HRP930103A2 - Antibiotic compounds - Google Patents

Antibiotic compounds Download PDF

Info

Publication number
HRP930103A2
HRP930103A2 HR930103A HRP930103A HRP930103A2 HR P930103 A2 HRP930103 A2 HR P930103A2 HR 930103 A HR930103 A HR 930103A HR P930103 A HRP930103 A HR P930103A HR P930103 A2 HRP930103 A2 HR P930103A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
hydroxyethyl
pyrrolidin
methylcarbapenem
ylthio
carboxy
Prior art date
Application number
HR930103A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael John Betts
Gareth Morse Davies
Michael Lingard Swain
Original Assignee
Zeneca Limited Imperial Chemic
Zeneca Pharma S A Le Galien
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zeneca Limited Imperial Chemic, Zeneca Pharma S A Le Galien filed Critical Zeneca Limited Imperial Chemic
Publication of HRP930103A2 publication Critical patent/HRP930103A2/hr
Publication of HRP930103B1 publication Critical patent/HRP930103B1/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Prikazani izum se odnosi na karbapeneme i napose na takve spojeve koji sadrže karboksi grupu koja supstituira fenil grupu. Nadalje, izum se odnosi na postupak njihove pripreme, međuproizvode u njihovoj pripremi, njihovu upotrebu kao terapeutskih sredstava i farmaceutske pripravke koji ih sadrže.
Spojevi ovog izuma su antibiotici i mogu se upotrijebiti u liječenju svih bolesti koje se uobičajeno liječe antibioticima, na primjer za liječenje bakterijskih infekcija sisavaca uključujući i ljude.
Karbapenemi su prvo bili izolirani 1974. iz fermentacijskih medija i bilo je pronađeno da imaju širokospektralnu antibakterijsku aktivnost. Od toga otkrića, bila su provedena značajna istraživanja za dobivanje novih derivata karbapenema te su publicirane stotine patentnih i naučnih radova.
Prvi, i za sada jedini, karbapenem stavljen na komercijalno tržište je imipenem (N-formimidoil tienamicin). Ovaj spoj ima široki spektar antibakterijske aktivnosti.
Prikazani izum daje spojeve širokog spektra antibakterijske aktivnosti uključujući djelovanje protiv Gram pozitivnih i negativnih, te aerobnih i anaerobnih bakterija. Oni pokazuju dobru stabilnost prema beta-laktamazi. I kao dodatak, prikazani spojevi ovog izuma pokazuju veoma pogodno trajanje djelovanja.
Derivati karbapenema, prikazani ovdje, nazvani su u skladu s opće prihvaćenom semi-sistematskom nomenklaturom:
[image]
Prema tome, prikazani izum daje spoj formule (I):
[image]
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili in vivo hidrolizirajući ester gdje je:
R1 1-hidroksietil, 1-fluoroetil ili hidroksimetil;
R2 vodik ili C1-C4 alkil;
R3 vodik ili C1-C4 alkil;
R4 i R5 su isti ili različiti i izabrani su između vodika, halo, ciano, C1-C4 alkil, nitro, hidroksi, karboksi, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkoksikarbonil, aminosulfonil, karbamoil, C1-C4 alkilaminosulfonil, di-C1-C4 alkilkarbamoil, trifluorometil, sulfonska kiselina, amino, C1-C4 alkilamino, di-C1-C4 alkilamino, C1-C4 alkanoilamino, C1-C4 alkanoil (N-C1-C4 alkil)amino, C1-C4 alanesulfonamido i C1-C4 alkilS(O)n gdje je n nula, jedan ili dva:
s uvjetom da nema hidroksi ili karboksi supstituenda u ortho položaju vezanog na -NR3-.
Kad se u tekstu upotrebljava alkil, uključuje se ravni ili razgranati lanac supstituenda na primjer metil, etil,n-propil, izopropil, n-butil i izobutil.
Poželjno je, da je R1 1-hidroksietil.
R2 je vodik ili C1-C4 alkil na primjer metil, etil, n-propil, izopropil ili n-butil. Poželjno je, da je R2 vodik ili metil i izvanredno je kad je R2 metil.
R3 je vodik ili C1-C4 alkil na primjer metil, etil, n-propil, izopropil ili n-butil. Poželjno je da je R3 vodik.
R4 i R5 su isti ili različiti i izabrani su između vodika; halo na primjer fluoro, bromo ili kloro; cijano; C1-C4 alkil na primjer metil, etil, n-propil, izopropil ili n-butil; nitro; hidroksi; karboksi; C1-C4 alkoksi na primjer metoksi ili etoksi; C1-C4 alkoksikarbonil na primjer metoksikarbonil, etoksikarbonil i n-propoksikarbonil; aminosulfonil; C1-C4 alkilaminosulfonil na primjer metilaminosulfonil i etilaminosulfonil; di-C1-C4 alkilaminosulfonil na primjer di-metilaminosulfonil, metiletilaminosulfonil i di-etilaminosulfonil; karbamoil; C1-C4 alkilkarbamoil na primjer metilkarbamoil ili etilkarbamoil; di-C1-C4 alkilkarbamoil na primjer dimetilkarbamoil ili dietilkarbamoil; trifulorometil; sulfonska kiselina; amino; C1-C4 alkilamino na primjer metilamino ili etilamino; di-C1-C4 alkilamino na primjer dimetilamino ili dietilamino; C1-C4 alkilamino na primjer dimetilamino ili dietilamino; C1-C4 alkanoilamino na primjer acetamid ili propionamid; C1-C4 alkanoil (N-C1-C4 alkil)amino na primjer N-metilacetamid; C1-C4 alkansulfonamid na primjer metansulfonamid; i C1-C4 alkilS(O)n-na primjer metiltio, metilsulfinil ili metilsulfonil.
S poželjnog stanovišta, prethodna grupa spojeva je ona u kojoj su R4 i R5 isti ili različiti i izabrani između vodika, fluoro, kloro, hidroksi, karboksi, cijano, nitro, metil, etil, metoksi, etoksi, metoksikarbonil, karbomoil, metilkarbamoil, dimetilkarbamoil, trifulorometil, sulfonska kiselina, metilsulfinil, metilsulfonil, metansulfonamid ili acetamid.
Niti R4 niti R5 ne moraju biti vodik, ali u pravilu, posebno je poželjno da barem jedan od R4 i R5 bude vodik.
Posebno poželjni spojevi su oni kojima je R4 vodik, karboksi, fluoro, kloro, metil, metoksi, cijano, sulfonska kiselina ili metoksikarbonil, te je R5 vodik.
Prikazani izum pokriva sve epimere, diastereoizomeri i tautomere spoja formule (I) gdje je stereokemija na5-položaju takva kakva je prikazana na formuli (I). Kada je veza prikazana klinom to pokazuje da bi u trodimenzionalnom prikazu veza bila usmjerena iznad površine papira, a kad je veza prikazana iscrtkana, to pokazuje da bi u trodimenzionalnom prikazu veza bila usmjerena ispod površine papira. Spojevi formule (I) imaju brojne ostale stereocentre, naime unutar grupe R1 (kada je R1 1-hidroksietil ili 1-fluoroetil); na 6-položaju; na 1-položaju (kada je R2 C1-C4 alkil); i na položajima 2' i 4' u priolidinskom prstenu:
[image]
Preferirani spojevi su oni u kojima su protoni beta-laktamskog prstena u trans konfiguraciji jedni prema drugima. Kada je R1 1-hidroksietil ili 1-fluoroetil, poželjno je da supstituend u položaju 8 ima R-konfiguraciju. Tako je poželjna grupa spojeva ona koja ima formulu (III):
[image]
te njihove farmaceutski prihvatljive soli i in vivo hidrolizirajući ester, gdje su R2, R3, R4 i R5 već prethodno određeni.
Kada je R2 C1-C4 alkil, na primjer metil, poželjno je da je spoj u obliku 1R konfiguracije.
Preferirani su spojevi u kojima pirolidinski prsten ima slijedeću stereokemiju na položajima 2' i 4':
[image]
Preferirana grupa spojeva prikazanog izuma je ona formule (IV):
[image]
i njihove farmaceutski prihvatljive soli i in vivo hidrolizirajući esteri gdje su R3, R4 i R5 već prethodno određeni u formuli (I).
Posebno preferirani spojevi unutar formule (IV) su oni gdje je R3 vodik, a R4 i R5 su isti ili različiti i izabrani između vodika, fluoro, kloro, hidroksi, karboksi, cijano, nitro, metil, etil, metoksi, etoksi, metoksikarbonil, karbomoil, metilkarbamoil, dimetilkarbamoil, metansulfonil, triluorometil, sulfonska kiselina, metilsulfinil, metansulfonamid ili acetamid.
Najviše preferirani spojevi unutar formule (IV) su oni gdje su i R3 i R5 vodik, a R4 je vodik, karboksi, fluoro, kloro, metil, metoksi, cijano, sulfonska kiselina ili metoksikarbonil.
Prikladne farmaceutski prihvatljive soli uključuju soli nastale dodatkom kiseline kao što su hidrokloridi, hodrobromidi, citrati, maleati i soli nastale djelovanjem fosforne i sumporne kiseline. S druge strane, prikladne soli su bazične soli kao što su soli alkalijskih metala na primjer natrija i kalija, soli zemnoalkalijskih metala na primjer kalcija ili magnezija, soli organskih amina na primjer trietilamin, morfolin, N-metilpiperidin, N-etilpiperidin, prokain, dibenzilamin, N,N-dibenziletilamin ili amino kiseline na primjer lizin. Da bi se izbjegla nedoumica, mogu biti jedan, dva ili tri kationa koji tvore soli, ovisno o broju veza karboksilne kiseline i valenciji rečenih kationa.
Preferirane farmaceutski prihvatljive soli su natrijeve i kalijeve soli. Naravno, da bi se olakšala izolacija soli za vrijeme pripreme, soli koje su teže topive u izoliranom otapalu mogu biti poželjnije bez obzira da li su farmaceutski prihvatljive ili ne.
In vivo hidrolizirajući esteri su oni farmaceutski prihvatljivi esteri koji hidroliziraju u ljudskom tijelu dajući ishodni spoj. Takovi esteri se mogu identificirati primjenjujući, na primjer intravenozno na eksperimentalnim životinjama, spoj koji se testira i kasnije pregledavajući tjelesne tekućine eksperimentalne životinje. Prikladan in vivo hidrolizirajući ester za karboksi grupu uključuje C1-C6 alkoksimetil estere na primjer metoksimetil, C1-C6 alkanoiloksimetil estere na primjer pivaloiloksimetil, ftalidil esteri, C3-C8 cikloalkoksikarboniloksi-C1-C6 alkil estere na primjer 1-cikloheksiloksi karbonilo ksietil;1,3-dioksolen-2-onilmetil estere na primjer 5-metil-1,3-dioksolen-2-onilmetil; i C1-C6 alkoksikarboniloksietil estere na primjer 1-metoksikarboniloksietil i mogu biti formirani na bilo kojoj karboksi grupi u spojevima ovog izuma. Prikladan in vivo hidrolizirajući ester na hidroksi grupi uključuje acetil, propionil, pivaloil, C1-C4 alkoksikarbonil na primjer etoksikarbonil i fenilacetil.
Pojedinačni spojevi prikazanog izuma su:
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-5-hidroksifenilkarbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-4-klorofenilkarbamoil).pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3karboksi-6-klorofenilkarbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksifenilkarbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-6-metansulfonilfenil-karbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-4-fluorofenilkarbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-6-fluorofenilkarbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-2,4-difluorofenilkarbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-dikarboksifenilkarbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3.karboksi-4-hidroksifenilkarbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3,5-dikarboksifenilkarbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-karbamoil-3-karboksifenilkarbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-4-karbamoilfenilkarbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-5-karbamoilfenilkarbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-2-(3-karboksi-5-acetamidfenilkarbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-4-acetamidfenilkarbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-5-metilsulfonamidofenil-karbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-5-sulfofenilkarbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-6-karbamoilfenilkarbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-2-dimetilaminokarbonil-fenilkarbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksifenilkarbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-4-metilfenilkarbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-5-metilfenilkarbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-6-metilfenilkarbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-2-metoksifenilkarbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-4-metoksifenilkarbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-5-metoksifenilkarbamoil).pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-krboksi-6-metoksifenilkarbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-4,6-dimetoksifenilkarbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-5-metoksikarbonilfenil-karbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-5-cijanofenilkarbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-5-trifluorometilfenil-karbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-4,6-difluorofenilkarbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-6-metilsulfinilfenil-karbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-5-metilsulfonilkarbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-5-fluorofenilkarbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-6-cijanofenilkarbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi N'-metilfenilkarbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-5-metoksifenilkarbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-6-metoksifenilkarbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-5-metoksikarbonilfenil-karbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-5-cijanofenilkarbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-6-klorofenilkarbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-kaboksifenilkarbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-4-fluorofenilkarbamoil)-pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-6-fluorofenilkarbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3,4-dikarboksifenilkarbamoil)-pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3,5-dikarboksifenilkarbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-5-sulfofenilkarbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina,
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U pravilu, prilikom upotrebe spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili in vivo hidrolizirajućeg estera u terapeutske svrhe kod sisavaca, uključujući i ljude, posebno kod liječenja infekcija, uobičajeno je, u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom, da on bude primijenjen kao farmaceutski pripravak.
Zbog toga, prikazani izum daje i farmaceutski pripravak koji sadrži spoj formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili in vivo hidrolizirajući ester i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Farmaceutski pripravci ovog izuma mogu biti pripremljeni na uobičajen način s obzirom na bolesna stanja koja treba liječiti, na primjer oralnom, rektalnom ili parenteralnom primjenom. Iz toga razloga spojevi ovog izuma mogu biti oblikovani poznatim metodama u, na primjer, tablete, kapsule, vodene ili uljne otopine ili suspenzije, emulzije, disperzibilne praške, supozitorije i sterilne, vodene ili uljne otopine ili suspenzije za parenteralnu primjenu.
Spojevi prikazanog izuma mogu biti oblikovani kao suhi prašci u medicinskim bočicama, koje mogu sadržavati samo spoj prikazanog izuma ili spoj s dodacima. Na primjer kiseli spoj prikazanog izuma može biti suh izmiješan sa karbonatima ili bikarbonatima alkalijskih metala. Moguće je sušenje zaleđivanjem oblika spojeva prikazanog izuma, samih ili kao smjese s uobičajenim ekscipijensima. Uobičajeni ekscipijensi uključuju punila, zaštitnike vlaženja i pH modifikatore, kao što su manitol, sorbitol, laktoza, glukoza, natrijev klorid, dekstran, saharoza, maltoza, želatina, albumin iz goveđeg seruma (BSA), glicin, manoza, riboza, polifinilpirolidin (PVP), derivati celuloze, glutamin, inositol, kalijev glutamat, eritritol, serin i ostale amino kiseline i puferi, na primjer dinatrijevhidrogenfosfat i kalijev citrat.
Kao dodatak spojevima ovog izuma, farmaceutski pripravci ovog izuma mogu sadržavati ili biti primijenjeni zajedno s jednim ili više ljekovitih sredstava izabranim između ostalih klinički korisnih antibakterijskih sredstava (na primjer ostali beta-laktami ili aminoglikozidi), inhibitora beta-laktamoze (na primjer, klavulanska kiselina), blokatora tubularne renalne apsorpcije (na primjer, probenecid) i inhibitora metabolitičkih enzima (na primjer inhibitori dehidropeptidaze, na primjer Z-2-acilamino-3.supstituirani propenoat kao što je cilastatin) i N-acilirane amino kiseline (na primjer pogledaj EP-A-178911) koje smanjuju štetna djelovanja na bubrege.
Prikladan farmaceutski pripravak ovog izuma je onaj prikladan za peroralnu primjenu u jediničnom dozirnom obliku, na primjer tableti ili kapsuli koja sadrži između 100 mg i 1 g spoja ovog izuma.
Preferirani farmaceutski pripravak ovog izuma je onaj prikladan za intravenozno, subkutano ili intramuskulatorno injiciranje, na primjer sterilna injekcija koja sadrži između 1 i 50% masenog udjela spoja prikazanog izuma.
Specifični primjeri pripravka koji su priređeni kao 1% vodene otopine, osušene zaleđivanjem i mogu se pripremiti dodavanjem 0,9% vodene otopine natrij klorida da bi se dobila tražena koncentracija, obično 1 mg do 10 mg/ml, su slijedeći:
Pripravak 1
Spoj prema primjeru 1 50 mg
Pripravak 2
Spoj prema primjeru 1 50 mg
Glicin 31 mg
Daljnji specifični primjeri pripravka su kao i prethodni, ali je spoj prema primjeru 1 zamijenjen bilo kojim iz primjera 2 do 37.
Farmaceutski pripravci ovog izuma će biti uobičajeno primijenjeni kod ljudi da bi se suzbile infekcije uzrokovane bakterijama, to jest na isti način kao što se koristi imipenem, u obrocima u određeno vrijeme i dozi potrebnoj za djelovanje i trajanje djelovanja spoja prikazanog izuma srodno kliničkoj upotrebi imipenema. Tako će svaki pacijent primiti dnevnu dozu intravenozno, subkutano ili intramuskularno od 0,05 do 5 g, uobičajeno 0,1 do 2,5 g, spoja ovog izuma a pripravak će biti primijenjen 1 do 4 puta dnevno, poželjno je 1 do 2 puta dnevno. Intravenozne, subkutane i intramuskularne doze mogu se dati u obliku bolus injekcija.
Alternativno, intravenozne doze se mogu davati kontinuiranom infuzijom tijekom određenog vremenskog perioda. Alternativno, svaki pacijent može primiti dnevnu oralnu dozu koja je približno jednaka dnevnoj parenteralnoj dozi. Tako je prikladna dnevan oralna doza od 0,05 do 5 g spoja ovog izuma, a pripravak se primjenjuje 1 do 4 puta dnevno.
Daljnji aspekt prikazanog izuma daje postupak za pripremu spoja prema formuli (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili in vivo hidrolizirajuće estere, a postupak obuhvaća uklanjanje zaštitnih skupina sa spoja formule (V):
[image]
gdje su R2, R4 i R5 već prethodno definirani (R4 i R5 mogu biti zaštićeni); -COOR6 i -COOR7 su karboksi grupa ili zaštićena karboksi grupa; R8 je kao i R3 ili zaštitna amino grupa; R9 je vodik ili zaštitna amino grupa; R10 je grupa R1, zaštićen 1-hidroksietil ili zaštićen hidroksimetil; i gdje je prisutna barem jedna zaštitna grupa;
i kasnije ako je neophodno:
(i) formiranje farmaceutski prihvatljive soli,
(ii) esterifikacija da bi se dobio in vivo hidrolizirajući ester.
Općenito, zaštitne grupe mogu biti izabrane između onih opisanih u literaturi ili onih poznatih iskusnim kemičarima kao odgovarajuće za zaštitu izabranih grupa i uvode se poznatim metodama.
Zaštitne grupe se mogu ukloniti uobičajenim metodama opisanim u literaturi ili onim poznatim iskusnim kemičarima za uklanjanje zaštitnih grupa, a te metode su izabrane tako da efekt uklanjanja zaštitnih grupa uzrokuje minimalne promjene grupa na ostalim mjestima u molekuli.
Spojevi formule (V) su novi i također čine dio ovog izuma. Zbog praktičnosti, u daljnjem tekstu su prikazani specifični primjeri zaštitnih grupa gdje "niži" označava grupu sa jedan do četiri atoma ugljika. Razumljivo je da ovi primjeri nisu isključivi. Također, kad su prikazani primjeri metoda za uklanjanje zaštitnih grupa i oni nisu isključivi. Upotreba zaštitnih grupa i metode uklanjanja zaštitnih grupa koje nisu posebno istaknute su također, naravno, unutar okvira ovog izuma.
Karboksil zaštitna grupa može biti ostatak od alifatskih ili aralifatskih alkohola koji čine estere ili od silanola koji čini ester (spomenuti alkohol ili silanol uobičajeno sadrži 1 do 20 atoma ugljika).
Primjeri karboksi zaštitne grupe uključuju ravni ili razgranati lanac (1 do 12 C) alkil grupa (na primjer izopropil, t-butil); niži alkil grupe (na primjer metoksimetil, etoksimetil, izobutoksimetil); niži alifatski aciloksi niže alkil grupe (na primjer acetoksimetil, propioniloksimetil, butiriloksimetil, pivaloiloksimetil); niži alkoksikarboniloksi niže alkil grupe (na primjer 1-metoksikarboniloksietil, 1-etoksikarboniloksietil); aril niže alkil grupe (na primjer p-metoksibenzil, o-nitrobenzil, p-nitrobenzil, benzidril i ftalidil); tri(niži alkil)silil grupe (na primjer trimetilsilil i t-butildimetilsilil); tri(niži alkil)silil niži alkil grupe (na primjer trimetilsililetil); i (2-6 C)alkenil grupe (na primjer alil i viniletil).
Metode posebno pogodne za uklanjanje karboksil zaštitnih grupa uključuju na primjer kiselina-, lužina-, metal- ili enzimatski katalizirane hidrolize.
Primjeri hidroksil zaštitnih grupa uključuju niže alkenil grupe (na primjer alil); niže alkanoil grupe (na primjer acetil); niže alkoksikarbonil grupe (na primjer t-butoksikarbonil); niže alkeniloksikarbonil grupe (na primjer aliloksikarbonil); aril niže alkoksikarbonil grupe (na primjer benzoiloksikarbonil, p-metoksibenziloksikarbonil, o-nitrobenziloksikarbonil, p-nitrobenziloksikarbonil); tri niže alkilsilil grupe (na primjer trimetilsilil, t-butildimetilsilil) i aril niže alkil (na primjer benzil) grupe.
Primjeri amino zaštitnih grupa uključuju formil, aralkil grupe (na primjer benzil i supstituirani benzil na primjer p-metoksibenzil, nitrobenzil i 2,4-dimetoksibenzil i trifenilmetil); di-p-anisilmetil i furilmetil grupa; niže alkoksi karbonil (na primjer t-butoksikarbonil); niže alkeniloksikarbonil (na primjer benziloksikarbonil, p-metoksibenziloksikarbonil, o-nitrobenziloksikarbonil, p-nitrobenziloksikarbonil); trialkilsilil (na primjer trimetilsilil i t-butildimetilsilil); alkilidene (na primjer metilidene); benzilidene i supstituirane benzilidene grupe.
Metode pogodne za uklanjanje hidroksi i amino zaštitnih grupa uključuju, na primjer, kiselina-, lužina-, metal- ili enzimatski katalizirane hidrolize, za grupe kao što su p-nitrobenziloksikarbonil, hidriranje i za grupe kao što je o-nitrobenziloksikarbonil, fotolitičke metode.
Preferirane zaštitne grupe za karboksi i hidroksi grupe u spojevima formule (I) su alil i p-nitrobenzil grupe. Preferirane metode za uklanjanje alil grupe je kataliza uz paladij upotrebljavajući tetrakis(trifenilfosfin)paladij i Meldrumovu kiselinu, u dipolarnom aprotinskom otapalu smjesi tetrafidrofurana, kao što je dimetilsulfokside/tetrahidrofuran ili 1,3-dimetil-2-okso-tetrahidro-pirimidin/tetrafidrofuran ili smjesa alkohol/tetrahidrofuran kao što je izopropanol/ tetra hidrofuran ili etanol/tetrahidrofuran, uobičajeno na sobnoj temperaturi. Alternativno, može se upotrijebiti metilanilin umjesto Meldrum-ove kiseline u diklorometan. Ovi uvjeti omogućavaju izolaciju produkta precipitacijom natrijeve soli uz dodatak natrijeve soli kao što je natrij-2-etilheksanoat.
Preferirana metoda za uklanjanje p-nitrobenzil grupe je hidriranje upotrebljavajući paladij kao katalizator.
S drugog aspekta prikazanog izuma spojevi formule (I) i (V) mogu biti priređeni
reakcijom spojeva formule (VI) i (VII):
[image]
gdje su R2, R4-R10 već prethodno definirani, a L označava grupu koja se otpušta, ili
ciklizacijom spoja formule (VIII);
[image]
gdje su R2, R4-R10 već prethodno definirani, a R11-R13 je slobodno izabran između C1-C6 alkoksi, ariloksi, di-C1-C6 alkilamino i diarilamino ili jedan ili dva od R11-R13 predstavlja o-fenilenedioksi; ili je jedan od R11-R13 C1-C4 alkil, alil, benzil ili fenil, a ostale dvije vrijednosti su slobodno izabrane između C1-C4 alkil, trifluorometil ili fenil, gdje je bilo koja fenil grupa, neobavezno, zamijenjena s C1-C3 alkil ili C1-C3 alkoksi:
i gdje bilo koja funkcionalna grupa može biti zaštićena i kasnije, ako je neophodno može se:
(i) ukloniti svaka zaštitna grupa;
(ii) formirati farmaceutski prihvatljive soli;
(iii) esterificirati da bi se dobio in vivo hidrolizirajući ester.
Pogodno je u spoju formule (VI) da je L reagirajući ester hidroksi grupe kao što je sulfonat (na primjer C1-C6 alkansulfoniloksi, trifluorometansulfoniloksi, benzensulfoniloksi, toluensulfoniloksi), fosforni ester (na primjer diarilfosforik ester kao što je difenilfosforic ester) ili je L halid (na primjer klorid). Alternativno, L je sulfoksid na primjer -SOCH=CH-NHCOCH3 koji se može lako otpustiti. Povoljno je kad je L difenilfosforic ester (-OP(O)(OPh)2).
Spojevi formule (VI) i postupci njihove pripreme su dobro poznati u literaturi o karbapenemima, vidi na primjer EP-A-160391, EP-A-126587, EP-A-243686 i EP-A-343499.
Reakcija između spojeva formule (VI) i (VII) se obično provodi u prisustvu lužine kao što je organski amin na primjer di-izopropiletilamin ili anorganske lužine na primjer karbonat alkalijskih metala kao što je kalijev karbonat. Pogodno je da se reakcija provodi na temperaturi između -25 oC i sobne temperature, po mogućnosti na oko -20 oC. Reakcija se uobičajeno odvija u organskom otapalu kakov je acetonitril ili dimetilformamid. Reakcija se odvija na način sličan opisanim postupcima u literaturi za slične reakcije.
Spojevi formule (VII) su novost i čine sastavni dio prikazanog izuma.
Spojevi formule (VII) mogu se prirediti uklanjanjem zaštitnih grupa sa spoja formule (IX):
[image]
gdje su R4-R6, R8 i R9 već prethodno određeni, a R14 je zaštitna grupa, na primjer C1-C6 alkanoil, C1-C6 alkoksikarbonil ili benzoil. Preferirane vrijednosti za R14 su acetil i t-butoksikarbonil. Spojevi formule (IX) mogu se pretvoriti u spojeve formule (VII) standardnim metodama, na primjer acetil grupe mogu se ukloniti lužnatom hidrolizom u vodeni alkanol ili alkenol na primjer alil alkohol.
Spojevi formule (IX) su novost i čine sastavni dio prikazanog izuma.
Spojevi formule (IX) mogu se prirediti reakcijom aktiviranja derivata spoja formule (X), koji može biti priređen in situ, na spojem formule (XI):
[image]
