloalkil" sam ili u kombinaciji, označava cikloalkil grupu koja sadrži 3-8, poželjno 3-6 atoma ugljika kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i sl. Izraz "aralkil" označava alkil grupu koja je već definirana ranije u kojoj je jedan vodikov atom zamijenjen aril grupom, tj. fenil ili naftil grupom koja opciono nosi jedan ili više supstituenata koji su odabrani iz grupe koju sačinjavaju alkil, alkoksi, halogen, trifluormetil, hidroksi, nitro, amino i sl. Izraz "aralkoksikarbonil" odnosi se na grupu formule aralkil -O-C(O)- u kojoj izraz "aralkil" ima već dato značenje. Izraz "alkanoil" odnosi se na acil grupu koja je izvedena iz alkenkarboksilne kiseline kao što je acetil, propionil, butiril, valeril, 4-metilvaleril i sl. Izraz "aroil" iz grupe koju sačinjavaju alkil, alkoksi, halogen, trifluormetil, hidroksi, nitro, amino i sl., kao što je benzoil, p-klorobenzoil, 3,5-diklorobenzoil, 1-naftoil i sl. Izraz "aralkanoil" označava acil grupu izvedenu iz aril supstituirane alkankarboksilne kiseline kao što je fenilacetil, 3-fenilpropionil (hidrocinamoil), 4-fenil-butiril, (2-naftil)acetil, 4-kloro-, 4-amino- ili 4-metoksi-hidrocinamoil i sl. Izraz "heterociklokarbonil" označava grupu formule -CO-Het u kojoj je Het zasićen, djelomično zasićen ili aromatični monociklični, biciklični ili triciklični heterociklički prsten koji sadrži jedan ili više hetero atoma koji su odabrani od dušika, kisika i sumpora, koji opciono može biti zamijenjen na jednom ili više atoma ugljika sa halogenom, alkilom, alkoksi, okso itd. grupom i/ili na sekundrno atomu dušika (tj., -NH-) sa alkil, aralkoksikarbonil, alkanoil, fenil ili fenilalkil grupom ili na tercijarnom atomu dušika (tj. =N-) sa oksido i koji je vezan preko atoma ugljika.
Primjeri takvih Het grupa su pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, pirolil, imidazolil, pirazolil, pridinil, pirazinil, pirimidinil, furil, tienil, triazolil, oksazolil, tiazolil, indolil, hinolil, izohinolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, furil, tienil, triazolil, oksazolil tiazolil, indolil, hinolil, izohinolil, tetraidrohinolil, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolil, hinoksalinil, β-karbanilil i sl. Izraz "halogen" označava fluor, klor, brom i jod.
Farmaceutski prihvatljive adicione soli sa kiselinama su one koje su stvorene od baznih spojeva formule I i anorganskih kiselina, npr. halogenvodikovih kiselina kao što je solna kiselina i bromna kiselina, sumporna kiselina, dušična kiselina, fosforna kiselina itd., ili sa organskim kiselinama, na primjer, sa octenom kiselinom, limunskom kiselinom, maleinskom kiselinom, fumarnom kiselinom, vinskom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, p-toluensulfonskom kiselinom itd.
Spojevi formule I sadrže najmanje tri asimetrična atoma ugljika i prema tome su prisutna u obliku optički čistih diastereoizomera, smjesa diastereoizomera, diastereoizomernih racemata ili smjesa diastereoizomernih racemata. ovaj izum uključuje sve ove oblike u okviru svog obima.
Jednu posebnu grupu spojeva formule I sačinjavaju oni spojevi u kojima R8 predstavlja alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, alkanoil, aralkanoil ili heterociklokarbonil.
U spojevima formule I, poželjno je da R1 predstavlja alkoksikarbonil, posebno terc.-butoksikarbonil, ili grupu formule (i) gdje R8 predstavlja aralkoksikarbonil, posebno benziloksikarbonil, aroil, posebno 3,5-dikorobenzoil, ili heterociklokarbonil, posebno 2-hinolilkarbonil i R9 predstavlja alkil, posebno izopropil ili terc.butil, aralkil, posebno benzoil, cijanoalkil, posebno cijanometil, karbamoilalkil, posebno karbamoilmetil, alkiltioalkil, posebno metiltiometil, ili alkoksikarbonilalkil, posebno metoksikarbonilmetil. Poželjno je da R2 predstavlja aralkil, posebno benzil. Poželjno je da R3 predstavlja vodik i R4 predstavlja hidroksi. Kada R5 predstavlja alkoksikarobnil poželjno je da je metoksikarbonil i kada R5 predstavlja alkilkarbamoil poželjno je da je terc.-butilkarbamoil. Poželjno je da R6 i R7 zajedno predstavljaju nesupstiuirani tetrametilen.
Iz naprijed iznesenog jasno je da naročito pogodni spojevi formule I su oni u kojima R1 predstavlja terc.-butoksi-karbonil ili grupu formule (i) u kojoj R8 predstavlja benzil-oksikarboil, 3,5-diklorobenzolil ili 2-hinolilkarbonil i R9 predstavlja izopropil, terc-butil, benzil, cijanometil, karbamoilmetil, metiltiometil ili metoksikarbonilmetil, da R2 predstavlja benzil, R3 predstavlja vodik i R4 predstavlja hidroksi, R5 predstavlja metoksikarbonil ili terc.-butil-karbamoil i R6 i R7 zajedno predstavljaju nesupstituirani tetrametilen.
Posebno pogodni spoj formule I je:
2(S)-[3(S)-[[N-(2-Hinolilkarbonil)-L-asparaginil]amino]-2-(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.-butil-1(R)-cikloheksan-karboksamid.
Drugi posebno pogodni spojevi formule I su:
2(S)-[3(S)-[[N-(2-benziloksikarbonil)-3-cijano-L-alanil]amino]-2-(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.-butil-1(R)-cijanoheksankarboksamid,
2(S)-[3(S)-[[N-(2-benziloksikarbonil)-L-valil]amino]-2-(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.-butil-1(R)-cikloheksankarboksamid,
2(S)-[3(S)-[[N-(2-benziloksikarbonil)-L-fenilalanil]amino]-2-(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.-butil-1(R)-cikloheksankarboksamid,
2(S)-[3(S)-[[N-(2-hinolilkarbonil)-L-valil]amino]-2-(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.-butil-1(R)-cikloheksankarboksamid,
2(S)-[3(S)-[[N-(2-benziloksikarbonil)-S-metil-L-cisteinil]amino]-2-(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.-butil-1(R)-cikloheksankarboksamid,
2(S)-[3(S)-[[N-(2-benziloksikarbonil)-L-valil]amino]-2-okso-4-fenilbutil]-N-terc.-butil-1(R)-cikloheksankarboksamid,
2(S)-[3(S)-[[N-(2-benziloksikarbonil)-O-metil-L-aspartil]amino]-2-(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.-butil-1(R)-cikloheksankarboksamid,
2(S)-[3(S)-[[N-(3,5-diklorobenzil)-L-asparaginil]amino]-2-(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.-butil-1(R)-cikloheksankarboksamid,
2(S)-[3(S)-[[N-(2-benziloksikarbonil)-3-metil-L-valil]amino]-2-(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.-butil-1(R)-cikloheksankarboksamid i
metil (2S)-[3(S)-terc.-butoksiformamido)-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-1(R)-cikloheksankarboksilat.
Primjeri za druge spojeve od interesa formule I su.
2(S)-[3(S)-[[N-(2-benziloksikarbonil)-L-asparaginil]amino]-2-(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.-butil-1(R)-cikloheksankarboksamid,
2(S)-[3(S)-terc.-butoksiformamido)-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.butil-1(R)-cikloheksankarboksamid,
2(R)-[3(S)-terc.-butoksiformamido-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.butil-1(R)-cikloheksankarboksamid i
2(R)-[3(S)-[[N-(2-benziloksikarbonil)-L-asparaginil]amino]-2-(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.-butil-1(R)-cikloheksankarboksamid.
Prema postupku koji je predmet ovog izuma spojevi formule I i farmaceutski prihvatljive adicione soli tih spojeva sa kiselinama kada su ti bazni spojevi po prirodi bazni, dobivaju se na slijedeći način:
(a) za dobivanje spojeva formule I gdje R1 predstavlja alkoksikarbonil ili aralkoksikarbonil, R3 predstavlja vodik i R4 predstavlja hidroksi, tretira se spoj opće formule
[image]
u kojoj R1a predstavlja alkoksikarbonil ili aralkoksikarobnil, a R2, R5, R6 i R7 imaju gore data značenja, sa kiselinom ili
(b) reakcijom spoja opće formule:
[image]
u kojoj R2, R3, R4, R5, R6 i R7 imaju ranije data značenja,
sa sredstvom za aciliranje koje uvodi grupu R1 koja je već ranije definirana, ili
(c) za dobivanje spojeva formule I gdje R1 predstavlja grupu formule (i), spoj opće formule
[image]
u kojoj R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R9 imaju ranije data značenja,
reagiraju sa sredstvom za aciliranje koje uvodi grupu R8 koja je već ranije definirana, ili
(d) za dobivanje spoja formule I gdje R3 i R4 zajedno predstavljaju okso, vrši se oksidacija spoja formule I u kojoj R3 predstavlja vodik, a R4 predstavlja hidroksi, i/ili
(e) ako se želi, vrši se odvajanje distereoizomernih racemamta ili optički čistih diastereoizomera iz smjese sa diastereoizomerima u optički čiste diastereoizomere, i/ili
(g) ako se želi, pretvaranje baznog spoja formule I koje je dobiveno u njegovu farmaceutski prihvatljivu adicionu sol sa kiselinom.
