HRP20040606A2 - A process for producing phenserine and its analog - Google Patents

A process for producing phenserine and its analog

Info

Publication number
HRP20040606A2
HRP20040606A2 HRP20040606A HRP20040606A2 HR P20040606 A2 HRP20040606 A2 HR P20040606A2 HR P20040606 A HRP20040606 A HR P20040606A HR P20040606 A2 HRP20040606 A2 HR P20040606A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
compound
formula
reaction medium
water
eseroline
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Joerg Bruening
Original Assignee
Axonyx
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Axonyx filed Critical Axonyx
Publication of HRP20040606A2 publication Critical patent/HRP20040606A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Stanje tehnike
Fenserin i fenserinski analozi su poznati inhibitori acetilkolinesteraze, čineći ih korisnim u liječenju Alzheimerove bolesti, i kao protuupalni agensi. Molimo, obratite pažnju na U.S.patent 5,306,825 i U.S. patent 5,734,062. Fenserin se proizvodio konverzijom fizostigminske soli, kao što je fizostigminski salicilat u eserolin koji je zatim reagirao u organskom otapalu u prisutnosti baznog katalizatora pri baznom pH s izocijanatom, kao što je fenil izocijanat, da se proizvedu fenserin i njegovi analozi. Ovaj proces trpi od mnogo nedostataka zbog činjenice da on uključuje brojne stupnjeve procesa u proizvodnji fenserina ili njegovih analoga iz fizostigminske soli. To je rezultiralo niskim iskorištenjima fenserina s relativno malom čistoćom.
U prvom stupnju ove reakcije, fizostigminska sol se konvertira u fizostigminsku slobodnu bazu, a ta se slobodna baza zatim hidrolizira u eserolin obradom s bazom u organskom otapalu. Eserolinska baza proizvedena ovim postupkom, kao što je otkriveno u U.S.patentu 5,498,726, traži opsežnu obradu uključujući brojne stupnjeve da ju se separira iz reakcijske smjese tako, da ju se kasnije može konvertirati u fenserin. U drugom postupku, eserolinska baza je također pripravljena reakcijom fizostigmina s metalnim alkoksidom u nekom alkoholu kako je otkriveno u U.S. patentu 5,306,825, ili hidrolizom fizostigmina u organskom otapalu koje se može miješati s vodom, s vodenom otopinom natrijevog hidroksida ili kalijevog hidroksida, kako je otkriveno u U.S. patentu 4,978,673, Europskom patentu 0298,202 ili putem njegove eserolinske fumaratne soli (Heterocycles 1987, 26:5 stranice 1271-1275). U ovim procesima potrebno je neutralizirati sirovu reakcijsku smjesu s mineralnim kiselinama ili organskim kiselinama, kako je otkriveno u U.S. patentu 4,978,673 i U.S. patentu 5,498,726. Potrebno je također spriječiti oksidaciju eserolinske baze u otopini ili primjenom vakuuma na reakcijsku smjesu ili izvođenjem reakcije pod inertnom atmosferom, kako je otkriveno u U.S. patentu 5,306,825 i U.S patentu 5,498,726. Ovi postupci traže izolaciju eserolinske baze iz reakcijske smjese u kojoj se oblikovala, vodeći do značajne degradacije ukoliko se nisu poduzele striktne mjere opreza da se isključi zrak. Zbog toga se dugo željelo dati lagan postupak za konvertiranje fizostigminske soli u eserolin, tako da se eserolin može konvertirati u fenserin.
U slijedećem stupnju ove reakcije, eserolin reagira s izocijanatom da proizvede fenserin ili njegov derivat. Ova se reakcija općenito izvodi u prisutnosti organskih otapala koja se ne mogu miješati s vodom, kao što je etilni eter, diizopropilni eter, benzen, toluen ili petrol eter u prisutnosti tragova alkalne supstance kao što je hidroksid alkalijskog metala. Obratite molimo pažnju na U.S. patent 4,978,673, U.S. patent 5,306,828 i U.S. patent 5,498,726. Drugi U.S. patenti kao što je U.S. patent 5,705,657 i 5,726,323 opisuju uporabu kvaternarnih fosfonijevih soli i kvaternarnih amonijevih soli s metalnim cijanatom ili katalizatorom bicikličkog amidina za formiranje fenserina. Ovaj postupak ima manjkavost zbog teškoća, posebno s obzirom na izoliranje i pročišćavanje fenserina ili njegovih derivata.
