HRP930773A2

HRP930773A2 - Contrast media

Info

Publication number: HRP930773A2
Application number: HRP-408/91A
Authority: HR
Inventors: Torsten Almen; Lars Baath; Audun Nesheim Oksendal; Per Jynge
Original assignee: Nycomed Imagins As
Priority date: 1990-03-09
Filing date: 1993-04-02
Publication date: 1997-10-31
Also published as: FI923962A0; CS9100619A2; HRP930773B1; HU9202870D0; DE69121562T3; HK1003563A1; SK278621B6; EP0521880B1; CZ285071B6; CN1056058A; LV10058B; DE69121562T2; MY105493A; IE910775A1; CA2076861A1; EP0521880B2; HU217075B; PT96978A; WO1991013636A1; OA09667A

Description

Ovaj izum odnosi se na kontrastne podloge, osobito na kontrastne podloge za X-zrake i osobito za takozvane ne-ionske kontrastne podloge.

Kontrastne podloge uglavnom spadaju u dvije skupine, takozvane ionske i ne-ionske kontrastne podloge. U ovim kontrastnim sredstva, u nosivoj tekućini je ionski oblik, odnosno molekularni ili oblik čestice.

Kontrastne podloge se mogu primijeniti u postupcima za medicinska snimanja, na primjer, s X-zrakama, magnetskom rezonancijom i ultrazvukom; tako da povećavaju kontrast u slikama pacijenata, uglavnom ljudskog ili životinjskog tijela. Dobiveni pojačani kontrasti omogućavaju jasnije promatranje ili identifikaciju različitih organa, tipova tkiva ili dijelova tijela. Kod snimanja X-zrakama kontrastne podloge djeluju modifikacijom apsorpcionih osobina mjesta na organizmu u kojima se raspoređuju; kontrastne podloge za magnetsku rezonanciju uglavnom djeluju modifikacijom osobina relaksacijskih vremena T1 i T2 jezgre, uglavnom protona iz vode, iz rezonancijskih signala od kojih se stvaraju slike; i kontrastne podloge za ultrazvuk djeluju modifikacijom brzine zvuka ili gustoće na mjestima u organizmu gdje se one raspoređuju.

Međutim, jasno je da na korisnost tvari kao kontrastne podloge u velikoj mjeri utječe njena toksičnost i drugi štetni učinci, koje ona može ispoljavati kod pacijenta kojem se daje. S obzirom da se takve podloge uobičajeno upotrebljavaju u dijagnostičke svrhe rađe nego za postizanje direktnog terapijskog učinka, kada se razvijaju nove kontrastne podloge postoji općenita želja za razvojem podloga koje imaju što manji mogući učinak na razne biološke mehanizme stanica ili organizma s obzirom da to uglavnom vodi do manje toksičnosti za životinje i do manje štetnih kliničkih učinaka.

Toksičnosti i štetnim učincima kontrastne podloge doprinose sastojci podloge, npr. otapalo ili nosač kao i kontrastno sredstvo i njegovi sastojci (npr. ioni kada je ionsko) i metaboliti.

Identificirani su slijedeći glavni čimbenici koji doprinose toksičnosti i štetnim učincima podloge:

- kemotoksičnost kontrastnog sredstva,

- osmolarnost kontrastne podloge, i

- ionski sastav (ili njegov nedostatak) kontrastne podloge.

Tako je, na primjer, u koronarnoj angiografiji ubacivanje kontrastnih podloga u cirkulacijski sustav pračeno s nekoliko ozbiljnih učinaka na srčano djelovanje, kod čega su učinci dovoljno jaki da postavljaju ograničenja u upotrebi pojedinih kontrastnih podloga u angiografiji.

U ovom postupku, tijekom kratkog vremenskog perioda bolus kontrastne podloge, rađe nego protoci krvi kroz cirkulacijski sustav, i razlike u kemijskoj i fiziološkoj prirodi kontrastne podloge i krvi, koju ona privremeno zamjenjuje, mogu dovesti do neželjenih učinaka, na primjer, aritmije, QT-prolongiranja i, osobito, smanjivanja srčane sile stezanja i pojave ventrikularne fibrilacije. Načinjena su mnoga istraživanja ovih negativnih učinaka na srčanu funkciju infuzije kontrastne podloge u cirkulacijski sustav, npr., za vrijeme angiografije, i široko su tražena sredstva koja smanjuju ili eliminiraju ove učinke.

Razuvjeravanja radi treba naglasiti da moderne nisko osmolarne ne-ionske kontrastne podloge uglavnom ne pokazuju značajne toksične ili štetne učinke pa su tako potpuno" podesne za mnoge pacijente. Postoji, međutim, određena želja za čak i više fiziološki uravnoteženim kontrastnim podlogama za upotrebu kada postoji mogućnost produženog izlaganja tkiva kontrastnim podlogama, npr., kada se mogu oblikovati lokvice kontrastnih podloga, na primjer, kao posljedica stenoze, postavljanja katetera, okluzije radi PTCA intervencije.

Najuobičajenije kontrastne podloge za X-zrake sadrže kao kontrastno sredstvo tvar koja sadržava jod. (Jod koji ima relativno veliku molekularnu masu ima zbog toga relativno veliki poprečni presjek za X-zrake).

