HRP20030778A2 - Lipid lowering biphenylcarboxamides - Google Patents

Lipid lowering biphenylcarboxamides

Info

Publication number
HRP20030778A2
HRP20030778A2 HR20030778A HRP20030778A HRP20030778A2 HR P20030778 A2 HRP20030778 A2 HR P20030778A2 HR 20030778 A HR20030778 A HR 20030778A HR P20030778 A HRP20030778 A HR P20030778A HR P20030778 A2 HRP20030778 A2 HR P20030778A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
formula
phenyl
compound
mol
mixture
Prior art date
Application number
HR20030778A
Other languages
English (en)
Inventor
Meerpoel Lieven
Villevoye Marcel
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.
Publication of HRP20030778A2 publication Critical patent/HRP20030778A2/hr
Publication of HRP20030778B1 publication Critical patent/HRP20030778B1/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Predloženi izum bavi se novim spojevima bifenilkarboksamida koji imaju djelovanje inhibiranja apolipoproteina B i time popratno djelovanje snižavanja lipida. Izum se dalje odnosi na postupke pripravljanja takvih spojeva, farmaceutske pripravke koji sadrže navedene spojeve kao i na primjenu navedenih spojeva kao lijeka za liječenje hiperlipidemije, pretilosti i dijabetesa tipa II.
Pretilost je uzrok mnogobrojnih zdravstvenih problema kao što je nastup dijabetesa u odrasloj dobi i srčane bolesti. Uz to, gubitak mase postaje opsesija sve većeg dijela ljudske populacije.
Općenito je prepoznata uzročna veza između hiperkolesterolemije, posebno one povezane s povećanim koncentracijama u plazmi lipoproteina niske gustoće (koji će se odsad označavati kao LDL) i lipoproteina vrlo niske gustoće (odsad VLDL) i preuranjene ateroskleroze i/ili kardiovaskularnih bolesti. Ipak, trenutačno je dostupan samo ograničeni broj lijekova za liječenje hiperlipidemije. Lijekovi koji se pretežno upotrebljavaju za nadzor hiperlipidemije obuhvaćaju anion-izmjenjivačke smole žučne kiseline kao što su kolestiramin i kolestipol, derivati fibrične kiseline kao što su bezafibrat, klofibrat, fenofibrat, ciprofibrat i gemfibrozil, nikotinska kiselina i inhibitori sinteze kolesterola kao Sto su inhibitori HMG koenzima-A reduktaze. Neprikladnost davanja (granularni oblik koji treba raspršiti u vodi i narančinom soku) i znatni popratni učinci (gastrointestinalna nelagoda i konstipacija) anion-izmjenjivačkih smola žučne kiseline čine bitne nedostatke. Derivati fibrične kiseline potiču umjereno smanjivanje (od 5% do 25%) LDL kolesterola {osim u hipertrigliceridemičnih pacijenata kod kojih početne niske razine pokazuju sklonost povećanju) i, iako obično dobro podnašani, trpe od popratnih učinaka koji obuhvaćaju pojačano djelovanje warfarina, pruritus, zamor, glavobolju/ nesanicu, bolnu reverzibilnu miopatiju i ukočenost u velikim skupinama mišića, impotenciju i slabljenje bubrežne funkcije. Nikotinska kiselina je snažno sredstvo za snižavanje lipida koje rezultira 15-40%-tnim smanjenjem LDL kolesterola (i čak 45-60% kad se kombinira s anion-izmjαnjivačkom smolom žučne kiseline), ali s visokom pojavom zabrinjavajućih popratnih pojava povezanih s vazodilatacijskim djelovanjem takvog lijeka, kao što su glavobolja, crvenilo u licu, lupanje srca, tahikardija i povremene nesvjestice, kao i druge popratne pojave kao što su gastrointestinalna nelagoda, hiperucemija i slabljenje podnošljivosti glukoze. U familiji inhibitora HMG koenzima-A reduktaze, lovastatin i simvastatin oba su neaktivni predlijekovi koji sadrže laktonski prsten koji se hidrolizira u jetri kako bi oblikovao odgovarajući aktivni derivat hidroksi-kiseline. Potičući smanjenje LDL kolesterola za 35% do 45%, oni se općenito podnose relativno dobro, uz nisku pojavnost manjih popratnih učinaka. Međutim, još uvijek ostaje potreba za novim sredstvima za snižavanje lipida s poboljšanom djelotvornosti i/ili djelovanjem preko mehanizama različitih od onih u gore spomenutim lijekovima.
Lipoproteini u plazmi su vodotopljivi kompleksi visoke molekularne mase oblikovani iz lipida (kolesterol, triglicerid, fosfolipidi) i apolipoproteina. Pet glavnih razreda lipoproteina, koji se razlikuju po udjelu lipida i tipa apolipoproteina, a koji svi potječu iz jetre i/ili crijeva, određeno je s obzirom na njihovu gustoću (mjerenu ultracentrifugiranjem). Ti razredi uključuju LDL, VLDL, lipoproteine intermedijarne gustoće (koje ovdje odsad označavamo s IDL), lipoproteine visoke gustoće (koje ovdje odsad označavamo s HDL) i hilomikrone. Identificirano je deset glavnih humanih alipoproteina u plazmi. VLDL, kojeg izlučuje jetra i sadrži alipoprotein B (ovdje odsad označen s Apo-B), prolazi razgradnju u LDL koja prenosi 60 do 70% od ukupnog kolesterola u serumu. Apo-B je također glavna proteinska komponenta u LDL. Povećani LDL-kolesterol u serumu, zbog prekomjerne sinteze ili smanjenog metabolizma, uzročno je povezan s aterosklerozom. Naprotiv, lipoproteini visoke gustoće (HDL), koji sadrže alipoprotein Al, imaju zaštitni učinak i u obrnutoj su korelaciji s rizikom od koronarne srčane bolesti. Stoga je HDL/LDL omjer prikladan način za procjenu aterogenog potencijala u pojedinačnom profilu lipida u plazmi.
Dvije izoforme apolipoproteina (apo) B, apo B-48 i apo B-100, važni su proteini u humanom metabolizmu proteina. Apo B-48, nazvan tako jer izgleda da je otprilike 48% veličine apo B-100 na natrijevim dodecil-sulfat-poliakrilamidnim gelovima, sintetiziran je u crijevima čovjeka. Apo B-48 nužan je za skupljanje hilomikrona i zato ima neizostavnu ulogu u crijevnoj apsorpciji masnoća iz hrane. Apo B-100, koji se proizvodi u jetri čovjeka, nužan je za sintezu i izlučivanje VLDL. LDL, koji sadrže oko 2/3 kolesterola u humanoj plazmi, metabolički su produkti VLDL. Apo B-100 doslovce je jedina proteinska komponenta u LDL. Povišene koncentracije apo B-100 i LDL kolesterola u plazmi prepoznati su faktori rizika za razvitak koronarne arterijske bolesti.
Veliki broj genetskih i stečenih bolesti može rezultirati hiperlipidemijom. One se mogu razvrstati u primarna i sekundarna hiperlipidemična stanja. Najuobičajeniji uzroci sekundarnih hiperlipidemija su diabetes mellitus, zluporaba alkohola, droga, hipotiroidizam, kronično zatajenja bubrega, nefrotički sindrom, kolestaza i bulimija. Primarne hiperlipidemije također su razvrstane u običnu hiperkolesterolemiju, nasljednu kombiniranu hiperlipidemiju, nasljednu hiperkolesterolemiju, remnant hiperlipidemiju (hiperlipidemiju tipa III), hilomikronemijski sindrom i nasljednu hipertrigliceridemiju.
Za mikrosomalni protein za prijenos glicerida (odsad označen s MTP) poznato je da katalizira prijenos triglicerida i kolesteril estera putem preferencije za fosfolipide kao što je fosfatidilkolin. D. Sharp et al., Nature (1993) 365:65, pokazali su da se pogreška koja uzrokuje abetalipoproteinemiju nalazi u MTP genu. To ukazuje da je MTP nužan za sintezu lipoproteina koji sadrže Apo-B, kao što je VLDL, prethodnik za LDL. Odatle slijedi da bi inhibitor MTP inhibirao sintezu VLDL i LDL, smanjujući time razine VLDL, LDL, kolesterola i triglicerida kod ljudi. Inhibitori MTP izneseni su u kanadskoj patentnoj prijavi No. 2,091,102 i u W0 96/26205. Inhibitori MTP koji pripadaju razredu poliarilkarboksamida također su izneseni u U.S. Patent No. 5,760,246 kao i u WO-96/40640 i W0-98/27979.
Jedan je od ciljeva ovog izuma da se pruži poboljšano liječenje za pacijente koji pate od pretilosti ili ateroskleroze, naročito koronarne ateroskleroze i općenitije od poremećaja bliskih aterosklerozi, kao što je ishemijska bolest srca, periferijska vaskularna bolest i moždana vaskularna bolest. Još jedan cilj ovog izuma da postigne regresiju ateroskleroze i da inhibira njezine kliničke posljedice, posebno boležljivost i smrtnost.
Predloženi izum temelji se na neočekivanom otkriću da novi bifenilkarboksamidni spojevi jednog razreda djeluju kao selektivni inhibitori MTP, tj. da su sposobni selektivno blokirati MTP na razini stijenke crijeva u sisavaca i stoga su obećavajući kandidati kao lijek, i to za liječenje hiperlipidemije. Predloženi izum dodatno pruža nekoliko postupaka za pripravljanje takvih bifenilkarboksamidnih spojeva, kao i farmaceutskih pripravaka koji uključuju takve spojeve. Nadalje, izum pribavlja stanoviti broj novih spojeva koji su korisni intermedijari za pripravljanje terapeutski aktivnih bifenilkarboksamidnih spojeva, kao i postupke za pripravljanje takvih intermedijara. Konačno, izum pruža postupak liječenja stanja koje se bira između ateroskleroze, pankreatitisa, pretilosti, hiperkolesterolemije, hipertrigliceridemije, hiperlipidemije, dijabetesa i dijabetesa tipa II, u koji je uključeno davanje terapeutski aktivnog bifenilkarboksamidnog spoja sisavcu.
Predloženi izum odnosi se na familiju novih spojeve formule (I)
[image]
njihove N-okside, njihovu farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli i stereokemijski izomerne oblike, pri čemu
p1, p2 i p3 su cijeli brojevi koji nezavisno poprimaju vrijednosti od 1 do 3;
p4 je cijeli broj 0 ili 1;
svaki R1 nezavisno se bira između vodika, C1-4-alkila,
C1-4-alkiloksi, halo, hidroksi, merkapto, cijano, nitro,
C1-4-alkiltio ili polihaloC1-6-alkila, amino, C1-4-alkilamino i di (C1-4-alkil) amino;
svaki R2 nezavisno se bira između vodika, C1-4-alkila,
C1-4-alkiloksi, halo ili trifluormetila;
R3 je vodik ili C1-4-alkil;
svaki R4 nezavisno se bira između C1-4-alkila,
C1-4-alkiloksi, halo ili trifluormetila;
Z je dvovalentni radikal formule
[image]
pri čemu je n cijeli broj od 2 do 4;
m i m' su cijeli brojevi od 1 do 3;
R5 i R6 se nezavisno biraju između vodika, C1-6-alkila ili arila;
X1 i X2 svaki se nezavisno biraju između CH, N ili sp2 hibridiziranog ugljikovog atoma te u radikalu (a-1) barem jedan od X1 i X2 je N;
Z1 se bira između CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2CH2O i OCH2CH2;
Z2 je CH2 ili CH2CH2;
A predstavlja vezu, C1-6alkandiil koji može biti supstituiran s jednom ili dvije skupine izabrane između arila, heteroarila i C3-6cikloalkila;
B predstavlja radikal formule
[image]
[image]
pri čemu i je cijeli broj od 1 do 4;
j je cijeli broj od 1 do 4:
k je cijeli broj od 1 do 2;
Y je O ili NR9 gdje je R9 vodik, C1-6alkil ili C1-4alkilaminokarbonil;
R7 je vodik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil ili fenil supstituiran s C1-4alkilom, halo, hidroksi ili trifluormetilom;
R8 je C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil ili fenil supstituiran s C1-4alkilom, halo, hidroksi ili trifluormetilom;
R10 i R11 su nezavisno vodik ili C1-6alkil; moguće je i da R7 i R9 uzeti zajedno oblikuju dvovalentni radikal formule - (CH2)3-, - (CH2)4-, -(CH2)5- ili -(CH2)6-;
R12 je radikal formule
[image]
i moguće je u radikalu (b-1) da C1-6alkandiil skupina bude dalje supstituirana fenilom, fenilC1-4alkilom, hidroksifenilC1-4alkilom, C1-4alkiloksikarbonilom, C1-4alkiloksiC1-4alkilom, C1-4alkiltioC1-4alkilom, fenilC1-4alkiltioC1-4alkilom, hidroksiC1-4alkilom, tioC1-4alkilom, C1-4cikloalkilom, C1-4cikloC1-4al kilom, ili radikalom formule
[image]
Ako nije drukčije naznačeno, kao što se upotrebljava u prethodnim definicijama i odsad nadalje:
- halo je generički izraz za fluoro, kloro, bromo i jodo;
-C1-4alkil definira zasićene ugljikovodične radikale ravnog i razgranatog lanca koji imaju l do 4 ugljikova atoma kao što su, na primjer, metil, etil, propil, n-butil, 1-metiletil, 2-metilpropil, l,1-deimtiletil i slično;
- za C1-6-alkil se podrazumijeva da obuhvaća C1-4-alkil (kako je definirano gore) i njegove više homologe s 5 do 6 ugljikovih atoma, kao što je, na primjer, 2-metilbutil, n-pentil, dimetilpropil, n-heksil, 2-metilpentil, 3-metilpentil i slično;
- C2-6-alkenil definira nezasićene ugljikovodične radikale ravnog i razgranatog lanca koji imaju od 2 do 6 ugljikovih atoma, kao što je etenil, propenil, butenil, pentenil ili heksenil;
C2-6-alkinil definira nezasićene ugljikovodične radikale ravnog i razgranatog lanca koji imaju od 2 do 6 ugljikovih atoma, kao što je etinil, propinil, butinil, pentinil ili heksinil;
C3-6-cikloalkil je generički izraz za ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil; polihaloC1-6alkil definira se kao polihalosupstituirani C1-6alkil, posebno C1-6alkil (kako je definirano gore) supstituiran s 2 do 13 atoma halogena kao što je difluorometil, trifluorometil, trifluoretil, oktafluoropentil i slično;
aril je definiran kao mono- i poliaromatske skupine kao što je fenil, koje mogu biti supstituirane s jednim do tri supstituenta od kojih se svaki nezavisno bira između nitro, azido, cijano, halo, hidroksi, C1-6alkila, C1-6cikloalkila, C1-6alkiloksi, polihaloC1-6alkila, amino, mono- ili di (C1-6alkil) amino;
heteroaril se definira kao niono- i poliheteroaromatske skupine poput onih koje uključuju jedan ili više heteroatoma koji se biraju između dušika, kisika, sumpora i fosfora, a naročito piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil, triazolil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, pirolil, furanil, tienil i slično, uključujući sve moguće njihove izomerne oblike, i koji mogu biti supstituirani s jednim ili više supstituenata izabranih između nitro, azido, cijano, halo, hidroksi, C1-6alkil, C3-6cikloalkila, C1-6alkiloksi, polihaloC1-6alkila, amino, mono- ili di (C1-6-alkil) amino;
C1-4alkilamino definira primarne amino radikale koji imaju od 1 do 6 ugljikovih atoma kao što su, na primjer, metilamino, etilamino, propilamino, izopropilamino, butilamino, izobutilamino i slično;
- di (C1-6alkil) amino definira sekundarne amino radikale koji imaju od 1 do 6 ugljikovih atoma kao Što su, na primjer, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diizopropilamino, Af-metil-N'-etilamino, N-etil-N'-propilamino i slično;
- C1-4alkiltio definira C1-4alkil skupinu vezanu uz atom sumpora, kao što je metiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio i slično;
- kako se ovdje upotrebljava, izraz «aminokiselina» koristi se u svom najširem smislu, sa značenjem aminokiseline koja se pojavljuje prirodno, opće formule R-CH(COOH)-NH2 (tj. glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, metionin, prolin, fenilanalin, triptofan, serin, treonin, cistein, tirozin, asparagin, glutamin, aspartinska kiselina, esteri aspartinske kiseline, glutaminska kiselina, esteri glutaminske kiseline, lizin, arginin i histidin) kao i amino kiseline koje se ne pojavljuju u prirodi, uključujući analogone aminokiselina. Dakle, pozivanje na aminokiseline ovdje uključuje, primjerice, proteogenične (L)-aminokiseline, kao i (D)-aminokiseline, kemijski modificirane aminokiseline kao što su analogoni aminokiselina, neproteogenične aminokiseline koje se pojavljuju u prirodi kao što je norleucin, lantionin ili slično, i kemijski sintetizirani spojevima čija su svojstva u struci poznata kao karakteristična za amino i mogu se metaboličkim putem inkorporirati u stanični protein. Spomenute «aminokiseline» povezane su preko svoje karboniloksi skupine s radikalom R7, a preko dušikovog atoma s ostatkom molekule (tj. R7-OOC-CRH-NH-).