Izlaganje biti izuma
U skladu s ovim izumom, fenserin i analozi fenserina formule
[image]
u čemu R je niži alkil, a R1 je niži alkil, fenil, fenil niži alkil, cikloalkil, ili cikloalkil niži alkil;
se pripremaju iz fizostigminskih spojeva formule
[image]
u čemu R je kao gore;
ili njegove soli,
putem eserolinskog spoja formule:
[image]
u čemu R je kao gore;
reagiranjem spoja formule II s izocijanatom formule:
R - N = C = O IV
u čemu R je kao gore;
putem jedinstvenog odabira reakcijskih uvjeta, otapala i uvjeta postupka koji omogućavaju da fenserinski spojevi Formule III budu proizvedeni na ekonomičan način, s visokim iskorištenjima i u visoko pročišćenom obliku. To se izvršava bez potrebe korištenja velikog broja procesnih koraka. Zbog toga je uporaba ovog procesa idealno prikladna za proizvodnju fenserina i njegovih analoga u velikom mjerilu na visoko učinkovit i ekonomičan način.
Detaljni opis izuma
Postupak ovog izuma se izvodi u skladu sa slijedećom reakcijskom shemom
[image]
IV R - N = C = O
[image]
u čemu R i R1 su niži alkil i fenil, fenil, fenil niži alkil ili cikloalkil, niži alkil.
U skladu s postupkom ovog izuma fizostigminski spoj Formule I ili njegova sol se stavlja u reakciju da formira eserolinski spoj Formule II hidroliziranjem fizostigminskog spoja Formule I s hidroksidom alkalijskog metala u vodenom reakcijskom mediju. Eserolinski spoj Formule II se zatim izolira u čistom obliku iz vodenog reakcijskog medija.
Pročišćeni eserolin se zatim obrađuje s jakom organskom bazom u bezvodnom reakcijskom mediju koji sadrži organsko otapalo koje se može miješati s vodom. Obrađeni eserolinski spoj se zatim stavlja u reakciju, bez njegovog izoliranja iz navedenog reakcijskog medija, s izocijanatom Formule IV. Ova reakcija se izvodi miješanjem navedenog izocijanata Formule IV s navedenim eserolinskim spojem u navedenom reakcijskom mediju da se formira navedeni fenserinski spoj Formule III. Nakon toga reakcija se pogasi dodavanjem vode, ostavljajući fenserinski spoj Formule III da se lako izolira u čistom obliku. U ovom dodavanju, voda se može dodati reakcijskoj smjesi ili se reakcijska smjesa može dodavati vodi. Općenito se prefereira dodavanje reakcijske smjese vodi.
Ovaj postupak se može iskoristiti da se stvore bilo koji od enantiomera Formule III, t.j. (+) ili (-) enantiomer kao i njegov racemat. Zavisno o pojedinom enantiomeru Formule I korištenom kao početni materijal, proizvest će se spoj Formule II i III iste stereokonfiguracije na kvaternarnom kiralnom centru spoja Formule I. S druge strane, spoj Formule I može se koristiti kao racemat za proizvodnju spoja Formule II i III kao racemata.
U prvom stupnju reakcije ovog izuma, stupnja (a), fizostigminski spoj ili njegova sol Formule I se konvertira u eserolinski spoj Formule II. Ova reakcija je reakcija hidrolize izvedena u prisutnosti hidroksida jednog alkalijskog metala. Fizostigmin je spoj koji pretrpi značajan gubitak kvalitete i zbog toga se koristi u obliku kisele adicione soli. U skladu s prijašnjim postupcima, kada se fizostigminska sol Formule I hidrolizira u eserolinski spoj Formule II, fizostigminska sol se najprije konvertira u slobodnu bazu, a nakon toga hidrolizira.