Tako kontrastna podloga koja se upotrebljava u angiografiji može imati koncentraciju joda tako visoku kao što je 250-400 mg I/mL i kod tog razmaka koncentracije ionska kontrastna sredstva omjera 1,5 (diatrizoat, jotalamat, joksitalamat, jodamid i metrizoat) imaju osmolarnost koje je 5 do 9 puta veća od osmolarnosti normalne ljudske plazme, ionska kontrastna sredstva omjera 3 (npr., joksaglat) ili ne-ionska kontrastna sredstva omjera 3 (npr., metrizamid, jopromid, jopentol, jopamidol i joheksol) posjeduju osmolarnost koja je oko polovice te vrijednosti, i ne-ionska kontrastna sredstva omjera 6 (npr., jotrolan i jodiksanol) posjeduju osmolarnost koja je oko četvrtine vrijednosti osmolarnosti ionskih kontrastnih sredstava s omjerom 1,5, pri istoj koncentraciji joda. Ne-ionska kontrastna sredstva omjera 6 mogu se čak upotrebljavati kod koncentracija joda kod kojih su hipotonična.

Pod "omjerom 3" u gornjem odlomku podrazumjeva se da je omjer atoma joda prema djelovima kontrastnog sredstva (tj., ioni ili molekule) 3. Ionska sredstva s omjerom 1,5 i ne-ionska kontrastna sredstva s omjerom 3 uglavnom sadržavaju jednu trijodfenil skupinu, a ionska s omjerom 3 i ne-ionska kontrastna sredstva s omjerom 6 uglavnom sadržavaju dvije trijodfenil skupine.

Tako će, najvećim dijelom, kod koncentracija joda, na primjer, 250 mg J/mL, kontrastne podloge za X-zrake biti hipertonične. Ova hipertoničnost izaziva takve osmotske učinke kao što su izvlačenje vode iz crvenih krvnih zrnaca, endotelijarnih stanica i stanica mišića srca i krvnih žila. Gubljenjem vode crvena krvna zrnca postaju kruta a hipertoničnost, kemotoksičnost i ne-optimalna ionska kompatibilnost, pojedinačno ili skupa, smanjuju silu stezanja mišićnih stanica i izazivaju dilataciju malih krvnih žila i posljedično smanjenje krvnog tlaka.

Tako postoji općenita odbojnost prema dodavanju iona u izotonske ili već hipertonične kontrastne podloge, pošto to dovodi ili povećava osmotske rubne učinke.

Međutim, kao što je gore navedeno, važan čimbenik koji doprinosi toksičnosti i štetnim učincima kontrastnih podloga je njihov ionski sastav, ili totalni manjak iona u kontrastnoj podlozi. Prema potrebi, ionske kontrastne podloge sadržavaju suprotne ione, uglavnom suprotne katione, s jodnim ionima koji su uobičajeno anioni. Obavljena su mnoga istraživanja kationskog sastava ovih ionskih kontrastnih podloga i premda su trgovački kationi često natrij (Na+) i/ili meglumin (Meg+), mogu se također uključiti ioni iz plazme kao što su kalcij, kalij i magnezij.

Premda je uglavnom prihvaćeno da je smanjivanje sile stezanja srčanog mišića jače kada se povećava koncentracija iona natrija, rezultati Almen-a (Acta Radiologica Diagnosis 17: 439-448 (1976)) na modelu vene krila slijepog miša radi određivanja učinka kontrastnih podloga na stezanje glatkih mišića, sugerirali su da nedostatak normalnih kationa plazme u koncentracijama koje su normalne za ione plazme (npr., natrija, kalija, magnezija i kalcija) štetno utječe na stezanje mišića. Rezultati Simon-a i sur. AJR 114: 801-816 za ionske kontrastne podloge na temelju diatrizoata sugerirali su da u koronarnoj angiografiji postoji opasnost od ventrikularne fibrilacije kada koncentracija iona natrija u kontrastnoj podlozi padne ispod normalnih razina u plazmi. Daljnja istraživanja su uglavnom sugerirala da se ventrikularna fibrilacija pojavljuje kada koncentracija natrij iona u kontrastnim podlogama padne ispod oko 3,2 do 2,6 mM/L (vidi Morris u Investigative Radiology 23: S127-S129 (1988)). Uistinu, također postoji bojazan da učestalost ventrikularne fibrilacije s ne-ionskim kontrastnim sredstvima može biti neprihvatljivo visoka (vidi Piao i sur. Investigative Radiology 23: 466-470 (1988)).

Također je nađeno da dodatkom iona kalcija i magnezija u ionske kontrastne podloge koje sadržavaju katione natrija i meglumina, učinci na barijeru za dotok krvi u mozak mogu smanjiti i da se može smanjiti akutna intravenozna toksičnost za životinju.

Međutim, naša istraživanja su sada pokazala da prisutnost natrij iona u kontrastnim sredstvima dovodi do manjeg stvaranja agregata crvenih krvnih zrnaca i također do smanjene agregacije eritocita. Zucker i sur. (vidi Investigative Radiology 23: S340-S345 (1988)) su radi toga sugerirali da se ne-ionska kontrastna podloga joheksol može oblikovati tako da sadržava natrij, dodan kao NaCl, u koncentraciji 15 mM/L tako da se smanjuje agregacija crvenih krvnih zrnaca bez istovremenog izazivanja neprihvatljivo velikog povećanja osmolarnosti.

Međutim, dok su istraživanja pokazala da dodavanje iona plazme u kontrastne podloge za X-zrake može modificirati biološke učinke takvih podloga, može se shvatiti, kao što je gore spomenuto, da će ikakvo dodavanje iona u hipertonski pripravak povećavati hipertoničnost, pa će zato povećavati i osmotske učinke. Radi toga, iako literatura pokazuje da se s kontrastnim podlogama mogu smanjiti učestalost ventrikularne fibrilacije i agregacija crvenih krvnih zrnaca kada se u takve podloge ubace niske koncentracije natrija, te da se nepoželjne promjene u sili stezanja mišića mogu smanjiti uključivanjem normalnih kationa plazme u koncentracijama koje su normalne za plazmu, u literaturi ne postoji znanstveni konsensus i postoje čak i kontradiktorna shvaćanja u pogledu optimalnog sadržaja kationa za kontrastne podloge.