Tretiranje spoja formule II sa kiselinom prema ostvarenju (a) iz postupka daje spoj formule I u kome R1 predstavlja alkoksikarbonil ili aralkoksikarbonil, R3 predstavlja vodik i R4 predstavlja hidroksi. Vrsta kiseline koja je upotrebljena u ovom ostvarenju u suštini je u ovisnosti od prirode supstituenta R1a prisutnog u polaznom materijalu formule II. Kada R1a predstavlja alkoksikarbonil, npr. terc.-butoksikarbonil, poželjno je tretiranje vršiti upotrebljavajući jaku organsku kiselinu, posebno organsku sulfonsku kiselinu kao što je alkansulfonska kiselina, npr. metansulfonska kiselina itd., ili aromatičnu sulfonsku kiselinu, npr. benzensulfonsku kiselinu, p-toluenskulfonsku kiselinu, mezitilsulfonsku kiselinu itd., i u prisutnosti organskog otapala koje je inertan u uvjetima vršenja reakcije, npr. alkanola kao što je metanol, etanol itd. Međutim, halogenirana alkankarboksilna kiselina, npr. trifluoroctena kiselina itd., može se upotrijebiti umjesto organske sulfonske kiseline. Kada R1a predstavlja aralkoksikarbonil, npr. benziloksikarbonil, pogodno je tretiranje vršiti upotrebom vodikovog halogenida, npr. klorovodik, u alkanolu, npr., metanolu i u prisutnosti organskog otapala koji je inertan u uvjetima vršenja reakcije, npr., halogenirani alifatski ugljikovodik kao što je diklorometan itd.
Reakcija spoja formule III sa sredstvom za aciliranje prema ostvarenju (b) iz postupka se može vršiti na poznat način per se upotrebljavajući kao sredstvo za aciliranje odgovarajuću kiselinu ili njenu reaktivnu prerađevinu. Pogodni reaktivni derivati su halogenidi kiselina, npr., kloridi kiselina, anhidridi kiselina, mješoviti anhidridi, aktivirani esteri itd. Kada je sredstvo za aciliranje ono kojim se uvodi grupa formule (i), reakcija se na cjelokupan način vrši upotrebljavajući kiselinu u prisutnosti sredstva za kondenziranje, npr., dicikloheksilkarbodiimid ili benzotriazol-1-iloksi-tris(dimetil amino) fosfonij heksafluorofosfat, i u prisutnosti baze kao što je trietilamin, etildiizopropilamin i sl. Reakcija se pogodno vrši na temperaturi oko 0°C i oko sobne temperature, poželjno na sobnoj temperaturi.
Reakcija spoja formule IV sa sredstvom za aciliranje prema ostvarenju (c) iz postupka se može vršiti na poznat način per se upotrebljavajući sredstvo za alkiliranje odgovarajuću kiselinu ili njenu reaktivnu prerađevinu. Pogodni reaktivni derivati su halogenidi kiselina, npr. halogenidi kiselina, anhidridi kiselina, mješoviti anhidridi, aktivirani esteri itd. Reakcija se pogodno vrši na temperaturi oko 0°C i oko sobne temperature, poželjno na sobnoj temperaturi.
Oksidacija prema ostvarenju (d) u postupku, može se vršiti na poznat način per se za oksidaciju sekundarnih alkohola u ketone. Tako, na primjer, oksidacija se može vršiti upotrebljavajući piridin dikromat u dimetilformamidu, piridin klorokromatom u diklorometanu, kompleks sumpor trioksdi-piridin u dimetilsulfoksidu, oksalil klorid i trietilamin u dimetilsulfoksidu, dicikloheksilkarbodiimid i organsku kiselinu kao što je diklorooctena kiselina ili trifluoroctena kiselina u dimetilsulfoksidu.
Opciono odvajanje prema ostvarenjima (e) i (f) iz postupka se mogu vršiti primjenom konvencionalnih metoda, npr. pomoću kromatografije u koloni, tankoslojnom kromatografijom (TLC), kromatografijom visokog pritiska u tekućoj fazi (HPLC) itd.
Pretvaranje baznog spoja formule I u njegovu farmaceutski prihvatljivu adicionu sol sa kiselinom prema ostvarenju (g) iz postupka se može vršiti tretiranjem na uobičajeni način sa anorganskim kiselinama, npr. solnom kiselinom, bromnom kiselinom, sumpornom kiselinom, dušičnom kiselinom, fosfornom kiselinom itd., ili sa organskim kiselinama, npr. octenom kiselinom, limunskom kiselinom, maleinskom kiselinom, furmarnom kiselinom, vinskom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, p-toluensulfonskom kiselinom itd.
Spojevi formule II koji su upotrebljeni kao polazni materijali u ostvarenju (a) iz postupka su novi i čine grupu spojeva prema ovom izumu. Isti se dobivaju kao što je prikazano u reakcijskoj shemi koja slijedi, pri čemu R1a, R2, R6 i R7 imaju značenja već ranije definirana.
[image]
Prema reakcijskoj shemi, u prvoj fazi spoj formule V reagira sa spojem formule VI, pa se dobiva spoj formule VII. Reakcija se vrši pod uobičajenim uvjetima za vršenje Grignard-ove reakcije; na primjer, u organskom otapalu koji je inertan u uvjetima vršenja reakcije, kao što je eter, npr. dietil eter, i na temperaturi oko 0°C i oko 40°C, poželjno oko sobne temperature.
U slijedećoj fazi, spoj formule VII se pretvara u spoj formule VIII reakcijom sa 2,2-dimetoksipropanom u prisutnosti jake organske kiseline, poželjno u organskoj sulfonskoj kiselini kao što je p-toluensulfonska kiselina. Reakcija se obično vrši oko sobne temperature.
Zatim, spoj formule VIII se oksidira u spoj formule IX. Oksidaciju je poželjno vršiti upotrebljavajući permangant alkalnog metala kao što je kalijev permanganat oko sobne temperature. Uobičajeno, oksidacija se vrši u otapalu koji se sastoji od smjese vode, alakkarboksilne kiseline, kao što je ledena octena kiselina i u inertnom organskom otapalu koji se ne miješa s njima, npr. u aromatskom ugljikovodiku kao što je benzen, toluen itd., i u prisutnosti faznog transfer kataliaztora.
Na kraju, spoj formule IX se pretvara u spoj formule II esterifikacijom ili amidiranjem. Esterifikacija ili amidiranje se vrši reakcijom spoja formule IX sa odgovarajućim alkanolom ili aminom, primjenom poznatih metoda per se.
Spojevi formula V i VI, koji se upotrebljavaju za dobivanje spojeva formule II poznati su spojevi ili analozi tih poznatih spojeva i na sličan način se dobivaju kao spomenuti poznati spojevi.
Tako, primjeri koji slijede sadrže detaljne informacije koje se odnose za pripremanje određenih spojeva formule VI. Spojevi formula VII, VIII i IX su, sa druge strane novi i predmet su sadašnjeg izuma.
Spoj formule III koji se upotrebljava kao polazni materijali u ostvarenju (b) prema ovom izumu su novi spojevi i obuhvaćeni su ovim izumom. Isti se mogu dobiti raskidanjem alkoksikarbonil ili aralkoksikarbonil grupe iz spoja formule I gdje R1 predstavlja alkoksikarbonil ili aralkoksikarbonil grupu. Kidanje se može izvršiti primjenom poznatih metoda per se. Na primjer, kada R1 predstavlja alkoksikarbonil, kidanje se vrši upotrebljavajući jaku anorgansku kiselinu kao što je solna kiselina ili upotrebljavajući jaku organsku kiselinu, npr. trifluoroctenu kiselinu, obično oko 0°C do oko sobne temperature, a kada R predstavlja aralkoksikarbonil grupu kidanje se vrši upotrebom vodika u prisutnosti plemenitog metala kao katalizatora, npr. paladij na ugljiku, u organskom otapalu koji je inertan pod uvjetima vršenja reakcije, npr. u prisutnosti alkanola kao što je etanol itd., ili ester alkankarboksilne kiseline kao što je etil acetat, i obično oko sobne temperature.
Spojevi formule IV koji se upotrebljavaju kao polazni materijali u ostvarenju (c) u postupku su novi i obuhvaćena su kao takva ovim izumom. Isti se mogu dobiti kidanjem alkoksikarbonil ili aralkoksikarbonil grupe iz spojeva formule I gdje R1 predstavlja grupu formule (i), a R8 predstavlja alkoksikarbonil ili aralkoksikarbonil grupu. Kidanje se vrši na poznate načine per se. Na primjer, kada R8 predstavlja alkoksikarbonil grupu kidanje se vrši upotrebljavajući jaku anorgansku kiselinu kao što je solna kiselina ili upotrebljavajući jaku organsku kiselinu, npr. trifluoroctenu kiselinu, obično oko 0°C do sobne temperature, a kada R8 predstavlja aralkoksikarbonil grupu kidanje se vrši upotrebljavajući vodik u prisutnosti plemenitog metala kao katalizatora, npr. paladij/C, u organskom otapalu koji je inertan pod uvjetima vršenja reakcije, npr. u alkanolu kao što je etnaol itd., ili ester alkankarboksilne kiseline kao što je etil acetat, i obično oko sobne temperature.
Kao što je već rečeno, spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli sa kiselinama onih spojeva koji su bazni, inhibiraju spartil proteaze virusnog porijekla i kao takvi se upotrebljavaju za liječenje i profilaksu virusnih infekcija, naročito infekcija prouzročenih sa HIV i drugim retroidnim virusima.
In vitro inhibicije HIV proteaze sa spojevima koji su predmet ovog izuma, može se pokazati pomoću slijedećih testova:
HIV proteaza je ubačena u E. coli i djelomično pročišćena iz otopljenih ekstrakata bakterija frakcioniranjem sa amonsulfatom (0-30%). Aktivnost proteaze je određena upotrebljavajući kao supstrat zaštićen heptapeptid sukcinil-Val-Ser-Gln-Asn-Phe-Pro-Ile izobutilamid. Kidanjem supstrata se kvantificira mjerenjem nagrađenog H-Pro-Ile izobutilamida pomoću spektrofotometrijskog ispitivanja N-terminalnog prolina.