Primjeri dvovalentnog radikala Z formule (a-1) u kojoj jedan od X1 ili X2 predstavlja sp2 hibridizirani ugljikov atom su sljedeći:
[image]
Primjeri dvovalentnog radikala Z formule (a-5) su:
[image]
Farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli kako je gore navedeno obuhvaćaju terapeutski aktivne netoksične oblike kiselinskih adicijskih soli koje spojevi formule (I) mogu oblikovati. Farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli mogu se prikladno dobiti obradom bazičnog oblika odgovarajućom kiselinom. Prikladne kiseline obuhvaćaju, na primjer, anorganske kiseline kao što su halovodične kiseline, npr. klorovodična ili bromovodična kiselina, sulfatna, nitratna, fosfatna i slične kiseline; ili organske kiseline kao što su, na primjer octena, propanska, hidroksioctena, mliječna, piruvinska, oksalna (tj. etandionska), malonska, jantarna (tj. butandionska), maleinska, fumarna, jabučna, vinska, limunska, metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, p-toluensulfonska, ciklaminska, šaliciIna, p-aminosalicilna, pamoinska i slične kiseline.
Obrnuto, navedeni oblici soli mogu se pretvoriti obradom s odgovarajućom bazom u slobodni bazični oblik.
Pojam adicijskih soli, kako se gore rabi, također obuhvaća solvate koje spojevi formule (I), kao i njihove soli, mogu oblikovati. Takvi solvati su na primjer hidrati, alkoholati i slično.
Pod N-oksidnim oblicima spojeva formule (I), koji se mogu pripraviti u struci poznatim metodama, razumijeva se da uključuju one spojeve formule (I) u kojima je dušikov atom oksidiran u N-oksid.
Pojam «stereokemijski izomerni oblici» kako se prethodno rabi definira sve moguće izomerne oblike koje spojevi formule (I) mogu poprimati. Ako nije drugačije navedeno ili ukazano, kemijska oznaka spojeva podrazumijeva smjesu svih mogućih stereokemijski izomernih oblika, pri čemu navedene smjese sadrže sve dijastereomere i enantiomere bazične molekulske strukture. Posebno, stereogenski centri mogu imati R- ili S-konfiguraciju; supstituenti dvovalentnih cikličkih (djelomično) zasićenih radikala mogu imati ili cis- ili trans-konfiguraciju. Ako nije drugačije navedeno ili ukazano, kemijska oznaka spojeva podrazumijeva smjesu svih mogućih stereoizomernih oblika, pri čemu navedene smjese sadrže sve dijastereomere i enantiomere bazične molekulske strukture. Isto se odnosi na intermedijare kako su ovdje opisani, primijenjene kako bi se pripravili završni proizvodi formule (I).
Pojmovi cis i trans ovdje se rabe u skladu s nomenklaturom iz Chemical Abstracts i odnose se na poziciju supstituenata na prstenastom dijelu.
Apsolutnu stereokemijsku konfiguraciju spojeva formule (I) i intermedijara upotrijebljenih u njihovom pripravljanju lako mogu odrediti osobe vične struci, primjenom dobro poznatih postupaka kao što je, primjerice, rendgenska difrakcija.
Nadalje, neki spojevi formula (I) i neki od intermedijara upotrijebljenih u njihovom pripravljanju mogu pokazivati polimorfizam. Treba podrazumijevati da predloženi izum obuhvaća bilo koje polimorfne oblike koji posjeduju svojstva korisna u liječenju gore spomenutih stanja.
Skupina zanimljivih spojeva sastoji se od onih spojeva formule (I) u kojima se primjenjuje jedno ili više od sljedećih ograničenja:
a) R1 je vodik, tert-butil ili trifluormetil;
b) R2 je vodik;
c) R3 je vodik;
d) R4 je vodik;
e) p1 je 1;
f) P2 je 1;
g) p3 je 1;
h) Z je dvovalentni radikal formule (a-1) gdje su X1 i X2 oba dušik;
i) Z je dvovalentni radikal formule (a-2) gdje je X1 dušik i m i m1 su jednaki 1;
j) Z je dvovalentni radikal formule (a-2) gdje je X1 dušik, m je cijeli broj 2 i m1 je cijeli broj 1;
k) Z je dvovalentni radikal formule (a-3) gdje je X1 dušik i m i m' su jednaki 1;
l) Z je dvovalentni radikal formule (a-3) gdje je X1 dušik, m je cijeli broj 2 i m1 je cijeli broj 1;
m) Z je dvovalentni radikal formule (a-4) gdje je m cijeli broj 2 i m' je cijeli broj 1;
n) Z je dvovalentni radikal formule (a-5) gdje Z1 i Z2 predstavljaju CH2CH2;
o) R5 i R6 su nezavisno vodik ili metil;
p) dvovalentni radikal A je C1-6 alkandiil supstituiran jednom arilnom skupinom, posebno A je metilenska skupina supstituirana fenilom;
q) B je radikal formule (b-1).
Posebna skupina spojeva su oni spojevi formule (I) u kojima dvovalentni radikal A predstavlja metilensku skupinu
supstituiranu fenilom.
Još jedna posebna skupina spojeva su oni spojevi formule (I) u kojima je Z dvovalentni radikal formule (a-5), pri čemu Z1 i Z2 predstavljaju CH2CH2 i X1 je N i X2 je CH.
Još jedna daljnja posebna skupina spojeva su oni spojevi formule (I) u kojima je Z dvovalentni radikal formule (a-5), pri čemu Z1 i Z2 predstavljaju CH2CH2 i X1 je CH i X2 je N.
Daljnja posebna skupina spojeva su oni spojevi formule (I) u kojima je Z dvovalentni radikal formule (a-5), pri čemu Z1 i Z2 predstavljaju CH2CH2 i X1 i X2 su N.
Prvi postupak za pripravljanje bifenilkarboksamidnog spoja u skladu s ovim izumom je postupak u kojem intermedijarni fenilen amin formule
[image]
gdje su B, A, Z i R4 kao što su definirani u formuli (I). reagira s bifenil-karboksilnom kiselinom ili halidom formule (III)
[image]
gdje su R: i R2 kao što su definirani u formuli (I) i O1 je izabran između hidroksi i halo, u barem jednom reakcijski inertnom otapalu i moguće u prisutnosti prikladne baze, a spomenuti postupak nadalje može uključivati pretvaranje spoja formule (I) u njegovu adicijsku sol, i/ili pripravljanje njegovih stereokemijski izomernih oblika. U slučaju kada je g1 hidroksi, može biti prikladno aktivirati bifenilkarboksilnu kiselinu formule (III) dodavanjem djelotvorne količine sredstva za poticanje reakcije. Neograničavajući primjeri takvih sredstava za poticanje reakcije uključuju karbonildiimidazol, diimide kao što je N,N'-dicikloheksilkarbodiimid ili l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid i njihove funkcionalne derivate. Za ovu vrstu acilacijskog postupka, poželjno je uzeti polarno aproticno otapalo kao što je, na primjer, metilen klorid. Prikladne baze za izvođenje tog prvog postupka uključuju tercijarne amine kao što je trietilamin, triizopropilamin i slično. Prikladne temperature za izvođenje prvog postupka iz izuma tipično su u rasponu od 20°C do oko 140°C, ovisno o pojedinom primijenjenom otapalu i najčešće to će biti temperatura ključanja spomenutog otapala.
Drugi postupak za pripravljanje bifenilkarboksamidnog spoja u skladu s ovim izumom je postupak u kojem intermedijar formule (IV)
[image]
gdje su R1, R2, R3, R4 ,A i Z kao što je definirano u formuli (I) i Q2 se bira između halo i hidroksi, reagira s intermedijarom (V) formule B-H u barem jednom reakcijski inertnom otapalu i moguće u prisutnosti barem jednog prikladnog reagensa za vezanje i/ili prikladne baze, a spomenuti postupak nadalje može uključivati pretvaranje spoja formule (I) u njegovu adicijsku sol, i/ili pripravljanje njegovih stereokemijski izomernih oblika. U slučaju kada je Q2 hidroksi, može biti prikladno aktivirati karboksilnu kiselinu formule (IV) dodavanjem djelotvorne količine sredstva za poticanje reakcije. Neograničavajući primjeri takvih sredstava za poticanje reakcije uključuju karbonildiimidazol, diimide kao što je N,N'-dicikloheksilkarbodiimid ili l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid i njihove funkcionalne derivate. U slučaju korištenja kiralno čistog reaktanta formule (V), brza reakcija intermedijara formule (IV), u kojoj reakciji nema enantiomerizacije, sa spomenutim intermedijarom (V) može se izvesti u daljnjoj prisutnosti djelotvorne količine spoja kao što je hidroksibenzotriazol, benzotriazoliloksitris (dimetilamino)fosfonij heksafluorofosfat, tetrapirolidinofosfonij heksafluorofosfat, bromotripirolidinofosfonij heksafluorofosfat ili njegov funkcionalni derivat, kao što je izloženo kod Đ.Hudsona, J.Org.Chem. (1988), 53:617.
Treći postupak za pripravljanje bifenilkarboksamidnog spoja u skladu s ovim izumom je postupak u kojem intermedijar formule (VI)
[image]
gdje su R1, R2, R3 i R4 kao što je definirano u formuli (I) i Q3 se bira između halo, B(OH)2, alkilboronata i njihovih cikličkih analogona, reagira s reaktantom koji ima formulu (VII)
[image]
gdje su B, A i Z kao što je definirano u formuli (I), u barem jednom reakcijski inertnom otapalu i moguće u prisutnosti barem jednog prikladnog reagens za vezanje prijelaznih metala i/ili bar jednog prikladnog liganda, a spomenuti postupak nadalje može uključivati pretvaranje spoja formule (I) u njegovu adicijsku sol, i/ili pripravljanje njegovih stereokemijski izomernih oblika. Ta vrsta reakcije u struci je poznata kao Buchwaldtova reakcija, a reference na primjenjive reagense za vezanje metala i/ili prikladne ligande. npr. paladijeve spojeve kao što je paladij tetra(trifenil-fosfin), tris(dibenziliden-aceton dipaladij, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil (BINAP) i slično, mogu se naći npr. u Tetrahedron Letters, (1996), 37(40), 7181-7184 i J.Am.Chem. Soc., (1996), 118:7216. Ako je za Q3 uzet B(OH)2, alkilboronat ili njegov ciklički analogon, onda se bakreni acetat treba upotrijebiti kao reagens za vezanje, u skladu s Tetrahedron Letters, (1998), 39:2933-6.
Spojevi formule (I) mogu se prikladno pripraviti primjenom tehnika sinteze krute faze kao što je prikazano u Shemi I ispod. Općenito, sinteza krute faze uključuje reakciju intermedijara u sintezi s polimernom potporom. Taj intermedijar s polimernom potporom može se zatim provesti kroz više sintetičkih koraka. Nakon svakog koraka, nečistoće se uklanjaju filtriranjem smole i njezinim mnogobrojnim ispiranjima s različitim otapalima. U svakom koraku smola se može razdijeliti kako bi reagirala s različitim intermedijarima u sljedećem koraku, dopuštajući tako sintezu velikog broja spojeva. Nakon posljednjeg koraka u postupku, smola se obrađuje reagensom ili postupkom kako bi se smola otcijepila od uzorka. Podrobnije objašnjenje postupaka primijenjenih u kemiji krute faze nalazi se na primjer u "The Combinatorial Index" (B.Bunin, Academic Press) i u Novabiochemovom 199 Catalogue & Peptide Synthesis Handbook putem reference.
[image]
(Novabiochem AG, Switzerland) koji su oba ovdje uključeni
[image]
Kratice upotrijebljene u Shemi l objašnjene su u Eksperimentalnom Dijelu. Supstituenti R1, R2, R3 i R4, A, B i Z su takvi kako je definirano za spojeve formule (I). PG predstavlja zaštitnu skupinu kao što je npr. t-butoksikarbonil, d-6alkiloksikarbonil, fenilmetiloksikarbonil, Fmoc i slično.
Spojevi formule (I) kakvi su pripravljeni u gore opisanim postupcima mogu se sintetizirati u obliku racemskih smjesa koje se mogu jedna od druge odvojiti slijedeći postupke razdvajanja poznate u struci. Racemski spojevi formule (I) mogu se pretvoriti u odgovarajuće oblike dijastereomernih soli putem reakcije s prikladnom kiralnom kiselinom. Spomenuti oblici dijastereomernih soli zatim se razdvajaju, primjerice, selektivnom ili frakcijskom kristalizacijom i enantiomeri se odatle oslobađaju pomoću alkalija. Alternativni način razdvajanja enantiomernih oblika spojeva formule (I) uključuje tekućinsku kromatografiju uporabom kiralne stacionarne faze. Spomenuti čisti stereokemijski izomerni oblici mogu se također izvesti odgovarajućih čistih stereokemijski izomernih oblika prikladnih početnih materijala, uz uvjet da se reakcija zbiva stereospecifično. Povoljno je, ako se želi neki određeni stereoizomer, spomenuti spoj sintetizirati stereospecifičnim postupcima pripravljanja. Ti postupci na povoljan način koriste enantiomerno čiste početne materijale.