Međutim mi smo izumili, kao što je objavljeno u WO-A-90/-11094, da se neki negativni učinci ne-ionskih kontrastnih sredstava, posebno učestalost aritmija (npr. ventrikularne fibrilacije), agregacija crvenih krvnih zrnaca i smanjenje srčane sile stezanja, mogu smanjiti ili čak eliminirati ubacivanjem relativno niskih koncentracija natrij iona, npr., oko 30 mM/L, i poboljšanje je takvo da opravdava ovo dodavanje i kada je kontrastna podloga u početku hipertonična.

Mi smo sada otkrili da se nepoželjni učinci kontrastnih podloga u angiografiji mogu smanjiti daljnjim uključivanjem određenih koncentracija soli daljnjih kationa plazme.

Posebno, mi smo našli da se negativni učinci kontrastnih podloga na srčanu silu stezanja i na agregaciju crvenih krvnih zrnaca, kao i vjerojatnost za pojavu aritmija, može još više smanjiti.

Tako smo pronašli u in vitro testovima na ljudskoj krvi da je veći inhibirajući učinak dodanih elektrolita u kontrastne podloge za X-zrake za agregaciju crvenih krvnih zrnaca kada se upotrebljava više od samo jednog kationa plazme. Dalje, u životinjskim modelima smo našli da uključivanje kalcija proizvodi daljnje smanjivanje štetnih učinaka za srčanu silu stezanja, izvan onoga koje se može postići samo s natrijem. Još specifičnije, uključivanjem kalcija, početno smanjenje srčane sile stezanja tijekom koronarne perfuzije, koje se pojavljuje s kontrastnim podlogama koje sadržavaju natrij, može se smanjiti ili bitno eliminirati. Međutim dodavanje kalcija mora biti u relativnom malim količinama (uglavnom omjer kalcija prema natriju mora biti manji od onoga u plazmi) radi izbjegavanja nepoželjnog povećanja srčane sile stezanja i radi izbjegavanja učestalosti aritmija. Mi smo na životinjskim modelima također pronašli da se pojava aritmija (npr., ventrikularne fibrilacije) može dalje smanjiti uključivanjem u takve kontrastne podloge relativno male količine kalija i/ili magnezija. Dalje, mi sada otkrivamo da uključivanje kationa plazme u kontrastne podloge, osobito ne-ionske kontrastne podloge za X-zrake, služi za smanjivanje učinka koji takve podloge imaju na smanjivanje koncentracije komplementarnih krvnih proteina u serumu. Dalje, mi nalazimo da je učinak dodanih zemnoalkalnih metalnih kationa plazme na smanjenje agregacije crvenih krvnih zrnaca naglašeniji od učinka dodanih alkalnometalnih kationa plazme.

Ovako promatran jedan aspekt sadašnjeg izuma osigurava kontrastnu podlogu koja obuhvaća fiziološki podnosivu vodenu nosivu podlogu s kontrastnih sredstvom koje je u njoj otopljeno (poželjno ne-ionsko kontrastno sredstvo i također poželjno jodirano kontrastno sredstvo za X-zrake, najpoželjnijene-ionsko jodirano kontrastno sredstvo za X-zrake) i fiziološki podnosiv spoj natrija koji osigurava koncentraciju natrij iona 15 do 75 mM Na/L (poželjno20 do 70, posebno poželjno25 do 35 mM Na/L, koji je određen time, što je u spomenutoj nosivoj podlozi otopljena najmanje jedna fiziološki podnošljiva kalcijeva sol i po izboru, također najmanje jedna sol koja je odabrana od fiziološki podnosivih kalijevih i magnezijevih soli, kod čega je ukupna količina spomenutih kalcijevih i kalijevih soli do 0,8 mM Ca/L (poželjno 0,05 do 0,7, specijalno 0,1 do 0,6 i osobito 0,15 do 0,4 mM Ca/L) i do 2 mM K/L (poželjnoO.2 do 1,5, specijalno 0,3 do 1,2, posebno 0,4 do 0,9 mM K/L); i što je omjer natrijevih i kalcijevih iona veći od 55, poželjno veći od 60, osobito 100do 250 (omjer natrijevih iona prema kalij ionima je poželjno također veći od 15, poželjnije veći od 20, najspecijalnije veći od 30, na primjer, 25 do 80).

Poželjna osmolarnost kontrastne podloge je najmanje 270, osobito najmanje 270, poželjnije najmanje 290, i specijalno poželjno (osobito u slučaju kada je kontrastno sredstvo ne-ionsko kontrastno sredstvo omjera 6 za X-zrake) 290-320 mosm/kg H2O.

Kontrastne podloge iz izuma poželjno sadržavaju magnezijeve ione u koncentraciji do 0,8 mM Mg/L, poželjno do 0,6 mM Mg/L, specijalnije do 0,5 mM Mg/L, npr., 0,05 do 0,4 mM Mg/L, ili još poželjnije 0,1 do 0,25 mM Mg/L. Kada podloge sadržavaju kalcijeve i magnezijeve soli, poželjno će omjer kalcija prema magneziju biti najmanje oko 1,4, poželjno najmanje oko 1,5, moguće čak najmanje onakav kao u normalnoj plazmi (oko 2,9) ili nešto viši, npr., 3 do 8.