gdje su R4-R6, R8, R9 i R14 već prethodno određeni. Aktivirani derivati spoja (X) uključuju kiseline halida, anhidrida i "aktivirane" estere kao što je 1H-benzo[1,2,3]triazol-1-il, pentafluorofenil i 2,4,5-triklorofenil esteri ili benzimidazol-2-il ester tiokarboksilen kiseline koji odgovara (X). Reakcija spojeva formule (X) i (XI) se provodi poznatim metodama, na primjer u prisustvu Vilsmeierovog ragensa (tako formirajući reaktivne derivate (X) in situ) na temperaturama u području od -30 oC do 25 oC, poželjno je u području od -20 oC do 5 oC.
Spojevi formule (X) i (XI) su priređeni standardnim metodama poznatim iskusnim kemičarima, kao što su metode opisane u primjerima u daljnjem tekstu, metode opisane u EP-A-126587 ili njima odgovarajuće ili slične metode.
Prikladno tome u spojevima formule (VIII), R2-R2 su slobodno izabrani između C1-C6 alkoksi kao što je metoksi, etoksi, izopropoksi, n-propoksi ili n-butoksi; ariloksi kakav je fenoksi; di-C1-C6 alkilamino kao dimetilamino ili dietilamino; diarilamino kao što je difenilamino ili bilo koja dva od R11-R13 predstavljaju o-fenilendioksi. Poželjno je da svaki od R11-R13 ima jednaku vrijednost i bude C1-C6 alkoksi na primjer metoksi, etoksi, izopropoksi ili n-butoksi ili su fenoksi.
Spojevi formule (VIII) se cikliziraju uobičajenim poznatim načinom da bi se dobili spojevi formule (V). Tipični uvjeti su zagrijavanje u inertnom otapalu kao što je toluen, ksilen ili etilacetat na temperaturama u području od 60 do 150 oC. Uobičajeno, reakcija se provodi u atmosferi dušika i završava u prisustvu radikalnog čistača na primjer hidrokinona.
Spojevi formule (VIII) mogu biti priređeni i ciklirani in situ. Spojevi formule (VIII) mogu biti priređeni reakcijom spojeva formule (XII) i formule (XIII):
[image]
gdje su R2, R4-R13 već prethodno određeni.
Prikladno je da je spoj formule (XIII) fosfit ili funkcionalni ekvivalent takvog spoja.
Reakcija između spojeva formule (XII) i (XIII) se uobičajeno provodi u organskom otapalu kao što je toluen, ksilen, etil acetat, kloroform, diklorometan, acetonitril ili dimetilformamid. Tipično, reakcija se provodi kod povišene temperature, na primjer 60-150 oC.
Spojevi formule (XII) mogu biti priređeni brojnim poznatim metodama. Na primjer, spojevi formule (XII) mogu biti priređeni aciliranjem spoja formule (XIV):
[image]
gdje su R2, R4-R6 i R8-R10 već prethodno određeni, sa spojem formule (XV):
Cl-CO-COOR7(XV)
gdje je R7 već prethodno određen.
Spojevi formule (XIV) mogu se prirediti reakcijom spojeva formule (XVI) i (VII):
[image]
gdje su R2 i R10 već prethodno određeni. Spojevi formule (XVI) su poznati u kemiji i mogu se povrći reakciji sa spojevima formule (VII) uz uobičajene opće poznate metode aciliranja.
Spojevi formule (VII), (XII) i (XIV) su novost i, kao takovi, sastavni dio prikazanog izuma.
Slijedeće biološke test metode, podaci i primjeri služe ilustraciji prikazanog izuma.
Antibakterijska aktivnost
Farmaceutski prihvatljivi spojevi karbapenema iz prikazanog izuma su korisna antibakterijska sredstva sa širokim spektrom aktivnosti in vivo protiv standardnih laboratorijskih mikroorganizama, i Gram-negativnih i Gram-pozitivnih, koji se upotrebljavaju za provjeru aktivnosti protiv patogenih bakterija. Antibakterijski spektar i moć pojedinih spojeva može se obraditi standardnim test sistemom.
Karbapenemi prikazanog izuma pokazuju dobru stabilnost prema beta-laktamazama i imaju posebno pogodno vrijeme eliminacije u sisavaca. Općenito, spojevi pokazuju značajan napredak u odnosu na imipenem.
Antibakterijska svojstva spojeva ovog izuma mogu se također pokazati in vivo uobičajenim testovima.
Karbapenemski spojevi su se općenito pokazali kao relativno ne toksični za toplokrvne životinje i ovo uopćavanje se odnosi i na spojeve prikazanog izuma. Uzorci spojeva prikazanog izuma su primijenjeni na miševima u prekoračenim dozama, u odnosu na one koje pružaju zaštitu od bakterijskih infekcija, te nisu primijećeni jasni toksični simptomi ili nuz efekti koji bi se mogli pripisati primijenjenim spojevima.
Slijedeći rezultati su dobiveni za uzorke spojeva pri standardnom in vitro test sistemu upotrebljavajući dijagnostički test osjetljivosti. Antibakterijska aktivnost je opisana pomoću minimalne inhibicijske koncentracije (MIC) određene tehnikom agar razrjeđivanja s inokularnom veličinom od 104 CFU/uzorak.
[image]
U primjerima:
(a) NMR spektar je rađen kod 200 MHz ili 400 MHz;
(b) Aliloksi znači propen-1-iloksi grupa -OCH2CH=CH2;
(c) THF znači tetrahidrofuran;
(d) DMF znači dimetilformamid;
(e) Meldrumova kiselina je 2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-dione.
(f) Evaporacija otapala se provodi pod smanjenim pritiskom;
(g) EtOAc znači etil acetat;
(h) EEDQ znači N-etoksikarbonil-2-etoksi-1,2-dihidro-kinolin;
(i) DMSO znači dimetil sulfoksid;
(j) DCCI znači dicikloheksilkarbodiimid; i
(k) Pozicija pika u NMR spektru u DMSO-d6 i octenoj kiselini-d4 varira zavisno o odnosu DMSO i octene kiseline.
Primjer 1
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-5-hidroksifenilkarbamoil)-pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, dinatrijeva sol
U otopinu alil (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-aliloksikarbonil-2-(3-aliloksi-5-aliloksikarbonilfenilkarbamoil) pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilat (500 mg, 0.72 mM) i 2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-dione (Meldrumova kiselina, 829 mg, 5.75 mM) u smjesi DMF (8 ml) i THF (4 ml), u atmosferi argona, dodan je tetrakis(trifenilfosfin)paladij (83 mg, 0.072 mM). Otopina je mućkana, pod argonom i zaštićena od svjetlosti tijekom 2 sata. Otopina se razrijedi s dietil eterom (40 ml) i rezultirajući precipitat centrifugira, a supernatant ukloni. Produkt se opere resuspenzijom u eteru, centrifugira i konačno suši pod visokim vakuumom. Sirov produkt se otopi u vodi (10 ml) i podesi se pH na 6.8 sa NaHCO3. Nakon filtriranja, otopina se podvrgne kromatografiji na smoli Diaion CHP20P, i odgovarajuće frakcije se spoje da se dobije naslovni produkt (66%). Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina-d4): d 1.18 (d, 6H); 1.82 (m, djelomično prikriven, 1H); 2.79 (m, 1H); 3.03 (dd, 1H); 3.22 (dd, 1H); 3.38 (kvintet, 1H); 3.57 (dd, 1H); 3.82 (kvintet, 1H); 3.99 (kvintet, 1H); 4.19 (dd+m, 2H); 7.13 (t, 1H); 7.44 (t, 1H); 7.65 (t, 1H).
Polazni materijali su pripremljeni kao što slijedi:
Alil 3-aliloksi-5-aminobenzoat
3-hidroksi-5-nitrobenzojeva kiselina (3.9 g, 21.3 mM) je otopljena u DMF (55 ml), te je mješajući dodan anhidrid K2CO3 (11.78 g, 76.5 mM). Ulije se alil bromid (5.4 ml, 62.4 mM), te se smjesa mućka tijekom 18 sati na sobnoj temperaturi. Otapalo se ukloni evaporacijom, ostatak se tretira vodom, pH se namjesti na 5,5 i produkt se ekstrahira u etil acetat. Spojeni ekstrakti se isperu vodenom otopinom NaH2PO4, vodom, slanom otopinom i osuše iznad MgSO4. Ostatak nakon evaporacije se podvrgne kromatografiji na silicijevoj kiselini, eluira sa smjesom petrol/EtOAc (10:1), da bi se dobio alil-3.aliloksi-5-nitrobenzoat (5.94 g, 90%). Nmr (CDCl3): d 4.66 (dt, 2H); 4.87 (dt, 2H); 5.31-5.52 (m, 4H); 5.94-6.14 (m, 2H); 7.92 (m, 2H); 8.46 (t, 1H).
Ms (CI): 264 (MH)+
Gornji ester (2g, 7.6 mM) je otopljen u etil acetatu (15 ml), i dodan u suspenziju SnCl2.2H2O (13.7 g, 61 mM), grijanu pod refluksom, u etil acetatu (35 ml) pod argonom. Smjesa je grijana pod refluksom tokom 4 sata, ohlađena i ulivena u smjesu 880 amonijaka (20 ml) i vode (20 ml). Organski sloj je odvojen i zatim su načinjene tri slijedeće ekstrakcije s etil acetatom. Spojeni ekstrakti su isprani razrijeđenom otopinom amonijaka, vodom i slanom vodom, sušeni iznad MgSO4, i evaporirani da daju žuto ulje alil-3.aliloksi-5-aminobenzoat (1.53 g, 86%). Nmr (CDCl3): d3.60 (br, 2H); 4.53 (dt, 2H); 4.78 (dt, 2H); 5.25-5.44 (m, 4H); 5.96-6.12 (m, 2H); 6.43 (dt, 1H); 7.00 (m, 2H).
Ms (CI): 233 (MH)+
Priprema pokrajnog lanca pirolidin-4-iltioacetat
Cikloheksilamin sol 4-acetiltio-1-aliloksikarbonil-2-karboksi-pirolidin (5.6 g, 15 mM) je suspendirana u etil acetatu i redom mućkana s 2M HCl (20 ml i 10 ml), vodom i slanom vodom, te je sloj etil acetata sušen iznad MgSO4. Evaporacija daje slobodnu kiselinu. Pripremljen je Vilsmeirov reagens tretirajući dimetilformamid (0.51 ml, 6.6 mM) u diklormetanu (20 ml) pod argonom s oksalil kloridom (0.52 ml, 6 mM) u diklorometanu (5 ml) tokom 30 minuta. U to je odjednom dodan 4-acetiltio-1-aliloksikarbonil-2-karboksipirolidin (1.64 g, 6 mM) u diklorometanu (7 ml), zatim N-metilmorfolin (0.79 ml, 7.2 mM) u diklorometanu (3 ml), te se miješanje nastavlja tokom 30 minuta na -10 oC. Nakon hlađenja na -20 oC, kapajući se dodaje alil-3-aliloksi-5-aminobenzoat (1.39 g, 5.9 mM) plus N-metil-morfolin (0.79 ml, 7.2 mM) otopljen u diklorometanu (15 ml). Dozvoljeno je da temperatura poraste do 0 oC i reakcija se sačuva tokom 18 sati. Nakon otapanja s diklorometanom (100 ml), smjesa se ispari s 2M HCl, H2O i zasićenom NaHCO3, suši iznad MgSO4 i evaporira. Sirovi materijal se pročisti kromatografijom pod srednjim pritiskom na silicijevoj kiselini upotrebljavajući benzin u diklorometanu (3:1 do 2:1 dodajući (2S, 4S)-1-aliloksikarbonil-2-(3-aliloksi-5-aliloksikarbonil-fenilkarbamoil)pirolidin-4-iltioacetat kao gumu (2.37 g, 81%). Nmr (CDCl3); d2.32 (s, 3H); 2.58 (br, 2H); 3.39 (dd, 1H); 4.03 (kvintet, 1H); 4.13 (dd, 1H); 4.55 (t, djelomično prikriven, 1H); 4.58 (dt, 2H), 4.68 (dt, 2H); 4.81 (dt, 2H); 5.23-5.49 (m, 6H); 5.84-6.15 (m, 3H); 7.36 (t, 1H); 7.57 (t, 1H); 7.66 (t, 1H); 9.10 (br, 1H).
Ms (+ve FAB): 489 (MH)+,. 511 (M + Na)+
Konverzija u pirolidin-4-iltiol
(2S, 4S)-4-acetiltio-1-aliloksikarbonil-2-(3-aliloksi-5-aliloksikarbonilfenilkarbamoil)pirolidin (1.89 g, 3.9 mM) je otopljen u alil alkoholu (25 ml) i otopina je stavljena u struju argona. Dodan je 1M natrij hidroksid (4 ml, 4mM), smjesa se mućka na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i zatim evaporira do suhoga. Ostatak se otopi u etil acetatu (100 ml), ispere s 2M HCl, vodom, NaHCO3, slanom vodom, osuši (MgSO4) i evaporira da bi dao (2S, 4S)-1-aliloksikarbonil-2-(3-aliloksi-5-aliloksikarbonilfenilkarbamoil) pirolidin-4-iltiol kao gumu (1.57 g, 76%). Sirov materijal je upotrebljen u slijedećoj fazi.
Priprema zaštićenih karbapenema
Otopina alil(1R,5R,6S,8R)-6-(1-hidroksietil)-1-metil-2-difenilfosforiloksikarbapenem-3-karboksilat (1-5 g, 3mM) je razrijeđena u suhom acetonitrilu (18 ml) pod argonom, ohlađena na -20 oC, dodan je diizopropiletilamin 80.63 ml, 3.6 mM) i zatim je kapajući dodan (2S, 4S)-1-aliloksikarbonil-2-(3-aliloksi-5-aliloksikarbonilfenilkarbamoil)pirolidin-4-il-tiol (1.57 g, 3.5 mM) u acetonitrilu (12 ml). Reakcijska smjesa je tada čuvana na -20 oC tokom 3 dana. Otapalo je evaporirano, a ostatak pročišćen kromatografijom pod srednjim pritiskom na silicijevoj kiselini sa stupnjevanom eluacijom (diklorometana/etil acetat 40-60 do 70:30) da bi se dobio alil (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-aliloksikarbonil-2-(3-aliloksi-5-aliloksi-karbonilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karobksilat kao guma (1-25 (br, 2H); 3.26, 3.31 (dd prekrivanje m, 2H); 3.46 (m, 1H); 3.79 (kvintet, 1H); 4.01 (dd, 1H); 4.19-4.29 (m, 2H); 4.50-4.78 (m, 9H); 5.19-5.46 (m, 8H); 5.83-6.12 (m, 4H); 7.36 (br s, 1H); 7.64 (m, 2H); 9.00 (br, 1H).
Ms (+ve FAB): 696 (MH)+, 718 (M + Na)+
Alil (1R,5R,6S,8R)-6-(1-hidroksietil)-1-metil-2-difenil-fosforiloksi-karbapenem-3-karboksilat je pripremljen kao što slijedi.
U otopinu alil (1R,5S,6S,8R)-6-(1-hidroksietil)-1-metil-2-oksokarbapenem-3-karboksilat (2.66 mMol) [pripremljen in situ od alil 2-diazo-3-okso-4-metil-4-(3-(1-hidroksietil)-2-oksoazetidin-4-il)butanoat i rodij octanoat: vidi na pri. EP-A-208889]i diizopropiletilamin (1.1 ekvivalenta) u acetonitrilu, na 0 oC, pod atmosferom argona, dodano je kapajući difenil klorofosfat (1.1 ekvivalenta). Otopina je miješana tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi da bi dala odgovarajući 2-difenil-fosforiloksikarbapenem.
Slijedeći daljnje primjere priređeno je:
[image]
[image] Primjer 2
(1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-karboksi-4-klorofenilkarbamoil)-pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, dinatrijeva sol je priređena na isti opći način kao u primjeru 1 osim što je nakon dodatka katalizatora paladija, otopina lagano zagrijana da bi se otopio katalizator i zatim je miješana pod argonom uz zaštitu od svjetla tokom 1 sata. Dodana je otopina natrij-2-etilheksanoata u THF i zatim su spojene otopine ulivene u THF uz snažno miješanje. Rezultirajući precipitat je centrifugiran i supernatant odvojen. Produkt je dva puta ispran resuspenzijom u THF pa centrifugiran i konačno sušen u visokom vakuumu da bi se dobio naslovni produkt. Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina-d4): δ1.17 (d, 6H); 1.85 (m, prekriven, 1H); 2.73 (m, prekriven, 1H); 2.95 (dd, 1H); 3.21 (dd, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.54 (dd, 1H); 3.78 (kvintet, 1H); 3.99 (t, 1H); 4.11 (t, 1H); 4.18 (dd, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.75 (dd, 1H); 8.06 (d, 1H).
Ms (+ve FAB): 532/534 (MH)+, (Na sol)+; 554/556 (Na2 sol)+
Polazni materijali su priređeni kao što slijedi:
2-kloro-5-nitrobenzojeva kiselina je alil-irana kao u primjeru 1, osim što je otapalo za finalnu ekstrakciju toluen da bi se dobio alil-2-kloro-5-nitrobenzoat. Nmr (CDCl3): δ4.89 (dt, 2H); 5.33-5.51 (m, 2H); 5.96-6.15 (m, 1H); 7.66 (d, 1H); 8.27 (dd, 1H); 8.72 (d, 1H).
Ms (CI): 241/243 M+, 259/261 (M + NH4)+
Kositreni klorid dihidrat je refluksiran u etanolu, pod argonom da bi dao otopinu. Toplina je uklonjena i gornji nitro spoj u etanolu je doveden. Refluksija je zatim nastavljena tokom 3 sata, smjesa ohlađena i otapalo uklonjeno. Ostatak je otopljen u etil acetatu i tretiran s 880 amonijakom do lužnatosti. Organska faza je dekantirana od precipitiranih kositrenih soli i gusta smjesa je slično re-ekstrahirana s više otapala. Spojene organske faze su zatim isprane s razrijeđenim amonijakom, vodom i slanom vodom prije sušenja iznad MgSO4. Evoporacijom se dobije alil 5-amino-2-klorobenzoat. Nmr (CDCl3): δ3.74 (br, 2H); 4.81 (dt, 2H); 5.27-5.47 (m, 2H); 5.93-6.13 (m,1H); 6.73 (dd, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.24 (d, 1H).
Ms (CI): 212/214 M+, 229/231 (m + NH4)+
Gornji amin je kondenziran s prolinskom kiselinom kao u primjeru 1, pročišćavanjem kromatografijom upotrebljavajući odnos diklorometan/dietil ester (100:0 do 95:5) dobije se (2S, 4S)-1-aliloksikarbonil-2-(3-aliloksikarbonil-4-klorofenilkarbamoil)pirolidin-4-iltioacetat. Nmr (CDCl3): δ2.33 (s, 3H); 2.57 (br, 2H); 3.39 (dd, 1H); 4.03 (kvinten, 1H); 4.13 (dd, 1H); 4.55 (t, 1H); 4.66 (dt, 2H); 4.83 (dt, 2H); 5.24-5.47 (m, 4H); 5.85-6.02 (m, 2H); 7.36 (d, 1H); 7.70 (dd, 1H); 7.92 (d, 1H); 9.32 (br, 1H).
Ms (+ve FAB): 467/469 (MH)+, 489/491 (M + Na)+,
Gornji tioacetat je deacetiliran u tiol i zatim kondenziran s karbapenem fosfatom kao u primjeru 1, pročišćavanjem kromatografijom upotrebljavajući stupnjevanu eluaciju od diklorometana do etil acetata dobije se alil (1R,5S, 6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-aliloksikarbonil-2-(3-aliloksikarbonil-4-klorofenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilat. Nmr (CDCl3): δ1-24 (d, 3H); 1.36 (d, 3H); 2.65 (br, 2H); 3.25 (dd prekrivanje m, 2H); 3.48 (m, 1H); 3.80 (kvintet, 1H); 3.98 (dd, 1H); 4.20-4.31 (dd prekrivanje kvintet, 2H); 4.52 (t, 1H); 4.51-4.76 (m, 4H); 4.83 (dt, 2H); 5.20-5.47 (m, 6H); 5.85-6.11 (m, 3H); 7.39 (d, 1H); 7.77 (dd, 1H); 7.99 (d, 1H); 9.05 (br, 1H).
Ms (+ve FAB): 674/676 (MH)+, 696/698 (M + Na)+,
Primjer 3
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(5-karboksi-2-klorofenilkarbamoil)-pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, dinatrijeva sol je pripremljena upotrebljavajući postupak iz primjera 2. Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina-d4): δ1.16 (d, 3H); 1.19 (d, 3H); 1.82 (m, prekriven, 1H); 2.70 (dd prekrivanje m, 2H); 3.22 (dd, 1H); 3.35-3.60 (prekrivanje m, 3H); 3.95-4.08 (prekrivanje m, 2H); 4.16 (dd, 1H); 7.57 (d, 1H); 7.69 (dd, 1H); 8.36 (d, 1H).
Ms (+ve FAB):532/534 (MH)+, (Na sol)+; 554/556 (Na2 sol)+
Polazni materijali su priređeni na slijedeći način:
4-kloro-3.nitrobenzojeva kiselina je alilirana kao u primjeru 1 da bi se dobio alil 4-kloro-3-nitrobenzoat. Nmr (CDCl3): δ4.86 (d, 2H); 5.31-5.48 (m, 2H); 5.94-6.13 (m, 1H); 7.50 (d, 1H); 8.18 (dd, 1H); 8.52 (d, 1H).
Ms (CI): 241/243 M+, 259/261 (M + NH4)+
Redukcijom gornjeg nitro spoja iz primjera 2 dobije se alil 3-amino-4-kromobenzoat. Nmr (CDCl3) : δ 4.08 (br, 2H); 4.79 (dt, 2H); 5.25-5.44 (m, 2H); 5.92-6.11 (m, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.38 (dd, 1H); 7.47 (d, 1H).
Ms (CI): 212/214 M+, 229/231 (M + NH4)+
Gornji amin se kondenzira s prolinskom kiselinom kao u primjeru 1, pročisti kromatografijom, upotrebljavajući diklorometan/dietil eter (100:0 do 95:5) da bi se dobio (2S, 4S)-1-aliloksikarbonil-2-(5-aliloksikarbonil-2-klorofenilkarbamoil)pirolidin-4-iltioacetat. Nmr (CDCl3): δ 2,32 (s, 3H); 2.56 (br, 1H); 2.66 (br, 1H); 3.43 (dd, 1H); 4.04 (kvintet, 1H); 4.16 (dd, 1H); 4.61 (t, 1H); 4.66 (dt, 2H); 4.82 (dt, 2H); 5.21-5,45 (m, 4H); 5.84-6.11 (m, 2H); 7.45 (d, 1H); 7.77 (dd, 1H); 9.00 (d, 1H); 9.08 (br, 1H).
Ms (+ve FAB): 467/469 (MH)+, 489/491 (M + Na)+
Gornji tioacetat se deacetilira do tiola i kondenzira s karbapenem fosfatom kao u primjeru 1, pročisti kromatografijom upotrebljavajući stupnjevanu eluaciju od diklorometan do etil acetata da bi se dobio alil (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(1-aliloksikarbonil-2-(5-aliloksikarbonil-2-klorofenil-karbamoil) priolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metil-karbapenem-3-karboksilat. Nmr (CDCl3) : δ 1.23 (d, 3H); 1.36 (d, 3H); 2.65 (br, 2H); 3.24 (dd prekrivanje m, 2H); 3.88 (kvintet, 1H); 4.08 (m, 1H); 4.19-4.30 (dd prekrivanje kvinetet, 2H); 4.60 (t, 1H); 4.67 (m, 4H); 4.82 (dt, 2H); 5.18-5.45 (m, 6H); 5.82-6.01 (m, 3H); 7.44 (d, 1H); 7.76 (dd, 1H); 9.04 (d, 1H); 8.98 (br, 1H).
Ms (+ve FAB); 674/676 (MH)+, 696/698 (M + Na)+
Primjer 4
((1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksifenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, dinatrijeva sol je priređena upotrebljavajući postupak iz primjera 2 osim što je upotrebljena smjesa DMSO i THF. Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina - d4) : δ 1.18 (d, 6H); 1.94 (m, prekriven, 1H); 2.85 (m, 1H); 3.10 (dd, 1H); 3.23 (dd, 1H); 3.40 (kvintet, 1H); 3.66 (dd, 1H); 3.89 (kvintet, 1H); 3.99 (t, 1H); 4.21 (dd, 1H); 4.27 (t, 1H); 7,46 (t, 1H); 7.71 (d, 1H); 7.86 (d, 1H); 8.27 (s, 1H).
Ms (+ve FAB) : 498 (MH)+, (Na sol)+ ; 520 (Na2 sol)+
Polazni materijali su priređeni na slijedeći način:
3-nitrobenzojeva kiselina se alilira kao u primjeru 1, osim što je otapalo u konačnoj ekstrakciji dietil ester da bi se dobio alil 3-nitrobenzoat. Nmr (CDCl3) : δ 4.88 (d, 2H); 5.33-5.49 (m, 2H); 5.96-6.17 (m, 1H); 8.41 (td, 2H); 8.88 (t, 1H).
Redukcijom gornjeg nitro spoja postupkom iz primjera 2, osim što je otapalo metanol, dobije se alil 3-aminobenzoat.
Nmr (CDCl3) : δ 3.38 (br, 2H); 4.79 (dt, 2H); 5.24-5.44 (m, 2H); 5.93-6.09 (m, 1H); 6.86 (dm, 1H); 7.21 (t, 1H); 7.37 (t, 1H); 7.45 (dt, 1H).
Priprema pokrajnog lanca pirolidin-4-iltioacetata
(2S, 4S)-4-acetiltio-1-aliloksikarbonil-2-karobksipirolidin (2.54 g, 9.3 mM), alil 3-aminobenzoat (1,5 g, 8,5 mM) i 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrokvinolin (2,72 g, 11 mM) su otopljeni u toluenu (50 ml) i miješani tijekom 18 sati na sobnoj temperaturi. Rekaciona smjesa je razrijeđena s etil acetatom (150 ml) i isparena s 2M HCl (3 puta po 30 ml), vodom, zasićenom otopinom NaHCO3 i slanom vodom. Sušenjem iznad MgSO4 i evaporacijom dobije se (2S,4S)-4-acetiltio-1-aliloksikarbonil-2-(3-aliloksikarbonilfenilkarbamoil)pirolidin kao guma (3.7 g, 100%) u dovoljno čistom stanju za daljnju upotrebu. Nmr (CDCl3) : δ 2.32 (s, 3H); 2.60 (br, 2H); 3,40 (dd, 1H); 4.03 (kvintet, 1H); 4.13 (dd, 1H); 4.57 (t, 1H); 4.66 (dm, 2H); 4,82 (dt, 2H); 5.23-5.46 (m, 4H); 5.86-6.12 (m, 2H); 7.41 (t, 1H); 7.82 (d, 1H); 7.91 (d, 1H); 8.07 (t, 1H); 9.18 (br, 1H).
Gornji tioacetat je deacetiliran do tiola i kondenziran s karbapenem fosfatom kao u primjeru 1, pročišćavanjem kromatografijom, upotrebljavajući stupnjevanu eluaciju od diklorometana do etil acetata/diklorometan 1:1, dobije se alil ((1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-aliloksikarbonil-2-(3-aliloksi-karbonilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karobksilat. Nmr (CDCl3) : δ 1.24 (d, 3H); 1.36 (d, 3H); 2.64 (br, 2H); 3.26-3.28 (dd prekrivanje m, 2H); 3.48 (m, 1H); 3.81 (kvintet, 1H); 4.01 (dd, 1H); 4.22-4.32 (m, 2H); 4.54 (t, 1H); 4.62-4.75 (m, 4.H); 4.82 (m, 2H); 5.19-5.45 (m, 8H); 5.82-6.10 (m, 4H); 7.41 (d, 1H); 7.81 (d, 1H); 7.92 (dm, 1H); 8.11 (t, 1H); 8.98 (br, 1H).
Ms (+ve FAB): 640 (MH)+, 662 (M + Na)+
Primjer 5
((1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-6-metansulfonilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina dinatrijeva sol je pripremljena iz odgovarajućeg zaštićenog karbapenema kao što je opisano u primjeru 1.
Nmr (DMSO-d6 = octena kiselina-d4); δ 1.20 (d, 6H); 1.99 (kvintet, 1H); 2.75 (m, djelomično prekriven, 1H); 2.87 (dd, 1H); 3.22 (s, 3H); 3.25 (dd, djelomično prekriven, 1H); 3.44 (kvintet, 1H); 3.62 (dd, 1H); 3.75 (kvintet, 1H); 4.03 (kvintet,1H); 4.16-4.23 (m, 2H); 7.90 (dd, 1H); 8.17 (d, 1H); 9.00 (d, 1H).
Ms (+ve FAB): 554 (MH)+, 576 (Na sol)+, 598 (Na2 sol)+
Polazni materijali su priređeni na slijedeći način:
4-metansulfonil-3-nitrobenzojeva kiselina je alilirana na način opisan u primjeru 1, osim što je sirovi produkt pročišćen kromatografijom na silicijevoj kiselini, eluirajući ga postepeno od diklorometana do diklorometan/dietil eter 9:1 da bi se dobio alil 4-metansulfonil-3-nitrobenzoat.
Nmr (CDCl3) : δ 3.45 (s, 3H); 4.90 (dt, 2H); 5.30-5.49 (m, 2H); 5.96-6.12 (m, 1H); 8.29 (d, 1H); 8.40-8.46 (m, 2H).
Redukcija kao u primjeru 1, osim što je otapalo metanol, daje slil 3-amino-4-metansulfonilbenzoat.
Nmr (CDCl3): δ 3.07 (s, 3H); 4.82 (dt, 2H); 5.05 (br, 2H); 5.29-5.44 (m, 2H); 5.95-6.11 (m, 1H); 7.46 (m, 2H); 7.81 (d, 1H).
Ms (+ve FAB): 256 (MH)+, 273 (M + NH4)+
Gornji amin je kondenziran s prolinskom kiselinom kao u primjeru 1, pročišćavanjem kromatografijom upotrebljavajući diklorometan/dietil eter (100:0 do 90:10), dobiva se (2S,4S)-1-aliloksikarbonil-2-(5-aliloksikarbonil-2-metan-sulfonilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltioacetat.
Nmr (CDCl3) : δ 2.31 (s, 3H); 2.41 (m, 1H); 2.80 (m, 1H); 3.11 (s, 3H); 3.51 (dd, 1H); 4.00-4.18 (m, 4H); 4.53 (dd, 1H); 4.65 (2m, 2H); 4.87 (dt, 2H); 5.23-5.47 (m, 4H); 5.83-6.13 (m, 2H); 7.93 (dd, 1H); 8.03 (d, 1H); 9.09 (br s, 1H).
Ms (+ve FAB): 511 (MH)+, 533 (M + Na)+
Gornji tioacetat je deacetiliran do tiola i kondenziran s karbapenem fosfatom kao u primjeru 1, pročišćavanjem kromatografijom upotrebljavajući stupnjevanu eluaciju od diklorometan do etil acetata dobiva se alil ((1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-)1-aliloksikarbonil-2-(5-aliloksikarbonil-2-metansulfonil-fenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karobksilat. Nmr (CDCl3) : δ 1.21 (d, 3H); 1.35 (d, 3H); 2.43 (m, 1H); 2.75 (br, 1H); 3.08 (s, 3H); 3.23 (dd prekrivanje m, 2H); 4.53-4.68 (m, 5H); 4.86 (dt, 2H); 5.17-5.47 (m, 6H); 5.79-6.12 (m, 3H); 7.92 (dd, aH); 8.00 (d, 1H); 9.16 (br s, 1H); 10.14 (br, 1H).
Ms (+ve FAB): 718 (MH)+, 740 (M + Na)+
Primjer 6
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-4-fluorofenilkarbamoil)pirolidin-4-il-tio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenme-3-karboksilna kiselina
U otopinu alil ((1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1'-aliloksikarbonil-2'-(3-aliloksikarbonil-4-fluorofenilkarbamoil) prilidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapeneme-3-karboksilata (199 mg, 0.3 mM) i 2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-diona (Meldrumove kiseline, 259 mg, 1.8 mM) u DMF (1.5 ml), u atmosferi argona, dodan je tetrakis(trifenilfosfin)paladij (10 mg, 0.009 mM) u THF (0.1 ml). Otopina se miješa pod argonom tijekom 2 sata i doda se tetrakis(trifenilfosfin)paladij (5 mg, 0.0045 mM) u THF (0.1 ml). Nakon miješanja tijekom 30 minuta, doda se THF (3 ml) i eter (9 ml) i suši pod visokim vakuumom da bi se dobio naslovni produkt (72 mg, 49%). Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina-d4) : δ 1.30 (d, 6H); 2.00 (m, djelomično prekriven, 1H); 2.91 (m, djelomično prekriven, 1H); 3.13 (dd, 1H); 3.36 (dd, 1H); 3.55 (dd,1H); 3.73 (dd, 1H); 3.95 (m, 1H); 4.12 (m, 1H); 4.29 (dd, 1H); 4.34 (dd, 1H) 7.40 (dd, 1H); 7.98 (m, 1H); 8.32 (dd, 1H).
Ms (+ve FAB): 494 (MH)+, 516 (M + Na)+
Polazni materijali su priređeni na slijedeći način:
Alil 5-amino-2-fluorobenzoat
2-fluoro-5-nitrobenzojeva kiselina (4.16 g, 22.5 mM) je otopljena u DMF (45 ml) i zatim se doda uz miješanje anhidrid K2CO3 (4.65 g, 33.7 mM). Ulije se alil bromid (2.38 ml, 28.1 mM), smjesa se miješa tokom 18 sati na sobnoj temperaturi i zatim ulije u vodu (450 ml) i ekstrahira dietil eterom (3 - 100 ml). Spojeni ekstrakti se osuše iznad MgSO4 i evaporacijom se dobije žuto ulje (5.4 g). Ulje se pročisti kromatografijom na silicijevoj kiselini eluiranjem sa smjesom etil acetat/heksan (12.5:87.5) da bi se dobio alil 2-fluoro-5-nitrobenzoat (4.64 g, 92%).
Nmr (CDCl3): d 4.89 (d, 2H); 5.30-5.50 (m, 2H); 5.90-6.10 (m, 1H); 7.32 (t, 1H); 8.38-8.46 (m, 1H); 8.86 (dd, 1H).
Ms (EI): 226 (MH)+; (CI): 225 M+, 243 (M + NH4)+