1,25 mM supstrata se otopi u 125 mM citratnog pufera (pH 5,5) koji je sadržavao 0,125 mg/ml Tween 20. 10μl otopine sa različitim koncentracijama test spojeva (otopljeno u metanolu ili dimetil sulfoksidu i razblaženo vodom koja je sadržavala 0,1% Tween 20), pa je dodano 10 μl proteaze u 80 μl gornjeg puferiranog supstrata. Digestija je vršena na 37°C za određen period vremena i završena je dodavanjem 1 ml obojenog reagensa [30 μg/ml i zatina i 1,5 mg/ml 2-(4-klorbenzoil)benzoeve kiseline u 10%-nom acetonu u etanolu (v/v)]. Otopina se zagrijava u kupelji sa vodom i zatim se pigmentirani ostaci ponovo otope u 1 ml 1%-nog pirogalola u 33% vode u acetonu (m/v/v). Optička gustoća otopine mjerena spektrofotometrijski na 599 nm. Stvaranje H-Pro-Ile izobutilamida u prisutnosti test spoja uspoređeno je sa kontrolama, a koncentracija test spoja potrebna da se dobije 50%-no inhibiranje (I50) određena je i grafički predstavljena iz različitih koncentracija upotrebljenog test spoja.
In vitro antivirusna aktivnost za spojeve formule I može se pokazati u probi koja slijedi:
U ovoj probi upotrebljava se HTLV-III (soj RF) koji je uzgojen u C8166 stanicama (humana CD4+ T limfoblastoidan linija) upotrebljavajući RPM1 1640 medijum sa bikarbonatnim puferom, antibiotike i 10% fenilni serum goveda.
Suspenzija sa stanicama inficirana je virusom TCID50 deset puta i adsorpcija je ostavljena da se odvija tijekom 90 minuta na 37°C. Stanice su tri puta isprane sa medijum-podlogom. Test je vršen u cjevčicama od 6 ml za kulturu tkiva koje su sadržavale 2x105 zaraženih stanica / 1,5 ml podloge. Test spojevi su otopljeni ili u vodenoj sredini ili u dimetil sulfoksidu, ovisno o topivosti, i 15 μl otopine test spoja je dodano. Kulture su inkubirane na 37°C tijekom 72 sata u vlažnoj atmosferi sa 5% CO2 u zraku. Kulture su zatim centrifugirane, aktivnost supernatanta je otopljen na Nonidet P40 i izložen probi vezanja antigenan u kojoj se upotrebljavaju primarni antiserum sa posebnom aktivnošću naspram virsunog p24 antigena i ren-peroksidazni detekcioni sistem. Stvaranje boje mjereno je spektrofotometrijski i nanesena je naspram koncentracije test spoja. Koncentracija koja stvara 50% zaštite je određena (I50).
Dobiveni rezultati iz prethodnih testova upotrebom reprezentativnih spojeva formule I prikazani su u slijedećoj tablici:
[image]
Spoj A = 2(S)-[3(S)-[[N-(benziloksikarbonil)-L-asparaginil]amino]-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.butil-1(R)-cikloheksankarboksamid.
Spoj B = 2(S)-[3(S)-[[N-(benziloksikarbonil)-L-asparaginil]amino]-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.butil-1(R)-cikloheksankarboksamid.
Spoj C = 2(S)-[3(S)-[[N-(2-hinolilkarbonil)-L-asparaginil]amino]-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.butil-1(R)-cikloheksankarboksamid.
Spoj D = 2(S)-[3(S)-[[N-(benziloksikarbonil)-S-metil-L-cisteinil]amino]-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.butil-1(R)-cikloheksankarboksamid.
Spoj E = 2(S)-[3(S)-[[N-(benziloksikarbonil)-O-metil-L-aspartil]amino]-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.butil-1(R)-cikloheksankarboksamid.
Spoj F = 2(S)-[3(S)-[[N-(benziloksikarbonil)-3-cijano-L-alanil]amino]-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.butil-1(R)-cijanoheksankarboksamid.
Spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive sili onih spojeva formule I koji su bazni, mogu se upotrijebiti kao medikamenti, na primjer u obliku farmaceutskih preparata. Farmaceutski preparati se mogu davati enteralno i to oralno, npr. u obliku tableta, prevučenih tableta, dražeja, kapsula od mekog i tvrdog želea, otopine, emulzije ili suspenzija, nazalno, npr. u obliku nazalnih sprejeva, rektalno, npr. u obliku supozitorija ili parenteralno i to intramuskularno ili intravenozno, npr. u obliku otopine za injekcije.
Za dobivanje farmaceutskih preparata gore spomenutog spoja i soli mogu se dobiti upotrebom terapeutski inertnih, anorganskih ili organskih ekscipijenata. Laktora, kukuruzni škrob i derivati istog, talk, stearinska kiselina ili njene soli mogu se upotrijebiti, na primjer kao takvi ekscipijenti za tablete, prevučene tablete, dražeje i kapsule od tvrdog želea. Pogodni ekscipijenti za kapsule od mekog želea su na primjer, biljna ulja, voskovi, masti, polučvrsti i tekući polioli i slično. Ovisno od prirode aktivnog stava ne moraju se upotrijebiti ekscipijenti, međutim, u slučaju kapsula od mekog želea iste je potrebno upotrijebiti. Odgovarajući ekscipijenti za proizvodnju otopine ili sirupa, su na primjer, voda polioli, saharoza, invertni šećer, glukoza i slično. Odgovarajući ekscipijenti za proizvodnju otopine za injekcije su, na primjer, voda, alkoholi, polioli, glicerol, biljna ulja i sl. Prirodna i kruta ulja, voskovi, masti, semitekući polioli i sl., su pogodni ekscipijenti za proizvodnju supozitorija.
Farmaceutski preparati mogu sadržavati također zaštitna sredstva, stabilizatore, sredstva za vlaženje, emulgatore, sredstva za zaslađivanje, boje, sredstva za odavanje mirisa, soli za podešavanje osmotskog pritiska, pufere, sredstva za prevlačenje ili antioksidanse. Isti također mogu sadržavati druge terapeutski aktivne supstance.
Medikamenti koji sadrže spojeve formule II ili njihovu farmaceutski prihvatljivu sol kada je u pitanju bazni spoj formule I i terapeutski inertan ekscipijenti kao i postupak za proizvodnju tih medikamenata su također objekt sadašnjeg izuma. Ovaj postupak se zasniva na formuliranju spoja formule I ili gore spomenute njegove soli koja je pogodna za galensko davanje, zajedno sa terapeutski inertnim ekscipijentom i, ako se želi sa jednim ili više drugih terapeutski aktivnih supstanci.
Kao što je već spomenuto, spojevi formule I i njihove gore spomenute soli mogu se upotrijebiti za kontrolu ili sprečavanje bolesti, posebno u profilaktičkom tretiranju ili liječenju virusnih infekcija, naročito retrovirusnih infekcija. Doza se može mijenjati unutar širokih granica i, naravno, podesiti prema pojedinačnim zahtjevima za svaki pojedinačni slučaj. Generalno, kod oralnog davanja, odgovarajuća je dnevna doza oko 3 mg do 3 g (poželjno oko doza može se davati kao jedna doza ili se može davati u podijeljenim dozama.
Primjeri koji slijede ilustriraju sadašnji izum:
Primjer 1
Rastvor 100 mg (0,20 mmol) 2(S)-[[4(S)-(benzil-3-terc.-butoksikarbonil)-2,2-dimetil-5-(R)-oksazolidinil]metil]-N-terc.butil-1(R)-cikloheksankarboksamida i 3,3 mg (0,017 mmol) p-toluensulfonske kiseline u 3 ml metanola održava se na sobnoj temperaturi 40 sati. Rastvarač se udalji uparavanjem i ostatak raspodjeli preko anhidriranog magnezij sulfata i upari, pa se dobiva 90 mg gume. Sirov proizvod se kromatografija na koloni sa silika gelom upotrebljavajući 33% etil acetat/heksan sa eluiranje, pa se dobiva 45 mg 2(S)-[3(S)-(terc.-butoksiformamido)-2-(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.butil-1(R)-cikloheksankarboksa- mida:
Maseni spektar (MS) m/e 447 [M+H]+.
2(S)-[[4(S)-benzil-3-(terc.-butoksikarbonil)-2,2-dietil-5-(R)-oksazolidinil]metil]-N-terc.butil-1(R)-cikloheksankarboksamid upotrebljen kao polazni materijal dobiva se kao što slijedi:
(i) Rastvor 4,375 g (31 mmol) trans-4-cikloheksan-1(R)dimetilanola i 4,66 g (31 mmol) terc.-butildimetilsililklorida u 16 ml dimetilformamida miješa se u atmosferi dušika i ohladi do 0°C. Doda se 5,30 g imidazola i smjesa ostavi da zauzme sobnu temperaturu i zatim miješa preko noći. Doda se 200 ml vode i smjesa se ekstrahira sa tri porcije od po 100 ml dietil etra. Spojeni ekstrakti se isperu sa 100 ml vode, osuše preko anhidriranog magnezij sulfata i upare, pa se dobiva 6.50 g ulja. Ulje se kromatografija na koloni sa silika gelom upotrebljavajući 10% etil acetata u heksanu za eluiranje, pa se dobiva 2,80 g trans-1(R), 2(R)-bis[[terc.-butil)(dimetil)sililoksi]metil]-4-cikloheksana u obliku bezbojnog ulja. Dalje eluiranje kolone daje 2,576 g trans-6(R)-[[terc.-butil)(dimetil)sililoksi]metil]-3-cikloheksen-1(R)-metanola u obliku bezbojnog ulja MS m/e 257 [M+H]+.
(ii) Rastvor 2,57 g (10 mmol) drugog proizvoda iz paragrafa (1) u 50 ml etanola se hidrolizira preko 130 mg 10%-nog paladijuma/C kao katalizatora na sobnoj temperaturi i na atmosferskom pritisku tijekom jednog sata. Katalizator se ukloni filtriranjem i filtrat upari, pa se dobiva 2,30 g trans-2(R)-[[terc.-butil)(dimetil) sililoksi]metil]-1(R)-cikloheksan metanola u obliku bezbojnog ulja; MS m/e 257 [M+H]+.