U skladu s ovim izumom fizostigminska sol Formule I se hidrolizira u jednom stupnju bez potrebe za konverzijom u njenu slobodnu bazu. Ovo se postiže izvođenjem hidrolize s hidroksidom alkalijskog metala u vodenom mediju. U izvođenju ove reakcije može se koristiti bilo koji hidroksid alkalijskog metala. Ako je poželjno, vodena otopina može sadržavati spoj Formule I, ili pogodnije, sadržavati ovaj spoj u obliku njegove soli. Ako se želi, ova vodena otopina može također sadržavati organsko otapalo koje se ne može miješati s vodom. Može se koristiti bilo koje uobičajeno organsko otapalo koje se ne može miješati s vodom i koje je inertno u ovoj reakciji hidrolize. Među pogodna otapala uključeni su niži alkilni eteri, kao etilni eter, t-butilmetilni eter i diizopropilni eter. U izvođenju ove reakcije temperatura i tlak nisu kritični. Ova reakcija stupnja (a) može se izvesti pri sobnoj temperaturi. Međutim, općenito se koriste temperature od oko 20-500C u izvođenju ove reakcije. U izvođenju stupnja (a) važno je da nikakva organska otapala, koja se mogu miješati s vodom, ne budu korištena u hidrolizi. Na ovaj način reakcija hidrolize i regeneracija spoja Formule II se izvodi u otsustvu bilo kakvog organskog otapala, koje se može miješati s vodom. Ovim postupkom, postoji izravna konverzija kisele adicione soli Formule I u eserolinski spoj Formule II, bez potrebe za konvertiranjem soli Formule I u slobodnu bazu Formule I. Dodatno, eserolinski spoj Formule II se može lako izolirati iz reakcijskog medija u čistom obliku.
Prisutnost vode i organskih otapala koja se ne mogu miješati s vodom za vrijeme reakcije stupnja (a) omogućuje eserolinskoj bazi Formule II da nastane u vodenom mediju u kojem je topiva. Na ovaj način eserolinski spoj Formule II se lako može regenerirati u čistom obliku s visokim iskorištenjima iz vodenog medija u kojima on nastaje, jednostavnim i direktnim načinom. Čistoća eserolinske baze Formule II može biti od 90% ili viša, u mnogim slučajevima od 98-99,9% čistoće.
Dok se regeneracija može pogodno izvesti pri bilo kojoj baznoj razini pH, ona se općenito izvodi u skladu s ovim izumom u području pH od 8,0 do 9,5, što minimizira gubitak eserolinske baze. Reakcija stupnja (a) se izvodi pri višim pH. Općenito su pH od 12 do 14. Na ovaj način eserolinski spoj Formule II se otapa u vodenom reakcijskom mediju tako, da se on može lako regenerirati. Nakon formiranja spoja Formule II u vodenom reakcijskom mediju, pH se može podesiti na pH od 8,0 do 9,5, gdje se spoj Formule II može ekstrahirati u čistom obliku. Može se iskoristiti bilo koje uobičajeno sredstvo ekstrakcije da se postigne ova svrha. Kako je ovdje gore navedeno, podešavanje pH na 8,0 do 9,5 minimizira bilo kakav gubitak eserolinskog spoja Formule II.
U podešavanju pH od 8,0 i 9,5, pronašli smo da se izvrsni rezultati postižu dodavanjem bisulfita alkalijskog metala, bolje nego uporabom mineralne kiseline. U skladu s ovim izumom, pronađeno je da mineralne kiseline štetno utječu na iskorištenje spoja Formule II. Ovaj štetan učinak se eliminira kada je pH za ekstrakciju snižen na od 8,0 do 9,5 pomoću bisulfita alkalijskog metala.
Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" se odnosi na kisele adicione soli. Za izraz "farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli" je namjera da se primjenjuje na bilo koju netoksičnu organsku ili anorgansku adicionu sol spojeva Formule I i III. U skladu s ovim izumom, bilo koja farmaceutski prihvatljiva sol spoja Formule I se može iskoristiti kao početni materijal,a preferira se salicilatna sol. Ilustrativne anorganske kiseline koje tvore prikladne soli uključuju klorovodičnu, bromovodičnu, sumpornu i fosfornu kiselinu i kisele metalne soli kao što je natrijev monohidrogen ortofosfat i kalijev hidrogen sulfat. Ilustrativne organske kiseline koje tvore prikladne soli uključuju mono-, di- i trikarboksilne kiseline. Ilustrativne od takvih kiselina su na primjer octena, glikolna, mliječna, piruvinska, malonska, jantarna, glutarna, fumarna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, maleinska, hidroksimaleinska, benzojeva, hidroksibenzojeva, feniloctena, cimetna, salicilna, 2-fenoksibenzojeva i sulfonske kiseline, kao što je p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina i 2-hidroksietansulfonska kiselina. Takve soli mogu postojati ili u hidriranom ili u biti bezvodnom obliku.