Gornji ester (2.47 g 10.97 mM) se otopi u metanolu (40 ml) i doda se kositren klorid dihidrat (9.89 g, 43.76 mM) i koncentrirana HCl (9 ml) uz miješanje i zadržavanje temperature između 5o i 15o. Smjesa se zatim mijšea preko noći na sobnoj temperaturi prije nego li se ulije u vodu (200 ml) i neutralizira krutom NaHCO3 (17.6 g) do pH6. Smjesa se ekstrahira s kloroformom (3 x 200 ml), spojeni ekstrakti se suše iznad MgSO4 i evaporacijom se dobiva alil 5-amino-2-fluorobenzoat (2.09 g, 98%) kao žuto ulje.
Nmr (CDCl3): δ 3.60 (br s, 2H); 4.82 (dt, 2H)); 5.25-5.48 (m, 2H); 5.93-6.12 (m, 1H); 6.78 (ddd, 1H); 6.93 (dd, 1H); 7.20 (dd, 1H).
Ms (EI): 195 M+; (CI): 196 (MH)+; 213 (M + NH4)+
Gornji amin se kondenzira s prolinskom kiselinom kao u primjeru 1. Produkt se pročisti kromatografijom na silicijevoj kiselini upotrebljavajući etil acetat/heksan (42.5:57.5) da bi se dobio (2S, 4S)-1-aliloksikarbonil-2-(3-aliloksikarbonil-4-fluorofenilkarbamoil)pirolidin-4-iltioacetat.
Nmr (CDCl3): δ 2.32 (s, 3H); 2.50-2.70 (br s, 2H); 3.40 (d, 1H); 3.98-4.20 (m, 2H); 4.56 (t, 1H); 4.67 (dt, 2H); 4.84 (dt, 2H); 5.20-5.50 (m, 4H); 5.83-6.12 (m, 2H); 7.10 (dd, 1H); 7.80-7.89 (m, 1H); 7.93 (dd, 1H); 8.90-9.40 (br s, 1H).
Ms (+ve FAB): 451 (MH)+, 473 (M + Na)+
Konverzija u pirolidin-4-iltiol
(2S, 4S)-1-aliloksikarbonil-2-(3-aliloksikarbonil-4-fluorofenilkarbamoil)-pirolidin-4-iltioacetat (1.33 g, 2.96 mM) je otopljen u alil alkoholu (30 ml) i otopina je stavljena u struju argona. Dodana je 1 M natrij hidroksid (3.1 ml, 3.1 mM) i smjesa se miješa na sobnoj temperaturu tokom 30 minuta, tretira octenom kiselinom (0.3 ml), miješa tokom 30 minuta, tretira octenom kiselinom (0.3 ml), miješa tokom daljnjih 5 minuta i evaporira do suhog. Ostatak se otopi u etil acetatu (60 ml), ispere zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (60 ml), slanom vodom, suši (MgSO4) i evaporira da bi se dobio (2S, 4S)-1-aliloksikarbonil-2-(3-aliloksikarbonil-4-fluorofenilkarbamoil)pirolidin-4-iltiol kao guma (1.07 g, 89%). Sirovi produkt se upotrebljava kao takav u idućem koraku.
Tiol se kondenzira s karbapeneme fosfatom kao u primjeru 1, produkt se pročisti kromatografijom na silicijskoj kiselini, eluacijom s etil acetat/diklorometan (75:25) dobiva se alil (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-aliloksikarbonil-2-(3-karboksi-4-flurofenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karbokislat.
Nmr (CDCl3):δ 1.24 (d, 3H); 1.35 (d, 3H); 2.40-2.80 (br, 2H); 3.24-3.28 (m, 2H); 3.40-3.58 (br, 1H); 3.80 (dq, 1H); 3.99 (dd, 1H); 4.19-4.33 (m, 2H); 4.53 (t, 1H); 4.59-4.77 (m, 4H); 5.17-5-50 (m, 6H); 5.80-6.13 (m, 3H); 7.10 (dd, 1H); 7.82-7.95 (m, 1H); 8.00 (dd, 1H); 8.70-9.20 (br s, 1H).
Ms (+ve FAB): 658 (MH)+
Primjer 7
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(5-karboksi-2-fluorofenilkarbamoil)-pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1
-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina je pripremljena iz zaštićenog karbapenema kao u primjeru 6.
Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina- d4): δ 1.30 (d, 6H); 1.84 (m, 1H); 2.80-2.93 (m, 2H); 3.36 (dd, 1H); 3.58 (m, 1H); 3.66 (dd, 1H); 3.81 (m, 1H); 4.09 (dq, 1H); 4.21 (m, 1H); 4.31 (dd, 1H); 7.56 (dd, 1H); 8.07 (m, 1H); 8.90 (d, 1H).
Ms (+ve FAB): 494 (MH)+, 516 (M + Na)+
Polazni materijali su pripremljeni na slijedeći način:
Alil 3-amino-4-fluorobenzoat
4-fluoro-3-nitrobenzojeva kiselina je alilirana kao u primjeru 6 da daje alil 4-fluoro-3.nitro benzoat.
Nmr (CDCl3): δ 4.87 (dt, 2H); 5.48-5.32 (m, 2H); 5.95-6.14) (m, 1H); 7.40 (dd, 1H); 8.30-8.38 (m, 1H); 8.76 (dd, 1H).
Ms (EI): 225 M+; (CI): 225 M+, 243 (M + NH4)+
Gornji spoj je reduciran u osnovi na isti način kao u primjeru 2, osim što je upotrebljen metanol kao otapalo, da bi se dobio alil 3-amino-4-fluorobenzoat. Nmr (CDCl3): δ 3.70 (br, 2H); 4.79 (dt, 2H); 5.25-5.44 (m, 2H); 5.96-6.09 (m, 1H); 7.02 (dd, 1H); 7.41-7.54 (m, 2H).
Ms (EI): 195 M+; (CI): 196 (MH)+
Gornji amin je kondenziran s prolinskom kiselinom kao u primjeru 1, pročišćavanjem produkata kromatografijom na silicijevoj kiselini upotrebljavajući etil acetat/heksan (50:50) kao sredstvo za eluaciju, dobiva se (2S, 4S)-1-aliloksikarbonil-2-(5-aliloksikarbonil-2-fluorofenilkarbamoil)pirolidin-4-iltioacetat.
Nmr (CDCl3): δ 2.33 (s, 3H); 2.62 (br, 2H); 3.40 (dd, 1H); 3.98-4.20 (m, 2H); 4.60 (t, 1H); 4.67 (dt, 2H); 4.82 (dt, 2H); 5.80-6.15 (m, 2H); 7.16 (dd, 1H); 7.83 (ddd, 1H); 8.97 (dd, 1H); 9.27 (br, 1H).
Ms (EI): 451 (MH)+; (CI): 451 (MH)+
Gornji tioacetat je deacetiliran do tiola, kondenziran s karbapenem fosfatom kao u primjeru 6 i produkt se pročisti kromatografijom (eluacijom s etil acetatom) da bi se dobio alil (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-aliloksikarbonil-2-(5-aliloksi-karbonil-2-fluorofenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilat.
Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina - d4) : δ 1.90 (m, djelomično prikriven, 1H); 2.78 (m, 1H); 3.22 (dd, 1H); 3.26 (m, 1H); 3.52 (m, 1H); 3.82-4.03 (m, 2H); 4.09 (dd, 1H) 4.22 (m, 1H); 4.53 (m, 1H); 4.53-4.65 (m, 4H); 4.80 (dt, 2H); 5.05-5.43 (m, 6H); 5.73-5.98 (m, 2H); 5.98-6.09 (m, 1H); 7.38 (dd, 1H); 7.78 (br s, 1H); 8.49 (m, 1H); 8.62 (d, 1H).
Ms (+ve FAB): 658 (MH)+, 680 (M + Na)+
Primjer 8
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-2,4-difluorofenil-karbamoilpirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina je pripremljena iz odgovarajućeg zaštićenog karbapenema u primjeru 7.
Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina - d4) : δ 1.29 (d, 6H); 1.94-1.99 (m, djelomično prekriven 1H); 2.81-3.07 (m, 1H); 3.05 (dd, 1<H); 3.37 (dd, 1H); 3.56 (m, 1H); 3.75 (dd, 1H); 3.92 (q, 1H)); 4.10 (dq, 1H); 4.29-4.38 (m, 2H); 7.22 (t, 1H); 8.07 (m, 1H).
Ms (+ve FAB): 512 (MH)+, 534 (M + Na)+
Polazni materijali su pripremljeni na slijedeći način:
Alil 3-amino-2,6-difluorobenzoat
2,6-difluoro-3.nitrobenzojeva kiselina je alilirana kao u primjeru 6 da bi se dobio alil 2,6-difluoro-3-nitrobenzoat.
Nmr (CDCl3): δ 4.90 (dt, 2H); 5.33-5.50 (m, 2H); 5.95-6.03 (m, 1H); 7.09-7.27 (ddd, 1H); 8.22-8.27 (ddd, 1H).
Ms (EI): 244 (MH)+; (CI): 261 (M + NH4)+
Gornji ester se reducira kao u primjeru 2, osim što je upotrebljen metanol kao otapalo, da bi se dobio alil 3-amino-2,6-difluorobenzoat.
Nmr (CDCl3): δ 4.86 (dt, 2H); 5.27-5.49 (m, 2H); 5.95-6.09 (m, 1H); 6.77-6.86 (m, 2H).
Ms (EI): 213 M+; (CI): 214 (MH)+
Gornji amin se kondenzira s prolinskom kiselinom kao u primjeru 1, pročišćavanjem kromatografijom uz eluaciju s etil acetat/heksan (40:60) dobije se (2S, 4S)-1-aliloksikarbonil-2-(3-aliloksikarbonil-2,4 -difluorofenilkarbamoil)
pirolidin-4-iltioacetat.
Nmr (CDCl3): δ 2.32 (s, 3H); 2.60 (br, 2H); 3.40 (dd, 1H); 3.95-4.19 (m, 2H); 4.57 (t, 1H); 4.67 (dt, 2H); 4.86 (dt, 2H); 5.20-5.50 (m, 4H); 5.81-6.13 (m, 2H); 6.95 (ddd, 1H); 8.40 (ddd, 1H); 9.20 (br, 1H).
Ms (+ve FAB): 469 (MH)+
Gornji tioacetat se deacetilira do tiola i kondenzira s karbapenem fosfatom kao u primjeru 6. Produkt se pročisti kromatografijom na silicijevoj kiselini uz eluaciju s etil acetatom da bi se dobio alil (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-aliloksikarbonil-2-(3-karboksi-2,4-difluorofenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroetil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilat.
Nmr (CDCl3): δ 1.26 (d, 3H); 1.36 (d, 3H); 1.80 (d, 1H); 2.62 (br, 2H); 3.19-3.36 (m, 2H); 3.44 (dd, 1H); 3.08 (q, 1H); 4.05 (dd, 1H); 4.19-4.33 (m, 2H); 4.50-4.80 (m, 5H); 4.86 (dt, 2H); 5.17-5.50 (m, 6H); 5.82-6.10 (m, 3H); 6.95 (dt, 1H); 8.38 (dt, 1H); 9.00 (br, 1H).
Ms (+ve FAB): 676 (MH)+, 698 (M + Na)+
Primjer 9
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3,4-dikarboksifenilkarbamoil)-pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenme-3-karboksilna kiselina, trinatrijeva sol se priredi upotrebljavajući tehniku kao u primjeru 2 osim što se upotrijebi smjesa DMSO i THF. Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina - d4) : δ 1.18 (d, 6H); 1.84 (m, djelomično prekriven, 1H); 2.78 (m, 1H); 3.02 (dd, 1H); 3.23 (dd, 1H); 3.40 (kvintet, 1H); 3.58 (dd, 1H); 3.83 (kvintet, 1H); 4.00 (kvintet, 1H); 4.20 (dd prekrivanje m, 2H); 7.92 (dd, 1H); 8.17 (d, 1H); 8.33 (d, 1H).
Ms (+ve FAB): 542 (MH)+, (Na sol)+; 564 (Na2 sol)+
Polazni materijali su pripremljeni na slijedeći način:
2-karboksi-4-nitrobenzojeva kiselina se alilira prema postupku iz primjera 1 da bi se dobio alil 2-aliloksikarbonil-4-nitrobenzoat. Nmr (CDCl3): δ 4.85 (dt, 4H); 5.29-5.47 (m, 4H); 5.91-6.12 (m, 2H); 7.88 (d, 1H); 8.38 (dd, 1H); 8.63 (d, 1H).
Redukcijom gornjeg nitro spoja postupkom iz primjera 2, pročišćavanjem kromatografijom uz srednji pritisak na silicijevoj kiselini uz diklorometan/dietil eter (100:0 do 90:10) dobije se alil 2-aliloksikarbonil-4-amino-benzoat. Nmr (CDCl3): δ 3.94 (br, 2H); 4.71-4.80 (m, 4H); 5.22-5.42 (m, 4H); 5.88-6.10 (m, 2H); 6.69 (dd, 1H); 6.75 (d, 1H); 7.74 (d, 1H).
Gornji amin se kondenzira s prolinskom kiselinom kao u primjeru 1, pročišćavanjem kromatografijom uz srednji pritisak na silicijevoj kiselini upotrebljavajući odnos od diklorometan do 20% dietil etera u diklorometanu, dobije se (2S, 4S)-1-aliloksikarbonil-2-(3,4-dialiloksikarbonilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltioacetat. Nmr (CDCl3): δ 2.32 (s, 3H); 2.59 (br, 2H); 3.37 (dd, 1H); 4.03 (kvintet, 1H); 4.12 (dd, 1H); 4.56 (t, 1H); 4.67 (d, 2H); 4.77 (t, 4H); 5.25-5.42 (m, 6H); 5.84-6.11 (m, 3H); 7.79 (m, 3H); 9.52 (br, 1H).
Gornji tioacetat se deacetira do tiola i zatim se kondenzira, bez daljnjeg pročišćavanja, s karbapenem fosfatom kao u primjeru 1, konačni produkt se pročisti kromatografijom uz srednji pritisak na silicijevoj kiselini upotrebljavajući diklorometan/etil acetat 3:2 kao sredstvo za eluiranje da bi se dobio alil (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-aliloksikarbonil-2-(3,4-dialiloksikarbonilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karobksilat.
Nmr (CDCl3): δ 1.24 (d, 3H); 1.35 (d, 3H); 2.62 (br, 2H); 3.26 (dd, prekrivanje m, 2H); 3.47 (br, 1H); 3.81 (kvintet, 1H); 3.97 (dd, 1H); 4.19-4.29 (prekrivanje m, 2H); 4.53 (t, 1H); 4.62-4.82 (m, 8H); 5.19-5.44 (m, 8H); 5.84-6.07 (m, 4H); 7.82 (s, 3H); 9.30 (br, 1H).
Primjer 10
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-4-hidroksifenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina se pripremi upotrebljavajući tehniku iz primjera 1, osim što je sirova kiselina zadovoljavajuće čistoće i ne zahtijeva kromatografiju.
Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina - d4) : δ 1.17 (d, 6H); 1.95 (m, prekriven, 1H); 2.87 (m, prekriven, 1H) 3.17 (dd, 1H); 3.25 (dd, 1H); 3.42 (dt, 1H); 3.75 (dd, 1H); 3.99-4.05 (m, 2H); 4.22 (dd, 1H); 4.33 (t, 1H); 6.76 (d, 1H); 7.56 (dd, 1H); 7.97 (d, 1H).
Ms (+ve FAB): 4.92 (MH)+, 514 (M + Na)+
Prikazani materijali su pripremljeni na slijedeći način:
2-hidroksi-5-nitrobenzojeva kiselina se alilira u osnovi na isti način kao u primjeru 1, osim što je otapalo u završnoj ekstrakciji dietil eter, da bi se dobio alil 2-aliloksi-5-nitrobenzoat.
Nmr (CDCl3): δ 4.82 (m, 4H); 5.26-5.55 (m, 4H); 5.97-6.13 (m, 2H); 7.49 (d, 1H); 8.41 (dd, 1H); 8.52 (d, 1H).
Redukcijom gornjeg nitro spoja postupkom iz primjera 2, osim što je otapalo metanol i otopina NaHCO3 je upotrebljena kao sredstvo za zaluživanje, dobije se alil 2-aliloksi-5-aminobenzoat. Nmr (CDCl3): δ 3.23 (br, 2H); 4.53 (dt, 2H); 4.79 (d, 2H); 5.21-5.49 (m, 4H); 5.93-6.14 (m, 2H); 6.80 (m, 2H); 7.16 (d, 1H).
Gornji amin se kondenzira s prolinskom kiselinom kao u primjeru 1, pročisti kromatografijom uz diklorometan/dietil eter (100:0 do 85:15) da bi se dobio (2S, 4S)-1-aliloksi-karbonil-2-(4-aliloksi-3-aliloksikarbonilfenilkarbamoil) pirolidin-4-iltioacetat.
Nmr (CDCl3): δ 2.33 (s, 3H); 2.56 (br, 2H); 3.39 (dd, 1H); 4.01 (kvintet, 1H); 4.13 (dd, 1H); 4.52 (t, 1H); 4.60 (dt, 2H); 4.66 (m, 2H); 4.81 (dt, 2H); 5.23-5.51 (m, 6H); 5.85-6.13 (m, 3H); 6.91 (d, 1H); 7.76 (dd, 1H); 7.81 (d, 1H); 8.97 (br, 1H).
Gornji tioacetat se deacetilira do tiola, kondenzira s karbapenem fosfatom kao u primjeru 1, pročišćavanjem kromatografijom upotrebljavajući stupnjevanu eluaciju od diklorometana do etil acetata dobije se alil (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-aliloksikarbonil-2-(4-aliloksi-3-aliloksikarbonilfenil-karbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metil-karbapenem-3-karboksilat.
Nmr (CDCl3): δ 1.24 (d, 3H); 1.36 (d, 3H); 2.57 (br, 2H); 3.25, 3.28 (dd, prekriven kvintet, 2H); 3.47 (br, 1H); 3.78 (kvintet, 1H); 4.01 (dd, 1H); 4.18-4.27 (dd prekriven m, 2H); 4.51 (t, 1H); 4.58-4.79 (m, 6H); 4.79 (dt, 2H); 5.19-5.51 (m, 8H); 5.83-6.12 (m, 4H); 6.93 (d, 1H); 7.79 (dd, 1H); 7.85 (d, 1H); 8.88 (br, 1H).
Ms (+ve FAB): 696 (MH)+, 718 (M + Na)+
Primjer 11
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-dikarboksifenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina je pripremljena upotrebljavajući tehniku kao u primjeru 1, osim što je sirova kiselina dovoljno čista i ne zahtijeva kromatografiju.
Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina - d4) : δ 1.15 (d, 6H); 1.77 (m, djelomično prekriven, 1H); 2.69 (m, djelomično prekriven, 1H); 2.85 (m, djelomično prekriven, 1H); 3.19 (dd, 1H); 3.33-3.51 (m, 2H); 3.71 (kvintet, 1H); 3.94 (kvintet, 1H); 4.03 (t, 1H); 4.15 (dd, 1H); 8.18 (t, 1H); 8.45 (d, 2H).
Ms (+ve FAB): 520 (MH)+, 542 (M + Na)+
Polazni materijali su pripremljeni na slijedeći način:
3-karboksi-5-nitrobenzojeva kiselina je alilirana u osnovi na isti način kao u primjeru 1 da bi se dobio alil 3-aliloksi-karbonil-5-nitrobenzoat.
Nmr (CDCl3): δ 4.89-4.93 (m, 4H); 5.33-5.50 (m, 4H); 5.97-6.17 (m, 2H); 9.00 (t, 1H); 9.04 (d, 2H).
Redukcijom gornjeg nitro spoja postupkom iz primjera 2 dobije se alil 3-aliloksikarbonil-5-aminobenzoat.
Nmr (CDCl3): δ 3.91 (br, 2H) 4.80-4.84 (m, 4H); 5.26-5.45 (m, 4H); 5.96-6.11 (m, 2H); 7.53 (d, 2H); 8.09 (t, 1H).
Gornji amin se kondenzira s prolinskom kiselinom kao u primjeru 1 da bi se dobio (2S, 4S)-1-aliloksikarbonil-2-(3,5-dialiloksikarbonilfenilkarbamoil) pirolidin-4-iltioacetat.
Nmr (CDCl3): δ 2.33 (s, 3H); 2.60 (br, 2H); 3.40 (dd, 1H); 4.03 (kvintet, 1H); 4.14 (dd, 1H); 4.58 (t, 1H); 4.65-4.70
(m, 2H); 4.83-4.87 (m, 4H); 5.24-5.47 (m, 6H); 5.84-6.16 (m, 3H); 8.39 (d, 2H); 8.45 (t, 1H); 9.36 (br, 1H).
Gornji tioacetat se deacetilira do tiola, kondenzira s karbapenem fosfatom kao u primjeru 1, da bi se dobio alil (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-aliloksikarbonil-2-(3,5-dialiloksi-karbonilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidrokisetil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilat.
Nmr (CDCl3): δ 1.23 (d, 3H); 1.35 (d, 3H); 2.63 (br, 2H); 3.25-3.29 (dd prekrivanje m, 2H); 3.49 (br, 1H); 3.84 (kvintet, 1H); 3.98 (dd, 1H); 4.19-4.30 (m, 2H); 4.55 (t, 1H); 4.63-4.78 (m, 4H); 4.84 (d, 4H); 5.19-5.45 (m, 8H); 5.84-6.12 (m, 4H); 8.46 (s, 3H); 9.18 (br, 1H).
Ms (+ve FAB): 724 (MH)+, 746 (M + Na)+
Primjer 12
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksifenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina
U otopinu 4-nitrobenzil (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-aliloksi-karbonilfenilkarbamoil)-1-(4-nitrobenziloksi-karbonil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilat (10 g, 12 mM) i Meldrumove kiseline (5,2 g, 36 mM) u THF (70 ml), u atmosferi argona i uz isključenje svjetla, dodan je tetrakis(trifenilfosfin)paladij (1.4 g, 1.2 mM). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Smjesa se razrijedi s etil acetatom (230 ml) i doda u otopinu natrij bikarbonata (1.5 g) u destiliranoj vodi (200 ml). Doda se 10% Pd-drveni ugljen (4 g) i smjesa se hidrira u atmosferi vodika tokom 3 sata. Katalizator se filtrira i filtrat se ekstrahira s etil acetatom (2 x 100 ml) i eterom (2 x 100 ml), a vodeni sloj se koncentrira pod smanjenim pritiskom do oko 250 ml. Ova se otopina podijeli u dva jednaka uzorka i svaki od njih se pročisti prolaskom kroz kolonu 1 litre HP20SS uz vodu kao sredstvo za eluaciju. Čiste frakcije se skupe i suše zamrzavanjem dajući naslovni produkt kao svijetlo žutu krutinu (3.5 g).
Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina - d4, položaji osjetljivi na točni odnos otapala) : δ 1.19 (d, 6H); 1.94 (dt, 1H); 2.97 (dt, 1H); 3.13 (dd, 1H); 3.25 (dd, 1H); 3.42 (dt, 1H); 3.68 (dd, 1H); 3.94 (kvintet, 1H); 4.02 (kvintet, 1H); 4.22 (dd, 1H); 4.32 (t, 1H); 7.46 (t, 1H); 7.73 (dt, 1H); 7.88 (dm, 1H); 8.27 (t, 1H).
Ms (+ve FAB): 498 (Na sol), 520 (di-Na sol).
Polazni materijali su pripremljeni na slijedeći način:
3-nitrobenzojeva kiselina (50 g, 0.3 M) se alilira na sličan način opisan u primjeru 1. Kruti K2CO3 (82.7 g, 0.6 M) se doda kiselini u suhom DMF (700 ml) uz miješanje. Reakcija je blago egzotermna i smjesa se zamuti. Alil bromide (38.8 ml, 0.45 M) se dodaje tokom 30 minuta i smjesa se ostavi mućkajući preko noći. Nakon filtriranja kroz diatomazejsku zemlju, otopina se evaporira do suhoga pod smanjenim pritiskom i ostatak se podijeli između etera i vodene NaHCO3. Eterski sloj se ispere s razrijeđenom HCl, slanom vodom i vodom, suši i evaporira dajući žuto ulje (62 g).
Nmr ((DMSO-d6 ) : δ 4.85-4.92 (m, 2H); 5.27-5.50 (m, 2H); 5.97-6.20 (m, 1H); 7.85 (t, 1H); 8.37-8.42 (dt, 1H); 8.48-8.54 (dq, 1H); 8.64 (t, 1H).
Bez daljnjeg pročišćavanja ovo ulje se reducira do alil 3-aminobenzoat (53 g) upotrebljavajući kositreni klorid i postupak opisan u primjeru 6.
Nmr (CDCl3): δ 3.6 (širok, 2H); 4.77-4.82 (dt, 2H); 5.24-5.44 (m, 2H); 5.96-6.1 (m, 1H); 6.83-6.88 (m, 1H); 7.17-7.25 (m, 1H); 7.35-7.47 (m, 2H).
Gornji alil 3-aminobenzoat (26.6 g, 0.15 M) se kondenzira s 4-acetiltio-1-(4-nitrobenziloksikarbonil)-2-karboksipirolidin (55.2 g, 0.15 M) suspendiranjem u toluenu (750 ml) i dodatkom EEDQ (44,5 g, 0.18 M). Smjesa se ostavi mućkajući preko noći, razrijedi s EtOAc (2 l) i ispere s razrijeđenom HCl, vodom i slanom vodom. Faza EtOAc se suši i evaporira, a ostatak se rekristalizira iz etanola dajući (2S,4S)-4-acetiltio-1-(4-nitrobenziloksikarbonil)-2-(3-aliloksi karobnil fenilkarbamoil)-pirolidin (67.7 g).
Nmr (DMSO-d6) : δ 1.93 (kvintet, 1H); 2.9 (m, 1H); 3.35 (m, 1H); 3.91-4.14 (m, 2H); 4.49 (kvintet, 1H); 4.81 (dd, 2H); 5.22 (dd, 2H); 5.2-5.44 (m, 2H); 5.95-6.10 (m, 1H); 7.47 (d, 2H); 7.66 (t, 2H); 7.8-7.93 (m, 2H); 8.18-8.3 (m, 2H); 10.31 (s, 1H).
Gornji thioacetat (52,7 g, 0.1 M) se prevede do tiola otapanjem u alil alkoholu iz kojeg su uklonjeni plinovi (1 l) i dodavanjem vodene NaOH (2M, 50 ml) na 0 oC. Nakon 3 sata doda se vodeni HCl (2M, 52.5 ml), otapalo se evaporira i ostatak se podijeli između EtOAc i slane vode. Faza EtOAc se osuši iznad MgSO4, filtrira i evaporira. Tiol se upotrebljava bez daljnjeg pročišćavanja.
Otopina 4-nitrobenzil (1R, 5R, 6S,8R)-6-(1-hidroksietil)-1-metil-2-difenilfosforiloksikarbapenem-3-karboksilata (59.68 g, 0.1 M) u acetonitrilu (500 ml) i metilen kloridu (120 ml) se ohlade na -15 oC i polako se dodaje etil diizopropilamin (52.5 ml). (2S, 4S)-1-(4-Nitrobenziloksikarbonil)-2-(3-aliloksikarbonilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltiol (0.1 M) u acetonitrilu (400 ml) se doda pod argonom i smjesa se ostavi preko noći. Otapalo se evaporira i ostatak se podvrgne kromatografiji na silicijevoj kiselini, eluira s metilen kloridom, EtOAc i acetonitrilom dodajući 4-nitrobenzil (1R,5R,6S,8R,2'S,4'S-2-(1-(4-nitrobenziloksikarbonil)-2-(3-aliloksikarbonilfenil-karbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metil-karbapenem-3-karboksilat kao žutu krutinu (52.6 g).
Nmr (DMSO-d6 + CD3OD) : δ 1.26 (d, 3H); 1.35 (d, 3H); 2.2-2.4 (m, 1H); 2.7-2.95 (m, 1H); 3.28-3.40 (m, 2H); 3.54-3.63 (m, 1H); 3.8 (t, 1H); 4.01-4.1 (q, 1H); 4.21-4.33 (m, 2H); 4.61 (dd, 1H); 4.73 (d, 2H); 5.17-5.45 (m, 6H); 5.93-6.11 (m, 1H); 7.37-8.22 (kompleksni prikaz dubleta i dvostrukih dubleta, 12H).
Primjer 13
Uklanjanje zaštitne grupe i hidriranje je provedeno na sličan način onome opisanome u primjeru 12, osim što je upotrebljen 4-nitrobenzil (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-aliloksikarbonil-5-karbamoilfenilkarbamioil)-1-(4-nitrobenziloksikarbonil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilat (0.44 g). Nakon hidriranja, vodeni sloj je osušen zaleđivanjem i bez kromatografije HP20SS dobiva se (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-krboksi-5-karbamilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina kao svijetlo žuta krutina (125 mg).
Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina - d4) : δ 1.9 (d, 6H); 1.98-2.06 (m, 1H); 2.85-2.98 (m, 1H); 3.16-3.21 (m, 1H); 3.26 (dd, 1H); 3.43 (kvintet, 1H); 3.74 (dd, 1H); 3.91-2.97 (m, 1H); 4.0 (t, 1H); 4.23 (dd, 1H); 4.39 (t, 1H); 8.24 (t, 1H); 8.33 (t, 1H); 8.44 (t, 1H).
Polazni materijal je pripremljen na slijedeći način:
5-Nitroizoftalna kiselina (5 g) je prevedena do mono alil estera upotrebljavajući ekvivalent alil bromida (2 ml) i postupak sličan onome opisanome u primjeru 1. Odgovarajuća kiselina (2.7 g) je ekstrahirana iz organske faze uz vodeni NaHCO3. 3-aliloksikarbonil-5-nitrobenzojeva kiselina, se dobiva kao bijela krutina.
Nmr (CDCl3): 4.87 (d, 2H); 5.3-5.5 (q, 2H); 5.97-6.15 (m, 1H); 9.01 (t, 3H).
Ms (CI): 252 (MH)+
DCCI (1.3 g) je dodan u otopinu gornje kiseline (1.5 g) i N-hidroksisuksinimida (0.76) u metilen kloridu (50 ml) te se smjesa ostavi na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata. Bijela krutina se filtrira, a otopina se evaporira do suhoga. Aktivni ester se pročisti na silika gelu eluacijom s metilen kloridom i tada je otopljen u metilen kloridu te se tretira s plinom amonijakom na 5 oC. Bijela krutina koja precipitira je 3-aliloksi-karbonil-5-nitrobenzamid (1-1 g).
Nmr (DMSO-d6) : δ 4.9 (dt, 2H); 4.88-4.93 (m, 2H); 6.03-6.11 (m, 1H); 7.83 (širok s, 1H); 8.55 (širok s, 1H); 8.75 (t, 1H); 8.84 (t, 1H); 8.94 (t, 1H).
Ms (CI): 268 ((M + NH4)+
3-aliloksikarbonil-5-nitrobenzamid (1 g) se reducira s SnCl2 na sličan način redukciji iz primjera 12, dajući 3-aliloksikarbonil-5-aminobenzamid (0,5 g).
Nmr (DMSO-d6) : 4.78 (dt, 2H); 5.2-5.8 (širok, 2H); 5.26-5.45 (m, 2H); 5.91-6.13 (m, 1H); 7.22 (širok s, 1H); 7.27 (t, 1H); 7.33 (t, 1H); 7.59 (s, 1H).
Ms (CI): 221 (MH)+
(2S,4S)-4-acetiltio-1-(4-nitrobenziloksikarbonil)-2-karboksi-pirolidin (0.75 g) je proveden do kiselinskog klorida i reagiran s 3-aliloksikarbonil-5-aminobenzamidom (0.45 g) na sličan način opisan u primjeru 12. Sirovi produkt je podvrgnut kromatografiji na silikagelu, eluacijom s EtOAc dobiva se 4-acetiltio-1-(4-nitrobenziloksikarbonil)-2-(3-aliloksikarbonil-5-karbamoilfenilkarbamoil)pirolidin (0.58 g).
Nmr (DMSO-d6) : δ 1.92-2.06 (m, 1H); 2.3 (s, 3H); 2.79-2.83 (m, 1H); 3.38 (dd, 1H); 3.98-4.12 (m, 2H); 4.49 (dd, 1H); 4.83 (dt, 2H); 5.19 (dd, 2H); 5.25-5.43 (m, 2H); 5.97-6.11 (m, 1H); 7.31 (širok s, 2H); 7.54 (d, 2H); 8.04 (d, 2H); 8.12 (t, 1H); 8.26 (t, 1H); 8.31 (t, 1H); 10.0 (s, 1H).
Tiol je izveden iz gornjeg tioacetata postupkom opisanom u primjeru 12.
Otopina 4-nitrobenzil (1R,5R,6S,8R)-6-(1-hidroksietil)-1-metil-2-difenilfosforiloksikarbapenem-3-karboksilat (0.6 g) i (2S,4S)-1-(4-nitrobenziloksikarbonil)-2-(3-aliloksikarboni.-5-aminokarbamoilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltiol (0.48 g) u acetonitrilu (20 ml) je reagirana na sličan način opisan u primjeru 12. Pročišćavanjem svjetlosnom kromatografijom uz eluaciju s EtOAc i zatim 5% MeOH/EtOAc dobiva se 4-nitrobenzil (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-nitrobenziloksi karbonil)-2-(3-aliloksikarbonil-5-karbamoilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilat kao žuta krutina (0.44 g).
Nmr (DMSO-d6): δ 1.19-1.22 (d, 6H); 2.0-2.11 (m, 1H); 2.8-2.92 (m, 1H); 3.32 (dd, 1H); 3.42-3.62 (m, 2H); 3.92-4.2 (m, 2H); 4.31 (širok d, 1H); 4.53 (q, 1H); 4.84 (d, 2H); 4.98-5.46 (m, 6H); 5.98-6.14 (m, 1H); 7.42-8.52 (kompleksni prikaz dubleta i dvostrukih dubleta, 11H).
Primjer 14
Uklanjanje zaštitnih grupa i hidriranje je provedeno na sličan način onome opisanome u primjeru 12, osim što je upotrebljen (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-aliloksikarbonil-6-karbamoilfenilkarbamoil)-1-(4-nitrobenziloksi-karbonil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilnu kiselinu.
Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina - d4) : δ 1.3-1.38 (xd, 6H); 2.0-2.11 (m, 1H); 2.85-2.96 (m, 1H); 3.09 (dd, 1H); 3.37 (dd, 1H); 3.53 (kvintet, 1H); 3.79 (dd, 1H); 3.94 (t, 1H); 4.16 (t, 1H); 4.33 (dd, 1H); 4.43 (t, 1H); 7.87 (dd, 1H); 7.97 (d, 1H); 9.12 (d, 1H).
Ms (+ve FAB): 541 (Na sol), 563 (di-Na sol).
Polazni materijal je pripremljen na slijedeći način:
Nitrotereftalna kiselina (6.33 g) u metilen kloridu (75 ml) i THF (15 ml) je prevedeno u mono kiselinski klorid upotrebljavajući oksalil klorid (2.63 ml), DMF (2.55 ml) i N-metilmorfonil (7.95 ml) na -10 oC. Nakon jednog sata otapala se uklone i bez daljnjeg pročišćavanja, produkt se otopi u alil alkoholu (20 ml) i THF (10 ml) te ostavi mućkajući preko noći na sobnoj temperaturi. Otapalo se ukloni i ostatak podijeli između EtOAc i vodene otopine NaHCO3. Acidifikacijom otopine NaHCO3 i ekstrakcijom s EtOAc dobiva se produkt, 4-aliloksikarbonil-2-nitrobenzojeva kiselina (6.8 g). Nmr (CDCl3): δ 4.89 (d, 2H)); 5.31-5.49 (m, 2H); 5.95-6.15 (m, 1H); 7.94 (d, 1H); 8.36 (dd, 1H); 8.54 (d, 1H). Bez pročišćavanja, ova kiselina se provede gornjim postupkom u kiselinski klorid koji se zatim otopi u THF (100 ml) na 0 oC. Plin amonijak se uvodi u otopinu dok se reakcija ne završi. Ova otopina se podijeli između EtOAc i vode, te se produkt iz organske faze pročisti na silicijevoj kiselini uz eluaciju s metilen kloridom i zatim s EtOAc. Produkt (4 g), koji sadrži mala onečišćenja, reducira se s SnCl2 na sličan način opisan u primjeru 12, dajući 4-aliloksikarbonil-2-aminobenzamid.