(iii) Rastvor 1,17 g (9,2 mmol) oksalil klorida u 23 ml diklorometana se miješa u atmosferi dušika i ohladi se na -78°C. Rastvor od 1,3 ml (1,43 g; 18 mmol) anhidriranog dimetil sulfoksida u 5 ml diklorometana se doda tijekom 6 minuta. Smjesa se miješa daljnje 2 minute i zatim rastvor 2,30 g (8,9 mmol) proizvoda iz paragrafa (ii) u 10 ml diklorometana se doda tijekom 9 minuta. Smjesa se miješa na -70°C 20 minuta i zatim 5,5 ml (3,99 g; 39 mmol) trietilamina se dodaje tijekom 6 minuta. Smjesa se zatim ostavi da zauzme sobnu temperaturu i doda se 40 ml vode. Faze se odvoje i vodeni rastvor ekstrahira sa dvije porcije od po 50 ml diklormetana. Spojeni organski rastvori se osuše preko anhidriranog magnezij sulfata i upare, pa se dobiva2,45 g benzojevog ulja. Ulje se pročisti kromatografijom na koloni sa silika gelom upotrebljavajući 2,5% etil acetata heksanu za eluiranje, pa se dobiva 1,53 g trans-2(R)-[[terc.-butil)(dimetil) sililoksi] metil]-1(R)-cikloheksankarboksaldehida u obliku bezbojne gume; MS m/e 257 [M+H]+.
(iv) 3,46 ml (8,6 mmol) 2,5 M rastvora n-butillitija u heksanu se doda tijekom 5 minuta u suspenziju koja se miješa od 3,08 g (8,6 mmol) metil trifenilfosfonij bromida u 23 ml dietil etra. Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 85 minuta i zatim rastvor od 1,53 g (6,0 mmol) proizvoda iz paragrafa (iii) u 10 ml dietil etra se dodaje tijekom 5 minuta. Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 140 minuta, 20 ml vode se doda i faze odvoje. Vodeni rastvor se ekstrahirasa dvije porcije od po 20 ml dietil etra i spojeni organski rastvori se isperu sa 20 ml vode, osuše preko anhidriranog magnezij sulfata i upare, pa se dobiva 1,85 g ulja, koje se pročisti kromatografijom na koloni sa silika gelom upotrebljavajući 1% etil acetata u heksanu za eluiranje, pa se dobiva 0,870 g trans-1(R)-[[terc.-butil)(dimetil)sililoksi]metil]-2(S)-vinilcikloheksana u obliku bezbojnog ulja; MS m/e 239 [M+CH3]+.
(v) Rastvor 870 mg (3,4 mmol) proizvoda iz paragrafa (iv) u 6 ml 1 M rastvora tetrabutilamonij fluorida u tetrahidrofuranu se održava na sobnoj temperaturi 3,5 h. Otapalo se zatim upari i ostatak sakupi u 30 ml vode i ekstrahira sa tri porcije od po 20 ml dietil etra. Spojeni ekstrakti se osuše preko anhidriranog magnezij sulfata i upare, pa se dobiva 910 mg bezbojnog ulja. Ulje se kromatografira na koloni sa silika gelom upotrebljavajući 20% etil acetata u heksanu za eluiranje, pa se dobiva 435 mg trans-2(S)vinil-1(R)-cikloheksanmetanola u obliku bezbojnog ulja; MS m/e 141 [M+H]+.
(vi) Rastvor od 435 mg (3,1 mmol) proizvoda iz paragrafa (v) u 10 ml piridina se miješa u atmosferi azota i ohladi u kupelji s ledom. 265 μl (391 mg; 3,4 mmol) metansulfonil klorida se doda, kupelj s ledom ukloni i smjesa miješa na sobnoj temperaturi 4 sata. Otapalo se udalji uparavanjem i ostatak raspodijeli između 30 ml 2 M klorovodikove kiseline i 30 ml dietil etera. Vodeni rastvor se ekstrahira sa dvije porcije od po 30 ml dietil etra i spojeni ekstrakti isperu sa 30 ml 2 M klorovodikove kiseline, 30 ml zasićenog rastvora natrij bikarbonata i 30 ml vode, osuše preko anhidriranog magnezij sulfata i upare, pa se dobiva 615 mg 1(R)-[(metansulfoniloksi) metil]-2(S)-vinilcikloheksana u obliku bezbojnog ulja; MS m/e 219 [M+H]+.
(vii) Smjesa 1,55 g (7.1 mmol) proizvoda iz paragrafa (vi) i 935 mg (10,7 mmol) litij bromida u 20 ml dimetilformamida miješa se na 60°C u atmosferi dušika 50 sati.
Smjesa se zatim stavi u 250 ml vode i ekstrahira sa tri porcije od po 100 ml dietil etra. Spojeni ekstrakti se isperu sa 200 ml vode, osuše preko anhidriranog magnezij sulfata i upare, pa se dobiva 1,312 g trans-1(R)bromometil-2(S)-vinilcikloheksana u obliku bezbojne tekućine; MS m/e 123 [M+Br]+.
(viii) Smjesa 172 mg (7,1 mmol) opiljaka magnezija i kristala joda u 2 ml tetrahidrofurana miješa se u atmosferi argona i 1,113 g (5,5 mmol) proizvoda iz paragrafa (vii) se dodaje tijekom 3 minute. Smjesa se miješa i refluksira 1 sat i zatim ohladi do sobne temperature. Rastvor 683 mg (2,74 mmol) terc.butil (L-α-formilfenetil) karbamata u 5 ml tetrahidrofurana se dodaje tijekom 10 minuta i smjesa se miješa tijekom daljih 2,5 sata na sobnoj temperaturi. Zatim se doda 30 ml 10%-nog amonij kloridnog rastvora, smjesa se podesi na pH 2 sa 2M klorovodikove kiseline i zatim ekstrahira sa tri porcije od po 25 ml etil acetata. Spojeni ekstrakti se isperu sa 25 ml zasićenog rastvora natrij bikarbonata i 25 ml vode, osuše preko anhidriranog magnezij sulfata i upare, pa se dobiva 1,19 ml ulja. Ulje se kromatografira na koloni sa silika gelom upotrebljavajući 20%etil acetat/heksan za eluiranje, pa se dobiva 630 mg smjese 1(S)[3(S)-(terc.butoksi-formamido)-2(S)-hidroksi-4-fenilbutil]-2(S)-vinilcikloheksana i 1(S)[3(S)-(terc. Butoksi formamido)-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-2(S)-vinilcikloheksana u obliku bijele kristalne čvrste materije; MS m/e 374 [M+H]+. Diastereoizomerna smjesa je upotrebljena u slijedećoj fazi bez daljnjeg prečišćavanja.
(ix) Rastvor 630 mg (1,7 mmol) proizvoda iz paragrafa (viii) u 20 ml dimetilformamida miješa se i ohladi do 0°C. Doda se 4,48 grama (12 mmol) piridinij dikromata i smjesa miješa na 0°C tijekom 10 minuta. Kupelj za hlađenje se ukloni, smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 6 sati i zatim stavi u 170 ml vode. Dobivena masa se ekstrahira sa tri porcije od po 80 ml etil acetata i spojeni ekstrakti isperu sa 100 ml vode, osuše preko anhidriranog magnezij sulfata i upare, pa se dobiva 640 mg 1(S)[3(S)-(terc.butoksiformamido)-2-okso-4-fenilbutil]-2(S)-vinilcikloheksana u obliku bezbojnog ulja koje kristalizira pri stanju. Ovaj proizvod je upotrebljen u slijedećoj fazi bez daljnjeg prečišćavanja.
(x) Rastvor 640 mg (1,7 mmol) proizvoda iz paragrafa (ix) u 35 ml etanola se miješa na 0°C i doda se 368 mg (9,7 mmol) natrij borhidrida. Smjesa se miješa na 0°C tijekom 2,5 sata i otapalo se zatim udalji uparavanjem. Ostatak se raspodijeli između 100 ml vode i 10 ml etil acetata, faze odvoje i vodena faza ekstrahira odvojeno sa 100 ml i 50 ml porcijama eitl acetata. Spojeni ekstrakti se osuše preko anhidriranog magnezij sulfata i upare, pa se dobiva 595 mg bijele uljaste čvrste materije. Ova materija se kromatografira na koloni sa silika gelom upotrebljavajući 20% etil acetat/heksan za eluiranje, pa se dobiva 85 mg 1(S)[3(S)-(terc.butoksiformamido)-2(S)-hidroksi-4-fenilbutil]-2(S)-vinilcikloheksana u obliku bijele voskaste čvrste materije; MS m/e 374 [M+H]+. Dalje eluiranje kolone daje 263 mg 1(S)[3(S)-(terc.butoksiformamido)-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-2(S)-vinilcikloheksana u obliku bijele čvrste materije; MS m/e 374 [M+H]+.
(xi) Rastvor 370 mg (0.99 mmol) drugog proizvoda iz paragrafa (x) i 225 mg (1.2 mmol) p-toluensulfonske kiseline monohidrata u 7 ml 2,2-dimetoksipropana održava se na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor se razblaži sa 45 ml dietil etra i ispere sa dvije porcije od po 40 ml natrij bikarobnata, osuši preko anhidriranog magnezij sulfata i upario, pa se dobije 530 mg žutog ulja. Ulje se kromatografira na koloni sa silika gelom upotrebljavajući 5% etil acetata u heksanu za eluiranje, pa se dobiva 230 mg 1(S)-[[4(S)-benzil-3-terc.-butoksikarbonil.2,2-dimetil-5-(R)oksazolinil]metil]-2(S)-vinilcikloheksana u obliku bijeložutog ulja; MS m/e 414 [M+H]+.
