HRP20010059A2 - Isoquinolines as urokinase inhibitors - Google Patents

Isoquinolines as urokinase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
HRP20010059A2
HRP20010059A2 HR20010059A HRP20010059A HRP20010059A2 HR P20010059 A2 HRP20010059 A2 HR P20010059A2 HR 20010059 A HR20010059 A HR 20010059A HR P20010059 A HRP20010059 A HR P20010059A HR P20010059 A2 HRP20010059 A2 HR P20010059A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
isoquinolinyl
guanidino
mmol
chloro
sulfonyl
Prior art date
Application number
HR20010059A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher Gordon Barber
Roger Peter Dickinson
Paul Vincent Fish
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/IB1999/001289 external-priority patent/WO2000005214A2/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HRP20010059A2 publication Critical patent/HRP20010059A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Ovaj izum se odnosi na neke izokinoline pogodne u svojstvu inhibitora urokinaze, a osobito na izokinolinilgvanidine u svojstvu inhibitora urokinaze.
Urokinaza (aktivator plazminogena urinarnog tipa ili uPA (urinary-type plasminogen activator); klasifikacijski broj EC.3.4.21.31 Međunarodne biokemijske unije) je serinska proteaza koju proizvode razne vrste stanica (stanice glatkih mišića, fibroblasti, stanice endotela, makrofazi i tumorske stanice). Smatra se da prilikom invazije stanica i preoblikovanju tkiva igra ključnu ulogu. Osnovni supstrat za uPA je plazminogen, koji uPA vezan za površinu stanica prevede u serinsku proteazu, plazmin. Lokalno proizvedene visoke koncentracije plazmina posreduju u invaziji stanica razaranjem vanstaničnog matriksa. Značajni procesi, koji obuhvaćaju invaziju stanica i preoblikovanje tkiva, su zarastanje ozljeda, preoblikovanje kostî, angiogeneza, invazivnost tumora i širenje metastaza.
Objavljeni su povoljni učinci inhibitora urokinaze, upotrebljavajući monoklonska protutijela antiurokinaze i neke druge poznate inhibitore urokinaze. Primjerice, objavljeno je da monoklonska protutijela antiurokinaze blokiraju invazivnost tumorskih stanica in vitro (W. Hollas i drugi: "Cancer Res.", 51, 3690; A. Meissauer i drugi: "Exp. Cell Res.", 192, 453, (1991.)); tumorske metastaze i invaziju in vivo (L. Ossowski: "J. Cell Biol.", 107, 2437, (1988.); L. Ossowski i drugi "Cancer Res.", 51, 274, (1991.)), te angiogenezu in vivo (J.A. Jerdan i drugi: "J. Cell Biol.", 115 [3 Pt 2], 402a, (1991.)). Također, za AmilorideTM, poznati inhibitor urokinaze skromne jačine, objavljeno je da inhibira nastajanje tumorskih metastaza in vivo (J.A. Kelle i drugi: "Anticancer Res.", 8, 1373, (1988.)) i angiogenezu/stvaranje kapilarne mreže in vitro (M.A. Aliegro i drugi: "J. Cell Biol.", 115 [3 Pt 2], 402a).
Stanja od osobitog interesa za tretiranje inhibitorima urokinaze su kronični kožni čirevi (uključujući venozne čireve, dijabetičke čireve i dekubitus), koji su glavni razlog pobola populacije starih, te predstavljaju značajan ekonomski teret za sustave zdravstvene zaštite. Kronične kožne čireve karakterizira povećana nekontrolirana proteolitička degradacija, koja dovodi do širenja čira, gubitka molekula funkcionalnog matriksa (npr. fibronektin) i usporavanja epitelizacije i zarastanja čira. Brojne grupe istražuju enzime odgovorne za povećanu degradaciju u okolini rane, a istaknuta je uloga aktivatora plazminogena (M.C. Stacey i drugi: "Br. J. Surgery", 80, 596; M. Palolahti i drugi: "Exp. Dermatol.", 2, 29, (1993.); A.A. Rogers i drugi: "Wound Repair and Regen.", 3, 273, (1995.)). Aktivnost urokinaze također je naglašena kao činilac u psorijazi; vidi Jensen i Lavker: "Cell Growth Diff.", 7, 1793-1804, (1996.); B.S. Baker i L. Fry: "Br. J. Dermatol.", 126(1), 1-9.2, (1992.); E.M. Spiers i drugi: "J. Invest. Dermatol.", 102(3), 333-338.3, (1994.); J. Grondahl-Hansen i drugi: "J. Invest. Dermatol.", 88(1), 28-32, (1987.); H. Gissler i drugi: "Br. J. Dermatol.", 128(6), 612-8, (1993.); te V.A. Venning i drugi: "Clin. Exp. Dermatol.", 18(2), 119-23, (1993.).
Normalna ljudska koža pokazuje niske razine aktivatora plazminogena, lokaliziranih u krvnim žilama i identificiranih kao tkivni tip aktivatora plazminogena (tissue type of plasminogen activator, tPA). Kao izraziti kontrast, kronični čirevi pokazuju visoke razine urokinaznog tipa aktivatora plazminogena (urokinase type of plasminogen activator, uPA), difuzno lokaliziranog po periferiji čira i ozljede, a lako ga se otkriva i u tekućinama iz rane.
Na zarastanje rane uPA može utjecati na nekoliko načina. Plazmin, koji se stvara aktiviranjem plazminogena, može izazvati raspad vanstaničnog matriksa izravnim (aktiviranjem matričnih metaloproteinaza) ili neizravnim putem. Pokazalo se da plazmin degradira nekoliko vanstaničnih matričnih komponenti, uključujući želatinu, fibronektin, proteine proteoglikanske jezgre, kao i glavni supstrat, fibrin. Iako se aktiviranje matričnih metaloproteinaza (MMP) može obaviti putem brojnih proteaza iz upalnih stanica (npr. elastaza i katepsin G), kaskada uPA/plazmin je uključena u aktiviranje MMP in situ, omogućujući širok kapacitet za degradaciju svih komponenata vanstaničnog matriksa. Osim toga, neovisno o njenom učinku na stvaranje plazmina, pokazalo se da uPA u okolini rane može uzrokovati nekontroliranu degradaciju matriksa i inhibiciju oporavka tkiva. Prema tome, inhibitori enzima mogu potaknuti zarastanje kroničnih rana.
Nekoliko srodnih enzima, poput tPA, koji također djeluju putem stvaranja plazmina, igraju ključnu ulogu u fibrinolitičkoj kaskadi. Zbog toga je značajno da inhibitor ima odgovarajuću potentnost i selektivnost prema uPA u odnosu na tPA i plazmin, kako bi se izbjegla mogućnost antifibrinolitičkih nuspojava.
Korist od ovakvih snažnih i selektivnih inhibitora urokinaze istaknuta je u širokom opsegu invazivnih bioloških procesa i stanja, posredovanih urokinazom. Ovi procesi i stanja su, ali se njima ne ograničavaju, zarastanje rana, stanja ovisna o angiogenzi, npr. retinopatija, prestrukturiranje kostî, implantacija embrija u maternicu, infiltracija imunih stanica na mjesta upale, ovulacija, spermatogeneza, psorijaza, preoblikovanje tkiva tijekom oporavka rane i diferencijacija organa, fibroza, lokalna tumorska invazija u susjedne prostore, metastatsko širenje tumorskih stanica s primarnog na sekundarno mjesto i destrukcija tkiva kod artritisa.
Objavljeno je da razni aromatski amidini inhibiraju uPA (J.D. Geratz i M.C.F. Cheng: "Thromb. Diathes. haemorrh.", 33, 230, Stuttg., (1975.); J. Sturzebecher i F. Markwardt: "Pharmazie", 33, 599, (1978.); J.D. Geratz i drugi: "Thromb. Res.", 24, 73, (1981.)). Spojevi opisani u ovim publikacijama su obično slabi i/ili neselektivni prema uPA, u odnosu na druge srodne serinske proteaze. EP 0 568 289 A2 opisuje niz benzo[b]tiofen-2-karboksamidina sa značajno većom potentnošću i selektivnošću prema tPA i plazminu (vidjeti također, M.J. Towle i drugi: "Cancer Res.", 53, 2553, (1993.); i A.J. Bridges i drugi: "Bioorg. Med. Chem.", 1, 403, (1993.)).
Postoji nekoliko objava o derivatima gvanidina u svojstvu inhibitora uPA. AmilorideTM (vidjeti niže) je slab, ali selektivan inhibitor uPA (J.D. Vassali i D. Belin: "FEBS Letters", 214, 187, (1987.)), a objavljeno je da različiti supstituirani fenilgvanidini imaju sličnu razinu potentnosti (H. Yang i drugi: "J. Med. Chem.", 33, 2956, (1990.)).
[image]
Ovdje opisani spojevi su potentni reverzibilni kompetitivni inhibitori urokinazne enzimatske aktivnosti, selektivni prema urokinazi, u odnosu na inhibiciju drugih važnih proteaza, uključujući fibrinolitičke enzime tkivni tip aktivatora plazminogena (tPA) i plazmin.
Selektivnost ovdje zahtjevanih spojeva prema inhibiciji urokinaze, u odnosu na inhibiciju drugih proteaza, poput tPA i plazmina, te uz činjenicu da inhibiraju reverzibilno, priječi im da pokažu trombogena svojstva.
Prema tome, ovaj izum opisuje izokinolinilgvanidinske spojeve formule (I)
[image]
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kojima
G je N=C(NH)2 ili NHC(=NH)NH2;
R1 je H ili halo;
X je CO, CH2 ili SO2;
R2 je H, aril, heteroaril, C3-7 cikloalkil ili C1-6 alkil, a svaki od C3-7 cikloalkila i C1-6 alkila je izborno supstituiran s jednim ili više supstituenata, neovisno odabranih između halo, aril, het, C3-7 cikloalkila, C5-7 cikloalkenila, OH, C1-6 alkoksi, O-het1, C1-3 alkil, CO2R7 i NR4R5;
X1 je arilen, C1-6 alkilen izborno supstituiran s jednom ili više R4 grupa, ili ciklo(C4-7)alkilen izborno supstituiran s R6, gdje ciklo(C4-7)alkilenski prsten može izborno sadržavati hetero ostatak, kojeg se bira između O, S(O)p ili NR7; ili X1 i R2 mogu, uzeti zajedno s atomom N s kojim su spojeni, tvoriti azetidin-, pirolidin-, piperidin- ili homopiperidinski prsten;
R3 je CO2R7, CH2OH, CONR8R9 ili CH2NR8R9; ili X1, kada je uzet neovisno od R2, je metilen izborno supstituiran s jednom ili više R6 grupa, ili je 1,1-ciklo(C4-7)alkilen koji izborno sadrži hetero ostatak, kojeg se bira između O, S(O)p ili NR7 i izborno supstituiran s R6, tada R2 i R3 mogu, uzeti zajedno s N i X1 grupe, s kojima su spojeni, tvoriti grupu formule (IA) ili (IB):
[image]
R4 i R5 su svaki neovisno, H, aril ili C1-6alkil, izborno supstituiran s aril;
R6 je halo, OH, C1-6 alkoksi, C1-6 alkiltio, C3-7 cikloalkil, SH, aril, CO2R7, CONHR8 ili C1-6 alkil izborno supstituiran s aril, C1-6 alkoksi, CO2H, OH, CONR8R9 ili NR8R9;
R7 je H ili C1-6alkil;
R8 i R9 su, svaki neovisno H, ili C1-6 alkil izborno supstituiran s OH, CO2R7, C1-6 alkoksi ili s NR4R5; ili
R8 i R9 mogu, uzeti zajedno s atomom N s kojim su spojeni, tvoriti 4-7-eročlani prsten s izborno ugrađenom hetero grupom, koju se bira između O, S i NR7;
p je 0, 1 ili 2;
"aril" je fenil izborno supstituiran s jednim ili više supstituenata koje se bira između C1-6 alkila, C1-6 alkoksi ili halo;
"het" zasićen, djelomično ili potpuno nezasićen 5-7-eročlani heterocikl, koji sadrži do 3 heteroatoma koji se neovisno biraju između O, N i S, a koji je izborno supstituiran s jednim ili više supstituenata, koje se neovisno bira između C1-6 alkila, C1-6 alkoksi, CO2R7 ili halo;
"heteroaril" je potpuno nezasićen 5-7-eročlani heterocikl, koji sadrži do 3 hetero atoma, koje se neovisno bira između O, N i S, a koji je izborno supstituiran s jednim ili više supstituenata, koje se neovisno bira između C1-6 alkila, C1-6 alkoksi, CO2R7 ili halo;
"het" je tetrahidropiran-2-il (2-THP); i
"arilen" je fenilen, izborno supstituiran s jednim ili više supstituenata, koje se neovisno bira između C1-6 alkila, C1-6 alkoksi, CO2R7 ili halo.
"Alkil" grupe mogu biti ravnolančane ili razgranate. "Halo" u gornjim definicijama se odnosi na F, Cl ili Br.
"Cikloalken" grupe u definiciji veznog ostatka X1, koje izborno sadrže hetero ostatak, kojeg se bira između O, S(O)p ili NR7, a izborno su supstituirane s R6, mogu biti vezane preko bilo kojeg pristupačnog atoma. "1,1-cikloalkilen" grupe u definiciji veznog ostatka X1, koje izborno sadrže hetero ostatak, kojeg se bira između O, S(O)p ili NR7, a izborno su supstituirane s R6, označavaju da je veza preko zajedničkog kvaternog centra u jednom položaju prstena, npr.: 1,1-ciklobutilen i 4,4-tetrahidropiranilen, smatra se da obje pripadaju istoj vrsti "1,1-cikloalkilen" grupa, koje izborno sadrže hetero ostatak, kojeg se bira između O, S(O)p ili NR7 i izborno supstituiranih s R6.
Dvije definicije, iznijete za "G" ostatak u spojevima formule (I), su naravno, tautomerne. Stručnjak shvaća da će u nekim okolnostima jedan tautomer prevladavati, a u drugim okolnostima će biti prisutna smjesa tautomera. Treba uzeti u obzir da ovaj izum obuhvaća sve tautomerne oblike ovih tvari i njihove smjese.
Farmaceutski prihvatljive soli dobro su poznate stručnjacima u ovom području tehnike i obuhvaćaju npr. one koje spominju Berge i drugi u "J. Pharm. Sci.", 66, 1-19, (1977.). Pogodne kisele adicijske soli dobivaju se iz kiselina koje tvore neotrovne soli, a to su hidrokloride, hidrobromide, hidrojodide, nitrate, sulfate, bisulfate, fosfate, hidrogenfosfate, acetate, trifluoracetate, glukonate, laktate, salicilate, citrate, tartarate, askorbate, sukcinate, maleate, fumarate, glukonate, formijate, benzoate, metansulfonate, etansulfonate, benzensulfonate i p-toluensulfonate.
Kada jedan ili više supstituenata spoja formule (I) sadrži kiselinski ostatak, mogu se dobiti pogodne farmaceutski prihvatljive adicijske alkalne soli s alkalijama koje daju neotrovne soli, a to su aluminijeve, kalcijeve, litijeve, magnezijeve, kalijeve, natrijeve, cinkove soli i soli farmaceutski aktivnih amina, npr. dietanolamin.
Određeni spojevi formule (I) s kiselinskim ostatkom mogu postojati kao jedan ili više dvojnih iona. Podrazumijeva se da svi takvi dvojni ioni ulaze u opseg ovog izuma.
Određeni spojevi formule (I) mogu postojati kao geometrijski izomeri. Spojevi formule (I) mogu sadržavati jedan ili više centara asimetrije i tako postojati u dva ili više stereoizomernih oblika. Ovaj izum obuhvaća sve pojedinačne stereoizomere i geometrijske izomere spojeva formule (I) i njihove smjese.
Slijedeći aspekt ovog izuma je farmaceutski pripravak koji sadrži spoj ili sol u skladu s gornjim definicijama i farmaceutski prihvatljiv adjuvans, razrjeđivač ili podlogu.
Još jedan aspekt ovog izuma je spoj ili sol u skladu s gornjim definicijama, za upotrebu u obliku lijeka.
Slijedeći aspekt ovog izuma je upotreba spoja ili soli u skladu s gornjim definicijama, u proizvodnji lijeka za tretman stanja ili procesa posredovanih s uPA, npr. angiogeneza (neovaskularizacija), prestrukturiranje kostî, implantacija embrija u maternicu, infiltracija imunih stanica na mjesta upale, ovulacija, spermatogeneza, psorijaza, preoblikovanje tkiva tijekom zarastanja rana i diferencijacije organa, fibroza, lokalna tumorska invazija u susjedni prostor, metastatsko širenje tumorskih stanica s primarnog na sekundarna mjesta i destrukcija tkiva kod artritisa.
Još jedan aspekt ovog izuma je postupak tretmana stanja posredovanih s uPA, npr. angiogeneza (neovaskularizacija), restrukturiranje kostî, implantacija embrija u maternicu, infiltracija imunih stanica na mjesta upale, ovulacija, spermatogeneza, psorijaza, preoblikovanje tkiva tijekom zarastanja rana i diferencijacije organa, fibroza, lokalna tumorska invazija u susjedni prostor, metastatsko širenje tumorskih stanica s primarnog na sekundarna mjesta i destrukcija tkiva kod artritisa, koji se sastoji u primjeni terapeutske količine spoja ili soli ili pripravka, prema gornjim definicijama.
Treba imati na umu da pozivanje na tretman, obuhvaća profilaksu, a isto tako ublažavanje uočenih simptoma stanja i procesa posredovanih s uPA.
Po mogućnosti G je N=C(NH)2.
Po mogućnosti R1 je halo.
Pogodnije je da R1 je klor ili brom.
Najpogodnije je da R1 je klor.
Pogodno je da X je SO2.
Pogodno je da R2 je H, C3-7 cikloalkil ili C1-6 alkil, pri čemu je svaki C3-7 cikloalkil i C1-6 alkil izborno supstituiran s arilom, het, C3-7 cikloalkilom, OH, Ohet1, C1-6 alkoksi, CO2H, CO2(C1-6 alkilom) ili s NR4R5, ili R2 i X1, uzeti zajedno s atomom N s kojim su spojeni, tvore azetidinski, pirolidinski, piperidinski ili homopiperidinski prsten.
Pogodnije je da R2 je H, C1-3 alkil, izborno supstituiran s arilom, ili s izborno supstituiranim piridilom, ili s NR4R5, ili s HO, ili s Ohet1, ili da R2 i X1, uzeti zajedno s atomom N s kojim su spojeni, tvore azetidinski, pirolidinski, piperidinski ili homopiperidinski prsten.
Još pogodnije je da R2 je H, CH2CH2N(CH3)2, CH3, CH2CH2OH, CH2CH2O(2-THP), piridinilmetil, benzil ili metoksibenzil, ili da R2i X1, uzeti zajedno s atomom N s kojim su spojeni, tvore azetidinski, pirolidinski, piperidinski ili homopiperidinski prsten, vezan s R3 ostatkom u 2-položaju spomenutog prstena.
Najpogodnije je da R2 je H, CH2CH2N(CH3)2, CH3, CH2CH2OH, CH2CH2O(2-THP), ili da R2 i X1, vezani zajedno s atomom N s kojim su spojeni tvore pirolidinski prsten, vezan s R3 ostatkom preko 2-položaja.
Pogodno je da X1 je fenilen, izborno supstituiran s jednim ili više supstituenata koji se neovisno biraju između metoksi i halo, ili je C1-3 alkilen, izborno supstituiran s jednom ili više grupa, koje se bira između arila ili (C1-6 alkila, izborno supstituiranog s arilom, C1-6 alkoksi, CO2H, OH, NH2 ili CONH2), ili je ciklo(C4-7 alkilen, koji izborno sadrži hetero ostatak, kojeg se bira između O ili NR7, čiji je prsten izborno supstituiran s R6, ili uzet zajedno s R2 i s atomom dušika s kojim su spojeni, tvori azetidinski, pirolidinski, piperidinski ili homopiperidinski prsten.
Pogodnije je da X1 je metilen, izborno supstituiran s jednom ili više grupa, koje se bira između arila ili (C1-4 alkila, izborno supstituiranog s OH, NH2 ili CONH2), ili je ciklobutilen, ciklopentilen, cikloheksilen, cikloheptilen, tetrahidropiranilen, piperidinilen supstituiran s R7, ili uzet zajedno s R2 i s atomom N s kojim su spojeni, tvori azetidinski, pirolidinski, piperidinski ili homopiperidinski prsten.
Još pogodnije je da X1 je C(CH3)2, 1,1-ciklopentilen, 4,4-tetrahidropiranilen, N-metil-4,4-piperidinilen, CH2, CH(CH(CH3)2), CH(CH2)4NH2, CH(CH2)3NH2, CH(CH2)CONH2, 1,1-ciklobutilen, 1,1-ciklopentilen, 1,1-cikloheksilen, 1,1-cikloheptilen, N-metil-4,4-piperidinilen, 4,4-tetrahidropiranilen ili uzet zajedno s R2 i s atomom N s kojim su spojeni, tvori azetidinski, pirolidinski, piperidinski ili homopiperidinski prsten, vezan s R3 ostatkom u 2-položaju.
Najpogodnije je da X1 je C(CH3)2, 1,1-ciklopentilen, 4,4-tetrahidropiranilen, N-metil-4,4-piperidinilen ili uzet zajedno s R2 i atomom dušika s kojim su spojeni, tvori azetidinski, pirolidinski ili piperidinski prsten, vezan s ostatkom R3 u 2-položaju.
Pogodno je da R3 je CO2R7 ili CONR8R9.
Pogodnije je da R3 je CO2H, CONH2, CON(CH3)2(CH2)2OH, CON(CH3)(CH2)2NHCH3, CO2(C1-3alkil), CONH(CH2)2OCH3, (morfolino)CO ili (4-metilpiperazino)CO.
Najpogodnije je da R3 je CO2H.
Pogodna grupa tvarî (a) su spojevi u kojima X je SO2, u kojima je ostatak R3–X1–NR2, gdje se X1, uzima neovisno od R2, metilen izborno supstituiran s jednom ili više R6 grupa, ili je 1,1-ciklo(C4-7)alkilen, koji izborno sadrži hetero ostatak, kojeg se bira između O, S(O)p ili NR7 te izborno supstituiran s R6, ili R2 i R3, mogu, uzeti zajedno s N i X1 grupama s kojima su vezani, tvoriti grupu formule (IA) ili (IB):
[image]
gdje je X2 etilen, n-propilen ili n-butilen.
U ovoj grupi tvarî (a) pogodno je da X1 je C(CH3)2, 1,1-ciklobutilen, 1,1-ciklopentilen, 1,1-cikloheksilen, 4,4-tetrahidropianilen ili N-metil-4,4-piperidinilen, najpoželjnije 1,1-ciklopentilen.
U ovoj grupi tvarî (a) poželjno je da X2 predstavlja etilen.
Pogodna grupa tvarî su spojevi u kojima supstituent R1 ima vrijednosti poput onih opisanih niže u Primjerima, i njihove soli.
Pogodna grupa tvarî su spojevi u kojima supstituent X ima vrijednosti poput onih opisanih niže u Primjerima, i njihove soli.
Pogodna grupa tvarî su spojevi u kojima supstituent R2 ima vrijednosti poput onih opisanih niže u Primjerima, i njihove soli.
Pogodna grupa tvarî su spojevi u kojima supstituent X1 ima vrijednosti poput onih opisanih niže u Primjerima, i njihove soli.
Pogodna grupa tvarî su spojevi u kojima supstituent R3 ima vrijednosti poput onih opisanih niže u Primjerima, i njihove soli.
Slijedeća pogodna grupa tvarî su spojevi u kojima svaki od supstituenata R1, X, R2, X1 i R3 ima vrijednosti poput onih opisanih niže u Primjerima, i njihove soli.
Pogodna grupa tvarî su spojevi u kojima
R1 je klor ili brom;
X je SO2;
R2 je H, CH2CH2N(CH3)2, CH3, CH2CH2OH, CH2CH2O(2-THP), pirimidinilmetil, benzil ili metoksibenzil, ili R2 i X1 mogu uzeti zajedno s atomom N s kojim su spojeni tvoriti azetidinski, pirolidinski, piperidinski ili homopiperidinski prsten, vezan s ostatkom R3 u 2-položaju spomenutog prstena;
X1 je C(CH3)2, 1,1-ciklopentilen, 4,4-tetrahidropiranilen, N-metil-4,4-piperidinilen, CH2, CH(CH(CH3)2), CH(CH2)4NH2, CH(CH2)3NH2, CH(CH2)CONH2, 1,1-ciklobutilen, 1,1-ciklopentilen, 1,1-cikloheksilen, 1,1-cikloheptilen, N-metil-4,4-piperidinilen, 4,4-tetrahidropiranilen, ili uzet zajedno s R2 i atomom dušika s kojim su spojeni, formira azetidinski, pirolidinski, piperidinski ili homopiperidinski prsten, vezan s R3 ostatkom u 2-položaju;
R3 je CO2H, CONH2, CON(CH3)2OH, CON(CH3)(CH2)2NHCH3, CO2(C1-3 alkil), CON(CH2)2OH, CONH(CH2)2OCH3, (morfolino)CO ili (4-metilpiperazino)CO;
i njihove soli.
Slijedeća pogodna grupa tvarî su spojevi u kojima
R1 je klor;
X je SO2;
R2 je H, CH2CH2N(CH3)2, CH3, CH2CH2OH, CH2CH2O(2-THP) ili R2 i X1 uzeti zajedno s atomom N s kojim su spojeni, formiraju pirolidinski prsten vezan s R3 ostatkom u 2-položaju;
X1 je C(CH3)2, 1,1-ciklopentilen, 4,4-tetrahidropiranilen, N-metil-4,4-piperidinilen ili uzet zajedno s R2 i s atomom N s kojim su spojeni, formira azetidinski, pirolidinski, piperidinski prsten vezan s R3 ostatkom u 2-položaju; i
R3 je CO2H;
i njihove soli.
Slijedeća pogodna grupa tvarî su spojevi iz Primjera niže, i njihove soli. Pogodniji unutar ove grupe su spojevi iz Primjera 32(b), 34(b), 36(b), 37(b), 38, 39(a i b), 41(b), 43(b), 44(b), 71, 75, 76, 77, 78, 79, 84(b) i 87(b i c), i njihove soli.
Ovaj izum opisuje još i postupke dobivanja tvarî ovog izuma koje su opisane niže i u Primjerima. Stručnjak ima na umu da se tvarî ovog izuma mogu dobiti i postupcima različitim od onih ovdje opisanih, prilagođivanjem postupaka opisanih u poglavlju koje slijedi i/ili njihovim prilagođivanjem postupcima poznatim u ovom području tehnike.
U postupcima opisanim niže, ukoliko se drugačije ne navede, supstituenti se definiraju kao gore pozivanjem na spojeve formule (I).
Postupak 1
Spojevi formule (I) mogu se dobiti iz odgovarajućeg derivata 1-aminoizokinolina (II):
[image] ,
reakcijom s cijanamidom (NH2CN) ili reagensom koji djeluje kao "NHC+=NH" sinton, npr. derivati karboksamidina, npr. 1H-pirazol-1-karboksamidin (M.S. Bernatowitz, Z. Wu i G.R. Matsueda: "J. Org. Chem.", 57, 2497, (1992.)), njegov 3,5-dimetilpirazolski analog (M.A. Brimble i drugi "J. Chem. Soc. Perkin Trans. I", 311, (1990.)), jednostavne O-alkiltiouronijske soli ili S-alkilizouronijske soli, npr. O-metilizotiourea (F. El- Feahil i drugi: "J. Med. Chem.", 29, 984, (1986.)), S-metiltioizouronij sulfat (S. Botros i drugi: "J. Med. Chem.", 29, 874, (1986.); P.S. Chauhan i drugi: "Ind. J. Chem.", 32B, 858, (1993.)), ili S-etilizotiouronij-bromid (M.L. Pedersen i drugi: "J. Org. Chem.", 58, 6966, (1993.)). Alternativno, mogu se koristiti aminoiminometansulfinska kiselina ili aminoiminometansulfonska kiselina (A.E. Miller i drugi: "Synthesis", 777, (1986.); K. Kim i drugi: "Tet. Lett.", 29, 3183, (1988.)).
Stručnjacima u ovom području tehnike poznati su i drugi postupci ove pretvorbe (vidjeti npr. "Comprehensive Organic Functional Group Transformations", Svezak 6, str. 639, Pergamon Press, urednik T.L., (1995.) Gilchrist; Patai: "Chemistry of Functional Groups", Svezak 2, "The Chemistry of Amidines and Imidates", 488, (1991.)).
Aminoizokinolini (II) mogu se dobiti standardnim postupcima objavljenim u literaturi (vidjeti npr.: "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", Svezak 38, dio 2, John Wiley and Sons, urednici F.G. Kathawala, G.M. Coppolq i H.F. Schuster), uključujući, npr. pregradnju odgovarajućeg karboksi derivata (Hoffmann, Curtius, Lossen, Schmidt-ova pregradnja) i naknadnim uklanjanjem zaštite.
Aminoizokinolini (II) mogu se alternativno dobiti izravnim uklanjanjem izlazne grupe, npr. C ili Br, dušičnim nukleofilom, npr. azidom (slijedi redukcija), ili amonijak, ili katalizom s Pd, s pogodno zaštićenim aminom (npr. benzilamin), nakon čega slijedi uklanjanje zaštite, uz standardne uvjete, dobro poznate u ovom području tehnike.
Haloizokinolini su tržišno pristupačni ili se mogu alternativno dobiti raznim metodama, npr. onim opisanim u: Goldschmidt: "Chem. Ber.", 28, 1532, (1895.); Brown i Plasz: "J. Het. Chem.", 6, 303, (1971.); US patent br. 3,930,837; Hall i drugi: "Can. J. Chem.", 44, 2473, (1966.); White: "J. Org. Chem.", 32, 2689, (1967.); i Ban: "Chem. Pharm. Bull.", 12, 1296, (1964.).
1,4-(diklor- ili dibrom)izokinolini mogu se dobiti postupkom opisanom u M. Robinson i drugi: "J. Org. Chem.", 23, 1071, (1958.), reakcijom odgovarajućeg izokarbostirilnog spoja s PCl5 ili PBr5.
Postupak 2
Spojevi formule (I) mogu se dobiti iz odgovarajućeg aminoizokinolinskog derivata (II), kao što je definirano u Postupku 1 gore, reakcijom s reagensom koji djeluje kao zaštićeni amidin(2+) sinton (III):
[image] ,
npr. spoj PNHC(=X)NHPi, PN=CXNHPi ili PNHCX=NPi, gdje je X izlazna grupa, npr. Cl, Br, I, mezilat, tosilat, alkoksi itd., gdje su R i Pi iste ili različite N-zaštićujuće grupe, npr. one dobro poznate u ovom području tehnike, t-butoksikarbonil, benziloksikarbonil, arilsulfonil, npr. toluensulfonil, nitro itd.
Primjeri reagensa koji djeluju kao sintoni (III) su N,N'-zaštićeni-S-alkiltiouronijski derivati, npr. N,N'-bis-(t-butoksikarbonil)-S-Me-izotiourea, N,N'-bis(benziloksikarbonil)-S-metilizotiourea, ili sulfonske kiseline kao njihovi derivati ("J. Org. Chem.", 51, 1882, (1986.)), ili S-ariltiouronijski derivati, npr. N,N'-bis(t-butoksikarbonil)-S-(2,4-dinitrobenzen) (S.G. Lammin, B.L. Pedgrift, A.J. Ratcliffe: "Tet. Lett.", 37, 6815, (1996.)), ili mono-zaštićeni analozi, npr. metil ester [(4-metoksi-2,3,6-trimetilfenil)sulfonil]-karbamimidotioinske kiseline, ili odgovarajući 2,2,5,7,8-pentametilkroman-6-sulfonilni analog (D.R. Kent, W.L. Cody, A.M. Doherty: "Tet. Lett.", 37, 8711, (1996.)), ili S-metil-N-nitroizotiourea (L. Fishbein i drugi: "J. Am. Chem. Soc.", 76, 1877, (1954.)) ili različite supstituirane tiouree, npr. N,N'-bis(t-butoksikarbonil)tiurea (C. Levallet, J. Lerpiniere, S.Y. Ko: "Tet.", 53, 5291, (1997.)) uz ili bez prisustva promotora, npr. Mukaiyama-in reagens (Y.F. Yong, J.A. Kowalski, M.A. Lipton: "J. Org. Chem.", 62, 1540, (1997.)), ili bakrene, živine i srebrne soli, osobito sa živa(II)-kloridom. Pogodno N-zaštićene O-alkilizouree također se mogu koristiti, npr. O-metil-N-nitroizourea (N.Heyboer i drugi: "Rec. Chim. Trav. Pays-Bas", 81, 69, (1962.)). Alternativno, mogu se upotrebljavati drugi gvanilacijski agensi, poznati stručnjacima u ovom području tehnike, npr. 1-H-pirazol-1-[N,N'-bis(t-butoksikarbonil)]karboksamidin, koji odgovara bis-Cbz derivatu (M.S. Bernatowitz, Z. Wu, G.R. Matsueda: "Tet. Let.", 33, 3389, (1993.)) ili se mogu koristiti mono-Boc ili mono-Cbz derivati (B. Drake: "Synthesis", 579, (1994.); M.S. Bernatowitz: "Tet. Lett." 1993, 34, 3389). Slično se može upotrijebiti 3,5-dimetil-1-nitrogvanidinilpirazol (T. Wakayima i drugi: "Tet. Lett.", 29, 2143, (1986.)).
Pogodno je da se reakcija vodi upotrebljavajući pogodno otapalo, npr. diklormetan, N,N-dimetilformamid (DMF), metanol.
Ova reakcija se također pogodno vodi dodavanjem živa(II)-klorida smjesi aminoizokinolina (II) i derivata tiouree tipa (III), u pogodnoj smjesi alkalija/otapalo, npr. trimetilamin/diklormetan.
[image]
Produkt ove reakcije je zaštićeni izokinolinil gvanidin (IV), gdje je G1 zaštićeni gvanidinski ostatak N=C(NHP)(NHPi) ili njegov tautomer, gdje P i Pi su zaštitne grupe za dušik, npr. t-butoksikarbonil ("Boc"), benzil, benziloksikarbonil itd., koje se mogu na pogodan način ukloniti, dajući spoj formule (I) ili njegovu sol.
Primjerice, ukoliko je zaštitna grupa P i/ili Pi t-butoksikarbonil, pogodno je da se uklanjanje zaštite vrši kiselinom, npr. trifluoroctenom (TFA) ili klorovodičnom kiselinom, u pogodnom otapalu, npr. diklormetanu, dajući bis-trifluoracetatnu sol (I).
Ukoliko P i/ili Pi je grupa podložna hidrogenolizi, npr. benziloksikarbonil, uklanjanje zaštite se može obaviti hidrogenolizom.
Ostali režimi postavljanja/uklanjanja zaštite su: nitro (K. Suzuki i drugi: "Chem. Pharm. Bull.", 33, 1528, (1985.); Nencioni i drugi: "J. Med. Chem.", 34, 3373, (1991.); B.T. Golding i drugi:, "J. C. S. Chem. Commun.", 1994, 2613; p-toluensulfonil (J.F. Callaghan i drugi: "Tetrahedron", 49, 3479, (1993.); mezitilsulfonil (Shiori i drugi: "Chem. Pharm. Bull.", 35, 2698, (1987.); ibid., 35, 2561, (1987.); ibid., 37, 3422, (1989.); ibid., 35, 3880, (1987.); ibid., 35, 1076, (1987.); 2-adamantoiloksikarbonil (Iuchi i drugi: ibid., 35, 4307, (1987.); i metilsulfoniletoksikarbonil (Filipov i drugi: "Syn. Lett.", 922, (1994.).
Stručnjacima u ovom području tehnike je jasno da su mogući i drugi režimi postavljanja i uklanjanja zaštite tijekom sinteze spojeva ovog izuma, raznim drugim konvencionalnim tehnikama, npr. kao što je opisano u "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene i P.G.M. Wutts, John Wiley and Sons, (1991.) i u P.J. Kocienski, u "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag, (1994.).
Postupak 3
Spojevi formule (I) mogu se dobiti iz spojeva formule (V)
[image]
gdje Z je pogodna izlazna grupa, poput Cl, Br ili OPh, uklanjanjem izlazne grupe slobodnom gvanidinskom alkalijom.
Spojevi formule (V) su dostupni, kao što je gore spomenuto u poglavlju o dobivanju spojeva formule (II) u Postupku 1, te njegovim rutinskim variranjem.
Slobodnu gvanidinsku alkaliju može se pogodno dobiti in situ, iz prikladne soli, poput hidroklorida, karbonata, nitrata ili sulfata, s prikladnom alkalijom, poput natrij-hidrida, kalij-hidrida ili druge alkalije alkalnog metala, po mogućnosti u suhom neprotonskom otapalu, poput tetrahidrofurana (THF), DMSO, N,N-dimetilformamida (DMF), etilenglikol dimetiletera (DME), N,N-dimetilacetamida (DMA), toluena ili njihovih mješavina. Alternativno, može se dobiti iz prikladne soli upotrebljavajući alkoksid u alkoholnom otapalu, poput kalij-t-butoksida u t-butanolu, ili u neprotonskom otapalu, kao gore.
Ovako dobiven slobodni gvanidin može reagirati s 1-izokinolinskim derivatom (V), a reakcija u kojoj se dobiva spoj formule (I) može se provesti na temperaturi od sobne do 200 °C, po mogućnosti od oko 50-150 °C, po mogućnosti u vremenu od 4 sata do 6 dana.
Stručnjacima u ovom području tehnike je jasno da kod nekih funkcionalnosti u R3, R2 i/ili X1 grupi može biti od potrebe zaštita i njeno uklanjanje nakon gvaniliranja, ili da se dodaju ili dobivaju nakon dodavanja gvanidinskog ostatka supstratu.
Primjerice, kiselinska grupa može proći kroz gvanilacijski korak tako što se zaštiti u obliku estera, nakon čega je se hidrolizira. Alkalna kataliza hidrolize etil estera i kisela kataliza hidrolize t-butil estera su dva takva primjera ovoga. U drugom primjeru, alkohol se može zaštititi grupama koje su dobro poznate u literaturi, npr. 2-tetrahidropiranil eterom (2-THP), koje se naknadno uklone reakcijom s kiselinom.
Adicija nove funkcionalnosti nakon ugrađivanja gvanidinskog ostatka, također je obuhvaćena ovim izumom. Npr. alkiliranje sulfonamido NH (tj. "X-NR2" je SO2NH) s alkil-halidom može se obaviti u prisustvu alkalije, npr. kalij-karbonata i izborno u prisustvu promotora, npr. KI. U drugom primjeru, kiselu grupu može se prevesti u amid pomoću niza uvjeta vezanja koji su poznati stručnjacima u ovom području tehnike, ili konvencionalno preko kiselinskog klorida, u prisustvu slobodnog ili zaštićenog gvanidina. Alternativno, esterska grupa može izravno reagirati s aminom, dajući amid; ukoliko se ovo dešava u intramolekulskom procesu, može se dobiti laktam. Upotrebljavajući sličnu metodologiju, mogu se dobiti esteri i laktoni.
U ovoj fazi može biti prisutna dodatna funkcionalnost u zaštićenom obliku, koju je potrebno naknadno osloboditi, npr. amino grupa, koju se može zaštititi grupama dobro poznatim u literaturi, npr. Boc grupom, te njenim naknadnim uklanjanjem pod standardnim uvjetima, npr. reakcijom s jakom alkalijom, npr. HCl ili TFA.
Postupak 4
Spojevi ovog izuma u kojima jedan ili više supstituenata je ili sadrži karboksilnu kiselu grupu ili karbamoilnu grupu, mogu se dobiti iz odgovarajućeg spoja, gdje je odgovarajući supstituent nitril, potpunom ili djelomičnom hidrolizom. Spojevi ovog izuma u kojima jedan ili više supstituenata je ili sadrži karboksilnu kiselu grupu, može se dobiti hidrolizom iz odgovarajućeg spoja u kome je odgovarajući supstituent karbamoilni ostatak.
Hidroliza se može obaviti po postupcima koji su dobro poznati u stanju tehnike, na primjer, onima koji su spomenuti u J. March: "Advanced Organic Chemistry", 3 izdanje (Wiley-Interscience), poglavlja 6-5 i citati dati u njima. Pogodno je da se hidroliza obavlja upotrebom prevedenog HCl na povišenim temperaturama, a produkt se stvara kao hidroklorid.
Postupak 5
Ukoliko se želi, ili je potrebno, spoj formule (I) prevede se u svoju farmaceutski prihvatljivu sol. Farmaceutski prihvatljiva sol spoja formule (I) može se pogodno dobiti miješanjem otopine spoja formule (I) i pogodne kiseline ili alkalije, prema potrebi. Sol se može istaložiti iz otopine i prikupiti filtracijom, ili je se može prikupiti na drugi način, npr. otparavanjem otapala.
Drugi postupci
Spojevi formule (I) u kojima jedan ili više supstituenata je ili sadrži Cl ili Br, mogu se dehalogenirati hidrogenolizom kako bi dali odgovarajuće hidrido spojeve formule (I), pogodno upotrebljavajući paladij na aktivnom ugljenu kao katalizator, u pogodnom otapalu, poput etanola, na oko 20 °C i na povišenom tlaku.
Spojevi formule (I) u kojima jedan ili više supstituenata je ili sadrži karboksi grupu, mogu se dobiti iz spojeva s grupom koju se može hidrolizirati, dajući karboksi ostatak, npr. odgovarajući nitril ili ester, hidrolizom, na npr. kiselom hidrolizom s primjerice koncentriranom HCl pod refluksom. Drugi postupci hidrolize dobro su poznati u ovom području tehnike.
Spojevi formule (I) u kojima jedan ili više supstituenata je ili sadrži amidni ostatak, mogu se dobiti preko izborno zaštićenog odgovarajuće karboksi spoja, bilo izravnim vezanjem s odabranim aminom, ili najprije preko dobivanja odgovarajućeg kiselinskog klorida ili mješovitog anhidrida, zatim reakcijom s aminom, nakon čega slijedi uklanjanje zaštite, ako je potrebno. Ovakve pretvorbe dobro su poznate u ovom području tehnike.
Neki spojevi formule (I) s elektrofilnom grupom vezanom na aromatski prsten, mogu se dobiti reakcijom odgovarajućeg hidrido spoja s elektrofilnim reagensom. Primjerice, sulfoniranje aromatskog prstena standardnim reagensima i postupcima, npr. dimećom sumpornom kiselinom, daje odgovarajuću sulfonsku kiselinu. Ista se zatim može izborno prevesti u odgovarajući sulfonamid postupcima dobro poznatim u ovom području tehnike, npr. najprije prevođenjem u kiselinski klorid, a zatim reakcijom s aminom.
Neki spojevi ovog izuma mogu se dobiti tehnikama ukriženog vezanja, npr. reakcijom koja sadrži brom kao supstituent vezan za npr. aromatski prsten, s primjerice, derivatom boronske kiseline, olefinom ili derivatom kositra, postupcima dobro poznatim u ovom području tehnike, primjerice postupcima opisanim niže u nekom od Pripravljanja.
Neki spojevi ovog izuma s elektrofilnim supstituentom mogu se dobiti izmjenom halogen/metal, nakon čega slijedi reakcija s elektrofilnim reagensom. Primjerice, brom kao supstituent može reagirati s litiirajućim reagensom, npr. n-butillitij i naknadno s elektrofilnim reagensom, npr. CO2, aldehid ili keton, dajući kiselinu, odnosno alkohol.
Spojevi ovog izuma su dostupni bilo postupcima ovdje opisanim u Postupcima i Primjerima, ili njihovim pogodnim prilagođivanjem, upotrebljavajući postupke koji su poznati u ovom području tehnike. Treba imati na umu da se ovdje spomenuti postupci sintetskih pretvorbi mogu provesti različitim redoslijedima kako bi se djelotvorno dobio traženi spoj. Vješti kemičar iskoristiti će svoju moć prosuđivanja i umješnost kako bi dobio najdjelotvorniji redoslijed reakcija u sintezi ciljnog spoja.
Stručnjacima u ovom području tehnike je jasno da je potrebno zaštititi osjetljive funkcionalne grupe, i zatim ukloniti zaštitu tijekom sinteze spoja ovog izuma. Ovo se može postići konvencionalnim tehnikama, kao što je, primjerice, opisano u T.W. Greene i P.G.M. Wutts: "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons Inc., (1991.), te u P.J. Kocienski: "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag, (1994.).
Moguće je da se tijekom nekih ovdje opisanih reakcija, neki od prisutnih stereocentara pod određenim uvjetima racemizira, npr. ukoliko se upotrebljava alkalija u reakciji sa supstratom koji ima optički centar u kojem je grupa osjetljiva na alkalije. Ovo je moguće tijekom, npr. gvanilacijskog koraka. Moguće je zaobići potencijalne probleme poput ovog, izborom redoslijeda reakcija, uvjetima, reagensima, režimima postavljanja i uklanjanja zaštite itd., kao što je poznato u ovom području tehnike.
Spojevi i soli ovog izuma mogu se razdvojiti i pročistiti konvencionalnim postupcima.
Razdvajanje dijastereomera može se postići konvencionalnim tehnikama, npr. frakcijskom kristalizacijom, kromatografijom ili HPLC stereoizomerne smjese spoja formule (I) ili njegove pogodne soli ili derivata. Pojedinačni enantiomer spoja formule (I) također se može dobiti i iz odgovarajućeg optički čistog međuprodukta, ili razdvajanjem, npr. pomoću HPLC odgovarajućeg racemata, upotrebljavajući pogodan kiralni nosač, ili frakcijskom kristalizacijom dijastereomernih soli nastalih reakcijom odgovarajućeg racemata s pogodnom optički aktivnom kiselinom ili bazom.
Za potrebe kod ljudi, spojevi formule (I) ili njihove soli mogu se primjenjivati sami, no obično će ih se primjenjivati u smjesi s farmaceutski prihvatljivim razrjeđivačem ili podlogom, koji se biraju prema nakanjenom načinu primjene te standardnoj farmaceutskoj praksi. Primjerice, oni se mogu primjenjivati oralno, time i sublingvalno, u obliku tableta koje sadrže dodatke, takve poput škroba ili laktoze, ili u kapsulama ili pastilama, bilo sami ili u smjesi s dodacima, ili u obliku napitaka, otopina ili suspenzija, koje sadrže arome i boje. Mogu se injicirati parenteralno, npr. intravenozno, intramuskularno ili potkožno. Kod parenteralne primjene najbolje ih je koristiti u obliku sterilne vodene otopine ili suspenzije, koja može sadržavati i druge tvari, npr. dovoljno soli ili glukoze kako bi otopina bila izotonična krvi. Mogu se primjenjivati topikalno, u obliku sterilnih krema, gelova, suspenzija, losiona, mastî, praškova za naprašivanje, sprejeva, zavoja s uključenim lijekom ili preko flastera za kožu. Primjerice, mogu se ugraditi u kremu koja se sastoji od vodene ili uljne emulzije polietilenglikola ili tekućeg parafina, ili se mogu ugraditi u mast, koja se sastoji od bijele meke parafinske baze, ili kao hidrogel s derivatima celuloze ili poliakrilata ili drugih modifikatora viskoznosti, ili kao suhi prah, ili tekući sprej, ili aerosol s propelantom, butan/propan, HFA ili CFC, ili kao lijek koji je umiješan u zavoj, bilo umiješan u gazu s mekim parafinom ili polietilenglikolom impregniranim u zavoje, ili s hidrogelom, hidrokoloidom, alginatom ili zavojima za stvaranje filma. Ovi spojevi ili njihove soli također se mogu primjenjivati i intraokularno, kao kapi za oči, s odgovarajućim puferima, modifikatorima viskoznosti (npr. derivati celuloze), konzervansima (npr. benzalkonij-klorid (BZK)) i agensima za podešavanje toničnosti (npr. natrij-klorid).