Bifenilkarboksamidni spojevi formule (I), N-oksidni oblici, njihove farmaceutski prihvatljive soli i stereoizomerni oblici posjeduju povoljno djelovanje inhibiranja apolipoproteina B i odatle djelovanje na snižavanje lipida. Zato su predloženi spojevi korisni kao lijek, naročito u postupku liječenja pacijenata koji pate od hiperlipidemije, pretilosti, ateroskleroze ili dijabetesa tipa II. Posebno, predloženi spojevi mogu se upotrijebiti za izradu lijeka za liječenje poremećaja prouzročenih viškom lipoproteina vrlo niske gustoće (VLDL) ili lipoproteina niske gustoće (LDL), a naročito poremećaja uzrokovanih kolesterolom povezanim s VLDL i LDL.
Uzročna povezanost između hiperkolesterolemije - osobito one povezane s povećanom koncentracijom lipoproteina niske gustoće (LDL) i lipoproteina vrlo niske gustoće (VLDL) u plazmi - i prijevremene ateroskleroze i kardiovaskularne bolesti pouzdano je ustanovljena. VLDL izlučuje jetra i sadrži apolipoprotein B (apo-B); te čestice prolaze razgradnju u optoku u LDL, koji prenosi oko 60 do 70% ukupnog kolesterola u serumu. Apo-B je također glavna proteinska komponenta u LDL. Povećani LDL-kolesterol u serumu, zbog prekomjerne sinteze ili smanjenog metabolizma, uzročno je povezan s aterosklerozom. Nasuprot tome, lipoproteini visoke gustoće (HDL) koji sadrže apolipoprotein Al imaju zaštitni učinak i u obrnutoj su korelaciji s rizikom od koronarne srčane bolesti. Stoga je HDL/LDL omjer prikladan način za procjenu aterogenog potencijala u pojedinačnom profilu lipida u plazmi.
Čini se da glavni mehanizam djelovanja spojeva formule (I) uključuje inhibiranje aktivnosti MTB (mikrosomaInog proteina za prijenos glicerida) u hepatocitima i crijevnim epitelnim stanicama, rezultirajući u smanjenom VLDL i proizvodnji hilomikrona, redom. To je novi i inovativni pristup hiperlipidemiji, a očekuje se da snižava LDL-kolesterol i trigliceride kroz smanjenu hepatičnu proizvaodnju VLDL i crijevnu proizvodnju hilomikrona.
Veliki broj genetskih i stečenih bolesti može rezultirati hiperlipidemijoicu One se mogu razvrstati u primarna i sekundarna hiperlipidemična stanja. Najuobičajeniji uzroci sekundarnih hiperlipidemija su diabetes mellitus, zlouporaba alkohola, droga, hipotiroidizam, kronično zatajenja bubrega, nefrotički sindrom, kolestaze i bulimija. Primarne hiperlipidemije su obična hiperkolesterolemija, nasljedna kombinirana hiperlipidemija, nasljedna hiperkolesterolemija, remnant hiperlipidemija (hiperlipidemija tipa III), hilomikronemijski sindrom i nasljedna hipertrigliceridemija. Predloženi izumi mogu se također upotrijebiti da se preventivno djeluje ili liječi pacijente koji pate od pretilosti ili ateroskleroze, naročito koronarne ateroskleroze i općenitije od poremećaja bliskih aterosklerozi, kao što je ishemijska bolest srca, periferijska vaskularna bolest i moždana vaskularna bolest. Predloženi spojevi mogu prouzročiti regresiju ateroskleroze i inhibirati njezine kliničke posljedice, posebno boležljivost i smrtnost.
S obzirom na primjenljivost spojeva formule (I), slijedi da predloženi izum također pruža postupak za liječenje toplokrvnih životinja, uključujući ljude (ovdje općenito nazvane pacijentima) koji pate od poremećaja prouzročenih viškom lipoproteina vrlo niske gustoće (VLDL) ili lipoproteina niske gustoće (LDL), a naročito poremećaja prouzročenih kolesterolom povezanim s VLDL i LDL. Prema tome, daje se postupak liječenja za ublažavanje stanja pacijenata koji pate, primjerice, od hiperlipidemije, pretilosti, ateroskleroze ili dijabetesa tipa II.
Apo B-48, sintetiziran u crijevima, nužan je za skupljanje hilomikrona i stoga ima neizostavnu ulogu u crijevnoj apsorpciji masnoća u hrani. Predloženi izum pruža bifenilkarboksamidne spojeve koji djeluju kao selektivni inhibitori MTP na razini crijevne stijenke. Dodatno, predloženi izum pruža farmaceutske pripravke koji uključuju barem jedan farmaceutski prihvatljivi prijenosnik i terapeutski djelotvornu količinu bifenilkarboksiamidnog spoja koji ima formulu (I).
Za pripravljanje farmaceutskih pripravaka iz ovog izuma, djelotvorna količina određenog spoja, u obliku bazične ili kisele adicijske soli kao aktivnog sastojka, kombinira se u temeljito pomiješanoj smjesi s barem jednim farmaceutski prihvatljivim prijenosnikom, koji prijenosnik može poprimiti široki raspon različitih oblika ovisno o željenom obliku pripravka za davanje. Ti farmaceutski pripravci su poželjno u jediničnim oblicima doziranja prikladnim, ponajprije za oralno davanje, rektalno ili parenteralnom injekcijom. Na primjer, za pripravljanje sastava u oralnom obliku doziranja, može se koristiti bilo koje farmaceutsko sredstvo, kao što je, na primjer, voda, glikoli, ulja, alkoholi i slično, u slučaju oralnih tekućih pripravaka kao što su suspenzije, sirupi, eliksiri i otopine; ili kruti prijenosnici kao što su škrobovi, šećeri, kaolin, lubrikanti, veziva, sredstva za razgradnju i slično, u slučaju prašaka, pilula, kapsula i tableta. Zbog njihovog jednostavnog davanja, tablete i kapsule predstavljaju najpovoljnije oblike oralnog doziranja, u kojem slučaju se očigledno primjenjuju kruti farmaceutski prijenosnici. Za parenteralne pripravke, farmaceutski prijenosnik će uglavnom sadržavati sterilnu vodu, iako se mogu uključiti i drugi sastojci, na primjer za poboljšavanje topljivosti glavnog sastojka. Injekcijske otopine, se na primjer mogu pripraviti tako da prijenosnik sadrži slanu otopinu, otopinu glukoze ili smjesu slane i glukozne otopine. Injekcijske suspenzije mogu se pripraviti primjerice upporabom farmaceutskog prijenosnika koji uključuje slanu otopinu, otopinu glukoze ili smjesu obje. U pripravcima prikladnim za perkutano davanje, farmaceutski prijenosnik može sadržavati sredstvo za poboljšanje prodiranja i/ili prikladno sredstvo za vlaženje, koji se u manjim omjerima može kombinirati s odgovarajućim dodacima bilo koje vrste koji ne izazivaju značajan štetan učinak na koži. Navedeni dodaci mogu se izabrati tako da olakšaju nanošenje aktivnog sastojka na kožu i/ili mogu pomoći za pripravljanje željenih pripravaka. Ti pripravci se mogu davati na različite načine, npr. transdermalnim flasterom, kao flaster ili kao pomast. Kiselinske adicijske soli (I) zbog njihove povećane topljivosti u vodi u usporedbi s odgovarajućim bazičnim oblikom, očigledno su prikladniji za pripravljanje vodenih pripravaka.
Naročito je povoljno formulirati gore navedene farmaceutske pripravke u jedinični oblik doziranja zbog jednostavnosti davanja i ujednačenosti doziranja. «Jedinični oblik doziranja›› kako se ovdje rabi u specifikaciji i zahtjevima odnosi se na fizički razdvojene jedinice prikladne kao jedinične doze, gdje svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka, izračunatu kako bi se proizveo željeni terapeutski učinak, zajedno s potrebnim farmaceutskim prijenosnikom. Primjeri takvih jediničnih oblika doziranja su tablete (uključujući i urezane ili obložene tablete), kapsule, pilule, paketići praha, vafli, injekcijske otopine ili suspenzije, Čajne žličice, Žlice i slično, kao i njihove odvojene višekratnike.
Za oralno davanje, farmaceutski pripravci iz predloženog izuma mogu poprimati kruti oblik doziranja, na primjer, tableta (oblike za gutanje kao i one za žvakanje), kapsula ili gel-kapsula, pripravljenih uobičajenim načinom s farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima i prijenosnicima kao što su sredstva za vezanje (npr. preželatinizirani kukuruzni škrob), polivinilpirolidon, hidroksipropil metilceluloza i slično}, punila (npr. laktoza, mikrokristalna celuloza, kalcijev fosfat i slično), lubrikanti (npr. magnezijev stearat, talk, silikagel i slično), sredstva za razgradnju (npr. krumpirov škrob, natrij-škrob-glikolat i slično), sredstva za vlaženje (npr. natrij-lauril-sulfat) i slično. Tablete se mogu obložiti postupcima dobro poznatim u struci.
Tekući pripravci za oralno davanje mogu poprimiti oblik, na primjer, otopina, sirupa ili suspenzija, ili se mogu formulirati kao suhi produkt za miješanje s vodom i/ili drugim odgovarajućim tekućim prijenosnikom prije uporabe. Takvi tekući pripravci mogu se prirediti uobičajenim načinima, moguće s farmaceutski prihvatljivim dodacima kao suspenzijskim sredstvima (npr. sorbitol sirup, metilceluloza, hidroksipropil-metilceluloza ili hidrogenirane jestive masti), sredstva za emulzičnost (npr. lecitin ili bagrem); ne-vodeni prijenosnici (npr. bademovo ulje, uljasti esteri ili etil-alkohol), saldila, arome, sredstva za prikrivanje i konzervansi (npr. metil ili propil p-hidroksibenzoati ili sorbinska kiselina).
Za farmaceutski prihvatljiva sladila korisna u farmaceutskim pripravcima iz izuma povoljno je da sadrže najmanje jedno jako sladilo kao što je aspartam, acesulfam-kalij/ natrijev ciklamat, alitam, sladilo dihidrokalkon, monelin, steviozid sukraloza (4,1', 6'-trikloro-4, 1', 6'-trideoksigalaktosukroza) ili naročito saharin, natrijev ili kalcijev saharin, i moguće barem jedno bulk sladilo kao što je sorbitol, manitol, fruktoza, sukroza, maltoza, izomalt, glukoza, sirup hidrogenirane glukoze, ksilitol, karamel ili med. Jaka sladila uobičajeno se koriste u malim koncentracijama. Na primjer, u slučaju natrijevog saharina, koncentracija može varirati u rasponu od 0.04% do 0.1% (masa/volumen) konačne formulacije. Bulk sladilo se može učinkovito upotrijebiti u većim koncentracijama u rasponu od oko 10% do oko 35%, ponajprije od oko 10% do 15% (masa/volumen).
Farmaceutski prihvatljive arome koje mogu prikriti sastojke gorkog okusa u formulacijama malih doza poželjno su voćne arome, kao što je aroma trešnje, maline, crnog ribizla ili jagode. Vrlo dobri rezultati mogu se postići kombinacijom dviju aroma. U formulacijama visokih doza mogu biti potrebne jače arome kao što je okus čokoladne karamele, mente i slični farmaceutski prihvatljivi jaki okusi. Svaki okus može biti prisutan u konačnom sastavu u koncentraciji raspona od 0.05% do 1% (masa/volumen). Povoljno je upotrijebiti kombinaciju navedenih okusa. Poželjno je upotrijebiti okus koji neće promijeniti ili izgubiti okus i boju u uvjetima formulacije.
Spojevi iz izuma mogu se formulirati za parenteralno davanje injekcijom, prikladno intravenoznom, intramusJcularnom ili subkutanom injekcijom, na primjer velikom injekcijom ili neprekidnom intravenoznom infuzijom. Formulacije za injektiranje mogu se ponuditi u jediničnom obliku doziranja, npr. ampulama ili u spremnicima od više doza, s dodanim konzervansom. Pripravci mogu poprimiti oblike kao što su suspenzije, otopine ili emulzije u uljastim ili vodenim vehiklima, i mogu sadržavati sredstva za formuliranje kao što su izotonična, suspenzijska i/ili disperzijska sredstva. Alternativno, aktivni sastojak može biti u obliku praha za miješanje s odgovarajućim vehiklom, npr. sterilnom bezpirogenskom vodom, prije uporabe.
Spojevi iz izuma također se mogu formulirati u rektalne pripravke, kao što su supozitoriji ili retencijski klistiri, npr. koji sadrže uobičajene supozitorijske baze kao što je kokosov maslac i/ili drugi gliceridi.
Bifenilkarboksamidni spojevi iz ovog izuma mogu se upotrijebiti zajedno s drugim farmaceutskim sredstvima, a posebno farmaceutski priprave:, iz predloženog izuma mogu nadalje uključivati barem jedno dodatno sredstvo za snižavanje lipida, što dovodi do takozvane kombinirane terapije za snižavanje lipida. Spomenuto dodatno sredstvo za snižavanje lipida može biti, primjerice, poznati lijek koji se uobičajeno upotrebljava za nadzor hiperlipidemije kao što je npr. anion-izmjenjivačka smola žučne kiseline, derivat fibrične kiseline ili nikotinska kiselina kao što je prethodno spomenuto u pozadini izuma. Prikladna dodatna sredstva za snižavanje lipida također uključuju inhibitore biosinteze kolesterola i inhibitore apsorpcije kolesterola, naročito inhibitore HMG-CoA reduktaze i inhibitore HMG-CoA sintaze, inhibitore ekspresije gena HMG-CoA reduktaze, inhibitore CETP, inhibitore ACAT, inhibitore sintetaze skvalena i slično.
Bilo koji inhibitor HMG-CoA reduktaze može se upotrijebiti kao drugi spoj u aspektu ovog izuma koji se odnosi na kombiniranu terapiju. Izraz "inhibitor HMG-CoA reduktaze " kako se ovdje rabi, osim ako se ne navede drukčije, odnosi se na spoj koji inhibira biotransformaciju hidroksimetilglutaril-koenzima A u mevalonsku kiselinu kao što se katalizira enzimom MMG-CoA reduktaze. Takvu inhibiciju može bez poteškoća utvrditi osoba vična struci prema standardnim pokusima, tj. Methods of Enzγmology (1981) 71:455-509. Egzemplarni spojevi opisani su npr. u U.S.Patentu No. 4,231,938 (uključujući lovastatin), U.S.Patentu No. 4,444,784 (uključujući simvastatin), U.S. Patentu No. 4,739,073 (uključujući fluvastatin), U.S. Patentu No. 4,346,227 (uključujući pravastatin), EP-A-491,226 (uključujuući rivastatin) i U.S. patentu No. 4,647,576 (uključujući atorvastatin).