Nmr (DMSO-d6) : δ 4.79 (d, 2H); 5.22-5.46 (m, 2H); 5.91-6.13 (m, 1H); 7.02 (dd, 1H); 7.37 (d, 1H); 7.61 (d, 1H).
(2S,4S)-4-acetiltio-1-(4-nitrobenziloksikarbonil)-2-karboksipirolidin (1.58 g) je preveden u kiselinski klorid suspenzijom u metilen kloridu (25 ml) i dodatkom oksalil klorida (1.52 ml). Doda se nekoliko kapi DMF. Nakon 2 sata otapala se evaporiraju i kiselinski klorid, otopljen u metilen kloridu (10 ml) se doda pod argonom u otopinu 4-aliloksikarbonil-2-aminobenzamid (0.52 g) u THF (10 ml) i metilen kloridu (5 ml) koji sadrži N-metilmorfolin (0.38 ml) na 0 oC. Reakcija se ostavi stajati preko noći i podijeli između metilen klorida i razrijeđene vodene HCl. Frakcija metilen klorid se ispere vodom, slanom vodom i zatim osuši. Pročišćavanjem kromatografijom na silicijevoj kiselini uz eluaciju s rastućim koncentracijama EtOAc u metilen kloridu dobije se (2S,4S)-4-acetiltio-1-(4-nitrobenziloksikarbonil)-2-(3-aliloksi-karbonil-6-karbamoilfenilkarbamoil)pirolidin (0.84 g).
Nmr (CDCl3) : δ 2.25 (kvintet, 1H); 2.29 (s, 3H); 2.83 (m, 1H); 3.53 (dd, 1H); 4.02 (kvintet, 1H); 4.2 (dd, 1H); 4.49 (dd, 1H); 4.85 (d, 2H); 5.23-5.46 (m, 2H); 5.97-6.13 (m, 1H); 7.31-7.5 (širok, 2H); 7.57 (d, 1H); 7.75 (dd, 1H); 7.81-7.95 (širok, 2H); 9.27 (d, 1H).
Tiol se dobije iz gornjeg tioacetata na sličan način opisan u primjeru 12.
Otopina 4-nitrobenzil (1R,5R,6S,8R)-6-(1-hidroksietil)-1-metil-2-difenilfosforiloksikarbapenem-3-karboksilata i (2S,4S)-1-(4-nitrobenziloksikarbonil)-2-(2-karbamoil-5-aliloksikarbonil-fenilkarbamoil) pirolidin-4-iltiola u acetonitrilu (20 ml) su izreagirane na način opisan u primjeru 12, dajući 4-nitro-benzil (1R,5S,6S,2'S,4'S)-2-(1-(4-nitrobenziloksikarbonil)-2-(3-aliloksi-3-karbonil-6-karbamoilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilat kao žutu pjenu (1.24 g).
Nmr 1.23-1.35 (m, 6H); 2.2-2.38 (m, 1H); 2.77-2.93 (m, 1H); 3.27 (dd, 1H); 3.28-3.42 (m, 1H); 3.65-3.92 (m, 2H); 4.17-4.35 (m, 3H); 4.53 (t, 1H); 4.83 (d, 2H); 4.92-5.44 (m, 6H); 5.93-6.11 (m, 1H); 6.22-6.58 (širok, 2H); 7.35-8.23 (kompleksni prikaz dubleta i dvostrukih dubleta, 10H); 9.20 (d, 1H).
Primjer 15
Uklanjanje zaštitnih grupa i pročišćavanje se provede na sličan način opisan u primjeru 2 (kromatografija finalnog produkta se provede na HP20SS koloni) osim što je upotrebljen alil (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-aliloksikarbonil-2-(2-dimetilaminokarbonil-3-aliloksikarbonilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilat. Odgovarajuća vodena frakcija s kolone se osuši zamrzavanjem da bi se dobio (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-dimetilaminokarbonil3-karboksifenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil) -1-metilkarbapenem-3
-karboksilna kiselina.
Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina - d4, smjesa rotamera) : δ 1.17 (d, 6H); 1.75 (m, 2H); 2.65-2.72 (2xs, prekriven m, 4H); 3.00, 3.01 (2 x s, prekriven m, 4H); 3.17 (dd, 1H); 3.41 (kvintet, 1H); 3.55 (m, 2H); 3.96 (m, 2H); 4.15 (dd, 1H); 7.43 (t, 1H); 7.68 (m, 1H); 8.20-8.40 (2 x d, 1H).
Polazni materijal je pripremljen na slijedeći način:
2-Dimetilaminokarbonil-3-nitrobenzojeva kiselina (1 g) je prevedena u alil ester na sličan način opisan u primjeru 1 za dobivanje alil 3-aliloksi-5-aminobenzoata, dajući alil 2-dimetilaminokarbonil-3-nitrobenzoat (0.88 g).
Nmr (DMSO-d6) : δ 2.45 (s, 3H); 2.97 (s, 3H); 4.79 (dd, 2H); 5.28-5.47 (m, 2H); 5.9-6.1 (m, 1H); 7.81 (t, 1H); 8.28-8.4 (dq, 2H).
Ms ((CI): 279 (MH)+
Alil ester (0.44 g) se reducira s SnCl2 na sličan način redukcije opisan u primjeru 1, dajući alil 2-dimetilaminokarbonil-3-aminobenzoat (0.41 g) kao bistro crveno ulje.
Nmr (CDCl3) : δ 2.24 (s, 3H); 3.06 (s, 3H); 3.64 (širok, 2H); 4.68 (dd, 2H); 5.17-5.37 (m, 2H); 5.82-6.02 (m, 1H); 6.83 (dd, 1H); 7.09-6.85 (m, 1H); 7.37 (dd, 1H).
Ms (CI): 249 (MH)+
Alil 2-dimetilaminokarbonil-3-aminobenzoat (0.39 g, 1.4 mM) je kondenziran s (2S,4S)-4-acetiltio-1-aloksikarbonil-2-karboksipirolidin (0.42 g, 1.54 mM) upotrebljavajući sličan postupak postupku EEDQ opisanom u primjeru 12 dajući (2S,4S)-1.aliloksikarbonil-2-(2-dimetilaminokarbonil-3-aliloksikarbonil-fenilkarbamoil)pirolidin-4-iltioacetat (0.84 g).
Nmr (CDCl3, smjesa rotamera): δ 2.32 (s, 3H); 2.38 (br m, djelomično prekriven, 1H); 2.74, 2.76 (2 x s prekrivanje br m, 4H); 3.11, 3.14 (2 x s, 3H); 3.36-3.45 (m, 1H); 3.98-4.14 (m, 2H); 4.50 (dd, 1H); 4.56-4.79 (m, 4H); 5.16-5.44 (m, 4H); 5.93-6.06 (m, 2H); 7.45 (t, 1H); 7.81-7.86 (m, 1H); 8.33-8.41 (2 x d, 1H); 8.60 (br, 1H).
Ms (CI): 504 (MH)+
Tiol je izveden iz gornjeg tioacetata na način sličan onome opisanome u primjeru 12.
Otopina alil (1R,5R,6S,8R)-6-(1-hidroksietil)-1-metil-2-difenilfosforiloksikarbapenem-3-karboksilat (0.73 g, 1.47 mM) i (2S,4S)-1-aliloksikarbonil)-2-(2-dimetilaminokarbonil-3-aliloksikarbonilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltiol u acetonitrilu (12 ml) je izreagirana na sličan način opisan u primjeru 1 kao "priprema zaštićenog karbapenema", dajući alil (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-aliloksikarbonil-2-(2-dimetilaminokarbonil-3-aliloksikarbonilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilat kao bijelu krutinu (0.63 g).
Nmr (CDCl3, smjesa rotamera): δ 1.24 (d, 3H); 1.35 (2 x d, 3H); 1.98 (br, 1H); 2.34 (br, 1H); 2.73 (s, 3H); 3.11, 3.13 (2 x s, 3H); 3.22-3.46 (m, 3H); 3.66-3.85 (m, 1H); 400-4.26 (m, 3H); 4.50 (t, 1H); 4.62-4.80 (m, 6H); 5.08-5.46 (m, 6H); 5.83-6.06 (m, 3H); 7.46 (td, 1H); 7.86 (d, 1H); 8.29 (m, 1H); 8.55 (br, 1H).
Ms (CI): 711 (MH)+
Primjer 16
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-5-acetamidofenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, dikalijeva sol
U otopinu 4-alil (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-nitrobenziloksikarbonil)-2-(3-karboksi-5-acetamidofenil-karbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilat (0.4 g, 0.53 mM) u DMF (20 ml) doda se Meldrumova kiselina (0.2 g, 1.39 mM) i tetrakis trifenilfosfin paladij (40 mg, 0.035 mM). Reakcijska smjesa je mućkana tijekom jednog sata na sobnoj temperaturi. U otopinu se doda otopina 1 M kalijevog fosfatnog pufera (20 ml) i cinkov prah (0.5 g), te se otopina nakon jednog sata, na sobnoj temperaturi, filtrira preko dijatomejske zemlje i pH filtrata se namjesti na 7.5 s krutim kalijevim karbonatom.
Otopina se filtrira, koncentrira pod smanjenim pritiskom i rezultirajući ostatak se pročisti obrnutom faznom kromatografijom s vodom kao sredstvom za eluaciju, dajući nakon sušenja zamrzavanjem, naslovni spoj (78 mg, 28%).
Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina - d4) : δ 1.15 (d, 3H); 1.17 (d, 3H); 1.74 (m, 1H); 2.06 (s, 3H); 2.66 (m, 1H); 2.84 (m, 1H); 3.20 (dd, 1H); 3.40 (m, 2H); 3.70 (m, 1H); 3.97 (m, 2H); 4.16 (dd, 1H); 7.92 (s, 1H); 7.94 (s, 1H); 8.19 (s, 1H).
Polazni materijal je pripremljen na slijedeći način:
Otopina (2S,4S)-4-acetiltio-2-karboksi-1-(4-nitrobenziloksi-karbonil)pirolidin (1 g, 1.8 mM) i EEDQ (0.53 g, 3 mM) u kloroformu (70 ml) je mućkana na sobnoj temperaturi jedan sat. U reakcijsku smjesu se dodaju 3-acetamido-5-aminobenzojeva kiselina (0.53 g, 2.7 mM) i diizopropiletilamin (0.7 ml, 4 mM) te se mućkajući ostavi na sobnoj temperaturi 2 sata. Nakon evaporacije otapala, sirov spoj se pročisti kromatografijom na HP20SS upotrebljavajući metanol/voda (80:20) kao sredstvo za eluiranje. Djelomičnom evaporacijom otapala i liofilizacijom dobiva se (2S,4S)-1-(4-nitrobenziloksikarbonil)-2-(3-karboksi-5-acetamidofenilkarbamoil) pirolidin-4-iltioacetat (1 g, 67%).
(2S,4S)-1-(4-Nitrobenziloksikarbonil)-2-(3-karboksi-5-acetamidofenilkarbamoil)pirolidin-4-iltioacetat je otopljen u smjesi metanola (60 ml) i vode (20 ml), te je pH otopine namješten na 11 s 1 M ovdenom otopinom NaOH. Nakon stajanja 30 minuta na sobnoj temperaturi, reakcijska smjesa je neutralizirana s metanolom, evaporirana i pročišćena kromatografijom na bazi HP20SS, upotrebljavajući metanol/vodu (80:20) kao sredstvo za eluiranje. Evaporacija i liofilizacija daju (2S, 4S)-1-(4-nitrobenziloksikarbonil)-2-(3-karboksi-5-acetamidofenil-karbamoil)pirolidin-4-iltiol (0.68 g, 74%).
Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina - d4) : δ 2.05 (s, 3H); 2.05 (m, 1H); 3.20-3.80 (m, 2H); 4.00 (m, 1H); 4.42 (m, 1H); 5.40 (br s, 2H); 7.45-8.30 (m, 7H).
U otopinu 4-nitrobenzil (1R,5S,6S,8R)-6-(1-hidroksietil)-1-metil-2-difenilfosforiloksikarbapenem-3-karboksilat (0.6 g, 1.2 mM) u DMF (12 ml) je redom dodano dizopropiletilamin (0.6 ml, 3.4 mM), (2S,4S)-1-(4-nitrobenziloksikarbonil)-2-(3-karboksi-5-acetamidofenilkarbamoil)pirolidin-4-iltiol (0.6 g, 1.2 mM), tri-n-butilfosfin (0.6 ml, 2.4 mM) i voda (0.1 ml, 5.5 mM). Reakcijska smjesa se ostavi mućkajući preko noći na 4 oC, evaporira do suhoga i ostatak se pričisti kromatografijom na HP20SS smoli uz upotrebu acetonitril/voda (40:60) kao sredstva za eluaciju. Evaporacijom i liofilizacijom dobije se alil (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-nitrobenziloksikarbonil)-2-(3-karboksi-5-acetamidofenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilat (0.8 g, 88%).
Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina - d4) : δ 1.15 (d, 3H); 1.17 (d, 3H); 2.05 (s, 3H); 2.17 (m, 1H); 2.81 (m, 1H); 3.26 (dd, 1H); 3.36 (td, 1H); 4.56-4.74 (m, 2H); 5.02-5.73 (m, 4H); 5.91 (m, 1H); 7.47 (d, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.85-7.99 (m, 3H); 8.20-8.29 (m, 2H).
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-acetamido-3-karboksifenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, dikalijeva sol
Naslovni produkt je pripremljen iz 4-alil (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-nitrobenziloksikarbonil)-2-(4-acetamido-3-karboksifenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilat (diizopropiletilamin sol) upotrebljavajući sličan postupak opisan u primjeru 16.
Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina - d4) : δ 1.14 (d, 3H); 1.16 (d, 3H); 1.75 (m, 1H); 2.07 (s, 3H); 2.73 (m, 1H); 2.96 (dd, 1H); 3.21 (dd, 1H); 3.39 (m, 1H); 3.54 (dd, 1H); 3.78 (m, 1H); 3.96 (m, 1H); 4.08 (t, 1H); 4.18 (dd, 1H); 7.69 (dd, 1H); 8.18 (d, 1H); 8.42 (d, 1H).
Ms (+ve FAB): 571 (MH)+, (K sol)
Polazni materijal je pripremljen na slijedeći način:
(2S,4S)-1-(4-Nitrobenziloksikarbonil)-2-(4-acetamido-3-karboksifenilkarbamoil)pirolidin-4-iltioacetat je pripremljen iz 2-acetamido-5-aminobenzojeve kiseline upotrebljavajući sličan postupak onome opisanome u primjeru 16.
Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina - d4) : δ 1.95 (m, 1H); 2.12 (s, 3H); 2.34 (s, 3H); 2.77 (m, 1H); 3.32 (m, 1H); 3.93-4.50 (m, 3H); 5.04-5.32 (m, 2H); 7.47-8.42 (m, 7H).
(2S,4S)-1-(4-Nitrobenziloksikarbonil)-2-(4-acetamido-3-karboksifenilkarbamoil)pirolidin-4-iltiol je pripremljen iz (2S,4S)-1-(4-nitrobenziloksikarbonil)-2-(4-acetamido-3-karboksifenilkarbamoil)pirolidin-4-iltioacetat upotrebljavajući sličan postupak opisan u primjeru 16.
Alil (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-nitrobenziloksikarbonil)-2-(4-acetamido-3-karboksifenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)6-(1-hidroksietil)1-metilkarbapenem -3-karboksilat (diizopropiletilamin sol) je pripremljen iz (2S,4S)-1-(4-nitrobenziloksikarbonil)-2-(4-acetamido-3-karboksifenilkarbamoil)pirolidin-4-iltiola i alil (1R,5R,6S,8R)-6-(1-hidroksietil)-1-metil-2-difenilfosforiloksikarbapenem-3-karobksilata upotrebljavajući sličan postupak opisan u primjeru 16.
Nmr (CDCl3): δ 1.14-1.80 (m, 23H); 2.17 (s, 3H); 2.67 (m, 1H); 3.00-3.30 (m, 3H); 3.35-3.90 (m, 4H); 3.90-4.40 (m, 3H); 4.40-4.75 (m, 3H); 5.00-5.75 (m, 4H); 5.70-6.10 (m, 1H); 7.38-8.65 (m, 7H).
Primjer 18
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-5-metilsufonamidofenilkarbamoil) pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-
metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, dikalijeva sol
Naslovni spoj je pripremljen iz alil (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-nitrobenziloksikarbonil)-2-(3-karboksi-5-metilsulfonamidofenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilata upotrebljavajući sličan postupak onome iz primjera 16.
Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina - d4) : δ 1.16 (d, 3H); 1.17 (d, 3H); 1.74 (m, 1H); 2.64 (m, 1H); 2.81 (dd, 1H); 3.01 (s, 3H); 3.20 (m, 1H); 3.40 (m, 2H); 3.68 (m, 1H); 3.96 (m, 2H); 4.17 (dd, 1H); 7.54 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 8.00 (s, 1H).
Ms (+ve FAB): 607 (M+H)+ za monokalijevu sol; 645 (M+H)+ za dikalijevu sol.
Polazni materijal je pripremljen na slijedeći način:
(2S,4S)-1-(4-Nitrobenziloksikarbonil)-2-(3-karboksi-5-metilsulfonamidofenilkarbamoil)pirolidin-4-iltioacetat je pripremljen iz 3-amino-5-metilsufonamidobenzojeva kiselina upotrebljavajući sličan postupak onom iz primjera 16.
Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina - d4) : δ 2.00 (m, 1H); 2.30 (s, 3H); 2.84 (m, 1H); 2.95 (s, 3H); 3.20-3.51 (m, 1H); 3.83-4.20 (m, 2H); 4.30-4.58 (m, 1H); 5.20 (m, 2H); 7.48-8.22 (m, 7H).
(2S,4S)-1-(4-Nitrobenziloksikarbonil)-2-(3-karboksi-5-metilsufonamidofenilkarbamoil)pirolidin-4-iltiol je pripremljen iz (2S,4S)-1-(4-nitrobenziloksikarbonil)-2-(3-karboksi-5-metilsulfonamidofenilkarbamoil) pirolidin-4-iltioacetata upotrebljavajući sličan postupak iz primjera 16.
Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina - d4) : δ 2.10 (m, 1H); 2.78 (m, 1H); 2.99 (s, 3H); 3.43 (m, 1H); 3.68 (m, 1H); 4.05 (m, 1H); 4.42 (m, 1H); 5.13-5.32 (m, 3H); 7.50-8.82 (m, 7H).
Alil (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-nitrobenziloksikarbonil)-2-(3-karobksi-5-metilsulfonamidofenilkarbamoil) priolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilat je pripremljen iz (2S,4S)-1-(4-nitrobenzil-oksikarbonil)-2-(3-karboksi-5-metilsulfonamidofenilkarbamoil) pirolidin-4-iltio i alil (1R,5R,6S,8R)-6-(1-hidroksietil)-1-metil-2-difenil-fosforiloksikarbapenem-3-karboksilat upotrebljavajući sličan postupak onome iz primjera 16.
Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina - d4) : δ 1.20 (d, 3H); 1.22 (d, 3H); 1.96 (m, 1H); 2.83 (m, 1H); 3.00 (s, 3H); 2.26-3.57 (m, 3H); 3.87-4.28 (m, 4H); 4.42-4.76 (m, 3H); 5.08-5.42 (m, 4H); 5.92 (m, 1H); 7.22-8.22 (m, 7H).
Primjer 19
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-5-sulfofenilkarbamoil)-pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, dinatrijeva sol
U miješanu otopinu 4-nitrobenzil (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-nitrobenziloksikarbonil)-2-(3-karboksi-5-sulfofenilkarbamoil)-pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilata (0.5 g, 056 mM) u DMF (5 ml) i vode (5 ml) dodana je 1M otopina natrijum fosfata pufera (5 ml) i zatim cinkov prah (1 g). Reakcijska smjesa je miješana tijekom 1 sata i pH je namješten na 8 dodatkom zasićene vodene otopine NaHCO3. Nakon filtriranja preko dijatomejske zemlje, filtrat je koncentriran i pročišćen podvrgavanjem preparativnoj kromatografiji (Nucleosil C-18) uz upotrebu vode kao sredstva za eluaciju. Koncentriranjem i liofilizacijom određenih frakcija dobiva se naslovni spoj (44 mg, 12%).
Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina - d4) : δ 1.15 (d, 3H); 1.16 (d, 3H); 1.78 (m, 1H); 2.73 (m, 1H); 2.92 (m, 1H); 3.21 (dd, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.48 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 3.97 (m, 1H); 4.03 (m, 1H); 4.18 (m, 1H); 7.93 (s, 1H); 8.11 (s, 1H); 8.29 (s, 1H).
Ms (-ve FAB): 576 (M-H)- za mononatrijevusol; 598 (M-H)- za dinatrijevu sol.
Polazni materijal je pripremljen na slijedeći način:
(2S,4S)-1-(4-nitrobenziloksikarbonil)-2-(3-karboksi-5-solfofenilkarbamoil) pirolidin-4-iltioacetat je pripremljen iz 3-amino-5-sulfobenzojeve kiseline upotrebljavajući sličan postupak onome iz primjera 16.
Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina - d4) : δ 1.97 (m, 1H); 2.30 (s, 3H); 2.80 (m, 1H); 3.37 (m, 1H); 3.86-4.15 (m, 2H); 4.46 (m, 1H); 5.05-5.28 (m, 2H); 7.46-9.25 (m, 7H).
(2S,4S)-1-(4-nitrobenziloksikarbonil)-2-(3-karboksi-5-sulfofenilkarbamoil) pirolidin-4-iltioacetata upotrebljavajući sličan postupak onome iz primjera 16.
Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina - d4) : δ 1.25 (d, 3H); 1.27 (d, 3H); 2.07 (m, 1H); 2.70 (m, 1H); 3.4 (m, 1H); 3.67
(m, 1H); 3.99 (m, 1H); 4.49 (m, 1H); 5.07-5.30 (m, 2H); 7.47-8.40 (m, 7H).
4-nitrobenzil (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-nitrobenziloksi-karbonil)-2-(3-karboksi-5-sulfofenilkarbamoil) pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilat je pripremljen iz (2S,4S)-1-(4-nitrobenziloksikarbonil)-2-(3-karboksi-5-sulfofenilkarbamoil)pirolidin-4-iltiola i 4-nitrobenzil (1R,5R,6S,8R)-6-(1-hidroksietil)-1-metil-2-difenil fosforiloksikarbapenem-3-karobksilat upotrebljavajući sličan postupak onome iz primjera 1.
Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina - d4) : δ 1.20 (d, 3H); 1.21 (d, 3H); 1.96 (m, 1H); 2.77 (m, 1H); 3.18-3.47 (m, 2H); 3.66-4.90 (m, 6H); 5.04-5.50 (m, 4H); 7.30-8.35 (m, 11H).
Primjer 20
(5R,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksifenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)karbapenem-3-karobksilna kiselina, dinatrijeva sol
U miješanu otopinu alil (5R,6S,8R,4'S)-2-(1-aliloksikarbonil)-2-(3-aliloksikarbonilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)karbapenem-3-karobksilata (0.185 g, 0.296 mM) u CH2Cl2 (4 ml), na sobnoj temperaturi, dodano je redom N-metilanilin (0.190 g, 1.776 mM), voda (4 ml), natrij bikarbonat (100 mg) i tetrakis(trifenilfosfin)paladij (34 mg, 0.029 mM). Nakon 10 minuta vodena faza je odijeljena i injicirana u C18 preparativnu HLPC kolonu dajući naslovni spoj (43 mg, 27%).
Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina - d4) : δ 1.16 (d, 3H); 1.81 (m, 1H); 2.64 (m, 1H); 2.84 (m, 1H); 3.26 (m, 3H); 3.4 (m, 1H); 3.67 (m, 1H); 3.94 (m, 2H); 4.12 (m, 1H); 7.42 (t, 1H)); 7.65 (d, 1H); 7.83 (d, 1H); 8.27 (s, 1H).
Polazni alil (5R,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-aliloksikarbonil-2-(3-aliloksikarbonilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)6-(1-hidroksietil)karbapenem-3-karboksilat je pripremljen, uz 67% dobivanje, upotrebljavajući sličan postupak onome iz primjera 1, stavljanjem u reakciju (2S,4S) 1-aliloksikarbonil-2-(3-aliloksikarbonilfenilkarbamoil)pirolidin-4-tiol, opisanim u primjeru 4, sa alil (5R,6S,8R)-6-(1-hidroksietil)-2-difenilfosforiloksikarbapenem-3-karboksilat (EP-A-126780 i EP-A-208889).
Primjer 21
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-5-cijanofenilkarbamoil-pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, dinatrijeva sol
U otopinu alil (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-aliloksikarbonil-2-(3-aliloksikarbonil-5-cijanofenilkarbamoil) pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilata (358 mg, 0.54 mM) i 2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-diona (388 mg, 2.7 mM) u smjesi DMF (8 ml) i THF (4 ml), u atmosferi argona, dodan je tetrakis(trifenilfosfin) paladij (62 mg, 0.054 mM). Otopina je miješana pod argonom uz zaštitu od svijetla tijekom 1.75 sata, a zatim je otapalo uklonjeno evaporacijom. Ostatak se otopi u smjesi THF (6 ml) i DMF (2 ml), doda se otopina natrij 2-etilheksanoata (295 mg, 1.77 mM) u THF (4 ml) i nakon toga dietil eter (20 ml). Rezultirajući precipitat se centrifugira i supernatant ukloni. Produkt se dvaput ispere resuspenzijom u smjesi THF (4 ml) i dietil etera (10 ml), zatim dietil eterom (20 ml) nakon čega se centrifugira. Sirovi produkt se otopi u vodi (20 ml) i pH se podesi na 7.4 s NaHCO3. Nakon filtriranja, otopina je kromatografirana na HP2OSS smoli te odgovarajuće spojene frakcije daju naslovni produkt (206 mg, 70%).
Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina - d4) : δ 1.17 (d, 6H); 1.95 (m, djelomično prekriven, 1H); 2.83 (m, 1H); 3.09 (dd, 1H); 3.25 (dd, 1H); 3.41 (kvintet, 1H); 3.64 (dd, 1H); 3.88 (kvintet, 1H); 4.02 (kvintet, 1H); 4.22 (dd, 1H); 4.31 (t, 1H); 8.00 (s, 1H); 8.28 (t, 1H); 8.46 (t, 1H).
Ms (+ve FAB): 523 (MH)+, (Na sol)
Polazni materijali su pripremljeni na slijedeći način:
3-cijano-5-nitrobenzojeva kiselina
3-amino-5-nitrobenzojeva kiselina (3.64 g, 20 mM) je otopljena u koncentriranoj hidrokloridnoj kiselini (20 ml), razrijeđena s vodom (75 ml) ohlađena na 0 oC i dodavana tijekom 30 minuta u otopinu NaNO2 (1.38 g, 20 mM) u vodi (10 ml). pH je podešen na 6.2 s zasićenom otopinom Na2CO3. Smjesa CuSO4. • 5 H2O (10 g, 42 mM) u vodi (40 ml) i KCN (10 g, 154 mM) u vodi (20 ml) je zagrijana na 65o, tijekom 15 minuta se dodaje otopina diazonijeve soli i smjesa se refluksira tijekom 40 minuta. Nakon hlađenja i acidifikacije s 2M hidrokloridnom kiselinom, organski spojevi su ekstrahirani u etil acetatom (2 x 200 ml). Spojeni ekstrakti su ispareni s vodenom NaH2PO4, vodom, slanom vodom i osušeni iznad Na2SO4. Evaporacijom se dobiva 3-cijano-5-nitrobenzojeva kiselina (3.6 g, 94%).
Nmr (DMSO-d6) : δ 8.69 (t, 1H); 8.80 (t, 1H); 8.97 (t, 1H).
Ms (-ve FAB): 191 (M-H)-
Ir (nujol): ν 2220 cm-1
3-cijano-5-nitrobenzojeva kiselina je alilirana u osnovi na isti način kao u primjeru 1, osim što se u kromatografskom pročišćavanju koristi smjesa benzin/etil acetat (5:1) da bi se dobio 3-cijano-5-nitrobenzoat. Nmr (DMSO-d6) : δ 4.91 (dt, 2H); 5.39-5.53 (m, 2H); 5.99-6.19 (m, 1H); 8.78 (t, 1H); 8.81 (t, 1H); 9.04 (t, 1H).
Ms (+ve FAB): 202 M+; 232 (M + NH4)+ (oboje za amino spoj uz redukciju amonijakom)
Redukcija gornjeg nitro spoja postupkom iz primjera 1 daje alil 3-amino-5-cijanobenzoat, temperatura taljenja 112-113o.
Nmr (DMSO-d6) : δ 4.79 (dt, 2H); 5.25-5.45 (m, 2H); 5.94-6.13 (m prekriveno br, 1H); 7.10 (t, 1H); 7.37 (t, 1H); 7.48 (t, 1H).
Ms (+ve FAB): 202 M+; 232 (M + NH4)+
Gornji amin je spojen s prolinskom kiselinom kao u primjeru 1, pročišćavanjem kromatografijomuz diklorometan/etil acetat (19:1 do 9:1) dobiva se (2S,4S)-1-aliloksikarbonil-2-(3-aliloksikarbonil-5-cijanofenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio-acetat.
Nmr (CDCl3): δ 2.33 (s, 3H); 2.59 (br, 2H); 3.38 (dd, 1H); 3.97-4.17 (m, 2H); 4.56 (t, 1H); 4.69 (d, 2H); 4.84 (d, 2H); 5.26-5.48 (m, 4H); 5.85-6.14 (m, 2H); 8.03 (br s, 1H); 8.18 (t, 1H); 8.29 (br s, 1H); 9.69 (br, 1H).
Ms (+ve FAB): 458 (MH)+; 480 (M + Na)+
Gornji tioacetat je deacetiliran kao u primjeru 1 da bi dao (2S,4S)-1-aliloksikarbonil-2-(3-aliloksikarbonil-5-cijano-fenilkarbamoil)pirolidin-4-iltiol. Nmr (CDCl3): δ 1.90 (d, 1H); 2.52 (br, 1H); 2.65 (br, 1H); 3.34-3.52 (m, 2H); 4.07 (dd, 1H); 4.54 (t, 1H); 4.69 (d, 2H); 4.84 (d, 2H); 5.27-5.47 (m, 4H); 5.87-6.11 (m, 2H); 8.01 (s, 1H); 8.21 (t, 1H); 8.28 (s, 1H); 9.56 (br, 1H).
Gornji tiol je spojen s karbapenem fosfatom kao u primjeru 1, pročišćavanjem kromatografijom uz diklorometan/etil acetat (3:2 do 2:3) dobiva se alil (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-aliloksikarbonil-2-(3-aliloksikarbonil-5-cijanofenilkarbamoil)prilidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilat.
Nmr (CDCl3): δ 1.27 (d, 3H); 1.35 (d, 3H); 2.67 (v br, 2H); 3.21-3.33 (prekriven m, 2H); 3.53 (br, 1H); 3.83 (kvintet, 1H); 3.93 (dd, 1H); 4.20-4.31 (prekriven m, 2H); 4.54 (t, 1H); 4.63-4.86 (m, 6H); 5.21-5.47 (m, 6H); 5.82-6.11 (m prekriven br, 3H); 8.05 (t, 1H); 8.33 (br s, 1H); 8.37 (br s, 1H); 9.35 (br, 1H).
Ms (+ve FAB): 665 (MH)+; 687 (M+Na)+
Primjer 22
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-metoksifenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, dinatrijeva sol je pripremljena upotrebljavajući tehniku iz primjera 21.
Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina - d4) : δ 1.17 (d, 3H); 1.18 (d, 3H); 1.83 (m, djelomično prekriven, 1H); 2.76 (kvintet, 1H); 2.98 (dd, 1H); 3.22 (dd, 1H); 3.39 (kvintet, 1H); 3.56 (dd, 1H); 3.81 (s prekriven m, 4H); 4.00 (kvintet, 1H); 4.15, 4.18 (t prekriven dd, 2H); 7.22 (t, 1H); 7.58 (t, 1H); 7.84 (t, 1H).
Ms (-ve FAB): 505 (M- H)-, (Na sol)
Polazni materijali su pripremljeni na slijedeći način:
3-hidroksi-5-nitrobenzojeva kiselina je metilirana u osnovi kao i alilacijski postupak u primjeru 1, osim što je alil bromid zamijenjen s dimetil sulfatom, te je pročišćavanje kromatografijom nepotrebno i dobiva se metil 3-metoksi-5-nitrobenzoat.
Nmr (CDCl3): δ 3.94 (s, 3H); 3.97 (s, 3H); 7.87 (t, 1H); 7.90 (t, 1H); 8.44 (t, 1H).
Gornji ester (3.45 g, 16 mM) je otopljen u THF (100 ml), tretiran s 1M NaOH (25 ml) i miješan na sobnoj temperaturi tijekom 5 sati. Nakon uklanjanja otapala, ostatak se tretira vodom (50 ml), acidifira s 2M sumpornom kiselinom i ekstrahira s etil acetatom (3 x 60 ml). Spojeni organski ekstrakti su isprani s vodenom NaH2PO4, slanom vodom, te sušeni iznad MgSO4. Evaporacija daje 3-metoksi-5-nitrobenzojevu kiselinu, koja se alilira u osnovi kao u primjeru 1, osim što kormatografsko pročišćavanje upotrebljava smjesu benzin/etil acetat (6:1) da bi se dobio 3-metoksi-5-nitrobenzoat.
Nmr (CDCl3): δ 3.95 (s, 3H); 4.87 (dt, 2H); 5.31-5.48 (m, 2H); 5.95-6.15 (m, 1H); 7.89 (t, 1H); 7.92 (t, 1H); 8.46 (t, 1H).
Ms (CI): 237 M+; 255 (M + NH4)+
Redukcija gornjeg nitro spoja postupkom iz primjera 1 daje alil 3-amino-5-metoksibenzoat.
Nmr (DMSO-d6) : δ 3.72 (s, 3H); 4.50 (v br, 2H); 4.75 (dt, 2H); 5.25-5.43 (m, 2H); 5.95-6.11 (m, 1H); 6.47 (t, 1H); 6.75 (t, 1H); 6.93 (t, 1H).
Ms (CI): 208 (MH)+