(xii) Rastvor 670 mg (4,2 mmol) kalij permanganata u 7 ml vode doda se smjesi od 230 mg (0,56 mmol) proizvoda iz paragrafa (xi), 123 mg Aluquat 336 i 0,65 ml glacijalne octene kiseline u 8 ml benzena. Smjesa se snažno miješa na sobnoj temperaturi preko noći i zatim se doda 428 mg natrij metabisulfita. Potom se doda 24 ml dietil etra i 2,5 ml 2 M limunske kiseline i smjesa se miješa 10 minuta i zatim filtrira. Faze se odvoje i vodena faza ekstrahira sa dvije porcije od po 10 ml dietil etra. Spojeni ekstrakti se isperu dva puta sa po 10 ml vode svaki put i zatim osuše preko anhidriranog magnezij sulfata i upare, pa se dobiva 340 mg ulja. Ulje se kromatografira na koloni sa silika gelom upotrebljavajući 5% metanola u diklorometanu za eluiranje, pa se dobiva 210 mg 2(S)-[[4(S)-benzil-3-(terc.-butoksikarbonil)-2,2-dimetil-5(R)-oksazolidinil]metil]-1(R)-cikloheksankarboksilne kiseline u obliku bezbojne gume koja je upotrebljena u slijedećoj fazi bez daljnjeg prečišćavanja.
(xiii) Smjesa 210 mg (0,49 mmol) proizvoda iz paragrafa (xii), 67 mg (0,49 mmol) 1-hidroksibenzotriazol hidrata, 101 mg (0,49 mmol) dicikloheksilkarbodiimida u 52 μl (36 mg; 0,49 mmol) terc.-butilamina u 2 ml dimetilformamida se na sobnoj temperaturi u atmosferi dušika tijekom 20 sati. Smjesa se filtrira i čvrsta materija ispere sa 2 ml etil acetata. Spojeni filtrati se upare i ostatak raspodijeli između 10 ml etil acetata i 10 ml zasićenog rastvora natrij bikarbonata. Faze se odvoje i vodena faza se ekstrahira sa dvije porcije od po 10 ml etil acetata. Spojeni ekstrakti se isperu sa 10 ml zasićenog rastvora natrij bikarbonata, osuše preko anhidriranog magnezij sulfata i upare, pa se dobiva 280 mg uljaste čvrste materije. Ova materija se ekstrahira sa dvije porcije od po 1 ml dietil etra i odbaci. Etarski rastvori se upare, pa se dobiva 260 mg sirovog proizvoda.
Ovaj proizvod se kromatografira na koloni sa silika gelom upotrebljavajući 22% etil acetata u heksanu za eluiranje, pa se dobiva 109 mg 2(SR)-[[4-benzil-3-(terc.-butoksikarbonil)2,2-dimetil-5(R)-oksazolidinil]metil]-N-terc-butil-1(R)-cikloheksankarboksamida kao bijele čvrste materije,;MS m/e 487 [M+H]+.
Primjer 2
Smjesa 35 mg (0,1 mmol) 2(S)-[3(S)-amino-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.butil-1(R)-cikloheksankarboksamida i 44 mg (0,1 mmol) N-benziloksikarbonil-L-asparagin pentafluorofenil estera u 1 ml dioksana miješa se na sobnoj temperaturi u atmosferi dušika tijekom 16 sati. Rastvarač se upari, ostatak sakupi u 10 ml etil acetata i rastvor se ispere sa dvije porcije od po 3 ml 2M klorovodikove kiseline, 3 ml 2 M rastvora natrij hidroksida i 3 ml zasićenog rastvora natrij klorida, osuši preko anhidriranog magnezij sulfata i upari. Ostatak se kromatografira na koloni sa silika gelom upotrebljavajući 6% metanola i diklorometanu za eluiranje, pa se dobiva 34 mg bijele čvrste materije koja se rekristalizira i diklorometan/heksan, pa se dobiva 14 mg 2(S)-[3(S)-[[N-(benziloksikarbonil)-L-asparginil]amino]-2-(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.-butil-1(R)-cikloheksankarboksamida u obliku bijele čvrste materije; t.t. 195-199°C; MS m/e 595 [M+H]+.
2(S)-[3(S)-amino-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.butil-1(R)-cikloheksankarboksamid upotrebljen kao polazni materijal dobiva se kao što slijedi:
45 mg (0,1 mmol) 2(S)-[3(S)-(terc.butoksiformamido)-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.butil-1(R)-cikloheksan-karboksamida (dobiven kao što je opisano u prvom paragrafu iz primjera 1) rastvore se u 2 ml etil acetata i rastvor se ohladi do 0°C. 0.2 ml zasićenog rastvora klorovodika u etil acetatu se doda i smjesa ostavi da stoji na sobnoj temperaturi preko noći. Dalje, 10 ml klorovodika u etil acetatu se doda i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom daljih 4 sata i zatim se upari do suhoće. Ostatak se rastvori u 10 ml diklorometana i rastvor ispere sa 2 ml zasićenog natrij bikarbonata, osuši preko anhidriranog magnezij sulfata i upari, pa se dobiva 36 mg 2(S)-[3(S)-amino-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.butil-1(R)-cikloheksankarboksamida u obliku gume bez boje. MS m/e 346 [M]+, koja je upotrebljena bez daljeg prečišćavanja.
Primjer 3
Tretiranjem 75 mg (0,15 mmol) 2(R)-[[4(S)-benzil-3-terc.-butoksikarbonil)-2,2-dimetil-5(R)-oksazolidinil]metil]-N-terc.butil-1(R)-cikloheksankarboksamida sa p-toluensulfonskom kiselinom u metanolu na sličan način kao što je opisano u prvom paragrafu iz primjera 1, dobiva se 20 mg 2(R)-[3(S)-(terc.butoksiformamido-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.butil-1(R)-cikloheksankarboksamida; MS m/e 469 [M+H]+.
2(R)-[[4(S)-benzil-3-terc.-butoksikarbonil)-2,2-dimetil-5(R)-oksazolidinil]metil]-N-terc.butil-1(R)-cikloheksankarboksamid upotrebljen kao polazni materijal dobiva se kao što slijedi:
(i) Rastvor 18,40 g (0,10 mol. cis-4(R)-acetoksimetil-5(S)-hidroksimeitl)cikloheksen i 16.50 g (0,11 mol) terc.butil-dimetilsilil klorida u 45 ml dimetilformamida miješa se i ohladi na 0°C. 17,00 g (0.25 mol) imidazola se doda i smjesa se miješa 1 sat na 0°C, zatim se ostavi da zauzme sobnu temperaturu i miješa daljih 160 minuta. Smjesa se zatim stavi u 400 ml vode i ekstrahira sa dvije porcije od po 10 ml dietil etera. Spojeni ekstrakti isperu se sa 200 ml vode, osuše preko anhidriranog magnezij sulfata i upare pa se dobiva 29,69 g tekućine blijedožute boje. Sirov proizvod se kromatografira na koloni sa silika gelom upotrebljavajući 10% etil acetata u heksanu za eluiranje, pa se dobiva 20,85 g cis-4(R)-(acetoksimetil)-5-(S)-[[terc.-butil)(dimetil)sililoksi]metil]-3-cikloheksan kao ulja bez boje; MS m/e 299 [M+H]+.
(ii) 32,5 ml 2 M rastvora natrij hidroksida se dodaju u rastvor od 26,94 g (0,090 mol) proizvoda iz paragrafa (i) u smjesu od 90 ml etanola i 90 ml tetrahidrofurana. Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 80 minuta i ispariva otapala se udaje uparavanjem. Ostatak se razblaži sa 520 ml vode i ekstrahira sa tri porcije od po 150 ml dietil etra. Spojeni ekstrakti se isperu sa 350 ml i 100 ml vode, osuše preko anhidriranog magnezij sulfata i upare, pa se dobiva 22,77 g cis-6(S)-[[terc.-butil)(dimetil)sililoksi]metil]-3-cikloheksen-1(R)-metanol u obliku bezbojne tekućine; MS m/e 275 [M+H]+.
(iii) N sličan način kao što je opisano u primjeru 1 (ii), 22,77 g (0,089 mol) proizvoda iz paragrafa (ii) se hidrogenizira, pa se dobiva 19,85 cis-2(S)-[[terc.-butil)(dimetil)sililoksi]metil]-1(R)-cikloheksanmetanola u obliku bezbojne tekućine, MS m/e 259 [M+H]+.
(vi) Na sličan način kao što je opisano u primjeru 1 (iii), oksidacija po Swenu 23,5 g (0,090 mol) proizvoda iz paragrafa (iii) daje 22,78 g cis-6(S)-[[terc.-butil)(dimetil)sililoksi]metil]-3-cikloheksenkarboksaldehida kao bezbojnog ulja; MS m/e [M+H]+.
(v) na slina način kao što je opisano u primjeru 1 (iv), tretiranjem 17,70 g (0,069 mol) proizvoda iz paragrafa (iv) sa metil trifenilforsfonij bromidom i n butil litija dobiva se 14,51 g cis-1(S)-[[terc.-butil)(dimetil)sililoksi]metil]-2(S)-vinilcikloheksana u obliku bezbojnog ulja; MS m/e 255 [M+H]+.
(vi) Na sličan način kao što je opisano u primjeru 1 (v), tretiranjem 12,47 g (0,049 mol)proizvoda iz paragrafa (v) sa tetrabutilamonij fluoridom dobiva se 6,617 g cis-2(S)-vinil.1(S)-cikloheksanmetanola u obliku bezbojnog ulja MS m/e 141 [M+H]+.
(vii) Rastvor 6,56 g (47 mmol) proizvoda iz paragrafa (vi) u 30 ml toluena se doda tijekom 4 minute u suspenziju koja se miješa i koja se sastoji od 2,56 g (53 mmol) dibromotrifenilfosforana u 120 ml toluena. Smjesa se miješa u atmosferi dušika na sobnoj temperaturi 20 sati, zatim filtrira i čvrst proizvod ispere sa 200 ml heksana. Spojeni filtrati se isperu sa dvije porcije od po 200 ml zasićenog rastvora natrij bikarbonata i 200 ml vode, osuše preko anhidriranog magnezij sulfata i upare, pa se dobiva 7,898 g cis-1(S)-bromometil-2(S)-vinilcikloheksana u obliku bezbojne tekućine; MS m/e 205, 203 [M+H]+.