U slijedećem stupnju postupka ovog izuma (stupanj (b)), eserolinski spoj Formule II se konvertira u fenserinski spoj Formule III reakcijom s izocijanatom Formule IV. Ova se reakcija izvodi najprije obradom pročišćenog eserolinskog spoja Formule II, nakon izoliranja iz reakcijskog medija u kojem se formirao, s jakom organskom bazom u bezvodnom reakcijskom mediju koji sadrži inertno organsko aprotično otapalo koje se može miješati s vodom. Obradom spoja Formule II s organskom bazom u inertnom aprotičnom organskom otapalu koje se može miješati s vodom, spoj Formule II se deprotonira da proizvede reaktivni oblik ovog spoja. Na taj način, vodik iz hidroksilne skupine se odstranjuje iz spoja Formule II, a spoj je u položaju da reagira s izocijanatom Formule IV. Formiranje reaktivnog oblika spoja Formule II se izvodi u bezvodnom mediju korištenjem inertnog aprotičnog organskog otapala, koje se može miješati s vodom s katalitičkim količinama organske baze. Bilo koja uobičajena jaka organska baza kao niži alkilni litij, t.j., N-butil litij, se može upotrijebiti. Bilo koje aprotično organsko otapalo, koje se može miješati s vodom, kao što je dimetoksietan, tetrahidrofuran, i t.d. se može koristiti. Treba zapamtititi, da otapalo mora biti inertno na deprotonacijski reakcijski medij kao i na reakcijski medij u kojem se koristi izocijanat Formule IV koji uključuje izocijanat sam po sebi.
U slijedećem stupnju ovog postupka, nakon što se zbilo deprotoniranje, deprotonirani spoj Formule II reagira s izocijanatom Formule IV da formira spoj Formule III. Izocijanat Formule IV se miješa s reakcijskom smjesom u kojoj se zbiva deprotoniranje, ili dodavanjem reakcijske smjese koja sadrži deprotonirani spoj Formule II izocijanatu Formule IV, ili dodavanem izocijanata Formule IV toj reakcijskoj smjesi.
U izvođenju reakcije stupnja (b) s izocijanatom Formule IV netko može iskoristiti isti reakcijski medij iskorišten za reakciju deprotoniranja. U izvođenju i deprotoniranja i kasnije kondenzacije s izocijanatom Formule IV, temperatura i tlak nisu kritični i ta se reakcija može izvesti pri sobnoj temperaturi i atmosferskom tlaku. S druge strane, općenito se koriste temperature od 150C do 300C. Nakon miješanja s izocijanatom Formule IV, reakcija se može pogasiti dodatkom vode. Nakon ovog dodavanja vode spoj Formule III se istaloži iz nastalog reakcijskog medija olakšavajući izoliranje i pročišćavanje ovog spoja. Na ovaj način, reakcijska smjesa se može dodati vodi ili obrnuto. Na ovaj način, fenserinski spoj Formule III u obliku svoje slobodne baze se može izolirati kao krutina taloženjem iz reakcijskog medija dodavanjem vode ili u vodu bez stupnjeva destilacije ili sušenja. Na ovaj način fenserinska baza se proizvodi i može se regenerirati s visokim iskorištenjima visokog stupnja čistoće.
Ako se želi proizvesti fenserin kao sol za davanje, fenserinski spoj Formule III se može konvertirati u svoje fenserinske kisele adicione soli bilo kojim prikladnim načinom kao što je reakcija s farmaceutski prihvatljivom kiselinom, kao što su kiseline ovdje gore navedene. Pogodna sol za davanje fenserinskog spoja Formule I je fenserinski tartarat ili sukcinat.
Izraz "niži alkil" uključuje sve skupine nižih alkila koje sadrže jedan do šest ugljikovih atoma kao metil, etil, propil i butil, izobutil i t.d. Izraz "niži alkoksid" uključuje alkokside nižih alkilnih skupina kao metoksid, etoksid, izopropoksid i butiloksid. Izraz "cikloalkil" uključuje cikloalkilne skupine koje sadrže od 3 do 7 ugljikovih atoma, kao ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil.