Ravnoteža omjera natrijevog prema kalcijevom ionu u kontrastnim podlogama iz izuma je osobito važna u slučajevima podloga koje sadržavaju ne-ionska .kontrastna sredstva za X-zrake koje imaju niži omjer i podloga s niskim koncentracijama natrij iona. Tako je omjer natrija i kalcija poželjno veći od 300/n za kontrastna sredstva s "omjerom n", specijalno veći od 350/n, određenije veći od 375/n, i najpoželjniji veći od 400/n.

Općenito govoreći kontrastne podloge prema izumu sadržavat će natrij i druge katione plazme u slijedećim intervalima koncentracije :

Natrij 15-75 mM

Kalcij 0,05-0,6 mM

Kalij 0,0-2,0 mM

Magnezij 0,0-0,4 mM

Iako kontrastne podloge prema izumu poželjno sadržavaju uravnoteženu smjesu sva četiri metalna kationa plazme, natrija, kalcija, kalija i magnezija, mogu se također upotrebljavati kombinacije natrija i kalcija, osobito natrija i kalcija, npr., u intervalima koncentracije koji su specificirani gore. Nađeno je da se kalcij suprotstavlja početnom smanjenju srčane sile stezanja koja se javlja kod kontrastnih podloga koje sadržavaju natrij i kombinacija kalcija s drugim kationima plazme ne samo da omogućava da se ovaj suprotstavljajući učinak postigne kod nižih koncentracija kalcija, od onih koje su neophodne kada se upotrebljava samo kalcij, već također i ima iznenađujuće blagotvorni učinak na smanjenje pojava aritmije.

Uglavnom, kada koncentracija natrija u kontrastnoj podlozi ide prema gornjoj granici navedenog intervala, minimalni željeni omjer natrija prema kationu zemnoalkalnog metala bit će niži od koncentracija natrija na donjem kraju navedenog intervala.

S kontrastnim sredstvima omjera 6 ili većeg, maksimalne vrijednosti za omjere između koncentracija drugih kationa plazme i natrija bit će uglavnom blizu (npr., unutar 30%) s omjerima u normalnoj plazmi; s kontrastnim sredstvima nižeg omjera maksimalne vrijednosti za ove omjere kationa plazme prema natriju bit će uglavnom niže, npr., 50 ili čak 60% niže, od vrijednosti u plazmi (oko 0,017, 0,026 i 0,006 za Ca, K i Mg).

Za kontrastna sredstva s nižim omjerom, koncentracija natrij iona bit će poželjno u intervalu 20-35 mM Na/L a ostali kationi plazme bit će poželjno nazočni u slijedećim intervalima koncentracije :

Kalcij 0,1 do 0,3 mM, npr., 0,1-0,2 mM

Kalij 0,0 do 1,2 mM, specijalno 0,3 do 0,9 mM npr., 0,3 do 0,6 mM

Magnezij 0,0 do 0,2 mM, specijalno 0,05 do 0,2 mM, npr., 0,1 mM

Tako dva posebno poželjna pripravka za kontrastne podloge nižeg omjera sadržavaju katione u (ili unutar 0,05 M od) slijedećim koncentracijama:

Natrij 30 mM

Kalcij 0,15 mM

Kalij 0,90 mM ili 0,40 mM

Magnezij 0,10 mM

Ove koncentracije i intervali koncentracija su uglavnom poželjni za kontrastna sredstva s nižim omjerom kod svih normalnih koncentracija joda, npr., 140-350 mg I/mL.

Za kontrastna sredstva s višim omjerom, pripravci s osnovnom osmolarnostima ispod 290 mosm/kg H2O (tj., pripravci koji su hipoosmotski u nedostatku soli) dovest će se poželjno na izotoničnost ili hipertoničnost samo uz pomoć metalnih soli ili kombinacije metalnih soli i fiziološki podnošljivog, poželjno ne-ionskog, osmoaktivnog sredstva.

Mogu se upotrebljavati ne-ionska osmoaktivna sredstva, na primjer, polioli, osobito saharidi ili šećerni alkoholi, osobito heksitoli, na primjer, spojevi kao što su manitol, sorbitol, ksihtol i glukoza, uglavnom u koncentracijama do 150 mM, poželjno do 100 mM, npr., 30-80 mM (npr., što odgovara osmolarnostima do 150 mosm/kg H2O itd.). Kada se upotrebljavaju takva osmoaktivna sredstva, tada će se poželjno upotrebljavati koncentracije natrija, kalija, kalcija i magnezija koje su specificirane gore za slučajeve kontrastnih sredstava nižeg omjera, npr.,:

Na 25-35 mM, specijalno 30 mM

Ca 0,1-0,3 mM, specijalno 0,1-0,2 mM

K 0,0-1,2 mM, npr., 0,3-0,6 mM

Mg 0,0-0,2 mM, specijalno 0,05-0,2 mM

U ovom slučaju, upotrijebit će se zadovoljavajuće osmoaktivno sredstvo (npr., do 80 mM) da se kontrastna podloga načini izotonskom ili neznatno hipertoničnom (npr., do 320 mosm/kg H2O). Poželjni primjeri takvog oblika upotrebljavaju kontrastno sredstvo omjera 6 (kod, na primjer, 150 mg I/mL) i sadržavaju katione u (ili unutar 0,05 mM od) slijedećim koncentracijama :

Na 30 mM

Ca 0,15 mM

K 0,9 mM i 0,4 mM

Mg 0,1 mM

manitol 80 mM

Kada je osnovna osmolarnost pripravka s kontrastnim sredstvom višeg omjera zadovoljavajuće blizu izotoničnosti, tada se mogu upotrebljavati samo metalne soli za dovođenje osmolarnosti do izotoničnosti (ili neznatne hipertoničnosti), kod čega se poželjno upotrebljavaju koncentracije u intervalima:

Na 65-75 mM

Ca 0,3-0,6 mM

K 0-2 mM, specijalno 0,5-2,0 mM

Mg 0-0,4 mM, specijalno 0,1-0,4 mM

Poželjni primjeri takvog oblika upotrebe kontrastnog sredstva omjera 6 (kod, na primjer, 150 mgI/mL) sadržavaju katione u (ili unutar 0,05 mM od) slijedećim koncentracijama:

Na 70 mM

Ca 0,40 do 0,6 mM, npr., 0,4, 0,5 ili 0,6 mM

K 1,5 mM

Mg 0,25 mM

Kada se upotrebljava kontrastno sredstvo višeg omjera (npr., jodiksanol) u višim koncentracijama, npr., 250-340 mgI/mL, metalne soli se poželjno dodaju u količinama koje su manje ali još uvijek zadovoljavajuće da načine pripravak izoosmotskim ili samo neznatno hiperosmotskim, npr. :

Na 15-20 mM

Ca 0,1-0,3 mM

K 0,0-1,2 mM, npr., 0,0 do 0,4 mM

Mg 0,0-0,2 mM

(na primjer, Na 18,8 mM, Ca 0,3 mM, K 0 mM, Mg 0 mM ili Na 18,8 mM, Ca 0,3 mM, K 0,6 mM, Mg 0,15 mM). Prema nižem kraju intervala koncentracije kontrastnog sredstva (npr., 250-300, specijalno 270, mgI/mL), bit će poželjniji slijedeći intervali koncentracije kationa :

Na 25-35 mM

Ca 0,1-0,5 mM

K 0-1,2 mM, npr., 0-0,6 mM

Mg 0-0,2 mM

(na primjer, Na 32,4 mM, Ca 0,5 mM, K 0 mM, Mg 0 mM).

U stvari, sadašnji izum sastoji se u određivanju da se negativni učinci pojačane hiperosmolarnosti, koji nastaju nakon osiguravanja ne-ionske kontrastne podloge za X-zrake s kombinacijom metalnih kationa, nadvladavaju nastalim pozitivnim čimbenicima u svezi minimalizacije pojave ventrikularnih fibrilacija i agregacija krvnih zrnaca i s smanjivanjem sile stezanja.

Sadašnji izum je osobito primjenljiv za kontrastne podloge za X-zrake koje sadržavaju kontrastna sredstva omjera 3 i 6, kao što su, na primjer, ona niže spomenuta, specijalno joheksol, joversol, jopamidol, jotrolan, joksaglat i, osobito, jodiksanol. (vidi GB-A-1548594, EP-A-83964, BE-A-836355, EP-A-33426, i EP-A-108638).

Ostala ne-ionska kontrastna sredstva za X-zrake koja se mogu upotrebljavati prema izumu uključuju : metrizamid (vidi DE-A-2031724), jodecimol (vidi EP-A-49745), joglukol (vidi US-A-4314955), joglukamid (vidi BE-A-846657), jogblunid (vidi DE-A-2456685), jogulamid (vidi DE-A-882309), jomeprol (vidi EP-A-26281),jopentol (vidi EP-A-105752), jopromid (vidi DE-A-2909439), josarkol (vidi DE-A-3 407473), josimid (vidi DE-A-3001292), jotasul (vidi EP-A-22056) i joksilan (vidi WO-A-87/00757).

Kontrastne podloge iz izuma osobito poželjno sadržavaju takva sredstva u koncentracijama od najmanje 100 mgI/mL. Nadalje, zbog uobičajenog straha da treba primjeniti što je moguće manje odstupanje od izotoničnosti, uglavnom je poželjno da osmolarnost kontrastnih podloga iz izuma bude manja od 1 osm/kg H2O, specijalno poželjno 850 mosm/kg H2O ili manja.

Ioni natrija, kalcija, kalija i magnezija mogu se pogodno dodati u kontrastne podloge iz izuma u obliku soli s fiziološki podnošljivim suprotnim ionima. Osobito poželjni suprotni ioni uključuju anione plazme, kao što su kloridni, fosfatni i bikarbonatni ioni. Međutim, kationi se mogu alternativno ubaciti, najmanje dijelom, u obliku soli nekog fiziološki podnošljivog sredstva za helatiranje, npr., natrij-EDTA ili kalcij-dinatrij-EDTA. Kontrastne podloge iz izuma mogu se pogodno proizvoditi dodavanjem u postojeće kontrastne podloge soli natrija, kalija, kalcija i magnezija, ili kao krutina ili već u otopini, ili njihovih smjesa ili otopina.

Promatrano s drugog gledišta izum tako osigurava postupak za pripravu kontrastne podloge, kod čega spomenuti postupak obuhvaća miješanje, najbolje nakon dispergiranja u fiziološki podnošljivoj vodenoj nosivoj podlozi, kontrastnog sredstva, nekog izvora natrij iona, fiziološki podnošljive kalcijeve soli, ukoliko je potrebno daljnjeg osmoaktivnog sredstva, i ukoliko se želi, najmanje jedne fiziološki podnošljive soli kalija i magnezija, i, ukoliko je potrebno, razrjeđivanje dobivene smjese tako da se proizvodi kontrastna podloga prema izumu.