(viii) Na sličan način kao što je opisano u primjeru 1 (viii), tretiranjem 7,766 g (38 mmol) proizvoda iz paragrafa (vii) sa magnezijem slijedeći reakciju sa terc.-butil (L-α-formilfenil) karbamatom dobiva se 3,196 g 1(R)-[3(S)-(terc.butoksi formamido)-2(S)-hidroksi-4-fenilbutil]-2(S)-vinilcikloheksana sa sadržajem od 10% (R)-alkohola; MS m/e 374 [M+H]+.
(ix) Na sličan način kao što je opisano u primjeru 1 (ix), oksidacija 2,81 g (7,5 mmol) proizvoda iz paragrafa (viii) sa piridinij dikromatom daje 1,61 g 1(R)-[3(S)-(terc.butoksiformamido)-2-okso-4-fenilbutil]-2(S)-vinilcikloheksana u obliku bezbojnog ulja koje kristalizira pri stajanju; MS m/e 372 [M+H]+.
(x) Na sličan način kao što je opisano u primjeru 1(x), redukcijom 1,44 g proizvoda iz paragrafa (ix) sa natrij borhidridom dobiva se 1,20 g 1(R)-[3(S)-(terc.butoksiformamido)-2(R)hidroksi-4-fenilbutil]-2(S)-vinilcikloheksana u obliku bezbojne gume koja kristalizira pri stajanju; MS m/e 373 [M+H]+.
(xi) Na sličan način kao što je opisano u primjeru 1 (xi), tretiranjem 1,20 g (3,2 mmol) proizvoda iz paragrafa (x) sa 2,2 dimetoksipropanom dobiva se 1,25 g 1(R)-[[4(S)-benzil-3-(terc-butoksikarbonil)-2,2-dimetil-5(R)-oksazolidinil]metil]-2(S)-vinilcikloheksana u obliku blijedožute gume; MS m/e 414 [M+H]+.
(xii) Na sličan način kao što je opisano u primjeru 1 (xii), tretiranjem 850 mg (2,06 mmol) proizvoda iz paragrafa (xi) sa kalij permanganatom dobiva se 185 mg 2(R)-[[4(S)-benzil-3-(terc-butoksikarbonil)-2,2-dimetil-5(R)-oksazolidinil] metil]-1(R)-cikloheksankarboksilne kiseline u obliku bezbojne gume; MS m/e 432 [M+H]+.
(xiii) Na sličan način kao što je opisano u primjeru 1 (xiii), tretiranjem 165 mg (0,38 mmol) proizvoda iz paragrafa (xii) spajaju se sa terc.-butilaminom, pa se dobiva se 85 mg 2(R)-[[4(S)-benzil-3-(terc-butoksikarbonil)-2,2-dimetil-5(R)-oksazolidinil]metil]-N-terc.butil-1(R)-cikloheksankarboksamida u obliku bezbojne čvrste materije; MS m/e 487 [M+H]+.
Primjer 4
Na sličan način kao što je opisano u prvom paragrafu iz primjera 2, iz g 2(R)-[3(S)-amino-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.-butil-1(R)-cikloheksankarboksamida i N-benziloksikarbonil-L-asparagin pentafluorofenil estera dobiva se 2(R)-[3-(S)-[[N-(benziloksikarbonil)-L-asparaginil]amino]2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.butil-1(R)-cikloheksan karbo ksamida u obliku čvrste materije bijele boje, t.t. 166,5-169°C; MS m/e 617 [M+Ha]+i 595 [M+H]+.
3(R)-[3(S)-amino-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.-butil-1(R)-cikloheksankarboksamid upotrebljen kao polazni materijal dobiva se na sličan način kao što je opisano u drugom paragrafu iz primjera 2 iz 2(R)-[3(S)-(terc.-butoksiformamido)-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.-butil-1(R)-cikloheksankarboksamida (dobiven kao što je opisano u prvom paragrafu iz primjera 3) i upotrijebljen je bez daljnjeg prečišćavanja.
Primjer 5
Smjesa 65 mg (0,13 mmol) 2(S)-[3(S)-[[L-asparaginil]amino]2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.butil-1(R)-cikloheksan karboksamida i 35 mg (0,13 mmol) H-hidroksisukcinimid estera hinaldinske kiseline u 2 ml tetrahidrofurana miješa se na sobnoj temperaturi u atmosferi dušika 18 sati. Otapalo se udalji uparavanjem i ostatak se raspodijeli između 10 ml etil acetata i 10 ml 10%-nog rastvora natrij karbonata.
Organski sloj se ispere sa 10 ml vode, osuši preko anhidriranog magnezij sulfata i upari. Sirov proizvod se kromatografira na koloni silika gelom upotrebljavajući 7% metanola u diklorometanu za eluiranje, pa se dobiva 80 mg 2(S)-[3(S)-[[N-(2-hinolilkarbonil)-L-asparaginil]amino]2(R)-hidroksi-4-fenil-butil]-N-terc.butil-1(R)-cikloheksan karbo ksamida u obliku bijele čvrste materije; MS m/e 616 [M+H]+.
2(S)-[3(S)-[[L-asparaginil]amino]2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.butil-1(R)-cikloheksankarboksamid upotrijebljen kao polazni materijal dobiva se kao što slijedi:
Rastvor 80 mg (0.13 mmol) 2(S)-[3(S)-[[N-(benziloksikarbonil)-L-asparaginil]amino]2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.butil-1(R)-cikloheksankarboksamida (dobiven kao što je opisano u prvom paragrafu iz primjera 2) u 10 ml etanola hidrogenizira se preko 10 mg 10%-nog paladija na ugljenu kao katalizator tijekom 4 sata. Katalizator se ukloni filtriranjem i filtrat se upari. Ostatak se suspendira u toluenu i smjesa upari. Ovaj postupak ponovi se još jednom, pa se dobiva 65 mg 2(S)-[3(S)-[[L-asparaginil]amino]2(R)-hidroksi-4-fenil-butil]-N-terc.butil-1(R)-cikloheksankarboksamida u obliku bezbojne pjene koja se upotrebljava bez daljnjeg prečišćavanja.
Primjer 6
Rastvor 90 mg (0,26 mmol 2(S)-[3(S)-amino-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.butil-1(R)-cikloheksankarboksamida u 4 ml diklorometana doda se u smjesu od 65 mg (0,26 mmol)
N-benziloksikarbonil-cijano-L-alanina, 35 mg (0,23 mmol) hidroksibenotriazol hidrata i 54 mg (0,26 mmol) dicikloheksilkarbodiimida u 2 ml dimetilformamida. Smjesa se miješa u atmosferi dušika na sobnoj temperaturi 18 sati i zatim filtrira. Filtrat se upari i ostatak raspodijeli između 25 ml etil acetata i 10 ml zasićenog rastvora natrij bikarbonata u vodi. Organski spoj se osuši preko anhidriranog magnezij sulfata i upari. Sirov proizvod se kromatografira na koloni sa silika gelom upotrebljavajući 3% metanola u diklorometanu za eluiranje i proizvod prečisti dalje kristalizacijom iz smjese od 1 ml diklorometana i 10 ml heksana. Tako se dobiva 68 mg 2(S)-[3(S)-[[N-(benziloksikarbonil)-L-asparaginil]amino]2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.butil-1(R)-cikloheksankarboksamida u obliku bijele čvrste materije; MS m/e 577 [M+H]+.
Primjer 7
Na sličan način kao što je opisano u primjeru 6, 73 mg (0,29 mmol) N-benziloksikarbonil-L-valina se spaja s 100 mg (0,29 mmol) 2(S)-[3(S)-amino-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.butil-1(R)-cikloheksankarboksamida, pa se dobiva 80 mg 2(S)-[3(S)-[[N-(benziloksikarbonil)-L-valil]amino]-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.butil-1(R)-cikloheksan karbo ksamida u obliku bijele čvrste materije; MS m/e 580 [M+H]+.
Primjer 8
Na sličan način kao što je opisano u primjeru 6, 78 mg (0,26 mmol) N-benziloksikarbonil-L-fenilalanina se spaja sa 90 mg (0,26 mmol) 2(S)-[3(S)-amino-2(R)-hidroksi-4-fenil-butil]-N-terc.butil-1(R)-cikloheksankarboksamida, pa se dobiva 72 mg 2(S)-[3(S)-[[N-(benziloksikarbonil-L-fenilanil]amino]-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.butil-1(R)-cikloheksan karboksamida u obliku bijele čvrste materije; MS m/e 628 [M+H]+.
Primjer 9
Na sličan način kao što je opisano u primjeru 5, 95 mg (0,16 mmol) 2(S)-[3(S)-[[N-(benziloksikarbonil)-L-valil]amino]-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.butil-1(R)-cikloheksankarboksamida se hidrogenizira preko 10%-tnog paladija na ugljenu kao katalizatora i proizvod reagira sa N-hidroksisukcinimidnim esterom hinaldinske kiseline, pa se dobiva 50 mg 2(S)-[3(S)-[[N-(2-hinololkarbonil)-L-valil]amino]-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.butil-1(R)-cikloheksankarboksamida u obliku bijele čvrste materije; MS m/e 601 [M+H]+.
Primjer 10
Na sličan način kao što je opisano u primjeru 6, 70 mg (0,26 mmol) N-benziloksikarbonil-2-metil-L-cistena se spaja sa 90 mg (0,26 mmol) 2(S)-[3(S)-amino-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.butil-1(R)-cikloheksankarboksamidom pa se dobiva 30 mg 2(S)-[3(S)-[[N-(2-hinololkarbonil)-S-metil-L-cisteinil]amino]-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.butil-1(R)-cikloheksankarboksamida u obliku bijele čvrste materije; t.t. 143-144°C; MS m/e 598 [M+H]+.