Sve te formulacije mogu sadržavati odgovarajuće stabilizatore i konzervanse.
Kod oralne i parenteralne primjene ljudskim pacijentima, dnevna razina doze spojeva formule (I) ili njihovih soli kreće se od 0,001-20, po mogućnosti od 0,01-20, pogodnije od 0,1-10, te najpogodnije od 0,5-5 mg/kg (u pojedinačnoj ili podijeljenim dozama). Stoga će tablete ili kapsule ovih spojeva sadržavati između 0,1-500, po mogućnosti od 50-200 mg aktivnog spoja prilikom primjene 1, 2 ili više puta dnevno, već prema potrebi.
U svakom slučaju liječnik određuje stvarnu dozu najpogodniju za pojedinog pacijenta, a ona će se kretati ovisno o starosti, težini i odgovoru pacijenta. Gore navedene doze date su kao primjer prosječnog slučaja; naravno, u pojedinačnim slučajevima mogu se propisati viši ili niži rasponi doziranja, a ti rasponi su unutar opsega ovog izuma.
Podrazumijeva se da pozivanje na tretman uključuje profilaksu, kao i ublažavanje uočenih simptoma stanja koje treba tretirati.
Postupci testiranja
Spojevi se testiraju u pogledu njihove sposobnosti inhibiranja ljudske urokinaze, ljudskog tkivnog aktivatora plazminogena (tissue plasminogen activator, tPA) i ljudskog plazmina, upotrebljavajući suštinski iste postupke koje su opisali Yang i drugi: "J. Med. Chem.", 33, 2961, (1990.). Test na urokinazu vrši se upotrebom S-2444 (Quadratech 820357) u svojstvu supstrata, a upotrijebljena urokinaza je visokomolekulski produkt transformacije ljudske urokinaze HMWT ([higher molecular weight transformation product] (Calbiochem 672081). Test na tPA vrši se upotrebom S-2288 (Quadratech 820832) tPA supstrata, stimulatora tPA Quadratech 321116, a upotrijebljeni tPA je ljudski tPA (Quadratech 881157). Test na plazmin vrši se upotrebom ljudskog plazmina (Quadratech 810665), koji djeluje na Chromozym-PL (Boehringer 378461) kao supstrat.
Spojevi iz Primjera 32(b), 34(b), 36(b), 37(b), 38, 39(a i b), 41(b), 43(b), 44(b), 71, 75, 76,78,79, i 84(b i c), svi imaju Ki < 20 nM prema urokinazi.
Ovaj izum ilustriraju slijedeći Primjeri.
EKSPERIMENTALNI DIO
Opći detalji
Tališta (t.t.) su određena pomoću Gallenkamp ili Electrothermal uređaja za mjerenje tališta i nisu korigirana. Podaci protonske nuklearne magnetske rezonance (1H NMR) dobiveni su uređajima Varian Unity 300 ili Varian Inova 400. Maseni spektri niske rezolucije (low resolution mass spectrum, LRMS) registrirani su na uređajima Fisions Instruments Trio 1000 (termosprej) ili na Finnigan Mat. TSQ 7000 (APCI). Elementarne analize izgaranja (Anal.) određivane su na uređaju Exter Analytical UK Ltd.
Kromatografija na stupcu vršena je uz upotrebu silikagela Merck 60 (0,040-0,063 mm). Kromatografija na stupcu s obratnom fazom vršena je upotrebljavajući Mitsubishi MCI gel (CHP 20P).
Koriste se slijedeće kratice: otopina amonijaka spec. gust. 0,0880 (0,880 NH3); dietilazodikarboksiat (DEAD); 1,2-dimetoksietan (DME); N,N-dimetilacetamid (DMA); N,N-dimetilformamid (DMF); dimetilsulfoksid (DMSO); tetrahidrofuran (THF); trifluoroctena kiselina (TFA); toluen (PhMe); metanol (MeOH); etilacetat (EtOAc); propanol (PrOH). Ostale kratice korištene su u skladu sa standardnom kemijskom praksom.
Određena nomenklatura dobiva se pomoću IUPAC NamePro softvera, koji se može nabaviti kod Advanced Chemical Development Inc. Ona se primjećuje kod nekih pripravljanja kod kojih se provodi gvaniliranje međuprodukta s kvaternim centrima u susjedstvu grupe osjetljive na alkaliju, npr. estera, kod kojih je došlo do racemizacije, uslijed čega u takvim slučajevima može nastati smjesa enantiomera.
PRIMJERI
Primjer 1
(a) terc-Butil 2-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}benzoat
(b) Hidroklorid 2-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}benzojeve kiseline
[image]
Gvanidin hidroklorid (60 mg, 0,63 mmol) doda se u jednom dijelu u suspenziju NaH (18 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 0,6 mmol) u DMSO (3,0 ml), i zatim se smjesu 30 minuta grije pod dušikom na 60 °C. Doda se terc-butil-2-{[(4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]amino}benzoat (110 mg, 0,24 mmol), zatim se smjesu 24 sata grije na 100 °C. Ohlađenu smjesu se prelije u vodu, zatim ekstrahira s EtOAc (3 ×), a sabrane organske faze se zatim ispere slanom vodom i otpare pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu preko silikagela, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (97:3:0,3) kao eluens, dajući žutu smolu (36 mg). Istu smolu se suspendira u vodi, i zatim ekstrahira eterom (3 ×). Sabrane organske faze se ispere slanom vodom i otpare pod vakuumom, dajući terc-butil 2-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinoinil)sulfonil]amino} benzoat (30 mg, 0,063 mmol) kao smeđu krutinu.
TLC Rf 0,60 (CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 90:10:1).
1H (CD3OD, 400MHz) d 1,4 (9H, s), 7,1 (1H, dd), 7,5 (1H, dd), 7,7 (1H, d), 7,8 (1H, d), 7,9 (1H, d), 8,0 (1H, d), 9,1 (1H, s) ppm.
LRMS 475 (MH+).
Stupac sa silikagelom se zatim eluira s MeOH, a sabranu tekućinu od ispiranja se koncentrira pod vakuumom, dajući bjeličastu krutinu. Istu se otopi u otopini EtOH zasićenoj plinovitom HCl, a zatim se smjesu miješa na sobnoj temperaturi. Otapala se otpare pod vakuumom, a ostatak se zatim otopi u EtOAc-MeOH, filtrira i ponovo otpari pod vakuumom. Kruti ostatak se triturira vodom, a zatim osuši, dajući hidroklorid 2-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}benzojeve kiseline (11,8 mg, 0,02 mmol) kao blijedo žutu krutinu.
T.t. > 280 °C (razl.)
1H (CD3OD, 400MHz) d 7,0 (1H, dd), 7,3 (1H, dd), 7,65 (1H, d), 7,8 (1H, d), 8,1 (1H, d), 8,2 (1H, d), 8,3 (1H, s), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 420, 422 (M+), 421 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 43,58; H, 3,37; N, 14,65.
Izračunato za C17H14ClN5O4S·1,0 HCl·0,7 H2O: C, 43,54; H, 3,53; N, 14,94.
Primjer 2
(a) terc-Butil 3-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}benzoat
(b) Trifluoracetat 3-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}benzojeve kiseline
[image]
Gvanidin hidroklorid (140 mg, 1,47 mmol) doda se u jednom dijelu u suspenziju NaH (44 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 1,47 mmol) u DMSO-u (4,0 ml), i zatim se smjesu 40 minuta grije pod dušikom na 60 °C. Doda se otopina terc-butil 3-{[(4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]amino}benzoata (280 mg, 0,59 mmol) u DMSO-u (2,0 ml), i zatim se smjesu 18 sati grije na 90 °C. Ohlađenu smjesu se prelije u vodu (50 ml), ekstrahira s EtOAc (3 ×), a sabrane organske faze se zatim otpare pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (97:3:0.3 do 95:5:0.5) kao eluens, dajući terc-butil 3-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}benzoat (64 mg, 0,13 mmol) kao žuto smeđu krutinu.
T.t.> 142 °C (razl.).
1H (CD3OD, 400MHz) d 1,5 (9H, s), 7,25-7,35 (2H, m), 7,65-7,7 (2H, m), 7,95 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,1 (1H, s), 9,1 (1H, s) ppm.
LRMS 475 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 51,07; H, 4,55; N, 13,94.
Izračunato za C21H22ClN5O4S·0,23 CH2Cl2: C, 51,46; H, 4,57; N, 14,13.
terc-Butil 3-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}benzoat (30 mg, 0,63 mmol) otopi se u CF3CO2H (1,0 ml), i zatim se smjesu 1 sat miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se razrijedi s PhMe, i zatim se otapala otpare pod vakuumom. Ostatak se triturira s Et2O, a zatim azeotropira s CH2Cl2, dajući 3-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}benzojeva kiselina trifluoracetat (29 mg, 0,055 mmol) u obliku bjeličaste krutine.
T.t. > 180 °C.
1H (CD3OD, 400 MHz) d 7,2-7,35 (2H, m), 7,55 (1H, d), 7,65 (1H, s), 8,15 (1H, d), 8,3 (1H, d), 8,35 (1H, s), 8,85 (1H, s) ppm.
LRMS 419 421 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 42,51; H, 3,07; N, 13,19.
Izračunato za C17H14ClN5O4S·1,0 CF3CO2H: C, 42,75; H, 2,83; N, 13,12.
Primjer 3
(a) Metil 3-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-4-metoksibenzoat
(b) Hidroklorid 3-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-4-metoksibenzojeve kiseline
[image]
Gvanidin hidroklorid (179,8 mg, 1,88 mmol) doda se u jednom dijelu u suspenziju NaH (54,9 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 1,83 mmol) u DMSO-u (10,0 ml), i zatim se smjesu 20 minuta grije pod dušikom na 60 °C. Doda se metil 3-{[(4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-4-metoksibenzoat (238,6 mg, 0,541 mmol), i zatim se smjesu 24 sata grije na 90 °C. Otapala se otpare pod vakuumom, a ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu preko silikagela, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (97:3:0,3) kao eluens, dajući metil 3-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinoinil)sulfonil]amino-4-metoksibenzoat (203,2 mg, 0,43 mmol) kao blijedo žutu krutinu.
T.t. 134-137 °C.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 3,45 (3H, s), 3,8 (3H, s), 5,95 (1H, d), 7,04-7,4 (4H, br s), 7,7 (1H, d), 7,8 (1H, s), 8,0 (2H, s), 8,1 (1H, s), 9,9 (1H, br s) ppm.
LRMS 464. 466 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 48,37; 4, 3,81; N, 14,75.
Izračunato za C19H18ClN5O5S·0,15CH2Cl2: C, 48,26; H, 3,87; N, 14,69.
Vodena otopina NaOH (0,7 ml, 1,0 M, 0,7 mmol) lagano se dodaje miješanoj otopini metil 3-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-4-metoksibenzoata (52,2 mg, 0,113 mmol) u dioksanu (2,5 ml), a zatim se smjesu 1,5 sata miješa na sobnoj temperaturi, i zatim 3 sata na 70 °C. Smjesu se ohladi do sobne temperature, doda se razrijeđena HCl (2 ml, 2 M), zatim se otapala otpare pod vakuumom, a ostatak osuši azeotropiranjem s i-PrOH (3 ×). Kruti ostatak se ekstrahira s vrućim i-PrOH (4 ×), a sabrani organski ekstrakti filtriraju i otapala otpare pod vakuumom. Ostatak se triturira s Et2O, dajući 3-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-4-metoksibenzojeve kiseline hidroklorid (29 mg, 0,55 mmol) kao krutinu.
T.t. 258 °C.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 3,45 (3H, s), 6,95 (1H, d), 7,7 (1H, d), 7,8 (1H, s), 8,3-8,7 (4H, br s), 8,3 (1H, d), 8,4 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,9 (1H, s), 10,05 (1H, br s), 10,9 (1H, br s), 12,75 (1H, br s) pm.
LRMS 450 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 44,50; H, 4,60; N, 12,17.
Izračunato za C18H16ClN5O5S·1,0 (CH3)2CHOH·1,0 H2O: C, 44,69; H, 4,82; N, 12,41.
Primjer 4
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]glicin t-butil ester
(b) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]glicin-trifluoracetat
[image]
NaH (29 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 0,97 mmol) doda se u jednom dijelu miješanoj otopini gvanidin hidroklorida (146 mg, 1,52 mmol) u DMSO (2,0 ml), i zatim se smjesu 30 minuta grije pod dušikom na 60 °C. Doda se N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]glicin t-butil ester (150 mg, 0,38 mmol), i zatim se smjesa 9 sati grije na 90 °C. Ohlađenu smjesu se razrijedi vodom (30 ml), ekstrahira s EtOAc (4 × 20 ml), a sabrane organske ekstrakte se ispere vodom, i slanom vodom, te osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se otopi u Et2O, i zatim se doda otopina HCl u Et2O (1 M), dajući ljepljiv talog. Dekantira se Et2O, a ostatak se triturira s EtOAc, dajući bijelu krutinu. Filtriranje s EtOAc i ispiranje s Et2O daje hidroklorid N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]glicin t-butil estera (68 mg, 0,14 mmol).
T.t. 172-175 °C.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,2 (9H, s), 3,75 (2H, s), 8,3 (1H, d), 8,35-8,4 (2H, m), 8,5 (1H, s), 8,5-8,9 (4H, br s), 9,1 (1H, s), 11,3 (1H, br s) ppm.
LRMS 414, 416 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 42,45; H, 4,92; N, 14,76.
Izračunato za C16H20ClN5O4S·1,0 HCl·0,33 H2O·0,2 EtOAc: C, 42,58; H, 4,95; N, 14,78
N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]glicin t-butil ester hidroklorid (50 mg, 0,11 mmol) otopi se u CF3CO2H (1,0 ml), i zatim se smjesu 1,5 sata miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se razrijedi s PhMe i otapala otpare pod vakuumom. Ostatak se triturira s Et2O i EtOAc, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil] glicin-trifluoracetat (36 mg, 0,073 mmol) kao bijeli prah.
1H (CF3CO2D, 400MHz) d 4,1 (2H, s), 8,25 (1H, d), 8,3 (1H, s), 8,55 (1H, d), 9,0 (1H, s) ppm.
LRMS 358 (MH+), 715 (M2H+).
Analitički pronađeno: C, 36,25; H, 2,86; N, 14,28.
Izračunato za C12H12ClN5O4S·1,0 CF3CO2H·0,2 EtOAc): C, 36,32; H, 3,01; N, 14,31.
Primjer 5
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-β-alanin t-butil ester
(b) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-β-alanin-trifluoracetat
[image]
Gvanidin hidroklorid (140 mg, 1,46 mmol) doda se u jednom dijelu miješanoj suspenziji NaH (35 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 1,17 mmol) u DME-u (8,0 ml), i zatim se smjesu 30 minuta grije pod dušikom na 30 °C. Doda se N-[(1,4-diklor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-β-alanin t-butil ester (150 mg, 0,37 mmol), i zatim se smjesu 18 sati grije na 90 °C. Ohlađenu smjesu se razrijedi s EtOAc, ispere vodom i slanom vodom, osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (97:3:0,3 do 95:5:0,5) kao eluens, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil) sulfonil]-β-alanin t-butil ester (75 mg, 0,175 mmol) kao žutu pjenu.
T.t. > 180 °C (razl.).
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,35 (9H, s), 2,3 (2H, t), 2,9 (2H, t), 7,1-7,4(4H, br), 7,8 (1H, br t), 8,05 (2H, s), 8,1 (1H, s), 9,1 (1H, s) ppm.
LRMS 428 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 47,32; H, 5,24; N, 16,02.
Izračunato za C17H22ClN5O4S·0,2 H2O: C, 47,32; H, 5,23; N, 16,23.
N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-β-alanin t-butil ester (30 mg, 0,07 mmol) otopi se u CF3CO2H (1,0 ml), i zatim se smjesu 1 sat miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se otpari pod vakuumom, azeotropira s PhMe, MeOH i zatim CH2Cl2, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-b-alanin-trifluoracetat (32 mg, 0,066 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. > 200 °C (razl.).
1H (DMSO-d6 + D2O, 400 MHz) d 2,35 (2H, t), 3,0 (2H t), 8,2 (1H, d), 8,3 (1H, d), 8,4 (1H, s), 9,1 (1H, s) ppm.
LRMS 372 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 37,38; H, 3,71; N, 14,52.
Izračunato za C13H14ClN5O4S·1,0 CF3CO2H: C, 37,08; H, 3,11; N, 14,42.
Primjer 6
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-metilglicin t-butil ester
(b) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-metilglicin-bis(trifluoracetat)
[image]
Gvanidin hidroklorid (286 mg, 2,99 mmol) doda se u jednom dijelu miješanoj suspenziji NaH (77,5 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 2,58 mmol) u DME-u (2,0 ml), i zatim se smjesu 20 minuta grije pod dušikom na 50 °C. Doda se otopina N-[(1,4-diklor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-metilglicin t-butil estera (393 mg, 0,97 mmol) u DME (10 ml), i zatim se smjesu 2 sata grije na 90 °C. Otapala se otpare pod vakuumom, a ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (97:3:0,3) kao eluens, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-metilglicin t-butil ester (260 mg, 0,607 mmol) kao bjeličastu pjenu.
T.t. 84 °C.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,3 (9H, s), 2,85 (3H, s), 3,95 (2H, s), 7,0-7,5 (4H, br), 8,0 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,1 (1H, s), 9,05 (1H, s) ppm.
LRMS 427 (MH+), 855 (M2H+).
Analitički pronađeno: C, 47,92; H, 5,38; N, 15,07.
Izračunato za C17H22ClN5O4S: C, 47,72; H, 5,18; N, 16,37.
N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-metilenglicin t-butil ester (255 mg, 5,96 mmol) otopi se u CF3CO2H (4,0 ml) i CH2Cl2 (2,0 ml), i zatim se smjesu 1 sat miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se razrijedi s PhMe, a zatim se otapala otpare pod vakuumom, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-metilglicin bis(trifluoracetat) (349 mg, 0,56 mmol) kao bijeli prah.
T.t. 240-242 °C (razl.).
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 2,9 (3H, s), 4,05 (2H, s), 8,3 (1H, d), 8,4 (1H, d), 8,4-8,7 (4H, br), 8,5 (1H, s), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 372, 374 (MH+), 744 (M2H+).
Analitički pronađeno: C, 36,26; H, 3,10; N, 11,04.
Izračunato za C13H14ClN5O4S·2,0 CF3CO2H·0,3 PhMe: C, 36,56; H, 2,96; N, 11,16.
Primjer 7
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-fenilglicin t-butil ester
(b) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-fenilglicin-trifluoracetat
[image]
NaH (32 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 1,07 mmol) doda se u jednom dijelu miješanoj suspenziji gvanidin hidroklorida (164 mg, 1,71 mmol) u DME (5,0 ml), i zatim se smjesu 30 minuta grije pod dušikom na 60 °C. Doda se N-[(1,4-diklor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-fenilglicin t-butil ester (200 mg, 0,43 mmol), i zatim se smjesu 6 sati grije na 95 °C. Otapala se otpare pod vakuumom, a ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (97:3:0,3 do 95:5:0,5) kao eluens, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-fenilglicin t-butil ester (28 mg, 0,57 mmol) kao žutu smolu.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,3 (9H, s), 4,45 (2H, s), 7,2-7,3 (2H, m), 7,2-7,4 (4H, br), 7,3-7,4 (3H, m), 7,9 (1H, d), 8,1 (1H, s), 8,95 (1H, s) ppm.
LRMS 490, 492 (MH+), 981 (M2H+).
N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-fenilglicin t-butil ester (25 mg, 0,05 mmol) otopi se u CF3CO2H (1,0 ml), zatim se smjesu 2 sata miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se koncentrira pod vakuumom, azeotropira s PhMe, a ostatak triturira s Et2O, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-fenilglicin-trifluoracetat (13 mg, 0,23 mmol) kao žuti prah.
T.t. 218-223 °C.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 4,5 (2H, s), 7,1-7,2 (2H, d), 7,25-7,4 (3H, m), 7,8-8,4 (4H, br), 8,0 (1H, d), 8,2 (1H, d), 8,35 (1H, s), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 434, 436 (MH+) 744 (M2H+).
Analitički pronađeno: C, 42,55; H, 3,39; N, 11,90.
Izračunato za C18H16ClN5O4S·1,0 CF3CO2H·H2O·0,2 Et2O: C, 42,74; H, 3,52; N, 12,22.
Primjer 8
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(ciklopentilmetil)glicin t-butil ester
(b) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(ciklopentilmetil)glicin
[image]
Gvanidin hidroklorid (96 mg, 1,00 mmol) doda se u jednom dijelu miješanoj suspenziji NaH (19 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 0,63 mmol) u DME-u (5,0 ml), i zatim se smjesu 30 minuta grije pod dušikom na 60 °C. Doda se otopina N-[(1,4-diklor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(ciklopentilmetil)glicin t-butil estera (120 mg, 0,25 mmol) u DME (5,0 ml), i zatim se smjesu 3 sata grije na 90 °C. Otapala se otpare pod vakuumom, a ostatak se otopi u EtOAc (200 ml), zatim ispere vodenom otopinom NH4Cl (150 ml), osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući pentan-EtOAc (100:0 do 40:60) kao eluens, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(ciklopentilmetil)-glicin t-butil ester (60 mg, 0,12 mmol).
1H (CDCl3, 400MHz) d 1,1-1,25 (2H, m), 1,35 (9H, s), 1,45-1,7 (4H, m), 1,7-1,8 (2H, m), 2,1 (1H, m), 3,25 (2H, d), 4,0 (2H, s), 8,05 (1H, d), 8,1 (1H, d), 8,15 (1H, s), 9,2 (1H, s) ppm.
LRMS 496 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 52,99; H, 6,07; N, 13,82.
Izračunato za C22H30ClN5O4S: C, 53,38; H, 5,90; N, 14,15.
Otopinu HCl (2 ml, 2M, 4 mmol) doda se otopini N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(ciklopentilmetil)glicin t-butil estera (50 mg, 0,10 mmol) u dioksanu (4,0 ml), i zatim se smjesu 24 sata grije na 60 °C. Otapala se otpare pod vakuumom, a ostatak triturira diklormetanom, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(ciklopentilmetil)glicin hidroklorid (40 mg, 0,080 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. 139-142 °C.
1H (CD3OD, 400 MHz) d 1,2-1,3 (2H, m), 1,5-1,7 (4H, m), 1,7-1,8 (2H, m), 2,2 (1H, m), 3,65 (2H, d), 4,2 (2H, s), 8,35 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,45 (1H, d), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 440 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 43,48; H, 5,32; N, 12,91.
Izračunato za C18H22ClN5O4S·1,0 HCl·1,0 H2O·0,05 CH2Cl2·0,5 dioksan: C, 43,17; H, 5,11; N, 13,92.
Primjer 9
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(cikloheksilmetil)glicin t-butil ester
(b) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(cikloheksilmetil)glicin hidroklorid
[image]
Gvanidin hidroklorid (125 mg, 1,31 mmol) doda se u jednom dijelu miješanoj suspenziji NaH (25 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 0,82 mmol) u DME-u (10,0 ml), i zatim se smjesu 30 minuta grije pod dušikom na 60 °C. Doda se N-[(1,4-diklor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(cikloheksilmetil)-glicin t-butil ester (160 mg, 0,33 mmol), i zatim se smjesu 2,5 sata grije na 80-90 °C. Otapala se otpare pod vakuumom, a ostatak se otopi u EtOAc (200 ml) i ispere vodenom otopinom NH4Cl (150 ml), osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući pentan-EtOAc (100:0 do 40:60) kao eluens, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-/cikloheksilmetil)-glicin t-butil ester (65 mg, 0,127 mmol) kao bjeličastu pjenu.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 0,8-0,95 (2H, m), 1,1-1,25 (3H,m), 1,3 (9H, s), 1,6-1,8 (6H, m), 3,1 (2H, d), 4,0 (2H, s), 8,0 (1H, d), 8,1 (1H, d), 8,15 (1H, s), 9,2 (1H, s) ppm.
LRMS 510 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 54,21; H, 6,46; N, 13,46.
Izračunato za C23H32ClN5O4S: C, 54,16; H, 6,32; N, 13,73.
Otopinu HCl (2 ml, 2M, 4 mmol) doda se otopini N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(cikloheksilmetil)glicin t-butil estera (53 mg, 0,10 mmol) u dioksanu (4,0 ml). Smjesu se 18 sati miješa na 23 °C, i zatim se 16 sati grije na 50-60 °C. Nakon hlađenja iz otopine se odvoji bijeli talog. Talog se prikupi filtriranjem, triturira s EtOAc, a zatim osuši pod vakuumom, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(cikloheksilmetil)glicin hidroklorid (26 mg, 0,057 mmol).
1H (CDCl3, 400MHz) d 0,8-1,0 (2H, m), 1,1-1,3(3H, m), 1,44-1,8 (6H, m), 3,2 (2H, d), 4,15 (2H, s), 8,3 (1H, d), 8,45 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 454, 456 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 44,70; H, 5,15; N, 13,56.
Izračunato za C23H32ClN5O4S·HCl·H2O: C, 44,89; H, 5,36; N, 13,77.
Primjer 10
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-benzilglicin t-butil ester
(b) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-benzilglicin-trifluoracetat
[image]
Gvanidin hidroklorid (180 mg, 1,88 mmol) doda se u jednom dijelu miješanoj suspenziji NaH (45 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 1,5 mmol) u DME-u (11,0 ml), i zatim se smjesu 30 minuta grije pod dušikom na 60 °C. Doda se N-[(1,4-diklor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-benzilglicin t-butil ester (225 mg, 0,467 mmol), i zatim se smjesu 18 sati grije na 90 °C. Ohlađenu smjesu se prelije u vodu, ekstrahira s EtOAc (3 ×), a sabranu organsku fazu se ispere vodom, osuši Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (97:3:0,3) kao eluens, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-benzilglicin t-butil ester (172 mg, 0,34 mmol) kao žutu pjenu.
T.t. > 150 °C (razl.).
LRMS 504, 506 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 55,19; H, 5,55; N, 13,23.
Izračunato za C23H26ClN5O4S·0,1 C6H14: C, 55,30; H, 5,39; N, 13,66.
N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-benzilglicin t-butil ester (50 mg, 0,10 mmol) otopi se u CF3CO2H (1,0 ml), i zatim se smjesu 1 sat miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se razrijedi s PhMe, a otapala se otpare pod vakuumom. Ostatak se azeotropira s PhMe, i zatim s CH2Cl2 dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-benzilglicin-trifluoracetat (52 mg, 0,10 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. 274 °C (razl.).
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 3,95 (2H, s), 4,5 (2H, s), 7,2-7,35 (5H, m), 8,3 (1H, d), 8,35 (1H, s), 8,4-8,6 (4H, br), 8,5 (1H, s), 8,9 (1H, s), 10,6 (1H, br s), 12,7 (1H, br) ppm.
LRMS 448, 450 (MH+), 497 (M2H+).
Analitički pronađeno: C, 43,96; H, 3,39; N, 11,87.
Izračunato za C19H18ClN5O4S·1,0 CF3CO2H·0,5 H2O: C, 44,18; H, 3,53; N, 12,27.
Primjer 11
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(2-metilbenzil)glicin t-butil ester
(b) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(2-metilbenzil)glicin-trifluoracetat
[image]
Gvanidin hidroklorid (120 mg, 1,26 mmol) doda se u jednom dijelu miješanoj suspenziji NaH (32 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 1,06 mmol) u DME-u (10,0 ml), i zatim se smjesu 30 minuta grije pod dušikom na 60 °C. Doda se N-[(1,4-diklor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(2-metilbenzil)glicin t-butil ester (200 mg, 0,405 mmol), i zatim se smjesa 2 sata grije na 90 °C. Ohlađenu smjesu se razrijedi s EtOAc, ispere vodom i slanom vodom, osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući pentan-CH2Cl2 (50:50) i konačno CH2-MeOH-0,880 NH3 (95:5:0,5) kao eluens, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(2-metilbenzil)glicin t-butil ester (94 mg, 0,18 mmol) kao bjeličastu krutinu.
T.t.> 110 °C (razl.).
1H (CDCl3, 400MHz) d 1,25 (9H, s), 2,3 (3H, s), 3,8 (2H, s), 4,6 (2H, s), 7,1-7,2 (4H, m), 8,05 (1H, d), 8,1 (1H, d), 8,15 (s, 1H), 9,3 (1H, s) ppm.
LRMS 518, 520 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 56,21; H, 5,83; N, 12,57.
Izračunato za C24H28ClN5O4S·0,3 H2O·0,25 C6H14: C, 56,20; H, 5,94; N, 12,85.
N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(2-metilbenzil)glicin t-butil ester (30 mg, 0,058 mmol) otopi se u CF3CO2H (1,0 ml), zatim se smjesu 1 sat miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se razrijedi s PhMe, a otapala otpare pod vakuumom. Ostatak se azeotropira s PhMe, a zatim s Et2O dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(2-metilbenzil)glicin-trifluoracetat (29 mg, 0,05 mmol) kao bjeličastu krutinu.
T.t.> 150 °C (razl.).
1H (CD3OD, 400 MHz) d 2,3 (3H, s), 3,95 (2H, s), 4,7 (2H, s), 7,05-7,2 (4H, m), 8,35 (1H, d), 8,45 81H, s), 8,45 (1H, d), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 462,464 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 45,51; H, 3,95; N, 11,36.
Izračunato za C20H20ClN5O4S·1,0 CF3CO2H·1,0 H2O·0,1 PhMe: C, 45,20; H, 3,98; N, 11,61.
Primjer 12
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(2-metoksibenzil)glicin t-butil ester trifluoracetat
(b) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(2-metoksibenzil)glicin-trifluoracetat
[image]
Gvanidin hidroklorid (225 mg, 2,36 mmol) doda se u jednom dijelu miješanoj suspenziji NaH (44 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 1,47 mmol) u DME (20,0 ml), i zatim se smjesu 30 minuta grije pod dušikom na 60 °C. Doda se N-[(1,4-diklor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(2-metoksibenzil)-glicin t-butil ester (300 mg, 0,59 mmol), i zatim se smjesa 2 sata grije na 90 °C. Ohlađenu smjesu se prelije u vodu zatim ekstrahira s EtOAc (3 ×). Sabrane organske ekstrakte se ispere vodom, i slanom vodom, te osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući heksan-EtOAc (80:20), a zatim CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (95:5:0,5 do 90:10:1) kao eluens, dajući kao produkt žutu polukrutu tvar. Ovaj polukruti produkt se otopi u EtOAc, zatim se doda otopina TFA (35 µl) u EtOAc (25 ml), otapala se otpare pod vakuumom, i zatim azeotropiraju s PhMe. Ostatak se triturira s i-Pr2O, a nastali bijeli talog se prikupi filtriranjem, i zatim osuši, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(2-metoksibenzil)glicin t-butil ester (219 mg, 0,338 mmol.
T.t. > 197 °C (razl.).
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,25 (9H, s), 3,6 (3H, s), 4,0 (2H, s), 4,45 (2H, s), 6,8-6,9 (2H, m), 7,1-7,2 (2H, m), 8,3 (2H, s), 8,4-8,6 (4H, br s), 8,5 (s, 1H), 8,8 (1H, s) ppm.
LRMS 534, 536 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 48,33; H, 4,55; N, 10,52.
Izračunato za C24H28ClN5O5S·1,0 CF3CO2H: C, 48,18; H, 4,51; N, 10,81.
Trifluoracetat N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(2-metoksibenzil) glicin t-butil estera (150 mg, 0,231 mmol) otopi se u CF3CO2H (1,0 ml), i zatim se smjesu 40 minuta miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se razrijedi s PhMe, koncentrira pod vakuumom, i azeotropira s PhMe, a ostatak triturira s i-Pr2O, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(2-metoksibenzil)glicin-trifluoracetat (122 mg, 0,206 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t.> 165 °C (razl.)
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 3,6 (3H, s), 4,0 (2H, s), 4,5 (2H, s), 6,8 (1H, d), 6,85 (1H, dd), 7,1-7,2 (2H, m), 8,3 (2H, s), 8,35-8,5 (4H, br s), 8,5 (s, 1H), 8,8 (1H, s) ppm.
LRMS 478, 480 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 44,64; H, 3,58; N, 11,83.
Izračunato za C20H20ClN5O5S·1,0 CF3CO2H: C, 44,69; H, 3.68; N, 11,63.
Primjer 13
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(3-metoksibenzil)glicin t-butil ester hidroklorid
(b) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(3-metoksibenzil)glicin
[image]
Gvanidin hidroklorid (149 mg, 1,55 mmol) doda se u jednom dijelu miješanoj suspenziji NaH (35 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 1,16 mmol) u DME (10,0 ml), i zatim se smjesu 30 minuta grije pod dušikom na 60 °C. Doda se N-[(1,4-diklor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(3-metoksibenzil)glicin t-butil ester (200 mg, 0,39 mmol), i zatim se smjesa 2 sata grije na 90 °C. Ohlađenu smjesu se prelije u vodu, ekstrahira s EtOAc (3 ×), a sabrane organske ekstrakte ispere slanom vodom, osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se otopi u Et2O-EtOAc, a zatim se doda otopina HCl u Et2O (0,5 m) što dovede do taloženja. Talog se prikupi filtriranjem, triturira s EtOAc, i zatim osuši, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(2-metoksibenzil)glicin t-butil ester hidroklorid (124 mg, 0,21 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. 203-205 °C.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,2 (9H, s), 3,65 (3H, s), 4,05 (2H, s), 4,5 (2H, s), 6,7 (1H, s), 6,75-6,85 (2H, m), 7,2 (1H, dd), 8,3 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,5 (s, 1H), 9,3 (1H, s), 11,6 (1H, br s) ppm.
LRMS 534, 536 (MH+), 1069 (M2H+).
Analitički pronađeno: C, 50,22; H, 5,11; N, 12,23.
Izračunato za C24H28ClN5O5S·1,0 HCl: C, 56,52; H, 5,12; N, 12,28.
N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(3-metoksibenzil) glicin t-butil ester hidroklorid (95 mg, 0,167 mmol) otopi se u CF3CO2H (1,0 ml), i zatim se smjesu 1 sat miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se razrijedi s PhMe, i otapala otpare pod vakuumom. Ostatak se otopi u EtOAc, i zatim 1 sat miješa na sobnoj temperaturi. Nastali talog se prikupi filtriranjem, ispere s Et2O i osuši, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(3-metoksibenzil)glicin (65 mg, 0,128 mmol) kao bijeli prah.
T.t. 290 °C (razl.).
1H (CF3CO2D, 400 MHz) d 3,9 (3H, s), 4,3 (2H, s), 4,6 (2H, s), 6,9-7,0 (3H, m), 7,3 (1H, dd), 8,35 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,6 (1h, d), 8,95 (1H, s) ppm.
LRMS 477, 479 (MH+), 955 (M2H+).
Analitički pronađeno: C, 48,67; H, 4,09; N, 13,88.
Izračunato za C20H20ClN5O5S·0,25 CF3CO2H: C, 48,62; H, 4,03; N, 13,83.
Primjer 14
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(3-klorbenzil)glicin t-butil ester hidroklorid
(b) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(3-klorbenzil)glicin-trifluoracetat
[image]
NaH (35 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 1,16 mmol) u jednom dijelu se doda suspenziji gvanidin hidroklorida (150 mg, 1,55 mmol) u DME (10,0 ml), i zatim se smjesu 30 minuta grije pod dušikom na 60 °C. Doda se N-[(1,4-diklor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(3-klorbenzil)glicin t-butil ester (185 mg, 0,36 mmol), i zatim se smjesu 5 sati grije na 90 °C. Ohlađenu smjesu se razrijedi s Et2O, ispere vodom, osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se otopi u Et2O, i zatim se doda otopina HCl u Et2O (1 M) što dovede do taloženja. Otapala se otpare pod vakuumom, a bijeli ostatak triturira s EtOAc, i zatim osuši, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(3-klorbenzil)glicin t-butil ester hidroklorid (85 mg, 0,145 mmol.
T.t. 203-205 °C.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,2 (9H, s), 4,1 (2H, s), 4,55 (2H, s), 7,2-7,35 (4H, s), 8,3 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,5 (s, 1H), 9,3 (1H, s), 11,55 (1H, br s) ppm.
LRMS 538, 540 (MH+), 1076 (M2H+).
Analitički pronađeno: C, 47,04; H, 4,53; N, 11,82.
Izračunato za C23H25C2N5O4S·1,0 HCl·0,5 H2O: C, 47,31; H, 4,66; N, 11,99.
N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(3-klorbenzil)glicin t-butil ester hidroklorid (60 mg, 0,104 mmol) u CF3CO2H (0,5 ml), i zatim se smjesu 1 sat miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se razrijedi s PhMe, i otapala se otpare pod vakuumom. Ostatak se otopi u Et2O i miješa 1 sat na sobnoj temperaturi. Nastali talog se prikupi filtriranjem, ispere s Et2O i osuši, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(3-klorbenzil)glicin-trifluoracetat) (31 mg, 0,052 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. 306-308 °C.
1H (CF3CO2D, 400NHz) d 4,3 (2H, s), 4,55 (2H, s), 7,0-7,1 (2H, m), 7,1-7,15 (2H, m), 8,25 (1H, d), 8,4 (1H, s), 8,5 (1H, d), 8,8 (1H, s) ppm.
LRMS 482, 484 (MH+), 496, 498 (MH+ odgovarajućeg metil estera).
Analitički pronađeno: C, 42,60; H, 3,04; N, 12,03.
Izračunato za C19H17Cl2N5O4S·1,0 CF3CO2H: C, 42,29; H, 3,04; N, 11,74.
Primjer 15
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(4-metoksibenzil)glicin t-butil ester hidroklorid
(b) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(4-metoksibenzil)glicin
[image]
Gvanidin hidroklorid (118 mg, 1,24 mmol) doda se u jednom dijelu miješanoj suspenziji NaH (23 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 0,78 mmol) u DME-u (10,0 ml), i zatim se smjesu 30 minuta grije pod dušikom na 60 °C. Doda se N-[(1,4-diklor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(4.metoksibenzil)glicin t-butil ester (155 mg, 0,31 mmol), i zatim se smjesu 1 sat grije na 90 °C. Ohlađenu smjesu se prelije u vodu, zatim ekstrahira s EtOAc (3 ×). Sabrane organske ekstrakte se zatim ispere vodom, i slanom vodom, te osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući heksan-EtOAc (80:20), i zatim CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (95:5:0,5 do 90:10:1)) kao eluens, dajući žutu gumu. Trituriranje s i-Pr2O daje N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(4-metoksibenzil)glicin t-butil ester (80 mg, 0,15 mmol) kao ljepljivu žutu krutinu. Mali uzorak (10-15 mg) otopi se u EtOAc, zatim se doda otopina HCl u Et2O i otapala otpare pod vakuumom, dajući hidroklorid N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(4-metoksibenzil) glicin t-butil estera (18 mg) kao krutinu (svi podaci o karakterizaciji su za HCl sol).
T.t.> 192 °C (razl.).
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,2 (9H, s), 3,7 (3H, s), 4,0 (2H, s), 4,4 (2H, s), 6,8 (2H, d), 7,1 (2H, d), 8,3 (1H, d), 8,4-8,9 (4H, br s), 8,5 (s, 1H), 8,2 (1H, s) ppm.
LRMS 534,536 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 51,36; H, 5,53; N, 11,23.
Izračunato za C24H28ClN5O5S·1,0 HCl·0,28 i-Pr2O: C, 51,48; H, 5,54; N, 11,69.
N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(4-metoksibenzil) glicin t-butil ester (65 mg, 0,122 mmol) otopi se u CF3CO2H (1,0 ml), i zatim se smjesu 40 minuta miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se razrijedi s PhMe, koncentrira pod vakuumom, i ostatak se kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (83:15:3) kao eluens, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(4-metoksibenzil)glicin (11 mg, 0,023 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. > 293 °C (razl.).
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 3,7 (3H, s), 3,8 (2H, s), 4,4 (2H, s), 6,85 (2H, d), 7,15 (2H, d), 7,2-7,5 (4H, br s), 8,0 (1H, d), 8,1 (1H, d), 8,15 (s, 1H), 9,1 (1H, s) ppm.
Analitički pronađeno: C, 48,44; H, 4,47; N, 14,12.
Izračunato za C20H20ClN5O5S·1,0 H2O: C, 48,34, H, 4,27; N, 14,28.
Primjer 16
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(2-piridilmetil)glicin t-butil ester
(b) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(2-piridilmetil)glicin dihidroklorid
[image]
Gvanidin hidroklorid (293 mg, 3,07 mmol) doda se u jednom dijelu miješanoj suspenziji NaH (57 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 1,92 mmol) u DME (10,0 ml), i zatim se smjesu 30 minuta grije pod dušikom na 60 °C. Doda se otopina N-[(1,4-diklor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(2-piridilmetil)glicin t-butil estera (370 mg, 0,78 mmol) u DME (10 ml), i zatim se smjesu 1 sat grije na 90 °C. Otapala se otpare pod vakuumom, i ostatak se otopi u EtOAc (200 ml), ispere vodenom otopinom NH4Cl (150 ml), osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući pentan-EtOAc (100:0 do 20:80) kao eluens, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(2-piridilmetil)glicin t-butil ester (120 mg, 0,24 mmol) kao blijedo žutu pjenu.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,3 (9H, s), 4,1 (2H, s), 4,65 (2H, s), 7,2 (1H, m), 7,5 (1H, d), 7,65 (1H, dd), 8,05 (1H, d), 8,1 (1H, d), 8,45 (1H, d), 9,25 (1H, s) ppm.
LRMS 505 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 51,93; H, 5,03; N, 15,45.
Izračunato za C22H25ClN6O4S·0,1 H2O·0,2 EtOAc: C, 52,24; H, 5,18; N, 15,89.
Otopinu HCl (3 ml, 2M, 6 mmol) doda se otopini N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(2-piridilmetil)glicin t-butil estera (115 mg, 0,23 mmol) u dioksanu (5,0 ml), i zatim se smjesu 18 sati grije na 60 °C. Otapala se otpare pod vakuumom, i ostatak triturira s diklormetanom, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(2-piridilmetil)glicin dihidroklorid (95 mg, 0,167 mmol) kao bjeličastu krutinu.
T.t. 216-220 °C.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 4,4 (2H, s), 5,1 (2H, s), 8,05 (1H, m), 8,3 (1H, d), 8,4 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,5 (1H, d), 8,6 (1H, dd), 8,85 (1H, d), 9,3 (1H, s) ppm.
Analitički pronađeno: C, 39,01; H, 4,01; N, 14,14.
Izračunato za C18H17ClN6O4S·2,0 HCl·0,12 dioksan: C, 39,05; H, 4,25; N, 14,78.
Primjer 17
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(3-piridilmetil)glicin t-butil ester
(b) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(3-piridilmetil)glicin dihidroklorid
[image]
Gvanidin hidroklorid (317 mg, 3,32 mmol) doda se u jednom dijelu miješanoj suspenziji NaH (62,3 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 2,08 mmol) u DME (10,0 ml), i zatim se smjesu 30 minuta grije pod dušikom na 60 °C. Doda se otopina N-[(1,4-diklor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(3-piridilmetil)glicin t-butiletera (400 mg, 0,83 mmol) u DME (10 ml), i zatim se smjesu 4 sata grije na 80 °C. Otapala se otpare pod vakuumom, a ostatak se otopi u EtOAc, ispere vodenom otopinom NH4Cl (200 ml), osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući; (i) pentan-EtOAc (70:30 do 50:50), a zatim (ii) CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (95:5:0,5 do 90:10;1) kao eluens, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(3-piridilmetil)glicin t-butil ester (104 mg, 0,21 mmol) kao blijedo žutu pjenu.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,3 (9H, s), 3,8 (2H, s), 4,5 (2H, s), 6,4-6,8 (4H, br), 7,2 (1H, m), 7,6 (1H, d), 8,0 (1H, d), 8,05 (1H, s), 8,05 (1H, d), 8,4 (1H, s), 8,5 (1H, d), 9,3 (1H, s) ppm.
LRMS 505, 507 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 51,95; H, 5,02; N, 16,25.
Izračunato za C22H25ClN6O4S: C, 52,33; H, 4,99; N, 16,64.
CF3CO2H (1,0 ml) doda se miješanoj otopini N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(3-piridilmetil)glicin t-butil estera (100 mg, 0,20 mmol) u CH2Cl2 (1,0 ml), i zatim se smjesu 3,5 sata miješa na 23 °C. Otapala se otpare pod vakuumom, te azeotropiraju s PhMe i CH2Cl2. Uljasti ostatak se otopi u EtOAc, i zatim se doda otopina EtOAc zasićena s HCl (3,0 ml) što dovede do taloženja. Bijeli talog se prikupi filtriranjem i osuši, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(3-piridilmetil)glicin dihidroklorid (48 mg, 0,086 mmol).
1H (CD3OD, 400 MHz) d 4,25 (2H, s), 4,9 (2H, s), 8,05 (1H, dd), 8,4 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,5 (1H, d), 8,7 (1H, d), 8,8 (1H, d), 9,0 (1H, s), 9,2 (1H, s) ppm.
Analitički pronađeno: C, 39,32; H, 4,07; N, 15,07.
Izračunato za C18H17ClN6O4S·0,2 HCl·0,05 EtOAc·0,05 CH2Cl2: C, 39,19; H, 3,72; N, 14,64.
Primjer 18
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(4-piridilmetil)glicin t-butil ester
(b) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(4-piridilmetil)glicin dihidroklorid
[image]
Gvanidin hidroklorid (300 mg, 3,14 mmol) doda se u jednom dijelu miješanoj suspenziji NaH (59 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 1,97 mmol) u DME-u (10,0 ml), i zatim se smjesu 30 minuta grije pod dušikom na 60 °C. Doda se otopina N-[(1,4-diklor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(4-piridilmetil)glicin t-butil estera (379 mg, 0,79 mmol) u DME-u (10 ml), i zatim se smjesu 4 sata grije na 80 °C. Otapala se otpare pod vakuumom, a ostatak se otopi u EtOAc (200 ml), ispere vodenom otopinom NH4Cl (150 ml), osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti ponovljenom kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući: (i) pentan-EtOAc (70:30 do 50:50), a zatim (ii) CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (95:5:0,5 do 90:10:1) kao eluens, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(4-piridilmetil)glicin t-butil ester (96 mg, 0,19 mmol).
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,3 (OH, s), 3,9 (2H, s), 4,55 (2H, s), 7,25 (2H, d), 8,05 (1H, d), 8,1 (1H, d), 8,15 (1H, d), 8,6 (2H, d), 9,3 (1H, s) ppm.
LRMS 505, 507 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 52,63; H, 5,09; N, 16,18.
Izračunato za C22H25ClN6O4S: C, 52,33; H, 4,99; N, 16,64.
CF3CO2H (1 ml) doda se miješanoj otopini N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(4-piridilmetil)glicin t-butil estera (88 mg, 0,17 mmol) u CH2Cl2 (1,0 ml), i zatim se smjesu 3,5 sata miješa na 23 °C. Otapala se otpare pod vakuumom, i ostatak azeotropira s CH2Cl2. Uljasti ostatak se otopi u CH2Cl2-MeOH (1,0 ml, 9:1), i zatim se doda otopina EtOAc zasićena s HCl (3,0 ml) što dovede do taloženja. Bijeli talog se prikupi filtriranjem i osuši, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(4-piridilmetil)glicin dihidroklorid (18 mg, 0,033 mmol.
1H (CD3OD, 400 MHz) d 4,3 (2H, s), 5,0 (2H, s), 8,2 (2H, d), 8,4 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,55 (1H, d), 8,8 (2H, d), 9,1 (1H, s) ppm.
Analitički pronađeno: C, 39,57; H, 4,12; N, 14,85.
Izračunato za C18H17ClN6O4S1,0 HCl·1,5 H2O: C, 39,39; H, 4,40; N, 15,39.