Izum se nadalje ilustrira slijedećim primjerima koji su samo za ilustrativne svrhe, a ne ograničavajuće za njega.
Primjeri
PRIMJER 1
SINTEZA ESEROLINSKE BAZE
Pod atmosferom argona 50 tež.% otopina natrijevog hidroksida (67,7 g, 0,8462 mol) kapajući je dodana u suspenziju fizostigminskog salicilata (100 g, 0,2418 mol) u otplinjenu DI vodu (300 ml) pri 450C. Za vrijeme dodavanja temperatura se držala između 45 i 550C. Nakon oko tri sata pri 450C žuta otopina je ohlađena na 25 do 300C i dodan je terc-butil metil eter (300 ml). pH vodene faze podešen je na 9,1 s vodenom otopinom natrijevog metabisulfita (54 g, Na2S2O5, 250 ml vode). Smjesa se miješala tijekom 30 minuta, faze su ostavljene da se slegnu, a onda su odijeljene. Vodena faza je dva puta ekstrahirana tijekom 30 minuta, svaka s terc-butil metil eterom (300 ml svaka). Organske faze su združene i isprane tri puta s 20 tež.% otopine natrijevog klorida (200 ml svaka), zatim osušene preko magnezijevog sulfata (150 g) preko noći. Mulj je otfiltriran kroz Celite, a filterski kolač ispran s terc-butil metil eterom. Filtrat je koncentriran do 300 ml pri 25 do 29 inča vakuuma, a ostatak ko-destiliran dva puta s dietoksimetanom (300 ml svaki). Ostatak je razrijeđen s dietoksimetanom (300 ml) i zagrijan na 500C. Dobivena svijetla suspenzija je ohlađena na 50C, miješala se tijekom 45 minuta, zatim koncentrirala do oko 300 ml. Hladni heptan (300 ml) je dodan kapanjem, suspenzija se miješala tijekom 20 minuta i volumen povećan dodatkom hladnog heptana (125 ml). Nakon miješanja tijekom oko 2 sata suspenzija se filtrirala putem Büchnerovog lijevka. Sabrana krutina je isprana hladnim heptanom (200 ml), zatim osušena u vakuumu preko noći. Eserolinska baza (35,6 g) dobivena je kao bijela krutina s 67,4% iskorištenja i 98,3% čistoćom.
PRIMJER 2
SINTEZA FENSERINSKE BAZE
Eserolinska baza (50 g, 0,229 mol) otopljena je u 400 ml bezvodnog dimetoksietana pod atmosferom argona. Katalitičke količine od 2,5 M n-butil litija u heksanima (6,4 ml, 16 mmol) dodane su unutar 1 minute i otopina se miješala tijekom 10 minuta. Fenil izocijanat (27,269 g, 0,2286 mmol) dodan je tijekom 32 minute održavajući temperaturu između 20 i 230C. Reakcijska otopina se miješala pri sobnoj temperaturi tijekom 2 sata i 20 minuta, zatim je prenesena u lijevak za dodavanje. Reakcijska otopina dodana je tijekom 49 minuta smjesi DI vode (630 ml) i dimetoksietana (42 ml) uz snažno miješanje. Dobivena suspenzija se miješala tijekom 30 minuta, zatim otfiltrirala kroz Büchnerov lijevak (Whatman #3 filterpapir). Kruti ostatak je ispran četiri puta s DI vodom (100 ml svaki) i jednom heptanom (100 ml), zatim osušen pri 450C i >26 inča vakuuma tijekom 9 sati. Fenserinska baza (74,4 g) dobivena je kao crvenkasta krutina s 96,2% iskorištenja i 95,1% čistoćom.
PRIMJER 3
SINTEZA FENSERINSKOG TARTARATA
Pod atmosferom argona otopina vinske kiseline (17,12 g, 0,114 mol) u smjesi bezvodnog etanola (131 ml) i DI vode (3,3 ml) dodana je tijekom 32 minute suspenziji fenserinske baze (35 g, 0,1037 mol) u smjesi bezvodnog etanola (126 ml) i DI vode (3,1 ml). Nakon što je dodano oko 60 do 75% otopine vinske kiseline, reakcijska otopina je cijepljena s fenserin tartaratom (72 mg). Reakcijska smjesa se miješala tijekom 19 sati i 15 minuta pri sobnoj temperaturi, zatim je tijekom 30 minuta dodana smjesa izopropanola (490 ml) i vode (12 ml). Suspenzija se miješala tijekom 3,5 sata, otfiltrirala kroz Büchnerov lijevak (Whatman #3 filterpapir). Bijeli ostatak je dva puta ispran s izopropanolom (100 ml), zatim osušen pri 450C i 29 inča tijekom 19 sati da dade fenserinski tartarat (38,62 g) sa 76% iskorištenjem i 99,4% čistoćom kao bijelu krutinu.