Primjer 11
220 mg (0.59 mmol) piridinij dikromata se dodaje u rastvor od 48 mg (0,08 mmol) 2(S)-[3(S)-[[N-(benziloksikarbonil)-L-valil]amino]-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.butil-1(R)-cikloheksankarboksamida u 1 ml dimetilformamida i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 18 sati. Doda se 10 ml vode i smjesa se ekstrahira sa dvije porcije od po 10 ml etil acetata. Spojeni ekstrakti se isperu sa dvije porcije od po 10 ml vode, osuše preko anhidriranog magnezij sulfata i upare. Sirov proizvod se kromatografira na koloni sa silika gelom upotrebljavajući 4% metanola u diklorometanu za eluiranje, pa se dobiva 31 mg 2(S)-[3(S)-[[N-(benziloksikarbonil)-L-valil]amino]-2-okso-4-fenilbutil]-N-terc.butil-1(R)-ciklo heksankarboksamida, t.t. 186-188°C; MS m/e 579 [M+H]+.
Primjer 12
Na sličan način kao što je opisano u primjeru 6, 72 mg (0,26 mmol) N-benziloksikarbonil-L-asparaginske kiseline β-metil estera se spaja sa 90 mg (0,26 mmol) 2(S)-[3(S)-amino-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.butil-1(R)-cikloheksan karboksamida, pa se dobiva 90 mg 2(S)-[3(S)-[[N-(benziloksikarbonil)-O-metil-L-aspartil]amino]-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.butil-1(R)-cikloheksankarboksamida u obliku bezbojne gume; MS m/e 610 [M+H]+.
Primjer 13
Smjesa 60 mg (0.13 mmol) mg 2(S)-[3(S)-[[L-asparaginil]amino]2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.butil-1(R)-ciklo heksankarboksamida 25 mg (0,13 mmol) 3,5-diklorobenzojeve kiseline,18 mg (0.134 mmol) hidroksibenzotriazola hidrata i 27 mg (0.13 mmol) dicikloheksilkarbodiimida u 2 ml dimetilformamida se miješa na sobnoj temperaturi u atmosferi dušika tijekom 20 sati. Smjesa se zatim filtrira i čvrsta materija se ispere sa diklorometanom. Spojeni filtrat i tekućina od ispiranja se upare do suhoće i ostatak se raspodijeli između 50 ml etil acetata i 10 ml zasićenog vodenog rastvora natrij bikarbonata. odvojena organska faza se osuši preko anhidriranog magnezij sulfata i upari. Ostatak se kromatografira na koloni sa silika gelom upotrebljavajući 5% metanola u diklorometanu za eluiranje. Proizvod se čisti dalje rekristalizacijom iz smjese od 2 ml diklorometana i 10 ml n-heksana, pa se dobiva 37 mg 2(S)-[3(S)-[[N(3,5.diklorobenzil-L-asparaginil]amino]-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.butil-1(R)-cikloheksankarboksamida u obliku bijele čvrste materije, t.t. 220-226°C.
Primjer 14
Na sličan način kao što je opisano u primjeru 6, 68 mg (0,26 mmol) N-benzoksikarbonil-3-metil-L-vanina se spajaju sa 90 mg (0,26 mmol) ) 2(S)-[3(S)-amino-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.butil-1(R)-cikloheksankarboksamidom, pa se dobiva 40 mg 2(S)-[3(S)-[[N(benziloksikarbonil)-3-metil-L-valil]amino]-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.butil-1(R)-cikloheksankarboksamida u obliku bijele čvrste materije. t.t. 90°C; MS m/e 594 [M+H]+.
Primjer 15
Rastvor 100 mg (0.23 mmol) 2(S)-[[4(S)-benzil-3-(terc.butoksikarbonil)-2,2-dimetil-5(R)-oksazolidinil],etil]-1(R)-cikloheksankarboksilne kiseline (dobivena je kao što je opisano u primjeru 1) u 2 ml dietil etra doda se u 5 ml 0,3 M rastvor diazometana u dietil etru. Smjesa se ostavi da stoji na sobnoj temperaturi preko noći i zatim upari. Ostatak se rastvori u 3 ml metanola i doda se 4 mg toluen-4-sulfonske kiseline. Smjesa se ostavi stajati preko noći na sobnoj temperaturi i zatim se upari do suhoće. Ostatak se raspodijeli između 10 ml diklorometana i 3 ml zasićenog vodenog rastvora natrij bikarbonata. Organski sloj se osuši preko anhidriranog magnezij sulfata i upari, pa se dobiva 90 mg gume. Sirov proizvod se kromatografira na koloni sa silika gelom upotrebljavajući heksan/etil acetat (2:1, v/v za eluiranje, pa se dobiva metil 2(S)-[3(S)-[[N(terc.butoksiformamido)-2(R)-hidroksi-4-fenil-butil]-1(R)-cikloheksankarboksilat u obliku bijele čvrste materije, t.t. 127-128°C; MS m/e 406 [M+H]+.
Primjer koji slijedi ilustrira tipičan farmaceutski preparat koji sadrži spoj formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu adicionu sol sa kiselinom spoja formule I koji je bazni kao aktivni sastojak.
Primjer A
Vodeni rastvor aktivnog sastojka se filtrira pod sterilnim uvjetima i pomiješa pri zagrijavanju sa sterilnim rastvorom želea, koji sadrži fenol kao zaštitno sredstvo, upotrebljavajući količine tako da 1 ml dobivenog rastvora sadrži 3 mg aktivnog sastojka, 150 mg želea, 4,7 mg fenola i destilirane vode do 1 ml. Smjesa se puni u bočice od 1 ml kapaciteta pod septičnim uvjetima.

Claims (21)

1. Spoj opće formule [image] naznačen time, što R1 predstavlja alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, alkanoil, aralkanoil, heterociklikarbonil ili grupu formule [image] R2 predstavlja alkil, cikloalkilalkil ili aralkil; R3 predstavlja vodik i R4 predstavlja hidroksi ili R3 i R4 zajedno predstavljaju okso; R5 predstavlja alkoksikarbonil ili alkilkarbamoil; R6 i R7 zajedno predstavljaju trimetilen ili tetrametilen opciono supstituiran sa alkil grupom ili na susjednim atomima ugljika sa tetrametilen grupom; R8 predstavlja alkoksilarbonil, aralkoksikarbonil, alkanoil, aroil, aralkanoil ili heterociklilkarbonil; i R9 predstavlja alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aralkil, cijanoalkil, karbamoilalkil; alkiltioalkil, alkoksialkil ili alkoksikarbonilalkil, i farmaceutski prihvatljive adicione soli sa kiselinama onih spojeva formule I koji su bazni.
2. Spojevi prema zahtjevu 1, naznačen time, što R8 predstavlja alkoksikarbonil, aralkoksikrbonil, alkanoil, aralkanoil ili heterociklilkarbonil.
3. Spojevi prema zahtjevu 1 ili zahtjevu 2, naznačen time, što R1 predstavlja alkoksikarbonil ili grupu formule (i) u kojoj R8 predstavlja aralkoksikarbonil, aroil ili heterociklilkarbonil i R9 predstavlja alkil, aralkil, cijanoalkil, karbamoilalkil, alkiltioalkil ili alkoksikarbonil-alkil.
4. Spojevi prema zahtjevu 3, naznačen time, što R1 predstavlja terc.butoksikarbonil ili grupu formule (i) u kojoj R8 predstavlja benziloksikarbonil, 3,5-diklorobenzoil ili 2-kinolilkarbonil, a R9 predstavlja izopropil, terc-butil, benzil, cijanometil, karbamoilmetil, metiltiometil ili metoksikarbonilmetil.
5. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 1-4, naznačen time, što R1 predstavlja aralkil.
6. Spojevi prema zahtjevu 5, naznačen time, što R2 predstavlja benzil-
7. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 1-6, naznačen time, što R3 predstavlja vodik, a R4 predstavlja hidroksi.
8. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 1-7, naznačen time, što R5 predstavlja metoksikarbonil.
9. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 1-7, naznačen time, što R5 predstavlja terc.-butilkarbamoil.
10. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 1-9, naznačen time, što R6 i R7 zajedno predstavljaju nesupstituiran tetra metilen.
11. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 1-10, naznačen time, što R1 predstavlja terc.-butoksikarbonil ili grupu formule (i) u kojoj R8 predstavlja benziloksi-karbonil, 3,5-diklorobenzoil ili 2-kinolilkarbonil i R9 predstavlja izopropil, terc.butil, benzil, cijanometil, karbamoil-metil, metiltiometil ili metoksikarbonilmetil, R2 predstavlja benzil, R3 predstavlja vodik i R4 predstavlja hidroksi, R5 predstavlja metoksikarbonil ili terc.-butilkarbamoil i R6 i R7 zajedno predstavljaju nesupstituirani tetrametilen.
12. Spoj naznačen time, što je: 2(S)-[3-(S)-[[N-(2-kinolilkarbonil)-L-asparaginil]-amino]-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.butil-1(R)-cikloheksankarboksamid.
13. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što je odabran iz grupe koju sačinjavaju: 2(S)-[3(S)-[[N-(2-benziloksikarbonil)-3-cijano-L-alanil]amino]-2-(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.-butil-1(R)-cijanoheksankarboksamid, 2(S)-[3(S)-[[N-(2-benziloksikarbonil)-L-valil]amino]-2-(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.-butil-1(R)-cikloheksankarboksamid, 2(S)-[3(S)-[[N-(2-benziloksikarbonil)-L-fenilalanil]amino]-2-(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.-butil-1(R)-cikloheksankarboksamid, 2(S)-[3(S)-[[N-(2-hinolilkarbonil)-L-valil]amino]-2-(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.-butil-1(R)-cikloheksankarboksamid, 2(S)-[3(S)-[[N-(2-benziloksikarbonil)-S-metil-L-cisteinil]amino]-2-(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.-butil-1(R)-cikloheksankarboksamid, 2(S)-[3(S)-[[N-(2-benziloksikarbonil)-L-valil]amino]-2-okso-4-fenilbutil]-N-terc.-butil-1(R)-cikloheksankarboksamid, 2(S)-[3(S)-[[N-(2-benziloksikarbonil)-O-metil-L-aspartil]amino]-2-(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.-butil-1(R)-cikloheksankarboksamid, 2(S)-[3(S)-[[N-(3,5-diklorobenzil)-L-asparaginil]amino]-2-(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.-butil-1(R)-cikloheksankarboksamid, 2(S)-[3(S)-[[N-(2-benziloksikarbonil)-3-metil-L-valil]amino]-2-(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.-butil-1(R)-cikloheksankarboksamid i metil (2S)-[3(S)-terc.-butoksiformamido)-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-1(R)-cikloheksankarboksilat.