Primjer 19
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-[(1R)-1-feniletil]glicin t-butil ester
(b) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-[(1R)-1-feniletil]glicin hidroklorid
[image]
NaH (30 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 1,01 mmol) doda se u jednom dijelu miješanoj suspenziji gvanidin hidroklorida (154 mg, 1,61 mmol) u DME (6,0 ml), i zatim se smjesu 30 minuta grije pod dušikom na 60 °C. Doda se otopina N-[(1,4-diklor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-[(1R)-1-feniletil]glicin t-butil estera (200 mg, 0,40 mmol) u DME-u (3,0 ml), i zatim se smjesu 5 sati grije na 95 °C. Otapala se otpare pod vakuumom, i ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući pentan-EtOAc (50:50 do 33;66) kao eluens, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-[(1R)-1-feniletil]glicin t-butil ester (125 mg, 0,23 mmol) kao žutu pjenu, nakon ponovljenog otparavanja iz CH2Cl2, T.t.106-11 °C.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,2 (9H, s), 1,3 (3H, d), 3,7 (1H, d), 3,95 (1H, d), 5,05 (1H, q), 7,1-7,4 (4H, br), 7,2-7,3 (5H, m), 6,0 (1H, d), 8,2 (1H, d), 9,15 (1H, s) ppm.
LRMS 518, 520 (MH+), 1035 (M2H+).
Analitički pronađeno: C, 55,15; H, 5,55; N, 12,84.
Izračunato za C24H28ClN5O4S·0,2 EtOAc·0,1 CH2Cl2: C, 54,96; H, 5,52; N, 12,87.
N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-[(1R)-1-feniletil]glicin t-butil ester (100 mg, 0,19 mmol) otopi se u otopini EtOAc zasićenoj s HCl (7,0 ml), i zatim se smjesu 4 sata miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se koncentrira pod vakuumom, i ostatak se triturira s EtOAc, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-[(1R)-1-feniletil]glicin hidroklorid (75 mg, 0,14 mmol) kao bijeli prah.
T.t. 185-190 °C.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,35 (3H, d), 3,85 (1H, d), 4,15 (1H, d), 5,3 (1H, q), 7,15 (5H, br s), 8,3 (1H, d), 8,4-8,8 (4H, br), 8,4 (1H, d), 8,5 (1H, s), 9,1 (1H, s), 11,3 (1H br), 12,5 (1H,br) ppm.
Analitički pronađeno: C, 47,42; H, 4,40; N, 13,54.
Izračunato za C20H20ClN5O4S·1,0 HCl·0,5 H2O·0,2 EtOAc: C, 47,59; H, 4,53; N, 13,13.
Primjer 20
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-[(1S)-1-feniletil]glicin t-butil ester
(b) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-[(1S)-1-feniletil]glicin hidroklorid
[image]
NaH (30 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 1,01 mmol) doda se u jednom dijelu miješanoj suspenziji gvanidin hidroklorida (154 mg, 1,61 mmol) u DME (6,0 ml), i zatim se smjesu 30 minuta grije pod dušikom na 60 °C. Doda se otopina N-[(1,4-diklor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-[(1S)-1-feniletil]glicin t-butil estera (200 mg, 0,40 mmol) u DME (3,0 ml), i zatim se smjesu 5 sati grije na 95 °C. Otapala se otpare pod vakuumom, i ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući pentan-EtOAc (50:50 do 33;66) kao eluens, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-[(1S)-1-feniletil]glicin t-butil ester (128 mg, 0,23 mmol) kao žutu pjenu, nakon ponovljenog otparavanja iz CH2Cl2.
T.t. 109-115 °C.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,2 (9H, s), 1,3 (3H, d), 3,7 (1H, d), 3,95 (1H, d), 5,05 (1H, q), 7,1-7,45 (4H, br), 7,2-7,3 (5H, m), 8,0 (1H, d), 8,1 (1H, s), 8,2 (1H, d), 9,15 (1H, s) ppm.
LRMS 518, 520 (MH+), 1035 (M2H+).
Analitički pronađeno: C, 55,26; H, 5,56; N, 12,86.
Izračunato za C24H28ClN5O4S·0,1EtOAc·0,05CH2Cl2: C, 55,28; H, 5,54; N, 12,97.
N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-[(1S)-1-feniletil]glicin t-butil ester (100 mg, 0,19 mmol) otopi se u otopini EtOAc zasićenoj s HCl (4,0 ml), i zatim se smjesu 4 sata miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se koncentrira pod vakuumom, i ostatak se triturira s EtOAc, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-[(1S)-1-feniletil]glicin hidroklorid (72 mg, 0,14 mmol) kao bijeli prah.
T.t. 196-200 °C.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,35 (3H, d), 3,85 (1H, d), 4,15 (1H, d), 5,3 (1H, q), 7,15 (5H, br s), 8,3 (1H, d), 8,4-8,8 (4H, br), 8,5 (1H, s), 9,1 (1H, s), 11,3 (1H, br), 12,4 (1H, br) ppm.
Analitički pronađeno: C, 47,42; H, 4,30; N, 13,51.
Izračunato za C20H20ClN5O4S·1,0 HCl·0,1 EtOAc: C, 47,47; H, 4,45; N, 13,57.
Primjer 21
(a) N-benzil-N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-l-alanin t-butil ester
(b) N-benzil-N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-l-alanin hidroklorid
[image]
NaH (30 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 1,01 mmol) doda se u jednom dijelu miješanoj suspenziji gvanidin hidroklorida (154 mg, 1,61 mmol) u DME (6,0 ml), i zatim se smjesu 30 minuta grije pod dušikom na 60 °C. Doda se otopina N-benzil-N-[(1,4-diklor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-l-alanin t-butil estera (200 mg, 0,40 mmol) u DME-u (2,0 ml), i zatim se smjesa 4 sata grije na 95 °C. Otapala se otpare pod vakuumom, i ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući pentan-EtOAc (50:50 do 20:80) kao eluens, dajući N-benzil-N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-l-alanin t-butil ester (120 mg, 0,225 mmol) kao žutu pjenu, nakon ponovljenog otparavanja iz CH2Cl2.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,1 (9H, s), 1,15 (3H, s), 4,35 (1H, d), 4,5 (1H, q), 4,7 (1H, d), 7,1-7,45 (4H, br), 7,2-7,4 (5H, m), 8,0 (1H, d), 8,1 (1H, d), 8,15 (1H, s), 9,1 (1H, s) ppm.
LRMS 518, 520 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 55,33; H, 5,55; N, 12,82.
Izračunato za C24H28ClN5O4S·0,1 EtOAc·0,05 CH2Cl2: C, 55,30; H, 5,48; N, 13,19.
N-Benzil-N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-l-alanin t-butil ester (100 mg, 0,19 mmol) otopi se u otopini EtOAc zasićenoj s HCl (5,0 ml), i zatim se smjesu 18 sati miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se koncentrira pod vakuumom, i ostatak se triturira s EtOAc, dajući N-benzil-N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-alanin hidroklorid (77 mg, 0,15 mmol) kao bijeli prah.
T.t. 256-262 °C.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,2 (3H, d), 4,35 (1H, d), 4,7 (1H, q), 4,8 (1H, d), 7,1-7,4 (5H, m), 8,3 (2H, s), 8,4-8,7 (4H, br), 8,5 (1H, s), 9,05 (1H, s), 11,2 (1H, br), 12,7 (1H, br) ppm.
LRMS 461, 463 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 48,02; H, 4,38; N, 13,33.
Izračunato za C20H20ClN5O4S·1,0 HCl·0,25 H2O·0,1 EtOAc: C, 47,88; H, 4,39; N, 13,69.
Primjer 22
(a) N-(t-Butoksikarbonilmetil)-N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]glicin t-butil ester
(b) N-(Karboksimetil)-N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]glicin hidroklorid
[image]
Bezvodni K2CO3 (88 mg, 0,64 mmol), a zatim t-butil-bromacetat (56 µl, 0,38 mmol) dodaju se miješanoj otopini N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil] glicin t-butil estera (132 mg, 0,33 mmol) u DMF (2,0 ml), i zatim se smjesu 18 sati miješa na 23 °C. Smjesu se razrijedi s EtOAc (300 ml), ispere slanom vodom (150 ml), vodom (200 ml), osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući pentan-EtOAc (80:29 do 50:50) kao eluens, dajući N-(t-butoksikarbonil)-N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]glicin t-butil ester (101 mg, 0,19 mmol) kao blijedo žutu pjenu.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,4 (18H, s), 4,1 (4H, s), 8,0 (1H, d), 8,15 (1H, s), 9,25 (1H, s) ppm.
LRMS 528 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 49,57; H, 5,78; N, 12,73.
Izračunato za C22H30ClN5O6S·0,1 H2O·0,1 EOAc: C, 49,95; H, 5,80; N, 13,00.
Otopina HCl (3 ml, 2M, 5 mmol) doda se otopini N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(t-butoksikarbonilmetil)glicin t-butil estera (90 mg, 0,17 mmol) u dioksanu (4,0 ml). Smjesu se 18 sati miješa na 23 °C, i zatim zagrije na 70 °C. Otapala se otpare pod vakuumom, i ostatak se osuši, dajući N-(karboksimetil)-N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]glicin hidroklorid 861 mg, 0,127 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. 296-300 °C.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 4,05 (4H, s), 7,9-8,3 (4H, br), 8,2 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,35 (1H, s), 9,0 (1H, s) ppm.
Analitički pronađeno: C, 38,29; H, 3,58; N, 14,13.
Izračunato za C14H14ClN5O6S·1,0 HCl·0,1 H2O·0,3 dioksan: C, 37,99; H, 3,69; N, 14,57.
Primjer 23
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-l-alanin t-butil ester
(b) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-l-alanin-trifluoracetat
[image]
NaH (37 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 1,23 mmol) doda se u jednom dijelu miješanoj suspenziji gvanidin hidroklorida (189 mg, 1,97 mmol) u DME (6,0 ml), i zatim se smjesu 30 minuta grije pod dušikom na 60 °C. Doda se 1-{[(1,4-diklor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-l-alanin t-butil ester (200 mg, 0,49 mmol), i zatim se smjesu 7 sati grije na 90 °C. Ohlađenu smjesu se koncentrira pod vakuumom, a ostatak suspendira u vodi, i zatim ekstrahira s EtOAc (3 × 30 ml). Sabrane organske ekstrakte se osuši (MgSO4), a otapala otpare pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (95:5:0,5) kao eluens, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-l-alanin t-butil ester (160 mg, 0,37 mmol) kao bijeli prah.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,1 (9H, s), 1,15 (3H, d), 3,8 (1H, dq), 7,1-7,4 (4H, br), 8,0 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,1 (1H, s), 8,3 (1H, d), 9,05 (1H, s) ppm.
CF3CO2H (1,0 ml) doda se miješanoj otopini N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-l-alanin t-butil estera (oko 150 mg, 0,35 mmol) u CH2Cl2 (3,0 ml), i zatim se smjesu 2 sata miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se otpari pod vakuumom, azeotropira s PhMe i CH2Cl2, i zatim triturira s Et2O, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-l-alanin-trifluoracetat (62 mg, 0,126 mmol) kao bijeli prah.
T.t. > 250 °C.
1H (CD3OD+TFA-d, 300 MHz) d 1,35 (3H, d), 4,05 (1H, q), 8,3 (1H, d), 8,4 (1H, s), 8,45 (1H, d), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 389, 391 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 36,66; H, 3,11; N, 14,00.
Izračunato za C13H14ClN5O4S·1,0 CF3CO2H·0,3 H2O: C, 36,64; H, 3,21; N, 14,24.
Primjer 24
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-d-alanin metil ester
(b) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-d-alanin hidroklorid
[image]
NaH (35 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 1,17 mmol) doda se u jednom dijelu miješanoj suspenziji gvanidin hidroklorida (179 mg, 1,87 mmol) u DMSO-u (5 ml), i zatim se smjesu 45 minuta grije pod dušikom na 60 °C. Doda se 1-{[(1,4-diklor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-d-alanin metil ester (170 mg, 0,47 mmol), i zatim se smjesu 4 sata grije na 90 °C. Ohlađenu smjesu se prelije u vodu, i zatim ekstrahira s EtOAc (3 × 30 ml). Sabrane organske ekstrakte se osuši (MgSO4), a otapala otpare pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući pentan-EtOAc (66:33 do 0;100) kao eluens, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-d-alanin metil ester (22 mg, 0,057 mmol) kao žutu pjenu/ulje.
1H (CD3OD, 300 MHz) d 1,3 (3H, d), 3,4 (3H, s), 4,1 (1H, q), 8,1 (1H, d), 8,1 (1H, d), 8,15 (1H, s), 9,1 (1H, s) ppm.
LRMS 386, 388 (MH+).
Otopinu NaOH (1 ml, 2 M, 2 mmol) doda se otopini N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-d-alanin metil estera (17 mg, 0,044 mmol) u MeOH (3 ml), i zatim se smjesu 18 sati miješa na 60 °C. Ohlađenu smjesu se neutralizira razrijeđenom HCl (2 M), zatim se MeOH otpari pod vakuumom, a ostatak triturira vodom (10 ml). Talog se prikupi filtriranjem, ispere vodom i osuši pod visokim vakuumom, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-d-alanin hidroklorid (9 mg, 0,021 mmol) kao bjeličasti prah.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,2 (3H, d), 3,8 (1H, dq), 7,2-7,6 (4H, br), 8,05 (1H, d), 8,1 (1H, d), 8,15 (1H, s), 8,2 (1H, m), 9,1 (1H, s) ppm.
Analitički pronađeno: C, 37,56; H, 3,98; N, 15,74.
Izračunato za C13H14ClN5O4S·1,0 HCl·0,5 H2O: C, 37,42; H, 3,86; N, 16,78.
Primjer 25
(a) 1-{[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-l-valin t-butil ester
(b) 1-{[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-l-valin-trifluoracetat
[image]
NaH (35 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 1,17 mmol) doda se u jednom dijelu miješanoj suspenziji gvanidin hidroklorida (176 mg, 1,84 mmol) u DMA-u (4 ml), i zatim se smjesu 30 minuta grije pod dušikom na 60 °C. Doda se 1-{[(1,4-diklor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-l-valin t-butil ester (161 mg, 0,43 mmol), i zatim se smjesu 18 sati grije na 80 °C. Ohlađenu smjesu se prelije u vodu (50 ml), ekstrahira s EtOAc (2 × 20 ml), a zatim se sabrane organske ekstrakte ispere slanom vodom, osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se otopi u Et2O, i zatim se doda otopina HCl u Et2O (1 M), dajući bijeli talog. Et2O se dekantira, i kruti ostatak se otopi u MeCN, a zatim se otopinu ohladi na oko 0 °C što dovede do taloženja. Ovaj talog se prikupi filtriranjem, i zatim osuši, dajući 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-l-valin t-butil ester hidroklorid (35 mg, 0,072 mmol) kao bijelu krutinu. Otparavanjem sabranog organskog matičnog luga daje gumu, koju se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (90:10:1) kao eluens, dajući 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-l-valin t-butil ester (104 mg, 0,228 mmol) (uzorak je karakteriziran kao hidrokloridna sol).
T.t. 192-194 °C.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,8 (3H, d), 0,85 (3H, d), 1,05 (9H, s), 2,0 (1H, sept.), 3,7 (1H, dd), 8,3 (1H, d), 8,4 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,5-8,7 (4H, br), 9,05 (1H, s) 11,3 (1H, br) ppm.
LRMS 456, 458 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 45,67; H, 5,54; N, 13,97.
Izračunato za C19H26ClN5O4S·1,0 HCl·0,5 H2O: C, 45,51; H, 5,63; N, 13,97.
1-{[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-l-valin t-butil ester (104 mg, 0,228 mmol) otopi se u otopini CF3CO2H (1,0 ml), i zatim se istu smjesu 1 sat miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se razrijedi s PhMe (25 ml) i koncentrira pod vakuumom. Ostatak se kristalizira s Et2O, koji sadrži malu količinu EtOAc, dajući bijelu krutinu. Ovu krutinu se zatim triturira vodom i osuši, dajući 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-l-valin-trifluoracetat (39 mg, 0,084 mmol.
T.t. > 300 °C.
1H (TFA-d, 400MHz) d 0,95 (3H, d), 1,0 (3H, d), 2,25 (1H, sept), 4,0 (1H, d), 8,3 (1H, d), 8,4 (1H, s), 8,55 (1H, d), 9,0 (1H, s) ppm.
LRMS 400, 402 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 41,29; H, 4,37; N, 14,99.
Izračunato za C15H18ClN5O4S·0,5 CF3CO3H·0,3 H2O: C, 41,57; H, 4,16; N, 15,15.
Primjer 26
(a) 1-{[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-d-valin t-butil ester hidroklorid
(b) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-d-valin hidroklorid
[image]
NaH (35 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 1,17 mmol) doda se u jednom dijelu miješanoj suspenziji gvanidin hidroklorida (176 mg, 1,84 mmol) u DMSO (2,5 ml), i zatim se smjesu 30 minuta grije na 23 °C. Doda se 1-{[(1,4-diklor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-d-valin t-butil ester (200 mg, 0,46 mmol), i zatim se smjesu 3 sata grije na 90 °C. Ohlađenu smjesu se prelije u vodu, ekstrahira s EtOAc, a sabrane organske ekstrakte se ispere slanom vodom, osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se otopi u Et2O, i zatim se doda otopina HCl u Et2O (0,5 ml, 1 M), što dovede do stvaranja bijelog taloga. Pročišćavanje kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (95:5:0,5) kao eluens, daje produkt koji ponovo reagira s otopinom HCl u Et2O (1 M), dajući 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-d-valin t-butil ester hidroklorid (76,6 mg, 0,151 mmol).
T.t. 124-125 °C (razl.).
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,8 (3H, d), 0,85 (3H, d), 1,05 (9H, s), 2,0 (1H, sept), 3,7 (1H, dd), 8,3 (1H, d), 8,4 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,4-8,8 (4H, br), 9,05 (1H, s), 11,2 (1H, br) ppm.
LRMS 456,458 (MH+), 478, 480 MNa+.
Analitički pronađeno: C, 46,07; H, 5,67; N, 13,50.
Izračunato za C19H26ClN5O4S·1,0 HCl·0,5 MeOH: C, 46,07; H, 5,75; N, 13,77.
1-{[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-d-valin t-butil ester hidroklorid (61 mg, 0,12 mmol) otopi se u otopini EtOAc zasićenoj s HCl (10,0 ml), i zatim se smjesu 4 sata miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se koncentrira pod vakuumom, i ostatak se triturira s EtOAc, a organsku otopinu se koncentrira pod vakuumom, dajući 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonilamino}-d-valin hidroklorid (24,3 mg, 0,050 mmol) kao blijedo žutu krutinu.
T.t. > 190 °C(razl.).
1H (TFA-d, 400MHz) d 0,95 (3H, br s), 1,0 (3H, br s), 4,05 (1H, br s), 8,35 (1H, br s), 8,4 (1H, br s), 8,55 (1H, br s), 9,1 (1H, br s) ppm.
LRMS 400 (MH+), 417 (MNH4+).
Analitički pronađeno: C, 41,29; H, 4,76; N, 14,16.
Izračunato za C15H18ClN5O4S·0,7 H2O·0,4 EtOAc: C, 41,18; H, 4,91; N, 14,46.
Primjer 27
(a) 1-{[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-d-terc-leucin t-butil ester hidroklorid
(b) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-d-terc-leucin hidroklorid
[image]
NaH (58 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 1,27 mmol) doda se u jednom dijelu miješanoj suspenziji gvanidin hidroklorida (191 mg, 2,0 mmol) u DMSO (5,0 ml), i zatim se smjesu 30 minuta grije na 23 °C. Doda se otopina 1-{[(1,4-diklor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-d-terc-leucin t-butil estera (225 mg, 0,50 mmol) u DMSO-u (3,0 ml), u jednom dijelu, i zatim se smjesu 9 sati grije na 90 °C. Drugi dio gvanidina (0,67 mmol) [dobiva se iz gvanidin hidroklorida (100 mg) i NaH (20 mg)] u DMSO-u (1,0 ml) doda se u smjesu, i zatim se još 18 sati grije na 90 °C. Ohlađenu smjesu se prelije u vodu, ekstrahira s EtOAc, a zatim se sabrane organske ekstrakte ispere vodom, slanom vodom, osuše (MgSO4) i otpare pod vakuumom. Ostatak se otopi u Et2O, i zatim se doda otopina HC u Et2O (1,5 ml, 1 N) što da bijeli talog. Otapala se otpare pod vakuumom, i ostatak se triturira s Et2O, dajući 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-d-terc-leucin t-butil ester hidroklorid (222 mg, 0,43 mmol).
T.t. 187-189 °C.
1H (DMSO-d6, 400 MHz) d 0,9 (9H, s), 0,95 (9H, s), 3,6 (1H, d), 8,3 (1H, d), 8,4 (1H, d), 8,4-8,8 (4H, br), 8,5 (1H, s), 9,0 (1H, s), 11,15 (1H, br) ppm.
LRMS 470, 472 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 46,55; H, 5,78; N, 13,46.
Izračunato za C20H28ClN5O4S·1,0 HCl·0,5 H2O: C, 46,60; H, 5,87; N, 13,59.
1-{[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-d-terc-leucin t-butil ester hidroklorid (188 mg, 0,36 mmol) otopi se u otopini EtOAc zasićenom s HCl (30,0 ml), i zatim se istu smjesu 5 sati miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se koncentrira pod vakuumom, a ostatak se triturira s EtOAc, dajući bijelu krutinu. Vruću organsku otopinu se dekantira, i talog isuši pod vakuumom, dajući 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-d-terc-leucin hidroklorid (109,3 mg, 0,24 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. 234-236 °C (razl.).
1H (TFA-d, 400MHz) d 1,1 (9H, s), 3,9 (1H, s), 8,35 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,6 (1H, d), 9,1 (1H, s) ppm.
LRMS 414, 416 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 41,70; H, 4,86; N, 15,01.
Izračunato za C16H20ClN5O4S·1,0 HCl·0,5 H2O: C, 41,84; H, 4,83; N, 15,25.
Primjer 28
(a) N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-l-fenilalanin t-butil ester
(b) N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-l-fenilalanin-trifluoracetat
[image]
NaH (22 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 0,73 mmol) doda se u jednom dijelu miješanoj suspenziji gvanidin hidroklorida (76,7 mg, 0,80 mmol) u DMSO (5,0 ml), i zatim se smjesu 20 minuta grije pod dušikom na 60 °C. Doda se N-[(1,4-diklor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-l-fenilalanin t-butil ester (103 mg, 0,21 mmol), i zatim se smjesu 17 sati grije na 95 °C. Otapala se otpare pod vakuumom, i ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (95:5:0,5 do 80:20;2) kao eluens, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-l-fenilalanin t-butil ester (34,7 mg, 0,069 mmol) kao žutu smolu.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,0 (9H, s), 2,7 (1H, dd), 2,8 (1H, dd), 3,9 (1H, dd), 7,1-7,2 (5H, m), 7,1-7,3 (4H, br s), 7,9 (1H, d), 7,95 (1H, d), 8,1 (s, 1H), 8,5 (1H, br d), 8,95 (1H, s) ppm.
LRMS 504, 506 (MH+).
N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-l-fenilalanin t-butil ester (30 mg, 0,060 mmol) otopi se u CF3CO2H (2,5 ml), i zatim se smjesu 2,5 sata miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se razrijedi s CH2Cl2 i PhMe, koncentrira pod vakuumom, azeotropira s PhMe, a ostatak se triturira s Et2O, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-l-fenilalanin-trifluoracetat (24,4 mg, 0,42 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. 306 °C (razl.).
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 2,7 (1H, dd), 3,0 (1H, dd), 3,95 (1H, m), 6,0-7,1 (5H, m), 7,8-8,4 (4H, br), 7,9 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,3 (s, 1H), 8,6 (1H, br s), 8,8 (1H, s) ppm.
LRMS 448 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 44,35; H, 3,78; N, 11,38.
Izračunato za C19H18ClN5O4S·1,0 CF3CO2H·0,5 H2O·0,12 Et2O: C, 44,50; H, 3,69; N, 12,08.
Primjer 29
(a) 1-{[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-O-metil-d-serin t-butil ester hidroklorid
(b) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-O-metil-d-serin hidroklorid
[image]
NaH (50 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 1,66 mmol) doda se u jednom dijelu miješanoj suspenziji gvanidin hidroklorida (260 mg, 2,72 mmol) u DMSO (4,0 ml), i zatim se smjesu 30 minuta grije pod dušikom na 50 °C. Doda se 1-{[(1,4-diklor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-O-metil-d-serin t-butil ester (300 mg, 0,689 mmol), te se smjesu 8 sati grije na 90 °C. Ohlađenu smjesu se prelije u vodu (50 ml), zatim se vodenu otopinu ekstrahira s EtOAc (2 ×), a sabrane organske ekstrakte se ispere vodom, slanom vodom i osuši (MgSO4). Otapala se otpare pod vakuumom, a ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (90:10;1) kao eluens, što daje traženi produkt. Ovaj materijal reagira s otopinom HCl u Et2O (1,0 ml, 1 M), i zatim se otapala otpare pod vakuumom, a ostatak triturira s Et2O (2 ×), dajući 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-O-metil-d-serin t-butil ester hidroklorid (18 mg, 0,036 mmol) kao bijelu krutinu.
1H (d4-MeOH, 300MHz) d 1,2 (9H, s), 3,2 (3H, s), 3,5-3,6 (1H, m), 3,6-3,7 (1H, m), 4,1-4,2 (1H, m), 8,35-8,5 (3H, m), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 458 (MH+).
1-{[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-O-metil-d-serin t-butil ester hidroklorid (18 mg, 0,036 mmol) otopi se u otopini EtAOc zasićenoj s HCl (5 ml), i zatim se smjesu 3 sata miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se koncentrira pod vakuumom, a ostatak triturira s EtOAc (3 ×), dajući 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-l-terc-leucin hidroklorid (9 mg, 0,02 mmol) kao bjeličastu krutinu.
1H (d-TFA, 400MHz) 3,6 (3H, s), 4,0-4,2 (2H, m), 4,65 (1H, br s), 8,4 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,65 (1H, d), 9,1 (1H, s) ppm.
LRMS 402 (MH+).
Primjer 30
(a) Di-t-butil ester N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-d-asparaginske kiseline
(b) Hidroklorid N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-d-asparaginske kiseline
[image]
Gvanidin hidroklorid (190 mg, 2,0 mmol) doda se u jednom dijelu miješanoj suspenziji NaH (47 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 1,57 mmol) u DME (7 ml), i zatim se smjesu 30 minuta grije pod dušikom na 60 °C. Doda se di-t-butil ester 1-{[(1,4-diklor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-d-asparaginske kiseline (250 mg, 0,50 mmol), i zatim se smjesu 18 sati grije pod refluksom. Ohlađenu smjesu se razrijedi s EtOAc, ispere vodom, slanom vodom i osuši (MgSO4), i zatim se otapala otpare pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (97:3:0,3) kao eluens, dajući di-t-butil ester N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-d-asparaginske kiseline (50 mg, 0,095 mmol) kao žutu krutinu.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,2 (9H, s), 1,4 (9H, s), 2,7 (1H, dd), 2,8 (1H, dd), 4,1 (1H, br t), 8,05 (1H, d), 8,1 (1H, d), 8,15 (1H, s), 9,3 (1H, s) ppm.
LRMS 528, 530 (MH+).
Di-t-butil ester N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-d-asparaginske kiseline (50 mg, 0,095 mmol) otopi se u otopini EtOAc zasićenom s HCl (10 ml), i zatim se miješa 4 sata na sobnoj temperaturi. Smjesu se koncentrira pod vakuumom, triturira s PhMe, i zatim s Et2O, što daje kiseline hidroklorid N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-d-asparaginske (29 mg, 0,062 mmol) kao bjeličastu krutinu.
1H (CD3OD, 400 MHz) d 2,7 (1H, dd), 2,8 (1H, dd), 4,4 (1H, br t), 8,35 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,45 (1H, d), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 415 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 36,05; H, 3,72; N, 13,62.
Izračunato za C14H14ClN5O6S·1,0 HCl·0,8 H2O: C, 36,03; H, 3,59; N, 15,01.
Primjer 31
(a) N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-l-prolin t-butil ester
(b) N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-l-prolin hidroklorid
[image]
NaH (35 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 1,16 mmol) doda se u jednom dijelu miješanoj suspenziji gvanidin hidroklorida (177 mg, 1,85 mmol) u DME (5,0 ml), i zatim se smjesu 45 minuta grije pod dušikom na 60 °C. Doda se otopina 1-{[(1,4-diklor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-l-prolin t-butil estera (200 mg, 0,46 mmol) u DME (2 ml), i zatim se smjesa 4 sata grije na 95 °C. Otapala se otpare pod vakuumom, a ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući pentan-EtOAc (80:20 do 0:100) kao eluens, nakon čega slijedi azeotropiranje s CH2Cl2, što daje N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-l-prolin t-butil ester (153 mg, 0,32 mmol) kao blijedo žutu pjenu.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,35 (9H, s), 1,6-1,7 (1H, m), 1,7-1,9 (2H, m), 1,9-20 (1H, m), 3,15-3,25 (1H, m), 3,35-3,5 (1H, m), 4,1 (1H, dd), 7,15-7,4 (4H, br), 8,05 (1H, d), 8,1 (1H, d), 8,1 (1H, s), 9,05 (1H, s) ppm.
LRMS 454, 456 (MH+), 907 (M2H+).
Analitički pronađeno: C, 50,02; H, 5,41; N, 14,84.
Izračunato za C19H24ClN5O4S·0,1 EtOAc·0,05 CH2Cl2: C, 50,02; H, 5,37; N, 15,00.
N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-l-prolin t-butil ester (60 mg, 0,13 mmol) otopi se u otopini EtOAc zasićenom s HCl (5,0 ml), i zatim se smjesu 1 sat miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se koncentrira pod vakuumom, azeotropira s EtOAc, a ostatak se triturira s CH2Cl2, što daje N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-l-prolin hidroklorid (44 mg, 0,095 mmol) kao bijeli prah.
T.t. 185-189 °C.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,5-1,7 (1H, m), 1,7-2,0 (3H, m), 3,2-3,5 (2H, m), 4,2 (1H, dd), 8,3-8,8 (4H, br), 8,2 (2H, s), 8,5 (1H, s), 8,1 (1H, s), 9,05 (1H, s), 11,2 (1H, br) ppm.
Analitički pronađeno: C, 39,89; H, 4,06; N, 14,93.
Izračunato za C15H16ClN4O4S·1,0 HCl·1,0 H2O·0,1 EtAOc: C, 40,11; H, 4,33; N, 15,19.
Primjer 32
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-d-prolin t-butil ester
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-d-prolin hidroklorid
[image]
Gvanidin hidroklorid (220 mg, 2,3 mmol) doda se u jednom dijelu miješanoj suspenziji NaH (55 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 1,83 mmol) u DME (8,0 ml), i zatim se smjesa 30 minuta grije pod dušikom na 60 °C. Doda se 1-{[(1,4-diklor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-d-prolin t-butil ester (250 mg, 0,58 mmol), i zatim se smjesu 5 sati grije pod refluksom. Ohlađenu smjesu se razrijedi s EtOAc, ispere vodom, i slanom vodom, te osuši (MgSO4), a otapala otpare pod vakuumom. Ostatak se pročisti ponovljenom kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (97:3:0,3) kao eluens, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-d-prolin t-butil ester (200 mg, 0,44 mmol) kao žutu krutinu.
T.t. > 170 °C (razl.).
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,45 (9H, s), 1,7-1,8 (1H, m), 1,8-2,05 (3H, m), 3,3-3,45 (1H, m), 3,5-3,6 (1H, m), 4,3 (1H, dd), 6,3-6,6 (4H, br), 8,05 (1H, d), 8,1 (1H, d), 8,1 (1H, s), 9,2 (1H, s) ppm.
LRMS 454, 456 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 49,57; H, 5,27; N, 14,95.
Izračunato za C19H24ClN5I4S·0,2 H2O·0,04 CH2Cl2: C, 49,61; H, 5,35; N, 15,19.
N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-d-prolin t-butil ester (50 mg, 0,11 mmol) otopi se u otopini EtOAc zasićenoj s HCl (10 ml), i zatim se istu smjesu 2,5 sata miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se koncentrira pod vakuumom, azeotropira s CH2Cl2, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-d-prolin hidroklorid (40 mg, 0,092 mmol) kao bijeli prah.
T.t. > 200 °C (razl.).
1H (CD3OD, 400 MHz) d 1,7-1,85 (1H, m), 1,9-2,1 (3H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,5-3,6 (1H, m), 4,4 (1H, d), 8,4 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,5 (1H, d), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 397, 399 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 40,22; H, 3,92; N, 14,88.
Izračunato za C15H16ClN5O4S·1,0 HCl·0,2 H2O·0,25 CH2Cl2: C, 39,89; H, 3,93; N, 15,25.
Treba naglasiti da prilikom dobivanja gornjeg pripravka dolazi do racemizacije pod određenim uvjetima. Stoga je razvijen alternativni put Primjera 32(b), promjenom redoslijeda gvaniliranje/hidroliza, kao što je prikazano niže.
1. Hidroliza
[image]
Terc-Butil (2S)-1-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-2-pirolidinkarboksilat (50,0 g, 0,116 mol) otopi se u koncentriranoj HCl (12 M, 200 ml), i zatim se 3,5 sata miješa. Tijekom 30 minuta dodaje se voda (200 ml), nastali bijeli talog se miješa još 0,5 sata, filtrira i ispere vodom (3 × 100 ml). Sušenje pod vakuumom daje bijelu krutinu (42,9 g, 0,114 mol).
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,6-1,95 (3H, m), 1,95-2,1 (1H, m), 3,25-3,35 (1H, m), 3,35-3,45 (1H, m), 4,3 (1H, dd), 8,35 (2H, s), 8,6 (1H, s), 8,65 (1H, s) ppm.
Kiralna analiza, obavljena kapilarnom elektroforezom, pokazala je čistoću enantiomera od 97,41 %.
2. Gvaniliranje slobodne kiseline
[image]
Kalij-t-butoksid (49,0 g, 0,437 mol) i gvanidin·HCl (42,8 g, 0,448 mol) u DME-u (210 ml) griju se 20 minuta pod dušikom i pod refluksom. Doda se (2S)-1-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-2-pirolidinkarboksilna kiselina (42,0 g, 0,112 mol), i zatim se nastavi sa grijanjem pod refluksom još 5,5 sata. Doda se voda (420 ml), a zatim se smjesu zakiseli s koncentriranom HCl do pH 5, dajući talog koji se odvoji filtriranjem, ispere s vodenom otopinom DME-a (1:1, 2 × 75 ml) i vodom (2 × 75 ml) te osuši, dajući naslovni spoj (b) kao žutu krutinu (40,71 g, 0,102 mol).
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,5-1,65 (1H, m), 1,7-2,0 (3H, m), 3,1-3,25 (1H, m), 3,35-4,05 (1H, m), 4,2 (1H, dd), 7,2-7,7 (4H, br s), 8,0 (1H, d), 8,1-8,2 (2H, m), 9,05 (1H, d).
Kiralna analiza, obavljena kapilarnom elektroforezom, pokazala je čistoću enantiomera od 99,76 % (n = 2).
Primjer 33
4-Klor-1-gvanidino-7-{[(2R)-(hidroksimetil)-1-pirolidinil]sulfonil}izokinolin hidroklorid
[image]
NaH (26 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 0,87 mmol) doda se u jednom dijelu miješanoj suspenziji gvanidin hidroklorida (126 mg, 1,32 mmol) u DMSO (2 ml), i zatim se smjesu 20 minuta grije pod dušikom na 50 °C. Doda se u jednom dijelu otopina 1,4-diklor-7-{[(4R)-(hidroksimetil)-1-pirolidinil]sulfonil}izokinolina (120 mg, 0,33 mmol) u DMSO-u (3 ml), i zatim se smjesu 1 sat grije na 80-90 °C. Ohlađenu smjesu se prelije u vodu, ekstrahira s EtOAc (2 ×), a zatim se sabrane organske ekstrakte ispere vodom (3 ×), i slanom vodom, te osuši MgSO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (95:5:0,5 do 80:20:5) kao eluens, dajući traženi produkt kao bjeličastu ljepljivu krutinu. Ovaj materijal se otopi u MeOH, doda otopina HCl u EtOAc (1 M), i zatim se otapala otpare pod vakuumom. Ostatak se prekristalizira iz MeOH, dajući 4-klor-1-gvanidino-7-{[(2R)-(hidroksimetil)-1-pirolidinil]sulfonil}izokinolin hidroklorid (43 mg, 0,10 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. 275-276,5 °C.
1H (CD3OD, 400 MHz) d 1,5-1,65 (2H, m), 1,8-1,95 (2H, m), 3,25-3,35 (2H, m), 3,45-3,55 (1H, m), 3,6-3,65 (1H, m), 3,7-3,85 (2H, m), 8,4 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,5 (1H, d), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 383 (MH+), 405 (MNa+), 767 (M2H+).
Analitički pronađeno: C, 42,36; H, 4,54; N, 16,14.
Izračunato za C15H18ClN5O3S·1,0 HCl·0,25 H2O: C, 42,41; H, 4,63; N, 16,49.
Primjer 34
(a) Metil ester 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}izomaslačne kiseline
(a) Hidroklorid 2-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}izomaslačne kiseline
[image]
NaH (32 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 1,07 mmol) doda se u jednom dijelu miješanoj suspenziji gvanidin hidroklorida (167 mg, 1,7 mmol) u DMSO (5 ml), i zatim se smjesu 20 minuta grije pod dušikom na 50 °C. Doda se metil ester 1-{[(1,4-diklor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}izomaslačne kiseline (161 mg, 0,43 mmol) u jednom dijelu, i zatim se smjesu 6,5 sata grije na 80 °C. Ohlađenu smjesu se prelije u vodu (50 ml), ekstrahira s EtOAc (2 × 100, 2 × 25 ml), a zatim se sabrane organske ekstrakte ispere vodom, slanom vodom, osuše (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti ponovljenom kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući: (i) CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (95:5:0,5), (ii) heksan-EtOAc (70:30), i zatim (iii) CH2Cl2-MeOH-0.880NH3 (90:10:0,1) kao eluens, dajući produkt kao žuto ulje. Trituriranje s Et2O daje metil ester 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}izomaslačne kiseline (23 mg, 0,054 mmol) kao žutu krutinu.
T.t. > 170 °C (razl.).
1H (CD3OD, 300 MHz) d 1,4 (6H, s), 3,5 (3H, s), 8,15-8,25 (3H, m), 9,1 (1H, s) ppm.
LRMS 400, 402 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 44,02; H, 4,65; N, 16,29.
Izračunato za C15H18ClN5O4S·0,9 H2O·0,1 i-Pr2O: C, 43,95; H, 5,01; N, 16,43.
Otopinu NaOH doda se otopini metil estera 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil] amino}izomaslačne kiseline (16,5 mg, 0,041 mmol) u MeOH (0,5 ml), i zatim se ovu smjesu 16 sati miješa na 40-50 °C. Ohlađenu smjesu se neutralizira razrijeđenom HCl (0,5 ml, 2 M), dajući talog. Ovaj talog se prikupi filtriranjem, uz obilno ispiranje vodom, a zatim otopi u koncentriranoj HCl. Otapala se otpare pod vakuumom, azeotropiraju s PhMe, zatim osuše pod visokim vakuumom, dajući 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}izomaslačne kiseline hidroklorid (12 mg, 0,026 mmol) kao krutinu blijede krem boje.
T.t. 258 °C (razl.).
1H (CD3OD, 400 MHz) d 1,45 (6H, s), 8,4 (1H, d), 8,45 (1H, d), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 386, 388 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 37,89; H, 4,33; N, 15,18.
Izračunato za C14H16ClN5O4S·1,0 HCl·1,5 H2O·0,05 Et2O: C, 37,65; H, 4,56; N, 15,46.
Primjer 35
2-{[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-2-metilpropanamid hidroklorid
[image]
NaH (41 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 1,36 mmol) doda se u jednom dijelu miješanoj suspenziji gvanidin hidroklorida (210 mg, 2,2 mmol) u DMSO (10 ml), i zatim se smjesu 30 minuta grije pod dušikom na 23 °C. 2-{[(1,4-Diklor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-2-metilpropanamid (225 mg, 0,50 mmol doda se u jednom dijelu, i zatim se smjesu 8 sati grije na 90 °C. Ohlađenu smjesu se djelomično koncentrira pod vakuumom, i zatim se prelije u vodu. Vodenu otopinu se ekstrahira s EtOAc (4 ×), a zatim se sabrane organske ekstrakte ispere vodom, slanom vodom i osuši (MgSO4). Otapala se otpare pod vakuumom, a ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (90:10:1) kao eluens, dajući traženi produkt. Ovaj materijal se otopi u MeOH, i zatim tretira otopinom HCl u Et2O (1,0 ml, 1 M), dajući 2-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-2-metilpropanamid hidroklorid (86 mg, 0,188 mmol) kao bjeličasti prah.
T.t. 279-281 °C.
1H (TFA-d, 400MHz) d 1,6 (6H, s), 8,35 (1H, br s), 8,4 (1H, s), 8,55 (1H, s), 9,1 (1H, br s) ppm.
LRMS 385, 387 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 39,68; H, 4,81; N, 18,18.
Izračunato za C14H17ClN6O3S·1,0 HCl·1,2 MeOH: C, 39,71; H, 5,00; N, 18,28.
Primjer 36
(a) Etil 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}ciklobutankarboksilat
(a) Hidroklorid 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}ciklobutankarboksilne kiseline
[image]
NaH (37 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 1,24 mmol) doda se u jednom dijelu miješanoj suspenziji gvanidin hidroklorida (189 mg, 1,98 mmol) u DMSO (6 ml), i zatim se smjesu 30 minuta grije pod dušikom na 60 °C. Doda se 1-{[(1,4-diklor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-ciklobutankarboksilat (200 mg, 0,501 mmol) u jednom dijelu, i zatim se smjesu 10 sati grije na 80 °C. Ohlađenu smjesu se prelije u vodu, ekstrahira s EtOAc (2 × 50 ml), a zatim se sabrane organske ekstrakte osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući pentan-EtOAc (50:50 do 0:100) kao eluens, dajući etil 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}ciklobutankarboksilat (150 mg, 0,34 mmol) kao žuti prah.
T.t. 165-169 °C.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,0 (1H, t), 1,6-1,8 (2H, m), 2,05-2,2 (2H, m), 2,25-2,4 (2H, m), 3,8 (2H, q), 7,0-7,4 (4H, br), 8,05 (2H, s), 8,1 (1H, s), 8,6 (1H, s), 9,05 (1H, s) ppm.
LRMS 426, 428 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 46,62; H, 4,62; N, 15,82.
Izračunato za C17H20ClN4O4S·0,25 CH2Cl2: C, 46,45; H, 4,63; N, 15,70.
Otopina NaOH (5 ml, 2M, 10 mmol) doda se u otopinu 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino} ciklobutankarboksilata (100 mg, 0,23 mmol) u MeOH (5 ml, i zatim se ovu smjesu 6 sati miješa na 55 °C. Ohlađenu smjesu se neutralizira razrijeđenom HCl (5 ml, 2 M), dajući talog, i zatim se MeOH otpari pod vakuumom. Talog se prikupi filtracijom, uz obilno ispiranje vodom i osuši pod visokim vakuumom dajući hidroklorid 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino} ciklobutankarboksilne kiseline (15 mg, 0,033 mmol).
1H (DMSO-d6, 400 MHz) d 1,65-1,8 (2H, m), 2,05-2,2 (2H, m), 2,25-2,4 (2H, m), 8,3 (1H, d), 8,35-8,7 (4H, br), 8,4 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,7 (1H, s), 8,95 (1H, s), 11,0 (1H, br), 12,5 (1H, br) ppm.
Analitički pronađeno: C, 40,06; H, 4,34; N, 15,09.
Izračunato za C15H16ClN5O4S·1,0 HCl·1,0 H2O: C, 39,83; H, 4,23; N, 15,48.
Primjer 37
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]cikloleucin etil ester
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]cikloleucin
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]cikloleucin-trifluoracetat
[image]
NaH (1,12 g, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 37,3 mmol) dodaje se u dijelovima miješanoj suspenziji gvanidin hidroklorida (5,8 g, 59,4 mmol) u DMSO (320 ml), i zatim se smjesu 30 minuta grije pod dušikom na 30-50 °C. Doda se N-[(1,4-diklor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-cikloleucin etil ester (6,2 g, 14,9 mmol) u jednom dijelu, i zatim se smjesu 8 sati grije na 80 °C. Ohlađenu smjesu se koncentrira pod vakuumom na oko 160 ml, i zatim prelije u vodu (800 l). Vodena smjesa se ekstrahira s EtOAc (4 × 150 ml), a zatim se sabrane organske ekstrakte ispere vodom, i slanom vodom, te osuši (MgSO4) i koncentrira pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (95:5:0,5 do 90:10:1) kao eluens, nakon čega prekristaliziranje iz EtOAc daje N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil] ciklo-leucin etil ester (1,43 g, 3,25 mmol) kao žutu krutinu.
T.t. 225-226 °C.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,1 (3H, t), 1,35-1,45 (2H, m), 2,45-1,5 (2H, m), 1,85-1,95 (4H, br), 3,9 (2H, q), 7,1-7,35 (4H, br), 8,0 (1H, d), 8,1 (1H, s), 9,1 (1H, s) ppm.
LRMS 440, 442 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 49,02; H, 4,97; N, 15,61.
Izračunato za C18H22ClN5O4S: C, 49,14; H, 5,04; N, 15,92.
Otopinu NaOH (75 ml, 2 M, 150 mmol) doda se otopini N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil] cikloleucin etil estera (1,39 g, 3,16 mmol) u MeOH (75 ml), i zatim se smjesu 24 sata grije na 40-50 °C. Ohlađenu smjesu se neutralizira razrijeđenom HCl (75 ml, 2 M), dajući talog, a zatim se MeOH otpari pod vakuumom. Talog se prikupi filtriranjem, uz obilno ispiranje vodom i osuši pod visokim vakuumom, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]cikloleucin (1,27 g, 3,08 mmol) kao bijeli prah.
Analitički pronađeno: C, 46,40; H, 4,39; N, 16,66.
Izračunato za C16H18ClN5O4S: C, 46,66; H, 4,41; N, 17,00.
N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]cikloleucin (8 mg) otopi se u CF3CO2H (oko 1,0 ml), i zatim se smjesu otpari pod vakuumom i azeotropira s PhMe. Ostatak se triturira s i-Pr2O i Et2O, dajući bijelu krutinu. Ista se otopi u MeOH, filtrira, a filtrat otpari pod vakuumom, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil] cikloleucin-trifluoracetat (12 mg).
T.t. > 178 °C razl.).
1H (DMSO-d6, 400 MHz) d 1,3-1,45 (2H, m), 1,45-1,55 (2H, m), 1,85-1,95 (4H, br), 8,25-8,6 (4H, br), 8,3 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,85 (1H, s), 10,8 (1H, br), 12,4 (1H, br) ppm.
LRMS 412, 414 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 39,50; H, 3,62; N, 11,50.
Izračunato za C16H18ClN5O4S·1,0 CF3CO2H·1,0 H2O: C, 39,75; H, 3,89; N, 12,88.
Primjer 38
1-{[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-N-(2-hidroksietil)ciklopentankraboksamin hidroklorid
[image]
(COCl)2(60 µl, 0,67 mmol) i DMF (3 kapi) dodaju se u miješanu suspenziju N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]cikloleucin hidroklorida (150 mg, 0,334 mmol) u CH2Cl2 (15 ml), i zatim se smjesu 30 minuta miješa na 23 °C. Otapala se otpare pod vakuumom, azeotropiraju s PhMe dajući odgovarajući kiselinski klorid. Materijal se ponovo otopi u CH2Cl2 (15 ml), i zatim se doda miješanoj otopini 2-hidroksietilamina (400 µl) u CH2Cl2 (15 ml), a smjesu se 1 sat miješa. Otapala se otpare pod vakuumom, a ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (90:10:1) kao eluens, dajući 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-N-(2-hidroksietil) ciklopentankarboksamin. Ovaj materijal se otopi u EtOAc-EtOH, i zatim se doda otopina HCl u Et2O (1 N) što daje talog. Otapala se dekantiraju, a talog triturira s Et2O, prikupi filtriranjem i osuši, dajući 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-N-(2-hidroksietil)ciklopentankarboksamin hidroklorid (77 mg, 0,155 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. 244-246 °C.