Kontrastne podloge iz izuma su osobito pogodne za intražilno davanje i specijalno za upotrebu kod snimanja srca. Tako, u daljnjem aspektu, sadašnji izum osigurava upotrebu kontrastnog sredstva, fiziološki podnošljive natrijeve soli, fiziološki podnošljive kalcijeve soli, ukoliko se želi, daljnjeg fiziološki podnosivog osmoaktivnog sredstva i, ukoliko se želi, fiziološki podnosive soli kalija i magnezija, radi proizvodnje kontrastne podloge prema izumu, za upotrebu kod snimanja srca.

Preeliminarna ispitivanja koja su spomenuta u WO-A-90/11094 da za kontrastne podloge koje sadržavaju jodiksanol ili joheksol, prema Zahtjevima iz te prijave, uključivanje 0,3 do 0,6 mM Ca2+/L ili oko 0,2 mM Ca2+/L još poboljšava osobitosti kontrastnih podloga. Slično, eksperimentalni rezultati pokazuju da je oksidacija, npr., zasićenje kisikom, podloga također učinkovita glede poboljšanja njihovih osobina.

Iako je najodređenije primjenljiv na ne-ionska kontrastna sredstva, sadašnji izum je također upotrebljiv na ionska kontrastna sredstva, osobito na ionska jodirana kontrastna sredstva za X-zrake, npr., Joksaglat (dostupan od kompanije Guerbet SA pod trgovačkim nazivom Hexabrix).

Gledano dalje izum također osigurava kontrastnu podlogu koja obuhvaća fiziološki podnosivu vodenu nosivu podlogu u kojoj je otopljeno neko ionsko kontrastno sredstvo (npr., joksaglat), kod čega spomenuta kontrastna podloga sadrži ione natrija i kalcija i/ili kalija i također, po izboru, ione magnezija, kod čega je koncentracija natrij iona do 160 mM (specijalno 130 do 150 mM), koncentracija kalcij iona je do 1,6 mM (specijalno do 1,3, osobito oko 1,2 mM) i koncentracija kalija je do 4,5 mM (naročito oko 4 mM). Takva kontrastna podloga (npr., joksaglat kod oko 330 mgI/mL, Na kod oko 140 mM, Ca kod oko 1,2 mM i K kod oko 4 mM) će poželjno također sadržavati ione magnezija, npr., do 1 mM, specijalno oko 0,8 mM.

Sadašnji izum će se sada opisati imajući za referencu slijedeće neograničavajuće Primjere.

Primjer 1

Kontrastna podloga

Sastav :

Jodheksol* (140 mg I/mL)

Natrij-klorid do 30 mM Na+/L

Kalcij-klorid do 0,15 mM Ca2+/L

Kalij-klorid do 0,4 mM K+/L

Magnezij-klorid do 0,1 mM Mg2+/L.

Kruti kloridi se otope u joheksolu da se dobije željena koncentracija kationa. Pripravci koji sadržavaju joheksol kod 270, 300 i 350 mg I/mL i pripravci koji sadržavaju kalij-klorid do 0,9 mM K+/L proizvode se analogno. Obavlja se potrebno razrjeđivanje s vodom za injekcije.

* Joheksol je dostupan od Nycomed As pod trgovačkim nazivom OMNIPAQUE.

Primjer 2

Kontrastna podloga

Sastav :

Jodiksanol* (150 mg I/mL)

Natrij-klorid do 30 mM Na+/L

Kalcij-klorid do 0,15 mM Ca2+/L

Kalij-klorid do 0,4 mM K+/L

Magnezij-klorid do 0,1 mM Mg2+/L

Manito do 80 mM/L

Kloridi i manitol se otope u jodiksanolu (dostupan od Nycomed As). Pripravci koji sadržavaju jodiksanol kod 180 mg I/mL i pripravci koji sadržavaju kalij-klorid kod 0,9 mM K+/L proizvedeni su analogno. Ikakvo potrebno razrjeđenje obavlja se s vodom za injekcije.

Primjer 3

Kontrastna podloga

Sastav :

Jodiksanol* (150 mg I/mL)

Natrij-klorid do 70 mM Na+/L

Kalcij-klorid do 0,4 mM Ca2+/L

Kalij-klorid do 1,5 mM K+/L

Magnezij-klorid do 0,25 mM Mg2+/L

Kloridi se otope u jodiksanolu (dostupan od Nycomed As). Pripravak koji sadržava kalij-klorid do 0,5 mM K+/L proizveden je analogno. Ikakvo potrebno razrjeđenje obavlja se vodom za injektiranje.

Primjer 4

Kontrastna podloga

Sastav :

Jodiksanol* (320 mg I/mL)

Natrij-klorid do 30 mM Na+/L

Kalcij-klorid do 0,15 mM Ca2+/L

Kalij-klorid do 0,4 mM K+/L

Magnezij-klorid do 0,1 mM Mg2+/L

Kloridi se otope u jodiksanolu (dostupan od Nycomed As). Obavlja se ikakvo potrebno razrjeđenje s vodom za injekcije. Pripravci koji sadržavaju jodiksanol kod 270 mg I/mL i pripravci koji sadržavaju kalij-klorid do 0,9 mM K+/L proizvedeni su analogno.

Primjer 5

Kontrastna podloga

Sastav :

Jodiksanol* (270 mg I/mL)

Natrij-klorid do 32 mM Na+/L

Kalcij-klorid do 0,5 mM Ca2+/L

Kloridi se otope u jodiksanolu (dostupan od Nycomed As). Obavlja se ikakvo potrebno razrjeđenje s vodom za injekcije. Pripravak koji sadržava jodiksanol kod 320 mg I/mL proizveden je analogno.