Bilo koji inhibitor HMG-CoA sintaze može se upotrijebiti kao drugi spoj u aspektu ovog izuma koji se odnosi na kombiniranu terapiju. Izraz "inhibitor HMG-CoA sintaze " kako se ovdje rabi, osim ako se ne navede drukčije, odnosi se na spoj koji inhibira biosintezu hidroksimetilglutaril-koenzima A iz acetil-koenzima A i acetoacil-koenzima A, kataliziranu enzimom MMG-CoA sintaze. Takvu inhibiciju može bez poteškoća utvrditi osoba vična struci prema standardnim pokusima, tj. Methods of Enzymology (1985) 110:19-26. Egzemplarni spojevi opisani su npr. u U.S.Patentu No. 5,120,729 s obzirom na beta-laktamne derivate, U.S.Patentu No.5,064,856 s obzirom na spiro-laktonske derivate i U.S.Patentu No. 4,847,271 s obzirom na oksetanske spojeve.
Bilo koji inhibitor ekspresije gena HMG-CoA reduktaze može se upotrijebiti kao drugi spoj u aspektu ovog izuma koji se odnosi na kombiniranu terapiju. Ta sredstva mogu biti inhibitori transkripcije HMG-CoA reduktaze koji blokiraju transkripciju DNA ili translacijski inhibitori koji sprječavaju translaciju kodiranja mRNA za HMG-CoA reduktazu u protein. Takvi inhibitori mogu bilo utjecati izravno na transkripciju ili translaciju ili se mogu biotransformirati u spojeve koji imaju gorespomenuta svojstva pomoću jednog ili više enzima u biosintetičkoj kaskadi kolesterola ili mogu dovesti do nakupljanja metabolita koji imaju gorespomenuta djelovanja. Takvo upravljanje može bez poteškoća utvrditi osoba vična struci prema standardnim pokusima, tj. Methods of Enzymology (1985) 110:9-19. Egzemplarni spojevi opisani su npr. u U.S. Patentu No. 5,041,432 i E.I.Mercer, Prog. Lip, Res. (1993) 32:357-416.
Bilo koji inhibitor CETP može se upotrijebiti kao drugi spoj u aspektu ovog izuma koji se odnosi na kombiniranu terapiju. Izraz "inhibitor CETP" kako se ovdje rabi, osim ako se ne navede drukčije, odnosi se na spoj koji inhibira prijenos različitih kolesteril estera i triglicerida iu HDL u LDL i VLDL, posredstvom proteina transfera kolesteril estera (CETP). Egzemplarni spojevi opisani su npr. u U.S. Patentu No. 5,512,548, u J.Antibiot. (1996) 49(8):815-816 i Bioorg.Med, Chem.Lett. (1996) 6:1951-1954.
Bilo koji inhibitor ACAT može se upotrijebiti kao drugi spoj u aspektu ovog izuma koji se odnosi na kombiniranu terapiju. Izraz "inhibitor ACAT" kako se ovdje rabi, osim ako se ne navede drukčije, odnosi se na spoj koji inhibira međustanićnu esterifikaciju kolesterola iz hrane pomoću enzimnog acila CoA: kolesterol aciltransferaze. Takvu inhibiciju može bez poteškoća utvrditi osoba vična struci prema standardnim pokusima, tj. postupkom Heider et al., Journal of Lipid Research (1983) 24.1127. Egzemplarni spojevi opisani su npr. u U.S.Patentu No. 5,510,379, u W0 96/26948 i W0 96/10559.
Bilo koji inhibitor sintetaze skvalena može se upotrijebiti kao drugi spoj u aspektu ovog izuma koji se odnosi na kombiniranu terapiju. Izraz "inhibitor sintetaze skvalena" kako se ovdje rabi, osim ako se ne navede drukčije, odnosi se na spoj koji inhibira kondenzaciju dvije molekule farnezilpirofosfata kako bi se oblikovao skvalen, što je katalizirano enzimom sintetaze skvalena. Takvu inhibiciju može bez poteškoća utvrditi osoba vična struci prema standardnim pokusima, tj. Methods of Enzymology (1985) 110:359-373. Egzemplarni spojevi opisani su npr. u EP-0,567,026, u EP-0,645,378 i u EP-0,645,377.
Oni koji su vični liječenju hiperlipidemije lako će odrediti terapeutski djelotvornu količinu bifenilkarboksamidnog spoja iz ovog izuma pomoću rezultata pokusa koji se kasnije navode. Općenito se smatra da će terapeutski djelotvorna doza biti od oko 0.001 mg/kg do oko 5 mg/kg tjelesne mase, a posebno od oko 0.01 mg/kg do oko 0.5 mg/kg tjelesne mase pacijenta kojeg se liječi. Može biti prikladno davati terapeutski djelotvornu dozu u obliku dvije ili više manjih doza u odgovarajućim intervalima tijekom dana. Spomenute manje doze mogu se formulirati kao jedinični oblici doziranja, primjerice koji sadrže od oko 0.1 mg do oko 350 mg, posebno od oko l do oko 200 mg, aktivnog spoja po jediničnom obliku doziranja.
Točna doza i učestalost davanja ovisi o određenom bifenilkarboksamidnom spoju formule (I) koji se koristi, stanju koje se liječi, ozbiljnosti stanja koje se liječi, dobi, masi i općem fizičkom stanju određenog pacijenta kao i ostalim lijekovima (uključujući gore spomenuta dodatna sredstva za snižavanje razine lipida) koje pacijent možda uzima, kao što je dobro poznato osobama vičnim struci. Nadalje, spomenuta djelotvorna dnevna doza može se sniziti ili povećati ovisno o odgovoru liječenog pacijenta i/ili ovisno o procjeni liječnika koji prepisuje bifenilkarboksamidne spojeve ovog izuma. Prema tome, rasponi djelotvorne dnevne doze samo su smjernice.
Eksperimentalni dio
U procedurama čiji opis slijedi korištene su sljedeće kratice: «ACN» umjesto acetonitrila; «THF» umjesto tetrahidrofurana; «DCM» umjesto diklorometana; «DIPE» umjesto diizopropiletera; «DMF» znači N,N-dimetilformamid; «PyBOP» znači kompleks (T-4)-heksafluorfosfat (1-) (1-hidroksi-1H-benzotriazolo-O) tri-1-pirolidinil-fosfor (1+) ; i «DIPEA» znači diizopropiletilamin.
Od nekih spojeva formule (I) apsolutna stereokemijska konfiguracija nije eksperimentalno određena. U tim slučajevima stereokemijski izomerni oblik koji je izoliran prvi označen je kao «A», a drugi kao «B», bez daljnjeg osvrta na njihovu stvarnu stereokemijsku konfiguraciju.
A. Sinteza intermedijara
Primjer A.1
a) Smjesa 4-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]-benzenamina (0.3 mol) i trietilamina (0.36 mol) u DCM (1500 ml) miješana je pri sobnoj temperaturi 15 minuta. Preko 30 minuta dodavan je kap po kap 4t-(trifluormetil)-[1,1'-bifenil]-2-karbonil-klorid (0.36 mol). Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 3 sata, a zatim dvaput isprana s vodom, zatim isprana sa zasićenom otopinom NaCl. Organski sloj je razdvojen, isušen, profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak je miješan u DIPE (800 ml). Talog je odfiltriran, dvaput ispran s DIPE i isušen u vakuumu pri 50°C, dajući 140.2 g N-[4-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]fenil]-4'-(trifluormetil)-[1,1'-bifenil]-2-karboksamida (intermedijar 1, tt. 180°C).
b) Smjesa intermedijara (1)(0.19 mol) u metanolu (600 ml) i THF (600 ml) hidrogenirana je preko noći s paladijem na ugljiku (10%; 3 g) kao katalizatorom. Nakon prihvaćanja vodika (1 ekvivalent), katalizator je odfiltriran, a filtrat uparen. Ostatak je trituriran u DIPE. Talog je odfiltriran i otopljen u vodi. Smjesa je alkalizirana s Na2CO3 te ekstrahirana s DCM. Organski sloj je odvojen, isušen, profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak je trituriran u DIPE. Talog je odfiltriran i isušen, dajući N-[4-(1-piperazinil)-fenil]-4'-(trifluormetil)-[1,1’-bifenil]-2-karboksamid (intermedijar 2).
c) Miješana je smjesa intermedijara (2)(0.007 mol) i Na2CO3 (0.007 mol) u DMF (50 ml). Dodan je kap po kap metil 2-bromo-2-fenilacetat (0.007 mol). Smjesa je miješana 4 sata. Otapalo je upareno. Ostatak je otopljen u DGM. Organski sloj je odvojen, ispran, isušen, profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak je trituriran u 2-propanolu. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 3.34 g metil α-fenil-4-[4-[[[4'-(trifluormetil)[1,1’-bifenil]-2-il]karbonil]amino]fenill-1-piperazinacetata (intermedijar 3).
d) Smjesa intermedijara (3)(0.19 mol) u HCl (36%; 100 ml) miješana je i refluksirana 5 sati, zatim miješana preko noći pri sobnoj temperaturi. Talog je odfiltriran i trituriran u 2-propanolu, odfiltriran i isušen, dajući 5 g monohidroklorida α-fenil-4-[4-[[[4'-(trifluormetil)[1,1’-bifenil]-2-il]karbonil]amino]fenil]-1-piperazinoctene kiseline (intermedijar 4).
Primjer A.2
a) Metil 2-bromo-2-fenilacetat (0.1 mol) dodan je kap po kap smjesi 4-(1-piperazinil)benzonitrila (0.1 mol) i Na2CO3 (90.15 mol) u DMF (250 ml), i miješan pri sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa miješana je preko noći. Otapalo je upareno. Ostatak je otopljen u DCM, ispran, isušen, profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak je trituriran u DIPE, odfiltriran i isušen, dajući 26.5 g 1-piperazinoctene kiseline, 4-(4-cijanofenil)-α-fenil-, metil estera (intermedijar 5).
b) Smjesa intermedijara (5)(0,079 mol) u smjesi metanola sasićenoj s NH3 (600 ml) hidrogenirana je pri 14°C preko noći s Raney nickel-om (1 g) kao katalizatorom. Nakon prihvaćanja vodika (2 ekvivalenta), katalizator je odfiltriran, a filtrat uparen. Ostatak je otopljen u 2-propanolu. Smjesa je zakiseljena sa smjesom HCl/2-propanola, a zatim miješana preko noći. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 26.7 g 1-piperazinoctene kiseline, 4-[4-(aminometil)fenil]-α-fenil-, metil ester hidroklorida (l:3) 2-propanolata (1:1) (intermedijar 6).
c) Miješana je smjesa intermedijara (6)(0.024 mol) u THF (250 ml) i trietilamina (50 ml). Dodan je kap po kap 4'-(trifluormetil)-[1,1’-bifenil]-2-karbonil-klorid (0.026 mol). Smjesa je miješana preko noći. Otapalo je upareno. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 99/1). čiste frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Ostatak je trituriran u DIPE. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 7.7 g 1-piperazinoctene kiseline, α-fenil-4-[4-[[[[4'-(trifluormetil)[1,1’-bifenil]-2-il]karbonil]amino] metil]fenil]-, metil estera (intermedijar 7).
d) Smjesa intermedijara (7)(0.012 mol) u HCl (36%; 100 ml) miješana je i refluksirana preko noći, zatim ohlađena, dekantirana, a ostatak otopljen u metanolu. Otapalo je upareno. Ostatak je trituriran u DIPE, odfiltriran i isušen, dajući 6.2 g 1-piperazinoctene kiseline, α-fenil-4-[4-[[E[4'-(trifluormetil)[1,1'-bifenil]-2-il]karbonil]amino]metil]fenil]-hidroklorida (1:1)(intermedijar 8).
Primjer A.3
a) Miješana je smjesa 4'-(trifluormetil)-1-[1,1’-bifenil]-2-karboksilne kiseline (0.09 mol) u DCM (500 ml) i DMF (5 ml). Dodan je kap po kap etandioil diklorid (0.09 mol). Smjesa je miješana l sat dajući smjesu (A). Smjesa 4-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-benzenamina (0.046 mol) u DCM (500 ml) i trietilamina (20 ml) miješana je na ledenoj kupelji. Dodana je kap po kap smjesa (A). Smjesa je miješana i refluksirana preko noći, zatim ohlađena i isprana s vodom. Organski sloj je odvojen, isušen, profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (eluens: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Čiste frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Ostatak je trituriran u DIPE. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 5.6 g N-[4-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]fenil]-4'-(trifluormetil)-[1,1’-bifenil]-2-karboksamida {intermedijar 9, tt. 134°C).
b) Smjesa intermedijara (9)(0.025 mol) u metanolu (250 ml) hidrogenirana je pri 50°C preko noći s paladijem na ugljiku (10%; 2 g) kao katalizatorom. Nakon prihvaćanja vodika (1 ekvivalent), katalizator je odfiltriran, a filtrat uparen. Ostatak je trituriran u DIPE. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 7.7 g N-[4-(4-piperidinil)fenil]-4'-(trifluormetil)-[1,1’-bifenil]-2-karboksamida (intermedijar 10).
c) Smjesa intermedijara (10)(0.007 mol) i Na2C03 (0.007 mol) u DMF (50 ml) miješana je pri sobnoj temperaturi. Dodan je kap po kap metil 2-bromo-2-fenilacetat (0.007 mol). Smjesa je miješana 3 sata. Otapalo je upareno. Ostatak je trituriran u heksanu, odfiltriran i isušen, dajući 3.37 g metil α-fenil-4-[4-[[[4'-(trifluormetil)[1,1'-bifenil]-2-il]karbonil]amino]-fenil]-1-piperidinacetat (intermedijar 11, tt. 138°C).
d) Smjesa intermedijara (11)(0.012 mol) u HCl (36%, 100 ml) miješana je i refluksirana 6 sati, zatim miješana preko noći pri sobnoj temperaturi. Talog je odfiltriran i trituriran u 2-propanolu. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 6.2 g monohidroklorida α-fenil-4-[4-[[[4'-(trifluonaetil)11,1'-bifenil]-2-il]karbonil]amino]-fenil]-1-piperidinoctene kiseline (intermedijar 12).