1H (CD3OD, 300 MHz) d 1,35-1,5 (2H, m) 1,5-1,65 (2H, m), 1,85-2,0 (2H, m), 2,0-2,15 (2H, m), 3,1-3,2 (2H, m), 3,5-3,65 (2H, m), 8,4 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,5 (1H, d), 8,95 (1H, s) ppm.
LRMS 455 (MH+), 477 (MNa+).
Analitički pronađeno: C, 43,63; H, 5,03; N, 16,65.
Izračunato za C18H23ClN6O4S·1,0 HCl·0,25 H2O: C, 43,60; H, 4,98; N, 16,95.
Primjer 39
(a) 1-{[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-N-[2-(dimetilamino)etil]ciklopentankarboksamid
(a) Dihidroklorid 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino-N-(2-(dimetilamino)etil]ciklopentan karboksamid
[image]
Otopinu HCl u Et2O (0,5 ml, 1 M) doda se u miješanu otopinu N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]cikloleucina (100 mg, 0,243 mmol) u MeOH. Otapala se otpare pod vakuumom, a ostatak azeotropira s PhMe dajući odgovarajući hidroklorid.
Doda se (COCl)2(42 µl, 0,48 mmol), zatim DMF (2 kapi) u miješanu suspenziju N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]cikloleucin hidroklorida (0,243 mmol) u CH2Cl2 (5 ml), i zatim se smjesu 18 sati miješa na 23 °C. Otapala se otpare pod vakuumom, ostatak ponovo otopi u CH2Cl2 (5 ml), doda se 2-(dimetilamino)etilamin (60 µl, 0,48 mmol), i zatim se smjesu 3 sata miješa. Otapala se otpare pod vakuumom, a ostatak se raspodijeli između EtOAc i vodenog NaHCO3 (10 %). Organska faza se osuši i otpari. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (95:5:0,5 do 90:10:1) kao eluens, dajući 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-N-[2-(dimetilamino)etil]ciklopentan karboksamin.
LRMS 482 (MH+).
Ovaj materijal se otopi u EtOAc-EtOH, i zatim se doda otopina HCl u Et2O (1 M), a otapala se otpare pod vakuumom, dajući 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-N-[2-(dimetilamino)etil]ciklopentan karboksamin dihidroklorid (28 mg, 0,048 mmol) kao bijelu krutinu.
1H (TFA-d, 400MHz) d 1,5 (2H, br s), 1,7 (2H, br s), 2,1 (4H, br s), 3,2 (6H, s), 3,7 (2H, br s), 4,0 (2H, br s), 7,8 (1H, br s), 8,45 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,6 (1H, d), 9,5 (1H, s) ppm.
LRMS 482 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 41,25; H, 5,63; N, 16,59.
Izračunato za C20H28ClN7O3S·2,0HCl·1,5H2O: C, 41,28; H, 5,72; N, 16,85.
Primjer 40
4-Klor-1-gvanidino-N-[1-(hidroksimetil)ciklopentil]-7-izokinolinilsulfonamid hidroklorid
[image]
NaH (30 mg, 80 % disperzije u mineralnom ulju, 1,0 mmol) doda se u jednom dijelu u miješanu otopinu gvanidin hidroklorida (157 mg, 1,6 mmol) u DMSO-u (5 ml), i zatim se smjesu 20 minuta grije pod dušikom na 60 °C. 1,4-Diklor-N-[1-(hidroksimetil)ciklopentil]-7-izokinolinsulfonamid (150 mg, 0,40 mmol) doda se u jednom dijelu, i zatim se smjesu 4 sata grije na 80 °C. Doda se drugi dio gvanidina (0,40 mmol), dobivenog iz gvanidin hidroklorida (38 mg) i NaH (12 mg) u DMSO (1 ml), i zatim se smjesu još 6 sati grije na 80 °C. Ohlađenu smjesu se prelije u vodu (80 ml), ekstrahira s EtOAc (2 × 50 ml), a zatim se sabrane organske ekstrakte ispere slanom vodom, osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (97,5:2,5:0,25 do 80:20:5) kao eluens, dajući djelomično pročišćen produkt (90 mg). Ovaj materijal se prevede u odgovarajući hidroklorid reakcijom s otopinom HCl u Et2O (1 M), i zatim kristalizacijom iz EtOH, dajući 4-klor-1-gvanidino-N-[1-(hidroksimetil)ciklopentil]-7-izokinolinilsulfonamid hidroklorid (16 mg, 0,040 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. 245-247 °C.
1H (CD3OD, 400 MHz) d 1,4-1,55 (4H, m), 1,55-1,7 (2H, m), 1,8-1,9 (2H, m), 3,5 (2H, s), 8,4 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,45 (1H, d), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 398, 400 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 44,17; H, 4,84; N, 15,88.
Izračunato za C16H20ClN5O3S·1,0 HCl: C, 44,24; H, 4,87; N, 16,12.
Primjer 41
(a) Dihidroklorid N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-[2-(dimetilamino)etil]cikloleucin etil estera
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-[2-(dimetilamino)etil]cikloleucin dihidroklorid
[image]
NaH (32 mg, 80 % disperzije u mineralnom ulju, 1,05 mmol) doda se u jednom dijelu u miješanu otopinu gvanidin hidroklorida (147mg, 1,52 mmol) u DMSO (4 ml), i zatim se smjesu 20 minuta grije pod dušikom na 50 °C. N-[(1,4-Diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-N-[2-(dimetilamino)etil]cikloleucin etil ester hidroklorid (160 mg, 0,305 mmol) doda se u jednom dijelu, i zatim se smjesu 1 sat grije na 90 °C. Ohlađenu smjesu se prelije u vodu, ekstrahira s EtOAc (2 × 20 ml), a zatim se sabrane organske ekstrakte ispere slanom vodom, osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se ponovo otopi u Et2O, filtrira, a zatim doda otopina HCl u Et2O (1 M) što daje talog. Otapala se otpare pod vakuumom, a ostatak se prekristalizira iz EtOH, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-[2-(dimetilamino)etil]cikloleucin hidroklorid (123 mg, 0,20 mmol) kao blijedo žutu krutinu.
T.t. 228-230 °C.
1H (TFA-d, 400MHz) d 1,45 (3H, t), 1,7 (2H, br s), 1,9 (2H, br s), 2,2 (2H, br s), 2,5 (2H, br s), 3,3 (6H, s), 3,75 (2H, br s), 4,3 (2H, br s), 4,4 (2H, q), 8,15 (1H, br s), 8,4 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,65 (1H, d), 9,35 (1H, s) ppm.
LRMS 511, 513 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 43,74; H, 5,88; N, 13,75.
Izračunato za C22H31ClN6O4ClS·2,0 HCl·1,0 H2O: C, 43,90; H, 5,86; N, 13,96.
Doda se otopina NaOH (5 ml, 5 M) u otopinu dihidroklorida N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-[2-(dimetilamino)etil]cikloleucin etil estera (75 mg, 0,128 mmol) u dioksanu (5 ml), i zatim se smjesu 30 sati grije na 80 °C. Ohlađenu smjesu se razrijedi vodom (20 ml), dioksan otpari pod vakuumom, a vodeni ostatak se neutralizira razrijeđenom HCl (2 M) do pH 6. Talog se prikupi filtriranjem uz pranje vodom, a zatim se otopi u MeOH, filtrira i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (90:10:1 do 80:20:5) kao eluens, dajući traženi produkt. Ovaj materijal se otopi u MeOH-EtOAc, a zatim se doda otopina HCl u Et2O (1 M), i otapala otpare pod vakuumom. Ostatak se triturira s EtOAc dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-[2-(dimetilamino)etil] cikloleucin dihidroklorid (15,4 mg, 0,025 mmol).
1H (TFA-d, 400MHz) d 1,7 (2H, br s), 1,9 (2H, br s), 2,2 (2H, br s), 2,6 (2H, br s), 3,25 (6H, s), 3,8 (2H, br s), 4,3 (2H, br s), 8,1 (1H, br s), 8,4 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,65 (1H, d), 9,4 (1H, s) ppm.
LRMS 483 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 39,03; H, 5,60; N, 14,02.
Izračunato za C20H27ClN6O4S·2 HCl·3 H2O: C, 39,38; H, 5,78; N, 13,78.
Primjer 42
N-(t-Butoksikarbonilmetil)-N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]cikloleucin etil ester
[image]
Bezvodni K2CO3 (34 mg, 0,25 mmol) i t-butil-bromacetat (44 µl, 0,30 mmol) dodaju se u miješanu otopinu N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]cikloleucin etil estera (110 mg, 0,25 mmol) u DMF (1,0 ml), i zatim se smjesu 18 sati miješa na 23 °C. Smjesu se razrijedi s EtOAc (60 ml), ispere vodom (3 × 100 ml), osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući pentan-EtOAc (100:0 do 20:80) kao eluens, dajući N-(t-butoksikarbonilmetil)-N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]cikloleucin etil ester (95 mg, 0,17 mmol) kao bijelu krutinu.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,3 (3H, t), 1,45 (9H, s), 1,6-1,7 (4H, m), 1,85-1,95 (2H, br), 2,25-2,35 (2H, m), 4,2 (2H, q), 4,5 (2H, s), 8,1 (1H, d), 8,15 (1H, s), 8,13 (1H, dd), 9,3 (1H, d) ppm.
LRMS 554 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 52,31, H, 5,94; N, 12,64.
Izračunato za C24H32ClN5O6S: C, 52,03; H, 5,82; N, 12,64.
Primjer 43
(a) Metil 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}cikloheksankarboksilat
(a) Hidroklorid 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}cikloheksankarboksilne kiseline
[image]
NaH (22,3 mg, 80 % disperzije u mineralnom ulju, 0,743 mmol) doda se u jednom dijelu u miješanu otopinu gvanidin hidroklorida (117 mg, 1,98 mmol) u DMSO-u (5 ml), i zatim se smjesu 25 minuta grije pod dušikom na 50-70 °C. Doda se u jednom dijelu metil 1-{[1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-cikloheksankarboksilat (124 mg, 0,30 mmol), i zatim se smjesu 8 sati grije na 80 °C. Ohlađenu smjesu se prelije u vodu (50 ml), ekstrahira s EtOAc (2 × 50 ml), a zatim se sabrane organske ekstrakte ispere vodom, i slanom vodom, te osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se kristalizira iz minimuma EtOAc, dajući metil 1-{[(4-klor-1-gvanidino-izokinolinil)sulfonil]amino}cikloheksankarboksilat (12 mg, 0,043 mmol) kao žutu krutinu. Otparavanje matičnog luga i trituriranje ostatka s Et2O daje drugu žetvu (7 mg).
T.t. > 220 °C (razl.).
1H (DMSO-d6, 400 MHz) d 1,1-1,35 (6H, m), 1,65-1,75 (2H, m), 1,75-1,85 (2H, m), 3,35 (3H, s), 7,1-7,4 (4H, br), 8,0 (1H, d), 8,1 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,0 (1H, s) ppm.
LRMS 440, 442 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 48,55; H, 5,12; N, 15,73.
Izračunato za C18H22ClN5O4S·0,3 H2O: C, 49,14; H, 5,04; N, 15,92.
Doda se otopina NaOH (1 ml, 2 M, 2 mmol) u otopinu metil {[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}cikloheksankarboksilata (12 mg, 0,027 mmol) u MeOH (4 ml), i zatim se smjesu 4 dana grije na 50-60 °C. Ohlađenu smjesu se neutralizira razrijeđenom HCl (1 ml, 2 M) dajući talog. Talog se prikupi filtriranjem uz obilno pranje vodom, i zatim se triturira s EtOAc. Ostatak se otopi u razrijeđenoj HCl, otapala otpare pod vakuumom, azeotropiraju s PhMe, a zatim osuše pod visokim vakuumom, dajući hidroklorid 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}cikloheksankarboksilne kiseline (11 mg, 0,021 mmol).
T.t. 194 °C (razl.).
1H (DMSO-d6, 400 MHz) d 1,1-1,4 (6H, m), 1,6-1,8 (2H, m), 1,8-1,95 (2H, m), 8,15-8,7 (4H, br), 8,2 (1H, s), 8,3 (1, d), 8,4 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,9 (1H, s), 10,9 (1H, br), 12,4 (1H, br) ppm.
LRMS 426 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 39,87; H, 5,05; N, 13,16.
Izračunato za C17H20ClN5O4S·1,0 HCl·3,0 H2O: C, 39,54; H, 5,27; N, 13,56.
Primjer 44
(a) Metil 4-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}tetrahidro-2H-piran-4-karboksilat
(a) Hidroklorid 4-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}tetrahidro-2H-piran-4-karboksilne kiseline
[image]
NaH (33,5 mg, 80 % disperzije u mineralnom ulju, 1,12 mmol) doda se u jednom dijelu u miješanu otopinu gvanidin hidroklorida (176 mg, 1,84 mmol) u DMSO (3 ml), zatim se smjesu 15 minuta grije pod dušikom na 50 °C. Doda se u jednom dijelu metil 4-{[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]amino}tetrahidro-2H-piran-4-karboksilat (187 mg, 0,446 mmol), i zatim se smjesu 8 sati grije na 80 °C. Doda se drugi dio gvanidina (0,45 mmol) [dobivenog iz gvanidin hidroklorida i NaH] u DMSO-u (1,0 ml), i zatim se smjesu još 4 sata grije na 90 °C. Ohlađenu smjesu se prelije u vodu (100 ml), ekstrahira s EtOAc (3 × 50 ml), a zatim se sabrane organske ekstrakte ispere slanom vodom i osuši (Na2SO4). Otapala se otpare pod vakuumom, a ostatak se pročisti kromatografijom na silikagelu, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (95:5:0,5) kao eluens, i zatim kristalizira iz EtOAc, dajući metil 4-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino} tetrahidro-2H-piran-4-karboksilat (83 mg, 0,186 mmol) kao žutu krutinu.
T.t. 245-247 °C.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 3,3 (3H, s), 3,35-3,45 (8H, m), 7,1-7,4 (4H, br), 8,05 (2H, s), 8,1 (1H, s), 8,4 (1H, s), 9,9 (1H, s) ppm.
LRMS 442, 444 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 46,18; H, 4,56; N, 15,32.
Izračunato za C17H20ClN5O5S·0,2 H2O: C, 45,83; H, 4,62; N, 15,72.
Doda se otopina NaOH (1 ml, 2M, 2 mmol) u otopinu metil 4-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil] amino}tetrahidro-2H-piran-4-karboksilata (68 mg, 0,153 mmol) u MeOH (12 ml), i zatim se smjesu 30 sati grije pod refluksom. Ohlađenu smjesu se neutralizira razrijeđenom HCl (1 ml, 2 M) i djelomično koncentrira otparavanjem pod vakuumom, dajući talog koji se prikupi filtriranjem, uz ispiranje vodom. Talog se ekstrahira toplom koncentriranoj HCl, i zatim se otopinu dekantira kako bi je se odvojilo od netopivog materijala, a otapala se otpare pod vakuumom. Kruti ostatak se azeotropira s PhMe, i zatim osuši pod visokim vakuumom, dajući 4-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}tetrahidro-2H-piran-4-karboksilne kiseline hidroklorid (30 mg, 0,062 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. 190-210 °C.
1H (DMSO-d6, 400 MHz) d 3,2-3,5 (8H, m), 8,2-8,7 (4H, br), 8,3 (1H, d), 8,4 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,95 (1H, s), 11,0 (1H, br s), 12,6 (1H, br s) ppm.
Analitički pronađeno: C, 39,76; H, 4,33; N, 14,12.
Izračunato za C16H18ClN5O5S·1,0 HCl·1,1 H2O: C, 39,69; H, 4,41; N, 14,47.
Primjer 45
(a) t-Butil (±)-cis-2-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-cikloheksankarboksilat
(a) Hidroklorid (±)-cis-2-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-cikloheksankarboksilne kiseline
[image]
Gvanidin hidroklorid (325 mg, 3,4 mmol) doda se u jednom dijelu u miješanu suspenziju NaH (89 mg, 80 % disperzije u mineralnom ulju, 2,97 mmol) u DME (5 ml), i zatim se smjesu 30 minuta grije pod dušikom na 60 °C. Doda se otopina t-butil (±)-cis-2-{[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]amino}cikoheksankarboksilata (391 mg, 0,85 mmol) u DME-u (5 ml), i zatim se smjesu 6 sati grije na 90 °C. Otapala se otpare pod vakuumom, a ostatak se otopi u EtOAc, ispere vodenom otopinom NH4Cl, osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući toluen-i-PrOH-0,880 NH3 (100:0:0 do 90:10:0,5) kao eluens, dajući t-butil (±)-cis-2-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}cikloheksankarboksilat (75 mg, 0,15 mmol) kao bijelu krutinu.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,1-1,8 (7H, mm), 1,4 (9H, s), 1,95 (1H, m), 2,55 (1H, dd), 3,45 (1H, br s), 5,9 (1H, d), 6,0-6,5 (4H, br), 8,05 (1H, d), 8,1 (1H, d), 8,15 (1H, s), 9,3 (1H, s) ppm.
LRMS 482, 482 (MH+).
CF3CO2H (3,0 ml) doda se u miješanu otopinu t-butil (±)-cis-2-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil] amino}cikloheksankarboksilata (66 mg, 0,14 mmol) u CH2Cl2 (3,0 ml), i zatim se smjesu 6 sati miješa na 23 °C. Otapala se otpare pod vakuumom i azeoptropiraju s CH2Cl2 (3 ×). Ostatak se otopi u EtOAc, i zatim se doda otopina HCl u Et2O (200 µl, 1,0 M) što daje talog. Bijeli talog se prikupi filtriranjem i osuši, dajući hidroklorid (±)-cis-2-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil] amino}cikloheksankarboksilne kiseline (35 mg, 0,069 mmol).
T.t. 220-223 °C (razl.).
1H (DMSO-d6, 400 MHz) d 1,1-1,3 (3H, m), 1,4-1,6 (4H, m), 1,7-1,8 (1H, m), 2,5 (1H, m), 3,75 (1H, br s), 8,0 (1H, d), 8,25-8,6 (4H, br), 8,35 (2H, s), 8,45 (1H, s), 8,95 (1H, s) ppm.
Analitički pronađeno: C, 42,95; H, 4,96; N, 13,79.
Izračunato za C17H20ClN5O4S·1,0 HCl·1,25 H2O·0,3 Et2O: C, 43,11; H, 5,27; N, 13,81.
Primjer 46
Etil (±)-trans-2-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-cikloheksankarboksilat
[image]
Gvanidin hidroklorid (458 mg, 4,8 mmol) doda se u jednom dijelu u miješanu suspenziju NaH (90 mg, 80 % disperzije u mineralnom ulju, 2,97 mmol) u DME-u (10 ml), i zatim se smjesu 30 minuta grije pod dušikom na 60 °C. Doda se otopina etil (±)-cis-2-{[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]amino}cikloheksankarboksilata (377 mg, 0,87 mmol) u DMA-u (5 ml), i zatim se smjesu 4 sata grije na 90 °C. Otapala se otpare pod vakuumom, a ostatak otopi u EtOAc (200 ml), ispere vodenom otopinom NH4Cl (20 ml), zatim vodom (500 ml), i sabrane vodene otopine od ispiranja ekstrahiraju s EtOAc (2 × 50 ml). Sabrane EtOAc ekstrakte se ispere vodom (4 × 100 ml), osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući toluen-i-PrOH-0,880 NH3 (100:0:0 do 90:10:0,5) kao eluens, dajući etil (±)-trans-2-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}cikloheksankarboksilat (65 mg, 0,14 mmol) kao bijelu krutinu. [Mala količina etil (±)-trans-2-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}cikloheksankarboksilata (20 mg) je također izolirana].
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,1-1,8 (6H, mm), 1,1 (3H, t), 1,9 (1H, m), 2,0 (1H, m), 2,25 (1H, td), 3,45 (1H, m), 3,8-4,0 (2H, m), 8,05 (1H, d), 8,1 (1H, d), 8,15 (1H, s), 9,3 (1H, s) ppm.
LRMS 454, 456 (MH+).
Primjer 47
(a) t-Butil cis-4-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-cikloheksankarboksilat
(a) t-Butil-trans-4-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-cikloheksankarboksilat
(a) Hidroklorid cis-4-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-cikloheksankarboksilne kiseline
[image]
Gvanidin hidroklorid (286 mg, 3,0 mmol) doda se u jednom dijelu u miješanu suspenziju NaH (56 mg, 80 % disperzije u mineralnom ulju, 1,82 mmol) u DME (5 ml), i zatim se smjesu 30 minuta grije pod dušikom na 60 °C. Doda se otopina t-butil cis-4-{[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]amino}cikloheksankarboksilata (346 mg, 0,75 mmol), i zatim se smjesu 2 sata grije na 90 °C. Doda se drugi dio gvanidina (0,75 mmol) [dobivenog iz gvanidin hidroklorida (72 mg) i NaH (22 mg)] u DME (5 ml), i zatim se smjesu još 1 sat grije na 90 °C. Zatim se heterogenoj reakcijskoj smjesi doda DMA (10 ml), te se nastalu homogenu smjesu grije još 6 sati. Otapala se otpare pod vakuumom, a ostatak se ugasi s vodenom otopinom NH4Cl (10 ml), razrijedi vodom (150 ml), i zatim ekstrahira s EtOAc (2 × 150 ml). Sabrane organske ekstrakte se ispere vodom (100 ml), osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti ponovljenom kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući: (i) pentan-EtOAc (100:0 do 25:75), i zatim (ii) PhMe-EtOAc (50:50 do 0:100) kao eluens, dajući t-butil cis-4-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonilamino}cikloheksankarboksilat (247 mg, 0,51 mmol). [Izolirana je također mala količina t-butil trans-4-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}cikloheksan karboksilata (20 mg)].
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,4 (9H, s), 1,5-1,8 (8H, mm), 2,3 (1H, m), 3,4 (1H, m), 4,8-4,9 (1H, br), 6,1-6,66 (4H, br), 8,05 (1H, d), 8,1 (1H, d), 8,15 (1H, s), 9,3 (1H, s) ppm.
LRMS 482 (MH+), 963 (M2H+).
Analitički pronađeno: C, 52,14; H, 5,92; N, 14,19.
Izračunato za C21H28ClN5O4S: C, 52,33; H, 5,86; N, 14,53.
t-Butil cis-4-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-cikloheksankarboksilat (55 mg, 0,121 mmol) suspendira se u otopini EtOAc zasićenoj s HCl (59 ml), i zatim se smjesu grije pod refluksom. Smjesu se ohladi, a bijeli talog prikupi filtriranjem, ispere s EtAOc i zatim osuši, dajući hidroklorid cis-4-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}cikloheksan karboksilne kiseline (110 mg, 0,236 mmol).
T.t. 287-289 °C.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,5-1,6 (6H, m), 1,8-1,9 (2H, m), 2,35 (1H, m), 3,4 (1H, m), 8,35 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,5 (1H, d), 8,9 (1H, s) ppm.
Analitički pronađeno: C, 43,88; H, 4,61: N, 14,69.
Izračunato za C17H20ClN5O4S·1,0 HCl·0,2 H2O: C, 43,82; H, 4,63; N, 15,03.
Primjer 48
(a) Etil trans-4-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}cikloheksan-karboksilat
(a) trans-4-{[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}cikloheksan-karboksilne kiseline hidroklorid
[image]
Gvanidin hidroklorid (273 mg, 2,86 mmol) doda se u jednom dijelu u miješanu suspenziju NaH (55 mg, 80 % disperzije u mineralnom ulju, 1,82 mmol) u DME (10 ml), i zatim se smjesu 30 minuta grije pod dušikom na 60 °C. Doda se otopina etil trans-4-{[(1,4-diklor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}cikloheksan karboksilata (370 mg, 0,78 mmol) u DMA (10 ml), i zatim se smjesu 3 sata grije na 90 °C. Otapala se otpare pod vakuumom, a ostatak raspodijeli između Et2O (100 ml), vodene otopine NH4Cl (10 ml) i vode (150 ml). Odvojeni vodeni sloj se ekstrahira s Et2O (3 × 100 ml), a zatim se sabrane organske ekstrakte osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući toluen-i-PrOH-0,880 NH3 (100:0:0 do 90:10:0,05) kao eluens, dajući etil trans-4-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino} cikloheksankarboksilat (70 mg, 0,15 mmol).
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,1 (3H, s), 1,1-1,3 (4H, mm), 1,6 (2H, br d), 1,8 (2H, br d), 2,1 (1H, m), 2,9 (1H, m), 3,95 (2H, q), 7,1-7,4 (4H, br), 7,8 (1H, d), 8,0 (1H, d), 8,1 (1H, s), 9,1 (1H, s) ppm.
LRMS 454, 456 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 50,27; H, 5,56; N, 14,92.
Izračunato za C19H24ClN5O4S: C, 50,27; H, 5,32; N, 15,43.
Otopinu HCl (5 ml, 2 M, 10 mmol) doda se u otopinu etil trans-4-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}cikloheksankarboksilata (55 mg, 0,121 mmol) u dioksanu (5,0 ml), i zatim se smjesu 2 sata grije pod refluksom. Otapala se otpare pod vakuumom, a ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu s MCI gelom (CHP 20P), upotrebljavajući vodu-MeOH (100:0 do 20:80) kao eluens, što daje trans-4-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}cikloheksankarboksilnu kiselinu. Ovaj materijal se otopi u razrijeđenoj HCl (20 ml, 0,1 N), otapala se otpare pod vakuumom, a ostatak triturira s Et2O, dajući hidroklorid trans-4-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}cikloheksankarboksilne kiseline (35 mg, 0,067 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. > 205 °C (razl.).
1H (CD3OD, 400 MHz) d 1,2-1,4 (4H, mm), 1,8 (2H, br d), 1,9 (2H, br d), 2,1 (1H, m), 3,1 (1H, m), 8,3 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,5 (1H, d), 8,9 (1H, s) ppm.
Analitički pronađeno: C, 42,75; H, 5,04; N, 13,35.
Izračunato za C17H20ClN5O4S·1,0 HCl·1,5 H2O·0,4 Et2O: C, 43,04; H, 5,44; N, 13,49.
Primjer 49
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]glicin t-butil ester
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]glicin-trifluoracetat
[image]
NaH (34 mg, 60 mas. % disperzije u mineralnom ulju, 0,85 mmol) doda se u miješanu otopinu gvanidin hidroklorida (80 mg, 0,84 mmol) u DMSO (2 ml) na 23 °C. Nakon 30 minuta doda se N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)karbonil]glicin t-butil ester (120 mg, 0,34 mmol), i zatim se dobivenu otopinu 21 sat grije na 90 °C. Nakon hlađenja, smjesu se prelije u vodu (30 ml), ekstrahira s EtOAc, i zatim s CH2Cl2, te se sabrane organske ekstrakte osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (90:10:1) kao eluens, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil) karbonil}glicin t-butil ester (25 mg, 0,07 mmol) kao žutu gumu.
LRMS 378 (MH+), 756 (M2H+).
Otopinu N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]glicin t-butil estera (24 mg, 0,06 mmol) u CF3CO2H (0,5 ml), miješa se 1,5 sata na 0 °C. Reakcijsku smjesu se razrijedi s PhMe, otpari pod vakuumom, azeotropira s PhMe, a ostatak triturira s Et2O, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]glicin-trifluoracetat (21 mg, 0,05 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. > 300 °C.
1H (TFA-d, 400MHz) d 4,6 (2H, s), 8,4 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,6 (1H, d), 9,3 (1H, s) ppm.
LRMS 322 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 40,60; H, 2,91; N, 15,47.
Izračunato za C13H12ClN5O3S·CF3CO2H: C, 40,58; H, 2,93; N, 15,46.
Primjer 50
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-β-alanin t-butil ester
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-β-alanin
[image]
NaH (114 mg, 60 mas. % disperzije u mineralnom ulju, 2,85 mmol) u dijelovima se dodaje u miješanu otopinu gvanidin hidroklorida (272 mg, 2,85 mmol) u DMSO (8 ml), i zatim se smjesu 20 minuta grije pod dušikom na 80 °C. Doda se N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)karbonil]-b-alanin t-butil ester (420 mg, 1,14 mmol), i zatim se smjesu peko noći grije na 90 °C. Ohlađenu smjesu se prelije u vodu, ekstrahira s EtOAc, i zatim se sabrane organske ekstrakte ispere vodom, i slanom vodom, te osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se kristalizira iz i-Pr2O-CH2Cl2, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-β-alanin t-butil ester (190 mg, 0,48 mmol).
T.t. 224-226 °C.
1H (DMSO-d6, 400 MHz) d 1,4 (9H, s), 2,55-2,5 (2H, m), 3,5 (2H, dt), 7,0-7,3 (4H, br s), 7,85 (1H, d), 8,0 (1H, s), 8,1 (1H, d), 8,65 (1H, t), 9,1 (1H, s) ppm.
LRMS 392 (MH+), 783 (M2H+).
Analitički pronađeno: C, 54,89; H, 5,68; N, 17,94.
Izračunato za C18H22ClN5O3: C, 55,17; H, 5,66; N, 17,87.
Otopinu N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-β-alanin t-butil estera (145 mg, 0,37 mmol) u CF3CO2H (1,5 ml), miješa se 30 minuta na 0 °C, i zatim još 1 sat na sobnoj temperaturi. Doda se PhMe (15 ml), a zatim se smjesa otpari pod vakuumom, i ostatak triturira s EtOAc, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-β-alanin (117 mg, 0,26 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. 235-236 °C.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 2,6 (2H, t), 3,55 (2H, dt), 8,25 (1H, d), 8,35-8,4 (2H, m), 8,5 (4H, br s), 8,8-8,9 (2H, m) ppm.
LRMS 336 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 42,72; H, 3,56; N, 14,55.
Izračunato za C14H14ClN5O2·0,25 EtOAc: C, 42,75; H, 3,57; N, 14,49.
Primjer 51
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]cikloleucin etil ester
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]cikloleucin
[image]
NaH (45 mg, 60 % disperzije u mineralnom ulju, 1,13 mmol) doda se u t-BuOH, i zatim se smjesu 15 minuta grije na 50 °C. Doda se gvanidin hidroklorid (105 mg, 1,10 mmol), i zatim se smjesu grije još 15 minuta na 50 °C. Doda se N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)karbonil]cikloleucin etil ester (350 mg, 0,92 mmol), i zatim se smjesu 17 sati grije pod refluksom. Otapala se otpare pod vakuumom, a ostatak se pročisti kromatografijom na silikagelu, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (90:10:1) kao eluens, nakon čega slijedi trituriranje s CH2Cl2-i-Pr2O, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]cikloleucin etil ester (55 mg, 0,14 mmol) kao blijedo žuti prah.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,0 (3H, t), 1,5-1,65 (4H, m), 1,8-2,0 (2H, m), 2,0-2,15 (2H, m), 3,9 (2H, q), 6,7 (4H, br s), 7,5 (1H, s), 7,7 (1H, d), 7,8 (1H, s), 7,9 (1H, d), 8,95 (1H, s) ppm.
LRMS 404 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 55,94; H, 5,42; N, 16,94.
Izračunato za C19H22ClN5O3·0,25 H2O: C, 55,87; H, 5,55; N, 17,14.
Djelomično heterogenu otopinu N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil] cikloleucin etil estera (45 mg, 0,11 mmol) u dioksanu (1,5 ml) miješa se 2,5 sata u vodenom NaOH (1 ml, 2 M) na 23 °C. Doda se razrijeđena HCl (1 ml, 2 M), dajući suspenziju krem boje. Talog se prikupi filtriranjem i osuši pod vakuumom, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]cikloleucin (40 mg, 0,11 mmol).
T.t. > 275 °C.
1H (TFA-d, 400MHz) d 1,9-2,1 (4H, m), 2,2-2,4 (2H, m), 2,5-2,7 (2H, m), 8,3 (1H, d), 8,35 (1H, s), 8,45 (1H, d), 9,25 (1H, s) ppm.
LRMS 375 (MH+), 751 (M2H+).
Analitički pronađeno: C, 51,67; H, 4,92; N, 17,39.
Izračunato za C17H18ClN5O3·H2O: C, 51,84; H, 5,11; N, 17,78.
Primjer 52
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-dl-fenilglicin t-butil ester
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-dl-fenilglicin-trifluoracetat
[image]
Smjesu gvanidin hidroklorida (326 mg, 3,41 mmol) i NaH (137 mg, 60 % disperzija u ulju, 3,43 mmol) u DMSO-u (5 ml), grije se na 70 °C, a zatim se doda otopina N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)karbonil]-dl-fenilglicin t-butil estera (590 mg, 1,37 mmol) u DMSO-u (3 ml), i zatim se smjesu preko noći grije na 80-90 °C. Nakon hlađenja, reakcijsku smjesu se prelije u vodu (50 ml), i zatim ekstrahira s EtOAc (3 × 30 ml). Sabrane organske ekstrakte se ispere vodom, osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Pročišćavanje ostatka kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (90:10:1) kao eluens, nakon čega slijedi kristalizacija iz i-Pr2O, daje N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-dl-fenilglicin t-butil ester (110 mg, 0,24 mmol) kao blijedo žutu krutinu.
T.t. 158 °C (pjena), 170 °C (razl.).
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,4 (9H, s), 5,7 (1H, d), 6,5 (4H br s), 7,25-7,4 (3H, m), 7,4-7,5 (3H, m), 8,05 (1H, d), 8,10 (1H, s), 8,15 (1H, d),9,2 (1H, d) ppm.
LRMS 454 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 61,53; H, 5,96; N, 14,27.
Izračunato za C23H24ClN5O3·0,3 i-Pr2O: C, 61,53; H, 5,92; N, 14,27.
Otopinu N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-dl-fenilglicin t-butil estera (100 mg, 0,22 mmol) u CF3O2H (1,5 ml) miješa se 30 minuta na 0 °C, i zatim još 1 sat na 23 °C. Reakcijsku smjesu se razrijedi s PhMe (15 ml), i zatim otpari pod vakuumom. Nastalu gumu se triturira s EtOAc, i zatim s Et2O, a dobiveni bijeli talog se osuši pod vakuumom, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-dl-fenilglicin-trifluoracetat (50 mg, 0,10 mmol).
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 5,6 (1H, d), 7,3-7,45 (3H, m), 7,55 (2H, d), 8,2 (1H, d), 8,2-8,4 (5H, m), 8,45 (1H, d), 8,95 (1H, s), 9,4 (1H, d) ppm.
LRMS 398 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 49,72; H, 3,68; N, 14,04.
Izračunato za C19H16ClN5O3·0,96 CF3CO2H: C, 49,27; H, 3,35; N, 13,68.
Primjer 53
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-l-fenilglicin t-butil ester
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-l-fenilglicin-trifluoracetat
[image]
NaH (38 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 1,27 mmol) doda se u miješanu otopinu gvanidin hidroklorida (121 mg, 1,27 mmol) u DMSO (4 ml), na 23 °C, i zatim se smjesu 15 minuta grije na 80-90 °C. Doda se N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)karbonil]-l-fenilglicin t-butil ester (218 mg, 0,51 mmol), i zatim se smjesu 4 sata grije na 85 °C. Ohlađenu otopinu se prelije u vodu, i zatim ekstrahira s EtOAc (3 ×). Sabranu organsku fazu se ispere slanom vodom, osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se kristalizira pomoću i-Pr2O, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-l-fenilglicin t-butil ester (55 mg, 0,12 mmol) kao blijedo žutu krutinu.
T.t. 147 °C (razl.).
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,4 (9H, s), 5,7 (1H, d), 6,26,8 (4H, br s), 7,3-7,4 (3H, m), 7,45-7,5 (3H, m), 8,0-8,1 (2H, m), 8,15-8,2 (1H, d), 9,2 (1H, s) ppm.
LRMS 454 (MH+), 907 (M2H+).
Analitički pronađeno: C, 61,22; H, 1,01; N, 13,91.
Izračunato za C23H24ClN5O3·0,4 i-Pr2O: C, 61,21; H, 6,07; N, 14,05.
Otopinu N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-l-fenilglicin t-butil estera (40 mg, 0,09 mmol) u CF3CO2H (1 ml) miješa se 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razrijedi s PhMe, i otpari pod vakuumom, a ostatak triturira s EtOAc, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-l-fenilglicin-trifluoracetat (32 mg, 0,06 mmol) kao bijeli prah.
T.t. 163 °C (skuplja se), > 200 °C (razl.).
1H (TFA-d, 400MHz) d 5,85 (1H, s) 7,35.7,4 (3H, m), 7,4-7,45 (2H, m), 8,25 (1H, d), 8,3 (1H, s), 8,4 (1H, d), 9,15 (1H, s) ppm.
LRMS 398 (MH+), 795 (M2H+).
Analitički pronađeno: C, 48,28; H, 3,74; N, 13,57.
Izračunato za C19H16ClN5O3·CF3CO2H·0,5 H2O: C, 48,43; H, 3,48; N, 13,45.
Primjer 54
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-d-feniglicin t-butil ester
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-d-fenilglicin-trifluoracetat
[image]
NaH (30 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 1,0 mmol) doda se u miješanu otopinu gvanidin hidroklorida (97 mg, 1,0 mmol) u DMSO-u (3 ml), na 23 °C, i zatim se smjesu 30 minuta grije na 80 °C. Doda se N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)karbonil]-d-fenilglicin t-butil ester (175 mg, 0,41 mmol), a zatim se smjesu 3,5 sata grije na 85 °C, i zatim preko noći na 23 °C. Smjesu se prelije u vodu (25 ml), zatim ekstrahira s EtOAc (3 × 20 ml), a zatim se sabranu organsku fazu ispere slanom vodom, osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (95:5:0.5) kao eluens, a nakon toga slijedi kristalizacija iz CH2Cl2-i-Pr2O, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-d-fenilglicin t-butil ester (37 mg, 0,08 mmol) kao krutinu.
T.t. 154-156 °C.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,4 (9H, s), 5,7 (1H, d), 7,3-7,4 (3H, m), 7,4-7,5 (3H, m), 8,05 (1H, d), 8,05 (1H, s), 8,15 (1H, d), 9,2 (1H, s) ppm.
LRMS454 (MH+) 907 (M2H+).
Analitički pronađeno: C, 61,15; H, 6,00; N, 13,87.
Izračunato za C23H24ClN5O3·0,45 i-Pr2O·0,2 H2O: C, 61,31; H, 6,15; N, 13,91.
Otopinu N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-d-fenilglicin t-butil estera (40 mg, 0,09 mmol) u CF3CO2H (0,5 ml) miješa se 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razrijedi s PhMe, otpari pod vakuumom, a ostatak triturira s Et2O, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-d-fenilglicin-trifluoracetat (21 mg, 0,04 mmol) kao bijeli prah.
T.t. 222 °C (razl.).
1H (TFA-d, 400MHz) d 5,9 (1H, s), 7,4-7,5 (3H, m), 7,5-7,5 (2H, m), 8,3 (1H, d), 8,35 (1H, s), 8,4 (1H, d), 9,2 (1H, s) ppm.
LRMS 398 (MH+), 795 (M2H+).
Analitički pronađeno: C, 49,02; H, 3,42; N, 13,26.
Izračunato za C19H16ClN5O3·CF3CO2H·0,25 H2O: C, 48,86; H, 3,42; N, 13,56.
Primjer 55
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-dl-valin t-butil ester
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-dl-valin-trifluoracetat
[image]
NaH (88 mg, 60 % disperzija u mineralnom ulju, 2,2 mmol) doda se u miješanu otopinu gvanidin hidroklorida (220 mg, 2,2 mmol) u DMSO-u (5 ml) na 70 °C, i zatim se smjesu 30 minuta miješa. Doda se N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)karbonil]-dl-valin t-butil ester (350 mg, 0,88 mmol), i zatim se smjesu preko noći grije na 80-90 °C. Ohlađenu otopinu se prelije u vodu, i zatim ekstrahira s EtOAc (3 × 20 ml), a sabrani organski ekstrakti se osuše (MgSO4) i otpare pod vakuumom. Ostatak se kristalizira pomoću CH2Cl2-i-Pr2O, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-dl-valin t-butil ester (285 mg, 0,68 mmol) kao žutu krutinu.
T.t. 178-180 °C (razl.).
1H (CDCl3, 300 MHz) pokazuje smjesu 1:1 rotamera, d 1,0 (1/2 od 6H, d), 1,05 (1/2 od 6H, d), 1,5 (9H, s), 2,2-2,4 (1H, m), 4,7 (1/2 od 1H, d), 6,2.6,8 (4H, br s), 6,9 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,1 (1H, s), 8,15 (1H, d), 9,1 (1H, s) ppm.
LRMS420 (MH+), 839 (M2H+).
Analitički pronađeno: C, 56,00; H; 6,35; N, 16,33.
Izračunato za C20H26ClN5O3·0,5 H2O: C, 55,71; H, 6,36; N, 16,32.
Otopinu N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-dl-valin t-butil estera (200 mg, 0,48 mmol) u CF3CO2H (1,5 ml) miješa se 30 minuta na 0 °C. Reakcijsku smjesu se razrijedi s PhMe, i otpari pod vakuumom, a ostatak triturira s EtOAc, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-dl-valin-trifluoracetat (170 mg, 0,36 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. 243-245 °C (razl.).
1H (DMSO-d6, 300 MHz) pokazuje smjesu 1:1 rotamera d 0,95 (1/2 od 6H, d), 1,0 (1/2 od 6H, d), 2,15-2,3 (1H, m), 4,35 (1H, t), 8,25 (1H, d), 8,4 (1H, s), 8,45 (1h, d), 8,4-8,6 (4H, br s), 8,85 (1H, d), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 364 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 44,96; H, 3,95; N, 14,56.
Izračunato za C16H18ClN5O3·CF3CO2H: C, 45,24; H, 4,01; N, 14,65.
Primjer 56
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-dl-prolin t-butil ester
(a) [(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-dl-prolin-trifluoracetat
[image]
NaH (65 mg, 60 % disperzija u mineralnom ulju, 1,63 mmol) doda se u miješanu otopinu gvanidin hidroklorida (154 mg, 1,61 mmol) u DMSO (5 ml) na 50 °C, i zatim miješa 15 minuta. Doda se N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)karbonil]-dl-prolin t-butil ester (253 mg, 0,64 mmol), i zatim se smjesu preko noći grije na 80 °C. Smjesu se prelije u vodu (20 ml), zatim ekstrahira s EtOAc (2 ×). Sabranu organsku fazu se ispere vodom, i slanom vodom, te osuši iznad (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se kristalizira pomoću CH2Cl2-i-Pr2O, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-dl-prolin t-butil ester (241 mg, 0,58 mmol).
T.t. 147-149 °C (razl.).
1H (CDCl3, 300 MHz) pokazuje smjesu 1:1 rotamera, d 1,55 (9H, s), 1,8-2,1 (3H, m), 2,15-2,45 (1H, m), 3,55.3,65 (1H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 4,35-4,45 (1H, m), 6,5-7,2 (3H, br m), 7,7 (1/4 od 1H, d), 7,85 (3/4 od 1H, d), 7,9-8,1 (2H, m), 8,85 (1/4 od 1H, s), 8,95 (3/4 od 1H, s) ppm.
LRMS 418 (MH+), 835 (M2H+).
Analitički pronađeno: C, 58,46; H, 6,49; N, 14,95.
Izračunato za C20H24ClN5O3·0,4 i-Pr2O: C, 58,65; H, 6,50; N, 15,27.
Otopinu N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-dl-prolin t-butil estera (175 mg, 0,42 mmol) u CF3CO2H (1 ml) miješa se 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razrijedi s PhMe, i otpari pod vakuumom, a ostatak se triturira s Et2O, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]dl-prolin-trifluoracetat (156 mg, 0,33 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. 185 °C (razl.).
1H (DMSO-d6+1 kap TFA-d, 300 MHz) d 1,8-2,1 (3H, m), 2,25-2,4 (1H, m), 3,45-3,7 (2H, m), 4,4,-4,5 (1H, m), 8,0-8,6 (4H, m) ppm.
LRMS 362 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 45,65; H, 3,84; N, 14,43.
Izračunato za C16H16ClN5O3·CF3CO2H: C, 45,43; H, 3,60; N, 14,72.
Primjer 57
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-dl-fenilalanin t-butil ester
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-dl-fenilalanin-trifluoracetat
[image]
NaH (78 mg, 60 % disperzija u mineralnom ulju, 1,95 mmol) doda se u miješanu otopinu gvanidin hidroklorida (188 mg, 1,97 mmol) u DMSO-u (6 ml) na 50 °C, i zatim se miješa 15 minuta. Doda se N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)karbonil]-dl-fenilalanin t-butil ester (350 mg, 0,79 mmol), i zatim se smjesu preko noći grije na 80 °C. Ohlađenu smjesu se prelije u vodu (50 ml), i zatim ekstrahira s EtOAc (2 × 25 ml). Sabranu organsku fazu se ispere slanom vodom, osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se kristalizira pomoću CH2Cl2i-Pr2O, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-dl-fenilalanin t-butil ester (172 mg, 0,37 mmol) kao krutinu krem boje.
T.t. 201-203 °C (razl.).
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,45 (9H, s), 1,5-1,8 (1H, br m), 3,25 (2H, d), 5,0 (1H, dt), 6,0-6,8 (3H, br s), 6,9 (1H, d), 7,15-7,35 (5H, m), 8,0-8,1 (3H, m), 9,1 (1H, s) ppm.
LRMS 468 (MH+), 935 (M2H+).
Analitički pronađeno: C, 61,60; H, 5,60; N, 14,97.
Izračunato za C24H26ClN5O3: C, 61,60; H, 5,76; N, 14,68.
Otopinu N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-dl-fenilalanin t-butil estera (210 mg, 0,48 mmol) u CF3CO2H (1 ml) miješa se 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razrijedi s PhMe, i otpari pod vakuumom, a ostatak se triturira s Et2O, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-dl-fenilalanin-trifluoracetat (196 mg, 0,37 mmol).
T.t. 192 °C (razl.).
1H (DMSO-d6 + 1 kap TFA-d, 300 MHz) d 3,1 (1H, dd), 3,25 (1H, dd), 4,7 (1H, dd), 7,1-7,35 (5H, m), 8,25 (1H, d), 8,35 (1H, s), 8,9 (1H, s), 9,15 (1/2H, d, parcijalna izmjena amidnog NH) ppm.
LRMS 412 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 50,92; H, 3,81; N,13,57.
Izračunato za C20H18ClN5O3·0,9 CF3CO2H: C, 50,90; H; 3,70; N, 13,61.
Primjer 58
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-dl-leucin t-butil ester
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-dl-leucin-trifluoracetat
[image]
NaH (73 mg, 60 % disperzija u mineralnom ulju, 1,83 mmol) doda se u miješanu otopinu gvanidin hidroklorida (174 mg, 1,82 mmol) u DMSO (6 ml) na 50 °C, i zatim se miješa 15 minuta. Doda se N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)karbonil]-dl-leucin t-butil ester (300 mg, 0,73 mmol), i zatim se smjesu peko noći grije na 80 °C. Ohlađenu smjesa se prelije u vodu (50 ml), zatim ekstrahira s EtOAc (2 × 25 ml), a sabrane organske ekstrakte se ispere slanom vodom, osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se kristalizira pomoću CH2Cl2-i-Pr2O, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-dl-leucin t-butil ester (185 mg, 0,43 mmol).
T.t. 210-212 °C (razl.).