Primjer 6

Kontrastna podloga

Sastav :

Jodiksanol* (150 mg I/mL)

Natrij-klorid do 70 mM Na+/L

Kalcij-klorid do 0,6 mM Ca2+/L

Kloridi se otope u jodiksanolu (dostupan od Nycomed As). Obavlja se ikakvo potrebno razrjeđenje s vodom za injekcije.

Primjer 7

Kontrastna podloga

Sastav :

Jodiksanol* (320 mg I/mL)

Natrij-klorid do 18,8 mM Na+/L

Kalcij-klorid do 0,3 mM Ca2+/L

Kloridi se otope u jodiksanolu (dostupan od Nycomed As). Obavlja se ikakvo potrebno razrjeđenje s vodom za injekcije. Pripravak koji sadržava natrij ione kod 30 mM Na+/L proizveden je analogno.

Primjer 8

Kontrastna podloga

Sastav :

Joversol (300 mg I/mL)

Natrij-klorod do 30 mM Na+/L

Kalcij-klorid do 0,15 mM Ca2+/L

Kalij-klorid do 0,4 mM K+/L

Magnezij-klorid do 0,1 mM Mg2+/L

Kloridi se otope u joversolu (dostupan od Mallinckrodt," Inc.) i ikakva potrebna razrjeđenja obavljaju se s vodom za injekcije. Pripravak koji sadržava kalij-klorid kod 0,9 mM K+/L proizveden je analogno.

Učinci dodanih iona plazme na promjenu srčane sile stezanja koja je izazvana injekcijom bolusa kontrastnih podloga

Kalcij

Promjene u srčanoj sili stezanja nakon injekcije kontrastnih podloga koje sadržavaju natrij ion bez kalcija, s razinom kalcija u sub-plazmi i razini kalcija u plazmi demonstrirane su određivanjem postotka promjene (u omjeru vrijednosti određene u kontrolnom periodu) u razvijenom tlaku u lijevoj ventrikuli (∆LVDP) tijekom (2-3 sekunde) i na kraju izlaganja (4-5 sekundi) bolusu od 0,5 mL kontrastne podloge koja obuhvaća jodiksanol (150 mg I/mL), natrij (70 mM/L kao NaCl) i 0, 0,2, 0,4, 0,6, 0,9 i 2,4 mM/L Ca (kao CaCl2) koji je injektiran u Lagendorff perfuzirana izolirana srca štakora.

Tablica I

Koncentracija iona u plazmi

[image]

*prosjek ± SEM, n = 6

Učinak 0, 0,1, 0,2 i 0,3 mM Ca/L (kao CaCl2) na kontrastne podloge koje obuhvaćaju joheksol 140 mg I/mL i natrij 30 mM/L (kao NaCl) određen je na sličan način, nakon injekcije bolusa od 1 mL.

Tablica II

Koncentracija iona u plazmi

[image]

*prosjek ± SEM, n = 6

Učinak kalcija na kontrastne podloge koje sadržavaju više koncentracije joda demonstriran je na sličan način s injekcijama od 0,25 mL kontrastnih podloga koje sadržavaju jodiksanol (300 mg I/mL), natrij (24 mM/L kao NaCl) i 0, 0,2 i 0,4 mM Ca/L (kao CaCl2).

Tablica III

Koncentracija iona u plazmi

[image]

*prosjek ± SEM, n = 6

Učinak kalcija na kontrastne podloge u kojima je osmolarnost pojačana s osmoaktivnim sredstvom (manitol) radije nego s visokim koncentracijama natrija, demonstriran je na sličan način za injekcije od 1 mL kontrastnih podloga koje sadržavaju jodiksanol (150 mg I/mL), natrij (30 mM/L, kao NaCl), manitol (80 mosm/kg H2O) i 0, 0,1, 0,2 i 0,3 mM Ca/L (kao CaCl2).

Tablica IV

Koncentracija iona u plazmi

[image]

*prosjek ± SEM, n = 6

Daljnji kationi plazme

Upotrebom istog životinjskog modela, demonstriran je učinak dodavanja daljnjih kationa plazme (iz kloridnih soli) na kontrastne podloge koje sadržavaju natrij s injekcijama od 1 mL joheksola (140 i 350 mg I/mL) i jodiksanola (150 i 320 mg I/mL).

Tablica V

(joheksol 140 mg I/mL)

Koncentracija iona u plazmi

[image]

*prosjek ± SEM, n = 6

Tablica VI

(joheksol 350 mg I/mL)

Koncentracija iona u plazmi

[image]

*n = 30 **n = 6 ***prosjek ± SEM

Tablica VII

(jodiksanol 150 mg I/mL)

Koncentracija iona u plazmi

[image]

*plus 80 mosm/kg H2O manitol, **prosjek ± SEM, n = 6

Tablica VIII

(jodiksanol 320 mg I/mL)

Koncentracija iona u plazmi

[image]

*prosjek ± SEM, n = 6

Učinak dodanih kationa plazme na pojavu aritmija

Kalcij

Učinak dodavanja natrija (kao NaCl) samostalno, ili natrija i kalcija na razini sub-plazme, u kontrastne podloge na elektrofiziološke učinke injekcija bolusa (oko reda veličine koji je veći od volumena koji su potrebni za angiografske svrhe) mjeren je na izoliranom srcu zeca.

Tablica IX

[image]

VF = ventrikularna fibrilaija

ES = višestruke posebne sistole

TD = potpuni poremećaji

Injektirani volumen = 7,5 mL

Ostali kationi plazme

Nepoželjnost dodavanja kalcija i magnezija kod razina kao u plazmi ili skoro kao u plazmi demonstrirana je za joheksol (350 mg I/mL)(Tablice IX gore i XI i XII niže)i za jodiksanol (320 mg I/mL) (Tablica X niže). Za istraživanja navedena u Tablicama XI i XII, ubačeni su čak i veći volumeni kontrastnih podloga radi osiguranja da je izazvana pojava aritmija, i da se tako omogući potpuniji pregled kardiozaštitnih učinaka različitih kationa.