Primjer A.4
a) Miješana je smjesa 4-[4-(fenilmetil)-1-piperaainil]-benzenamina {0.12 mol) u THF (300 ml) i trietilamina (50 ml). Dodan je kap po kap [1,1’-bifenil]-2-karbonil klorida (0.12 mol). Smjesa je miješana preko noći. Otapalo je upareno. Ostatak je otopljen u DCM. Organski sloj je odvojen, ispran, isušen, profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak je trituriran u DIPE/2-propanolu. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 46.5 g N-[4-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]fenil]-[1,1’-bifenil]-2-karboksamida (intermedijar 13, tt. 162°C).
b) Smjesa intermedijara (13)(0.1 mol) u metanolu (500 ml) hidrogenirana je 2 sata s paladijem na ugljiku (10%; 10 g) kao katalizatorom. Nakon prihvaćanja vodika (1 ekvivalent), katalizator je odfiltriran, a filtrat uparen. Ostatak je trituriran u 2-propanolu. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 29 g N-[4-(1-piperazinil)fenil]-[1,1’-bifenil]-2-karboksamida (intermedijar 14, tt. 176°C).
Primjer A.5
a) Smjesa α-fenil-4-piperidiriacetonitril monohidroklorida (0.05 mol), l-fluoro-4-nitrobenzena (0.06 mol) i K2CO3 (0.15 mol) u DMF (200 ml) miješana je pri 50°C 4 sata, ohlađena, izlivena u vodu te ekstrahirana s DCM. Organski sloj je odvojen, ispran s vodom, isušen, profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak je kristaliziran iz DIPE. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 10.7 g (+)-1-(4-nitrofenil) -α-fenil-4-piperidinacetonitrila (intermedijar 15, tt. 118°C).
b) Smjesa intermedijara (15)(0.036 mol) u HBr (48%; 100 mol) miješana je i refluksirana 3 sata, ohlađena, izlivena u vodu te dvaput ekstrahirana s DCM. Organski sloj je odvojen, ispran s vodom, isušen, profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak je trituriran s 2-propanolom. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 9.5 g (±)-1-(4-nitrofenil)-α-fenil-4-piperidinoctene kiseline (intermedijar 16, tt. 216°C).
c) Smjesi intermedijara (16)(0.0029 mol) u DCM (10 ml) dodan je tionil-klorid (0.01 mol). Smjesa je miješana preko noći, a otapalo zatim upareno. Ostatak je otopljen u DCM (10 ml). Dodan je metanol (10 ml). Smjesa je ostavljena 4 sata, zatim izlivena u otopinu NaHCO3 te ekstrahirana s DCM. Organski sloj je odvojen, isušen, profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak je trituriran u heksanu/DIPE. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 0.9 g (+)-metil l-(4-nitrofenil)-α-fenil-4-piperidinacetata (intermedijar 17, tt. 124°C).
d) Smjesa intermedijara (17)(0,0022 mol) u metanolu (100 ml) hidrogenirana je pri 50°C s paladijem na ugljiku (10%; 0.1 g) kao katalizatorom u prisutnosti otopine tiofena (4%; 0.1 ml). Nakon prihvaćanja vodika {3 ekvivalenta), katalizator je odfiltriran, a filtrat uparen. Ostatak je trituriran u heksanu. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 0.7 g (±)-metil l-(4-aminofenil)-α-fenil-4-piperidinacetata (intermedijar 18, tt. 125°C).
e) Smjesa 2-(4-tert-butilfenil)benzojeve kiseline (0.02 mol) i tionil-klorida (0.04 mol) i DMF (5 kapi) u DCM (50 ml) miješana je i refluksirana l sat. Otapalo je upareno te je dodan DCM (2x50 ml), a otapalo ponovo upareno. Ostatak je otopljen u DCM (50 ml) i dodan otopini intermedijara (18)(0.02 mol) i DIPEA (0.04 mol) u DCM (50 ml). Reakcijska smjesa miješana je pri sobnoj temperaturi 4 sata. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 99.5/0.5). Frakcije produkta su skupljene, a otapalo upareno. Ostatak je otopljen u 2-propanolu i DIPE i pretvoren u klorovodičnu sol (1:1) s HCl/2-propanolom. Ostatak je odfiltriran i isušen, dajući 8.7 g 4-piperidinoctene kiseline, 1-[4-[[[4'-(1,1-dimetiletil)[1,1’-bifenil]-2-il]karbonil]amino]fenil]-α-fenil-, metil-ester hidroklorid (1:1) 2-propanolata (l:1)(intermedijar 19).
f) Intermedijar (19)(0.0097 mol) u koncentriranoj otopini HCl (30 ml) i dioksanu (40 ml) miješan je i refluksiran 5 sati, zatim ohlađen. Talog je odfiltriran, ispran s vodom i malom količinom 2-propanola i isušen, dajući 5 g 4-piperidinoctene kiseline, 1-[4-[[[4'-(1,1-dimetiletil)[1,1’-bifenil]-2-il]karbonil]amino]fenil]-α-fenil-hidroklorida (1:1){intermedijar 20).
Primjer A.6
a) Otopini 2-bifenilkarboksilne kiseline (0.077 mol) u DCM (250 ml) dodan je DMF (0.5 ml). Dodan je tionil-klorid (0.154 mol). Smjesa je miješana i refluksirana l sat. Otapalo je upareno, a zatim dvaput upareno zajedno s DCM (100 ml). Ostatak je otopljen u DCM (100 ml) dajući otopinu (A). Intermedijar (18)(0.077 mol) i DIPEA (0.154 mol) miješani su u DCM (400 ml). Dodana je otopina (A). Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 3 sata, a zatim isprana s vodom. Organski sloj je odvojen, isušen, profiltriran, a otapalo upareno, dajući 44 g 4-piperidinoctene kiseline, l-[4-[([1,1’-bifenil]-2-ilkarbonil)amino]fenil]-α-fenil-, metil-estera (intermedijar 21).
b) Smjesa intermedijara (21)(0.013 mol) u HCl (36%; 200 ml) i dioksana (150 ml) miješana je i refluksirana preko noći. Reakcijska smjesa je ohlađena te je dodana voda (300 ml). Smjesa je miješana 1 sat i profiltrirana. Ostatak je otopljen u DCM i MeOH, a otapalo upareno. Ostatak je trituriran u DIPE i 2-propanolu, dajući 3.5 g 4-piperidinoctene kiseline, l-[4-[{[1,1’-bifenil]-2-ilkarbonil)amino]fenil]-α-fenil-hidroklorida (1:1)(intermedijar 22).
Primjer A.7
a) Bistroj otopini 4'-(trifluormetil)-[1,1'-bifenil]-2-karboksilne kiseline (0.025 mol) u DMF (1 ml) i DCM (100 ml) dodan je tionil-klorid (3.6 ml). Smjesa je miješana i refluksirana jedan sat. Otapalo je upareno. Ostatku je dodan DCM (50 ml), zatim uparen. Ostatak je otopljen u DCM (50 ml), a otopina dodana kap po kap otopini intermedijara (18)(0.025 mol) u DCM (150 ml) i DIPEA (0.049 mol). Reakcijska smjesa je miješana 2 sata pri sobnoj temperaturi. Dodana je voda, a ta smjesa dvaput ekstrahirana. Odvojeni organski sloj je isušen, profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak je miješan u DIPE, odfiltriran, isušen, i kristaliziran iz 2-propanola (150 ml; kasnije je dodano 300 ml). Smjesa je miješana 2 sata pri sobnoj temperaturi. Talog je odfiltriran, ispran s 2-propanolom i isušen, dajući 8.58 g metil α-fenil-1-[4-[[[4'-(trifluormetil)[1,1’-bifenil]-2-il]karbonil]amino]fenil]-4-piperidinacetata (intermedijar 23).
b) Smjesa intermedijara (23)(0.0014 mol) u koncentriranoj HCl (25 ml) i dioksanu (20 ml) miješana je i refluksirana 4 sata, ohlađena i izlivena u vodu. Smjesa je ekstrahirana s DCM. Organski sloj je odvojen, isušen, profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak je trituriran u DIPE. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 0.48 g monohidroklorida α-fenil-1-[4-[[[4'-(trifluormetil)[1,1’-bifenil]-2-il]karbonil]amino]fenil]-4-piperidinoctene kiseline (intermedijar 24, tt. 196°C).
Primjer A.8
a) Intermedijar (23) razdvojen je (i pročišćen) na svoje enantiomere kiralnom kolonskom kromatografijom preko Chiralcel OD (1000 A, 20 um, Diacel; eluens: (80/13/7) heksan/etanol/metanol).
Prva frakcija dalje je pročišćena visokodjelotvornom tekućinskom kromatografijom preko RP BDS (Hvperprep C18 (100 Ǻ, 8 μm; eluens: [(0.5% NH4OAc u H2O)/CH3CN 90/10) ]/CH3OH/CH3CN (0 min) 30/70/0, (24 min) 0/100/0, (24.01 min) 0/0/100, (32 min) 30/70/0) i kristalizacijom iz 2-propanola, dajući (A)-o-fenil-1-[4-[[[4'-(trifluormetil)[1,1’-bifenil]-2-il]karbonil]amino]fenil]-4-piperidinacetat (intermedijar 25). Druga frakcija dalje je pročišćena visokodjelotvornom tekućinskom kromatografijom preko RP BDS (Hyperprep C18 (100 Ǻ, 8 μm; eluens: [(0.5% NH4OAc u H2O)/CH3CN 90/10) ]/CH3OH/CH3CN (0 min) 30/70/0, (24 min) 0/100/0, (24.01 min) 0/0/100, (32 min) 30/70/0) i kristalizacijom iz 2-propanola, dajući (B)-α-fenil-1-[4-[[[4'-(trifluormetil)[1,1’-bifenil]-2-il]karbonil]amino]fenil]-4-piperidinacetat (intermedijar 26).
b) Primjenjujući proceduru iz primjera A.7 b) intermedijar (25) pretvoren je u monohidroklorid (A)-α-fenil-1-[4-[[[4'-(trifluormetil) [1,1’-bifenil]-2-il]karbonil]amino]fenil]-4-piperidinoctene kiseline (intermedijar 27, tt. 140°c, [α]D20= + 17.06° (c = 9.67 mg/5 ml u CH3OH)).
c) Primjenjujući proceduru iz primjera A.7 b) intermedijar (26) pretvoren je u monohidroklorid (B)-α-fenil-1-[4-[[[4'-(trifluormetil) [1,1’-bifenil]-2-il]karbonil]amino]fenil]-4-piperidinoctene kiseline (intermedijar 28, tt. 135°C, [α]D20= -27.10° (c = 11.07 mg/5 ml u CH3OH)).
Primjer A.9
a) Smjesa intermedijara (10) (0.019 mol) i Na2CO3 (0,019 mol) u DMF (125 ml) miješana je pri sobnoj temperaturi. Dodan je kap po kap metil 2-bromo-2-fenilacetat (0.01907 mol). Smjesa je miješana 3 sata. Otapalo je upareno. Ostatak je otopljen u vodi i DCM. Odvojeni organski sloj je isušen, profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagala (eluens: CH2Cl2/CH3OH 100/0; 99.5/0.5) i razdvojen visoko djelotvornom tekućinskom kromatografijom preko Chiralpak AD (eluens: heksan/etanol 70/30) na svoje enantiomere. Željene frakcije su skupljene, a otapalo upareno, dajući 1-piperidinoctenu kiselinu, α-fenil-4-[4-[[[4'-(trifluormetil) [1,1’-bifenil]-2-il]karbonil]amino]fenil]-, metil-ester, (αlA)-(intermedijar 29, tt. 158°C, [α]D20 = -28.86° (c = 124.95 mg/5 ml u CH3OH)) nakon kristalizacije iz 2-propanola i 1-piperidinoctenu kiselinu, α-fenil-4-[4-[[[4'-(trifluormetil)[1,1’-bifenil]-2-il] karbonil]amino]fenil]-, metil-ester, (α1B)-(intermedijar 30, tt. 160°C, [α]D20= +27.69° (c = 24.38 mg/5 ml u CH3OH)) nakon kristalizacije iz 2-propanola.
b) Primjenjujući proceduru A.7. primjera A.7 b) intermedijar (29) pretvoren je u 1-piperidinoctenu kiselinu, α-fenil-4-[4-[[[4'-(trifluormetil)[1,1’-bifenil]-2-il]karbonil] amino] fenil]-, (alA) - {intermedijar 31, tt. 180°C, [α]D20 = -35.90° (c = 25.21 mg/5 ml u CH3OH)).
c) Primjenjujući proceduru iz primjera A.7 b) intermedijar (30) pretvoren je u 1-piperidinoctenu kiselinu, α-fenil-4-[4-[[[4'-(trifluormetil)[1,1’-bifenil]-2-il]karbonil] amino] fenil]-, (c^B)- (intermedijar 32, tt. 135°C, [α]D20 = + 35.30° (c = 23.94 mg/5 ml u CH3OH)).
Primjer A.10
a) Miješana je smjesa intermedijara (2)(0.019 mol} i Na2CO3 (0.019 mol) u DMF (125 ml). Dodan je kap po kap metil 2-bromo-2-fenilacetat (0.019 mol). Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 3 sata. Otapalo je upareno. Ostatak je miješan u DCM i ispran s vodom. Odvojeni organski sloj je isušen, profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak je miješan u DIPE. Talog je odfiltriran, isušen i razdvojen visokodjelotvornom tekućinskom kromatografijom preko Chiralcel OD (eluens: heksan/EtOH 70/30) na svoje enantiomere. Željene frakcije su skupljene, a otapalo upareno, dajući 1-piperazinoctenu kiselinu, α-fenil-4-[4-[[[4'-(trifluormetil)[1,1'-bifenil]-2-il]karbonil]amino]fenil]-, metil-ester, (α1A)-(intermedijar 33) nakon kristalizacije iz 2-propanola i 1-piperazinoctenu kiselinu, α-fenil-4-[4-[[[4'-(trifluormetil)[1,1’-bifenil]-2-il]karbonil]amino]fenil]-, metil-ester, (α1B)- (intermedijar 34) nakon kristalizacije iz 2-propanola.
b) Primjenjujući proceduru iz primjera A.7 b) intermedijar (33) pretvoren je u 1-piperazinoctenu kiselinu, α-fenil-4-[4-[[[4'-(trifluormetil)[1,1’-bifenil]-2-il]karbonil] amino] fenil]-, (αlA)-(intermedijar 35, tt. 230°C, [α]D20 = +60.15° (c = 24.52 mg/5 ml u CH3OH)).
c) Primjenjujući proceduru iz primjera A.7 b) intermedijar
(34) pretvoren je u 1-piperazinoctenu kiselinu, α-fenil-4-[4-[[[4'-{trifluormetil) [1,1'-bifenil]-2-il]karbonil]amino]fenil]-, (α1B)-(intermedijar 36, tt. 232°C, [α]D20= -66.37° (c = 26.52 mg/5 ml u CH3OH)).