1H (CDCl3, 300 MHz) d 0,9-1,0 (6H, m), 1,5 (9H, s), 1,6-1,8 (3H, m), 4,7-4,8 (1H, m), 6,4-7,0 (4H br s), 6,85 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,05 (1H, s), 8,15 (1H, d), 9,15 (1H, s) ppm.
LRMS 434 (MH+), 866 (M2H+).
Analitički pronađeno: C, 58,35; H, 6,75; N, 15,51.
Izračunato za C21H28ClN5O3·0,15 i-Pr2O: C, 58,55; H, 6,75; N, 15,59.
Otopinu N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-dl-leucin t-butil estera (184 mg, 0,57 mmol) u CF3CO2H (1 ml) miješa se 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razrijedi s PhMe, i otpari pod vakuumom, a ostatak triturira s Et2O, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-dl-leucin-trifluoracetat (183 mg, 0,37 mmol).
T.t. 249 °C.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) 1:1 smjesa rotamera, d 0,9 (1/2 od 6H, d), 0,95 (1/2 od 6H, d), 1,6-1,8 (3H, m), 4,45-4,5 (1H, m), 8,35 (1H, d), 8,4 (1H, s), 8,3-8,6 (4H, br s), 8,95 (1H, s), 9,0 (1H, d) ppm.
LRMS 378 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 46,31; H, 4,27; N, 14,08.
Izračunato za C17H20ClN5O3·CF3CO2H: C, 46,39; H, 4,30; N, 14,24.
Primjer 59
(a) t-Butil dl-3-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]amino}-3-fenilpropanoat
(a) Trifluoracetat dl-3-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]amino}-3-fenilpropanske kiseline
[image]
NaH (67 mg, 60 % disperzija u mineralnom ulju, 1,68 mmol) doda se u miješanu otopinu gvanidin hidroklorida (161 mg, 1,69 mmol) u DMSO-u (6 ml), i zatim se smjesu 15 minuta grije na 50 °C. Doda se t-butil 3-{[(1,4-diklor-7-izokinolinil)karbonil]amino}-3-fenilpropanoat (300 mg, 0,67 mmol), i zatim se smjesu preko noći grije na 80 °C. Ohlađenu smjesu se prelije u vodu (50 ml), i zatim ekstrahira s EtOAc (2 × 25 ml). Sabrane organske ekstrakte se ispere slanom vodom, osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se kristalizira pomoću i-Pr2O, dajući t-butil dl-3-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]amino}-3-fenilpropanoat (55 mg, 0,12 mmol) kao žutu krutinu.
T.t. 227 °C (razl.).
1H (CDCl3 + 1 kap DMSO-d6, 300 MHz) d 1,25 (9H, s), 2,75 (1H, dd), 2,85 (1H, dd), 5,5 (1H, ddd), 6,4-6,8 (4H, br s), 7,1-7,35 (5H, m), 7,8 (1H, d), 7,9 (1H, d), 7,95 (1H, s), 8,05 (1H, d), 9,05 (1H, s) ppm.
LRMS 468 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 61,48; H, 5,62; N, 14,70.
Izračunato za C24H26ClN5O3: C, 61,60; H, 5,60; N, 14,97.
Otopinu t-butil 3-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]amino}-3-fenilpropanoata (153 mg, 0,33 mmol) u CF3CO2H (1 ml) miješa se 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razrijedi s PhMe, i otpari pod vakuumom, a ostatak triturira s Et2O, dajući trifluoracetat dl-3-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil] amino}-3-fenilpropanske kiseline (132 mg, 0,25 mmol).
T.t. 241-244 °C.
1H (DMSO-d6 + 1 kap TFA-d, 300 MHz) d 2,8 (1H, dd), 2,95 (1H, dd), 5,5-5,6 (1H, m), 7,2-7,35 (3H, m), 7,4 (2H, d), 8,25 (1H, d), 8,35 (1H, s), 8,4 (1H, d), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 412 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 49,95; H, 3,64; N, 13,03.
Izračunato za C20H18ClN5O3·CF3CO2H: C, 50,25; H, 3,45; N, 13,32.
Primjer 60
(a) α,β-Di-t-butil ester N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-dl-asparaginske kiseline
(a) Trifluoracetat N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-dl-asparaginske kiseline
[image]
NaH (53 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 1,77 mmol) doda se u miješanu otopinu gvanidin hidroklorida (168 mg, 1,76 mmol) u DMSO-u (6 ml), i zatim se smjesu 30 minuta grije na 50 °C. Doda se α,β-di-t-butil ester N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)karbonil]-dl-asparaginske kiseline (330 mg, 0,70 mmol), i zatim se smjesu preko noći grije na 80-90 °C. Ohlađenu smjesa se prelije u vodu (50 ml), i zatim ekstrahira s EtOAc (5 × 20 ml). Sabrane organske ekstrakte se ispere vodom, i slanom vodom, te osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročišćava: (i) trituriranjem s i-Pr2O, (ii) kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (95:5:0,5) kao eluens, i (iii) kristalizacijom iz i-Pr2O, dajući α,β-di-t-butil ester N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-dl-asparaginske kiseline (145 mg, 0,29 mmol) kao žutu krutinu.
T.t. 165-167 °C.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,45 (9H, s), 1,5 (9H, s), 2,9 (1H, dd), 3,0 (1H, dd), 4,95-5,0 (1H, m), 7,5 (1H, d), 7,95 (1H, s), 8,0 (1H, d), 8,15 (1H, d), 9,2 (1H, s) ppm.
LRMS 492 (MH+), 983 (M2H+).
Analitički pronađeno: C, 56,06; H, 6,28; N, 13,92.
Izračunato za C23H20ClN5O5: C, 56,15; H, 6,15; N, 14,24.
Otopinu α,β-di-t-butil estera N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-dl-asparaginske kiseline (120 mg, 0,24 mmol) u CF3CO2H (1 ml) miješa se 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razrijedi s PhMe, i otpari pod vakuumom, a ostatak triturira s Et2O, dajući trifluoracetat N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil) karbonil]-dl-asparaginske kiseline (60 mg, 0,12 mmol).
T.t. 125 °C (razl.).
1H (TFA-d, 400MHz) d 3,3-3,4 (2H, m), 5,35-5,4 (1H, m), 8,25 (1H, d), 8,3 (1H, s), 8,45 (1H, d), 9,2 (1H, s) ppm.
LRMS 380 (MH+), 758 (M2H+).
Analitički pronađeno: C, 43,22; H, 3,75; N, 14,31.
Izračunato za C15H14ClN5O5·0,8 CF3CO2H·0,25 Et2O: C, 43,19; H, 3,56; N, 14,31.
Primjer 61
(a) O-t-Butil-N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-dl-serin t-butil ester
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-dl-serin-trifluoracetat
[image]
NaH (54 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 1,80 mmol) doda se u miješanu otopinu gvanidin hidroklorida (173 mg, 1,81 mmol) u DMSO (6 ml), i zatim se smjesa 30 minuta grije na 80 °C. Doda se O-t-butil-N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)karbonil]-dl-serin t-butil ester (330 mg, 0,70 mmol), i zatim se smjesu 3 sata grije na 80 °C. Ohlađenu smjesu se prelije u vodu (50 ml), i zatim ekstrahira s EtOAc. Sabrane organske ekstrakte se ispere vodom, i slanom vodom, te osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se kristalizira iz i-Pr2O, dajući O-t-butil-N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-dl-serin t-butil ester (138 mg, 0,30 mmol) kao žutu krutinu.
T.t. 215-219 °C.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,2 (9H, s), 1,5 (9H, s), 1,5-1,7 (1H, br s), 3,75 (1H, dd), 3,95 (1H, dd), 4,8-4,9 (1H, m), 6,2-6,8 (3H, br s), 7,25-7,3 (1H, m), 8,0 (1H, s), 8,05 (1H, d), 8,15 (1H, d), 9,2 (1H, s) ppm.
LRMS 462 (MH+), 927 (M2H+).
Analitički pronađeno: C, 56,88; H, 6,65; N, 15,10.
Izračunato za C22H30ClN5O4·0,25 H2O·0,2 i-Pr2O: C, 57,00; H, 6,87; N, 14,32.
Otopinu O-t-butil-N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-dl-serin t-butil estera u CF3CO2H (1 ml) miješa se 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razrijedi s PhMe, i otpari pod vakuumom, a ostatak dva puta prekristalizira iz MeOH-EtOAc, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-dl-serin-trifluoracetat (68 mg, 0,19 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. 203 °C (razl.).
1H (TFA-d, 400MHz) d 4,4 (1H, dd), 4,5 (1H, dd), 5,2-5,25 (1H, m), 8,35 (1H, s), 8,4 (1H, d), 8,5 (1H, d), 9,2 (1H, s) ppm.
LRMS 352 (MH+), 703 (M2H+).
Analitički pronađeno: C, 42,48; H, 3,69; N, 14,21.
Izračunato za C14H14ClN5O4·CF3CO2H·0,4EtOAc: C, 42,19; H, 3,66; N, 13,98.
Primjer 62
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-dl-α-ciklopentilglicin t-butil ester
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-dl-α-ciklopentilglicin-trifluoracetat
[image]
NaH (30 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 1,00 mmol) doda se u miješanu otopinu gvanidin hidroklorida (96 mg, 1,01 mmol) u DMSO (3 ml), i zatim se otopinu grije na 75-80 °C. Doda se N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)karbonil]-α-ciklopentilglicin t-butil ester (170 mg, 0,40 mmol), i zatim se smjesu 4,5 sata grije na 80 °C. Ohlađenu smjesu se prelije u vodu (25 ml), i zatim ekstrahira s EtOAc (3 × 20 ml). Sabrane organske ekstrakte se ispere vodom, i slanom vodom, te osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-dl-α-ciklopentilglicin t-butil ester (105 mg, 0,23 mmol) kao žutu krutinu.
Analitički uzorak priprema se kako slijedi: ovu žuta tvar se ekstrahira vrućim i-Pr2O (3 × 20 ml), zatim se vruću otopinu filtrira, te se pri hlađenju dobije naslovni spoj, kao blijedo žuta krutina (40 mg), koju se prikupi filtriranjem i osuši pod vakuumom.
T.t. 219-221 °C (razl.).
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,4-1,8 (18H, m), 2,25-2,4 (1H, m), 4,7 (1H, dd), 6,2-6,9 (3H, br s), 6,95 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,1 (1H, s), 8,15 (1H, d), 9,15 (1H, s) ppm.
LRMS 446 (MH+), 891 (M2H+).
Analitički pronađeno: C, 58,83; H, 6,39; N, 15,34.
Izračunato za C22H28ClN5O3·0,2 H2O: C, 58,78; H, 6,37; N, 15,30.
Otopinu N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-dl-α-ciklopentilglicin t-butil estera (65 mg, 0,15 mmol) u CF3CO2H (0,5 ml) miješa se 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razrijedi s PhMe, i otpari pod vakuumom, a ostatak triturira s EtOAc. Ovaj ostatak se zatim triturira s ET2O, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]-dl-α-ciklopentilglicin-trifluoracetat (52 mg, 0,10 mmol) kao bijeli prah.
T.t. 235 °C (razl.).
1H (TFA-d, 400MHz) d 1,4-1,8 (6H, m), 1,65-2,0 (2H, m), 2,4-2,55 (1H, m), 4,8 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,35 (1H, s), 8,45 (1H, d), 9,15 (1H, s) ppm.
LRMS 390 (MH+), 779 (M2H+).
Analitički pronađeno: C, 47,34; H, 4,36; N, 13,60.
Izračunato za C18H20ClN5O3·CF3CO2H: C, 47,67; H, 4,20; N, 13,90.
Primjer 63
(a) N-Benzil-N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]glicin hidroklorid
(a) N-Benzil-N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]glicin hidroklorid
[image]
NaH (16 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 0,53 mmol) doda se u miješanu otopinu gvanidin hidroklorida (82 mg, 0,86 mmol) u DME-u (4 ml), i zatim se smjesa 30 minuta grije na 60 °C. Doda se otopina N-benzil-N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)karbonil]glicin t-butil estera (95 mg, 0,21 mmol), i zatim se smjesa 4 sata grije na 90 °C. Ohlađena smjesa raspodijeli između Et2O i vode, a sabrane organske ekstrakti se osuši i otpari pod vakuumom. Ostatak se otopi u Et2O, a zatim se doda otopina HCl u Et2O (1 N), dajući talog N-benzil-N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]glicin hidroklorida. Otparavanjem eterskog matičnog luga regenerira se neizreagirani N-benzil-N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]glicin t-butil ester, koji ponovo reagira s gvanidinom (kao i gore) dajući drugo punjenje. Ukupni prinos: 70 mg, 0,15 mmol.
T.t. 130 °C (razl.).
1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5:6 smjesa rotamera d 1,2 (/6/11 od 9H, s), 1,4 (5/11 od 9H, s), 4,0 (6/11 od 2H, s), 4,05 (5/11 od 2H, s), 4,75 (6/11 od 2H, s), 7,2-7,5 (5H, m), 7,9-8,0 (1H, m), 8,2-8,3 (1H, m), 8,35 (1H, s), 8,75 (5/11 od 1H, s), 8,85 (6/11 od 1H, s) ppm.
LRMS 468 (MH+), 934 (M2H+).
Analitički pronađeno: C, 56,98; H, 5,71; N, 13,01.
Izračunato za C24H26ClN5O3·HCl·0,5 H2O·0,2 i-Pr2O: C, 56,70; H, 5,82; N, 13,12.
Otopinu N-benzil-N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]glicin hidroklorida (50 mg, 0,10 mmol) u CF3CO2H (1 ml) miješa se 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razrijedi s PhMe, otpari pod vakuumom, a ostatak se triturira s Et2O, dajući bijeli talog (41 mg). Ovaj se otopi u EtOAc, i zatim se doda otopinu HCl u Et2O što daje talog. Matični lug se dekantira, a talog triturira s MeCN, dajući N-benzil-N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)karbonil]glicin hidroklorid (16 mg, 0,04 mmol) kao bjeličasti prah.
1H (TFA-d, 400MHz) 1:4 smjesa rotamera d 4,2 (1/5 od 2H, s), 4,45 (4/5 od 2H, s), 4,7 (4/5 od 2H, s), 4,95 (1/5 od 2H, s), 7,2 (2H, d), 7,3-7,4 (3H, m), 8,15 (1/5 od 1H, d), 8,2 (4/5 od 1H, d), 8,4 (1H, s), 8,45 (4/5 od 1H, d), 8,7 (1/5 od 1H, s), 8,8 (4/5 od 1H, s) ppm.
LRMS 412 (MH+) 845 (M2H+).
Analitički pronađeno: C, 52,52; H, 4,33; N, 15,10.
Izračunato za C20H18ClN5O3·HCl·0,5 H2O: C, 52,52; H, 4,41; N, 15,32.
Primjer 64
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)metil]-N-metil-dl-fenilglicin t-butil ester
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)metil]-N-metil-dl-fenilglicin t-butil ester dihidroklorid
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)metil]-N-metil-dl-fenilglicin-trifluoracetat
[image]
NaH (21 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 0,7 mmol) doda se u t-BuOH (2,5 ml), i zatim se 15 minuta grije na 50 °C. Doda se gvanidin hidroklorid (68 mg, 0,71 mmol) u DMSO-u (6 ml), i zatim se smjesu još 15 minuta grije na 50 °C. Doda se N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)metil]-N-metil-dl-fenilglicin t-butil ester (102 mg, 0,24 mmol), i zatim se smjesu 9,5 sata grije na 95 °C. Ohlađenu smjesu se otpari pod vakuumom, a ostatak se pročišćava kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući heksan-EtOAc (9:1) kao eluens, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)metil]-N-metil-dl-fenilglicin t-butil ester (26 mg, 0,06 mmol) kao žutu gumu. Dio ovog materijala otopi se u Et2O, zatim se doda otopina HCl u Et2O, a nastali talog se triturira s heksanom, i zatim s i-Pr2O, dajući odgovarajući dihidroklorid.
1H (CD3OD, 400 MHz) slobodna baza d 1,4 (9H, s), 2,2 (3H, s), 3,7 (1H, d), 3,8 (1H, d), 4,2 (1H, d), 7,3-7,4 (3H, m), 7,5 (2H, d), 7,9 (1H, d), 8,05 (1H, s), 8,35 (1H, s) ppm.
LRMS 454 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 51,89; H, 6,01, N, 12,42.
Izračunato za C24H28ClN5O2·2 HCl·1,5 H2O: C, 52,04; H, 6,01; N, 12,64.
Otopina N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)metil]-N-metil-dl-feniglicin t-butil estera (20 mg, 0,44 mmol) u CH2Cl2 pomiješa se s CF3CO2H (2 ml) i miješa 4 sata na sobnoj temperaturi. Otapala se otpare pod vakuumom, a ostatak triturira s Et2O, i zatim s EtOAc, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)metil]-N-metil-dl-fenilglicin-trifluoracetat (6,5 mg, 0,02 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. 180-182 °C.
1H (TFA-d, 400MHz) 3:5 smjesa rotamera, d 2,7 (5/8 od 2H, s), 3,05 (3/8 od 3H, s), 3,95-4,05 (3/6 od 1H, m), 4,55-4,7 (5/8 od 1H, m), 4,95-5,1 (1H, m), 5,35 (5/8 od 1H, s), 5,45 (3/8 od 1H, s), 7,4-7,7 (5H, m), 7,95 (3/8 od 1H, d), 8,1 (5/8 od 1H, d), 8,35 (1H, s), 8,4-8,65 (2H, m) ppm.
LRMS 400 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 50,10; H, 4,27; N, 12,90.
Izračunato za C20H20ClN5O2·CF3CO2H·H2O: C, 49,87; H, 4,37; N, 13,22.
Primjer 65
(a) N-Benzil-N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)metil]glicin t-butil ester
(a) N-Benzil-N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)metil]glicin-bistrifluoracetat
[image]
NaH (48,6 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 1,62 mmol) doda se u t-BuOH (5 ml), i zatim se grije 15 minuta na 50 °C. Doda se gvanidin hidroklorid (155 mg, 1,62 mmol), i zatim se još 20 minuta grije na 50 °C. Doda se N-benzil-N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)metil]glicin t-butil ester (40 mg, 0,09 mmol), i zatim se smjesu 20 sati grije na 95 °C. Ohlađenu smjesu se otpari pod vakuumom, a ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (95:5:0,5), nakon čega slijedi trituriranje s heksanom i kristalizacija iz i-Pr2O, dajući N-benzil-N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)metil]glicin t-butil ester (5 mg, 0,01 mmol) kao bijelu krutinu.
1H (CD3OD, 400 MHz) d 1,45 (0H, s), 3,15 (2H, s), 3,8 (2H, s), 3,95 (2H, s), 7,2-7,4 (5H, m), 7,85-7,95 (1H, m), 8,0-8,1 (2H, m), 8,5-8,55 (1H, m) ppm.
LRMS 454 (MH+), 907 (M2H+).
Analitički pronađeno: C, 62,57; H, 6,13; N, 15,17.
Izračunato za C24H28ClN5O2·0,4 H2O: C, 62,51; H, 6,29; N, 15,19.
Otopinu N-benzil-N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)metil]glicin t-butil estera (16 mg, 0,4 mmol) u CF3CO2H (1 ml) miješa se 1,5 sata na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razrijedi s PhMe, i otpari pod vakuumom, a ostatak triturira s Et2O, dajući N-benzil-N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)metil]glicin-bistrifluoracetat (6 mg, 0,2 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. 199 °C (razl.).
1H (TFA-d, 400MHz) d 4,2 (2H, s), 4,6 (1H, d), 4,75 (1H, d), 4,85 (1H, d), 4,95 (1H, d), 7,3-7,5 (5H, m), 8,0 (1H, d), 8,3 (1H, d), 8,45 (1H, d), 8,55 (1H, s) ppm.
LRMS 398 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 44,50; H, 3,81; N, 10,80.
Izračunato za C20H20ClN5O2·2 CF3CO2H·1,2 H2O: C, 44,52; H, 3,80; N, 10,82.
Primjer 66
(a) Nα-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-Ne-terc-butoksikarbonil-l-lizin terc-butil ester
(a) Nα-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-l-lizin dihidroklorid
[image]
NaH (44 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 1,47 mmol) doda se u jednom dijelu u otopinu gvanidin hidroklorida (224 mg, 2,35 mmol) u DMSO (5 ml), i zatim se miješa na sobnoj temperaturi sve dok traje otapanje. Doda se Nα-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-Nε-terc-butoksikarbonil-l-lizin t-butil ester (330 mg, 0,59 mmol), i zatim se smjesu 6 sati grije na 100 °C. Nakon hlađenja reakcijsku smjesu se prelije u vodu (30 ml), i zatim ekstrahira s EtOAc (3 × 20 ml), a sabrane organske ekstrakte se ispere vodom i slanom vodom. Organsku otopinu se otpari pod vakuumom, a ostatak se pročišćava kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (90:10:1) kao eluens, dajući Nα-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-Ne-terc-butoksikarbonil-l-lizin t-butil ester (152 mg, 0,26 mmol). Analitički uzorak dobije se kristalizacijom iz i-Pr2O.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,15 (9H, s), 1,3-1,5 (13H, m), 1,5-1,8 (2H, m), 3,0-3,1 (2H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 4,5-4,6 (5,2-5,4 (1H, m), 6,25-6,6 (3H, m), 8,9 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,1 (1H, s), 9,1 (1H, s) ppm.
LRMS 585 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 51,02; H, 6,32; N, 14,12.
Izračunato za C25H37ClN6O6S: C, 51,32; H, 6,37; N, 14,36.
Nα-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-Nε-terc-butoksikarbonil-l-lizin terc-butil ester (119 mg, 0,20 mmol) otopi se u EtOAc (10 ml) i zasiti plinovitom HCl. Nakon 20 minuta nastali bijeli talog se prikupi filtriranjem i prekristalizira iz EtOH, dajući Nα-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-l-lizin (13 mg, 0,03 mmol).
1H (DMSO-d6 + CF3CO2D, 300 MHz) d 1,1-1,7 (6H, m), 2,65-2,75 (2H, m), 3,75-3,80 (1H, m), 8,25 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,25 (1H, s), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 429 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 37,00; H, 4,93; N, 15,72.
Izračunato za C16H21ClN6O4S·2 HCl·H2O·0,15 EtOH: C, 37,15; H, 4,95; N, 15,97.
Primjer 67
Nα-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-d-lizin dihidroklorid
[image]
NaH (33 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 1,1 mmol) doda se u miješanu otopinu gvanidin hidroklorida (170 mg, 1,78 mmol) u DMSO-u (3 ml) na 50 °C. Nakon 30 minuta doda se Nα-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-Nε-terc-butoksikarbonil-d-lizin t-butil ester (250 mg, 0,44 mmol), i zatim se smjesu 8 sati grije na 90 °C. Ohlađenu smjesu se prelije u vodu, i talog ekstrahira s EtOAc (4 × 15 ml). Sabrane organske ekstrakte se ispere slanom vodom, osuši (Na2SO4) te podvrgne reagiranju s 1 N eterskom otopinom HCl. Otopinu se koncentrira pod vakuumom, a ostatak se triturira s Et2O i zatim s EtOAc-EtOH, dajući Nα-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-d-lizin dihidroklorid (90 mg, 0,18 mmol).
1H (DMSO-d6, 400 MHz) d 1,2-1,4 (2H, m), 1,4-1,7 (4H, m), 2,6-2,7 (2H, m), 2,6-2,75 (2H, m), 3,9-4,0 (1H, m), 7,75-7,85 (3H, br s), 8,3 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,4 (1H, d), 8,4 (1H, s), 8,2-9,0 (3H, br m), 9,1 (1H, s) ppm.
LRMS 429 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 36,15; H, 5,10; N, 15,06.
Izračunato za C16H21ClN6O4S·2 HCl·2 H2O·0,13 EtOAc: C, 36,18; H, 5,16; N, 15,25.
Primjer 68
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-l-glutamin terc-butil ester
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-l-glutamin-trifluoracetat
[image]
NaH (25 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 0,83 mmol) doda se u otopinu gvanidin hidroklorida (128 mg, 1,34 mmol) u DMSO (2 ml), i zatim se 1 sat miješa na 50 °C. Doda se N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-l-glutamin t-butil ester (150 mg, 0,32 mmol), i zatim se dobivenu otopinu 6 sati miješa na 100 °C, pusti neka se ohladi, a zatim prelije u vodu. Vodenu smjesu se ekstrahira s EtOAc (3 × 30 ml) i koncentrira pod vakuumom. Ostatak se pročišćava kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (90:10:1) kao eluens, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-l-glutamin terc-butil ester (30 mg, 0,06 mmol) kao prah boje kože.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,0-1,2 (9H, s), 1,6-1,75 (1H, m), 1,75-1,9 (1H, m), 2,05-2,15 (2H, m), 3,26-3,8 (1H, m), 6,65-6,75 (1H, br s), 7,0-7,45 (5H, br s), 7,95-8,1 (3H, m), 8,35 (1H, d), 9,0 (1H, s) ppm.
LRMS 485 (MH+).
Otopinu N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-l-glutamin terc-butil estera (15 mg, 0,03 mmol) otopi se u CF3CO2H (1 ml), a zatim se dobivenu otopinu miješa 1 sat na sobnoj temperaturi, razrijedi s toluenom i koncentrira do ostatka. Trituriranje s Et2O daje prah, kome se doda MeOH, nakon čega se suspenziju filtrira. Filtrat se koncentrira, i zatim triturira s EtOAc dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-l-glutamin-trifluoracetat (9 mg, 0,02 mmol).
1H (DMSO-d6 + TFA-d, 300 MHz) d 1,6.1,7 (1H, m), 1,8-2,0 (1H, m), 2,0-2,15 (2H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 8,3 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,4 (1H, s), 8,8 (1H, s) ppm.
LRMS 429 (MH+).
Primjer 69
(2R)-1-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-2-pirolidinkarboksamid
[image]
Oksalil-klorid (136 µl, 1,56 mmol), i zatim DMF (100 µl), dodaju se u otopinu N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-d-prolina (339 mg, 0,78 mmol) u CH2Cl2 (30 ml), nakon čega se reakcijsku smjesu 10 minuta miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se otpari pod vakuumom, i zatim azeotropira s toluenom, dajući bjeličasti kruti ostatak. Isti se suspendira u CH2Cl2 (15 ml), i zatim se doda 0,880 NH3 (760 µl, 7,8 mmol), a reakcijsku smjesu se 18 sati miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se raspodijeli između CH2Cl2 i vode, a slojeve razdvoji. Vodenu fazu se ekstrahira s CH2Cl2, a sabrane organske otopine osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Sirovi produkt se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući eluiranje s gradijentom CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (100:0:0 do 95:5:0,1), dajući (2R)-1-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-2-pirolidinkarboksamid (102 mg, 0,26 mmol) kao blijedo žutu krutinu.
1H (d4-MeOH, 400 MHz) d 1,5-1,6 (1H, m), 1,7-2,0 (3H, m), 3,3-3,4 (1H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 4,1-4,2 (1H, m), 8,1-8,2 (3H, m), 9,15 (1H, s) ppm.
LRMS 397 (MH+), 419 (MNα+).
Analitički pronađeno: C, 44,05; H, 4.42; N, 20,14.
Izračunato za C15H17ClN6O3S·0,15 CH2Cl2: C, 44,43; H, 4,26; N, 20,52.
Primjer 70
(2R)-1-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(2-hidroksietil)-2-pirolidinkarboksamid
[image]
Oksalil-klorid (40 µl, 0,46 mmol), i zatim DMF (1 kap), dodaju se u otopinu N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-d-prolina (100 mg, 0,23 mmol) u CH2Cl2 (10 ml), nakon čega se reakcijsku smjesu 30 minuta miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se otpari pod vakuumom, i zatim azeotropira s toluenom. Ostatak se otopi u CH2Cl2 (5 ml), i zatim se doda otopina etanolamina (17 µl, 0,28 mmol) u CH2Cl2 (5 ml), a reakcijsku smjesu se 2 sata miješa na sobnoj temperaturi i koncentrira pod vakuumom. Sirovi produkt se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući eluiranje s gradijentom CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (95:5:0,5 do 90:10:1), dajući (2R)-1-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(2-hidroksietil)-2-pirolidinkarboksamid (65 mg, 0,147 mmol) kao žutu pjenu.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,45-1,8 (4H, m), 3,15 (3H, m), 3,35-3,55 (3H, m), 4,1 (1H, m), 4,65 (1H, m), 7,9 (1H, m), 8,0 (1H, d), 8,15 (2H, m), 9,1 (1H, s) ppm.
LRMS 441, 443 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 43,96; H, 4,89; N, 17,47.
Izračunato za C17H21ClN6O4S·0,4 CH2Cl2: C, 44,01; H, 4,63; N, 17,70 %.
Primjer 71
(a) terc-Butil (2R)-1-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-2-piperidinilkarboksilat
(a) Hidroklorid (2R)-1-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-2-piperidinilkarboksilne kiseline
[image]
Gvanidin hidroklorid (128 mg, 1,34 mmol) doda se u otopinu NaH (32 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 1,07 mmol) u DME-u (5 ml), i zatim se smjesu 30 minuta miješa na 60 °C. Doda se terc-butil (2R)-1-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-2-piperidinilkarboksilat (150 mg, 0,34 mmol), i zatim se reakcijsku smjesu grije pod refluksom 7 sati, te još 18 sati miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se razrijedi s EtOAc, ispere vodom, osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Preostalu žutu guma se pročišćava kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (97:3:0,3) kao eluens, dajući terc-butil (1R)-1-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-2-piperidinilkarboksilat (126 mg, 0,27 mmol) kao žutu krutinu.
T.t. 157-158 °C.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,3 (9H, s), 1,4 (1H, m), 1,6-1,8 (4H, m), 2,15 (1H, m), 3,3 (1 m), 3,85 (1H, m), 4,75 (1H, m), 8,0 (1H, d), 8,1 (1H, d), 8,15 (1H, s), 9,2 (1H, s) ppm.
LRMS 468 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 51,23; H, 5,68; N, 14,51.
Izračunato za C20H26ClN5O4S: C, 51,33; H, 5,60, N, 14,97 %.
Otopinu terc-butil (2R)-1-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-2-piperidinil-karboksilata (50 mg, 0,105 mmol) u EtOAc zasićenom s HCl (10 ml) miješa se 2 sata na sobnoj temperaturi. Otopinu se koncentrira pod vakuumom i nekoliko puta azeotropira s CH2Cl2, dajući hidroklorid(2R)-1-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-2-piperidinkarboksilne kiseline (37 mg, 0,083 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. > 220 °C (razl.).
1H (CD3OD, 400 MHz) d 1,35 (1H, m), 1,5 (1H, m), 1,65-1,8 (3H, m), 2,2 (1H, m), 3,2-3,3 (2H, m), 3,95 (1H, m), 8,3 (1H, d), 8,45 (2H, m), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 412, 414 (MH+).
Primjer 72
(a) Metil 4-[({4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil}sulfonil)amino]-1-metil-4-piperidinkarboksilat
(a) 4-[({4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil}sulfonil)amino]-1-metil-4-piperidinkarboksilne kiseline hidroklorid
[image]
Gvanidin hidroklorid (270 mg, 2,83 mmol) doda se u otopinu NaH (65 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 2,16 mmol) u DMSO-u (6 ml), i zatim se istu otopinu miješa 30 minuta na 60 °C. Doda se metil 4-{[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil] amino}-1-metil-4-piperidinkarboksilat (300 mg, 0,7 mmol), i zatim se reakcijsku smjesu miješa 5 sati na 80 °C. Doda se još NaH (30 mg, 1 mmol) i gvanidin hidroklorida (135 mg, 1,4 mmol) u DMSO-u (1 ml), a zatim se reakcijsku smjesu grije još 2,5 sata. Ohlađenu smjesu prelije se u vodu i ekstrahira s EtOAc. Sabrane organske ekstrakte se ispere slanom vodom, osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Zaostalu žutu krutinu pročišćava se kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (95:5:0,5 do 90:10:1) kao eluens, dajući 4[({4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil}sulfonil)amino]-1-metil-4-piperidinkarboksilat (232 mg, 051 mmol).
T.t. > 200 °C (razl.).
1H (CD3OD, 400 MHz) d 2,05 (4H, m), 2,15 (3H, s), 2,25 (2H, m), 2,4 (2H, m), 3,4 (3H, s), 8,05-8,15 (3H, m), 9,1 (1H, s) ppm.
LRMS 455 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 47,17; H, 5,02; N, 17,96.
Izračunato za C18H23ClN6O4S·0,25 H2O: C, 47,06; H, 5,16; N, 18,29 %.
Otopinu metil 4-[({4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil}sulfonil)amino]-1-metil-4-piperidinilkarboksilata (100 mg, 0,22 mmol) u vodenom NaOH (2 ml, 2 M, 4 mmol) i MeOH (5 ml), miješa se 42 sata na 60 °C. Ohlađenu otopinu se neutralizira upotrebom 2 M HCl, i zatim se smjesu koncentrira pod vakuumom sve dok ne dođe do taloženja. Talog se odvoji filtriranjem, osuši i otopi u koncentriranoj HCl, nakon čega se otopinu otpari pod vakuumom. Kruti ostatak se triturira s Et2O i zatim s i-PrOH, a zatim osuši pod vakuumom, dajući 4-[({4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil}sulfonil) amino}-1-metil-4-piperidinkarboksilne kiseline hidroklorid (18 mg, 0,035 mmol).
1H (DMSO-d6, 400 MHz) d 2,1 (2H, m), 2,3 (2H, m), 2,7 (3H, s), 2,8-3,0 (2H, m), 3,3 (2H, m), 8,25-8,75 (7H, m), 9,1 (1H, s) ppm.
LRMS 441 (MH+).
Primjer 73
(a) terc-Butil N-[(1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-d-prolinkarboksilat
(a) N-[(1-Gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-d-prolin hidroklorid
[image]
Smjesu terc-butil N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-d-prolinkarboksilata (200 mg, 0,44 mmol) i 5 % paladija na aktivnom ugljenu (150 mg) u EtOH (30 ml) hidrogenira se 24 sata pri 3,45 bara (50 psi) na 50 °C. Ohlađenu smjesu se filtrira kroz Arbocel®, a filterski kolač se ispere s EtOH. Sabrane filtrate se koncentrira pod vakuumom, a ostatak pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući gradijent eluiranja CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (97:3:0,3 do 95:5:0,5), dajući terc-butil N-[(1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-d-prolinkarboksilat (143 mg, 0,34 mmol) kao bjeličastu krutinu.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,45 (9H, s), 1,75 (1H, m), 1,95 (3H, m), 3,4 (1H, m), 3,55 (1H, m), 4,3 (1H, m), 7,1 (1H, d), 7,75 (1H, d), 8,0 (1H, d), 8,15 (1H, d), 9,25 (1H, s) ppm.
LRMS 420 (MH+).
Otopinu terc-butil N-[(1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-d-prolinkarboksilata (130 mg, 0,31 mmol) u EtOAc zasićenom s HCl (7 ml) miješa se 1 sat na sobnoj temperaturi. Otopinu se otpari pod vakuumom i azeotropira s CH2Cl2, dajući N-[(1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-d-prolin hidroklorid (118 mg, 0,295 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. > 250 °C (razl.).
1H (DMSO-d6, 400 MHz) d 1,6 (1H, m), 1,75-1,95 (3H, m), 3,2 (1H, m), 3,4 (1H, m), 4,4 (1H, m), 7,7 (1H, m), 8,2 (2H, m), 8,3 (1H, m), 9,05 (1H, s) ppm.
LRMS 364 (MH+).
Primjer 74
1-[({4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil}sulfonil)amino]-N-metil-N-[2-(metilamino)etil]ciklopentankarboksamid hidroklorid
[image]
DMF (5 kapi), a zatim oksalil-klorid (106 µl, 3,68 mmol) dodaju se u suspenziju hidroklorida 1-{[(1-gvanidino-4-klor-7-izokinolinil)sulfonil] amino}ciklopentankarboksilne kiseline (1,1 g, 2,46 mmol) u CH2Cl2 (100 ml), i zatim se reakcijsku smjesu 45 minuta miješa na sobnoj temperaturi. Doda se još oksalil-klorida (106 µl, 1,23 mmol), i zatim se s miješanjem nastavi još 30 minuta. Smjesu se otpari pod vakuumom, triturira s CH2Cl2, i ostatak se zatim otopi u CH2Cl2 (100 ml). Ovu otopinu kiselinskog klorida (10 ml) doda se otopini N,N'-dimetiletilendiamina (500 µl, 4,7 mmol) u CH2Cl2 (20 ml), i zatim se dobivenu otopinu 1 sat miješa na sobnoj temperaturi. Nakon otparavanja do suha, ostatak se raspodijeli između vode i CH2Cl2, a vodeni sloj se odvoji i ekstrahira s EtOAc. Sabrane organske ekstrakte se osuši (Na2SO4), otpari do gume i pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (90:10:1) kao eluens, dajući ulje. Isto se otopi u EtOAc, podvrgne reagiranju s eterskom otopinom HCl (1 N), a bijeli talog filtrira, te zatim triturira s Et2O, i-Pr2O i EtOH, dajući naslovni spoj (28 mg, 0,058 mmol).
T.t. 206 °C (pjena).
1H (DMSO-d6, 400 MHz) d 1,35 (4H, m), 1,7 (2H, m), 2,0 (2H, m), 2,6 (3H, s), 3,05 (2H, m), 3,2 (3H, s), 3,4 (2H, m), 3,5 (2H, m), 8,4 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,6-8,8 (4H, m), 9,2 (1H, s) ppm.
LRMS 482, 484 (MH+).
Primjer 75
1-[({4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil}sulfonil)amino]-N-(2-hidroksietil)-N-metilciklopentankarboksamid hidroklorid
[image]
Suspenziju 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}ciklopentankarbonil-klorida (110 mg, 0,245 mmol) u CH2Cl2 (10 ml) (dobiven kao što je opisano u Primjeru 76), tijekom više od minute dodaje se otopini N-metiletanolamina (500 µl, 0,25 mmol) u CH2Cl2 (10 ml), a zatim se nastalu žutu otopinu 72 sata miješa na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se otpari pod vakuumom, a ostatak pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (90:10:1) kao eluens, dajući providnu gumu. Ova se otopi u EtOAc, i doda eterskoj otopini HCl (1 N), a zatim se smjesa otpari pod vakuumom i triturira s EtOAc. Dobiveni talog se filtrira i osuši pod vakuumom na 50 °C, dajući 1-[({4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil} sulfonil)amino]-N-(2-hidroksietil)-N-metilciklopentan karboksamid hidroklorid.
1H (DMSO-d6, 400 MHz) d 1,4 (4H, m), 1,8 (2H, m), 2,0 (2H, m), 2,6 (1H, m), 3,05-3,2 (4H, m), 3,35-3,6 (4H, m), 8,3 (1H, d), 8,4 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,55 (4H, m), 9,0 (1H, s), 11,0 (1H, s) ppm.
LRMS 468, 471 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 41,87; H, 5,55; N, 15,40.
Izračunato za C19H25ClN6O4S·HCl·2 H2O: C, 42,15; H, 5,58; N, 15,52 %.
Primjer 76
1-[({4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil}sulfonil)amino]-N-(2-metoksietil)ciklopentankarboksamid hidroklorid
[image]
1-[({4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil}sulfonil)amino]-N-(2-metoksietil) ciklopentankarboksamid dobije se iz 2-metoksietilamina i 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}ciklopentankarbonil-klorida, postupkom kao u Primjeru 76. Ovaj produkt reagira s eterskom otopinom HCl (1 N), i zatim se smjesu otpari pod vakuumom. Kruti ostatak se otopi u EtOH, doda se voda (1 kap), otopinu se koncentrira pod vakuumom sve dok dolazi do taloženja, a zatim se nastali talog filtrira, ispere s Et2O i osuši pod vakuumom na 50 °C, dajući 1-[({4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil}sulfonil)amino]-N-(2-metoksietil)ciklopentankarboksamid hidroklorid (35 mg, 28 %).
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,3-1,5 (4H, m), 1,9 (4H, m), 2,95 (2H, m), 3,2 (5H, m), 7,55 (1H, t), 8,2 (1H, s), 8,35 (2H, m), 8,45 (1H, s), 8,6 (4H, m), 9,1 (1H, s) ppm.
LRMS 469, 471 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 43,33; H, 5.38; N, 15,82.
Izračunato za C19H25ClN6O4S·HCl·1,2 H2O: C, 43,30; H, 5,43; N, 15,95 %.
Primjer 77
(a) N-(2-terc-Butil aminoetilkarbamat)-1-[({4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil}sulfonil)amino]ciklopentan karboksamid
(a) N-(2-Aminoetil)-1-[({4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil}sulfonil)amino]ciklopentan-karboksamid dihidroklorid
[image]
Suspenziju 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino} ciklopentankarbonil-klorida (220 mg, 0,49 mmol) doda se u otopinu terc-butoksi 2-aminoetilkarbamata (250 mg, 1,56 mmol) u CH2Cl2 (10 ml), i zatim se reakcijsku smjesu 18 sati miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se otpari pod vakuumom, a ostatak pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (90:10:1) kao eluens, dajući žuto ulje. Ovaj produkt se kristalizira iz MeOH-i-Pr2O, dajući N-(2-terc-butil aminoetilkarbamat)-1-[({4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil}sulfonil)amino]ciklopentankarboksamid (27 mg, 0,05 mmol) kao blijedo žutu krutinu.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,3 (11H, m), 1,4 (2H, m), 1,8 (2H, m), 1,9 (2H, m), 2,45 (2H, m), 3,05 (4H, m), 5,65 (1H, m), 6,8 (4H, m), 7,1 (1H, m), 7,2 (1H, m), 7,9 (3H, m), 9,1 (1H, s) ppm.
LRMS 576 (MH+).
Otopinu N-(2-terc-butil aminoetilkarbamat)-1-[({4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil}sulfonil)amino]ciklopentan karboksamida (20 mg, 0,036 mmol) u eterskoj otopini HCl (1 ml, 1 N) miješa se 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razrijedi s MeOH, i zatim koncentrira pod vakuumom, a ostatak se triturira s Et2O, zatim s i-Pr2O, te se zatim osuši, dajući N-(2-aminoetil)-1-[({4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil}sulfonil)amino] ciklopentankarboksamid hidroklorid (16 mg, 0,30 mmol) kao bjeličasti prah.
1H (DMSO-d6, 400 MHz) d 1,6 (4H, m), 1,85 (2H, m), 1,9 (2H, m), 2,8 (2H, m), 3,2 (2H, m), 5,4 (1H, br s), 7,9 (2H, br s), 8,05 (1H, m), 8,2 (1H, s), 8,4 (1H, m), 8,45 (1H, s), 8,55 –8,75 (4H, m), 9,25 (1H, s) ppm.
LRMS 454 (MH+).
Primjer 78
4-Klor-1-gvanidino-N-[1-(morfolinokarbonil)ciklopentil]-7-izokinolinsulfonamid hidroklorid
[image]
Naslovni spoj se dobiva iz 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}ciklopentankarbonil-klorida i morfolina, postupkom sličnom onom opisanom u Primjeru 74.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,35 (4H, m), 1,7 (2H, m), 2,0 (2H, m), 3,4-3.65 (8H, m), 8,35-8,65 (8H, m), 8,95 (1H, s) ppm.
LRMS 480, 482 (MH+).
Primjer 79
4-Klor-1-gvanidino-N-{1-[(4-metilpiperazino)karbonil]ciklopentil}-7-izokinolinsulfonamid dihidroklorid
[image]
Trietilamin (1,36 ml, 10,0 mmol) doda se u otopinu (1-aminociklopentil)(4-metil-1-piperazinil)metanon dihidroklorida (567 mg, 2,0 mmol) i 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorida (592 mg, 2,0 mmol) u CH2Cl2 (25 ml), i zatim se reakcijsku smjesu 18 sati miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se koncentrira pod vakuumom, a ostatak se raspodijeli između EtOAc i vode, nakon čega se slojevi razdvoje. Organsku fazu se ispere vodom, ekstrahira s HCl (2 N), a zatim se ove sabrane kisele ekstrakte ispere s EtOAc i ponovo zaluži s Na2CO3. Vodenu otopinu se ekstrahira s EtOAc, a zatim se sabrane organske ekstrakte ispere slanom vodom, osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom, dajući pjenu. Istu se kristalizira iz CH2Cl2-i-Pr2O, dajući 1,4-diklor-N-{1-[4-metil-1-piperazinil)karbonil]ciklopentil}-7-izokinolinsulfonamid (153 mg, 0,33 mmol) kao krutinu.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,5-1,75 (6H, m), 2.25-2,45 (9H, m), 3,6 (4H, m), 5,1 (1H, s), 8,25 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,9 (1H, s) ppm.
Analitički pronađeno: C, 49,12; H, 5,02; N, 1,06.
Izračunato za C20H24Cl2N4O3S·0,3 CH2Cl2: C, 49,07; H, 4,99; N, 11,28 %.
NaH (22 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 0,73 mmol) doda se u otopinu gvanidin hidroklorida (142 mg, 1,49 mmol) u DMSO-u (2 ml), i zatim se 30 minuta miješa na 50 °C. Doda se 1,4-diklor-N-{1-[4-metil-1-piperazinil)karbonil]cilopentil}-7-izokinolinsolfonamid (140 mg, 0,28 mmol), i zatim se reakcijsku smjesu 5 sati miješa na 90 °C. Ohlađenu otopinu se prelije u vodu (30 ml), i smjesu ekstrahira s EtOAc, a sabrane ekstrakti se isperu slanom vodom, osuše (Na2SO4) i otpare pod vakuumom. Zaostalu žutu pjena se otopi u i-PrOH, doda se eterska otopina HCl (1 N), otopinu se otpari pod vakuumom, a produkt suspendira u etanolu. Ovu smjesa se filtrira, filtrat ohladi u ledenoj kupelji, a nastali talog filtrira, ispere s EtOH i osuši, dajući 4-klor-1-gvanidino-N-{1-[(4-metil-1-piperazinil)karbonil]ciklopentil}-7-izokinolinsulfonamid hidroklorid (68 mg, 0,12 mmol).
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,35 (4H, m), 1,7 (2H, m), 2,0 (2H, m), 2,75 (3H, s), 3,0 (2H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 4,4 (2H, m), 8,3 (1H, d), 8,4 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,6 (4H, m), 8,7 (1H, s), 9,1 (1H, s), 11,15 (2H, br s) ppm.
LRMS 494, 496 (MH+).
Primjer 80
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(metil)cikloleucin etil ester
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(metil)cikloleucin hidroklorid
[image]
NaH (31 mg, 89 % disperzija u mineralnom ulju, 1,04 mmol) doda se u otopinu gvanidin hidroklorida (164 mg, 1,67 mmol) u DMSO-u (4 ml), i zatim se otopinu 1 sat grije na 50 °C. Doda se N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(metil)cikloleucin etil ester (180 mg, 0,42 mmol) u DMSO-u (2 ml), i zatim se reakcijsku smjesu 3 sata grije na 80 °C. Ohlađenu reakcijsku smjesu se prelije u vodu i ekstrahira s EtOAc. Sabrane organske ekstrakte se ispere slanom vodom, osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Preostalo žuto ulje pročisti se kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući kao eluens CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (90:10:1), zatim se prekristalizira iz EtOAc, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(metil)cikloleucin etil ester (105 mg, 0,23 mmol) kao žutu krutinu.
T.t. 186-188 °C.
1H (DMSO-d6, 400 MHz) d 1,1 (3H, t) 1,55 (4H, m), 2,0 (2H, m), 2,2 (2H, m), 2,95 (3H, s), 4,0 (2H, q), 7,2-7,4 (4H, br s), 8,05 (2H, m), 8,15 (1H, s), 9,1 (1H, s) ppm.
LRMS 454, 456 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 50,04; H, 5,38; N, 15,31.
Izračunato za C19H24ClN5O4S·0,2 H2O: C, 49,88; H, 5,38; N, 15,31 %.