Gornji amin je kondenziran s prolinskom kiselinom kao u primjeru 1, pročišćavanja kromatografijom upotrebljava odnos benzin/etil acetat (5:2 do 2:1) da bi se dobio (2S,4S)-1-aliloksikarbonil-2-(3-aliloksikarbonil-5-metoksifenilkarbamoil)pirolidin-4-iltioacetat.
Nmr (CDCl3): δ 2.32 (s, 3H); 2.59 (br, 2H); 3.38 (dd, 1H); 3.85 (s, 3H); 4.02 (kvintet, 1H); 4.15 (dd, 1H); 4.55 (t, 1H); 4.68 (d, 2H); 4.81 (d, 2H); 5.22-5.46 (m, 4H); 5.83-6.13 (m, 2H); 7.35 (t, 1H); 7.58 (br s, 1H); 7.64 (t, 1H); 9.12 (br, 1H).
Ms (+ve FAB): 463 (MH)+; 485 (M + Na)+
Gornji tioacetat je deacetiliran i kondenziran s karbapenem fosfatom kao u primjeru 1, pročišćavanje kromatografijom upotrebljava odnos diklorometan/etil acetat (60:40 do 45:55) da bi se dobio alil (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-aliloksikarbonil-2-(3-aliloksikarbonil-5-metoksifenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenme-3-karbokislat.
Nmr (CDCl3): δ 1.25 (d, 3H); 1.37 (d, 3H); 2.64 (v br, 2H); 3.21-3.33 (prekriven m, 2H); 3.48 (br, 1H); 3.80 (kvintet, 1H); 3.85 (s, 3H); 4.01 (dd, 1H); 4.19-4.29 (prekriven m, 2H); 4.53 (t, 1H); 4.62-4.83 (m, 6H); 5.20-5.45 (m, 6H); 5.84-6.11 (m prekriven br, 3H); 7.25 (t, 1H); 7.63 (m, 2H); 8.90 (br, 1H).
Ms (+ve FAB): 670 (MH)+; 692 (M + Na)+
Primjer 23
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(5-karboksi-2-metansulfinilfenilkarbamoil) pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1
-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, dinatrijeva sol je pripremljena kao smjesa diastereoizomera oko sulfoksidnog centra, upotrebljavajući postupak iz primjera 21.
Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina - d4) : δ 1.18 (d, 6H); 1.87 (m, djelomično prekriven, 1H); 2.64-2.91, 2.82, 2.84 (m prekriven 2 x s, 5H); 3.21 (dd, 1H); 3.40 (kvintet, 1H); 3.52 (dd, 1H); 3.71 (kvintet, 1H); 4.01 (kvintet, 1H); 4.01 (m, 1H); 4.18 (dd, 1H); 7.83 (t, 1H); 7.94 (td, 1H); 8.45 (d, 1H).
Ms (+ve FAB): 560 (MH)+, (Na sol); 582 (MH)+, (Na sol)
Polazni materijali su pripremljeni na slijedeći način:
4-metansulfinil-3-nitrobenzojeva kiselina
4-metiltio-3-nitrobenzojeva kiselina (4.36 g, 20 mM) je otopljena u octenoj kiselini (200 ml) i tretirana na sobnoj temperaturi s H2O2 (2,5 ml, 30%, 22 mM). Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom 4 dana, višak peroksida je razgrađen s natrij metabisulfitom, te otapalo evaporiramo. Ostatak je pročišćen kromatografijom na silicijevoj kiselini, eluacija metanolom daje 4-metansulfinil-3-nitrobenzojevu kiselinu (4.1 g, 89%), temperatura taljenja 238-239o.
Nmr (DMSO-d6) : δ 2.90 (s, 3H); 8.29 (d, 1H); 8.56 (dd, 1H); 8.68 (d, 1H).
Ms (-ve FAB): 229 (M - H)-
Gornja kiselina je alilirana u osnovi na isti način kao u primjeru 1, osim što kromatografsko pročišćavanje nije potrebno, i dobiva se 4-metansulfinil-3-nitrobenzoat, temperatura taljenja 119-121o.
Nmr (DMSO-d6) : δ 2.91 (s, 3H); 4.91 (dt, 2H); 5.29-5.50 (m, 2H); 5.99-6.18 (m, 1H); 8.34 (d, 1H); 8.61 (dd, 1H); 8.69 (d, 1H).
Redukcija gornjeg nitro spoja postupkom iz primjera 1 daje alil 3-amino-4-metansulfinilbenzoat.
Nmr (CDCl3) δ 2.92 (s, 3H); 4.82 (dt, 2H); 5.17 (br, 2H); 5.28-5.46 (m, 2H); 5.96-6.11 (m, 1H); 7.30 (dd, 1H); 7.41 (m, 2H).
Ms (EI): 223 (M + O)+; 239 M+
Gornji amin je kondenziran s prolinskom kiselinom kao u primjeru 1, pročišćavanje kromatografijom uz odnos heksan/etil acetat (3:2 do 1:1) daje (2S,4S)-1-aliloksikarbonil-2-(5-aliloksikarbonil-2-metansulfinilfenil-karbamoil)pirolidin-4-iltioacetat.
Nmr (DMSO-d6 kod 100o) : δ 1.98 (m, 1H); 2.32 (s, 3H); 2.73 (s, 3H); 2.86 (m, djelomično prekriven, 1H); 3.36 (m, 1H); 3.91-4.10 (prekriveni m, 2H); 4.48 (dd, 1H); 4.53 (m, 2H); 4.86 (d, 2H); 5.11-5.49 (m, 4H); 5.80-5.97 (m, 1H); 6.01-6.15 (m, 1H); 8.09 (s, 2H); 8.35 (s, 1H).
Ms (+ve FAB): 495 (MH)+
Gornji tioacetat je deacetiliran i kondenziran s karbapenem fosfatom kao u primjeru 1, pročišćavanje kromatografijom uz upotrebu odnosa od etilacetata do etil acetata/izopropanol (98:2) dobiva se alil (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-aliloksikarbonil-2-(5-aliloksikarbonil-2-metansulfinilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilat.
Nmr (DMSO-d6 , smjesa rotamera) : δ 1.18 (d, 6H); 1.99 (br, 1H); 2.80 (s prekrivanje m, 5H); 3.25 (otapalo prekriveno m, 2H); 3.54 (m, 1H); 3.90-4.18 (m, 3H); 4.15 (dd, 1H); 4.55 (m, 4H); 4.85 (d, 2H); 5.06 (d, 1H); 5.14-5.46 (m, 6H); 5.79-6.13 (m, 3H); 7.80-8.05 (m, 2H); 8.12 (m, 1H); 10.10 (m, 1H).
Ms (+ve FAB): 702 (MH)+
Primjer 24
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-5-metansulfonilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, dinatrijeva sol je pripremljena upotrebljavajući tehniku iz primjera 21.
Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina - d4) : δ 1.16 (d, 3H); 1.18 (d, 3H); 1.75 (kvintet, 1H); 2.63 (m, 1H); 2.79 (dd, 1H); 3.20 (s prekrivanje m, 4H); 3.38 (m, 2H); 3.64 (kvintet, 1H); 3.95 (m, 2H); 4.14 (dd, 1H); 8.09 (t, 1H); 8.44 (m, 2H).
Ms (-ve FAB): 574 (M - H)-, (Na sol)
Polazni materijali su pripremljeni na slijedeći način:
3-metiltio-5-nitrobenzojeva kiselina
3.amino-5-nitrobenzojeva kiselina (1.82 g, 10 mM) je otopljena u koncentriranoj sumpornoj kiselini (1.9 ml), razrijeđena s vodom (10 ml) i ohlađena na 5o. Dodana je otopina NaNO2 (0.7 g, 10 mM) u vodi (3 ml) i smjesa je mućkana tijekom 30 minuta. Hladna otopina diazonijeve soli dodana je u gustu otopinu tiometilkoper (I) na 3o i smjesa se mućka tijekom 45 minuta. Organski spojevi se ekstrahiraju u etil acetat (5 x 60 ml), te se spojeni organski slojevi isperu s vodenom NaH2PO4, vodom, slanom vodom i osuše iznad Na2SO4. Evaporacija daje 3-metil-tio-5-nitrobenzojevu kiselinu (1.77 g, 83%).
Nmr (DMSO-d6) : δ 2.63 (s, 3H); 8.10 (t, 1H); 8.21 (t, 1H); 8.32 (t, 1H); 13.68 (br, 1H).
Ms (-ve FAB): 213 (M - H)-
Gornja kiselina se alilira u osnovi kao u primjeru 1, osim što je sredstvo za eluaciju na kromatografiji smjesa benzin/etil acetat (6:1) da bi se dobio 3-metiltio-5-nitrobenzoat.
Nmr (CDCl3): δ 2.60 (s, 3H); 4.87 (dt, 2H); 5.32-5.49 (m, 2H); 5.93-6.07 (m, 1H); 8.20 (m, 2H); 8.57 (t, 1H).
Ms (EI): 253 M+
Alil 3-metilsulfonil-5-nitrobenzoat
Alil 3-metiltiol-5-nitrobenzoat (1.12 g, 4.4 mM) je otopljen u metanolu (30 ml) i ohlađen na 2o. Otopina "kalij peroksimonpersulfat" (2 KHSO5•KHSO4•K2SO4, 8.13 g, 13.2 mM) u vodi (25 ml) je dodavana polagano i miješanje je nastavljeno tijekom 4 sata. Smjesa se razrijedi vodom (60 ml) i ekstrahira s etil acetatom (3 x 100 ml). Spojeni organski ekstrakti se isperu s vodom, slanom vodom i osuše iznad Na2SO4. Sirovi produkt se pročisti kromatografijom na silicijevoj kiselini uz odnos benzin/etil acetat (3:1 do 2:1) da bi se dobio alil 3-metilsulfonil-5-nitrobenzoat (0.74 g, 59%).
Nmr (DMSO-d6) : δ 3.44 (s, 3H); 4.94 (dt, 2H); 5.32-5.53 (m, 2H); 6.01-6.25 (m, 1H); 8.78 (t, 1H); 8.89 (t, 1H); 8.91 (t, 1H).
Redukcijom gornjeg nitro spoja postupkom iz primjera 1, dobiva se alil 3-amino5-metansulfonilbenzoat. Nmr (DMSO-d6) : δ 3.15 (s, 3H); 4.80 (dt, 2H); 5.26-5.47 (m, 2H); 5.95-6.15 (m prekriven br, 3H); 7.29 (t, 1H); 7.47 (t, 1H); 7.51 (t, 1H).
Gornji amin je spojen s prolinskom kiselinom kao u primjeru 1, pročišćavanje kromatografijom uz odnos heksan/etil acetat (2:1 do 1:1 daje (2S,4S)-1-aliloksikarbonil-2-(3-aliloksi-karbonil-5-metansulfonilfenil karbamoil)pirolidin-4-iltio-acetat.
Nmr (CDCl3): δ2.34 (s, 3H); 2.48 (m, 1H); 2.62 (m, 1H); 3.17 (s, 3H); 3.41 (dd, 1H); 4.03 (kvintet, 1H); 4.15 (dd, 1H); 4.58 (dd, 1H); 4.71 (d, 2H); 4.84 (dt, 2H); 5.27-5.47 (m, 4H); 5.88-6.14 (m, 2H); 8.23 (br s, 2H); 8.37 (t, 1H); 9.69 (br, 1H).
Ms (+ ve FAB): 511 (MH)+; 533 (M + Na)+
Gornji tioacetat se deacetilira i kondenzira s karbapenem fosfatom kao u primjeru 1, pročišćavanje kromatografijom uz odnosdiklorometan/etil acetat (55:45 do 20:80) daje alil (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-aliloksikarbonil-2-(3-aliloksi karbonil-5-metansulfonilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroetil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilat.
Nmr (CDCl3): δ1.24 (d, 3H); 1.36 (d, 3H); 2.54 (br, 1H); 2.66 (br, 1H); 3.12 (s, 3H); 3.19-3.22 (prekrivanje m, 2H); 3.54 (br, 1H); 3.87 (kvintet, 1H); 3.94 (dd, 1H); 4.25, 4.29 (kvintet prekrivanje dd, 2H); 4.55 (t, 1H); 4.65-4.80 (m, 4H); 4.85 (d, 2H); 5.20-5.46 (m, 6H); 5.86-6.12 (m prekrivanje br, 3H); 8.31 (br, 1H); 8.43 (br, 1H); 8.52 (br, 1H); 9.40 (br, 1H).
Ms (+ve FAB): 718 (MH)+; 740 (M + Na)+
Primjer 25
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-5-trifluorometilfenilkarbamoil) pirolidin-4-iltiro)6-(1-hidroksietil)-1-metil
karbapenem-3-karboksilna kiselina, dinatrijeva sol je pripremljena upotrebljavajući tehniku iz primjera 2.
Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina - d4) : δ 1.16 (d, 6H); 1.92 (m, djelomično prekriven, 1H); 2.77 (m, djelomično prekriven, 1H); 3.00 (dd, 1H); 3.21 (dd, 1H); 3.37 (kvintet, 1H); 3.59 (kvintet, 1H); 3.80 (kvintet, 1H); 3.97 (kvintet, 1H); 4.20 (m, 2H); 7.91 (br s, 1H); 8.27 (br s, 1H); 8.44 (br s, 1H).
Ms (-ve FAB): 542 (M - H)-, (kiselina); 564 (M - H)-, (Na sol)
Polazni materijali su pripremljeni na slijedeći način:
3-nitro-5-trifluorometilbenzojeva kiselina je alilirana u osnovi kao u primjeru 1, osim što je produkt dovoljno čist za upotrebu bez kromatografije, te se dobiva alil 3-nitro-5-trifluorometilbenzoat.
Nmr (DMSO-d6) : δ 4.91 (dt, 2H); 5.30-5.51 (m, 2H); 5.99-6.20 (m, 1H); 8.58 (br s, 1H); 8.77 (br s, 1H); 8.84 (t, 1H).
Ms (CI): 275 M+; 293 (M + NH4)+
Redukcija gornjeg nitro spoja postupkom iz primjera 2 daje alil 3-amino-5-trifulorometilbenzoat, dovoljno čist za upotrebu bez kromatografiranja.
Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina - d4) : δ 4.78 (dt, 2H); 5.24-5.43 (m, 2H); 5.93-6.13 (m, 1H); 7.08 (t, 1H); 7.27 (br s, 1H); 7.44 (t, 1H).
Ms (CI): 245 M+; 263 (M + NH4)+
Gornji amin se kondenzira s prolinskom kiselinom kao u primjeru 1, pročišćavanje kromatografijom uz odnos od diklorometan do diklorometan/dietil eter (9:1) daje (2S,4S)-1-aliloksikarbonil-2-(3-aliloksikarbonil-5-trifluorometilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltioacetat.
Nmr (CDCl3): δ 2.33 (s, 3H); 2.59 (m, 2H); 3.39 (dd, 1H); 4.04 (kvintet, 1H); 4.14 (dd, 1H); 4.58 (t, 1H); 4.62 (dt, 2H); 4.85 (dt, 2H); 5.23-5.48 (m, 4H); 5.84-6.15 (m, 2H); 8.03 (br s, 1H); 8.23 (br s, 2H); 9.60 (br, 1H).
Ms (+ve FAB): 501 (MH)+; 523 (M + Na)+
Gornji tioacetat se deacilira i kondenzira s karbapenem fosfatom kao u primjeru 1, pročišćavanje kromatografijom uz odnos od diklorometana do etil acetata/diklorometana (9:1) daje alil (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-aliloksikarbonil-2-(3-aliloksikarbonil-5-trifluorometilfenilkarbamoil) pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilat.
Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina - d4) : δ 1.21 (d, 6H); 2.05 (br, 1H); 2.85 (br, 1H); 3.29 (dd, 1H); 3.44 (dd, 1H); 3.51 (kvintet, 1H); 3.93 (br, 1H); 4.05-4.18 (m, 2H); 4.27 (dd, 1H); 4.43-4.71 (prekriven m, 5H); 4.85 (d, 2H); 5.16-5.46 (m, 6H); 5.70-6.16 (m, 3H); 7.94 (br s, 1H); 8.37 (br s, 1H); 8.53 (br s, 1H).
Ms (+ve FAB): 708 (MH)+; 730 (M + Na)+
Primjer 26
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(5-karboksi-2-metoksifenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, dinatrijeva sol je pripremljena upotrebljavajući tehniku iz primjera 1.
Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina - d4) : δ 1.20 (d, 6H); 1.93 (m, djelomično prekriven, 1H); 2.86 (kvintet, 1H); 3.02 (dd, 1H); 3.26 (dd, 1H); 3.44 (kvintet, 1H); 3.68 (dd, 1H); 3.84 (kvintet, 1H); 43.95 (s, 3H); 4.03 (kvintet, 1H); 4.22 (dd, 1H); 4.34 (t, 1H); 7.13 (d, 1H); 7.78 (dd, 1H); 8.25 (d, 1H).
Ms (+ve FAB): 528 (MH)+, (Na sol); 550 (MH)+, (N2 sol)
Polazni materijali su pripremljeni na slijedeći način:
4-metoksi-3-nitrobenzojeva kiselina se alilira u osnovi na isti način kao u primjeru 1, osim što je produkt dovoljno čist za upotrebu bez kromatografiranja, te se dobiva alil-3-nitro-4-metoksibenzoat.
Nmr (CDCl3): δ 4.03 (s, 3H); 4.83 (dt, 2H); 5.29-5.46 (m, 2H); 5.93-6.14 (m, 1H); 7.14 (d, 1H); 8.24 (dd, 1H); 8.52 (d, 1H).
Ms (CI): 237 M+; 255 (M + NH4)+
Redukcija gornjeg nitro spoja postupkom iz primjera 2 daje alil 3-amino-4-metoksibenzoat dovoljno čist za upotrebu bez kromatografiranja.
Nmr (CDCl3): δ 3.72 (br, 2H); 3.90 (s, 3H); 4.77 (dt, 2H); 5.24-5.43 (m, 2H); 5.95-6.10 (m, 1H); 6.79 (d, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.50 (dd, 1H).
Ms (CI): 208 (MH)+
Gornji amin je kondenziran s prolinskom kiselinom kao u primjeru 4, osim što je materijal pročišćen kromatografijom na silicijevoj kiselini, uz odnos diklorometan do diklorometan/dietil etar (4:1) dajući (2S,4S)-1-aliloksikarbonil-2-(5-aliloksikarbonil-2-metoksifenilkarbamoil)pirolidin-4-iltioacetat.
Nmr (CDCl3): δ 2.33 (s, 3H); 2.51 (br, 1H); 2.66 (br, 1H); 3.41 (dd, 1H); 3.93 (s, 3H); 4.01 (kvintet, 1H); 4.17 (dd, 1H); 4.55 (t, 1H); 4.64 (d, 2H); 4.80 (dt, 2H); 5.18-5.44 (m, 4H); 5.81-6.14 (m prekrivanje br, 2H); 6.91 (d, 1H); 7.84 (dd, 1H); 8.90 (br, 1H); 9.01 (d, 1H).
Ms (+ ve FAB): 463 (MH)+; 485 (M + Na)+
Gornji tioacetat se deacetilira i kondenzira s karbapenem fosfatom kao u primjeru 1, pročišćavanje kromatografijom uz odnos diklorometan do etil acetata daje alil (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-aliloksikarbonil-2-(5-aliloksikarbonil-2-metoksifenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilat.
Nmr (CDCl3): δ 1.23 (d, 3H); 1.36 (d, 3H); 2.52 (br, 1H); 2.66 (br, 1H); 3.22 (dd, 1H); 3.28 (kvintet, 1H); 3.44 (dd, 1H); 3.83 (kvintet, 1H); 3.93 (s, 1H); 4.09 (m, 1H); 4.19.4.31 (prekrivanje m, 2H); 4.53 (t, 1H); 4.65 (m, 4H); 4.81 (d, 2H); 5.19-5.45 (m, 6H); 5.83-6.11 (m, 3H); 6.91 (d, 1H); 7.83 (dd, 1H); 8.79 (br, 1H); 9.04 (d, 1H).
Ms (+ve FAB): 670 (MH)+; 692 (M + Na)+
Primjer 27
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-4-metoksifenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, dinatrijeva sol je pripremljena upotrebljavajući tehniku iz primjera 2, osim što je DMF zamijenjen s DMSO.
Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina - d4) : δ 1.17 (d, 6H); 1.83 (m, djelomično prekriven, 1H); 2.75 (kvintet, 1H);; 2.97 (dd, 1H); 3.23 (dd, 1H); 3.40 (kvintet, 1H); 3.56 (dd, 1H); 3.82 (s + m, 4H); 3.99 (kvintet, 1H); 4.12 (t, 1H); 4.19 (dd, 1H); 7.09 (d, 1H); 7.75 (dd, 1H).
Ms (+ve FAB): 528 (MH)+, (Na sol); 550 (MH)+, (N2 sol)
Polazni materijali su pripremljeni na slijedeći način:
2-metoksi-5-nitrobenzojeva kiselina se aliluira u osnovi na isti način kao u primjeru 1, osim što je produkt dovoljno čist za upotrebu bez kromatografiranja, dajući alil 2-metoksi-5-nitrobenzoate.
Nmr (CDCl3): δ 4.03 (s, 3H); 4.85 (dt, 2H); 5.30-5.49 (m, 2H); 5.95-6.14 (m, 1H); 7.08 (d, 1H); 8.48 (dd, 1H); 8.72 (d, 1H).
Ms (CI): 238 (MH)+; 255 (M + NH4)+
Redukcijom gornjeg nitro spoja postupkom iz primjera 2 daje alil 5-amino-2-metoksibenzoat dovoljno čist za upotrebu bez kromatografiranja.
Nmr (CDCl3): δ 3.39 (br, 2H); 3.83 (s, 3H); 4.80 (dt, 2H); 5.23-5.47 (m, 2H); 5.94-6.13 (m, 1H); 6.83 (d, 2H); 7.18 (t, 1H).
Ms (CI): 208 (MH)+
Gornji amin se kondenzira s prolinskom kiselinom kao u primjeru 4, osim što se materijal pročisti kromatografijom na silicijevoj kiselini, upotrebljavajući odnos diklorometana do diklorometan/dietil eter (4:1), dajući (2S,4S)-1-aliloksikarbonil-2-(3-aliloksikarbonil-4-metoksifenilkarbamoil)-pirolidin-4-iltioacetat.
Nmr (CDCl3): δ 2.32 (s, 3H); 2.58 (br, 2H); 3.39 (dd, 1H); 3.89 (s, 3H); 4.02 (kvintet, 1H); 4.13 (dd, 1H); 4.53 (t, 1H); 4.66 (dt, 2H); 4.80 (dt, 2H); 5.23-5.48 (m, 4H); 5.84-6.13 (m, 2H); 6.94 (d, 1H); 7.80 (m, 2H); 8.94 (br, 1H).
Ms (CI): 463 (MH)+
Gornji tioacetat se deacetilira i kondenzira s karbapenem fosfatom kao u primjeru 1, pročišćavanjem kromatografijom uz odnos do diklorometana do etil acetata dobiva se alil (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-aliloksikarbonil-2-(3-aliloksikarbonil-4-metoksifenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilat.
Nmr (CDCl3): δ 1.25 (d, 3H); 1.36 (d, 3H); 2.65 (br, 2H); 3.25 (dd, 1H); 3.28 (kvintet, 1H); 3.47 (br, 1H); 3.79 (kvintet, 1H); 3.89 (s, 3H); 4.01 (dd, 1H); 4.18-4.29 (prekrivanje m, 2H); 4.51 (t, 1H); 4.66 (m, 4H); 4.79 (dt, 2H); 5.19-5.46 (m, 6H); 5.84-6.11 (m, 3H); 6.95 (d, 1H); 7.79-7.87 (m, 2H); 8.70 (br, 1H).
Ms (+ve FAB): 670 (MH)+; 692 (M + Na)+
Primjer 28
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-2-metoksifenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, dinatrijeva sol se pripremi upotrebljavajući tehniku iz primjera 2, osim što je DMF zamjenjen s DMSO.
Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina - d4) : δ 1.18 (d, 6H); 1.85 (m, djelomično prekriven, 1H); 2.66-2.86 (prekriven m, 2H); 3.21 (dd, 1H); 3.41 (kvintet, 1H); 3.52-3.72 (prekrivanje m, 2H); 3.82 (s, 3H); 3.99 (kvintet, 1H); 4.08 (dd, 1H); 4.17 (dd, 1H); 7.17 (t, 1H); 7.45 (dd, 1H); 8.41 (dd, 1H).
Ms (+ve FAB): 528 (MH)+, (Na sol); 550 (MH)+, (N2 sol)
Polazni materijali su pripremljeni na slijedeći način:
2-hidroksi-3-nitrobenzojeva kiselina se metilira kao što je alilacijski korak u primjeru 1, osim što je alil bromid zamijenjen s metil jodidom, te je pročišćavanje kromatografijom nepotrebno, dajući metil 2-metoksi-3-nitrobenzoat.
Nmr (DMSO-d6) : δ 3.88 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 7.44 (t, 1H); 8.04 (dd, 1H); 8.12 (dd, 1H).
Ms (CI): 212 (MH)+; 229 (M + NH4)+
Gornji ester (3.45 g, 16 mM) se hidrolizira u osnovi istom metodom kao u primjeru 22, osim što je otapalo DMSO umjesto THF, dajući 2-metoksi-3-nitrobenzojevu kiselinu.
Nmr (DMSO-d6) : δ 3.89 (s, 3H); 7.40 (t, 1H); 8.01 (dd, 1H); 8.06 (dd, 1H).
Ms (CI): 215 (M + NH4)+
Gornja nitro kiselina se alilira u osnovi na isti način kao u primjeru 1, osim što je produkt dovoljno čist za upotrebu bez kromatografiranja, dajući alil 2-metoksi-3-nitrobenzoat.
Nmr (CDCl3): δ 4.00 (s, 3H); 4.86 (dt, 2H); 5.31-5.50 (m, 2H); 5.96-6.16 (m, 1H); 7.27 (d, 1H); 7.92 (dd, 1H); 8.06 (dd, 1H).
Ms (CI): 238 (MH)+; 255 (M + NH4)+
Redukcija gornjeg nitro spoja postupkom iz primjera 1 daje alil 3-amino-2metoksibenzoat dovoljno čisti za upotrebu bez kromatografiranja.
Nmr (CDCl3): δ 3.86 (s, 3H); 3.92 (br, 2H); 4.82 (dt, 2H); 5.26-5.49 (m, 2H); 5.96-6.16 (m, 1H); 6.91 (dd, 1H); 7.00 (t, 1H); 7.23 (dd, 1H).
Ms (CI): 208 (MH)+; 225 (M + NH4)+
Gornji amin se kondenzira s prolinskom kiselinom kao u primjeru 4, dajući (2S,4S)-1-aliloksikarbonil-2-(3-aliloksikarbonil-2-metoksifenilkarbamoil) pirolidin-4-iltioacetat.
Nmr (CDCl3): δ 2.30 (s, 3H); 2.53 (br, 1H); 2.65 (br, 1H); 3.41 (dd, 1H); 3.86 (s, 3H); 4.04 (kvintet, 1H); 4.16 (dd, 1H); 4.58 (t, 1H); 4.66 (d, 2H); 4.83 (dt, 2H); 5.20-5.47 (m, 4H); 5.83-6.13 (m prekrivanje br, 2H); 7.16 (t, 1H); 7.60 (dd, 1H); 8.57 (dd, 1H); 9.15 (br, 1H).
Ms (+ve FAB): 463 (MH)+; 485 (M + Na)+
Gornji tioacetat se deacetilira i kondenzira s karbapenem fosfatom kao u primjeru 1, pročišćavanje kromatografijom uz odnos od diklorometana do etil acetata daje alil (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-aliloksikarbonil-2-(3-aliloksikarbonil-2-metoksifenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilat.
Nmr (CDCl3); δ 1.24 (d, 3H); 1.35 (d, 3H); 2.53 (br, 1H); 2.68 (br, 1H); 3.24 (dd, 1H); 3.28 (kvintet, 1H); 3.43 (br, 1H); 3.80 (kvintet, 1H); 3.83 (s, 3H); 4.12 (m, 1H); 4.19-4.29 (prekrivanje m, 2H); 4.57 (t, 1H); 4.64 (m, 4H); 4.83 (d, 2H); 5.18-5.48 (m, 6H); 5.81-6.14 (m, 3H); 7.17 (t, 1H); 7.61 (dd, 1H); 8.56 (dd, 1H); 9.02 (br, 1H).
Ms (+ve FAB): 670 (MH)+; 692 (M + Na)+
Primjer 29
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(5-karboksi-2-metilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, dinatrijeva sol je pripremljena upotrebljavajući tehniku iz primjera 2, osim što je DMF zamijenjen s DMSO.
Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina - d4) : δ 1.19 (d, 6H); 1.88 (m, djelomično prekriven, 1H); 2.31 (s, 3H); 2.77 (dt, 1H); 2.93 (dd, 1H); 3.22 (dd, 1H); 3.42 (kvintet, 1H); 3.57 (dd, 1H); 3.77 (kvintet, 1H); 4.01 (kvintet, 1H); 4.16 (t, 1H); 4.19 (dd, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.69 (dd, 1H); 8.39 (d, 1H).
Ms (+ve FAB): 512 (MH)+, (Na sol); 534 (MH)+, (Na2 sol); 556 (M + Na)+, (Na2 sol);
Polazni materijali su pripremljeni na slijedeći način:
4-metil-3-nitrobenzojeva kiselina se alilira kao u primjeru 1, osim što je kromatografsko pročišćavanje nepotrebno, dajući alil 4-metil-3-nitrobenzoat.
Nmr (DMSO-d6) : δ 2.59 (s, 3H); 4.84 (dt, 2H); 5.27-5.47 (m, 2H); 5.96-6.16 (m, 1H); 7.67 (d, 1H); 8.16 (dd, 1H); 8.44 (d, 1H).
Ms (EI): 222 (MH)+
Redukcija gornjeg nitro spoja postupkom iz primjera 2, osim što je otapalo metanol, daje alil 3-amino-4-metilbenzoat dovoljno čist za upotrebu kromatografiranja.
Nmr (DMSO-d6) : δ 2.10 (s, 3H); 4.74 (dt, 2H); 5.15 (br, 2H); 5.22-5.43 (m, 2H); 5.93-6.12 (m, 1H); 7.04 (d, 1H); 7.11 (dd, 1H); 7.28 (d, 1H).
Ms (CI). 192 (MH)+; 209 (M + NH4)+
Gornji amin se kondenzira s prolinskom kiselinom kao u primjeru 4, pročišćavanje kromatografijom upotrebljava odnos diklorometana do diklorometan/dietil eter (9:1), dajući (2S,4S)-1-aliloksikarbonil-2-(5-aliloksikarbonil-2-metilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltioacetat.
Nmr (DMSO-d6 mješavina rotamera) : δ 1.97 (kvintet, 1H); 2.26 (s, 3H); 2.34 (s, 3H); 2.80 (br, 1H); 3.30 (br, 1H); 3.93-4.08 (br m, 2H); 4.53 (br, 3H); 4.80 (dt, 2H)) 5.10-5.44 (m prekrivanje br, 4H); 5.78-6.13 (m prekrivanje br, 2H); .38 F(d, 1H); 7.72 (dd, 1H); 7.94 (br, 0.5H); 8.01 (br, 0.5H); 9.61 (br, 0.5H); 9.67 (br, 0.5H).
Ms (CI): 447 (MH)+; 464 (M + NH4)+
Gornji tioacetat se deacetilira i kondenzira s karbapenem fosfatom kao u primjeru 1, pročišćavanje kromatografijom upotrebljava odnos od diklorometana do diklorometan/etil acetat (1:1), dajući alil (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-aliloksikarbonil121(5-aliloksikarbonil-2-metilifenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilat.
Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina - d4, mješavina rotamera): δ 1.16 (d, 3H); 1.18 (d, 3H); 1.98 (kvintet, 1H);; 2.27 (s, 3H); 2.86 (br, 1H); 3.27 (dd, 1H); 3.33 (t, 1H); 3.56 (kvintet, 1H); 3.95 (kvintet, 1H); 4.02 (dd, 1H); 4.15 (kvintet, 1H); 4.27 (dd, 1H); 4.48-4.70 (prekrivanje m, 5H); 4.80 (d, 2H); 5.10-5.45 (m prekrivanje br, 6H); 5.81-6.14 (m prekrivanje br, 3H); 7.38 (d, 1H); 7.75 (dd, 1H); 8.01 (br, 0.5H); 8.07 (br, 0.5H); 9.60 (br, 1H).
Ms (+ve FAB): 654 (MH)+; 676 (M + Na)+
Primjer 30
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-4-metilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, dinatrijeva sol je pripremljena upotrebljavajući tehniku iz primjera 2, osim što je DMF zamijenjen s DMSO.
Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina - d4) : δ 1.15 (d, 3H); 1.16 (d, 3H); 1.78 (dt, 1H); 2.48 (s, 3H); 2.60 (dt, 1H); 2.90 (dd, 1H); 3.21 (dd, 1H); 3.39 (kvintet, 1H); 3.49 (dd, 1H); 3.73 (kvintet, 1H); 3.99 (kvintet, 1H); 4.03 (t, 1H); 4.17 (dd, 1H); 7.23 (d, 1H); 7.70 (dd, 1H); 8.12 (d, 1H).
Ms (+ve FAB): 512 (MH)+, (Na sol); 534 (MH)+, (Na2 sol); 556 (M + Na)+, (Na2 sol)
Polazni materijali su pripremljeni na slijedeći način:
2-metil-5-nitrobenzojeva kiselina se alilira kao u primjeru 1, osim što pročišćavanje kromatografijom nije potrebno, dajući alil 2-metil-5-nitrobenzoat.
Nmr (DMSO-d6) : δ 2.65 (s, 3H); 4.84 (dt, 2H); 5.28-5.47 (m, 2H); 5.99-6.18 (m, 1H); 7.65 (d, 1H); 8.31 (dd, 1H); 8.57 (d, 1H).
Ms (CI): 222 (MH)+; 099 (M + NH4)+
Redukcija gornjeg nitro spoja postupkom iz primjera 2, osim što je otapalo metanol, daje alil 5-amino-2-metilbenzoat dovoljno čist za upotrebu bez kromatografiranja.
Nmr (DMSO-d6) : δ 2.33 (s, 3H); 4.73 (dt, 2H); 5.18 (br, 2H); 5.23-5.44 (m, 2H); 5.93-6.12 (m, 1H); 6.68 (dd, 1H); 6.95 (d, 1H); 7.12 (d, 1H);
Ms (CI): 192 (MH)+; 209 (M + NH4)+
Gornji amin se kondenzira s prolinskom kiselinom kao u primjeru 4, pročišćavanje kromatografijom uz upotrebu odnosa diklorometana do diklorometan/dietil eter (9:1), daje (2S,4S)-1-aliloksikarbonil-2-(3-aliloksikarbonil-4-metil-fenilkarbamoil)pirolidin-4-iltioacetat.
Nmr (DMSO-d6, mješavina rotamera): δ 1.91 (br m, 1H); 2.33 (s, 3H); 2.76 (br m, 1H)); 3.28 (s prekrivanje m, 4H); 4.00 (br m, 2H); 4.38 (t, 1H); 4.51 (br, 2H); 4.78 (dt, 2H); 5.01-5.46 (m prekrivanje br, 4H); 5.68-6.16 (m prekrivanje br, 2H); 7.27 (d, 1H); 7.72 (dd, 1H); 8.11 (br, o.5H); 8.05 (br, 0.5H); 10.17 (br, 1H).
Ms (+ ve FAB): 447 (MH)+; 469 (M + Na)+
Gornji tioacetat se deacetilira i kondenzira s karbapenem fosfatom kao u primjeru 1, pročišćavanje kromatografijom upotrebljava odnos od diklorometan do diklorometan/etil acetat (1:1) dajući alil (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-aliloksikarbonil-2-(3-aliloksikarbonil-4-metilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilat.
Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina - d4) : δ 1.19 (d, 6H); 1.92 (br, djelomično prekrivanje, 1H); 2.48 (s, 3H); 2.79 (br, 1H); 3.25 (dd, 1H); 3.32 (t, 1H); 3.54 (kvintet, 1H);; 3.91 (br m, 1H); 4.01 (kvintet, 1H);; 4.12 (dd, 1H); 4.25 (dd, 1H); 4.45 (m, 1H); 4.50-4.68 (m, 4H); 4.78 (dt, 2H); 5.18-5.45 (m, 6H); 5.70-6.13 (m prekrivanje br, 3H); 7.25 (d, 1H); 7.76 (dd, 1H); 8.12 (br m, 1H).
Ms (+ ve FAB): 654 (MH)+; 676 (M + Na)+
Primjer 31
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-5-metilfenilkarbamoil)-pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, dinatrijeva sol