14. Spoj prem zahtjevu 2, naznačen time, što je odabran iz grupe koju sačinjavaju: 2(S)-[3(S)-[[N-(2-benziloksikarbonil)-L-asparaginil]amino]-2-(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.-butil-1(R)-cikloheksankarboksamid, 2(S)-[3(S)-terc.-butoksiformamido)-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.butil-1(R)-cikloheksankarboksamid, 2(R)-[3(S)-terc.-butoksiformamido-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.butil-1(R)-cikloheksankarboksamid i 2(R)-[3(S)-[[N-(2-benziloksikarbonil)-L-asparaginil]amino]-2-(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc.-butil-1(R)-cikloheksankarboksamid.
15. Spojevi opće formule [image] [image] naznačeni time, što R1a predstavlja alkoksikarbonil ili aralkoksikarbonil, a R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R9 imaju značenja koja su definirana u zahtjevu 1.
16. Derivati aminokiseline prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 4, naznačeni time, što se upotrebljavaju kao terapeutski aktivna supstanca.
17. Derivati aminokiseline prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 14, naznačeni time, što se upotrebljava u profilaksi i liječenju virusnih infekcija.
18. Postupak za dobivanje derivata aminokiseline prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 14, naznačeni time, što obuhvaća a) dobivanje spojeva formule I u kojoj R1 predstavlja alkoksikarbonil ili aralkoksikarbonil, R3 predstavlja vodik i R4 predstavlja hidroksi, tretiranje spojeva opće formule [image] gdje R1a predstavlja alkoksikarbonil ili aralkoksikarbonil i R2, R5, R6 i R7 imaju značenja koja su definiran u zahtjevu 1, sa kiselinom, ili b) reakciju spoja opće formule [image] gdje R2, R3, R4, R5, R6 i R7 imaju značenja koja su dana u zahtjevu 1, sa sredstvom za aciliranje koje uvodi grupu R8 kako je definirano u zahtjevu 1, ili c) za proizvodnju spojeva formule I u kojem R1 predstavlja grupu formule (i), reakciju spoja opće formule [image] gdje R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R9 imaju značenja kao što je definirano u Zahtjevu 1, sa sredstvom za aciliranje koje uvodi grupu R8 kako je definirana u zahtjevu 1, ili d) za proizvodnju spoja formule I u kojoj R3 i R4 zajedno predstavljaju okso, oksidaciju spoja formule I u kojoj R3 predstavlja vodik i R4 predstavlja hidroksi, i/ili e) ako se želi, odvajanje smjese diastereoizomernih racemata u diastereoizomerne racemte ili optički čiste diastereoizomere, i/ili f) ako se želi, odvajanje smjese diastereoizomera u optički čiste diastereoizomere, i/ili g) ako se želi, pretvaranje baznih spojeva formule I koji su dobiveni, u farmaceutski prihvatljivu adicionu sol sa kiselinom.
19. Lijek, naznačen time, što sadrži derivate aminokiseline prema bilo kojem od zahtjeva 1 - 14 i terapeutski inertno pomoćno sredstvo.
20. Lijek za profilaksu i liječenje virusnih infekcija, naznačen time, što sadrži derivat aminokiseline prema bilo kojem od zahtjeva 1 - 14 i terapeutski inertno pomoćno sredstvo.
21. Upotreba derivata aminokiseline prema bilo kojem od zahtjeva 1 - 14, naznačen time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za profilaksu i liječenje virusnih infekcija.
HR931025A 1991-05-10 1993-07-06 Amino acid derivatives HRP931025B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919110170A GB9110170D0 (en) 1991-05-10 1991-05-10 Amino acid derivatives
GB929203014A GB9203014D0 (en) 1991-05-10 1992-02-13 Amino acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HRP931025A2 true HRP931025A2 (en) 1996-06-30
HRP931025B1 HRP931025B1 (en) 2000-06-30

Family

ID=26298885

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR931025A HRP931025B1 (en) 1991-05-10 1993-07-06 Amino acid derivatives

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5430041A (hr)
EP (1) EP0512343B1 (hr)
JP (1) JPH06102639B2 (hr)
AT (1) ATE125792T1 (hr)
AU (1) AU660308B2 (hr)
CA (1) CA2067690C (hr)
CZ (1) CZ281839B6 (hr)
DE (1) DE69203780T2 (hr)
DK (1) DK0512343T3 (hr)
DZ (1) DZ1578A1 (hr)
ES (1) ES2075976T3 (hr)
FI (2) FI110938B (hr)
GR (1) GR3017902T3 (hr)
HR (1) HRP931025B1 (hr)
HU (1) HU210283B (hr)
IE (1) IE69169B1 (hr)
IL (3) IL101770A (hr)
IS (1) IS1747B (hr)
MX (1) MX9202146A (hr)
MY (1) MY108770A (hr)
NO (1) NO300496B1 (hr)
NZ (1) NZ242593A (hr)
RO (1) RO109540B1 (hr)
SK (1) SK281183B6 (hr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
DE69333270T2 (de) 1992-03-11 2004-08-05 Narhex Ltd. Aminderivate von oxo- und hydroxy- substituierten kohlenwasserstoffen
US6071895A (en) * 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
US5888992A (en) * 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
WO1993018006A1 (en) * 1992-03-11 1993-09-16 Narhex Limited Amine derivatives of oxo- and hydroxy-substitued hydrocarbons
MX9308016A (es) * 1992-12-22 1994-08-31 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, procedimiento para su preparacion y formulacion farmaceutica que los contiene.
US5733906A (en) * 1993-10-12 1998-03-31 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV Protease useful for the treatment of Aids
US5491166A (en) * 1992-12-22 1996-02-13 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS
US5591885A (en) * 1994-09-23 1997-01-07 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of halogenated α-aminoketone compounds
US5523463A (en) * 1994-09-23 1996-06-04 Hoffmann-La Roche Inc. Method of producing halogenated and alpha-aminoalchohols
GB0123467D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Hoffmann La Roche Carbocyclic HIV Protease inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE447633B (sv) * 1978-09-19 1986-12-01 Albany Int Corp Forfarande for separering och modul for genomforande av forfarandet
JPS63166826A (ja) * 1986-12-27 1988-07-11 Shin Etsu Chem Co Ltd 抗ヒトレトロウイルス剤
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
CA2010531A1 (en) * 1989-03-06 1990-09-06 Werner Neidhart Amino acid derivatives
CA2012901A1 (en) * 1989-04-05 1990-10-05 Quirico Branca Amino acid derivatives
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
CN1071930A (zh) * 1991-07-10 1993-05-12 伊莱利利公司 用作治疗艾滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶的抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
GR3017902T3 (en) 1996-01-31
JPH06102639B2 (ja) 1994-12-14
CS138492A3 (en) 1992-11-18
MY108770A (en) 1996-11-30
CZ281839B6 (cs) 1997-02-12
IE921490A1 (en) 1992-11-18
HUT61972A (en) 1993-03-29
HU9201514D0 (en) 1992-07-28
MX9202146A (es) 1992-11-01
RO109540B1 (ro) 1995-03-30
CA2067690C (en) 2005-09-06
ATE125792T1 (de) 1995-08-15
DE69203780T2 (de) 1995-12-07
FI990399A (fi) 1999-02-24
US5583248A (en) 1996-12-10
US5430041A (en) 1995-07-04
DK0512343T3 (da) 1995-10-16
NO300496B1 (no) 1997-06-09
AU1600792A (en) 1992-11-12
FI922094A (fi) 1992-11-11
FI990399A0 (fi) 1999-02-24
ES2075976T3 (es) 1995-10-16
NO921828D0 (no) 1992-05-08
IL112900A0 (en) 1995-06-29
HU210283B (en) 1995-03-28
IL101770A0 (en) 1992-12-30
AU660308B2 (en) 1995-06-22
DZ1578A1 (fr) 2002-02-17
HRP931025B1 (en) 2000-06-30
IL112900A (en) 1997-06-10
IS3858A (is) 1992-11-11
CA2067690A1 (en) 1992-11-11
JPH05155834A (ja) 1993-06-22
IL101770A (en) 1996-06-18
IS1747B (is) 2000-07-11
NO921828L (no) 1992-11-11
DE69203780D1 (de) 1995-09-07
NZ242593A (en) 1994-06-27
EP0512343A3 (en) 1993-03-24
EP0512343B1 (en) 1995-08-02
FI110938B (fi) 2003-04-30
EP0512343A2 (en) 1992-11-11
IE69169B1 (en) 1996-08-07
FI922094A0 (fi) 1992-05-08
SK281183B6 (sk) 2001-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5446161A (en) Amino acid derivatives
US6423728B1 (en) Heterocyclic thioamide derivatives
US6235787B1 (en) Hydrazine derivatives
CA2032259A1 (en) Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
HRP930341A2 (en) Amino acid derivatives
HRP931025A2 (en) Amino acid derivatives
US4435329A (en) Substituted N-(ω-aroylpropionyl) derivatives of α-amino acids and esters thereof
US5166154A (en) Imidazo[1,2-a]piperazines
EP0149201B1 (de) Neue Carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
SI9200269A (sl) Derivati amino kislin
RU2109731C1 (ru) Производные аминокислоты и их фармацевтически приемлемые соли, которые являются основными, способы получения производных аминокислоты и фармацевтическая композиция, обладающая антивирусной активностью
EP0145304B1 (en) Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
B1PR Patent granted
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20010508

Year of fee payment: 10

PBON Lapse due to non-payment of renewal fee

Effective date: 20020509