Otopinu N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(metil)cikloleucin etil estera (80 mg, 0,176 mmol) u NaOH (1 ml, 2 M) i MeOH (10 ml) miješa se 18 sati na 70 °C. Ohlađenu smjesa neutralizira se s HCl (2 N), i zatim se MeOH ukloni pod vakuumom. Zaostali talog se filtrira, ispere vodom, te ponovo otopi u koncentriranoj HCl. Ovu otopinu se otpari pod vakuumom, azeotropira s toluenom, a ostatak otopi u EtOH i filtrira. Filtrat se otpari pod vakuumom, a nastala krutina se prekristalizira iz i-PrOH, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(metil)cikloleucin hidroklorid (18 mg, 0,039 mmol) kao žutu krutinu.
T.t. 225 °C (razl.).
1H (DMSO-d6+TFA-d, 400 MHz) d 1,4-1,6 (4H, m), 1,95-2,0 (2H, m), 2,15-2,25 (2H, m), 3,0 (3H, s), 8,3 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,95 (1H, s) ppm.
LRMS 426, 428 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 41,50; H, 4,79; N, 13,82.
Izračunato za C17H20ClN5O4S·HCl·1,8 H2O: C, 41,27; H, 5,01; N, 14,15.
Primjer 81
(a) N-[(4-Brom-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-d-prolin terc-butil ester hidroklorid
(a) N-[(4-Brom-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-d-prolin hidroklorid
[image]
NaH (48 mg, 89 % disperzija u mineralnom ulju, 1,6 mmol) doda se u otopinu gvanidin hidroklorida (233 mg, 2,43 mmol) u DMSO-u (8 ml), i zatim se otopinu 30 minuta miješa na sobnoj temperaturi. Doda se N-[(4-brom-7-izokinolinil)sulfonil]-d-prolin terc-butil ester (290 mg, 0,61 mmol), i zatim se reakcijsku smjesu 2 sata miješa na 60 °C, te ostavi preko noći da se ohladi do sobne temperature. Smjesu se prelije u vodu i ekstrahira s EtOAc. Sabrane organske ekstrakte se ispere slanom vodom, osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Preostalo žuto ulje pročisti se kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući kao eluens CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (97,5:2,5:0,25), dajući žutu pjenu. Ista se otopi u Et2O, podvrgne reagiranju s eterskom otopinom HCl, nakon čega se smjesa otpari pod vakuumom, i ostatak triturira s Et2O, dajući N-[(4-brom-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-d-prolin terc-butil ester hidroklorid (166 mg, 0,31 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. 203 °C.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,4 (9H, s), 1,65 (1H, m), 1,8 (2H, m), 2,0 (1H, m), 3,35 (1H, m), 3,45 (1H, m), 8,35 (2H, m), 8,5-8,8 (5H, m), 9,1 (1H, s), 11,4 (1H, s) ppm.
LRMS 497, 499 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 41,96; H, 4,65; N, 12,65.
Izračunato za C19H24BrN5O4S·HCl·0,5 H2O: C, 41,96; H, 4,82; N, 12,88 %.
N-[(4-brom-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-d-prolin terc-butil ester hidroklorid (150 mg, 0,28 mmol) reagira s ledeno hladnom otopinom HCl u EtOAc (20 ml), i zatim se reakcijsku smjesu pusti neka se zagrije do sobne temperature, te miješa 4 sata. Otopinu se koncentrira pod vakuumom, a sirovi produkt se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (90:10:1) kao eluens. Produkt reagira s eterskom otopinom HCl, a dobiveni talog se filtrira, ispere s Et2O i osuši, dajući N-[(4-brom-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-d-prolin hidroklorid (75 mg, 0,156 mmol) kao bijeli prah.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,6 (1H, m) 1,7-2,0 (3H, m), 3,2-3,45 (2H, m), 4,4 (1H, m), 8,3 (2H, m), 8,5-8,85 (5H, m), 9,15 (1H, s) ppm.
LRMS 443 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 35,56; H, 3,54; N, 13,52.
Izračunato za C15H16BrN5O4S·HCl·1,5 H2O: C, 35,62; H, 3,99; N, 13,85 %.
Primjer 82
(2R)-1-({4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil}sulfonil)-N-[2-(dimetilamino)etil]-2-pirolidinkarboksamid
[image]
N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-l-prolin hidroklorid (300 mg, 0,69 mmol) suspendira se u otopini DMF-a (5 kapi) i CH2Cl2 (15 ml), i zatim se u kapima dodaje oksalil-klorid (150 µl, 1,72 mmol). Reakcijsku smjesu se 3 sata miješa na sobnoj temperaturi, i zatim koncentrira pod vakuumom, te azeotropira toluenom. Ostatak se otopi u CH2Cl2 (15 ml), doda se N-(2-aminoetil)-N,N-dimetilamin (1 ml, 0,9 mmol), i zatim se reakcijsku smjesu 2 sata miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se otpari pod vakuumom, a ostatak se raspodijeli između EtOAc i Na2CO3 otopine, nakon čega se slojevi razdvoje, a organska faza ispere slanom vodom, osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Zaostalu žutu krutinu pročisti se kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući elucijski gradijent s CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (95:5:0.5 do 90:10:1), dajući (2R)-1-({4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil}sulfonil)-N-[2-(dimetilamino)etil]-2-pirolidinkarboksamid (195 mg, 0,42 mmol) kao žutu krutinu.
1H (DMSO-d6, 400 MHz) d 1,55 (1H, m), 1,65 (1H, m), 1,7 (2H, m), 2,15 (6H, s), 2,25 (2H, t), 3,2 (3H, m), 3,5 (1H, m), 4,1 (1H, dd), 7,2-7,4 (4H, br s), 7,8 (1H, m), 8,0 (1H, d), 8,15 (2H, m), 9,1 (1H, s) ppm.
Analitički pronađeno: C, 47,67; H, 5,61; N, 20,31.
Izračunato za C19H26ClN7O3S·0,5 H2O: C, 47,84; H, 5,71; N, 20,56 %.
Primjer 83
1-{({4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil}sulfonil)[2-(dimetilamino)etil]amino}-N-(2-hidroksietil)-N-metilciklopentankraboksamid dihidroklorid
[image]
N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-[2-(dimetilamino)etil] cikloleucin dihidroklorid (170 mg, 0,31 mmol) otopi se u DMF (10 µl) i CH2Cl2 (15 ml). Doda se oksalil-klorid (100 µl, 1,15 mmol), i zatim se smjesu 3 sata miješa na sobnoj temperaturi. Otapalo se ukloni pod vakuumom, zamjeni svježim CH2Cl2, doda se N-metiletanolamin (230 µl, 2,86 mmol) u CH2Cl2 (10 ml), i zatim se reakcijsku smjesu 2 sata miješa. Otapalo se ukloni pod vakuumom, a nastalu gumu se ekstrahira s Et2O i EtOAc. Sabrane organske ekstrakti se koncentrira pod vakuumom, a sirovi produkt pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje s CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (90:10:1). Dobiveno žuto ulje se otopi u EtOAc, i zatim zakiseli eterskom otopinom HCl, dajući naslovni spoj kao krutinu krem boje (17 mg, 0,03 mmol).
1H (DMSO-d6+ TFA-d, 300 MHz) d 1,55 (4H, m), 2,0 (2H, m), 2,4 (1H, m), 2,6 (3H, s), 2,9 (6H, s), 3,35 (2H, m), 3,5 (3H, m), 3,95 (2H, m), 4,3 (2H, t), 8,4 (3H, m), 8,5 (1H, s), 9,35 (H, s) ppm.
LRMS 540, 542 (MH+).
Primjer 84
(a) Etil N-[(4-brom-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-cikloleucin dihidroklorid
(a) N-[(4-Brom-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-[2-(dimetilamino)etil]cikloleucin dihidroklorid
[image]
Smjesu NaH (28 mg, 89 % disperzija u mineralnom ulju, 0,93 mmol) i gvanidin hidroklorida (126 mg, 1,32 mmol) u DMSO-u (3 ml) grije se 30 minuta na 50 °C. Doda se N-[(4-brom-7-izokinolinil)sulfonil]-N-[2-(dimetilamino)etil]cikloleucin hidroklorid (150 mg, 0,26 mmol), a zatim se smjesu 1 sat grije na 90 °C, ohladi, prelije u vodu i ekstrahira s EtOAc (3 ×). Sabrane organske ekstrakte se ispere slanom vodom, osuši (Na2SO4) i koncentrira pod vakuumom do žute gume. Nakon kromatografiranja na stupcu silikagela, upotrebljavajući kao eluens CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (95:5:0,5), ostatak se otopi u EtOAc, i zakiseli eterskom otopinom HCl (1 N), dajući bijeli talog. Ovaj se filtrira i osuši, te zatim prekristalizira iz EtOH, dajući bijelu krutinu (20 mg, 0,04 mmol). Koncentriranje matičnog luga daje drugu žetvu (95 mg, 0,17 mmol) etil N-[(4-brom-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-[2-(dimetilamino)etil]cikloleucin dihidroklorida.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,15 (3H, t), 1,6 (4H, m), 2,0 (2H, m), 2,3 (2H, m), 2,9 (6H, s), 3,5 (2H, m), 3,95 (2H, m), 4,0 (2H, q), 8,34 (2H, s), 8,6 (1H, s), 9,4 (1H, s), 11, 6 (1H, br s) ppm.
LRMS 555, 557 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 39,67; H, 5,61; N, 12,51.
Izračunato za C22H31BrN6O4S·2 HCl·2 H2O: C, 39,77; H, 5,61; N, 12,65 %.
N-[(4-Brom-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-[2-(dimetilamino)etil] cikloleucin dihidroklorid (95 mg, 0,17 mmol) u EtOH (3 ml) reagira s NaOH (4 N, 8 ml), a otopinu se 5 sati miješa na 60 °C, i zatim pusti 60 sati neka stoji na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se zakiseli s 2 N HCl, i koncentrira pod vakuumom, a ostatak azeotropira s i-PrOH što daje bjeličastu krutinu. Istu se ekstrahira u MeOH, otopinu otpari pod vakuumom, a ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući kao eluens CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (80:20:2). Produkt se suspendira u EtOAc, reagira s eterskom otopinom HCl, a zatim se smjesa otpari pod vakuumom, i produkt triturira s EtOAc, dajući N-[(4-brom-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-[2-(dimetilamino)etil]cikloleucin dihidroklorid (15 mg, 0,027 mmol) kao blijedo žutu krutinu.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,45-1,6 (4H, m), 1,95 (2H, m), 2,2 (2H, m), 2,6 (6H, s), 3,1 (2H, m), 3,7 (2H, t), 7,35-7,6 (4H, br s), 8,0 (1H, d), 8,15 (1H, d), 8,25 (1H, s), 9,15 (1H, s) ppm.
LRMS 527, 529 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 41,31; H, 5,35; N, 14,14.
Izračunato za C20H27BrN6O4S·HCl·H2O: C, 41,27; H, 5,19; N, 14,44 %.
Primjer 85
(a) Etil 3-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-2,2-dimetilpropanoat hidroklorid
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-2,2-dimetil-b-alanin hidroklorid
[image]
Etil 3-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-2,2-dimetilpropanoat hidroklorid dobije se (29 %), kao bijela krutina iz etil 3-{[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-2,2-dimetilpropanoata, postupkom sličnom onom opisanom u Primjeru 83.
T.t. 183-187 °C.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,1 (6H, s), 1,15 (3H, t), 2,95 (2H, d), 4,0 (2H, q), 7,95 (1H, t), 8,35 (1H, m), 8,4 (1H, m), 8,45 (1H, s), 8,5-8,65 (3H, br s), 9,1 (1H, s), 11,2 (1H, s).
LRMS 428 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 43,99; H, 5,01; N, 14,69.
Izračunato za C17H22ClN5O4S·HCl: C, 43,97; H, 4,99; N, 15,08 %.
Otopinu etil 3-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-2,2-dimetil propanoat hidroklorida (28 mg, 0,06 mmol) u otopini NaOH (2M, 0,5 ml) i MeOH (1 ml) miješa se 24 sata na 75 °C. Ohlađenu smjesa se zakiseli do pH 6, upotrebljavajući HCl (2 N), te koncentrira pod vakuumom kako bi se uklonio MeOH, a nastali talog se filtrira, ispere vodom i osuši. Talog se suspendira u MeOH/EtOAc otopini, doda se eterska otopina HCl, a smjesa otpari pod vakuumom, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-2,2-dimetil-β-alanin hidroklorid kao bijelu krutinu (22 mg, 0,05 mmol).
T.t. > 300 °C (razl.).
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,05 (6H, s), 2,9 (2H, d), 7,9 (1H, t), 8,3-8,6 (6H, m), 9,05 (1H, s) ppm.
Primjer 86
(a) 1-{[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-N,N-dimetilciklopentankarboksamid
(a) 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil][2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etil]amino}-N,N-dimetilciklopentankarboksamid
(a) 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil](2-hidroksietil)amino}-N,N-dimeticiklopentankrboksamid hidroklorid
[image]
Oksalil-klorid (3,5 ml, 4,0 mmol) doda se u suspenziju N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil] cikloleucin hidroklorida (870 mg, 1,94 mmol) u CH2Cl2 (100 ml), i nakon toga DMF (5 kapi), a zatim se reakcijsku smjesu 2 sata miješa na sobnoj temperaturi. Otopinu se koncentrira pod vakuumom i azeotropira s toluenom što daje žutu gumu. Istu se otopi u CH2Cl2 (100 ml), otopinu ohladi na –20 °C, i zatim se doda ohlađeni N,N-dimetilamin (10 ml). Reakcijsku smjesu se pusti neka se zagrije do sobne temperature uz 30 minuta miješanja, i zatim koncentrira pod vakuumom, a ostatak azeotropira s toluenom. Sirovi produkt se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (95:5:0,5) kao eluens i kristalizira iz MeOH, dajući 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-N,N-dimetilciklopentan karboksamid (302 mg, 0,69 mmol) kao žutu krutinu.
T.t. 264-268 °C.
1H (DMSO-d6, 400 MHz) d 1,35 (4H, m), 2,0 (2H, m), 2,2 (2H, m), 3,1 (6H, s), 8,35 (2H, m), 8,4-8,7 (2H, m), 9,1 (1H, s) ppm.
LRMS 439, 441 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 49,07; H, 5,27; N, 18,51.
Izračunato za C18H23ClN6O3S·0,3 H2O: C, 48,66; H, 5,35; N, 18,91 %.
K2CO3 (113 mg, 0,82 mmol) doda se u otopinu 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-N,N-dimeticiklopentankarboksamida (150 mg, 0,34 mmol) u DMF-u (2,5 ml), nakon čega se smjesu grije na 75oC. Dodaju se 2-(2-brometoksi)tetrahidro-2H-piran (J.C.S. 4187, (1948.)) (150 mg, 0,72 mmol) i natrij-jodid (3 mg), i zatim se reakcijsku smjesu 3 dana miješa na 75 °C. Ohlađenu reakcijsku smjesu se zatim prelije u vodu, te ekstrahira s EtOAc. Sabrane organske ekstrakte ispere se slanom vodom, osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Zaostalo žuto ulje pročisti se kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući EtOAc kao eluens, i zatim triturira s otopinom heksan-EtOAc (20:1), dajući 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil) sulfonil]amino}-N,N-dimetilciklopentan karboksamid (56 mg, 0,099 mmol).
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,45-1,85 (?H, m), 2,9-3,2 (6H, m), 3,35-3,6 (4H, m), 3,95 (2H, m), 4,1 (1H, m), 4,65 (1H, s), 8,1 (3H, m), 9,25 (1H, s) ppm.
U kapima se dodaje eterska otopina HCl u otopinu 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil][2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etil]amino}-N,N-dimeticiklopentankarboksamida (37 mg, 0,065 mmol) u EtOAc (1,5 ml), sve dok ne prestane taloženje. Nastalu suspenziju se 20 minuta miješa na sobnoj temperaturi, i zatim otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (95:5:0,5) kao eluens, te azeotropira s toluenom. Ovaj produkt se otopi u otopini MeOH-CH2Cl2, doda se eterska otopina HCl (5 ml), i smjesa otpari pod vakuumom, te triturira s Et2O, dajući 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil](2-hidroksietil)amino}-N,N-dimeticiklopentankarboksamid hidroklorid (9 mg, 0,017 mmol) kao krutinu bijele do krem boje.
1H (DMSO-d6+ TFA-d, 300 MHz) d 1,25-1,45 (4H, m), 1,7 (2H, m), 2,25 (2H, m), 2,8-3,0 (6H, m), 3,3 (2H, m), 3,7 (2H, t), 8,35 (1H, d), 8,4 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,6 (1H, br s), 9,0 (1H, s) ppm.
LRMS 483 (MH+).
Primjer 87
(a) Etil 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil][2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etil]amino}ciklopentankarboksilat
(a) 1-{[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil][2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etil]amino}ciklopentankarboksilna kiselina
(a) N"-{4-Klor-7-[(10-okso-9-oksa-6-azaspiro[4,5]dec-6-il)sulfonil]-1-izokinolinil}gvanidin hidroklorid
[image]
NaH (45 mg, 89 % disperzija u mineralnom ulju, 1,5 mmol) doda se u otopinu gvanidin hidroklorida (231 mg, 2,4 mmol) u DMSO-u (5 ml), i zatim se otopinu 20 minuta miješa na 50 °C. Doda se etil 1-{[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etil]amino}ciklopentankraboksilat (330 mg, 0,6 mmol), i zatim se reakcijsku smjesu 2,5 sata miješa na 70 °C. Ohlađenu reakcijsku smjesu se prelije u vodu i ekstrahira s EtOAc, a sabrane organske ekstrakte se ispere slanom vodom, osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Preostalu žutu gumu pročisti se kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući kao eluens CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (95:5:0,5), dajući 1-{[(4-brom-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil][2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etil] amino}ciklopentankarboksilat, kao narančasto ulje.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,25 (3H, t), 1,45-1,75 (14H, m), 2,1 (2H, m), 2,35 (2H, m), 3,5 (1H, m), 3,75-3,9 (4H, m), 4,0 (1H, m), 4,2 (2H, q), 4,61 (1H, s), 8,05-8,15 (3H, m), 9,25 (1H, s) ppm.
LRMS 568 (MH+).
Otopinu etil 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil][2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etil]amino} ciklopentankarboksilata u MeOH (5 ml) zagrije se na 75 °C, i zatim se doda otopina NaOH (1 ml, 2M, 2 mmol), a reakcijsku smjesu se 48 sati miješa na 50 °C. Ohlađenu reakcijsku smjesu koncentrira se pod vakuumom, ukloni se MeOH, a preostalu vodenu otopinu se zakiseli do pH 6, upotrebljavajući 1M HCl. Nastali talog se filtrira, ispere vodom, i filtrat ekstrahira s EtOAc. Sabrane organske ekstrakte se osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom, dajući 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil][-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etil]amino} ciklopentan karboksilnu kiselinu (9 mg, 0,017 mmol) kao blijedo žutu krutinu.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,4 (4H, m), 1,55 (4H, m), 2,0 (2H, m), 2,2 (2H, m), 3,35 (3H, m), 3,45-3,75 (5H, m), 4,5 (1H, m), 8,0 (1H, d), 8,15 (2H, m), 9,15 (1H, s) ppm.
Analitički pronađeno: C, 49,50; H, 5,50; N, 12,26.
Izračunato za C23H30ClN5O6S·H2O: C, 49,50; H, 5,78; N, 12,55 %.
1-{[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil][2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etil]amino}ciklopentankarboksilna kiselina (20 mg, 0,037 mmol) otopi se u EtOAc (20 ml), i zatim se doda eterska otopina HCl (10 ml), a reakcijska smjesu se 18 sati miješa na sobnoj temperaturi. Nastali talog se filtrira, ispere s EtOAc i osuši pod vakuumom, dajući N"-{4-klor-7-[(10-okso-9-oksa-6-azaspiro[4,5]dec-6-il)sulfonil]-1-izokinolinil}gvanidin hidroklorid (17 mg, 0,36 mmol).
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,6-1,8 (4H, m), 2,25 (4H, m), 3,95 (2H, t), 4,4 (2H, t), 8,35 (2H, m), 8,45 (1H, s), 9,25 (1H, s), 11,5 (1H, s) ppm.
LRMS 437 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 44,04; H, 4,58; N, 14,17.
Izračunato za C18H20ClN5O4S·HCl·H2O: C, 43,91; H, 4,71; N, 14,22 %.
Primjer 88
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)metil]cikloleucin metil ester
(a) N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)metil]cikloleucin dihidroklorid
[image]
NaH (52 mg, 89 % disperzija u mineralnom ulju, 1,73 mmol) doda se u otopinu gvanidin hidroklorida (265 mg, 2,77 mmol) u DMSO-u (2,5 ml), i zatim se otopinu 20 minuta miješa na 50 °C. Doda se N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)metil]cikloleucin metil ester (245 mg, 0,69 mmol) u DMSO-u (2,5 ml), i zatim se reakcijsku smjesu nakon 4,5 sata miješanja na 90 °C prelije u vodu (50 ml). Smjesu se ekstrahira s EtOAc (2 ×), a sabrane organske ekstrakte se ispere slanom vodom i osuši (Na2SO4). Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući kao eluens CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (90:10:1), dajući žutu krutinu. Istu se otopi u otopini CH2Cl2-MeOH, zakiseli eterskom otopinom HCl (1 N), koncentrira pod vakuumom, a sirovi produkt se prekristalizira iz EtOH, dajući N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)metil]cikloleucin metil ester hidroklorid (30 mg, 0,08 mmol) kao krutinu krem boje.
T.t. 271-275 °C.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,25 (3H, t), 1,75 (2H, m), 1,9 (2H, m), 2,1-2,3 (4H, m), 4,25 (3H, q), 4,35 (2H, m), 8,25 (3H, m), 8,4 (1H, s), 9,3 (1H, s), 11,7 (1H, s) ppm.
LRMS 390 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 49,09; H, 5,74; N, 14,71.
Izračunato za C19H24ClN5O2·2 HCl·0,2 H2O: C, 48,93; H, 5,71; N, 15,02 %.
N-[(4-Klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)metil]cikloleucin metil ester (100 mg, 0,27 mmol) otopi se u metanolu (4 ml) na 50 °C, doda se NaOH (2M, 1 ml), i zatim se reakcijsku smjesa 2 dana grije na 50 °C. Ohlađenu smjesu se zaluži do pH 6 pomoću NaOH (2 N), dajući talog koji se filtrira i ispere vodom. Kruti ostatak se otopi u MeOH/EtOAc, zakiseli eterskom otopinom HCl (1 N) i triturira s i-Pr2O, dajući naslovni spoj (b) kao blijedo žutu krutinu (10 mg, 0,03 mmol).
T.t. 281-289 °C.
1H (DMSO-d6 + TFA-d, 300 MHz) d 1,8 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,15 (2H, m), 2,25 (2H, m), 4,4 (2H, s), 8,2 (1H, d), 8,3 (1H, d), 8,4 (1H, s), 9,15 (1H, s) ppm.
LRMS 362 (MH+).
PRIPRAVLJANJA
Pripravljanje 1
7-Brom-1,4-diklorizokinolin
[image]
Otopinu 4-bromcimetne kiseline (5,03 g, 22,2 mmol) u SOCl2 (15 ml) miješa se 16 sati na 23 °C, i zatim grije još 2 sata pod refluksom. Otapala se otpare pod vakuumom, a ostatak azeotropira s PhMe (3 ×), dajući 4-bromcinamoil-klorid (22 mmol) kao narančasto smeđu krutinu.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 6,65 (1H, d), 7,4 (2H, d), 7,6 (2H, d), 7,8 (1H, d) ppm.
Otopinu NaN3 (2,2 g, 33,8 mmol) u vodi (7,5 ml) u kapima se dodaje, tijekom 5 minuta, u miješanu otopinu 4-bromcinamoil-klorida (22 mmol) u acetonu (22 ml) na –10 °C. Heterogenu smjesu se 1 sat miješa na 0 °C, i zatim razrijedi vodom (25 ml). Talog se prikupi filtriranjem i osuši pod vakuumom iznad P2O5, dajući 4-bromcinamoil-azid (5,22 g, 20,7 mmol) kao krutinu zlatne boje.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 6,4 (1H, d), 7,4 (2H, d), 7,65 (1H, d) ppm.
[image]
Toplu otopinu 4-bromcinamoil-azida (5,22 g, 20,7 mmol) u Ph2O (25 ml) u kapima se dodaje, tijekom 15 minuta, u miješani Ph2O (10 ml) na 270 °C. [PAŽNJA: potencijalno eksplozivno, koristiti zaštitni paravan]. Smjesu se 1,5 sat grije na 270 °C, ohladi na 23 °C, i zatim prelije u heksan (400 ml). Talog se prikupi filtriranjem, ispere heksanima (2 × 100 ml), pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući heksan-EtOAc (6:4 do 0:100) kao eluens, dajući 7-brom-1(2H)-izokinolin (1,64 g, 7,3 mmol) kao bijelu krutinu.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 6,55 (1H, d), 7,25-7,15 (1H, m), 7,6 (1H, d), 7,8 (1H, d), 8,25 (1H, s), 11,4 (1H, br s) ppm.
[image]
Smjesu 7-brom-1(2H)-izokinolina (1,28 g, 5,69 mmol) i PCl5 (2,04 g, 9,80 mmol) grije se 5 sati na 140 °C. Ohlađenu smjesu se ugasi ledom (50 g), zatim se dodaje 0,880 NH3 sve dok lakmus papir ne pokaže alkalnu reakciju. Vodena smjesa se ekstrahira s CH2Cl2 (3 × 50 ml), a sabrane organske faze se osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući heksan-EtOAc (97:3 do 95:5) kao eluens, dajući 7-brom-1,4-diklorizokinolin (1,13 g, 4,08 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. 133,5-135 °C.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 7,9 (1H, d), 8,35 (1H, s), 8,5 (1H, s).
LRMS 276, 278 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 39,04; H, 1,32; N, 5,06.
Izračunato za C9H4BrCl2N: C, 39,03; H, 1,46; N, 5,06.
Pripravljanje 2
t-Butil 2-aminobenzoat
[image]
Smjesu 2-nitrobenzil-klorida (15 ml, 110 mmol) i t-BuOH (100 ml) grije se 3 sata pod refluksom. Ohlađenu smjesu se prelije u ledeno hladnu vodu, zaluži s Na2CO3 i ekstrahira s CH2Cl2 (2 ×). Sabrane organske ekstrakte ispere se slanom vodom, otapala otpare pod vakuumom, a ostatak pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući heksan-EtOAc (95:5) kao eluens, dajući t-butil 2-nitrobenzoat (4,9 g, 22 mmol) kao žuto ulje.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,6 (9H, s), 7,5 (1H, dd), 7,6 (1H, dd), 7,7 (1H, d), 7,8 (1H, d) ppm.
LRMS 240 (MH+).
Otopinu t-butil 2-nitrobenzoata (4,9 g, 22 mmol) u EtOH (160 ml) miješa se s 10 % paladijem na ugljenu (700 mg) u atmosferi vodika pri 4,14 bara (60 psi) na 23 °C. Nakon 4 sata smjesu se filtrira i otpari pod vakuumom, dajući t-butil-2-aminobenzoat (4,0 g, 20,7 mmol) kao žuto ulje.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,6 (9H, s), 5,6-5,8 (2H, br s), 6,6 (1H, dd), 6,6 (1H, d), 7,2 (1H, dd), 7,8 (1H, d) ppm.
LRMS 194 (MH+).
Pripravljanje 3
t-Butil 2-{[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]amino}benzoat
[image]
U kapima se dodaje n-butillitij (0,88 ml, 2,5 M u heksanima, 2,2 mmol) u miješanu otopinu 7-brom-1,4-diklorizokinolina (570 mg, 2,0 mmol) u THF-Et2O (10 ml, 1:1) pod dušikom na –78 °C. Nakon 5 min, smjesu se doda u otopinu SO2Cl2 (0,35 ml, 4,35 mmol) u heksanu (10 ml) na –78 °C, pod dušikom, nakon čega se smjesu lagano grije do 23 °C, i zatim miješa 4,5 sata. Otapala se otpare pod vakuumom, azeotropira s CH2Cl2 i PhMe, a ostatak suspendira u CH2Cl2 (12 ml), koji sadrži Net3 (1,15 ml, 8,25 mmol), nakon čega se doda t-butil 2-aminobenzoat (520 mg, 2,7 mmol). Ovu smjesu se 3 dana miješa na sobnoj temperaturi, i zatim 6 sati grije pod refluksom. Ohlađenu smjesu se razrijedi s CH2Cl2, ispere vodenom otopinom HCl (2 N), slanom vodom, i zatim otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na silikagelu, upotrebljavajući heksan-EtOAc (97:3 do 95:5) kao eluens, dajući najprije 1,4,7-triklorizokinolin (200 mg), a nakon toga t-butil 2-{[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]amino}benzoat (120 mg, 0,26 mmol) kao žutu smolu.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,5 (9H, s), 7,05 (1H, dd), 7,5 (1H, d), 7,7 (1H, d), 7,8 (1H, d), 8,2 (1H, d), 8,3 (1H, d), 8,4 (1H, s), 8,8 (1H, s), 10,0 (1H, s) ppm.
LRMS 454 (MH+).
Pripravljanje 4
t-Butil 3-aminobenzoat
[image]
Smjesu 3-nitrobenzojeve kiseline (5 g, 30 mmol), di-t-butil-dikarbonata (20 g, 92 mmol) i DMAP-a (0,84 g, 6,9 mmol) u THF-u (60 ml) miješa se 2 dana na 23 °C. Smjesu se prelije u ledeno hladnu vodu, zaluži s Na2CO3, i zatim ekstrahira s CH2Cl2 (3 ×). Sabrane organske ekstrakte ispere se slanom vodom, otapala otpare pod vakuumom, a ostatak pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući heksan-EtOAc (95:5) kao eluens, dajući t-butil 3-nitrobenzoat (5,4 g, 24 mmol) kao bezbojno ulje.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,4 (9H, s), 7,6 (1H, dd), 8,3 (1H, d), 8,4 (1H, d), 8,8 (1H, s) ppm.
Otopinu t-butil 3-nitrobenzoata (5,8 g, 26 mmol) u EtOH (260 ml) miješa se s 10 % paladijem na ugljenu (1,0 g), u atmosferi vodika pri 4,14 bara (60 psi) na 23 °C. Nakon 4 sata smjesu se filtrira i otpari pod vakuumom, dajući t-butil 3-aminobenzoat (4,0 g, 20,7 mmol) kao bijelu krutinu.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,6 (9H, s), 3,6-3,9 (2H, br s), 6,8 (1H, d), 7,2 (1H, dd), 7,3 (1H, s), 7,4 (1H, d) ppm.
LRMS 194 (MH+), 387 (M2H+).
Pripravljanje 5
t-Butil 3-{[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]amino}benzoat
[image]
U kapima se dodaje n-butillitij (0,88 ml, 2,5 M u heksanima, 2,2 mmol) u miješanu otopinu 7-brom-1,4-diklorizokinolina (570 mg, 2,0 mmol) u THF-Et2O (10 ml, 1:1), pod dušikom na –78 °C. Nakon 5 minuta smjesu se doda u otopinu SO2Cl2 (0,35 ml, 4,35 mmol) u heksanu (10 ml) na –78 °C, pod dušikom, nakon čega se smjesu lagano zagrije do 23 °C, i zatim 4,5 sata miješa. Otapala se otpare pod vakuumom, azeotropira s PhMe, a ostatak suspendira u CH2Cl2 (12 ml), nakon čega se dodaju t-butil 3-aminobenzoat (520 mg, 2,7 mmol) i zatim NEt3 (1,15 ml, 8,25 mmol). Smjesu se 4 dana miješa na sobnoj temperaturi, i zatim otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući heksan-EtOAc (90:10 do 50:50) kao eluens, dajući najprije 1,4,7-troklorizokinolin (150 mg), a zatim t-butil 2-{[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]amino} benzoat (289 mg, 0,63 mmol) kao smeđu krutinu, koju se upotrebljava bez daljeg pročišćavanja.
1H (CDCl3, 400 MHz) d odabrani podaci: 1,5 (9H, s), 7,20-7,725 (1H, m), 7,3-7,45 (1H, m), 7,5 (1H, dd), 7,6 (1H, s), 8,45 (1H, d), 8,6 (1H, s), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 454 (MH+).
Pripravljanje 6
1,4-Diklor-7-izokinolinsulfonil-klorid
[image]
Otopinu N-klorsukcinimida (9,66 g, 72 mmol) u MeCN (80 ml) u kapima se dodaje u miješanu otopinu 1-(2H)-izokinolona (10 g, 69 mmol) u MeCN (250 ml), koji se grije pod refluksom. Smjesu se grije još 1,5 sata pod refluksom, i zatim ohladi do sobne temperature. Nastali talog se prikupi filtriranjem, ispere s MeCN, i zatim osuši pod vakuumom, dajući 4-klor-1(2H)-izokinolon (11,3 g, 62,9 mmol) kao krutinu blijedo ružičaste boje.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 7,5 (1H, s), 7,6 (1H, dd), 7,8-7,9 (2H, m), 8,25 (1H, d), 11, 5 (1H, br s) ppm.
LRMS 180, 182 (MH+), 359, 363 (M2H+).
[image]
4-Klor-1-(2H)-izokinolon (20,62 g, 115 mmol) dodaje se u dijelovima u miješanu klorsulfonsku kiselinu (61 ml, 918 mmol) na 0 °C. Smjesu se 3,5 dana grije na 100 °C, i zatim ohladi do sobne temperature. Reakcijsku smjesu se u malim dijelovima dodaje u ledeno hladnu vodu [PAŽNJA], i zatim se nastali talog prikupi filtriranjem. Talog se ispere vodom, triturira s MeCN, i zatim osuši pod vakuumom, dajući 4-klor-1-okso-1,2-dihidro-7-izokinolinsulfonil-klorid (18,75 g, 67,4 mmol) kao krutinu krem boje.
1H (DMSO-d6, 400 MHz) d 7,45 (1H, s), 7,8 81H, d), 8,0 (1H, d), 8,5 (1H, s), 11,5 (1H, br s) ppm.
Analitički pronađeno: C, 39,37; H, 2,09; N, 4,94.
Izračunato za C9H5Cl2NO3S: C, 38,87; H, 1,81; N, 5,04.
[image]
POCl3 (9,65 ml, 103,5 mmol) doda se u miješanu suspenziju 4-klor-1-okso-1,2-dihidro-7-izokinolinsulfonil-klorida (22,1 g, 79,6 mmol) u MeCN (500 ml), na sobnoj temperaturi, i zatim se smjesu 15 sati grije pod refluksom. Nakon hlađenja, MeCN otopinu se dekantira od netopivog mulja, i zatim se otpari pod vakuumom. Ostatak se ekstrahira vrućim EtOAc, a zatim otpari, dajući ostatak koji se preko noći miješa s Et2O (1,2 l) na sobnoj temperaturi. Etersku otopinu se dekantira od netopivog materijala, a zatim otpari pod vakuumom, dajući 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorid (20 g, 67 mmol) kao blijedo žutu krutinu.
1H (DMSO-d6, 400 MHz) d 8,2 (2H, s), 8,5 (1H, s), 8,55 (1H, s) ppm.
Analitički pronađeno: C, 37,19; H, 1,34; N, 4,77.
Izračunato za C9H4Cl3NO2S: C, 36,45; H, 1,36; N, 4,72.
Pripravljanje 7
Metil 3-{[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-4-metoksibenzoat
[image]
Metil 3-amino-4-metoksibenzoat (212 mg, 1,17 mmol) doda se u miješanu otopinu 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorida (342 mg, 1,15 mmol) u CH2Cl2 (10 ml), koji sadrži 2,6-lutidin (0,135 ml, 1,16 mmol) pod dušikom na 0 °C. Nakon 5 minuta smjesu se zagrije do sobne temperature, i zatim miješa 22 sata. Otapala se otpare pod vakuumom, a ostatak se suspendira u EtOAc (50 ml), a zatim ispere vodom, i slanom vodom, te osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući heksan-EtOAc (80:20 do 20:80) kao eluens, dajući metil 3-{[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-4-metoksibenzoat (365 mg, 0,83 mmol) kao bjeličastu krutinu.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 3,7 (3H, s), 3,9 (3H, s), 6,75 (1H, d), 7,2 (1H, s), 7,8 (1H, dd), 8,15 (1H, dd), 8,25 (1H, s), 8,3 (1H, d), 8,5 (s, 1H), 8,85 (1H, s) ppm.
LRMS 441 (MH+), 458 (MNH4+).
Pripravljanje 8
N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]glicin t-butil ester
[image]
NEt3 (0,59 ml, 4,24 mmol) doda se u miješanu otopinu glicin t-butil ester hidroklorida (340 mg, 2,02 mmol), i zatim se pod dušikom doda 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorid (500 mg, 1,68 mmol) u CH2Cl2 (25 ml), a smjesu se 18 sati miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se razrijedi s CH2Cl2 (25 ml), ispere razrijeđenom HCl (2 ×, 1 N), zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, i slanom vodom, te osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Kruti ostatak se triturira s EtOAc, prikupi filtriranjem i osuši, dajući N-(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]glicin t-butil ester (435 mg, 1,11 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. 194-196.
1H (CDCl3,300 MHz) d 1,3 (9H, s), 3,8 (2H, d), 5,3 (1H, br t), 8,25 (1H, d), 8,4 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 391 (MH+), 408, 410 (MNH4+).
Analitički pronađeno: C, 45,58; H, 4,03; N, 7,03.
Izračunato za C15H16Cl2N2O4S: C, 46,04; H, 4,12; N, 7,16.
Pripravljanje 9
N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-β-alanin t-butil ester
[image]
NEt3 (0,60 ml, 4,3 mmol) doda se u miješanu otopinu β-alanin t-butil ester hidroklorida (331 mg, 1,82 mmol) i 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorida (510 mg, 1,72 mmol) u CH2Cl2 (10 ml), pod dušikom, nakon čega se smjesa 22 sata miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se razrijedi s CH2Cl2 (50 ml), ispere poluzasićenom slanom vodom, osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući pentan-EtOAc (90:10 do 60:40) kao eluens, dajući N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-β-alanin t-butil ester (580 mg, 1,43 mmol) kao bijelu krutinu.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,4 (9H, s), 2,5 (2H, t), 3,25 (2H, dt), 5,5 (1H, br t) 8,25 81H, d), 8,4 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 405, 407 (MH+), 422 (MNH4+).
Analitički pronađeno: C, 47,41; H, 4,46; N, 6,80.
Izračunato za C16H18Cl2N2O4S: C, 47,42; H, 4,48; N, 6,91.
Pripravljanje 10
N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-N-metilglicin t-butil ester
[image]
N-Metilglicin t-butil ester hidroklorid (264 mg, 1,45 mmol) doda se u miješanu otopinu 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorida (376 mg, 1,27 mmol) u CH2Cl2 (25 ml), koji sadrži NEt3 (0,44 ml, 3,16 mmol), pod dušikom, na 0 °C, i zatim se smjesu miješa na 22 sata na sobnoj temperaturi. Otapala se otpare pod vakuumom, a ostatak otopi u EtOAc (50 ml), ispere vodom, i slanom vodom, te osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući pentane-EtOAc (80:20) kao eluens, dajući N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-N-metilglicin t-butil ester (485 mg, 1,20 mmol) kao bijelu krutinu.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,35 (9H, s), 3,0 (3H, s), 4,05 (2H, d), 8,2 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,85 (1H, s) ppm.
LRMS 709 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 47,37; H, 4,43; N, 6,79.
Izračunato za C16H18Cl2N2O4S: C, 47,42; H, 4,48; N, 6,91.
Pripravljanje 11
N-fenilglicin t-butil ester
[image]
U kapima se dodaje t-butil-kloracetat (10 g, 66,3 mmol) u miješanu otopinu anilina (11,3 g, 120 mmol) u NEt3 (10 ml), zatim se smjesu 24 sata miješa na sobnoj temperaturi, a zatim 18 sati na 60 °C. Ohlađenu smjesu se razrijedi s Et2O (100 ml), filtrira uz ispiranje s Et2O, a filtrat zatim ispere vodom, i slanom vodom, te osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući heksan-EtOAc (98:2 do 92:8) kao eluens, dajući N-fenilglicin t-butil ester (6,56 g, 31,6 mmol) kao ulje.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,5 (9H, s), 3,8 (2H, s), 4,45 (1H, br s), 6,6 (2H, d), 6,7 (1H, t), 7,2 (2H, dd) ppm.
LRMS 208 (MH+), 415 (M2H+).
Pripravljanje 12
N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-N-fenilglicin t-butil ester
[image]
1,4-Diklor-7-izokinolinsulfonil-klorid (300 mg, 1,01 mmol) doda se u miješanu otopinu N-fenilglicin t-butil estera (228 mg, 1,10 mmol) u CH2Cl2 (5,0 ml), koji sadrži NEt3 (0,35 ml, 2,5 mmol), pod dušikom, na sobnoj temperaturi, i zatim se smjesa 4,5 dana miješa. Smjesu se razrijedi s CH2Cl2 (50 ml), ispere razrijeđenom HCl (20 ml, 1 N), zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući heksan-EtOAc (90:10 do 60:40) kao eluens, dajući N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-N-fenilglicin t-butil ester (485 mg, 1,20 mmol) kao bijelu krutinu.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,4 (9H, s), 4,4 (2H, d), 7,2-7,4 (5H, m), 8,05 (1H, d), 8,3 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,7 (1H, s) ppm.
LRMS 467 (MH+).
Pripravljanje 13
N-(Ciklopentilmetil)-N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]glicin t-butil ester
[image]
PPh3 (243 mg, 1,5 mmol), a zatim otopina DEAD (236 µl, 1,5 mmol) dodaju se u THF (2 ml), u miješanu otopinu N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]glicin t-butil estera (391 mg, 1,00 mmol) i ciklopentanmetanola (130 µl, 1,2 mmol) u THF-u (3 ml), pod dušikom na 0 °C, a zatim se smjesu 18 sati miješa na sobnoj temperaturi. Dodaju se dodatni dijelovi ciklopentanmetanola (1,2 mmol), PPh3 (1,5 mmol) i DEAD (1,5 mmol), zatim se smjesu miješa još 2 dana na sobnoj temperaturi. Otapala se otpare pod vakuumom, a ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući pentan-EtOAc (100:0 do 95:5) kao eluens, dajući N-(ciklopentilmetil)-N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]glicin t-butil ester (144 g, 0,30 mmol) kao bijelu krutinu.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,15-1,4 (3H, m), 1,3 (9H, s), 1,5-1,7 (3H, m), 1,7-1,8 (2H, m), 2,1 (1H, m), 3,25 (2H, d), 4,1 (2H, s), 8,25 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,85 (1H, s) ppm.
LRMS473 (MH+), 490, 492 (MNH4+).
Analitički pronađeno: C, 53,23; H, 5,58, N, 5,86.
Izračunato za C21H26Cl2N2O4S: C, 53,28; H, 5,54; N, 5,92.
Pripravljanje 14
N-(Ciklopentilmetil)-N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]glicin t-butil ester
[image]
Cikloheksilmetil-bromid (209 µl, 1,5 mmol) doda se u miješanu otopinu N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil] glicin t-butil estera (391 mg, 1,00 mmol) i bezvodnog K2CO3 (276 mg, 2,0 mol) u DMF (5 ml), pod dušikom na 23 °C. Smjesu se 2 sata miješa, zatim 6 sati grije na 50-60 °C. Ohlađenu smjesu se razrijedi s EtOAc (200 ml), ispere vodom (250 ml) i osuši (MgSO4), a otapala otpare pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući pentan-EtOAc (100:0 do 95:5) kao eluens, dajući N-(cikloheksilmetil)-N-[1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]glicin t-butil ester (320 mg, 0,66 mmol).
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,15-1,3 (3H, m), 1,3 (9H, s), 1,5-1,8 (H, m), 3,15 (2H, d), 4,05 (2H, s), 8,2 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,85 (1H, s) ppm.
LRMS 487 (MH+), 504, 506, 508 (MNH4+).
Pripravljanje 15
N-Benzilglicin t-butil ester
[image]
Otopinu t-butil-bromacetata (1,5 ml, 10,1 mmol) u CH2Cl2 (10 ml) dodaje se u kapima u miješanu otopinu benzilamina (10,9 ml, 100 mmol) u CH2Cl2 (40 ml) na 0 °C, nakon čega se smjesu 1 sat miješa, a zatim zagrije do sobne temperature i miješa još 3 dana. Smjesu se ispere vodom (3 × 50 ml), razrijedi s HCl (1 N), a sabrane vodene ekstrakte se ekstrahira s Et2O. Organsku fazu se ispere zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se otopi u Et2O, podvrgne reagiranju s otopinom HCl u eteru (0,5 M), a nastali talog se prikupi i otopi u EtOAc. Otopinu se filtrira kroz Hyflo, djelomično otpari pod vakuumom, tako da se dobije gustu suspenziju. Talog se prikupi filtriranjem, ispere s Et2O, i zatim osuši, dajući N-benzilglicin t-butil ester hidroklorid (1,03 g, 4,00 mmol) kao bijelu krutinu.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,4 (9H, s), 3,5 (2H, s), 4,4 (2H, s), 7,3-7,4 (3H, m), 7,55-7,65 (2H, m), 10,2-10,3 (2H, br s).
LRMS 222 (MH+), 443 (M2H+).
Pripravljanje 16
N-[(1,4-Diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-N-benzilglicin t-butil ester
[image]
1,4-Diklor-7-izokinolinsulfonil-klorid (300 mg, 1,01 mmol) doda se u miješanu otopinu N-benzilglicin t-butil estera (310 mg, 1,20 mmol) u CH2Cl2 (20 ml), koji sadrži NEt3 (0,35 ml, 2,5 mmol), pod dušikom, i zatim se smjesu 3 dana miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se razrijedi s CH2Cl2, i zatim ispere razrijeđenom HCl (2 N), zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, slanom vodom, te osuši (Na2SO4), nakon čega se otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući heksan-EtOAc (90:10) kao eluens, dajući N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-N-benzilglicin t-butil ester (290 mg, 0,60 mmol) kao bjeličastu krutinu.
T.t. 134-136 °C.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,3 (9H, s), 3,9 (9H, s), 4,55 (2H, s), 7,25-7,4 (5H, m), 8,25 (1H, d), 8,4 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 481 (MH+), 498 (MNH4+).
Analitički pronađeno: C, 54,52; H, 4,50; N, 5,77.
Izračunato za C22H22Cl2N2O4S: C, 54,89; H, 4,61; N, 5,82.
Pripravljanje 17
N-(2-Metilbenzil)glicin t-butil ester
[image]
t-Butil-kloracetat (2,13 g, 14,1 mmol) doda se u miješanu otopinu 2-metilbenzilamina (1,71 g, 14,1 mmol) u CH2Cl2 (20 ml), koji sadrži NEt3 (2,95 ml, 21,2 mmol), pod dušikom, i zatim se smjesu 17 sati miješa na sobnoj temperaturi. Otapala se otpare pod vakuumom, a ostatak suspendira u EtOAc, zatim ispere slanom vodom, osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući pentane-EtOAc (95:5 do 80:20) kao eluens, dajući N-(2-metilbenzil)glicin t-butil ester (1,29 g, 5,48 mmol).
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,5 (9H, s), 2,35 (3H, s), 3,3 (2H, s), 3,8 (2H, s), 7,1-7,2 (3H, m), 7,25-7,3 (1H, m) ppm.
LRMS 236 (MH+), 471 (M2H+).