Claims (24)

1. Postupak za proizvodnju eserolinskog spoja formule [image] II u čemu je R nezavisno niži alkil, koji postupak je naznačen time, da sadrži hidroliziranje spoja formule [image] u čemu R je nezavisno niži alkil, ili njegove soli, obradom pri pH od 12 do 14, navedenog spoja Formule I s hidroksidom akalijskog metala u vodenom reakcijskom mediju bez prisutnosti otapala koje se može miješati s vodom, da se formira eserolinski spoj.
2. Postupak prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time, da navedeni reakcijski medij sadrži inertno organsko otapalo koje se ne može miješati s vodom.
3. Postupak prema patentnom zahtjevu 2, naznačen time, da R jest metil.
4. Postupak prema patentnom zahtjevu 3, naznačen time, da navedeni spoj Formule I, jest sol.
5. Postupak prema patentnom zahtjevu 4, naznačen time, da navedena sol, jest salicilatna sol.
6. Postupak prema patentnom zahtjevu 5, naznačen time, da navedeni hidroksid alkalijskog metala jest natrijev hidroksid.
7. Postupak prema patentnom zahtjevu 2, naznačen time, da navedeno otapalo, koje se ne može miješati s vodom, jest niži alkilni eter.
8. Postupak za proizvodnju pročišćenog eserolinskog spoja formule [image] u čemu je R nezavisno niži alkil, naznačen time, da postupak sadrži: a) hidroliziranje pri pH od 12 do 14, fizostigminskog spoja formule [image] u čemu je R kao gore, ili njegove soli, s hidroksidom alkalijskog metala u vodenom reakcijskom mediju u odsutnosti otapala koje se može miješati s vodom, da bi se formirao navedeni eserolinski spoj u navedenom vodenom reakcijskom mediju; i b) podešavanje navedenog reakcijskog medija na pH od 8 do 9,5 i ekstrahiranje navedenog eserolinskog spoja u čistom obliku iz navedenog podešenog reakcijskog medija.
9. Postupak prema patentnom zahtjevu 8, naznačen time, da se navedeno podešavanje izvodi dodavanjem bisulfita alkalijskog metala.
10. Postupak prema patentnom zahtjevu 9, naznačen time, da vodeni medij sadrži inertno organsko otapalo koje se ne može miješati s vodom.
11. Postupak prema patentnom zahtjevu 10, naznačen time, da navedeno organsko otapalo jest niži alkilni eter.
12. Postupak prema patentnom zahtjevu 11, naznačen time, da fizostigminski spoj jest jedna kisela adiciona sol.
13. Postupak prema patentnom zahtjevu 12, naznačen time, da navedena sol jest salicilatna sol.
14. Postupak za proizvodnju fenserinskog spoja formule [image] u čemu R je nezavisno niži alkil; i R1 jest cikloalkil, fenil, fenil niži alkil ili cikloalkil niži alkil, ili njegove soli, naznačen time, da postupak sadrži a) obradu pročišćenog eserolinskog spoja formule [image] u čemu je R kao gore, s organskom bazom u bezvodnom reakcijskom mediju koji sadrži inertno aprotično organsko otapalo koje se može miješati s vodom; i b) reakciju u navedenom reakcijskom mediju, navedenog obrađenog eserolinskog spoja s izocijanatom formule R-N=C=O IV u čemu R je kao gore, miješanjem navedenog izocijanata s navedenim reakcijskim medijem tako, da se formira navedeni fenserinski spoj.
15. Postupak prema patentnom zahtjevu 14, naznačen time, da navedeno otapalo koje se može miješati s vodom jest dimetoksietan.
16. Postupak prema patentnom zahtjevu 15, naznačen time, da navedena organska baza jest butil litij.
17. Postupak prema patentnom zahtjevu 15, naznačen time, da R jest metil, a izocijanat jest fenilizocijanat.
18. Postupak prema patentnom zahtjevu 14, naznačen time, da sadrži dodatni stupanj dodavanja vode u navedeni reakcijski medij nakon formiranja fenserinskog spoja, da se istaloži fenserinski spoj formiran u reakcijskom mediju.
19. Postupak za proizvodnju fenserinskog spoja formule [image] u čemu R jest nezavisno niži alkil; i R1 je fenil, fenil niži alkil, cikloalkil, ili ciklo niži alkil, ili njegove soli, naznačen time, da se postupak sastoji od: a) hidroliziranja pri pH od 12 do 14 fizostigminskog spoja formule [image] u čemu R je kao gore, ili soli s alkoksidnim metalnim hidroksidom u vodenom reakcijskom mediju u odsutnosti otapala koje se može miješati s vodom, da bi se formirao eserolinski spoj formule [image] II u čemu je R kao gore, u navedenom vodenom reakcijskom mediju; b) podešavanja navedenog reakcijskog medija koji sadrži eserolinski spoj na pH od 8 do 9,5 i ekstrahiranja navedenog eserolinskog spoja u čistom obliku iz navedenog podešenog vodenog reakcijskog medija; c) obrade navedenog pročišćenog eserolinskog spoja s organskom bazom u bezvodnom reakcijskom mediju koji sadrži inertno aprotično organsko otapalo koje se može miješati s vodom; d) reagiranja navedenog obrađenog eserolinskog spoja s izocijanatom fomule R-N=C=O IV u čemu R jest kao gore, miješanjem navedenog izocijanata s navedenim bezvodnim reakcijskim medijem, da se formira navedeni fenserinski spoj.
20. Postupak prema patentnom zahtjevu 19, naznačen time, da navedena organska baza jest n-butil litij.
21. Postupak prema patentnom zahtjevu 19, naznačen time, da navedeno otapalo koje se može miješati s vodom, jest dimetoksietan.
22. Postupak prema patentnom zahtjevu 21, naznačen time, da R jest metil, a izocijanat jest fenilizocijanat.
23. Postupak prema patentnom zahtjevu 19, naznačen time, da sadrži dodatni stupanj dodavanja vode navedenom bezvodnom reakcijskom mediju nakon formiranja navedenog fenserinskog spoja, da se time istalože navedeni fenserinski spojevi.
24. Postupak prema patentnom zahtjevu 19, naznačen time, da se navedeno podešavanje izvodi dodavanjem bisulfita alkalijskog metala.
HRP20040606 2002-01-09 2004-07-02 A process for producing phenserine and its analog HRP20040606A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/042,586 US6495700B1 (en) 2002-01-09 2002-01-09 Process for producing phenserine and its analog
PCT/US2002/039537 WO2003059909A1 (en) 2002-01-09 2002-12-11 A process for producing phenserine and its analog