Primjer A.11
a) Metil 2-bromo-2-fenilacetat (0.1 mol) dodan je kap po kap u smjesu koja se miješa od intermedijara (14) (0.07 mol) i Na2C03 (13 g) u DMF (300 ml). Smjesa je miješana preko noći. Otapalo je upareno. Ostatak je kristaliziran iz metanola. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 30.2 g metil 4-[4-[([1,1’-bifenil]-2-ilkarbonil)amino]fenil]-α-fenil-1-piperazinacetata (intermedijar 37, tt. 125°C).
b) Smjesa intermedijara (37)(0.053 mol) u HCl (36%; 300 ml) miješana je i refluksirana 2 dana, ohlađena, profiltrirana i isušena. Ostatak je triturirαn u 2-propanonu. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 21.5 g α-fenil-4-[4-[([1,1’-bifenil]-2-ilkarbonil)amino]fenil]-1-piperazinoctene kiseline hidroklorida (1:2) 2-propanolata (1:1)(intermedijar 38).
Primjer A.12
a) 2-bifenilkarboksilna kiselina (0.25 mol) otopljena je u DCM (500 ml) i DMF (0.5 ml). Dodan je kap po kap tionil-klorid (0.51 mol). Smjesa je miješana i refluksirana l sat u struji dušika. Otapalo je upareno. Dvaput je dodan DCM (500 ml). Otapalo je dvaput upareno. Ostatak je otopljen u DCM (200 ml), a zatim dodan kap po kap pri 0°C smjesi 4-[1-(fenilmetil) -4-piperidinil]-benzenamina (0.25 mol) i N-(1-metiletil)-2-propanamina (0.75 mol) u DCM (800 ml). Smjesa je dovedena na sobnu temperaturu, a zatim miješana pri sobnoj temperaturi preko noći u struji dušika. Smjesa je triput isprana s vodom (800 ml). Organski sloj je odvojen, isušen, profiltriran, a otapalo upareno, dajući 125 g [1,1’-bifenil]-2-karboksamida, AT-[4-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]fenil]-(intermedijar 39).
b) Smjesa intermedijara (39)(0.145 mol) u metanolu (500 ml) hidrogenirana je pri 50°C preko vikenda s paladijem na ugljiku (10%; 3 g) kao katalizatorom. Nakon prihvaćanja vodika (1 ekvivalent), katalizator je odfiltriran, a filtrat uparen. Ostatak je trituriran u DIPE. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 49 g [1,1’-bifenil]-2-karboksamida, AT-[4-(4-piperidinil)fenil]-(intermedijar 40).
c) Miješana je smjesa intermedijara (40) (0.0084 mol) i Na2CO3 (0.01 mol) u DMF (150 ml). Dodan je kap po kap metil 2-bromo-2-fenilacetat (0.01 mol). Smjesa je miješana preko noći. Otapalo je upareno. Ostatak je otopljen u DCM. Organski sloj je odvojen, ispran, isušen, profiltrlran, a otapalo upareno. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: DCM 100%). Čiste frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Ostatak je trituriran u DIPE. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 2.79 g 1-piperidinoctene kiseline, 4-[4-[{[1,1’-bifenil]-2-ilkarbonil) amino] -fenil]-α-fenil-, metil-estera (intermeclijar 41).
d) Intermedijar (41)(0.003 mol) u HCl (36%, 25 ml) i dioksan (10 ml) miješan je i refluksiran preko noći. Otapalo je upareno. Ostatak je trituriran u DIPE i 2-propanolu; zatim rekristaliziran iz ACN. Talog je odfiltriran, isušen i pročišćen visokodjelotvornom tekućinskom kromatografijom preko RP BDS C18 (eluens: (0.5% NH4OAc u H2O/CH3CN 90/10)/MeOH/CH3CN 75/25/0; 0/50/50; 0/0/100). Ciste frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Ostatak je trituriran u DIPE, dajući 0.5 g 1-piperidinoctene kiseline, 4-[4-[([1,1’-bifenil]-2-ilkarbonil)amino]-fenil]-α-fenil-(intermedijar 42). Octena kiselina, [[fenil[1-[[[4'-(trifluormetil)-[1,1’-bifenil]-2-il]karbonil]amino]-fenil]-4-piperidinil]acetil]amino]-(interm. 45) pripravljen je analogno hidrolizom spoja (18) prema postupku kako je gore opisan. Octena kiselina, [[fenil [1-[[[4'-(trifluormetil)-[1,1’-bifenil]-2-il]karbonil]amino]-fenil]-1-piperazinil] acetil]amino]- (interm. 46) pripravljen je analogno hidrolizom spoja (12) prema postupku kako je gore opisan.
Primjer A.13
Smjesa metil 2-hidroksiacetata (0.2 mol) u THF (100 ml) miješana je na ledenoj kupelji. Dodan je kap po kap 2-kloro-2-fenilacetil klorid (0.132 mol). Smjesa je miješana preko noći, izlivena na vodu, a zatim miješana 20 minuta. Smjesa je ekstrahirana s DIPE. Organski sloj je odvojen, isušen, profiltriran, a otapalo upareno, dajući 30 g benzenoctene kiseline, α-kloro-, 2-metoksl-2-oksoetil-estera (intermedijar 43).
Primjer A.14
Smjesa α-bromofeniloctene kiseline (0.1 mol) i tionil-klorida (0.1 mol) u DCM (100 ml) i DMF (5 kapi) miješana je i refluksirana l sat. Otapalo je upareno. Triput je dodan DCM (100 ml). Otapalo je upareno. Ostatak je otopljen u DCM (100 ml). Smjesa je ohlađena na ledu. Dodan je metil-glicinat hidroklorid (0.1 mol). Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 2 sata. Dodana je zasićena otopina NaHCO3. Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi preko vikenda. Organski sloj je odvojen, isušen, profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak je trituriran u DIPE. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 17.8 g octene kiseline, [(bromofenilacetil)amino]-, metil-estera (intermedijar 44).
Primjer A.15
a) Smjesa l-benzil-4-(p-bromofenil)-4-piperidinol hidroklorida (0.23 mol) i Cu2O (2 g) u NH4OH (500 ml) miješana je pri 180°C 12 sata. Smjesa je ohlađena, ekstrahirana s DCM i isprana s vodom. Organski sloj je isušen, odfiltriran i uparen, dajući 60 g 4-[1,2,3,6-tetrahidro-1-(fenilmetil)-4-piridinil]benzenamina (intermedijar 47).
b) 4'-(trifluormetil)-El/l'-bifenil]-2-karbonil klorid (0.12 mol) dodan je kap po kap smjesi koja se miješa od interm. (47)(0.095 mol) u DCM (300 ml) i trietilamina (50 ml). Smjesa je miješana preko noći, izlivena u vodu, a zatim miješana 30 minuta. Organski sloj je odvojen, ispran, isušen, profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak je trituriran u DIPE. Talog je odfiltriran i isušen, dajući N-[4-[1,2,3,6-tetrahidro-1-(fenilmetil)-4-piridinil]fenil]-4'-(trifluormetil)-[1,1’-bifenil]-2-karboksamid (interm. 48).
c) 1-kloroetil-kloroformat (0.078 mol) dodan je kap po kap smjesi koja se miješa od intermedijara (48) (0.039 mol) u 1,2-dikloroetanu (500 ml). Smjesa je miješana 30 minuta, a zatim miješana i refluksirana preko noći. Otapalo je upareno. Dodan je metanol (500 ml). Smjesa je miješana i refluksirana preko noći. Otapalo je upareno. Ostatak je trituriran u DIPE. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 20.8 g N-[4-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)fenil]-4'-(trifluormetil)-[1,1'-bifenil]-2-karboksamida (interm. 49).
Primjer A. 16
a) Hidrobromid α-fenil-1-(fenilmetil)-4-piperidinoctene kiseline (1:1) (0.13 mol) miješan je u DCM (300 ml). Dodan je tionil-klorid (0.15 mol), Reakcijska smjesa je miješana i refluksirana l sat. Dodano je još tionil-klorida (0.15 mol) te je reakcijska smjesa miješana i refluksirana do potpunog otapanja (oko 3 sata). Otapalo je upareno. Ostatak je otopljen u DCM (200 ml). Dodan je metanol (50 ml). Smjesa je miješana l sat, neutralizirana s otopinom NaHCO3. Odvojeni organski sloj je isušen, profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak je otopljen u CH3OH/DIPE i pretvoren u klorovodičnu sol (1:1) s HCl/2-propanolom. Oblikovani talog je odfiltriran, isušen, natrag pretvoren u slobodnu bazu s otopinom NaHCO3 i razdvojen na enantiomere preko Chiralcel OJ (eluens: metanol). Željene frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Svaka od tih frakcija obrađena je u CH3OH/DIPE i pretvorena u klorovodičnu sol s HCl/2-propanolom, dajući 16.9 g metil-ester hidroklorida (A)-α-fenil-1-(fenilmetil)-4-piperidinoctene kiseline (1:1)(intermedijar 50); tt. 189.9-190.0°C i 12.2 g metil-ester hidroklorida (B)-α-fenil-1-(fenilmetil)-4-piperidinoctene kiseline (l:1) (intermedijar 51); tt. 192.3-193°C.
b) Smjesa intermedijara (50)(0.047 mol) u metanolu (250 ml) hidrogenirana je pri sobnoj temperaturi s paladijem na ugljiku (10%, 2 g) kao katalizatorom (2 g). Nakon prihvaćanja vodika (1 ekvivalent), katalizator je odfiltriran, a filtrat uparen. Ostatak je trituriran u 2-propanolu, odfiltriran i isušen dajući 11.5 g (90%) produkta. Filtrat je uparen, dajući 1.1 g metil-ester hidroklorida (A)-α-fenil-4-piperidinoctene kiseline (1:1)(intermedijar 52).
c) Smjesa intermedijara (52)(0.046 mol), 1-fluoro-4-nitrobenzena (0.05 mol) i natrijeva hidrogenkarbonata (0.15 mol) u N,N-dimetilformamidu (100 ml) miješana je 4 sata pri 50°C, zatim ohlađena te je dodana voda. Smjesa je ekstrahirana s CH2Cl2. Kombinirani organski slojevi su isprani s vodom, isušeni, profiltrirani, a otapalo upareno. Ostatak je trituriran u DIPE/heksanu, odfiltriran i isušen, dajući 14 g (86%) metil-estera (A) -1-(4-nitrofenil)-α-fenil-4-piperidinoctene kiseline (intermedijar 53); tt. 105.2-105.3°C.
d) Smjesa intermedijara (53)(0.025 mol) u klorovodičnoj kiselini (konc.)(100 ml) miješana je i refluksirana 16 sati, zatim ohlađena, a rezultirajući talog odfiltriran, ispran s vodom (3x) i isušen, dajući 8.77 g (91%) hidroklorida (A)-1-(4-nitrofenil)-α-fenil-4-piperidinoctene kiseline (intermedijar 54); tt. 196.4-196.5°C.
e) Miješana je smjesa intermedijara (54) (0.013 mol), glicin metil-ester hidroklorida (1:1) (98%) (0.026 mol), 1-hidroksibenzotriazola (0.015 mol) i 2, 6-dimetilpiridina (0.052 mol) u CH2Cl2 (100 ml). Dodan je N,N'-metantetrailbis-2-propanamin (0.026 mol). Reakcijska smjesa je miješana 48 sati pri sobnoj temperaturi. Smjesa je isprana s H2O. Odvojeni organski sloj je isušen, profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak je trituriran u 2-propanolu. Talog je odfiltriran i isušen, dajući 4.37 g (80%) (B)-N-[[1-(4-nitrofenil)-4-piperidinil]fenilacetiljglicin metil-estera (intermedijar 55); tt. 165,4-165.5°C.
f) Smjesa intermedijara (55)(0.01 mol) u metanolu (250 ml) hidrogenirana je pri 14°C s paladijem na ugljiku (10%, 2g) kao katalizatorom u prisutnosti tiofena (4%)(2 ml). Nakon prihvaćanja vodika (3 ekv.), katalizator je odfiltriran, a filtrat uparen, dajući 3.81 g (kvantitativni donos) (B)-AT-[[1-(4-aminofenil)-4-piperidinil]fenilacetil]glicin metil-estera (intermedijar 56); [α]20D= +31.37° (c = 10.20 mg/5 ml u DMF).
B. Sinteza konačnih spojeva
Primjer B.1
Smjesa intermedijara (2) (0.0117 mol) i Na2C03 (0.0141 mol) u DMF {100 ml) miješana je pri sobnoj temperaturi. Dodana je kap po kap otopina intermedijara (43)(0.0141 mol) u DMF (80 ml). Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 20 sati. Otapalo je upareno. Ostatak je miješan u DCM (150 ml). Organski sloj ispran je s vodom, ispran sa zasićenom otopinom NaHCO3 i ispran s vodom. Kombinirani organski sloj je isušen, profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 99/1). Željene frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Ostatak je miješan u DIPE (150 ml). Smjesa je zagrijana do refluksa te je dodan 2-propanol (30 ml) i DCM (5 ml). Smjesa je miješana i refluksirana do potpunog otapanja, zatim dovedena do sobne temperature. Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 60 sati. Talog je odfiltriran i isušen u vakuumu pri 50°C, dajući 3.32 g 2-metoksi-2-oksoetil α-fenil-4-[4-{[[4'-(trifluormetil)[1,1’-bifenil]-2-il]karbonil]amino]fenil]-1-piperazinacetata (spoj 14, tt. 106°C).
Spoj (12, tt. 132°C) pripravljen je analogno reakcijom intermedijara (2) s intermedijarom (44) primjenjujući postupak kako je gore opisan.
Spoj (13) pripravljen je analogno reakcijom intermedijara (14) s intermedijarom (44) primjenjujući postupak kako je gore opisan.
Spoj (15) pripravljen je analogno reakcijom intermedijara (10) s intermedijarom (44) primjenjujući postupak kako je gore opisan.
Spoj (16) pripravljen je analogno reakcijom intermedijara (14) s intermedijarom (43) primjenjujući postupak kako je gore opisan.
Primjer B.2
Smjesa intermedijara (20)(0.0041 mol), metil-glicinat hidroklorida (0.008 mol) i trietilamina (0.025 mol) u DCM (50 ml) miješana je i ohlađena pri -25°C, Dodan je PyBOP (0.005 mol) te je reakcijska smjesa miješana 4 sata pri sobnoj temperaturi od -25°C. Smjesa je ostavljena da se zagrije do sobne temperature. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 100/0; 99/1). Frakcije produkta su skupljene, a otapalo upareno. Ostatak je trituriran u DIPE, odfiltriran, ispran s 2-propanolom/H2O (50/50; tri puta) i isušen, dajući 2.1 g octene kiseline, [[[1-[4-[[[4'-(1,1-dimetiletil)[1,1’-bifenil]-2-il]karbonil]amino]fenill-4-piperidinil]fenilacetiljamino]-, metil-ester hidrata (1:1) 2-propanolata (1:1) (spoj 22).