Pripravljanje 18
N-[(1,4-Diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(2-metilbenzil)glicin t-butil ester
[image]
1,4-Diklor-7-izokinolinsulfonil-klorid (400 mg, 1,35 mmol) doda se u miješanu otopinu N-(2-metilbenzil)glicin t-butil estera (380 mg, 1,61 mmol) u CH2Cl2 (20 ml), koji sadrži NEt3 (0,28 ml, 2,5 mmol), pod dušikom, zatim se smjesu 18 sati miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se razrijedi s CH2Cl2, zatim ispere razrijeđenom HCl (2 N), zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, i slanom vodom, te osuši (MgSO4) i zatim otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući pentan-EtOAc (100:0 do 90:10) kao eluens, dajući N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(2-metilbenzil)glicin t-butil ester (480 mg, 0,97 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. 96-98 °C.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,25 (9H, s), 2,3 (3H, s), 3,9 (2H, s), 4,6 (2H, s), 7,1-7,25 (4H, m), 8,3 (1H, d), 8,4 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 495 (MH+), 512 (MNH4+).
Analitički pronađeno: C, 55,70; H, 4,86; N, 5,63
Izračunato za C23H24Cl2N2O4S: C, 55,76; H, 4,88; N, 5,65.
Pripravljanje 19
N-(2-Metoksibenzil)glicin t-butil ester
[image]
Otopinu t-butil-bromacetata (1,5 ml, 10,2 mmol) u CH2Cl2 (30 ml) doda se u miješanu otopinu 2-metoksibenzilamina (6,88 g, 50,2 mmol) u CH2Cl2 (70 ml), pod dušikom, na 0 °C, zatim se smjesu 1 sat miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se dobro ispere razrijeđenom HCl (30 ml, 1 N), a odvojenu vodenu fazu se ekstrahira s CH2Cl2. Sabrane organske ekstrakte se ispere zasićenom otopinom NaHCO3, slanom vodom, osuše (Na2SO4) i zatim otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH (99:1 do 95:5) kao eluens, dajući N-(2-metoksibenzil)glicin t-butil ester (0,90 g, 3,58 mmol) kao blijedo žuto ulje.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,25 (9H, s), 2,0 (1H, br s), 3,3 (2H, s), 3,8 (2H, s), 3,85 (3H, s), 6,85 (1H, d), 6,9 (1H, dd), 7,2-7,3 (2H, m) ppm.
LRMS 252 (MH+), 503 (M2H+), 525 (M2Na+).
Analitički pronađeno: C, 66,52; H, 8,54; N, 5,54.
Izračunato za C14H21NO3: C, 66,91; H, 8,42; N, 5,57.
Pripravljanje 20
N-[(1,4-Diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(2-metoksibenzil)glicin t-butil ester
[image]
1,4-Diklor-7-izokinolinsulfonil-klorid (500 mg, 1,69 mmol) doda se u miješanu otopinu N-(2-metoksibenzil) glicin t-butil estera (508 mg, 2,02 mmol) u CH2Cl2 (30 ml), koji sadrži NEt3 (0,35 ml, 2,5 mmol), pod dušikom, i zatim se smjesu 21 sat miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se razrijedi s CH2Cl2, zatim ispere razrijeđenom HCl (2 N), zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, i slanom vodom, te osuši (MgSO4) i zatim otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući pentan-EtOAc (95:5 do 90:10) kao eluens, zatim triturira s heksan-i-Pr2O, dajući N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(2-metoksibenzil) glicin t-butil ester (501 mg, 1,02 mmol) kao žutu krutinu.
T.t. 106-108 °C.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,3 (9H, s), 3,7 (3H, s), 4,0 (2H, s), 4,6 (2H, s), 6,8 (1H, d), 6,9 (1H, dd), 7,2 (1H, dd), 7,3 (1H, d), 8,2 (1H, d), 8,3 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,8 (1H, s) ppm.
LRMS 511, 513 (MH+), 528 (MNH4+).
Analitički pronađeno: C, 54,09; H, 4,78; N, 5,33.
Izračunato za C23H24Cl2N2O5S: C, 54,01; H, 4,73; N, 5,48.
Pripravljanje 21
N-(3-Metoksibenzil)glicin t-butil ester
[image]
Otopinu t-butil-bromacetata (1,5 ml, 10,1 mmol) u CH2Cl2 (30 ml) dodaje se u kapima u miješanu otopinu 3-metoksibenzilamina (6,86 g, 50 mmol) u CH2Cl2 (20 ml) na 0 °C, a zatim se smjesu zagrije do sobne temperature i 1 sat miješa. Doda se razrijeđena HCl (30 ml, 1 N), zatim se smjesu 15 minuta miješa. Vodenu fazu se ekstrahira s CH2Cl2, sabrane organske ekstrakte se ispere vodom, slanom vodom i zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH (99:1 do 90:10) kao eluens, dajući traženi amin kao bezbojno ulje. Reakcija s otopinom HCl u eteru (1 N) daje N-(3-metoksibenzil)glicin t-butil ester hidroklorid (0,83 g, 2,88 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. 141-142 °C.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,45 (9H, s), 3,5 (2H, s), 3,85 (3H, s), 4,35 (2H, s), 6,9 (1H, d), 7,1 (1H, d), 7,3 (1H, s), 7,3-7,35 (1H, m), 10,3 (2H, br s) ppm.
LRMS 252 (MH+), 503 (M2H+).
Analitički pronađeno: C, 58,73; H, 7,75; N, 4,83.
Izračunato za C14H21NO3·HCl: C, 58,43; H, 7,71; N, 4,87.
Pripravljanje 22
N-[(1,4-Diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(3-metoksibenzil)glicin t-butil ester
[image]
NEt3 (0,59 ml, 4,24 mmol), a zatim 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorid (500 mg, 1,68 mmol) dodaju se u miješanu otopinu N-(3-metoksibenzil)glicin t-butil ester hidroklorida (582 mg, 2,02 mmol) u CH2Cl2 (25 ml), pod dušikom, i zatim se smjesu 18 sati miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se razrijedi s CH2Cl2 (25 ml), ispere razrijeđenom HCl (2 ×, 1 N), zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, i slanom vodom, te osuši (MgSO4), i zatim otpari pod vakuumom. Ostatak se ekstrahira s i-Pr2O, dajući talog pri stajanju. Bijeli talog se prikupi filtriranjem i osuši, dajući N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(3-metoksibenzil)glicin t-butil ester (262 mg, 0,51 mmol). Drugo punjenje (165 mg, 0,32 mmol) dobije se otparavanjem matičnog luga i pročišćavanjem ostatka kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući heksan-EtOAc (80:20).
T.t. 129-131 °C.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,3 (9H, s), 3,75 (3H, s), 3,9 (2H, s), 4,55 (2H, s), 6,8-6,9 (2H, m), 6,85 (1H, s), 7,25 (1H, m), 8,3 (1H, d), 8,4 (1H, d); 8, 5 (1H, s), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 511 (MH+), 528 (MNH4+).
Analitički pronađeno: C 54,03; H, 4,79; N, 5,34.
Izračunato za C23H24Cl2N2O5S: C, 54,01; H, 4,73; N, 5,48.
Pripravljanje 23
N-[(1,4-Diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(3-klorbenzil)glicin t-butil ester
[image]
3-Klorbenzil-klorid (0,063 ml, 0,50 mmol) doda se u miješanu otopinu N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]glicin t-butil estera (195,5 mg, 0,50 mmol) u DMF-u (5 ml), koji sadrži K2CO3 (83 mg, 0,60 mmol), zatim se smjesu 18 sati miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se razrijedi vodom (50 ml), ekstrahira s Et2O (3 × 30 ml) i s EtOAc (3 × 30 ml), nakon čega se sabrane organske ekstrakte ispere vodom, i slanom vodom, te osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Kruti ostatak se triturira heksanima, prikupi filtriranjem i osuši, dajući N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(3-klorbenzil)glicin t-butil ester (212 mg, 0,41 mmol) kao blijedo žutu krutinu.
T.t. 141-143 °C.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,3 (9H, s), 3,95 (2H, d), 4,5 (2H, s), 7,15-7,3 (4H, m), 8,25 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,5 (1H, d), 8,85 (1H, s) ppm.
LRMS 515, 517 (MH+), 532, 534 (MNH4+).
Analitički pronađeno: C, 51,14; H, 4,14; N, 5,31.
Izračunato za C22H21Cl3N2O4S: C, 51,22; H, 4,10; N, 5,43.
Pripravljanje 24
N-(4-Metoksibenzil)glicin t-butil ester
[image]
Otopinu t-butil-bromacetata (1,5 ml, 10,2 mmol) u CH2Cl2 (30 ml), u kapima se dodaje u miješanu otopinu 4-metoksibenzilamina (6,89 g, 50,2 mmol) u CH2Cl2 (70 ml), na 0 °C, zatim se smjesu zagrije do sobne temperature i miješa 1 sat. Doda se razrijeđena HCl (30 ml, 1 N), i zatim se smjesu 10 minuta miješa. Vodenu fazu se ekstrahira s CH2Cl2, a sabrane organski ekstrakte se ispere zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, i slanom vodom, te osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH (99:1 do 90:10) kao eluens, dajući traženi amin, kao bezbojno ulje. Reakcija s otopinom HCl u eteru (1 N), nakon čega slijedi trituriranje s Et2O, daje N-(4-metoksibenzil)glicin t-butil ester hidroklorid (148 mg, 0,51 mmol) kao narančastu krutinu.
T.t. 133-134 °C.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,45 (9H, s), 3,5 (2H, s), 3,8 (2H, s), 4,3 (2H, s), 6,9 (2H, d), 7,5 (2H, d), 10,2 (2H, br s) ppm.
LRMS 252 (MH+), 503 (M2H+), 525 (M2Na+).
Analitički pronađeno: C, 58,08; H, 7,71; N, 4,80.
Izračunato za C14H21NO3HCl: C, 58,42; H, 7,71; N, 4,87.
Pripravljanje 25
N-[(1,4-Diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(4-metoksibenzil)glicin t-butil ester
[image]
NEt3 (0,25 ml, 1,78 mmol), a zatim 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorid (210 mg, 0,71 mmol) dodaju se u miješanu otopinu N-(4-metoksibenzil)glicin t-butil ester hidroklorida (245 mg, 0,85 mmol) u CH2Cl2 (20 ml), pod dušikom, i zatim se smjesu 18 sati miješa na sobnoj temperaturi.. Smjesu se razrijedi s CH2Cl2, ispere razrijeđenom HCl (2 N), zasićenom otopinom NaHCO3, i slanom vodom, te osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući heksan-EtOAc (95:5 do 90:10) kao eluens, i zatim triturira s i-Pr2O, dajući N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(4-metoksibenzil)glicin t-butil ester (160 mg, 0,31 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. 117-118 °C.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,3 (9H, s), 3,8 (3H, s), 3,9 (2H, s), 4,5 (2H, s), 6,85 (2H, d), 7,2 (2H, d), 8,3 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 511 (MH+), 528 (MNH4+).
Analitički pronađeno: C, 53,90, H, 4,59; N, 5,34.
Izračunato za C23H24Cl2N2O5S: C, 54,01; H, 4,73; N, 5,48.
Pripravljanje 26
N-[(1,4-Diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(2-piridilmetil)glicin t-butil ester
[image]
2-(Klormetil)piridin hidroklorid (246 mg, 1,5 mmol) doda se u miješanu otopinu N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil) sulfonil]glicin t-butil estera (391 mg, 1,0 mmol) i bezvodnog K2CO3 (415 mg, 3,0 mmol) u DMF-u (5 ml), pod dušikom na 23 °C, i zatim se smjesu 18 sati miješa. Ohlađenu smjesu se azeotropira ksilenom, razrijedi s EtOAc, ispere vodom, a organske ekstrakte se osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući pentan-EtOAc (100:0 do 50:50) kao eluens, dajući N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(2-piridilmetil)glicin t-butil ester (400 mg, 0,83 mmol) kao bijelu krutinu.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,3 (9H, s), 4,1 (2H, s), 4,7 (2H, s), 7,1 (1H, m), 7,5 (1H, d), 7,7 (1H, dd), 8,25 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,45 (1H, m), 8,5 (1H, s), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 482, 484 (MH+).
Pripravljanje 27
N-[(1,4-Diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(3-piridilmetil)glicin t-butil ester
[image]
3-(Klormetil)piridin hidroklorid (246 mg, 1,5 mmol) doda se u miješanu otopinu N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]glicin t-butil estera (391 mg, 1,0 mmol) i bezvodnog K2CO3 (416 mg, 3,0 mmol) u DMF-u (5 ml), pod dušikom na 23 °C, zatim se smjesu 18 sati miješa. Ohlađenu smjesu se azeotropira ksilenom, razrijedi s EtOAc, ispere vodom, a organske ekstrakte se osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući pentan-EtOAc (100:0 do 50:50) kao eluens, dajući N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(3-piridilmetil)glicin t-butil ester (400 mg, 0,83 mmol) kao bijelu krutinu.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,3 (9H, s), 4,1 (2H, d), 4,7 (2H, s), 7,1 (1H, m), 7,5 (1H, d), 7,7 (1H, dd), 8,25 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,45 (1H, m), 8,5 (1H, s), 8, 9 (1H, s) ppm.
LRMS 482, 484 (MH+).
Pripravljanje 28
N-[(1,4-Diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(4-piridilmetil)glicin t-butil ester
[image]
4-(Klormetil)piridin hidroklorid (246 mg, 1,5 mmol) doda se u miješanu otopinu N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]glicin t-butil estera (391 mg, 1,0 mmol) i bezvodnog K2CO3 (416 mg, 3,0 mmol) u DMF-u (5 ml), pod dušikom na 23 °C, i zatim se smjesu 18 sati miješa. Ohlađenu smjesu se azeotropira ksilenom, razrijedi s EtOAc, ispere vodom, a organske ekstrakte se osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući pentan-EtOAc (100:0 do 50:50) kao eluens, dajući N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(4-piridilmetil)glicin t-butil ester (397 mg, 0,82 mmol) kao bijelu krutinu.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,3 (9H, s), 4,0 (2H, d), 4,6 (2H, s), 7,3 (2H, d), 8,25 (1H, dd), 8,4 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,6 (2H, d), 8,9 (1H, d) ppm.
LRMS 482, 484 (MH+).
Pripravljanje 29
N-[(1R)-1-Feniletil)]glicin t-butil ester
[image]
Otopinu t-butil-bromacetata (5,0 g, 25,6 mmol) u CH2Cl2 (5 ml) u kapima se dodaje u otopinu (+)-(R)-α-metilbenzilamina (4,65 g, 38,5 mmol) u CH2Cl2 (40 ml) na 0 °C, i zatim se smjesu zatim zagrije do sobne temperature te miješa 18 sati. Smjesu se razrijedi s CH2Cl2, ispere vodom, razrijeđenom HCl (1 N) i zatim osuši (MgSO4). Otapala se otpare pod vakuumom, dajući N-[(1R)-1-feniletil)]glicin t-butil ester (3,15 g, 13,4 mmol) kao bijeli prah.
T.t. 193-197 °C.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,4 (9H, s), 1,95 (3H, d), 3,3 (1H, d), 3,6 (1H, d), 4,6 (1H, q), 5,3 (1H, s), 7,3-7,45 (3H, m), 7,6-7,65 (2H, m).
LRMS 236 (MH+).
Pripravljanje 30
N-[(1,4-Diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-N-[(1R)-1-feniletil)]glicin t-butil ester
[image]
Smjesu NEt3 (0,59 ml, 4,21 mmol), 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorida (500 mg, 1,69 mmol) i N-[(1R)-1-feniletil)]glicin t-butil estera (476 mg, 2,02 mmol) u CH2Cl2 (8 ml), miješa se pod dušikom 18 sati na sobnoj temperaturi. Smjesu se razrijedi s CH2Cl2 (50 ml), ispere razrijeđenom HCl (2 N), zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, slanom vodom, te osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući pentan-EtOAc (90:10) kao eluens, dajući N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-N-[(1R)-1-feniletil)]glicin t-butil ester (490 mg, 0,99 mmol) kao bezbojno ulje.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,3 (9H, s), 1,4 (3H, d), 3,9 (1H, d), 4,1 (1H, d), 5,15 (1H, q), 7,1-7,25 (5H, m), 8,4 (1H, d), 8,5 (1H, d), 8,65 (1H, s), 8,7 (1H, s), 8,7 (1H, d) ppm.
LRMS 495 (MH+), 512 (MNH4+).
Pripravljanje 31
N-[(1S)-1-Feniletil)]glicin t-butil ester
[image]
Otopinu t-butil-bromacetata (5,0 g, 25,6 mmol) u CH2Cl2 (5 ml) u kapima se dodaje u otopinu (–)-(S)-α-metilbenzilamina (4,65 g, 38,5 mmol) u CH2Cl2 (40 ml), na 0 °C, i zatim se smjesu zagrije do sobne temperature, te miješa 18 sati. Smjesu se razrijedi s CH2Cl2, ispere vodom, razrijeđenom HCl (1 N), i zatim osuši (MgSO4). Otapala se otpare pod vakuumom, dajući N-[(1S)-1-feniletil)]glicin t-butil ester (2,02 g, 8,6 mmol) kao bijeli prah.
T.t. 197-202 °C.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,4 (9H, s), 1,9 (3H, d), 3,3 (1H, d), 3,55 (1H, d), 4,5 (1H, q), 5,3 (1H, s), 7,3-7,45 (3H, m), 7,5-7,6 (2H, m) ppm.
LRMS 236 (MH+).
Pripravljanje 32
N-[(1,4-Diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-N-[(1S)-feniletil)]glicin t-butil ester
[image]
Smjesu NEt3 (0,59 ml, 4,21 mmol), 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorida (500 mg, 1,69 mmol) i N-[(1S)-1-feniletil)]glicin t-butil estera (476 mg, 2,02 mmol) u CH2Cl2 (8 ml), miješa se 24 sata pod dušikom na sobnoj temperaturi. Smjesu se razrijedi s CH2Cl2 (50 ml), ispere razrijeđenom HCl (2 N), zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, slanom vodom, te osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući pentan-EtOAc (90:10) kao eluens, dajući N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-N-[(1S)-1-feniletil)]glicin t-butil ester (420 mg, 0,85 mmol) kao bezbojno ulje.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,3 (9H, s), 1,4 (3H, d), 3,9 (1H, d), 4,1 (1H, d), 5,15 (1H, q), 7,1-7,25 (5H, m), 8,4 (1H, d), 8,5 (1H, d), 8,65 (1H, s), 8,7 (1H, d) ppm.
LRMS 495 (MH+), 512 (MNH4+).
Pripravljanje 33
N-Benzil-l-alanin t-butil ester
[image]
Benzaldehid (2,69 ml, 26,4 mmol) se doda u miješanu gustu suspenziju l-alanin t-butil estera (4,0 g, 22,0 mmol) i NEt3 (3,07 ml, 22,0 mmol) u CH2Cl2 (70 ml) na 23 °C, i zatim se smjesu10 minuta miješa. U dijelovima se dodaje NaBH(OAc)3 (6,44 g, 30,4 mmol), i zatim se smjesu 24 sata miješa na 23 °C. Smjesu se ispere vodom, osuši (MgSO4), a otapala otpare pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH (99:1 do 95:5) kao eluens, dajući N-benzil-alanin t-butil ester (3,97 g, 16,9 mmol) kao bezbojno ulje.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,3 (3H, d), 1,5 (9H, s), 2,1 (1H, s) 3,25 (1H, q), 3,7 (1H, d), 3,8 (1H, d), 7,2-7,4 (5H, m) ppm.
LRMS 236 (MH+), 258 (MNa+).
Pripravljanje 34
N-Benzil-N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-l-alanin t-butil ester
[image]
Otopinu 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorida (600 mg, 2,02 mmol) u CH2Cl2 (3 ml) doda se u miješanu otopinu N-benzil-l-alanin t-butil estera (571 mg, 2,43 mmol) i NEt3 (0,70 ml, 5,06 mmol) u CH2Cl2 (3 ml), i zatim se smjesu 24 sata miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se razrijedi s CH2Cl2 (50 ml), ispere razrijeđenom HCl (2 N), zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, i slanom vodom, te osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući pentan-EtOAc (95:5 do 85:15) kao eluens, dajući N-benzil-N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-l-alanin t-butil ester (470 mg, 0,95 mmol) kao bezbojnu krutinu.
T.t. 92-96 °C.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,3 (9H, s), 1,35 (3H, d), 4,4 (1H, d), 4,7 (1H, q), 4,8 (1H, d), 7,1-7,3 (3H, m), 7,3-7,4 (2H, m), 8,15 (1H, d), 8,3 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,7 (1H, s) ppm.
LRMS 495 (MH+).
Pripravljanje 35
N-[(1,4-Diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-l-alanin t-butil ester
[image]
Otopinu 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorida (500 mg, 1,69 mol) u CH2Cl2 (3 ml) doda se u miješanu otopinu l-alanin t-butil estera (322 mg, 1,77 mmol) i NEt3 (0,82 ml, 5,9 mmol) u CH2Cl2, i zatim se smjesu 17 sati miješa na 23 °C. Smjesu se razrijedi s CH2Cl2, ispere razrijeđenom HCl (2 N), zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, i slanom vodom, te osuši (MgsO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući pentan-EtOAc (90:10 do 50:50) kao eluens, dajući N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-l-alanin t-butil ester (500 mg, 1,23 mmol) kao bijeli prah.
T.t. 115-119 °C.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,2 (9H, s), 1,4 (3H, d), 4,0 (1H, dq), 5,4 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,4 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 405 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 45,57; H, 4,39; N, 6,72.
Izračunato za C16H18Cl2N2O4S: C, 47,42; H, 4,48; N, 6,91.
Pripravljanje 36
N-[(1,4-Diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-d-alanin metil ester
[image]
Otopinu 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorida (500 mg, 1,69 mmol) u CH2Cl2 (3 ml) doda se u miješanu otopinu d-alanin metil estera (247 mg, 1,77 mmol) i NEt3 (0,82 ml, 5,9 mmol) u CH2Cl2 (6 ml), i zatim se smjesu 16 sati miješa na 23 °C. Smjesu se razrijedi s CH2Cl2, ispere razrijeđenom HCl (2 N), zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, i slanom vodom, te osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući pentan-EtOAc (90:10 do 50:50) kao eluens, dajući N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-d-alanin metil ester (420 mg, 1,16 mmol) kao bijeli prah.
T.t. 150-152 °C.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,45 (3H, d), 3,55 (3H, s), 4,15 (1H, dq), 5,4 (1H, d), 8,2 (1H, d), 8,4 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 363, 365 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 42,97; H, 3,29; N, 742.
Izračunato za C13H12Cl2N2O4: C, 42,99; H, 3,33; N, 7,71.
Pripravljanje 37
N-[(1,4-Diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-l-valin t-butil ester
[image]
NEt3 (0,59 ml, 4,2 mmol) doda se u miješanu smjesu 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorida (500 mg, 1,69 mmol) i l-valin t-butil estera (354 mg, 1,69 mmol) u CH2Cl2 (25 ml), i zatim se smjesu 3 dana miješa na 23 °C. Smjesu se ispere razrijeđenom HCl (2 × 20 ml, 1 N), zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, i slanom vodom, te osuši (MgsO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se ekstrahira heksanom, te kristalizira nakon stajanja, dajući N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-l-valin t-butil ester (463 mg, 1,07 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. 127-129 °C.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 0,9 (3H, d), 1,0 (9H, s), 2,0-2,2 (1H, m), 3,8 (1H, dd), 5,25 (1H, d), 8,2 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 433, 435 (MH+), 450, 452 (MNH4+).
Analitički pronađeno: C, 49,86; H, 5,13; N, 6,40.
Izračunato za C18H22Cl2N2O4S: C, 49,89; H, 5,18; N, 6,46.
Pripravljanje 38
N-[(1,4-Diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-d-valin t-butil ester
[image]
Ranije se pripremi d-valin t-butil ester, vidjeti: E.N. Shepel, S. Iodanov, I.D. Ryabova, A.I. Miroshnikov, V.T. Ivanov, Yu.A. Ovchinnikov: "Bioorg. Khim.", 2, 581-593, (1972.).
d-Valin t-butil ester (354 mg, 1,69 mmol), a zatim NEt3 (0,59 ml, 4,2 mmol), dodaju se u miješanu otopinu 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorida (500 mg, 1,69 mmol) u CH2Cl2 (20 ml), i zatim se smjesu 16 sati miješa na 23 °C. Smjesu se razrijedi s CH2Cl2 (50 ml), ispere zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, vodom, vodenom otopinom limunske kiseline (0,5 M), vodom, i slanom vodom, te osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se otopi u i-Pr2O, nakon čega se doda heksan što dovodi do taloženja. Otapala se otpare pod vakuumom, a kruti ostatak se triturira heksanom, dajući N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-d-valin t-butil ester (532 mg, 1,22 mmol) kao bijelu krutinu. Analitički uzorak dobije se prekristalizacijom iz heksana.
T.t. 117-119 °C.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 0,9 (3H, d), 1,0 (3H, d), 1,1, (9H, s), 2,0-2,2 (1H, m), 3,8 (1H, dd), 5,3 (1H, d), 8,2 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 433, 435 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 49,99; H, 5,28; N, 6,34.
Izračunato za C18H22Cl2N4O4S: C, 49,89; H, 5,12; N, 6,46.
Pripravljanje 39
N-[(1,4-Diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-d-terc-leucin t-butil ester
[image]
Smjesu d-terc-leucin t-butil ester hidroklorida (250 mg, 1,12 mmol), NEt3 (0,40 ml, 2,87 mmol) i 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorida (330 mg, 1,11 mmol) u CH2Cl2 (20 ml) miješa se 16 sati na 23 °C. Smjesu se razrijedi s CH2Cl2 (50 ml), ispere vodom, vodenom otopinom limunske kiseline (0,5 M), vodom, zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, i slanom vodom, te osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući heksan-EtOAc (90:10) kao eluens, dajući N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-d-terc-leucin t-butil ester (250 mg,0,56 mmol) kao bijelu pjenu.
T.t. 140-142 °C.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,0 (9H, s), 1,05 (9H, s), 3,6 (1H, d), 5,35 (1H, d), 8,2 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,85 (1H, s).
LRMS 447, 449, 451 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 51,03; H, 5,41; N, 6,13.
Izračunato za C19H24Cl2N2O4S: C, 51,01; H, 5,41; N, 6,26.
Pripravljanje 40
N-[(1,4-Diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-l-fenilalanin t-butil ester
[image]
Smjesu l-fenilalanin t-butil estera (352 mg, 1,37 mmol), NEt3 (0,41 ml, 2,97 mmol) i 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorida (399 mg, 1,35 mmol) u CH2Cl2 (10 ml) miješa se 20 sati na 23 °C. Otapala se otpare pod vakuumom, a ostatak suspendira u EtOAc. Ovu otopinu se ispere vodom, i slanom vodom, te osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući pentan-EtOAc (90:10 do 70:30) kao eluens, dajući N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-l-fenilalanin t-butil ester (450 mg, 0,94 mmol) kao bijelu kristaliziranu pjenu.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,2 (9H, s), 2,95 (1H, dd), 3,1 (1H, dd), 4,1 (1H, m), 5,3 (1H, d), 7,0-7,2 (5H, m), 8,1 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,75 (1H, d) ppm.
LRMS 481 (MH+), 498 (MNH4+).
Pripravljanje 41
N-(benziloksikarbonil)-O-metil-d-serin t-butil ester
[image]
Kondenzirani plinoviti izobutilen (35 ml) doda se u otopinu N-(benziloksokarbonil)-O-metil-d-serin dicikloheksaminske soli (2,5 g, 5,76 mmol) u CH2Cl2 (35 ml) na –78 °C, u čeličnoj bombi. Doda se konc. H2SO4 (0,5 ml), posudu se hermetizira, a smjesu se pusti neka se zagrije do 23 °C. [PAŽNJA: tlak]. Smjesu se 6 dana miješa na 23 °C, posuda se oslobodi tlaka, te se pusti da višak izobutilena otpari. Smjesu se zatim prelije u vodenu otopinu NaHCO3 (30 ml, 10 %), ekstrahira s CH2Cl2 (3 × 30 ml), a zatim se sabrane organske ekstrakte osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući heksan-EtOAc (80:20) kao eluens, dajući N-(benziloksikarbonil)-O-metil-d-serin t-butil ester (1,2 g, 3,88 mmol) kao bezbojno ulje.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,45 (9H, s), 3,35 (3H, s), 3,6 (1H, dd), 3,75 (1H, dd), 4,35 (1H, br d), 5,1 (2H, s), 5,6 (1H, br d), 8,4-8,9 (5H, m) ppm.
LRMS 310 (MH+), 327 (MNH4+).
Pripravljanje 42
O-Metil-d-serin t-butil ester
[image]
Otopinu N-(benziloksikarbonil)-O-metil-d-serin t-butil estera (1,15 g, 3,72 mmol) u MeOH (20 ml) hidrogenira se 18 sati na 10 % Pd/C (150 mg) u atmosferi vodika pri 1,03 bara (15 psi) na 23 °C. Smjesu se filtrira, a filtrat otpari pod vakuumom. Ostatak se ponovo otopi u Et2O, zatim se doda otopina HCl u Et2O (1 N), i otapala otpare pod vakuumom, dajući bijelu krutinu, a ovaj materijal se triturira heksanom, dajući O-metil-d-serin t-butil ester hidroklorid (0,62 g, 2,90 mmol).
T.t. 167-169 °C (razl.).
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,5 (9H, s), 1,8-2,2 (1H, br s), 3,4 (3H, s), 3,9 (1H, dd), 4,0 (1H, dd), 4,2 (1H, t), 8,4-8,9 (3H, br s) ppm.
LRMS 176 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 45,26; H, 8,59; N, 6,39.
Izračunato za C8H17NO3·HCl: C, 45,39; H, 8,57; N, 6,62.
Pripravljanje 43
N-[(1,4-Diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-O-metil-d-serin t-butil ester
[image]
Smjesu O-metil-d-serin t-butil ester hidroklorida (300 mg, 1,42 mmol), NEt3 (0,50 ml, 3,6 mmol) i 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorida (420 mg, 1,42 mmol) u CH2Cl2 (20 ml), miješa se 3 dana na 23 °C. Smjesu se razrijedi s CH2Cl2 (30 ml), ispere vodom, vodenom otopinom limunske kiseline (0,5 M), vodom, zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, i slanom vodom, te osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući heksan-EtOAc (80:20) kao eluens, dajući N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-O-metil-d-serin t-butil ester (356 mg, 0,82 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. 135-137 °C.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,25 (9H, s), 3,3 (3H, s), 3,6 (1H, dd), 3,7 (1H, dd), 4,1 (1H, br s), 5,6 (1H, br d), 8,25 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 435, 437 (MH+), 452, 454 (MNH4+).
Analitički pronađeno: C, 47,04; H, 4,62; N, 6,42.
Izračunato za C17H20Cl2N2O5S: C, 46,90; H, 4,63; N, 6,44.
Pripravljanje 44
Di-t-butil ester N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-d-asparaginske kiseline
[image]
Smjesu di-t-butil estera d-asparaginske kiseline (462 mg, 1,64 mmol), NEt3 (0,50 ml, 3,6 mmol) i 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorida (400 mg, 1,35 mmol) u CH2Cl2 830 Ml), miješa se 18 sati na 23 °C. Smjesu se razrijedi s CH2Cl2 (30 ml), ispere razrijeđenom HCl (2 N), zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, i slanom vodom, te osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom, dajući di-t-butil ester N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-d-asparaginske kiseline (520 mg, 1,03 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. 106-110 °C.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,2 (9H, s), 1,4 (9H, s), 2,7-2,8 (1H, dd), 2,8-2,9 (1H,dd), 4,15 (1H, m), 8,2 (1H, d), 8,4 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 507 (MH+).
Pripravljanje 45
N-[(1,4-Diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-l-prolin t-butil ester
[image]
Smjesu l-prolin t-butil ester hidroklorida (355 mg, 1,61 mmol), NEt3 (0,53 ml, 3,78 mmol) i 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorida (449 mg, 1,51 mmol) u CH2Cl2 (10 ml), miješa se 20 sati na 23 °C. Otapala se otpare pod vakuumom, a ostatak se suspendira u EtOAc. Otopinu se ispere vodom, i slanom vodom, te osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući pentan-EtOAc (90:10 do 70:30) kao eluens, dajući N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-l-prolin t-butil ester (543 mg, 1,26 mmol) kao bijelu krutinu.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,45 (9H, s), 1,8-2,1 (3H, m), 2,1-2,3 (1H, m), 3,4-3,6 (2H, m), 4,4 (1H, dd), 8,3 (1H, d), 8,4 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,9 (1H, d) ppm.
LRMS 431 (MH+), 448, 450 (MNH4+).
Analitički pronađeno: C, 50,09; H, 4,52; N, 6,37.
Izračunato za C18H20Cl2N2O4S: C, 50,12; H, 4,67; N, 6,49.
Pripravljanje 46
N-[(1,4-Diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-d-prolin t-butil ester
[image]
Smjesu d-prolin t-butil ester hidroklorida (340 mg, 1,64 mmol), NEt3 (0,50 ml, 3,6 mmol) i 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorida (400 mg, 1,35 mmol) u CH2Cl2 (30 ml) miješa se 20 sati na 23 °C. Smjesu se razrijedi s CH2Cl2 (50 ml), ispere razrijeđenom HCl (2 N), zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, i slanom vodom, te osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom, dajući N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-d-prolin t-butil ester (550 mg, 1,28 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. 80-82 °C.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,4 (9H, s), 1,9-2,0 (3H, m), 2,2 (1H, m), 3,4-3,6 (2H, m), 4,4 (1H, m), 8,3 (1H, d), 8,4 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 431 (MH+), 448 (MNH4+).
Analitički pronađeno: C, 49,76; H, 4,75; N, 6,39.
Izračunato za C18H20Cl2N2O4S: C, 50,12; H, 4,67; N, 6,49.
Pripravljanje 47
1,4-Diklor-7-{[(2R)-(hidroksimetil)-1-pirolidinil]sulfonil}izokinolin
[image]
Smjesu (R)-2-pirolidinmetanola (1,1 ml, 11,0 mmol), NEt3 (1,5 ml, 20 mmol) i 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorida 3,0 g, 10 mmol) u CH2Cl2 (50 ml), miješa se 30 minuta na 23 °C. Smjesu se razrijedi s CH2Cl2 (50 ml), ispere vodenom otopinom limunske kiseline (0,5 M), vodom, i slanom vodom, te osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom, dajući 1,4-diklor-7-{[(2R)-(hidroksimetil)-1-pirolidinil] sulfonil}izokinolin (4,0 g, 11 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. 167,5-168,5 °C.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,5-1,55 (1H, m), 1,6-2,0 (3H, m), 2,5 (1H, br t), 3,3,-3,4 (1H, m), 3,5-3,6 (1H, m), 3,7-3,8 (3H, m), 8,25 (1H, d), 8,4 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 361, 363 (MH+), 378 (MNH4+), 383 (MNa+).
Analitički pronađeno: C, 46,65; H, 3,91; N, 7,61.
Izračunato za C14H14Cl2N2O3S: C, 46,55; H, 3,91; N, 7,75.
Pripravljanje 48
Metil 2-{[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]amino}izobutirat
[image]
Smjesu metil 2-aminoizobutirata (310 mg, 2,02 mmol), NEt3 (0,70 ml, 5,05 mmol) i 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorida (500 mg, 1,69 mmol) u CH2Cl2 (30 ml) miješa se 17 sati na 23 °C. Smjesu se razrijedi s CH2Cl2 (50 ml), ispere razrijeđenom HCl (2 N), zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, i slanom vodom, te osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući heksan-EtOAc (70:30) kao eluens, dajući metil 2-{[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]amino} izobutirat (210 mg, 0,56 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. 159,5-161 °C.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,5 (6H, s), 3,7 (3H, s), 5,55 (1H, s), 8,25 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 377 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 44,24; H, 3,72; N, 7,29.
Izračunato za C14H14Cl2N2O4S: C, 44,57; H, 3,74; N, 7,43.
Pripravljanje 49
2-{[(1,4-Diklor-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-2-metilpropanamid
[image]
Smjesu 2-amino-2-metilpropanamida (200 mg, 1,96 mmol), NEt3 (0,69 ml, 5,0 mmol) i 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorida (580 mg, 1,96 mmol) u CH2Cl2 (20 ml) miješa se 17 sati na 23 °C. Smjesu se razrijedi s CH2Cl2 (50 ml), ispere vodom, vodenom otopinom limunske kiseline (0,5 M), vodom, i slanom vodom, te osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (90:10:1) kao eluens, dajući 2-{[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil] amino}-2-metilpropanamid (228 mg, 0,62 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. 220-222 °C.
1H (d4-MeOH, 400 MHz) d 1,4 (6H, s), 3,3 (2H, s), 8,4 (1H, dd), 8,45 (1H, d), 8,55 (1H, d), 8,9 (1H, s).
LRMS 362, 364 (MH+), 379, 381 (MNH4+).
Analitički pronađeno: C, 42,81; H, 3,70; N, 11,15.
Izračunato za C13H13Cl2N3O3S·0,25H2O: C, 42,58; H, 3,71; N, 11,46.
Pripravljanje 50
Etil 1-aminociklobutankarboksilat
[image]
Otopinu 1-aminociklobutankarboksilne kiseline (500 mg, 4,34 mmol) u EtOH (10 ml) zasiti se plinovitom HCl, i zatim se smjesu 4 dana miješa na 23 °C. Otapala se otpare pod vakuumom te azeotropiraju s PhMe i CH2Cl2, dajući etil 1-aminociklobutankarboksilat hidroklorid (754 mg, 4,20 mmol) kao bjeličastu krutinu.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,25 (3H, t), 1,9-2,1 (2H, m), 2,3-2,5 (4H, m), 4,2 (2H, q), 8,8 (2H, br s) ppm.
LRMS 287 (M2H+).
Pripravljanje 51
Etil 1-{[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]amino}ciklobutankarboksilat
[image]
Smjesu etil 1-aminociklobutankarboksilat hidroklorida (382 mg, 2,12 mmol), NEt3 (1,04 ml, 7,43 mmol) i 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorida (630 mg, 2,12 mmol) u CH2Cl2 (8 ml), miješa se 18 sati na 23 °C. Smjesu se razrijedi s CH2Cl2, ispere razrijeđenom HCl (2 N), zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, i slanom vodom, te osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući pentan-EtOAc (90:10 do 80:20) kao eluens, dajući 1-{[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil] amino}ciklobutankarboksilat (480 mg, 1,19 mmol) kao bijeli prah.
T.t. 123-125 °C.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,2 (3H, t), 1,9-2,1 (2H, m), 2,4-2,6 (4H, m), 4,0 (2H, q), 5,5 (1H, br s), 8,25 (1H, d), 8, 4 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 403, 405 (MH+), 320 (MNH4+).
Pripravljanje 52
Cikloleucin etil ester
[image]
Otopinu cikloleucina (0,94 g, 69,2 mmol) u EtOH (100 ml), zasiti se plinovitom HCl, i zatim se smjesu 2 dana miješa na 23 °C. Otapala se otpare pod vakuumom, a ostatak se otopi u vodi (200 ml), nakon čega se otopinu zaluži s NaHCO3. Vodenu otopinu se ekstrahira s EtOAc (3 × 100 ml), a sabrane ekstrakte se ispere slanom vodom, osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se otopi u heksan-Et2O (1:1), i zatim se doda otopina HCl u Et2O (0,5 M, 1:1), što dovede do taloženja. Ovu bjeličastu krutinu prikupi se filtriranjem i osuši, dajući cikloleucin etil ester hidroklorid (6,57 g, 33,9 mmol).
1H (DMSO-d6, 400 MHz) d 1,2 (3H, t), 1,6-1,8 (2H, m), 1,8-2,0 (4H, m), 2,05-2,15 (2H, m), 4,15 (2H, q), 8,6-8,7 (3H, br s) ppm.
Pripravljanje 53
N-[(1,4-Diklor-7-izokinolinil)sulfonil]cikloleucin etil ester
[image]
Smjesa cikloleucin etil ester hidroklorida (5,56 g, 28,7 mmol), NEt3 (9,9 ml, 72 mmol) i 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorida (7,10 g, 24,0 mmol) u CH2Cl2 (480 ml) miješa se 3 dana na 23 °C. Smjesu se razrijedi s CH2Cl2, ispere razrijeđenom HCl (2 N), zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, i slanom vodom, te osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući pentan-EtOAc (80:20 do 70:30) kao eluens, dajući N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]cikloleucin etil ester (6,36 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. 127-129 °C.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,2 (3H, t), 1,6-1,8 (4H, m), 1,9-2,0 (2H, m), 2,1-2,2 (2H, m), 4,1 (2H, q), 5,25 (1H, s), 8,25 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 417, 419 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 48,57; H, 4,35; N, 6,58.
Izračunato za C17H18Cl2N3O4S: C, 48,93; H, 4,35; N, 6,71.
Pripravljanje 54
1,4-Diklor-N-[1-(hidroksimetil)ciklopentil]-7-izokinolinsulfonamid
[image]
Smjesu 1-amino-1-ciklopentilmetanola (559 mg, 4,86 mmol), NEt3 (0,85 ml, 6,0 mmol) i 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorida (1,2 g, 4,05 mmol) u CH2Cl2 (80 ml) miješa se 16 sati na 23 °C. Smjesu se razrijedi s CH2Cl2 (50 ml), ispere razrijeđenom HCl (2 N), zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, i slanom vodom, te osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (95:5:0,5) kao eluens, nakon čega slijedi trituriranje s Et2O, dajući 1,4-diklor-N-[1-(hidroksimetil)ciklopentil]-7-izokinolinsulfonamid (0,62 g, 1,65 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. 148-150 °C.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,5-1,6 (4H, m), 1,6-1,7 (2H, m), 2,2 (1H, br t), 3,65 (2H, d), 5,1 (1H, s), 8,3 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 375 (MH+).
Pripravljanje 55
N-[(1,4-Diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-N-[2-(dimetilamino)etil]cikloleucin etil ester
[image]
2-(Dimetilamino)etil-klorid (140 mg, 1,3 mmol) doda se u miješanu otopinu N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil) sulfonil]cikloleucin etil estera (200 mg, 0,48 mmol) i bezvodne otopine K2CO3 (80 mg, 0,58 mmol) u DMF (4 ml), pod dušikom na 23 °C, i zatim se smjesu 21 sat miješa. Ohlađenu smjesu se razrijedi s EtOAc, ispere vodom, osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se otopi u Et2O, zatim se doda otopina HCl u Et2O (1 N) što dovede do taloženja. Ovaj bjeličasti talog se prikupi filtriranjem i osuši, dajući N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-N-[2-(dimetilamino)etil] cikloleucin etil ester (170 mg, 0,32 mmol).
T.t. 238-240 °C.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,15 (3H, t), 1,55-1,7 (4H, m), 2,0-2,1 (2H, m), 2,2-2,35 (2H, m), 2,8 (6H, s), 3,35-3,45 (2H, m), 3,75-3,85 (2H, m), 4,0 (2H, q), 8,45 (1H, d), 8,5 (1H, d), 8,7 (1H, s), 8,7 (1H, s) ppm.
LRMS 488, 490 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 47,53; H, 5,37; N, 7,96.
Izračunato za C21H27Cl2N3O4S·0,25 H2O: C, 47,65; H, 5,43; N, 7,94.
Pripravljanje 56
Metil 1-{[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]amino}cikloheksankarboksilat
[image]
Metil 1-aminocikloheksankarboksilat se prethodno pripremi, vidjeti: E. Didier, D.C. Horwel, M.C. Pritchard: "Tetrahedron", 48,8471-8490, (1992.).
Smjesu metil 1-aminocikloheksankarboksilata (325 mg, 1,68 mmol), NEt3 (0,49 ml, 3,5 mmol) i 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorida (415 mg, 1,40 mmol) u CH2Cl2 (30 ml) miješa se 16 sati na 23 °C. Smjesu se razrijedi s CH2Cl2, ispere razrijeđenom HCl (2 N), zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, i slanom vodom, te osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući heksan-EtOAc (80:20 do 70:30) kao eluens, nakon čega slijedi trituriranje s i-Pr2O, dajući metil 1-{[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil] amino}-cikloheksankarboksilat (132 mg, 0,32 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. 185-186 °C.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,2-1,5 (6H, m), 1,8-2,0 (4H, m), 3,6 (3H, s), 4,95 (1H, s), 8,25 (1H, d), 8,4 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 418 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 48,94; H, 4,43; N, 6,42.
Izračunato za C17H18Cl2N2O4S: C, 48,93; H, 4,35; N, 6,71.
Pripravljanje 57
Metil 4-aminotetrahidro-2H-piran-4-karboksilat
[image]
Prethodno se dobije 4-aminotetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina, vidjeti: S. Palacin, D.N. Chin, E.E. Simanek, J.C. MacDonald, G.M. Whitesides, M.T. McBride, G. Palmore: "J. Am. Chem. Soc.", 119, 11807-11816, (1997.)
Otopinu 4-aminotetrahidro-2H-piran-4-karboksilne kiseline (0,50 g, 3,4 mmol) u MeOH (10 ml) zasiti se plinovitom HCl na 0-5 °C, i zatim se smjesu 3,5 sata grije pod refluksom, Otapala se otpare pod vakuumom, i ostatak otopi u zasićenoj vodenoj otopini NaHCO3, nakon čega se vodenu otopinu ekstrahira s CH2Cl2 (2 × 50 ml). Sabrane ekstrakti se osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom, dajući metil 4-aminotetrahidro-2H-piran-4-karboksilat (410 mg, 2,58 mmol).
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,4-1,6 (4H, m), 2,05.2,2 (2H, m), 3,6-3,7 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,8-3,9 (2H, m) ppm.
LRMS 160 (MH+).
Pripravljanje 58
Metil 4-{[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]amino}tetrahidro-2H-piran-4-karboksilat
[image]
Smjesu metil 4-aminotetrahidro-2H-piran-4-karboksilata (400 mg, 2,51 mmol), NEt3 (0,44 ml, 3,14 mmol) i 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorida (621 mg, 2,09 mmol) u CH2Cl2 (30 ml) miješa se 20 sati na 23 °C. Smjesu se razrijedi s CH2Cl2, ispere razrijeđenom HCl (2 N), zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, i slanom vodom, te osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući heksan-EtOAc (80:20), i zatim CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (95:5:0,5) kao eluens, nakon čega slijedi trituriranje s i-Pr2O, dajući metil 4-{[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]amino}tetrahidro-2H-piran-4-karboksilat (197 mg, 0,47 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. 168-170 °C.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,8-1,95 (2H, m), 2,1-2,2 (2H, m), 3,5 (3H, s), 3,5-3,7 (4H, m), 5,4 (1H, s), 8,25 (1H, d), 8,4 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 419 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 45,97; H, 3,85; N, 6,36.
Izračunato za C16H16Cl2N2O5S: C, 45,38; H, 3,85; N, 6,68.
Pripravljanje 59
t-Butil (±)-cis-2-{[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]amino}cikloheksankarboksilat
[image]
Prethodno se dobije t-butil (±)-cis-2-aminocikloheksankarboksilat, vidjeti: J. Xie, J.M. Soleilhac, N. Renwart, J. Peyroux, B.P. Roques M.C. Fournie-Zaluski: "Int. J. Pept. Protein Res.", 34, 246-255, (1989).
Smjesu t-butil (±)-cis-2-aminocikloheksankarboksilat hidroklorida (282 mg, 1,20 mmol) NEt3 (0,33 ml, 2,37 mmol) i 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorida (282 mg, 0,95 mmol) u CH2Cl2 (10 ml) miješa se 1 sat na 23 °C. Otapala se otpare pod vakuumom, a ostatak suspendira u EtOAc (100 ml). Otopinu se ispere razrijeđenom HCl (10 ml, 1 N), vodom, osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom, dajući t-butil (±)-cis-2-{[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]amino}cikloheksan karboksilat (395 mg, 0,86 mmol) kao bijelu krutinu.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,1-1,8 (16H, m), 1,95-2,1 (1H, m), 2,5-2,6 (1H, m), 3,4-3,55 (1H, m), 6,1 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,9 (1H, s).
LRMS 459, 461 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 51,99; H, 5,28; N, 6,01.
Izračunato za C20H24Cl2N2O4S: C, 52,29; H, 5,27; N, 6,10.