Alil (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-aliloksikarbonil-2-(3-aliloksikarbonil-5-metilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapneme-3-karboksilat (3 g, 4.59 mM) i 2.2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-dion (3.97 g, 27.6 mM) se otope u smjesi DMSO (15 ml) i THF (5 ml) u atmosferi argona, te se doda tetrakis (trifenilfosfin)paladij (531 mg, 0.46 mM). Otopina se miješa, uz argon i zaštitu od svjetla, tijekom jednog sata. Doda se otopina ntrij 2-etilheksanoata (1.53 g, 9.22 mM) u THF (5 ml) i zatim THF (250 ml). Rezultirajući precipitat se filtrira uz prisustvo argona da se isključi vlaga i ispere redom s malim obrocima THF (dva puta) i dietil eterom. Sirovi produkt i NaHCO3 (1.5 g) se otope u vodi (100 ml) i otopina se kromatografira na HP20SS smoli upotrebljavajući eluaciju od vode do voda/acetonitril (9:1). Odgovarajuće frakcije se spoje i osuše zamrzavanjem da bi se dobila (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(3-karboksi-5-metilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karobksilna kiselina, dinatrijeva sol.
Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina - d4) : δ 1.13 (d, 3H); 1.15 (d, 3H); 1.76 (dt, 1H); 2.32 (s, 3H); 2.68 (dt, 1H); 2.87 (dd, 1H); 3.18 (dd, 1H); 3.36 (kvintet, 1H); 3.45 (dd, 1H); 3.71 (kvintet, 1H); 3.95 (kvintet, 1H); 4.02 (t, 1H); 4.14 (dd, 1H); 7.49 (s, 1H); 7.65 (s, 1H); 8.05 (s, 1H).
Ms (+ve FAB): 512 (MH)+, (Na sol); 534 (MH)+, (Na2 sol); 556 (M + Na)+, (Na2 sol)
Polazni materijali su pripremljeni na slijedeći način:
3.metil-5-nitrobenzojeva kiselina
3,5-dimetilnitrobenzen (30 g, 0.198 M) se zagrijava uz miješanje do 80o u smjesi piridina (400 ml) i vode (250 ml). KMnO4 (62.7 g, 0.396 M) se doda u obrocima tijekom 0.75 sata, te se zagrijavanje nastavi na 85-90o tijekom 1.75 sata. Vruća otopina se filtrira uz ispiranje vrelom vodom (150 ml). Ružičasti filtrati se izbijele s nekoliko kapi natrij metabisulfita i evaporiraju do suhoga. Ostatak se otopi u vodi (250 ml) i ekstrahira s dietil eterom (2 x 90 ml). Vodeni sloj se zakiseli s koncentriranom hidrokloridnom kiselinom, i ekstrahira s etil acetatom (3 x 120 ml). Spojeni organski ekstrakti se isperu s NaH2PO4 otopinom, slanom vodom i osuše iznad MgSO4. Sirovi produkt se eluira kroz blok od silicijeve kiseline upotrebljavajući smjesu etil acetat/diklorometan/octena kiselina (25:25:1) dajući 3-metil-5-nitrobenzojevu kiselinu (14.5 g, 40%), temperatura topljenja 171-172o.
Nmr (DMSO-d6) : δ 2.51 (s, 3H); 8.17 (s, 1H); 8.30 (t, 1H); 8.42 (t, 1H); 13.58 (br, 1H).
Ms (CI): 181 (MH)+
3-metil-5-nitrobenzojeva kiselina se alilira kao u primjeru 1, osim što je pročišćavanje kromatografijom nepotrebno, da bi se dobio alil 3-metil-5-nitrobenzoat.
Nmr (CDCl3): δ 2.53 (s, 3H); 4.87 (dt, 2H); 5.31-5.48 (m, 1H); 5.99-6.13 (m, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.23 (s, 1H); 8.68 (s, 1H).
Ms (CI): 222 (MH)+
Redukcija gornjeg nitro spoja postupkom iz primjera 1, daje alil 5-amino-3.metilbenzoat dovoljno čist za upotrebu bez kromatografiranja.
Nmr (CDCl3): δ 2.30 (s, 3H); 3.46 (br, 2H); 4.78 (dt, 2H); 5.23-5.45 (m, 2H); 5.93-6.12 (m, 1H); 6.68 (t, 1H); 7.17 (t, 1H); 7.27 (t, 1H).
Ms (CI): 192 (MH)+; 220 (M + C2H5)+
Gornji amin se kondenzira s prolinskom kiselinom kao u primjeru 4, pročišćavanje kromatografijom uz upotrebu heksan/etil acetata (3:1) kao sredstva za eluaciju, dobiva se (2S,4S)-1-aliloksikarbonil-2-(3-aliloksikarbonil-5-metilfenilkarbamoil).pirolidin-4-iltioacetat.
Nmr (CDCl3): δ 2.33 (s, 3H); 2.39 (s, 3H); 2.58 (br, 2H); 3.29 (dd, 1H); 4.02 (kvintet, 1H); 4.13 (dd, 1H); 4.56 (t, 1H); 4.68 (dm , 2H); 4.82 (dt, 2H); 5.23-5.44 (m, 4H); 5.86-6.12 (m, 2H); 7.63 (s, 1H); 7.85 (s, 1H); 9.09 (br, 1H).
Ms (+ve FAB): 447 (MH)+
Gornji tioacetat se deacitilira i kondenzira s karbapenem fosfat kao u primjeru 1, pročišćavanje kromatografijom uz upotrebu odnosa diklorometan/etil acetat (3:2 do 2:3), daje alil (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-aliloksikarbonil-2-(3-aliloksikarbonil-5-metilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenme-3-karboksilat.
Nmr (CDCl3): δ 1.23 (d, 3H); 1.35 (d, 3H); 2.38 (s, 3H); 2.63 (br, 2H); 3.23 (dd, 1H); 3.27 (kvintet, 1H); 3.46 (br, 1H); 3.78 (kvintet, 1H); 4.00 (dd, 1H); 4.24 F(prekrivanje m, 2H); 4.51 (t, 1H); 4.59-4.63 (m, 4H); 4.79 (d, 2H); 5.17-5.42 (m, 6H); 5.82-6.09 (m, 3H); 7.61 (s, 1H); 7.73 (s, 1H); 7.99 (s, 1H); 8.87 (br, 1H).
Ms (+ve FAB): 654 (MH)+
Primjer 32
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-5-metoksikarbonilfenilkarbamoil) priolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1
-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, dinatrijeva sol se pripremi upotrebljavajući tehniku iz primjera 2, osim što se DMF zamijeni s DMSO.
Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina - d4) : δ 1.18 (d, 6H); 1.92 (br, djelomično prekriven, 1H); 2.81 (m, 1H); 3.03 (dd, 1H); 3.23 (dd, 1H); 3.41 (kvintet, 1H); 3.61 (m, 1H); 3.90 (s prekrivanje m, 4H); 4.00 (kvintet, 1H); 4.21 (prekrivanje m, 2H); 8.25 (t, 1H); 8.50 (m, 2H).
Ms (+ve FAB): 556 (MH)+, (Na sol); 578 (MH)+, (N2 sol)
Polazni materijali su pripremljeni na slijedeći način:
3-metoksikarbonil-5-nitrobenzojeva kiselina se alilira kao u primjeru 1, osim što pročišćavanje kromatografijom nije neophodno da bi se dobio alil 3-metoksikarbonil-5-nitrobenzoat.
Nmr (DMSO-d6) : δ 3.97 (s, 3H); 4.91 (dt, 2H); 5.31-5.51 (m, 2H); 6.00-6.19 (m, 1H); 8.75 (t, 1H); 8.81 (d, 2H).
Ms (EI): 265 M+
Redukcija gornjeg nitro spoja postupkom iz primjera 2, osim što je otapalo metanol, daje alil 3-amino-5-metoksikarbonil-benzoat dovoljno čist za upotrebu bez kromatografiranja.
Nmr (DMSO-d6) : δ 3.79 (br, 2H); 3.92 (s, 3H); 4.82 (dt, 2H); 5.26-5.46 (m, 2H); 5.94-6.14 (m, 1H); 7.53 (m, 2H); 8.07 (t, 1H).
MS (CI): 236 (MH)+; 253 (M + NH4)+
Gornji amin se kondenzira s prolinskom kiselinom kao u primjeru 1, pročišćavanje kromatografijom uz upotrebu odnosa od diklorometana do diklorometan/dietil eter (9:1), daje (2S,4S)-1-aliloksikarbonil-2-(3-aliloksikarbonil-5-metoksi-karbonilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltioacetat.
Nmr (CDCl3): δ 2.33 (s, 3H); 2.60 (br, 2H); 3.40 (dd, 1H); 3.94 (s, 3H); 4.04 (kvintet, 1H); 4.14 (dd, 1H); 4.58 (t, 1H); 4.68 (dm, 2H); 4.85 (dt, 2H); 5.25-5.47 (m, 4H); 5.85-6.16 (m, 2H); 8.36 (t, 1H); 8.43 (m, 2H); 9.40 (br, 1H).
Ms (+ FAB): 491 (MH)+; 513 (M + Na)+
(2S,4S)-1-aliloksikarbonil-2-(3-aliloksikarbonil-5-metoksikarbonilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltioacetat (1.2 g, 2.4 mM) se otopi u THF (50 ml) u atmosferi argona, te se doda vodeni metilamin (33% tež. vol., 0.51 g, 5.4 mM). Uz miješanje reakcija se nastavi tijekom 3 sata, te se otapalo ukloni. Ostatak se tretira s 2M hidrokloridonom kiselinom i ekstrahira s etil acetatom. Organska otopina se ispere vodom, slanom vodom, vodenom NaHCO3 i suši iznad MgSO4. Uklanjanjem otapala dobiva se (2S,4S)-1-aliloksikarbonil-2-(3-aliloksikarbonil-5-metoksikarbonilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltiol (1.02 g, 93%). Tiol se kondenzira bez daljnjeg pročišćavanja s karbapenem fosfatom kao u primjeru 1, pročišćavanje kromatografijom uz upotrebu odnosa od idklorometana do diklorometan/etil acetat (1:1), daje alil (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-aliloksikarbonil-2-(3-aliloksikarbonil-5-metoksikarbonilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilat.
Nmr (CDCl3): δ 1.24 (d, 3H); 1.37 (d, 3H); 2.64 (br, 2H); 3.26 (dd prekrivanje kvintet, 2H); 3.48 (br, 1H); 3.86 (kvintet, 1H); 3.94 (s prekrivanje m, 4H); 4.25 (kvintet, 1H); 4.29 (dd, 1H); 4.56 f(t, 1H); 4.69 (m, 4H); 4.86 (dm, 2H); 5.19-5.46 (m, 6H); 5.85-6.13 (m, 3H); 8.46 (m, 3H); 9.18 (br, 1H).
Ms (+ve FAB): 698 (MH)+; 720 (M + Na)+
Primjer 33
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(5-karboksi-2,4-difluorofenil-karbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metil-karbapenem-3-karboksilna kiselina, dinatrijeva sol se pripremi upotrebljavajući tehniku iz primjera 2.
Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina - d4) : δ 1.20 (d, 6H); 1.96 (m, djelomično prekrivanje, 1H); 2.81 (m, 1H); 3.14 (dd, 1H); 3.17 (dd, 1H); 3.43 (kvintet, 1H); 3.73 (m, 1H); 3.91 (kvintet, 1H); 4.04 (kvintet, 1H); 4.23 (dd, 1H); 4.43 (t, 2H); 7.29 (t, 1H); 8.54 (t, 1H).
Ms (+ve FAB): 534 (MH)+, (Na sol); 556 (MH)+, (N2 sol)
Polazni materijali su pripremljeni na slijedeći način:
2,4_difluoro-5-nitrobenzojeva kiselina
2,4-difluorobenzojeva kiselina (5 g, 0.031 M) se otopi u koncentriranoj sumpornoj kiselini (30 ml) i ohladi do 0o. Smjesa se mućka, te se kapajući dodaje dimljiva dušična kiselina (d 1.567 g/ml, 1.91 ml, 0.047 M) zadržavajući temperaturu ispod 5o. Nakon miješanja tijekom 3 sata, smjesa se izlije na led, a organski se spojevi ekstrahiraju u diklorometan (2 x 75 ml). Spojeni organski spojevi se isperu vodom, osuše (MgSO4) i evaporiraju da bi se dobila 2,4-difluoro-5-nitrobenzojeva kiselina (3.9 g, 61%).
Nmr (DMSO-d6) : δ 7.18 (t, 1H); 8.88 (t, 1H); 9.93 (br, 1H).
Ms (-FAB): 202 (M - H)-
2,4-difluoro-5-nitrobenzojeva kiselina se alilira kao u primjeru 1, osim što je reakcijsko vrijeme samo 1.5 sati, DMF se stavi preko IR-120-H smole za ionsku izmjenu prije upotrebe i pročišćavanje kromatografijom nije neophodno, te se tako dobiva alil 2,4-difluoro-5-nitrobenzoat.
Nmr (CDCl3): δ 4.88 (dt, 2H); 5.31-5.50 (m, 2H); 5.93-6.13 (m, 1H); 7.13 (t, 1H); 8.80 (dd, 1H).
Ms (EI): 265 M+
Redukcija gornjeg nitro spoja postupkom iz primjera 2, osim što je otapalo metanol, daje alil 5-amino-2,4-difluorobenzoat, dovoljno čist za upotrebu bez kromatografiranja.
Nmr (CDCl3): δ 3.61 (br, 2H); 4.81 (dt, 2H); 5.26-5.48 (m, 2H); 5.92-6.12 (m, 1H); 6.83 (t, 1H); 7.38 (dd, 1H).
Ms (CI): 214 (MH)+; 231 (M + NH4)+
Gornji amin se kondenzira s prolinskom kiselinom kao u primjeru 1, pročišćavanje kromatografijom uz upotrebu odnosa od diklorometana do diklorometan/dietil eter (9:1), daje (2S,4S)-1-aliloksikarbonil-2-(5-aliloksikarbonil-2,4-difluorofenilkarbamoil)pirolidin-4-iltioacetat.
Nmr (CDCl3): δ 2.33 (s, 3H); 2.63 (br, 2H); 3.39 (dd, 1H); 4.04 (kvintet, 1H); 4.14 (dd, 1H); 4.59 (t, 1H); 4.66 (dt, 2H); 4.83 (dt, 2H); 5.22-5.49 (m, 4H); 5.84-6.13 (m, 2H); 6.94 (t, 1H); 8.82 (t, 1H); 9.22 (br, 1H).
Ms (+ FAB): 469 (MH)+; 491 (M + Na)+
Gornji tioacetat se deacetilira i kondenzira s karbapenem fosfatom kao u primjeru 1, pričišćavanje kromatografijom uz upotrebu odnosa od diklorometana do diklorometan/etil acetat (1:1) daje alil (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-aliloksikarbonil-2-(5-aliloksikarbonil-2,4-difluorofenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem -3-karboksilat.
Nmr (CDCl3) : δ 1.25 (d, 3H); 1.38 (d, 3H); 2.62 (br, 2H); 3.24 (dd prekrivanje kvintet, 2H); 3.45 (dd, 1H); 3.88 (kvintet, 1H); 4.03 (dd, 1H); 4.25 (kvintet, 1H); 4.29 (dd, 1H); 4.57 (t, 1H); 4.68 (m, 4H); 4.82 (dm, 2H); 5.21-5.48 (m, 6H); 5.85-6.10 (m, 3H); 6.94 (t, 1H); 8.85 (t, 1H); 9.12 (br, 1H).
Ms (+ve FAB): 676 (MH)+; 698 (M + Na)+
Primjer 34
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(5-karboksi-2,4dimetoksifenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, dinatrijeva sol je pripremljena upotrebljavajući tehniku iz primjera 2.
Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina - d4) : δ 1.20 (d, 6H); 1.95 (m, djelomično prekriven, 1H); 2.87 f(dt, 1H); 3.08 (dd, 1H); 3.26 (dd, 1H); 3.41 (kvintet, 1H); 3.71 (dd, 1H); 3.87 (kvintet, djelomično prekriven, 1H); 3.91 (s, 3H); 3.96 (s, 3H); 4.03 (kvintet, 1H); 4.21 (dd, 1H); 4.39 (t, 2H); 6.76 (s, 1H); 8.44 (s, 1H).
Ms (+ ve FAB): 558 (MH)+, (Na sol); 580 (MH)+, (Na2 sol)
Polazni materijali su pripremljeni na slijedeći način:
2,4-dimetoksi-5-nitrobenzojeva kiselina
Otopina natrij metoksida je pripremljena otapanjem metala natrija (1.42 g, 0.062 M) u metanolu (40 ml) uz hlađenje. Alil 2,4-difluoro-5-nitrobenzoat (5 g, 0.021 M) je dodan i smjesa se miješa tijekom 2 sata. Doda se otopina NaOH (2 g, 0.05 M) u vodi (10 ml), te se smjesa miješa na sobnoj temperaturi tijekom 16 sati. Otapalo se evaporira, a ostatak se otopi u vodi (50 ml) i ekstrahira s dietil eterom (40 ml). Vodeni sloj se zakiseli sumpornom kiselinom, a precipitat se filtrira i suši da bi se dobila 2,4-dimetoksi-5-nitrobenzojeva kiselina (4.23 g, 91%).
Nmr (CDCl3): δ 4.07 (s, 3H); 4.16 (s, 3H); 6.62 (s, 1H); 8.81 (s, 1H).
Ms (CI): 228 (MH)+; 245 (M + NH4)+
2,4-dimetoksi-5-nitrobenzojeva kiselina se alilira kao u primjeru 1, osim što pročišćavanje kromatografijom nije neophodno, dajući alil 2,4-dimetoksi-5-nitrobenzoat.
Nmr (CDCl3): δ 4.02 (s, 3H); 4.04 (s, 3H); 4.79 (dt, 2H); 5.26-5.46 (m, 2H); 5.93-6.13 (m, 1H); 6.54 (s, 1H); 8.63 (s, 1H).
Ms (+ve FAB): 268 (MH)+; 290 (M + Na)+
Redukcija gornjeg nitro spoja postupkom iz primjera 1, daje alil 5-amino-2,4-dimetoksiebenzoat.
Nmr (CDCl3) : 3.25 (br, 2H); 3.87 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 4.76 (dt, 2H); 5.22-5.46 F(m, 2H); 5.93-6.12 (m, 1H); 6.47 (s, 1H); 7.29 (s, 1H).
Ms (CI): 238 (MH)+
Gornji amin se kondenzira s prolinskom kiselinom kao u primjeru 4, pročišćavanje kromatografijom uz odnos od diklorometana do diklorometan/dietil eter (4:1) daje (2S,4S)-1-aliloksikarbonil-2-(5-aliloksikarbonil-2,4-dimetoksifenilkarbamoil)pirolidin-4-iltioacetat.
Nmr (CDCl3): δ 2.32 (s, 3H); 2.49 (br, 1H); 2.64 (br, 1H); 3.40 (dd, 1H); 3.91 (s, 3H); 3.93 (s, 3H); 4.00 (kvintet, 1H); 4.17 (dd, 1H); 4.53 (t, 1H); 4.64 (d, 2H); 4.77 (dt, 2H); 5.19-5.46 (m, 4H); 5.80-6.14 (m prekrivanje br, 2H); 6.49 (s, 1H); 8.69 (br, 1H); 8.81 (s, 1H).
Ms (+ FAB): 493 (MH)+
Gornji tioacetat se deacetilira i kondenzira s karbapenem fosfatom kao u primjeru 1, pročišćavanje kromatografijom uz odnos od diklorometana do etil acetata, daje alil (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-aliloksiakrbonil-2-(5-aliloksikarbonil-2,4-dimetoksifenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidrokisetil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilat.
Nmr (CDCl3): δ 1.22 (d, 1H); 1.36 (d, 3H); 2.48 (br, 1H); 32.65 (br, 1H); 3.23 (dd, 1H); 3.28 (kvintet, 1H); 3.43 (dd, 1H); 3.80 (kvintet, 1H); 3.91 (s, 3H); 3.92 (s, 3H); 4.09 (dd, 1H); 4.24 (kvintet, 1H);4.27 (dd, 1H); 4.51 (t, 1H); 4.66(m, 4H9; 4.77 (dt, 2H); 5.20-5.45 (m, 6H); 5.83-6.11 (m prekrivanje br, 3H); 6.49 (s, 1H); 8.45 (br, 1H); 8.82 (s, 1H).
Ms (+ve FAB): 700 (MH)+
Primjer 35
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(5-karboksi-2-cijanofenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, dinatrijeva sol se priprema upotrebljavajući tehniku iz primjera 2, osim što se DMF zamijeni sa DMSO.
Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina - d4) : δ 1.17 (d, 6H); 1.83 (m, djelomično prekriven, 1h); 2.62-2.79 (prekriven m, 2H); 3.18 (dd, 1H); 3.41 (kvintet, 1H);; 3.66 (kvintet, 1H);; 3.98 (kvintet, 1H);; 4.07 (dd, 1H); 4.17 (dd, 1H); 7.79 (m, 2H); 8.67 (s, 1H).
Ms (+ve FAB): 523 (MH)+, (na sol); 545 (MH)+, (Na2 sol)
Polazni materijali su pripremljeni na slijedeći način:
4-cijano-3-nitrobenzojeva kiselina
4-cloro-3-nitrobenzojeva kiselina (5.84 g, 29 mM), bakreni cijanid (5.2 g, 58 mM) je zagrijano u atmosferi argona na 180o tijekom 3.5 sata. Nakon hlađenja, smjesa se otopi u koncentriranoj hidrokloridnoj kiselini (60 ml), razrijedi s vodom (80 ml) i ekstrahira s etil acetatom (3 x 100 ml). Spojeni organski spojevi se isperu s vodenom NaH2PO4, slanom vodom i suše iznad MgSO4. Sirov produkt se pročisti kromatografijom na silicijevoj kiselini uz eluaciju sa smjesom diklorometan/octena kiselina (98:2), dajući 4-cijano-3-nitrobenzojevu kiselinu (2.65 g, 48%).
Nmr (DMSO-d6) : δ 8.31 (d, 1H); 8.41 (dd, 1H); 8.68 (d, 1H).
Ms (EI): 192 M+
Gornja nitro kiselina se alilira u osnovi na isti način kao u primjeru 1, pročišćavanje sirovog produkta kromatografijom na silicijevoj kiselini uz upotrebu heksan/etil acetat (6:1), daje alil 4-cijano-3-nitrobenzoat.
Nmr (CDCl3): δ 4.93 (dt, 2H); 5.37-5.50 (m, 2H); 5.97-6.13 (m, 1H); 8.03 (d, 1H); 8.46 (dd, 1H); 8.94 (d, 1H).
Ms (CI): 221 (MH)+; 250 (M + NH4)+
Redukcija gornjeg nitro spoja postupkom iz primjera 1 daje alil 3-amino-4-karbamoilbenzoat, rekristalizacijom iz etil acetat/benzin, temperatura taljenja 149-150o.
Nmr (DMSO-d6) : δ 4.77 (dt, 2H); 5.25-5.43 (m, 2H); 5.96-6.11 (m, 1H); 6.72 (br, 2H); 7.04 (dd, 1H); 7.25 (br, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.87 (br, 1H).
MS (EI): 220 M+
Gornji amin se kondenzira s prolinskom kiselinom kao u primjeru 1, pročišćavanje kromatografijom uz upotrebu heksan/etil acetat (1:1) daje (2S,4S)-1-aliloksikarbonil-2-(5-aliloksikarbonil-2-karbamoilfenilkarbamoil) pirolidin-4-iltioacetat. Nmr (CDCl3, mješavina rotamera): δ 2.25 (kvintet, 1H); 2.28 (s, 3H); 2.82 (s, 3H); 3.52 (dd, 1H); 4.13 (t, 1H); 4.20 (br m, 1H); 4.52 (dd, 1H); 4.61 (br, 2H); 4.85 (d, 2H); 5.01-5.48 (m prekrivanje br, 4H); 5.66-6.12 (m prekrivanje br, 2H); 6.55 (br, 1H); 6.89 (br, 1H); 7.64 (br m, 1H); 7.79 (br m, 1H); 9.30 (br m, 1H); 11.68 (br, 0.5H); 12.06 (br, 0.5H).
Ms (+ve FAB): 467 (MH)+
(2S,4H)-1-aliloksiakrbonil-2-(5-aliloksikarbonil-2-cijanofenilkarbamoil) pirolidin-4-iltioacetat
DMF (0.2 ml, 2.5 mM) se otopi u acetonitrilu (10 ml), ohladi na -5o i tretira s oksalil klorid (0.2 ml, 2.3 mM). Nakon miješanja tijekom 30 minuta, doda se otopina (2S,4S)-1-aliloksikarbonil-2-(5-aliloksikarbonil-2-karbamoilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltioacetat (1 g, 2.1 mM) u acetonitrilu (15 ml) i nakon toga piridin (0.38 ml, 4.6 mM). Nakon 15 minuta, smjesa se razrijedi s etil acetat (200 ml), ispere s hidrokloridnom kiselinom F(2M, 20 ml), vodom, vodenom NaHCO3 i slanom vodom, te se suši iznad Na2SO4. Sirovi produkt se pročisti kromatografijom upotrebljavajući odnos od diklorometana do etil acetata da bi se dobio (2S,4S)-1-aliloksikarbonil-2-(5-aliloksikarbonil-2-cijanofenilkarbamoil)pirolidin-4-iltioacetat (0.9 g, 93%).
Nmr (CDCl3): δ 2.32 (s, 3H); 2.63 (br, 2H); 3.46 (dd, 1H); 4.06 (kvintet, 1H); 4.16 (dd, 1H); 4.64 (t, 1H); 4.71 (dt, 2H); 4.85 (dt, 2H); 5.22-5.47 (m, 4H); 5.87-6.14 (m, 2H); 7.67 (d, 1H); 7.87 F(dd, 1H); 8.96 (d, 1H); 9.42 (br, 1H).
Ms (+ve FAB): 458 (MH)+; 480 (M + Na)+
Gornji tioacetat se deacetilira i kondenzira s karbapenem fosfatom kao u primjeru 1, pročišćavanje kromatografijom uz odnos od diklorometana do etil acetata daje alil (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-aliloksikarbonil-2-(3-aliloksikarbonil-2-metoksifenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilat.
Nmr (CDCl3): δ 1.24 F(d, 3H); 1.35 (d, 3H); 2.60 (br, 2H); 3.25 (dd prekrivanje kvintet, 2H); 3.52 (br, 1H); 3.88 (kvintet, 1H); 4.02 (dd, 1H); 4.25 (kvintet, 1H); 4.28 (dd, 1H); 4.55-4.74 (m, 5H); 4.85 (dt, 2H); 5.18-5.468 (m, 6H); 5.83-6.11 (m, 3H); 7.65 (dt, 1H); 7.87 F(dd, 1H); 9.00 (br s, 1H); 9.25 (br, 1H).
Ms (+ve FAB): 665 (MH)+; 687 (M + Na)+
Primjer 36
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-5-fluorofenilkarbamoil)pirolidin-4-ilito)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, dinatrijeva sol se priredi upotrebljavajući tehniku iz primjera 2, osim što se DMF zamijeni s DMSO.
Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina - d4) : δ 1.20 (d, 6H); 1.99 (dt, 1H); 2.91 (dt, 1H); 3.26 (dd, prekrivanje m, 3H); 3.42 (kvintet, 1H); 3.74 (dd, 1H); 3.96 (kvintet, 1H); 4.04 (kvintet, 1H); 4.22(dd, 1H); 4.41 (t, 1H); 7.43 (dm , 1H); 7.81 (dd, 1H); 8.00 (t, 1H).
Ms (+ve FAB): 516 (MH)+, (Na sol); 538 (MH)+, (Na2 sol)
Polazni materijali su pripremljeni na slijedeći način:
3-fluoro-5-nitrobenzojeva kiselina
Snažno mućkana gusta otopina nitrosonij tetrafluoroborata (3.53 g, 30.2 mM) u acetonitrilu (50 ml) u atmosferi argona je ohlađena u ledenoj kupelji, te se doda 3-amino-5-nitrobenzojeva kiselina (5.0 g, 27.5 mM) u tri obroka. Tada se dozvoli da temperatura poraste do sobne temperature i smjesa se mućka tijekom 48 sati. 1,2-diklorobenzen (50 ml) se doda, a acetonitril se destilira iz smjese pod smanjenim pritiskom. Smjesa se zatim zagrijava na 170o tijekom 30 minuta, kada je završeno razvijanje plinova. Nakon hlađenja, smjesa se ulije u diklorometan (200 ml) i ekstrahira s otopinom NaHCO3. Nakon ispiranja vodene faze s diklorometanom zakiseli se (s 2M hidrokloridnom kiselinom) i organski se spojevi ekstrahiraju s etil slanom vodom i suše iznad MgSO4. Sirovi produkt se pročisti kromatografijom na silicijevoj kiselini uz eluaciju od diklorometan/octena kiselina (99:1) do diklorometan/izopropanol/octena kiselina (80:20:1) dajući 3-fluoro-5-nitrobenzojevu kiselinu f(3.26 g, 64%).
Nmr (DMSO-d6) : δ 8.14 (dm, 1H); 8.37 (dt, 1H); 8.46 (m, 1H).
Ms (EI): 185 M+
Alil 3-fluoro-nitrobenzoat
3-fluoro-5-nitrobenzojeva kiselina (3 g, 16.2 mM), p-toluensulfonska kiselina(1.54 g, 8.1 mM) i alil alkohol (50 ml) su zagrijani do refluksa, destilat prolazi kroz 3å molekularno sito, tijekom 16 sati. Nakon hlađenja, smjesa se neutralizira s trietilaminom i otapalo se ukloni. Ostatak se otopi u etil acetatu, ispere s 2M hidrokloridnom kiselinom, vodenom NaHCO3, slanom vodom i osuši iznad MgSO4. Sirovi produkt se pročisti kromatografijom na silicijevoj kiselini uz upotrebu stupnjevane eluacije od idklorometana do etil acetat/diklorometan (3:1), dajući alil 3-fluoro-5-nitrobenzoat.
Nmr (CDCl3): δ 4.89 (dt, 2H); 5.33-5.49 (m, 2H); 5.95-6.15 (m, 1H); 8.11 (m, 2H); 8.70 (t, 1H).
Ms (CI): 226 (MH)+; 253 (M + C2H5)+
Redukcija gornjeg nitro spoja postupkom iz primjera 1, daje alil 3-amino-5-fluorobenzoat.
Nmr (CDCl3): δ 3.89 (br, 2H); 4.79 (dt, 2H); 5.25-5.45 (m, 2H); 5.92-6.12 (m, 1H); 6.54 (dt, 1H); 7.07-7.15 (m, 2H).
Ms (CI): 196 (MH)+
Gornji amin se kondenzira s prolinskom kiselinom kao u primjeru 1, pročišćavanje kromatografijom uz upotrebu odnosa od diklrometana do diklorometan/dietil eter (85:13) dobiva se (2S,4S)-1-aliloksikarbonil-4-iltioacetat.
Nmr (CDCl3): δ 2.33 (s, 3H); 2.59 (br, 2H); 3.48 (dd, 1H); 4.03 (kvintet, 1H); 4.13 (dd, 1H); 4.56 (t, 1H); 4.68 (dt, 2H); 4.82 (dt, 2H); 5.25-5.46 (m, 4H); 5.86-6.11 (m, 2H); 6.47 (dm, 1H); 7.72 (t, 1H); 7.87 (dt m, 1H); 9.38 (br, 1H).
Ms (+ve FAB): 451 (MH)+; 473 (M + Na)+
Gornji tioacetat se deacetilira i kondenzira s karbapenem fosfatom kao u primjeru 1, pročišćavanje kromatografijom uz upotrebu odnosa od diklorometana do etil acetata daje alil (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-aliloksikarbonil-2-(3-aliloksikarbonil-5-fluorofenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karbokislat.
Nmr (CDCl3): δ 1.24 (d, 3H); 1.36 (d, 3H); 2.63 (br, 2H); 3.26 (dd, 1H); 3.29 (kvintet, 1H); 3.48 (br, 1H); 3.81 (kvintet, 1H); 3.97 (dd, 1H); 4.27 (dd prekrivanje m, 2H); 4.54 (t, 1H); 4.62-4.76 (m, 4H); 4.81 f(dt, 2H); 5.20-5.46 (m, 6H); 5.85-6.10 (m prekrivanje br, 3H); 7.48 (dt, 1H); 7.83 (br s, 1H); 7.88 (dt, 1H); 9.18 (br, 1H).
Ms (+ve FAB): 658 (MH)+; 680 (M + Na)+
Primjer 37
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-N'-metilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilakrbapenem-3-karboksilna kiselina, dinatrijeva sol se pripremi upotrebljavajući tehniku iz primjera 2, osim što je DMF zamijenjen s DMSO i produkt se pročisti kromatografijom na CHP20P koloni uz eluaciju vodom.
Nmr (DMSO-d6 + octena kiselina - d4, podignuto na 50o): δ 1.12 (d, 3H); 1.18 (d, 3H); 1.67 (br, 1H); 2.13 (br, 1H); 3.02 (dd, 1H); 3.17 (dd, 1H); 3.28 (s prekrivanje m, 5H); 3.65 (br, 1H); 3.98 (kvintet prekrivanje m, 2H); 4.12 (dd, 1H); 7.58 (d, 1H); 7.91 (d, 1H); 7.98 (m, 1H).
Ms (+ve FAB): 512 (MH)+, (Na sol); 534 (MH)+, (N2 sol)
Polazni materijali su pripremljeni na slijedeći način:
Alil 3-metilaminobenzoat
Alil 3-aminobenzoat (5 g, 28.2 mM) se otopi u trietil ortoformatu (50 ml) te se doda trifluorooctena kiselina (5 kapi). Otopina se mućka i refluksira kroz 3å molekularno sito tijekom 5 sati. Otapalo se ukloni i ostatak se otopi u etanolu (50 ml), te se zatim doda octena kiselina (8.08 ml) i natrij cijanoborohidrid (6.85 g, 0.108 M) u nekoliko obroka. Smjesa se mućka tijekom 16 sati na sobnoj temperaturi i otapalo se ukloni. Ostatak se otopi u dietil eteru, ispere vodom, slanom vodom i suši iznad MgSO4. Sirovi produkt se pročisti kromatografijom na silicijevoj kiselini eluira s odnosom od diklorometana do diklorometan/etil acetat (95:5) da bi se dobio alil 3-metilaminobenzoat (0.93 g, 17%).
Nmr (CDCl3): δ 2.88 (s, 3H); 4.81 (dt, 2H); 5.23-5.45 (m, 2H); 5.94-6.13 (m, 1H); 6.83 (dd, 1H); 7.25 (dd, 1H); 7.33 (t, 1H); 7.43 (dm , 1H).
Ms (CI): 192 (MH)+
Gornji amin se kondenzira s prolinskom kiselinom kao u primjeru 1, pročišćavanje kromatografijom uz upotrebu odnosa od diklorometana do diklorometan/dietil eter (4:1) dobiva se (2S,4S)-1-aliloksikarbonil-2-(3-aliloksikarbonil-N'-metilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltioacetat.
Nmr (CDCl3, mješavina rotamera): δ 1.93 (m, 1H); 2.32 (s, 3H); 2.48 (m, djelomično prekriven, 1H); 3.28, 3.31 (2 x s, 3H); 3.40 (kvintet, 1H); 3.76 (m, 1H); 5.18-5.48 (m, 4H); 5.84-6.13 (m, 2H); 7.38-7.68 (m, 2H); 7.90-8.11 (m, 2H).
Ms (+ve FAB): 447 (MH)+; 469 (M + Na)+
Gornji tioacetat se deacetilira i kondenzira s karbapenem fosfatom kao u primjeru 1, pročišćavanje kromatografijom upotrebljava odnos od diklorometana do etil acetata i daje alil ((1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-aliloksikarbonil-2-(3-aliloksikarbonil-N'-metilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilat.
Nmr (CDCl3, mješavina rotamera): δ 1.20 (2 x d, 3H); 1.34 (2 x d, 3H); 1.87 (br, 1H); 2.30 (br, 1H); 3.29, 3.31 (2 x s, prekrivanje m, 6H); 4.05-4.30 (m, 4H); 4.50-4.81 (m, 5H); 4.96 (d, 2H); 5.20-5.48 (m, 6H); 5.85-6.13 (m, 3H); 7.39-7.68 (m, 2H); 7.91-8.11 (m, 2H).
Ms (+ve FAB): 654 (MH)+; 676 (M + Na)+.