Primjer B.3
Smjesa spoja (22)(0.00072 mol) u koncentriranoj HCl (20 ml) i dioksanu (30 ml) miješana je i refluksirana. Otapalo je upareno te je dodan 2-propanol i otapalo ponovo upareno. Procedura je ponovljena, reakcijska smjesa miješana i refluksirana 2 sata, ohlađena i dvaput ekstrahirana s DCM. Odvojeni organski slojevi su isušeni, otapalo upareno, a ostatak trituriran u etil-acetatu, odfiltriran i isušen, dajući 0,22 g octene kiseline, [[[1-[4-[[[4'-(1,1-dimetiletil)[1,1'-bifenil]-2-il]karbonil]amino]fenil]-4-piperidinil]fenilacetil]amino]-hidroklorida (1:1), hidrata (1:1)(spoj 25).
Spoj (23) pripravljen je analogno počevši sa spojem (15) primjenjujući postupak kako je opisan gore.
Primjer B.4
Smjesa intermedijara (20)(0.0034 mol), etilamina (0.07 mol; 2M u THF), N,N-dimetil-4-piridinamina (0.001 mol) i trietilamina (0.0034 mol) u DCM (100 ml) miješana je pri sobnoj temperaturi. Dodan je l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid hidroklorid (EDAP) (0.007 mol) te je smjesa miješana pri sobnoj temperaturi 6 sati, zatim isprana s vodom. Odvojeni organski sloj je isušen, profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3QH, gradijent: 100/0; 99/1; 98/2) dajući 4'-(1,1-dimetiletil)-N-[4-[4-[2-(etilamino)-2-okso-1-feniletil]-1-piperidinil]fenil]-[1,1'-bifenil]-2-karboksamid, i 4-fluoro-N-[4-(1-piperidinil)fenil]-benzamid (spoj 24).
Primjer B.5
Smjesa intermedijara (4)(0.00016 mol), PyBOP (0.00032 mol) i trietilamina {0.1 ml) u DCM (5 ml) miješana je 30 minuta. Dodan je etanolamin (0.0005 mol) te je reakcijska smjesa miješana preko noći pri 40°C. Reakcijska smjesa je ohlađena. Dodana je voda (2 ml) te je smjesa miješana 15 minuta, zatim profiltrirana kroz Extrelut™, a željeni spoj izoliran s HPLC, dajući spoj (1).
Primjer B.6
Smjesa intermedijara (4) (0.000079 mol), 1,1’-karbonilbis-1H-imidazola (0.00024 mol) i trietilamina (0.00032 mol) u DCM (5 ml) miješana je 30 minuta. Ta je otopina dodana u (S)-leucin metil-ester hidroklorid (0.00016 mol). Reakcijska smjesa se tresla 20 sati pri sobnoj temperaturi, zatim 5 sati pri 40°C. Dodana je dodatna količina (S)-leucin metil-ester hidroklorida (0.00008 mol) u DCM (1 ml, p.a.) te se reakcijska smjesa tresla 5 sati pri 40°C. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, profiltrirana je, a filtrat skupljen, zatim isprana s vodom (2 ml). Ta je smjesa profiltrirana kroz Extrelut™, a Extrelut™ -filteri isprani su s DCM (2x3 ml). Filtrati su pročišćeni pomoću HPLC (eluens: CH2Cl2/CH3OH 90/100). Frakcije produkta su skupljene, a otapalo upareno, dajući 0.041 g pentan-kiseline, 4-metil-2-[[fenil[4-[4-[[[4'-(trifluormetil)[1,1’-bifenil]-2-il]karbonil]amino]fenil]-1-piperazinil]acetil]amino]-, metil-estera, (2S)- (spoj 26).
Primjer B.7
Smjesa intermedijara (12)(0.000084), PyBOP (0.00034 mol) i trietilamina (0.00034 mol) u DCM (5 ml) miješana je 30 minuta pri sobnoj temperaturi. Ta bistra otopina dodana je u (S)-leucin metil-ester hidroklorid (0.00017 mol). Reakcijska smjesa se tresla 24 sata pri 40°C. Reakcijska smjesa je profiltrirana, a ostatak na filteru jedanput ispran s 4 ml DCM. U filtrat je dodana voda (2 ml) te je smjesa miješana 30 minuta. Smjesa je profiltrirana kroz Extrelut™, a ostatak na filteru isplahnut 2x s DCM (3 ml). Filtrat je uparen, a ostatak pročišćen s HPLC (Maters kolona, s Xterra MS C18; eluens: [(0.5% NH4QAc u H2O)/CH3CN 90/10] /CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10 minuta) 0/50/50, (16 minuta) 0/0/100, (18.10-20.00 minuta) 75/25/0), dajući pentan kiselinu, 4-metil-2-[[fenil[4-[4-[[[4'-(trifluormetil)[1,1’-bifenil]-2-il]karbonil]amino]fenil]-1-piperidinil]acetil]amino]-, metil-ester, (2S)- (spoj 64).
Primjer B.8
Smjesi intermedijara (12)(0.000084 mol) i tri-n-butiltiouree (TBTU)(0.000168 mol) u DIPEA (4 ml) dodan je etil 2-bromopropionat (0.0001 mol). Reakcijska smjesa se tresla 2 sata pri 70°C. Reakcijska smjesa je ohlađena do sobne temperature, profiltrirana, a filtrat uparen. Ostatak je otopljen u DCM (4 ml), zatim ispran s vodom (2 ml). Smjesa je profiltrirana kroz Extrelut™, a ostatak na filteru ispran s DCM (2x3 ml). Filtrat je uparen. Ostatak je pročišćen s HPLC (Waters kolona, s Kterra MS C18; eluens: [(0.5% NH4OAc u H2O)/CH3CN 90/10]/CH3CN (0 min) 85/15, (10 min) 10/90, (16 min) 0/100, (18.10-20.00 min) 85/15), dajući 1-piperidinoctenu kiselinu, α-fenil-4-[4-[[[4'-(trifluormetil)[1,1’-bifenil]-2-il]karbonil]amino]fenil]-, 2-etoksi-1-metil-2-oksoetil-ester (spoj 111).
Primjer B.9
2-Bromoetanol (1.2 ekv., 0.00010 mol) dodan je smjesi intermedijara (24)(0.000084 mol) u DMF (5 ml) i CsCO3 (0.00018 mol) te je reakcijska smjesa miješana 3 sata pri 70oC. Otapalo je upareno. Ostatak je razdijeljen između vode i DCM. Otapalo ekstrakta je upareno. Ostatak je pročišćen s HPLC (Maters kolona, s Xterra MS C18; eluens: [(0.5% NH4OAc u H2O)/CH3CN 90/10]/CH3CN (O min) 85/15, (10 min) 10/90, (16 min) 0/100, (18.10-20.00 min) 85/15). Frakcije produkta su skupljene, a organsko otapalo upareno. Vodeni koncentrati su ekstrahirani, a otapalo ekstrakta upareno, dajući 4-piperidinoctenu kiselinu, α-fenil-1-[4-[[[4'-(trifluormetil)[1,1’-bifenil]-2-iljkarbonil]amino]fenil]-, 2-hidroksietil-ester (spoj 134).
Primjer B.10
Smjesa intermedijara (40){0.00014 mol), intermedijara (44) (0.00016 mol) i Na2CO3 (0.00016 mol) u DMF (5 ml) miješana je preko noći pri 60°C. Otapalo je upareno. Ostatak je otopljen u DCM (10 ml), ispran s vodom (2 ml), profiltriran kroz Extrelut™, a filtrat uparen. Ostatak je pročišćen s HPLC. Frakcije produkta su skupljene, a otapalo upareno, dajući 0.052 g octene kiseline, [[[4-[4-[([1,1’-bifenil]-2-ilkarbonil)amino]fenil]-1-piperidinil]fenilacetiljamino]-, metil-estera (spoj 17).
Spoj (142) pripravljen je analogno reakcijom intermedijara (44) s intermedijarom (49) primjenjujući postupak kako je gore opisan.
Primjer B.11
Smjesa intermedijara (24) (0.000084 mol), PγBOP (0.00017 mol) i trietilamina (0.5 ml) u DCM (5 ml) miješana je 60 minuta pri sobnoj temperaturi. Dodan je metil-hidroksiacetat (0.0001 mol) te je reakcijska smjesa miješana 3 sata pri 40°C, zatim preko vikenda pri sobnoj temperaturi. Dodana je voda (2 ml). Smjesa je miješana 15 minuta, zatim profiltrirana kroz Extrelut™, a organski filtrat uparen. Ostatak je pročišćen s HPLC. Frakcije produkta su skupljene, a otapalo upareno, dajući 4-piperidinoctenu kiselinu, α-fenil-1-[4-[[[4'-(trifluormetil) [1,1’-bifenil]-2-il]karbonil]amino]fenil]-, 2-metoksi-2-oksoetil-ester (spoj 20).
Primjer B.12
Smjesa spoja (97)(0.00081 mol), DCM (15 ml) i trifluoroctene kiseline (5 ml) miješana je pri sobnoj temperaturi 2 sata. Otapalo je upareno. Dodan je DCM i uparen (tri puta). Ostatak je miješan u DIPE. Talog je odfiltriran, isušen i pročišćen visokodjelotvornom tekućinskom kromatografijom preko hγperprep C18 BDS (eluens: (0.5% NH4OAc u H2O/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN 45/35/20; 8/47/45; 0/0/100). Željene frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Ostatak je miješan u DIPE. Talog je odfiltriran, ispran s DIPE i isušen, dajući spoj (143).
Primjer B.13
4'-(1,1-dimetiletil)-[1,1’-bifenil]-2-karboksilna kiselina, (0.011 mol) miješana je u DCM (100 ml). Dodan je tionil-klorid (0.022 mol). Dodan je DMF (3 kapi) te je reakcijska smjesa miješana i refluksirana l sat. Reakcijska smjesa je ohlađena, a otapalo upareno. Dodan je DCM (100 ml), a otapalo ponovo upareno. Ostatak je otopljen u DCM (50 ml), a ta otopina dodana otopini intermedijara (56) (0.0097 mol) u DCM (50 ml). Smjesa je miješana. Dodan je natrijev hidrogenkarbonat (zasićena vodena otopina)(50 ml) te je smjesa miješana 2 sata pri sobnoj temperaturi. Slojevi su razdvojeni. Organski sloj je isušen, profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Frakcije produkta su skupljene, a otapalo upareno. Ostatak je kristaliziran iz 2-propanola/DIPE, odfiltriran i isušen (vakuum, 50°C), dajući 5.27 g produkta. Ta frakcija je isušena (vakuum, 80°C, preko vikenda), dajući 4.95 g (B)-N-[[1-[4-[[[4'-(1,1-dimetiletil)[1,1’-bifenil]-2-il]karbonil]amino]fenil]-4-piperidinil]fenilacetil]-glicin metil-estera (spoj 145); tt. 119.9-120°C.
U tablici F-1 prikazani su spojevi pripravljeni prema jednom od gornjih primjera. U tablicama su korištene sljedeće kratice: .C3H8O umjesto soli 2-propanolata.
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
C. Farmakološki primjeri
C.1. Kvantifikacija izlučivanja ApoB.
Stanice HepG2 uzgajane su na pločama s 24 jazice u MEM Rega 3 koji sadrži 10% fetalnog goveđeg seruma. Pri konfluenciji od 70%, medij je promijenjen te je dodan ili testni spoj ili prijenosnik (DMSO, 0.4% konačne koncentracije). Nakon 24 sata inkubacije, medij je premješten u Eppendorfove cjevčice i pročišćen centrifugiranjem. Supernatantu je dodano ovčje protutijelo usmjereno protiv bilo kojeg apoB te je smjesa čuvana na 8°C 24 sata. Zatim je dodano zečje protuovčje protutijelo te je imuni kompleks ostavljen da se taloži 24 sata pri 8°C. Imunotalog je oblikovan u pelete centrifugiranjem 25 minuta pri 1320 g i dvaput ispran s puferom koji sadrži 40 mM Mops, 40 mM NaH2P04, 100 mM NaF, 0.2 mM DTT, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA, 1% Triton-X-100, 0.5% natrijev deoksikolat (DOC), 0.1% SDS, 0.2 pM leupeptin i 0.2 μM PMSF, Radioaktivnost u peletima izmjerena je tekućinskim scintilacijskim brojačem. Rezultirajuće vrijednosti IC50 navedene su u tablici C.1.
Tablica C.l; vrijednosti pIC50 (= -log vrijednosti IC50)
[image] [image] C.2. ispitivanje MTP
Djelovanje MTP mjereno je primjenom ispitivanja sličnog onom koje je opisao J.R. Wetterau i D.B. Zilversmit u Chemistry and Physics of Lipids, 38, 205-222 (1985). Kako bi se pripravili donorski i akceptorski vezikli, odgovarajući lipidi u kloroformu stavljeni su u staklenu cjevčicu za ispitivanje i sušeni u struji N2. Suhom lipidu dodan je pufer koji sadrži 15 mM Tris-HCl pH 7.5, l mM EDTA, 40 mM NaCl, 0.02% NaN3 (pufer za ispitivanje). Smjesa se kratko vrtložno miješala, a zatim su lipidi ostavljeni hidrirati 20 minuta na ledu. Vezikli su zatim pripravljeni na ultrazvučnoj kupelji (Branson 2200) pri sobnoj temperaturi najviše 15 min. U sve pripravke vezikla uključen je butilirani hidroksitoluen s koncentracijama od 0.1%. Smjesa za ispitivanje za prijenos lipida sadržavala je donorske vezikle (40 nmol fosfatidilkolina, 7.5 mol% kardiolipina i 0.25% glicerol tri[1-14C]-oleata), akceptorske vezikle (240 nmol fosfatidilkolina) i 5 mg BSA u ukupnom volumenu od 675 μl u 1.5 ml cjevčici za mikrocentrifugiranje. Dodani su testni spojevi otopljeni u DMSO (0.13% konačna koncentracija). Nakon 5 minuta inkubacije pri 37°C, reakcija je započeta dodatkom MTP u 100 μl pufera za dijalizu. Reakcija je prekinuta dodavanjem 400 μl DEAE-52 celuloze prethodno uravnotežene u 15 mM Tris-HCl pH 7,5, l mM EDTA, 0.02% NaN3 (1:1, vol/vol). Smjesa se tresla 4 min i centrifugirala 2 min pri maksimalnoj brzini u Eppendorfovoj centrifugi (4°C) kako bi se DEAE-52-vezani donorski vezikli pretvorili u pelete. Izmjeren je alikvot supernatanta koji sadrži akceptorske liposome, a rezultati mjerenja [14C] upotrijebljeni za izračunavanje postotka prijenosa triglicerida od donorskih do akceptorskih vezikla.