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040606A2 true HRP20040606A2 (en) 2004-12-31

Family

ID=21922704

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HRP20040606 HRP20040606A2 (en) 2002-01-09 2004-07-02 A process for producing phenserine and its analog

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6495700B1 (hr)
EP (1) EP1463729B1 (hr)
JP (1) JP2005514459A (hr)
KR (2) KR100712003B1 (hr)
CN (1) CN1301995C (hr)
AT (1) ATE466015T1 (hr)
AU (1) AU2002353102B2 (hr)
BR (1) BRPI0215492A2 (hr)
CA (1) CA2470560C (hr)
DE (1) DE60236207D1 (hr)
HK (1) HK1075659A1 (hr)
HR (1) HRP20040606A2 (hr)
HU (1) HUP0500747A3 (hr)
IL (1) IL162827A0 (hr)
PL (1) PL374240A1 (hr)
WO (1) WO2003059909A1 (hr)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1689704A2 (en) 2003-10-21 2006-08-16 CoLucid Pharmaceuticals, Inc. Carbamoyl esters that inhibit cholinesterase and release pharmacologically active agents
US20070167509A1 (en) * 2005-06-14 2007-07-19 Joseph Araujo Use of phenserine and analogs to treat behavioral problems and improve trainability
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
AU2007292848A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
WO2011100373A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
US20120225922A1 (en) 2011-03-04 2012-09-06 Qr Pharma Effective Amounts of (3aR)-1,3a,8-Trimethyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo [2,3-b]indol-5-yl Phenylcarbamate and Methods of Treating or Preventing Neurodegeneration
US20130096316A1 (en) * 2011-10-14 2013-04-18 Qr Pharma, Inc. Novel Method for Preparation of Bisnorcymerine and Salts Thereof
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
CN105142623A (zh) 2013-03-15 2015-12-09 艾吉因生物股份有限公司 用于改善认知功能的方法和组合物
EP2968237A4 (en) 2013-03-15 2016-08-31 Univ Johns Hopkins METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION
US10159648B2 (en) 2015-05-22 2018-12-25 Agenebio, Inc. Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
CA3083015A1 (en) 2017-05-24 2018-11-28 Qr Pharma, Inc. Prevention or treatment of disease states due to metal dis-homeostasis via administration of posiphen to healthy or sick humans

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1109003B (it) * 1977-09-20 1985-12-16 Univ Firenze Derivati dell 1 2 3 8 3 a 8 a esai dropirrolo 23 b indolo
US5306825A (en) 1984-03-01 1994-04-26 Consiglio Nazionale Delle Ricerche Physostigmine derivatives with acetylcholinesterase inhibition properties, and the relative production process
IT1199076B (it) * 1984-03-01 1988-12-30 Consiglio Nazionale Ricerche Derivati della fisostigmina con proprieta'di inibizione della aceticolinesterasi e relativo procedimento di produzione
US4791107A (en) 1986-07-16 1988-12-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use
IT1225462B (it) * 1987-04-03 1990-11-14 Mediolanum Farmaceutici Srl Sali organici di derivati della fisostigmina
US5187165A (en) 1987-05-15 1993-02-16 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Memory enhancing and analgesic 1,2,3a,8,8a-hexahydro-3a,8(and 1,3a,8)-di(and tri)methylpyrrolo[2,3-b]indoles
US4900748A (en) 1988-03-04 1990-02-13 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Carbamates related to (-)-physostigmine as cholinergic agents
US5260452A (en) 1989-11-03 1993-11-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 4- and 6-carbamates related to physostigmine and intermediates for the preparation thereof
US5077289A (en) 1989-11-30 1991-12-31 Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine
US5177101A (en) 1989-11-30 1993-01-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine
US5705657A (en) 1991-02-14 1998-01-06 Labochim Laboratorio Chimico Internazionale S.P.A. Isocyanate process for the preparation of 1,3A,8-trimethyl-1,2,3,3A, 8, 8A-hexahydro-pyrrole 2,3-B! indol-5 (3AS, 8AR) -hepthylcarbamate
EP0499959A1 (en) 1991-02-18 1992-08-26 Bromine Compounds Ltd. Process for the manufacture of substituted maleimides
WO1993006105A1 (en) 1991-09-26 1993-04-01 United States Government, As Represented By Secret Substituted phenserines and phenylcarbamates of (-)-eseroline, (-)-n1-noreseroline, and (-)-n1-benzylnoreseroline; as specific inhibitors of acetylcholinesterase
US5206260A (en) 1991-11-07 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Hexahydropyrrolo[2,3-b]indole derivatives
US5302721A (en) 1992-07-21 1994-04-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseretholes
PH30885A (en) * 1992-07-21 1997-12-23 Hoechst Roussel Pharma Preparation of physostigmie carbamate derivatives from physostigmine.
US5409948A (en) 1992-11-23 1995-04-25 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Method for treating cognitive disorders with phenserine
US5665880A (en) 1996-10-31 1997-09-09 Hoechst Marion Roussel, Inc. Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseretholes
US5677457A (en) 1996-12-19 1997-10-14 Hoechst Marion Roussel, Inc. Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseroline ethers