Claims (18)

1. Spoj formule (I) [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili in vivo hidrolizirajući ester, naznačen time, da je R1 1-hidroksietil, 1-fluoroetil ili hidroksiemtil; R2 vodik ili C1-4 alkil; R3 vodik ili C1-4 alkil; R4 i R5 su isti ili različiti i mogu biti izabrani između vodika, halo, cijano, C1-4 alkil, nitro, hidroksi, karboksi, C1-4 alkoksi, C1-4 alkoksikarbonil, aminosulfonil, C1-4 alkilaminosulfonil, di-C1-4 alkilaminosulfonil, karbamoil, C1-4 alkilkarbamoil, di-C1-4 alkilkarbamoil, trifluorometil, sulfonska kiselina, amino, C1-4 alkilamino, di-C1-4 alkilamino, C1-4 alkanoilamino, C1-4 alkanoil (N-C1-4 alkil)amino, C1-4 alkansulfonamid i -S(O)n C1-4 alkil gdje je n nula, jedan ili dva: s uvjetom da nema hidroksi ili karboksi supstituenda u orto položaju vezanog na -NR3-.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je R1 1-hidroksietil
3. Spoj prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, da je R2 vodik ili metil.
4. Spoj prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, da je R2 metil.
5. Spoj prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 4, naznačen time, da je R3 vodik.
6. Spoj prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 5, formule (IV), [image] naznačen time, da su R3, R4 i R5 prethodno definirani.
7. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time, da su R4 i R5 isti ili različiti i izabrani između vodika, fluoro, kloro, hidroksi, karboksi, cijano, nitro, metil, etil, metoksi, etoksi, metoksikarbonil, karbamoil, metilkarbamoil, dimetilkarbamoil, trifulorometil, sulfonska kiselina, metilsulfinil, metilsulfonil, metansulfonamid ili acetamid.
8. Spoj prema zahtjevu 6 ili 7, naznačen time, da je barem jedan od R4 i R5 vodik.
9. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time, da je R4 vodik, karboksi,fluoro, kloro, metil, metoksi, cijano, sulfonska kiselina ili metoksikarbonil, a R5 je vodik.
10. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-5-hidroksifenil karbamoil) pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-4-klorofenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-6-klorofenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksifenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-6-metansulfonilfenilkarbamoil) pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-4-fluorofenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-6-fluorofenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-2,4-difluorofenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3,4-dikarboksifenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-4-hidroksifenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3,5-dikarboksifenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-karbamoil-3-karboksifenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-4-karbamoilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-5-karbamoilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-5-acetamidofenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-4-acetamidofenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-5-metilsulfonamidofenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-5-sulfofenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-6-karbamoilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-2-dimetilaminokarbonilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksifenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-karbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-4-metilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-5-metilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-6-metilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-2-metoksifenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-4-metoksifenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-5-metoksifenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina. (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-6-metoksifenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-4,6-dimetoksifenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-5-metoksikarbonilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-5-cijanofenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-5-trifluorometilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-4,6-difluorofenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-6-metilsulfinilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-5-metilsulfonilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-5-fluorofenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-6-cijanofenilkarbamoil)-pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi N'-metilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1- metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
11. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-5-metilfenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-5-metoksifenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-6-metoksifenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-5-metoksikarbonilfenilkarbamoil) pirolidin-4-iltio)-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-5-cijanofenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-6-klorofenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksifenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-4-fluorofenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-6-fluorofenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3,4-dikarboksifenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3,5-dikarboksifenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksi-5-sulfofenilkarbamoil)pirolidin-4-iltio)-6-(1-hidroksietil)-1-metilkarbapenem-3-karboksilna kiselina, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
12. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži spoj prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 11 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
13. Postupak za pripremu spoja prema zahtjevu 1 koji obuhvaća uklanjanje zaštitnih grupa sa spoja formule (V): [image] naznačen time, da su R2, R4 i R5 određeni u zahtjevu 1 (R4 i R5 mogu biti, po izboru, zaštićeni ako je prikladno; -COOR6 i -COOR7 su karboksi ili zaštićeni karboksi; R8 je grupa R3 (kao što je određeno u zahtjevu 1) ili zaštitna amino grupa; R9 je vodik ili zaštitna amino grupa; i R10 je grupa R1 (kao što je određeno u zahtjevu 1), zaštićen 1-hidroksietil ili zaštićen hidroksimetil; i gdje je prisutna berem jedna zaštitna grupa; te kasnije, ako je neophodno formiranje farmaceutski prihvatljive soli i/ili esterifikacija da bi se dobio in vivo hidrolizirajući ester.
14. Spoj formule (V), naznačen time, da je određen u zahtjevu 13.
15. Postupak za pripremu spoja prema zahtjevu 1 ili spoja formule (V) kao što je određen u zahtjevu 13 naznačen time da obuhvaća: reagiranje spojeve formula (VI) i (VII): [image] gdje su R2, R4 do R10 određeni u zahtjevu 13 i L je grupa koja se otpušta, ili ciklizaciju spoja formule (VIII): [image] gdje su R2, R4 do R10 prethodno određeni i R11 do R13 su slobodno izabrani između C1-6 alkoksi, ariloksi, di-C1-6 alkilamino i diarilamino ili bilo koja dva od R11 do R13 predstavljaju o-fenilendioksi; ili je jedan od R11 do R13 C1-4 alkil, alil, benzil ili fenil, a ostale dvije vrijednosti su slobodno izabrane između C1-4 alkil, trifluorometil ili fenil, gdje je fenil grupa neobavezno supstituirana sa C1-3 alkil ili C1-3 alkoksi; i gdje je bilo koja funkcionalna grupa neobavezno zaštićena i kasnije, ako je neophodno: uklanja se zaštitna grupa; formira se farmaceutski prihvatljiva sol; esterificira se da bi se dobio in vivo hidrolizirajući ester.
16. Spoj formule (I), kao što je određen u zahtjevu 1, naznačen time, da je u obliku farmaceutski neprihvatljive soli.
17. Spoj formule (VII) ili (VIII), naznačen time, da je određen kao u zahtjevu 15.
18. Spoj formule (IX), (XII) ili (XIV): [image] [image] [image] naznačen time, da su R2 i R4 do R10 određeni u zahtjevu 13, a R14 je zaštitna grupa.
HR9202298.7A 1992-02-04 1993-02-03 Antibiotic compounds HRP930103B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929202298A GB9202298D0 (en) 1992-02-04 1992-02-04 Antibiotic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HRP930103A2 true HRP930103A2 (en) 1994-12-31
HRP930103B1 HRP930103B1 (en) 1999-12-31