Tablica X

Jodiksanol (320 mg I/mL)

[image]

Injektirani volumen =15 mL

Tablica XI

Joheksol (350 mg I/mL)

[image]

Injektirani volumen = 15 mL

Tablica XII

Joheksol (350 mg I/mL)

[image]

Injektirani volumen = 15 mL

Opet je upotrebom vrlo velikih bolusa kontrastnih podloga demonstriran kardiozaštitni učinak dodavanja iona kalcija, magnezija i kalija na kontrastne podloge na izoliranim srcima zeca.

15 mL joheksola (350 mg I/mL) izazvalo je ventrikularnu fibrilaciju ili asistole u 14 od 16 srdaca (87,5%).

15 mL joheksola (350 mg I/mL) s 30 mM/L NaCl izazvalo je ventrikularnu fibrilaciju ili asistole u 4 od 16 srdaca (25,0%).

15 mL joheksola (350 mg I/mL) s 30 mM/L NaCl, 0,15 mM/L CaCl,, 0,4 mM/L KCl i 0,1 mM/L MgCl2 izazvalo je ventrikulamu fibrilaciju li asistole kod 1 od 16 srdaca (6%).

Claims

1. Kontrastna podloga koja obuhvaća fiziološki podnošljivu vodenu noseću podlogu u kojoj je otopljeno neionsko kontrastno sredstvo, sol natrija koja osigurava koncentraciju (A) iona natrija od 15 do 75 mM Na, naznačena time, što spomenuta noseća podloga sadrži kalcijevu sol koja osigurava koncentraciju (B) kalcijevih iona od 0,05 do 0,8 mM Ca, pri čemu je odnos koncentracija (A) i (B) veći od 55, po izboru također najmanje jednu sol koja je odabrana od kalijevih i magnezijevih soli, pri čemu je ukupna koncentracija spomenute kalijeve soli do 2 mM K, i što su te soli kloridi, fosfati ili soli hidrokarbonata.

2. Kontrastna podloga prema zahtjevu 1, naznačena time, što sadrži sol kalcija u koncentraciji od 0,05 do 0,7 mM Ca2+.

3. Kontrastna podloga prema zahtjevu 1, naznačena time, što sadrži sol kalcija u koncentraciji od 0,1 do 0,6 mM Ca2+.

4. Kontrastna podloga prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 3, naznačena time, što sadrži sol kalija u koncentraciji od 0,2 do 1,5 mM K+.

5. Kontrastna podloga prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 3, naznačena time, što sadrži sol kalija u koncentraciji od 0,3 do 1,2 mM K+.

6. Kontrastna podloga prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 5, naznačena time, što sadrži sol magnezija u koncentraciji do 0,8 mM Mg2+.

7. Kontrastna podloga prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 5, naznačena time, što sadrži sol magnezija u koncentraciji od 0,05 do 0,4 mM Mg2+.

8. Kontrastna podloga prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 5, naznačena time, što sadrži jodirano kontrastno sredstvo za X - zrake.

9. Kontrastna podloga prema zahtjevu 8, naznačena time, što sadrži kontrastno sredstvo izabrano od jodheksola, jodversola, jodpamidola, jodtrolana, jodksaglata i jodiksanola.

10. Kontrastna podloga prema zahtjevu 8 ili 9, naznačena time, što su soli natrija, kalcija, kalija i magnezija prisutne u koncentracijama od 25-35 mM Na+, 0,1 do 0,3 mM Ca2+, 0,3 do 1,2 mM K+ i 0,05 - 0,2 mM Mg2+, i što, kada spomenuto kontrastno sredstvo ima odnos 6 ili veći, spomenuta podloga sadrži još jedno fiziološki podnošljivo osmoaktivno sredstvo.

11. Kontrastna podloga prema zahtjevu 8 ili 9, naznačena time, što su soli natrija, kalcija, kalija i magnezija prisutne u koncentracijama 65 - 75 mM Na+, 0,3 do 0,6 mM Ca2+, 0,5 do 2,0 mM K+ i 0,1 do 0,4 mM Mg2+.

12. Kontrastna podloga prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 11, naznačena time, što ima osmolalnost od 290-320 mosm/Kg H2O.

13. Postupak za izradu kontrastne podloge, naznačen time, što obuhvaća miješanje, moguće poslije disperziranja u fiziološki podnošljivoj vodenoj nosećoj podlozi, neionskog kontrastnog sredstva, jedne natrijeve soli, jedne kalcijeve soli, ako se želi najmanje jedne kalijeve ili magnezijeve soli, pri čemu su te soli kloridi, fosfati i soli hidrokarbonata, ako se želi daljnjeg osmoaktivnog sredstva, i, ako je potrebno, razblaživanje dobijene smjese tako da se proizvodi kontrastna podloga kao što je zaštićena u bilo kojem od zahtjeva 1 do 12.

14. Primjena za izradu kontrastnog sredstva prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 12, naznačena time, što služi za snimanje srca, i sastoji se od neionskog kontrastnog sredstva, jedne natrijeve soli, jedne kalcijeve soli, ako se želi najmanje jedne kalijeve ili magnezijeve soli, i, ako se želi daljnjeg fiziološki podnošljivog osmoaktivnog sredstva, pri čemu su te soli kloridi, fosfati i soli hidrokarbonata.