Also Published As

Publication number Publication date
KR20040072711A (ko) 2004-08-18
KR100712003B1 (ko) 2007-05-02
CA2470560C (en) 2007-05-15
EP1463729B1 (en) 2010-04-28
BRPI0215492A2 (pt) 2016-07-05
US6495700B1 (en) 2002-12-17
EP1463729A4 (en) 2005-06-29
AU2002353102B2 (en) 2007-05-24
HUP0500747A3 (en) 2009-05-28
HK1075659A1 (en) 2005-12-23
HUP0500747A2 (hu) 2005-11-28
IL162827A0 (en) 2005-11-20
DE60236207D1 (de) 2010-06-10
EP1463729A1 (en) 2004-10-06
CN1612880A (zh) 2005-05-04
JP2005514459A (ja) 2005-05-19
WO2003059909A1 (en) 2003-07-24
KR20060097772A (ko) 2006-09-15
CA2470560A1 (en) 2003-07-24
ATE466015T1 (de) 2010-05-15
PL374240A1 (en) 2005-10-03
AU2002353102A1 (en) 2003-07-30
CN1301995C (zh) 2007-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ384697A3 (cs) Způsob přípravy kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové
HRP20040606A2 (en) A process for producing phenserine and its analog
EP3078665A1 (en) Efficient method for the preparation of tofacitinib citrate
EP3424908A1 (en) Process for preparation of levosimendan
WO2012093411A2 (en) Process for the preparation of r-(-)-3- (carbamoylmethyl)-5-methylhexanoic acid and the intermediates
EP3197875B1 (en) Processes for preparing (cyclopentyl[d]pyrimidin-4-yl)piperazine compounds
US6346618B1 (en) Optical resolution of narwedine-type compounds
WO2009086283A1 (en) Synthesis of enantiomerically pure 2-hydroxy-2-aryl-ethylamines
US8420818B2 (en) Process for the preparation of pyrido[2,1-a] isoquinoline derivatives
CN109438449B (zh) 一种含六氢哒嗪酸结构的西拉普利的合成方法
WO2002028840A1 (en) Process for preparation of integrin receptor antagonist intermediates
US20080027241A1 (en) Process for Producing Cyclopentanone-2, 3, 5-Tricarboxylic Acid Triester
US7906676B2 (en) Process for preparing 3-amino-5-fluoro-4-dialkoxypentanoic acid ester
EP2448916B1 (en) Production of trans-4-aminocyclopent-2-ene-1-carboxylic acid derivatives
WO2019098551A1 (ko) 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법
NZ236080A (en) 2(s)-stereoisomeric form of 2-aminomethyl-3- (1-carboxycyclopentyl)propanoic acid derivatives, intermediates thereto and processes for the preparation thereof
KR20040044636A (ko) 에틸 4-(1-이미다졸일메틸)신나메이트의 정제방법
US20040181071A1 (en) Method for preparing 4-methylamino-4-phenylpiperidine
JPS6219542A (ja) 光学活性アルコ−ル類の製造方法
JP2012067033A (ja) アミノメチルピリジン誘導体の製造方法
JPS63239280A (ja) チエニルエチルアミンの製法
MXPA01004227A (es) Procedimiento para la preparacion de 4-((2'-5'-diamino-6'-halopirimidin- 4'-il)amino)- ciclopent-2- enilmetanoles
JP2004277353A (ja) ピリジルピペリドン化合物の製造法
KR20060125218A (ko) 광학활성 벤족사진 유도체의 제조방법
JPH04288080A (ja) ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20071122

Year of fee payment: 6

OBST Application withdrawn