Family

ID=10709764

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR9202298.7A HRP930103B1 (en) 1992-02-04 1993-02-03 Antibiotic compounds

Country Status (35)

Country Link
US (7) US5478820A (hr)
EP (1) EP0579826B1 (hr)
JP (1) JP2730600B2 (hr)
KR (1) KR100200986B1 (hr)
CN (1) CN1036006C (hr)
AP (1) AP398A (hr)
AT (1) ATE173262T1 (hr)
AU (1) AU668133B2 (hr)
CA (1) CA2106370C (hr)
CZ (1) CZ286878B6 (hr)
DE (2) DE10299041I2 (hr)
DK (1) DK0579826T3 (hr)
ES (1) ES2123654T3 (hr)
FI (1) FI104074B (hr)
GB (2) GB9202298D0 (hr)
GE (1) GEP20022694B (hr)
HK (1) HK1013998A1 (hr)
HR (1) HRP930103B1 (hr)
HU (3) HU213675B (hr)
IL (1) IL104588A (hr)
LU (1) LU90970I2 (hr)
MY (1) MY111685A (hr)
NL (1) NL300104I2 (hr)
NO (2) NO304315B1 (hr)
NZ (2) NZ246917A (hr)
PL (3) PL174601B1 (hr)
RU (1) RU2117659C1 (hr)
SG (1) SG48817A1 (hr)
SI (1) SI9300056B (hr)
SK (1) SK280890B6 (hr)
TW (1) TW408124B (hr)
UA (1) UA44885C2 (hr)
WO (1) WO1993015078A1 (hr)
YU (1) YU48998B (hr)
ZA (1) ZA93453B (hr)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9202298D0 (en) * 1992-02-04 1992-03-18 Ici Plc Antibiotic compounds
CA2106330A1 (en) * 1992-10-07 1994-04-08 Patrice J. Siret Antibiotic compounds
US5602118A (en) * 1993-03-16 1997-02-11 American Cyanamid Company 2-thiosubstituted carbapenems
GB9515975D0 (en) 1995-08-04 1995-10-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
UA62920C2 (en) * 1996-05-28 2004-01-15 Merck & Co Inc Carbapeneme antibiotic, a composition and a method for the preparation
HRP970281B1 (en) * 1996-05-28 2002-04-30 Merck & Co Inc Carbapenem antibiotic, composition and method of preparation
TW513430B (en) * 1996-07-12 2002-12-11 Merck & Co Inc Process for synthesizing carbapenem antibiotics
JP2001500118A (ja) 1996-08-17 2001-01-09 ゼネカ・リミテッド ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤としての３―メルカプトピロリジン
WO1998015561A1 (en) * 1996-10-10 1998-04-16 Merck & Co., Inc. Process for synthesizing carbapenem side chain intermediates
US5877328A (en) * 1996-10-10 1999-03-02 Merck & Co., Inc. Process for synthesizing carbapenem side chain intermediates
CA2268820A1 (en) * 1996-10-28 1998-05-07 Merck & Co., Inc. Stabilized carbapenem antibiotic compositions and method of making
US6180783B1 (en) 1997-06-16 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Stabilized carbapenem intermediates and improved process for carbapenem synthesis
CN1105719C (zh) * 1997-06-16 2003-04-16 麦克公司 稳定化碳青霉烯中间体及其合成用途
US5965747A (en) * 1997-07-10 1999-10-12 Merck & Co., Inc. Crystalline forms of antibiotic side chain intermediates
EP0998457A4 (en) * 1997-07-10 2010-03-10 CRYSTALLINE FORMS OF INTERMEDIATES OF ANTIBIOTICASE CHAINS
US5872250A (en) * 1997-07-30 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Process for synthesizing carbapenem antibiotics
AU749234B2 (en) * 1998-03-02 2002-06-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for synthesizing carbapenem antibiotics
US6504027B1 (en) 1998-03-02 2003-01-07 Merck & Co., Inc. Decarboxylation process for synthesizing carbapenem antibiotics
CA2334820C (en) 1998-06-17 2007-01-23 Merck & Co., Inc. Process for the synthesis of carbapenem intermediates, and compounds produced
US6486150B2 (en) 1999-10-29 2002-11-26 Merck & Co., Inc. Process for formulation of antibiotic compounds
US6548492B1 (en) 1999-10-29 2003-04-15 Merck & Co., Inc. Process for formulation of carbapenem antibiotic compositions
GB9930318D0 (en) * 1999-12-22 2000-02-09 Zeneca Ltd Novel compounds
GB9930317D0 (en) * 1999-12-22 2000-02-09 Zeneca Ltd Novel compounds
AR035728A1 (es) * 2001-01-16 2004-07-07 Merck & Co Inc Proceso perfeccionado para la sintesis de carbapenem
US7145002B2 (en) 2001-09-26 2006-12-05 Merck & Co. Inc. Crystalline forms of carbapenem antibiotics and methods of preparation
UA78524C2 (en) * 2001-09-26 2007-04-10 Merck & Co Inc A process for preparation of carbapenem compounds
CA2465854A1 (en) * 2001-11-08 2003-09-04 Merck & Co., Inc. Compounds useful in the treatment of anthrax
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
ATE429909T1 (de) * 2002-05-29 2009-05-15 Merck & Co Inc Nützliche verbindungen für die behandlung von anthrax und hemmung des letalen faktors
EP1747550A2 (en) * 2004-05-07 2007-01-31 Infinium Labs, Inc. Multi-position multi-level user interface system
EP1747212A4 (en) * 2004-05-11 2009-03-25 Merck & Co Inc PROCESS FOR PRODUCING N-SULFINATED AMINO ACID DERIVATIVES
US20100003276A1 (en) * 2004-12-07 2010-01-07 Hermes Jeffery D Methods for treating anthrax and inhibiting lethal factor
CN100344613C (zh) * 2005-10-20 2007-10-24 上海交通大学 (2s,4s)－1－(4－硝基苄氧羰基)－2－[(3－烯丙氧羰基)－苯基氨基甲酰基]－吡咯烷－4－基硫醇的制备方法
US8901293B2 (en) * 2005-12-07 2014-12-02 Basilea Pharmaceutica Ag Useful combinations of monobactam antibiotics with beta-lactamase inhibitors
AU2012233003B2 (en) * 2005-12-07 2014-12-18 Basilea Pharmaceutica Ag Useful combinations of monobactam antibiotics with beta-lactamase inhibitors
US8293894B2 (en) * 2006-11-20 2012-10-23 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of carbapenem antibiotic
CN101357916B (zh) * 2007-06-22 2010-12-15 山东轩竹医药科技有限公司 含有二氢咪唑甲酰胺基的培南化合物
CN101367815B (zh) * 2007-06-28 2012-07-04 山东轩竹医药科技有限公司 六元环甲酰胺取代的巯基吡咯烷碳青霉烯化合物
CN101367807B (zh) * 2007-06-28 2011-01-12 山东轩竹医药科技有限公司 被巯基吡咯烷甲酰胺基吡啶取代的培南衍生物
CN101362760B (zh) * 2007-08-07 2010-12-15 山东轩竹医药科技有限公司 1β-甲基碳代青霉烯化合物
CN101362761B (zh) * 2007-08-12 2011-05-18 山东轩竹医药科技有限公司 含有巯基哌啶的碳代青霉烯抗生素
CN101412720B (zh) * 2007-08-27 2011-05-18 山东轩竹医药科技有限公司 含有巯基氮杂环乙烯基的碳青霉烯化合物
CN101376641B (zh) * 2007-08-28 2010-12-08 上海医药工业研究院 碳青霉烯类青霉素厄他培南的中间体及其制备方法和应用
EP2505190A1 (en) 2008-06-11 2012-10-03 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of ertapenem monosodium salt and process for it's preparation
KR20110049823A (ko) * 2008-07-30 2011-05-12 랜박시 래보러터리스 리미티드 카르바페넴 화합물의 제조 방법
US20110186457A1 (en) * 2008-09-18 2011-08-04 Manu Chaudhary Novel single unit carbapenem aminoglycoside formulations
CN101875665B (zh) 2009-04-30 2013-02-06 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种厄他培南中间体、含其的组合物及其制备方法
WO2011048583A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of carbapenem compounds
US8729260B2 (en) 2010-05-19 2014-05-20 Savior Lifetec Corporation Process for the preparation of carbapenem using cabapenem intermediates and recovery of cabapenem
CN102558182B (zh) * 2010-12-31 2015-02-11 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种厄他培南钠晶型及其制备方法
US8691803B2 (en) 2011-01-24 2014-04-08 Savior Lifetec Corporation Process for the preparation of antibiotic compounds
WO2013121279A2 (en) * 2012-02-14 2013-08-22 Aurobindo Pharma Limited Process to prepare ertapenem
AU2013328585A1 (en) 2012-10-12 2015-04-09 Sandoz Ag Preparation of ertapenem intermediates
EP2968274B1 (en) * 2013-03-15 2019-10-16 Kala Pharmaceuticals, Inc. Meropenem derivatives and uses thereof
IN2013MU03862A (hr) 2013-12-11 2015-07-31 Unimark Remedies Ltd
JP7213173B2 (ja) 2016-03-16 2023-01-26 オーキッド ファーマ リミテッド カルバペネム化合物
CN106565579A (zh) * 2016-06-26 2017-04-19 宁夏海诚电化信息科技有限公司 一种尔它培南侧链生产工艺
CN110698480B (zh) * 2018-07-09 2023-09-08 武汉启瑞药业有限公司 一种厄他培南中间体的合成及纯化方法
TWI807157B (zh) * 2019-01-23 2023-07-01 醣解生醫股份有限公司 β-內醯胺類化合物或其鹽於長效預防或治療葡萄糖代謝失調之用途

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4232036A (en) * 1978-10-24 1980-11-04 Merck & Co., Inc. 6-, 1- and 2-Substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
US4208422A (en) * 1978-10-24 1980-06-17 Merck & Co., Inc. 1-Substituted-pen-2-em-3-carboxylic acids
US4218462A (en) * 1978-10-24 1980-08-19 Merck & Co., Inc. 6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-aminoethylthio)-1-substituted-1-carbade-thiapen-2-em-3-carboxylic acids
US4206219A (en) * 1978-10-24 1980-06-03 Merck & Co., Inc. 6- and 1-Substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acid
DK165280A (da) * 1979-04-19 1980-10-20 Merck & Co Inc Fremgangsmaade til fremstilling af 2- og 6-substituerede 1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylsyrer og mellemprodukter til brug ved udoevelse af fremgangsmaaden
US4746736A (en) * 1982-09-28 1988-05-24 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
CA1283906C (en) * 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
JPS60202886A (ja) * 1984-03-27 1985-10-14 Sankyo Co Ltd １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体
JPS60233076A (ja) * 1984-05-03 1985-11-19 Sumitomo Chem Co Ltd 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法
EP0182213B1 (en) * 1984-11-08 1990-09-26 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Carbapenem compounds and production thereof
FI81576C (fi) * 1984-12-25 1990-11-12 Sankyo Co Foerfarande foer framstaellning av derivat av 6-(1-hydroxietyl)-2-(1,2-disubstituerade-4-pyrrolidinyltio)-2- karbapenem-3-karboxylsyra, vilka aer anvaendbara som laekemedel.
ES2051700T3 (es) * 1986-03-27 1994-07-01 Sumitomo Pharma Un proceso para la preparacion de un compuesto beta-lactama.
US4974544A (en) * 1986-10-07 1990-12-04 Ricoh Company, Co. Vapor deposition apparatus
US4963544A (en) * 1988-05-23 1990-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US5194624A (en) * 1988-05-23 1993-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Intermediates for the preparation of compounds of antimicrobial activity
GB8923844D0 (en) * 1989-10-23 1989-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Carbapenem compounds
NZ237191A (en) * 1990-02-23 1992-12-23 Sankyo Co 2-((substituted amide) substituted heterocyclylthio) carbpen-2-em derivatives and pharmaceutical compositions
US5554606A (en) * 1990-03-12 1996-09-10 Zeneca Limited Antibiotic compounds
AU644008B2 (en) * 1990-08-10 1993-12-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Beta-lactam compounds, and their production and use
GB9107341D0 (en) * 1991-04-08 1991-05-22 Ici Plc Antibiotic compounds
GB9107342D0 (en) * 1991-04-08 1991-05-22 Ici Plc Antibiotic compounds
CA2070305A1 (en) * 1991-06-04 1992-12-05 Isao Kawamoto 1-methylcarbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics
ZA929008B (en) * 1991-12-13 1993-05-21 Bristol Myers Squibb Co Piperazinyl- and piperidinyl-cyclohexanols.
GB9202298D0 (en) * 1992-02-04 1992-03-18 Ici Plc Antibiotic compounds
GB9304156D0 (en) * 1992-03-26 1993-04-21 Zeneca Ltd Antibiotic compounds
CA2091309A1 (en) * 1992-03-26 1993-09-27 Frederic H. Jung Antibiotic compounds
CA2099811A1 (en) * 1992-07-21 1994-01-22 Frederic H. Jung Antibiotic compounds
CA2099817A1 (en) * 1992-07-21 1994-01-22 Frederic H. Jung Antibiotic compounds
CA2099818A1 (en) * 1992-07-21 1994-01-22 Frederic H. Jung Antibiotic compounds
CA2106141A1 (en) * 1992-09-28 1994-03-29 Michael J. Betts Antibiotic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
GEP20022694B (en) 2002-05-10
FI104074B1 (fi) 1999-11-15
JPH06506704A (ja) 1994-07-28
JP2730600B2 (ja) 1998-03-25
NO2002010I2 (no) 2005-03-11
NO304315B1 (no) 1998-11-30
HU9302777D0 (en) 1993-12-28
SI9300056A (en) 1993-09-30
CN1079224A (zh) 1993-12-08
PL174601B1 (pl) 1998-08-31
SK280890B6 (sk) 2000-09-12
US7041836B2 (en) 2006-05-09
US6521612B2 (en) 2003-02-18
ES2123654T3 (es) 1999-01-16
HK1013998A1 (en) 1999-09-17
US5856321A (en) 1999-01-05
DK0579826T3 (da) 1999-07-26
AP9300480A0 (en) 1993-01-31
US20030144264A1 (en) 2003-07-31
AU3457493A (en) 1993-09-01
NL300104I1 (nl) 2002-12-02
UA44885C2 (uk) 2002-03-15
NO933530L (no) 1993-10-04
CZ206793A3 (en) 1994-04-13
KR100200986B1 (ko) 1999-06-15
AU668133B2 (en) 1996-04-26
HU211840A9 (en) 1995-12-28
PL174649B1 (pl) 1998-08-31
FI104074B (fi) 1999-11-15
RU2117659C1 (ru) 1998-08-20
DE69322007T2 (de) 1999-04-01
PL174936B1 (pl) 1998-10-30
EP0579826A1 (en) 1994-01-26
DE10299041I2 (de) 2003-06-12
SI9300056B (sl) 2000-02-29
ATE173262T1 (de) 1998-11-15
NO933530D0 (no) 1993-10-01
CN1036006C (zh) 1997-10-01
CA2106370C (en) 2003-11-25
WO1993015078A1 (en) 1993-08-05
HU213675B (en) 1997-09-29
HRP930103B1 (en) 1999-12-31
NO2002010I1 (no) 2002-10-09
LU90970I2 (fr) 2002-12-09
IL104588A (en) 1999-03-12
NZ246917A (en) 1995-09-26
AP398A (en) 1995-08-29
US20050209212A1 (en) 2005-09-22
HUT64764A (en) 1994-02-28
SG48817A1 (en) 1998-05-18
GB9202298D0 (en) 1992-03-18
US5652233A (en) 1997-07-29
SK106393A3 (en) 1994-04-06
IL104588A0 (en) 1993-06-10
YU48998B (sh) 2003-04-30
DE69322007D1 (de) 1998-12-17
US20020042408A1 (en) 2002-04-11
US6187804B1 (en) 2001-02-13
US5478820A (en) 1995-12-26
TW408124B (en) 2000-10-11
DE10299041I1 (de) 2003-02-20
MY111685A (en) 2000-11-30
US7342005B2 (en) 2008-03-11
GB9300456D0 (en) 1993-03-03
EP0579826B1 (en) 1998-11-11
YU5493A (sh) 1996-05-20
FI930474A (fi) 1993-08-05
CA2106370A1 (en) 1993-08-05
NL300104I2 (nl) 2003-02-03
CZ286878B6 (en) 2000-07-12
ZA93453B (en) 1993-08-05
HUT66514A (en) 1994-12-28
FI930474A0 (fi) 1993-02-03
NZ272038A (en) 1997-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5478820A (en) Antibiotic compounds
JP3140058B2 (ja) 抗生物質カルバペネム誘導体
US5519015A (en) Carbapenem antibiotic compounds
EP0562855B1 (en) Carbapenem compounds as antibiotics
EP0590885B1 (en) Antibiotic carbapenem compounds
JPH07502257A (ja) 抗生物質化合物
US5527791A (en) Carbapenem antibiotic compounds
HRP931189A2 (en) Antibiotic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
B1PR Patent granted
PNAN Change of the applicant name, address/residence

Owner name: ASTRAZENECA SAS, FR

Owner name: ASTRAZENECA SA, FR

Owner name: SYNGENTA LIMITED, GB

PPPP Transfer of rights

Owner name: ASTRAZENECA UK LIMITED, GB

ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20120123

Year of fee payment: 20

PB20 Patent expired after termination of 20 years

Effective date: 20130204