Claims (10)

1. Spoj formule (I) [image] njegov N-oksid, njegova farmaceutski prihvatljiva kiselinska adicijska sol i njegov stereokemijski izomerni oblik, pri čemu je spoj naznačen time, da je p1, p2 i p3 su cijeli brojevi koji nezavisno poprimaju vrijednosti od 1 do 3; p4 je cijeli broj 0 ili 1; svaki R1 nezavisno se bira između vodika, C1-4-alkila, C1-4-alkiloksi, halo, hidroksi, merkapto, cijano, nitro, C1-4-alkiltio ili polihaloC1-6-alkila, amino, C1-4-alkilamino i di (C1-4-alkil) amino; svaki R2 nezavisno se bira između vodika, C1-4-alkila, C1-4-alkiloksi, halo ili trifluormetila; R3 je vodik ili C1-4-alkil; svaki R4 nezavisno se bira između C1-4-alkila, C1-4-alkiloksi, halo ili trifluormetila; Z, je dvovalentni radikal formule [image] pri čemu je n cijeli broj od 2 do 4; m i m' su cijeli brojevi od 1 do 3; R5 i R6 se nezavisno biraju između vodika, C1-6-alkila ili arila; X1 i X2 svaki se nezavisno biraju između CH, N ili sp2 hibridiziranog ugljikovog atoma te u radikalu (a-1) barem jedan od X1 i X2 je N; Z1 se bira između CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2CH2O i OCH2CH2; Z2 je CH2 ili CH2CH2; A predstavlja vezu, C1-6alkandiil koji može biti supstituiran s jednom ili dvije skupine izabrane između arila, heteroarila i C3-6cikloalkila; B predstavlja radikal formule [image] [image] pri čemu i je cijeli broj od 1 do 4; j je cijeli broj od 1 do 4: k je cijeli broj od 1 do 2; Y je O ili NR9 gdje je R9 vodik, C1-6alkil ili C1-4alkilaminokarbonil; R7 je vodik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil ili fenil supstituiran s C1-4alkilom, halo, hidroksi ili trifluormetilom; R8 je C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil ili fenil supstituiran s C1-4alkilom, halo, hidroksi ili trifluormetilora; R10 i R11 su nezavisno vodik ili C1-6alkil; moguće je i da R7 i R9 uzeti zajedno oblikuju dvovalentni radikal formule - (CH2)3-, - (CH2)4-, -(CH2)5- ili -(CH2)6-; R12 je radikal formule [image] i moguće je u radikalu (b-1) da C1-6alkandiil skupina bude dalje supstituirana fenilom, fenilC1-4alkilom, hidroksifenilC1-4alkilom, C1-4alkiloksikarbonilom, C1-4alkiloksiC1-4alkilom, C1-4alkiltioC1-4alkilom, fenilC1-4alkiltioC1-4alkilom, hidroksiC1-4alkilom, tioC1-4alkilom, C3-6cikloalkilom, C3-6cikloC1-4alkilom, ili radikalom formule [image]
2. Spoj kako je iskazan u zahtjevu 1, naznačen time, da je R1 kisik, tert-butil ili trifluormetil; R2, R3 i R4 su vodik.
3. Spoj kako je iskazan u bilo kojem od zahtjeva l ili 2, naznačen time, da dvovalentni radikal A predstavlja metilensku skupinu supstituiranu fenilom.
4. Spoj kako je iskazan u bilo kojem od zahtjeva l do 3, naznačen time, da je Z dvovalentni radikal formule (a-5), pri čemu Z1 i Z2 predstavljaju CH2CH2 i X1 je N i X2 je CH.
5. Spoj kako je iskazan u bilo kojem od zahtjeva l do 3, naznačen time, da je Z dvovalentni radikal formule (a-5), pri Čemu Z1 i Z2 predstavljaju CH2CH2 i X1 je CH i X2 je N.
6. Spoj kako je iskazan u bilo kojem od zahtjeva 1 do 3, naznačen time, da je Z dvovalentni radikal formule (a-5), pri čemu Z1 i Z2 predstavljaju CH2CH2 i X1 i X2 su N.
7. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da se sastoji od farmaceutski prihvatljivog prijenosnika i terapeutski aktivne količine spoja kako je iskazan u bilo kojem od zahtjeva l do 6.
8. Postupak pripravljanja farmaceutskog pripravka kako je iskazan u zahtjevu 7, naznačen time, da se terapeutski aktivna količina spoja, kako je iskazan u bilo kojem od zahtjeva l do 6, temeljito promiješa s farmaceutski prihvatljivim prijenosnikom.
9. Spoj kako je iskazan u bilo kojem od zahtjeva l do 6, naznačen time, da je za uporabu kao lijek.
10. Postupak pripravljanja spoja formule (I), naznačen time, da se (a) intermedijar formule (II), gdje su B, A, Z, R4, p3 i p4 kao što su definirani u zahtjevu 1, [image] reagira s bifenil-karboksilnom kiselinom ili halidom formule (III), gdje su R1, R2, p1 i p2 definirani kao u formuli (I) i Q1 je izabran između hidroksi i halo, u barem jednom reakcijski inertnom otapalu i moguće u prisutnosti prikladne baze [image] (b) intermedijar koji ima formulu (IV) [image] gdje su R1, R2, R3, R4, A, Z, p1, p2, p3 i p4 definirani kao u zahtjevu 1 i Q2 je izabran između halo i hidroksi, reagira s intermedijarom (V) formule B-H, u barem jednom reakcijski inertnom otapalu i moguće u prisutnosti barem jednog prikladnog reagensa za vezanje i/ili prikladne baze; (c) intermedijar formule (VI), gdje su R1, R2, R3, R4, p1, p2, p3 i p4 definirani kao u zahtjevu 1 i Q3 se bira između halo, B(OH)2, alkilboronata i njihovih cikličkih analogona, reagira s reaktantom koji ima formulu (VII) gdje su B, A i Z kao što je definirano u formuli (I), u barem jednom reakcijski inertnom otapalu i moguće u prisutnosti barem jednog reagensa za vezanje prijelaznog metala i/ili bar jednog prikladnog liganda, [image] [image] d) ili, spojevi formule (I) pretvaraju se jedan u drugi slijedeći u struci poznate transformacijske reakcije; ili, ako se Želi, spoj formule (I) se pretvori u kiselinsku adicijsku sol, ili obrnuto, kiselinska adicijska sol spoja formule (I) pomoću alkalija se pretvori u slobodni bazični oblik; ili, ako se želi, pripravljaju se njihovi stereokemijski izomerni oblici.
HR20030778A 2001-04-06 2003-09-26 Bifenilkarboksamidi koji snižavaju lipide HRP20030778B1 (hr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01201270 2001-04-06
PCT/EP2002/003491 WO2002081460A1 (en) 2001-04-06 2002-03-27 Lipid lowering biphenylcarboxamides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HRP20030778A2 true HRP20030778A2 (en) 2005-06-30
HRP20030778B1 HRP20030778B1 (hr) 2007-04-30

Family

ID=8180113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20030778A HRP20030778B1 (hr) 2001-04-06 2003-09-26 Bifenilkarboksamidi koji snižavaju lipide

Country Status (34)

Country Link
US (1) US7642378B2 (hr)
EP (1) EP1379515B1 (hr)
JP (1) JP2004525176A (hr)
KR (1) KR20030094293A (hr)
CN (1) CN1312140C (hr)
AR (1) AR035814A1 (hr)
AT (1) ATE349436T1 (hr)
AU (1) AU2002253171B2 (hr)
BG (1) BG108219A (hr)
BR (1) BR0208688A (hr)
CA (1) CA2441398C (hr)
CZ (1) CZ20032640A3 (hr)
DE (1) DE60217089T2 (hr)
DK (1) DK1379515T3 (hr)
EA (1) EA006385B1 (hr)
EE (1) EE200300488A (hr)
ES (1) ES2278914T3 (hr)
HR (1) HRP20030778B1 (hr)
HU (1) HUP0303736A2 (hr)
IL (2) IL158252A0 (hr)
IS (1) IS6951A (hr)
JO (1) JO2390B1 (hr)
MX (1) MXPA03009089A (hr)
MY (1) MY136267A (hr)
NO (1) NO20034474L (hr)
NZ (1) NZ528445A (hr)
PA (1) PA8542601A1 (hr)
PL (1) PL213504B1 (hr)
PT (1) PT1379515E (hr)
SI (1) SI1379515T1 (hr)
SK (1) SK12152003A3 (hr)
UA (1) UA76739C2 (hr)
WO (1) WO2002081460A1 (hr)
ZA (1) ZA200307714B (hr)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
US6727264B1 (en) * 2001-07-05 2004-04-27 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
ZA200502496B (en) 2002-02-28 2005-10-12 Japan Tobacco Inc Ester compound and medicinal use thereof.
UA79300C2 (en) * 2002-08-12 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b secretion
GB0230024D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1669345A4 (en) 2003-08-29 2008-02-20 Japan Tobacco Inc ESTER DERIVATIVE AND MEDICAL USE THEREOF
AR045496A1 (es) 2003-08-29 2005-11-02 Schering Corp Analolgos de benzimidazolpiperidinas 2- substiyuidas como antagonistas de los receptores de la hormona que concentra melanina selectivos para el tratamiento de la obesidad y trastornos relacionados
UA83510C2 (en) * 2003-12-09 2008-07-25 Янссен Фармацевтика Н.В. N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b
US8101774B2 (en) 2004-10-18 2012-01-24 Japan Tobacco Inc. Ester derivatives and medicinal use thereof
EP1948629A1 (en) 2005-10-31 2008-07-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted piperazines and piperidines as modulators of the neuropeptide y2 receptor
AU2007208151B2 (en) 2006-01-25 2013-04-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Vinyl-phenyl derivatives for inflammation and immune-related uses
US8981094B2 (en) 2007-06-08 2015-03-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
US8835437B2 (en) 2007-06-08 2014-09-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
EP2152269B1 (en) 2007-06-08 2014-04-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidine/piperazine derivatives
PE20140572A1 (es) 2008-06-05 2014-05-16 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones de drogas que comprenden un inhibidor de dgat y un agonista de ppar
PL2435406T3 (pl) * 2009-05-29 2013-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Rozdzielanie (±)-fenylo[4-[4-[[[4'-(trifluorometylo)-2-bifenylilo]karbonylo]amino]fenylo]-1-piperydynylo] octanu metylu

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4444784A (en) 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
DK149080C (da) 1980-06-06 1986-07-28 Sankyo Co Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre
US4739073A (en) 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4647576A (en) 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4602023A (en) * 1985-06-03 1986-07-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US5041432A (en) 1987-01-30 1991-08-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Steroid derivatives useful as hypocholesterolemics
US5064856A (en) 1989-07-31 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Novel hmg-coa synthase inhibitors
US5120729A (en) 1990-06-20 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as antihypercholesterolemics
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
WO1993011782A1 (en) 1991-12-19 1993-06-24 Southwest Foundation For Biomedical Research Cetp inhibitor polypeptide, antibodies against the synthetic polypeptide and prophylactic and therapeutic anti-atherosclerosis treatments
CA2091102C (en) 1992-03-06 2009-05-26 John R. Ii Wetterau Microsomal triglyceride transfer protein
SG82630A1 (en) 1992-04-20 2001-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd 4,1-benzoxazepin derivatives and their use
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
AU678503B2 (en) 1993-09-24 1997-05-29 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds and their use as squalene synthetase inhibitors
WO1996010559A1 (en) 1994-10-04 1996-04-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
US5510379A (en) 1994-12-19 1996-04-23 Warner-Lambert Company Sulfonate ACAT inhibitors
GB9504066D0 (en) 1995-03-01 1995-04-19 Pharmacia Spa Phosphate derivatives of ureas and thioureas
SK283408B6 (sk) * 1995-06-07 2003-07-01 Pfizer Inc. Amidy a farmaceutické prostriedky na ich báze
EP0832069B1 (en) * 1995-06-07 2003-03-05 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
AU5513298A (en) 1996-12-20 1998-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
FR2763334A1 (fr) * 1997-05-13 1998-11-20 Lipha Derives anthraniliques
GB9826412D0 (en) * 1998-12-03 1999-01-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE19933926A1 (de) 1999-07-20 2001-01-25 Boehringer Ingelheim Pharma Biphenylderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB0013378D0 (en) 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Use of therapeutic benzamide derivatives
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA03009089A (es) 2004-02-12
CZ20032640A3 (cs) 2004-06-16
MY136267A (en) 2008-09-30
CA2441398C (en) 2010-06-22
PL363805A1 (en) 2004-11-29
NO20034474D0 (no) 2003-10-06
PL213504B1 (pl) 2013-03-29
AU2002253171B2 (en) 2007-04-26
IL158252A (en) 2011-01-31
JO2390B1 (en) 2007-06-17
KR20030094293A (ko) 2003-12-11
HUP0303736A2 (hu) 2004-03-01
PA8542601A1 (es) 2003-01-24
ZA200307714B (en) 2005-01-03
HRP20030778B1 (hr) 2007-04-30
US7642378B2 (en) 2010-01-05
DK1379515T3 (da) 2007-05-07
UA76739C2 (uk) 2006-09-15
EP1379515A1 (en) 2004-01-14
PT1379515E (pt) 2007-04-30
ATE349436T1 (de) 2007-01-15
ES2278914T3 (es) 2007-08-16
DE60217089D1 (de) 2007-02-08
SI1379515T1 (sl) 2007-06-30
SK12152003A3 (sk) 2004-08-03
EA200301095A1 (ru) 2004-02-26
AR035814A1 (es) 2004-07-14
NZ528445A (en) 2004-03-26
CN1312140C (zh) 2007-04-25
CA2441398A1 (en) 2002-10-17
EE200300488A (et) 2003-12-15
NO20034474L (no) 2003-12-04
DE60217089T2 (de) 2007-08-16
IS6951A (is) 2003-09-12
CN1500085A (zh) 2004-05-26
EP1379515B1 (en) 2006-12-27
BG108219A (bg) 2004-09-30
IL158252A0 (en) 2004-05-12
JP2004525176A (ja) 2004-08-19
US20080081813A1 (en) 2008-04-03
BR0208688A (pt) 2004-03-09
WO2002081460A1 (en) 2002-10-17
EA006385B1 (ru) 2005-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20030778A2 (en) Lipid lowering biphenylcarboxamides
HRP20030156A2 (en) Polyarylcarboxamides useful as lipid lowering agents
JP5506085B2 (ja) ピペリジン置換もしくはピペラジン置換テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸系ｍｔｐ阻害性化合物
CA2427660C (en) Biphenylcarboxamides useful as lipid lowering agents
AU2014274354A1 (en) Dihydropyridinone MGAT2 inhibitors
AU2002253171A1 (en) Lipid lowering biphenylcarboxamides
WO2000000470A1 (fr) Derives d'acides amines et medicaments contenant lesdits derives en tant que principe actif
NZ538680A (en) N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein B secretion
JP4790626B2 (ja) Ｎ−アリールピペリジン置換ビフェニルカルボキサアミド
KR101387459B1 (ko) Ｍｔｐ를 저해하는 테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 유도체
MXPA06006507A (en) N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprote in b

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20070403

Year of fee payment: 2

B1PR Patent granted
PBON Lapse due to non-payment of renewal fee

Effective date: 20080328