Pripravljanje 60
Etil (±)-cis-2-{[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]amino}cikloheksankarboksilat
[image]
Smjesu etil (±)-cis-2-aminocikloheksankarboksilat hidroklorida (251 mg, 1,20 mmol), NEt3 (0,33 ml, 2,4 mmol) i 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorida (296 mg, 1,00 mmol) u CH2Cl2 (10 ml) miješa se 1 sat na 23 °C. Smjesu se razrijedi s CH2Cl2 (100 ml), ispere razrijeđenom HCl (30 ml, 1 N), vodom, osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom, dajući etil (±)-cis-2-{[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil] amino}cikloheksankarboksilat (385 mg, 0,89 mmol) kao bijelu krutinu.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,2 (3H, t), 1,2-1,4 (3H, m), 1,75-1,85 (1H, m), 2,0-2,1 (1H, m), 2,65 (1H, q), 3,5-3,6 (1H, m), 3,95-4,0 (1H, m), 4,05-4,15 (1H, m), 5,9 (1H, d), 8,2 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,9 (1H, s).
LRMS 431, 433 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 50,45; H, 4,79; N, 6,31.
Izračunato za C18H20Cl2N2O4S: C, 50,12; H, 4,67; N, 6,49.
Pripravljanje 61
t-Butil cis-4-{[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]amino}cikloheksankarboksilat
[image]
Prethodno se pripremi t-butil cis-4-aminocikloheksankarboksilat, vidjeti: I.T. Barnish, K. James, N.K. Terrett, J.C. Danilewitz, G.M.R. Samuels, M.J. Wytes: "Eur. Patent", EP 274234, (1988).
Smjesu t-butil cis-4-aminocikloheksankarboksilata (282 mg, 1,20 mmol), NEt3 (0,33 ml, 2,37 mmol) i 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorida (206 mg, 1,00 mmol) u CH2Cl2 (10 ml) miješa se 1 sat na 23 °C. Smjesu se razrijedi s CH2Cl2 (150 ml), ispere razrijeđenom HCl (30 ml, 1 N), vodom, osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući pentan-EtOAc (100:0 do 75:25) kao eluens, dajući t-butil cis-4-{[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]amino}cikloheksankarboksilat (360 mg, 0,78 mmol) kao bijelu krutinu.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,4 (9H, s), 1,5-1,65 (6H, m), 1,75-1,85 (2H, m), 2,3 (1H, m), 3,45 (1H, m), 4,75 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,4 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 459, 461 (MH+), 476 (MNH4+).
Analitički pronađeno: C, 52,34; H, 5,28; N, 5,98.
Izračunato za C20H24Cl2N2O4S: C, 52,29; H, 5,27; N, 6,10.
Pripravljanje 62
Etil trans-4-{[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]amino}cikloheksankarboksilat
[image]
Prethodno se pripremi etil trans-4-aminocikloheksankarboksilat, vidjeti: V. Skaric, M. Kovacevic, D. Skaric: "J. Chem. Soc.", Perkin Trans. 1, 1199-1201, (1976).
Smjesu etil trans-4-aminocikloheksankarboksilata (168 mg, 0,81 mmol), NEt3 (0,22 ml, 1,6 mmol) i 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorida (200 mg, 0,67 mmol) u CH2Cl2 (8 ml), miješa se 1 sat na 23 °C. Smjesu se razrijedi s CH2Cl2 (100 ml), ispere razrijeđenom HCl (50 ml, 1 N), vodom, osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom, dajući trans-4-{[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]amino}cikloheksan karboksilat (232 mg, 0,54 mmol) kao bijelu krutinu.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,15-1,3 (5H, m), 1,4-1,55 (2H, m), 1,9-2,0 (4H, m), 2,1-2,2 (1H, m), 3,2-3,3 (1H, m), 4,1 (2H, t), 4,55 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,9 (1H, s).
LRMS 431 (MH+).
Pripravljanje 63
1,4-Diklor-7-izokinolinkarbonil-klorid
[image]
Otopinu N-klorsukcinimida (4,13 g, 31 mmol) u MeCN (50 ml) dodaje se u kapima u otopinu 7-brom-1-(2H)-izokinolona (6,6 g, 29,5 mmol) u MeCN (150 ml), koju se grije pod refluksom. Smjesu se još 3 sata grije pod refluksom, i zatim ohladi do sobne temperature. Nastali talog se prikupi filtriranjem, uz ispiranje s MeCN, i zatim osuši pod vakuumom, dajući 7-brom-4-klor-1-(2H)-izokinolon (6,72 g, 26,0 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. 241-243 °C.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 7,5 (1H, d), 7,8 (1H, dd), 8,3 (1H, s) ppm.
LRMS 259 (MH+), 517 (M2H+).
Analitički pronađeno: C, 41,69; H, 1,90; N, 5,37.
Izračunato za C9H5BrClNO: C, 41,80; H, 1,95; N, 5,42.
[image]
Smjesu 7-brom-4-klor-(1H)-izokinolona (1,0 g, 3,87 mmol) i bis(trifenilfosfin) paladij(II)-klorida (100 mg, 0,14 mmol) u EtOH (15 ml) i NEt3 (2 ml) grije se 48 sati, na 100 °C, u posudi za rad pod tlakom, u atmosferi CO pri 6,89 bara (100 psi). Nakon hlađenja i sniženja tlaka u posudi, katalizator se ukloni filtriranjem, a filtrat otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući heksan-EtOAc (50:50) kao eluens, a zatim kristalizacijom iz i-Pr2O. Ovaj materijal se kombinira s CH2Cl2 s kojim se ispere ostatak katalizatora, dajući etil 4-klor-1-okso-1,2-dihidro-7-izokinolinkarboksilat (743 mg, 2,95 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. 184-186 °C.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,45 (2H, t), 4,45 (2H, q), 7,4 (1H, s), 7,95 (1H, d), 8,4 (1H, d), 9,05 (1H, s) ppm.
LRMS 252 (MH+), 269 (MNH4+), 503 (M2H+).
Analitički pronađeno: C, 57,02; H, 3,99; N, 5,53.
Izračunato za C12H10ClNO3: C, 57,27; H, 4,01; N, 5,57.
[image]
Etil 4-klor-1-okso-1,2-dihidro-7-izokinolinkarboksilat (500 mg, 1,99 mmol) grije se u POCl3 (3 ml), sve dok se ne dobije bistru otopinu, i zatim se pusti neka stoji 18 sati na 23 °C. Reakcijsku smjesu se prelije u toplu vodu, ekstrahira s EtOAc (3 × 20 ml), a zatim se sabrane organske ekstrakte ispere vodom i slanom vodom, te osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući heksan-EtOAc (90:10) kao eluens, nakon čega slijedi kristalizacija iz i-Pr2O, dajući etil 1,4-diklor-7-izokinolinkarboksilat (377 mg, 1,40 mmol) kao krutinu blijedo ružičaste boje.
T.t. 92-94 °C.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,45 (2H, T), 4,45 (2H, q), 8,25 (1H, d), 8,4-8,45 (2H, m), 9,05 (1H, s) ppm.
LRMS 270 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 53,27; H, 3,48; N, 5,14.
Izračunato za C12H9Cl2NO2: C, 53.36; H, 3,36; N, 5,19.
[image]
Etil 1,4-diklor-7-izokinolinkarboksilat (500 mg, 1,85 mmol) u THF (2 ml) reagira s vodenom otopinom NaOH (3,7 ml, 1 N), (nekoliko kapi), koji se doda tako da se dobije jednofazna smjesa. Nakon miješanja preko noći na sobnoj temperaturi, doda se HCl (3,7 ml, 1 N), tako da se dobije gusta suspenzija, koju se odvoji filtriranjem, ispere vodom i kristalizira iz i-PrOH. Pahuljastu bijelu kristalnu tvar triturira se heksanom i osuši, dajući 1,4-diklor-7-izokinolinkarboksilnu kiselinu (240 mg, 0,99 mmol).
T.t. 226-228 °C.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 8,3 (1H, d), 8,55 (1H, s), 8,8 (1H, s) ppm.
LRMS 242 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 49,59; H, 2,08; N, 5,74.
Izračunato za C10H5Cl2NO2: C, 49,62; H, 2,08; N, 5,78.
[image]
U suspenziju 1,4-diklor-7-izokinolinkarboksilne kiseline (200 mg, 0,83 mmol) u CH2Cl2 (10 ml) doda se oksalil-klorid (144 µl, 1,65 mmol) na sobnoj temperaturi, i zatim 1 kap DMF-a. Nakon 30 minuta, nastalu bistru otopinu otpari se pod vakuumom, dajući 1,4-diklor-7-izokinolinkarbonil-klorid, koji se upotrebljava bez daljeg pročišćavanja.
Pripravljanje 64
N-[(1,4-Diklor-7-izokinolinil)karbonil]glicin t-butil ester
[image]
Otopinu 1,4-diklor-7-izokinolinkarbonil-klorida (213 mg, 0,8 mmol) u CH2Cl2 (10 ml) doda se u miješanu suspenziju glicin t-butil ester hidroklorida (166 mg, 0,99 mol) i NEt3 (253 µl, 1,82 mmol) u CH2Cl2 (5 ml). Reakcijsku smjesu se preko noći miješa na sobnoj temperaturi, ugasi jednom kapi vode, i zatim otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući heksan-EtOAc (70:30) kao eluens, dajući N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)karbonil]glicin t-butil ester (40 mg, 0,39 mmol). Analitički uzorak je pripremljen kristalizacijom iz i-Pr2O-CH2Cl2.
T.t. 162-164 °C.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,5 (9H, s), 4,15-4,2 (2H, m), 6,9 (1H, s), 8,25-8,3 (2H, m), 8,4 (1H, s), 8,75 (1H, s) ppm.
LRMS 355 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 53,98; H, 4,36; N, 7,83.
Izračunato za C16H16Cl2N2O3: C, 54,10; H, 4,54; N, 7,89.
Pripravljanje 65
N-[(1,4-Diklor-7-izokinolinil)karbonil]-β-alanin t-butil ester
[image]
Otopinu 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorida (450 mg, 1,7 mmol) u CH2Cl2 (20 ml) doda se u miješanu otopinu β-alanin t-butil ester hidroklorida (376 mg, 2,07 mmol) i NEt3 (530 µl, 3,81 mmol) u CH2Cl2 (10 ml), zatim se smjesu 3 sata miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se ispere s HCl (2 × 30 ml, 1 N) i vodenom otopinom NaHCO3 (10 %, 30 ml), te osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se kristalizira iz i-Pr2O, dajući N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)karbonil]-β-alanin t-butil ester (440 mg, 1,19 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. 131-133 °C.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,5 (9H, s), 2,6 (2H, t), 3,7-3,8 (2H, m), 7,15 (1H br s), 8,2-8,3 (2H, m), 8,4 (1H, s), 8,65 (1H, s) ppm.
LRMS 369 (MH+), 740 (M2H+).
Analitički pronađeno: C, 55,11; H, 4,88; N, 7,48.
Izračunato za C17H18Cl2N2O3: C, 55,29; H, 4,91; N, 7,59.
Pripravljanje 66
N-[(1,4-Diklor-7-izokinolinil)karbonil]cikloleucin etil ester
[image]
Otopinu 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorida (270 mg, 1,04 mmol) u CH2Cl2 (12 ml), doda se u otopinu cikloleucin etil ester hidroklorida (300 mg, 1,55 mmol) u NEt3 (415 µl, 2,98 mmol) u CH2Cl2 (20 ml), i zatim se smjesu 1 sat miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se ispere razrijeđenom HCl (2 N) i vodenom otopinom NaHCO3 (10 %), te osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se kristalizira iz i-Pr2O, dajući N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)karbonil]cikloleucin etil ester (372 mg, 0,98 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. 178-180 °C.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,3 (3H, t), 1,8-2,05 (4H, m), 2,1-2,3 (2H, m) 2,3-2,45 (2H, m), 4,25 (2H, q), 6,95 (1H, br s), 8,2-8,25 (2H, m), 8,4 (1H, s), 8,7 (1H, s) ppm.
LRMS 382 (MH+), 398 (MNH4+), 763 (M2H+).
Analitički pronađeno: C, 56,71; H, 4,77; N, 7,27.
Izračunato za C18H18Cl2N2O3: C, 56,70; H, 4,76; N, 7,35.
Pripravljanje 67
N-[(1,4-Diklor-7-izokinolinil)karbonil]-dl-fenilglicin t-butil ester
[image]
Otopinu 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorida (450 mg, 1,73 mmol) u CH2Cl2 (20 ml) doda se u miješanu otopinu dl-fenilglicin t-butil ester hidroklorida (505 mg, 2,07 mmol) i NEt3 (530µl, 3,81 mmol) u CH2Cl2 (30 ml), i zatim se smjesu 3 sata miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se ispere razrijeđenom HCl (2 × 30 ml, 1 N) i vodenom otopinom NaHCO3 (10 %), te osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom, dajući N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)karbonil]-dl-fenilglicin t-butil ester (600 mg, 1,39 mmol) kao pahuljastu krutinu.
T.t. 146-149 °C.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,5 (9H, s), 5,7 (1H, d), 7,3-7,5 (6H, m), 8,2-8,3 (2H, m), 8,4 (1H, s), 8,8 (1H, s) ppm.
LRMS 431 (MH+), 861 (M2H+).
Analitički pronađeno: C, 60,57, H, 4,76; N, 6,42.
Izračunato za C22H20Cl2N2O3·0,25H2O: C, 60,63; H, 4,74; N, 6,43.
Pripravljanje 68
N-[(1,4-Diklor-7-izokinolinil)karbonil]-l-fenilglicin t-butil ester
[image]
Otopinu 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorida (148 mg, 0,57 mmol) u CH2Cl2 (6 ml) doda se u miješanu otopinu S-(+)-fenilglicin t-butil ester hidroklorida (138 mg, 0,57 mmol) i NEt3 (200 µl, 1,44 mmol) u CH2Cl2 (5 ml), i zatim se smjesu preko noći miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se razrijedi s CH2Cl2 (25 ml), ispere razrijeđenom HCl (0,5 M), vodenom otopinom NaHCO3 (10 %), i slanom vodom, te osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom, dajući N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)karbonil]-l-fenilglicin t-butil ester (218 mg, 0,51 mmol) kao gumu. Analitički uzorak se dobije trituriranjem s heksanom, daje krutinu.
T.t. 173-175 °C.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,45 (9H, s), 5,7 (1H, d), 7,3-7,5 (6H, m), 8,25 (2H, s), 8,4 (1H, s), 8,8 (1H, s) ppm.
LRMS 431 (MH+), 448 (MNH4+), 861 (M2H+), 883 (M2Na+).
Analitički pronađeno: C, 58,83; H, 4,88; N, 5,90.
Izračunato za C22H20Cl2N2O3·H2O: C, 58,80; H, 4,93; N, 6,23.
Pripravljanje 69
N-[(1,4-Diklor-7-izokinolinil)karbonil]-d-fenilglicin t-butil ester
[image]
Otopinu 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorida (148 mg, 0,57 mmol) u CH2Cl2 (6 ml) doda se u miješanu otopinu R-(+)-fenilglicin t-butil ester hidroklorida (138 mg, 0,57 mmol) i NEt3 (200 µl, 1,44 mmol) u CH2Cl2 (5 ml), i zatim se smjesa preko noći miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se razrijedi s CH2Cl2, ispere razrijeđenom HCl (0,5 M), vodenim NaHCO3 (10 %), i slanom vodom, te osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Trituriranje ostatka s heksanom daje N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)karbonil]-d-fenilglicin t-butil ester (203 mg, 0,47 mmol) kao bijelu krutinu.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,4 (9H, s), 5,7 (1H, d), 7,3-7,5 (6H, m), 8,25 (2H, s), 8,4 (1H, s), 8,8 (1H, s) ppm.
LRMS 431 (MH+), 448 (MNH4+), 861 (M2H+), 883 (M2Na+).
Analitički pronađeno: C, 61,17; H, 4,70; N, 6,37.
Izračunato za C22H20Cl2N2O3: C, 61,26; H, 4,67; N, 6,50.
Pripravljanje 70
N-[(1,4-Diklor-7-izokinolinil)karbonil]-dl-valin t-butil ester
[image]
Otopinu 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorida (450 mg, 1,73 mmol) u CH2Cl2 (20 ml) doda se u miješanu otopinu dl-valin t-butil ester hidroklorida (435 mg, 2,07 mmol) i NEt3 (530 µl, 3,81 mmol) u CH2Cl2 (10 ml), i zatim se miješa 3 sata miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se ispere razrijeđenom HCl (1 N) i vodenom otopinom NaHCO3 (10 %), te osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se kristalizira iz i-Pr2O dajući N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)karbonil]-dl-valin t-butil ester (390 mg, 0,98 mmol) kao bijelu krutinu.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,0-1,05 (6H, m), 1,5 (9H, s), 2,3-2,4 (1H, m), 4,7-4,8 (1H, m), 6,85 (1H, d), 8,25-8,3 (2H, m), 8,4 (1H, s), 8,75 (1H, s) ppm.
LRMS 397 (MH+), 793 (M2H+).
Analitički pronađeno: C, 57,20; H, 5,53; N, 6,99.
Izračunato za C19H22Cl2N2O3: C, 57,44; H, 5,58; M, 7,05.
Pripravljanje 71
N-[(1,4-Diklor-7-izokinolinil)karbonil]-dl-prolin t-butil ester
[image]
U miješanu otopinu 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorida (270 mg, 1,04 mmol) u CH2Cl2 (32 ml) doda se dl-prolin t-butil ester hidroklorid (320 mg, 1,54 mmol), i zatim NEt3 (513 µl, 3,69 mmol), nakon čega se zamućenu otopinu miješa 4 sata na sobnoj temperaturi. Smjesu se razrijedi s CH2Cl2 (20 ml), ispere razrijeđenom HCl (1 N) i zasićenom slanom vodom, te osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se kristalizira iz i-Pr2O, dajući N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)karbonil]-dl-prolin t-butil ester (395 mg, 1,00 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. 144-146 °C.
1H (CDCl3, 300 MHz) pokazuje smjesu 3:1 rotamera d 1,15 (1/4 od 9H, s), 1,55 (3/4 od 9H, s), 1,8-2,15 (3H, m), 2,2-2,4 (1H, m), 3,45-3,9 (2H, m), 4,2-4,3 (1/4 od 1H, m), 4,6-4,7 (3/4 od 1H, m), 7,9 (1/4 od 1H, d), 8,05 (3/4 od 1H, d), 8,2-8,3 (1H, m), 8,4 (1H, s), 8,55 (1H, s) ppm.
LRMS 395 (MH+), 789 (M2H+).
Analitički pronađeno: C, 57,79; H, 5,11; N, 6,97.
Izračunato za C19H20Cl2N2O3: C, 57,73; H, 5,10; N, 7,09.
Pripravljanje 72
N-[(1,4-Diklor-7-izokinolinil)karbonil]-dl-fenilalanin t-butil ester
[image]
Smjesu NEt3 (330 µl, 2,37 mmol), dl-fenilalanin t-butil ester hidroklorida (293 mg, 1,14 mmol) i 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorida (247 mg, 0,95 mmol) u CH2Cl2 (20 ml), miješa se 18 sati na sobnoj temperaturi. Otapala se otpare pod vakuumom, a ostatak se raspodijeli između razrijeđene HCl (1 N) i EtOAc. Organsku faza ispere se slanom vodom, osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se kristalizira iz i-Pr2O, dajući N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)karbonil]-dl-fenilalanin t-butil ester (384 mg, 0,86 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. 156-157 °C.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,5 (9H, s), 3,2-3,3 (2H, m), 5,0 (1H, dt), 6,8 (1H, d), 7,2-7,49 (5H, m), 8,2 (1H, d), 8,25 (1H,d), 8,4 (1H, s), 8,6 (1H, s) ppm.
LRMS 445 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 62,02; H, 4,98; N, 6,28.
Izračunato za C23H22Cl2N2O3: C, 62,03; H, 4,98; N, 6,29.
Pripravljanje 73
N-[(1,4-Diklor-7-izokinolinil)karbonil]-dl-leucin t-butil ester
[image]
Otopina 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorida (247 mg, 0,95 mmol) u CH2Cl2 (10 ml) doda se u otopinu dl-leucin t-butil ester hidroklorida (255 mg, 1,14 mmol) i NEt3 (330 µl, 2,37 mmol) u CH2Cl2 (10 ml), i zatim se smjesu preko noći miješa na sobnoj temperaturi. Otapala se otpare pod vakuumom, a ostatak se raspodijeli između razrijeđene HCl (1 N) i EtOAc. Organsku fazu se ispere slanom vodom, osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se kristalizira iz i-Pr2O, dajući N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)karbonil]-dl-leucin t-butil ester (285 mg, 0,69 mmol).
T.t. 183-184 °C.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,0-1,1 (6H, m), 1,5 (9H, s), 1,65-1‚85 (3H, m), 4,75-4,85 (1H, m), 6,8 (1H, d), 8,2 (2H, s), 8,4 (1H, s), 8,7 (1H, s) ppm.
LRMS 411 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 58,39; H, 5,84; N, 6,76.
Izračunato za C20H24Cl2N2O3: C, 58,40; H, 5,88; N, 6,81.
Pripravljanje 74
t-Butil dl-3-{[(1,4-diklor-7-izokinolinil)karbonil]amino}-3-fenilpropanoat
[image]
Otopinu 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorida (247 mg, 0,95 mmol) u CH2Cl2 (10 ml) doda se u otopinu t-butil estera dl-3-amino-3-fenilpropanske kiseline (252 mg, 1,14 mmol) i NEt3 (260 µl, 1,87 mmol) u CH2Cl2 (10 ml), i zatim se smjesu preko noći miješa na sobnoj temperaturi. Otapala se uklone pod vakuumom, a ostatak raspodijeli između razrijeđene HCl (1 N) i EtOAc. Organsku faza se ispere slanom vodom, osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom, dajući t-butil dl-3-{[(1,4-diklor-7-izokinolinil)karbonil]amino}-3-fenipropanoat (323 mg, 0,73 mmol). Analitički uzorak pripremi se kristalizacijom iz i-Pr2O, dajući bijeli prah.
T.t. 153-155 °C.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,4 (9H, m), 2,9-3,05 (2H, m), 5,6 (1H, dt), 7,2-7,4 (5H, m), 7,9 (1H, d), 8,2 (2H, s), 8,4 (1H, s), 8,7 (1H, s) ppm.
LRMS 445 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 61,99, H, 5,07; N, 6,15.
Izračunato za C23H22Cl2N2O3: C, 62,03; H, 4,98; N, 6,29.
Pripravljanje 75
α,β-Di-t-butil ester N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)karbonil]-dl-asparaginske kiseline
[image]
Otopinu 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorida (247 mg, 0,95 mmol) u CH2Cl2 (10 ml) doda se u otopinu hidroklorida α,β-di-t-butil estera asparaginske kiseline (321 mg, 1,14 mmol) i NEt3 (330 µl, 2,37 mmol) u CH2Cl2 (10 ml), i zatim se smjesu preko noći miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se razrijedi s CH2Cl2 (30 ml), ispere razrijeđenom HCl (3 × 30 ml, 1 N), zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, i slanom vodom, te osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se kristalizira iz heksana, dajući dvije žetve α,β-di-t-butil estera N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)karbonil]-dl-asparaginske kiseline (298+88 mg, 0,63+0,19 mmol) kao pahuljastu bijelu krutinu.
T.t. 112-114 °C
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,45 (9H, m), 1,55 (9H, m), 2,9 (1H, dd), 3,05 (1H, dd), 4,9-5,0 (1H, m), 7,45 (1H, d), 8,25-8,35 (2H, m), 8,45 (1H, s), 8,75 (1H, s) ppm.
LRMS 469 (MH+), 491 (MNα+), 959 (M2Nα+).
Analitički pronađeno: C, 56,20; H, 5,57; N, 5,88.
Izračunato za C22H26Cl2N2O5: C, 56,29; H, 5,58; N, 5,97.
Pripravljanje 76
O-t-Butil-N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)karbonil]-dl-serin t-butil ester
[image]
Otopinu 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorida (247 mg, 0,95 mmol) u CH2Cl2 (10 ml) doda se u otopinu O-t-butil-dl-serin t-butil ester hidroklorida (288 mg, 1,14 mmol) i NEt3 (330 µl, 2,37 mmol) u CH2Cl2 (10 ml), i zatim se smjesu 3 sata miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se razrijedi s CH2Cl2 (30 ml), ispere s HCl (1 N), zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, i slanom vodom, te osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se kristalizira iz heksana, dajući O-t-butil-N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)karbonil]-dl-serin t-butil ester (378 mg, 0,86 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. 116-117 °C.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,1 (9H, m), 1,5 (9H, m), 3,7 (1H, dd), 3,9 (1H, dd), 4,8-4,9 (1H, m), 7,15 (1H, d), 8,25-8,35 (2H, m), 8,4 (1H, s), 8,75 (1H, s) ppm.
LRMS 441 (MH+), 881 (M2H+), 903 (M2Na+).
Analitički pronađeno: C, 57,15; H, 5,94; N, 6,27.
Izračunato za C21H26Cl2N2O4: C, 57,15; H, 5,94; N, 6,35.
Pripravljanje 77
N-[(1,4-Diklor-7-izokinolinil)karbonil]-dl-α-ciklopentilglicin t-butil ester
[image]
Otopinu 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorida (148 mg, 0,57 mmol) u CH2Cl2 (6 ml) doda se u otopinu dl-a-ciklopentilglicin t-butil ester-hidroklorida (134 mg, 0,57 mmol) i NEt3 (200 µl, 1,44 mmol) u CH2Cl2 (5 ml), i zatim se smjesa preko noći miješa na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razrijedi s CH2Cl2 (25 ml) ispere razrijeđenom HCl (0,5 M), zasićenom vodenom Na2CO3, i slanom vodom, te osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se kristalizira iz i-Pr2O-heksana, dajući N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)karbonil]-dl-a-ciklopentilglicin t-butil ester (198 mg, 0,47 mmol) kao bijelu krutinu.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,4-1,9 (17H, m), 2,3-2,5 (1H, m), 4,8 (1H, dd), 6,85 (1H, d), 8,2-8,3 (2H, m), 8,4 (1H, s), 8,7 (1H, s) ppm.
LRMS 423 (MH+), 440 (MNH4+), 445 (MNa+), 845 (M2H+), 867 (M2Na+).
Analitički pronađeno: C, 59,56; H, 5,72; N, 6,57.
Izračunato za C21H24Cl2N2O3: C, 59,58; H, 5,72; N, 6,62.
Pripravljanje 78
N-Benzil-N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)karbonil]glicin t-butil ester
[image]
Doda se oksalil-klorid (95 µl, 1,09 mmol), i zatim DMS (2 kapi) u miješanu suspenziju 1,4-diklor-7-izokinolinkarboksilne kiseline (130 mg, 0,54 mmol) u CH2Cl2 (10 ml), i zatim se smjesa 30 minuta miješa dajući bistru otopinu odgovarajućeg kiselinskog klorida. Otapala se otpare pod vakuumom, i ostatak se ponovo otopi u CH2Cl2 (10 ml). Doda se N-benzilglicin t-butil ester hidroklorid (152 mg, 0,59 mmol) u NEt3 (200 µl, 1,44 mmol), i zatim se smjesu preko noći miješa na sobnoj temperaturi. Otapala se otpare pod vakuumom, a ostatak se raspodijeli između Et2O i razrijeđene HCl (1 N). Organsku fazu se ispere razrijeđenom HCl (1 N), vodenom otopinom Na2CO3 (10 %, 20 ml), i slanom vodom, te osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se ekstrahira heksanom, i zatim se organsku otopinu dekantira od netopivog materijala. Organsku otopinu se otpari pod vakuumom, a ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući heksan-EtOAc (80:20) kao eluens, dajući N-benzil-N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)karbonil] glicin t-butil ester (130 mg, 0,29 mmol) kao ulje.
1H (CDCl3, 400 MHz) pokazuje 1:2 smjesu rotamera d 1,4 (1/3 od 9H, s), 1,5 (2/3 od 9H, s), 3,75 (1/3 od 2H, s), 4,1 (2/3 od 2H, s), 4,85 (1/3 od 2H, s), 7,2-7,45 (5H, m), 7,9-8,05 (1H, m), 8,2-8,5 (3H, m) ppm.
LRMS 445 (MH+), 467 (MNa+), 889 (M2H+), 911 (M2Na+).
Pripravljanje 79
7-(Klormetil)-1,4-diklor-izokinolin
[image]
U miješanu otopinu etil 4-klor-1-okso-1,2-dihidro-7-izokinolinkarboksilata (3,06 g, 12,2 mmol) u THF-u (100 ml) dodaje se LiBH4 (530 mg, 24,3 mmol) u dijelovima, i zatim se smjesu 1 sat miješa na sobnoj temperaturi. Heterogenu smjesu se ugasi razrijeđenom HCl (2 N), a zatim ekstrahira s CH2Cl2 (2 × 100 ml) i s EtOAc (5 × 100 ml). Preostali kruti ostatak se otopi u vrućem EtOH, te ga se pusti neka se ohladi, dajući bijelu pahuljastu krutinu. Ovu krutinu se kombinira sa sabranim organskim ekstraktima, otpari pod vakuumom i kristalizira iz EtOH, dajući 4-klor-7-(hidroksimetil)-1(2H)-izokinolon (2,19 g, 10,49 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. 266-268 °C.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 4,6 (2H, d), 5,4 (1H, t), 7,4 (1H, s), 7,7-7,8 (2H, m), 8,2 (1H, s) ppm.
LRMS 210 (MH+), 419 (M2H+).
Analitički pronađeno: C, 57,11; H, 3,81; N, 6,54.
Izračunato za C10H8ClNO2: C, 57,29; H, 3,85; N, 6,68.
[image]
Otopinu 4-klor-7-(hidroksimetil)-1(2H)-izokinolona (1,00 g, 4,77 mmol) u POCl3 miješa se 19 sati na 50 °C. Reakcijsku smjesu se ohladi u ledenoj kupelji, ugasi ukapavanjem razrijeđene HCl (1 N) (temperatura reakcije
< 30 °C), i zatim se raspodijeli između vode i EtOAc. Vodenu fazu se reekstrahira s EtOAc, a sabrane organske ekstrakte se osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući heksan-EtOAc (80:20) kao eluens, dajući 7-(klormetil)-1,4-diklorizokinolin (870 mg, 3,53 mmol).
T.t. 139-141 °C.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 4,8 (2H, s), 7,9 (1H, d), 8,3-8,4 (2H, m) ppm.
LRMS 241 [C11H9Cl2ON·H+; produkt MeO (iz MeOH) supstitucije s Cl].
Pripravljanje 80
N-[(1,4-Diklor-7-izokinolinil)metil]-N-metil-dl-fenilglicin t-butil ester
[image]
7-(Klormetil)-1,4-diklorizokinolin (230 mg, 0,93 mmol) doda se u otopinu N-metil-dl-glicin t-butil estera (248 mg, 0,96 mmol) i NEt3 (187 µl, 1,34 mmol) u CH2Cl2 (5 ml), i zatim se smjesu 15 sati grije pod refluksom [TLC pokazuje da reakcija nije završena]. Otapalo se otpari pod vakuumom, dodaju se THF (30 ml) i NEt3 (100 µl, 0,72 mmol), a zatim se smjesu 24 sata grije pod refluksom. Iako reakcija još uvijek nije završena, otapalo se otpari pod vakuumom, a ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući heksan-Et2O kao eluens, dajući N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)metil]-N-metil-dl-fenilglicin t-butil ester (120 mg, 0,28 mmol) kao bezbojno ulje.
Odgovarajući dihidroklorid dobiva se kako slijedi: Miješa se otopina amina u heksanu s otopinom HCl u Et2O (0,5 M). Nastali bijeli talog se prikupi filtriranjem i osuši.
T.t. 120-122 °C.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,5 (9H, s), 2,25 (3H, s), 3,8 (1H, d), 3,9 (1H, d), 4,3 (1H, s), 7,3-7,4 (3H, m), 7,45-7,5 (2H, m), 7,95 (1H, d), 8,15 (1H, d), 8,2 (1H, s), 8,3 (1H, s) ppm.
LRMS 432 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 56,62; H, 5,58; N, 5,63.
Izračunato za C23H24Cl2N2O2·HCl·H2O: C, 56,86; H, 5,60; N, 5,77.
Pripravljanje 81
N-Benzil-N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)metil]glicin t-butil ester
[image]
7-(Klormetil)-1,4-diklorizokinolin (378 mg, 1,53 mmol) doda se u miješanu otopinu N-benzil glicin t-butil estera (340 mg, 1,53 mmol) i NEt3 (256 µl, 1,84 mmol) u THF (20 ml), te se smjesu 18 sati grije pod refluksom. Otapalo se otpari pod vakuumom, a ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući heksan-EtOAc (95:5 do 90:10) kao eluens, dajući N-benzil- N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)metil]glicin t-butil ester (245 mg, 0,57 mmol).
Odgovarajući dihidroklorid dobiva se kako slijedi: Miješa se otopinu amina u Et2O s otopinom HCl u dioksanu (0,5 M). Nastali bijeli talog se prikupi filtriranjem i osuši.
T.t. 140-143 °C.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,4 (9H, s), 3,3 (2H, s), 4,6 (2H, s), 4,8 (2H, s), 7,4-7,45 (3H, m), 7,75-7,8 (2H, m), 8,35 (1H, d), 8,4 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,8 (1H, d) ppm.
LRMS 433 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 58,91; H, 5,38; N, 5,90.
Izračunato za C23H24Cl2N2O2·HCl: C, 59,05; H, 5,39; N, 5,99.
Pripravljanje 82
Nα-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-Ne-terc-butoksikarbonil-l-lizin terc-butil ester
[image]
Otopinu 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorida (250 mg, 0,84 mmol), Nε-terc-butoksikarbonil-l-lizin terc-butil ester hidroklorida (286 mg, 0,84 mmol) i trietilamina (235 µl, 1,69 mmol) u CH2Cl2 (25 ml) miješa se 3 sata na 23 °C. Reakcijsku smjesu se ispere vodom (2 × 20 ml), osuši (MgSO4) i koncentrira pod vakuumom do ostatka, koji nakon trituriranja s heksanom, a zatim s i-Pr2O daje Nε-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-Nε-terc-butiloksikarbonil-lizin terc-butil ester, kao bijeli prah (270 mg, 0,48 mmol).
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,1 (9H, s), 1,35-1,5 (13H, m), 1,6-1,85 (2H, m), 3,0-3,2 (2H, m), 3,8-3,95 (1H, m), 4,45-4,6 (1H, br m), 5,35 (1H, d), 8,2 (1H, dd), 8,35 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,8 (1H, d) ppm.
LRMS562 (MH+), 584 (MNa+).
Analitički pronađeno: C, 51,04; H, 5,96; N, 7,42.
Izračunato za C24H33Cl2N3O6S: C, 51,24; H, 5,91; N, 7,47.
Pripravljanje 83
Nα-[(1,4-Diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-Ne-terc-butiloksikarbonil-d-lizin terc-butil ester
[image]
Otopinu 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorida (250 mg, 0,84 mmol), Nε-terc-butiloksikarbonil-d-lizin terc-butil ester hidroklorida (286 mg, 0,84 mmol) i trietilamina (235 µl, 1,69 mmol) u CH2Cl2 (25 ml) miješa se 18 sati na 25 °C. Reakcijsku smjesu se koncentrira pod vakuumom, a ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući heksan-EtOAc (70:30) kao eluens. Kristalizacija iz i-Pr2O daje Nα-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-Nα-t-butiloksikarbonil-d-lizin terc-butil ester (285 mg, 0,51 mmol).
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,15 (9H, s), 1,2-1,55 (13H, m), 1,55-1,8 (2H, m), 3,05-3,15 (2H, m), 3,85-3,9 (1H, m), 4,5-4,6 (1H, m), 5,4 (1H, br d), 8,2 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,8 (1H, s) ppm.
LRMS 584 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 51,18; H, 5,89; N, 7,33.
Izračunato za C24H33Cl2N3O6S: C, 51,24; H, 5,91; N, 7,47.
Pripravljanje 84
N-[(1,4-Diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-l-glutamin terc-butil ester
[image]
Otopinu 1,4-diklor-7-izokinolinsulfonil-klorida (250 mg, 0,84 mmol), l-glutamin terc-butil ester hidroklorida (201 mg, 0,84 mmol) i trietilamina (235 µl, 1,69 mmol) u CH2Cl2 (25 ml) miješa se 18 sati na 23 °C. Reakcijsku smjesu se ispere vodom (2 × 20 ml), i zatim se otapalo ukloni pod vakuumom, dajući N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-l-glutamin terc-butil ester (309 mg, 0,67 mmol). Analitički uzorak se dobije kristalizacijom iz EtOAc.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1.05-1,15 (9H, s), 1,8-1,95 (1H, m), 2,1-2,25 (1H, m), 2,35-2,55 (2H, m), 3,9-4,0 (1H, m), 5,4-5,6 (1H, br s), 5,6-5,8 (1H, br s), 5,85 (1H, d), 8,2 (1H, d), 8,35 (1H, s), 85 (1H, s), 8,8 (1H, s) ppm.
LRMS 462 (MH+), 479 (MNH4+).
Analitički pronađeno: C, 46,66; H, 4,54; N, 8,96.
Izračunato za C18H21Cl2N3O5S: C, 46,75; H, 4,58; N, 9,09.
Pripravljanje 85
N-[(1,4-Diklor-7-izokinolinil)sulfonil]ciklopentilamin
[image]
1,4-Diklor-7-izokinolinsulfonil-klorid (250 mg, 0,84 mmol) doda se u otopinu ciklopentilamina (100 µl, 1,0 mmol) i trietilamina (170 µl, 1,22 mmol) u CH2Cl2 (15 ml), te se reakcijsku smjesu 18 sati miješa na sobnoj temperaturi. Otopinu se razrijedi s CH2Cl2, ispere s 2 N HCl, zasićenom vodenom otopinom Na2CO3, i na kraju s zasićenom otopinom soli. Ovu otopinu se osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom, dajući N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-ciklopentilamin (250 mg, 0,72 mmol) kao bijelu kristalnu tvar.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,4 (2H, m), 1,5-1,7 (4H, m), 1,85 (2H, m), 3,75 (1H, m), 4,6 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,4 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,95 (1H, s) ppm.
LRMS 346 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 48,68; H, 4,02; N, 7,97.
Izračunato za C14H14Cl2N2O2S: C, 48,71; H, 4,09; N, 8,11 %.
Pripravljanje 86
1,4-Diklor-7-(1-pirolidinsulfonil)izokinolin
[image]
Pirolidin (96 mg, 1,35 mmol) se doda u otopinu 1,4-diklor-7-izokinoinil-klorida (20 mg, 0,67 mmol) u CH2Cl2 (5 ml), i zatim se reakcijsku smjesu 72 sata miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se koncentrira pod vakuumom, a kruti ostatak triturira vodom, filtrira i osuši. Sirovi produkt se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući EtOAc-heksan (50:50) kao eluens, a zatim se prekristalizira iz i-Pr2O, dajući 1,4-diklor-7-(1-pirolidinilsulfonil)izokinolin (76 mg, 0,20 mmol) kao bijelu krutinu.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,8 (4H, m), 3,35 (4H, m), 8,25 (1H, d), 8,4 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,85 (1H, s) ppm.
LRMS 331, 333 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 47,23; H, 3,60; N, 8,32
Izračunato za C13H12N2Cl2O2S: C, 47,14; H, 3,65; N, 8,46 %.
Pripravljanje 87
terc-Butil (2R)-1-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-2-piperidinkarboksilat
[image]
Koncentriranu H2SO4 (2,0 ml) doda se u ledeno hladnu otopinu 2-(R)-piperidin karboksilne kiseline (415 mg, 3,21 mmol) u dioksanu (10 ml). Pažljivo se dodaje kondenzirani izobutilen (40 ml), i zatim se reakcijsku smjesu 21 sat miješa u zatvorenoj posudi na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se prelije u ledeno hladnu otopinu Et2O (100 ml) i 5 M NaOH (20 ml), a zatim se smjesu pusti neka se zagrije do sobne temperature uz miješanje, te razrijedi vodom. Razdvoje se faze, organski sloj ispere s 1 M NaOH, i zatim koncentrira pod vakuumom na polovinu volumena, nakon čega se ekstrahira s 2 N HCl. Sabrane kisele ekstrakte se zaluži s 1 M NaOH, te ekstrahira s CH2Cl2, a sabrane organske otopine se osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom, dajući terc-butil 2(R)-piperidinkarboksilat (210 mg, 1,14 mmol) kao ulje.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,4-1,6 (11H, m), 1,75 (3H, m), 1,9 (1H, m), 2,65 (1H, m), 3,1 (1H, m), 3,2 (1H, m) ppm.
LRMS186 (MH+).
1,4-Diklor-7-izokinolinsulfonil-klorid (245 mg, 0,83 mmol) doda se u otopinu terc-butil 2(R)-piperidinkarboksilata (153 mg, 0,83 mmol) i trietilamina (170 µl, 1,22 mmol) u CH2Cl2 (15 ml), te se reakcijsku smjesu miješa 18 sati na sobnoj temperaturi. Otopinu se razrijedi s CH2Cl2, ispere 2 M klorovodičnom kiselinom, zasićenom otopinom Na2CO3, i slanom vodom, te osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Zaostalo ulje pročisti se kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući gradijent eluiranja s pentan-EtOAc (100:0 do 90:10), dajući terc-butil (2R)-1-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-2-piperidinkarboksilat (290 mg, 0,65 mmol) kao bezbojni film.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,3 (9H, s), 1,55 (2H, m), 1,7-1,85 (3H, m), 2,2 (1H, m), 3,3 (1H, dd), 3,9 (1H, dd), 4,75 (1H, d), 8,15 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,8 (1H, s) ppm.
LRMS 462, 464 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 50,99; H, 4,95; N, 6,10.
Izračunato za C19H22Cl2N2O4S: C, 51,24; H, 4,98; N, 6,29 %.
Pripravljanje 88
Metil 4-{[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-1-metil-4-piperidinkarboksilat
[image]
Otopinu 4-amino-1-metil-4-piperidinkarboksilne kiseline (4,0 g, 15,6 mmol) u metanolskoj otopini HCl (100 ml) miješa se 20 sati pod refluksom. Ohlađenu smjesu koncentrira se pod vakuumom, i zatim azeotropira s CH2Cl2, dajući ulje. Isto se otopi u ledeno hladnoj otopini Na2CO3, i zatim ekstrahira s CH2Cl2 (2 ×). Sabrane organske ekstrakte se osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom, dajući 4-amino-1-metil-4-piperidinkarboksilat (1m6 g, 9,3 mmol) kao ulje.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,4-165 (4H, m), 2,1-2,25 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,4-2,55 (4H, m), 3,75 (3H, s) ppm.
LRMS 173 (MH+).
1,4-Diklor-7-izokinolinsulfonil-klorid (1,0 g, 3,37 mmol) doda se u otopinu metil 4-amino-1-metil-4-piperidinkarboksilata (700 mg, 4,0 mmol) i trietilamina (700 µl, 1,0 mmol) u CH2Cl2 (60 ml), i zatim se reakcijsku smjesu 18 sati miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se koncentrira pod vakuumom, a ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući gradijent eluensa s CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (97:3:0,3 do 95:5:0,5), dajući metil 4-{[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-1-metil-4-piperidinkarboksilat (700 mg, 1,62 mmol) kao bijelu krutinu.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 2,05 (2H, m), 2,25 (6H, m), 2,4 (2H, m), 2,55 (2H, m), 3,5 (3H, s), 8,25 (1H, d), 8,4 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,85 (1H, s) ppm.
LRMS 432, 434 (MH+).
Pripravljanje 89
N-[(1,4-Diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(metil)cikloleucin etil ester
[image]
U otopinu N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-cikloleucin etil estera (300 mg, 0,72 mmol) u DMF (5 ml) doda se K2CO3 (238 mg, 1,73 mmol), i zatim se smjesu 40 minuta miješa na sobnoj temperaturi. Doda se metil-jodid (47 µl, 0,76 mmol), i zatim se reakcijsku smjesu još 30 minuta miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se prelije u vodu, ekstrahira s EtOAc, a sabrane organske ekstrakti se ispere vodom i slanom vodom, te osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Nastali žuti ostatak pročisti se kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući EtOAc-heksan (20:80) kao eluens, dajući N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-N-(metil)cikloleucin etil ester (204 mg, 0,47 mmol) kao bijelu krutinu.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,25 (3H, t), 1,75 (4H, m), 2,1 (2H, m), 2,4 (2H, m), 3,05 (3H, s), 4,2 (2H, q), 8,25 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 431, 433 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 50,12; H, 4,66; N, 6,43.
Izračunato za C18H20Cl2N2O4S: C, 50,12; H, 4,67; N, 6,49 %.
Pripravljanje 90
4-Brom-1-klor-7-izokinolinsulfonil-klorid
[image]
Suspenzija izokinolinola (10 g, 68,9 mmol) u MeCN (250 ml) na 50 °C reagira s N-bromsukcinimidom (12,6 g, 70,8 mmol), nakon čega dođe do skoro potpunog otapanja, prije nego se stvori bijeli gusti talog. Nakon 3 sata grijanja pod refluksom, reakcijsku smjesu se ohladi u ledu, a zatim se talog filtrira, ispere s MeCN i osuši, dajući 4-brom-1-(2H)-izokinolon (7,6 g, 34, 0 mmol).
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 7,55 (1H, s), 7,75 (1H, d), 7,85 (1H, m), 8,2 (1H, d), 11,5 (1H, br s) ppm.
LRMS 223,225 (MH+).
U klorsulfonsku kiselinu (23 ml, 346 mmol) u dijelovima se dodaje 4-brom-1-(2H)-izokinolon (7,5 g, 33,0 mmol), i zatim se nastalu otopinu 2,5 dana grije na 100 °C. Nakon hlađenja, reakcijsku smjesu pažljivo se prelije na led, dajući bijeli talog kojeg se filtrira, ispere s vodom, MeCN i Et2O, te zatim osuši na zraku, dajući krutinu krem boje, a 4-brom-1-okso-1,2-dihidro-7-izokinolinsulfonil-klorid (oko 13,5 g) se odmah upotrebljava, bez daljnjeg pročišćavanja.
T.t. > 300 °C.
1H (DMSO-d6, MHz) d 7,45 (1H, s), 7,7 (1H, d), 8,0 (1H, d), 8,45 (1H, s), 11,55 (1H, br s) ppm.
U miješanu otopinu 4-brom-1-okso-1,2-dihidro-7-izokinolinsulfonil-klorida (oko13,5 g) u acetonitrilu (200 ml), u dijelovima se dodaje POCl3 (10 ml, 110 mmol). Nastalu heterogenu smjesa grije se pod refluksom 24 sata, izatim je se pusti neka se ohladi, a supernatant se dekantira od smeđeg uljastog ostatka, koji se koncentrira do krutog ostatka. Ekstrakcija ovog krutog ostatka s EtOAc daje, nakon uklanjanja otapala, ljepljivu krutinu, koju se triturira s Et2O, dajući naslovni spoj (3,83 g, 11,0 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. 120,5-121 °C.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 8,2 (2H, m), 8,5 (1H, s), 8,6 (1H, s) ppm.
Analitički pronađeno: C, 31,21; H, 1,27; N, 4,08.
Izračunato za C9H4BrCl2NO2·0,25H2O: C, 31,29; H, 1,31; N, 4,05.
Pripravljanje 91
N-[(4-Brom-1-klor-7-izokinolinil)sulfonil]-d-prolin terc-butil ester
[image]
4-Brom-1-klor-7-izokinolinsulfonil-klorid (400 mg, 1,17 mmol) u CH2Cl2 (20 ml) reagira s hidrokloridom(d)-prolin terc-butil estera (250 mg, 1,20 mmol) i trietilaminom (410 µl, 2,94 mmol), te se 2 sata miješa na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razrijedi s CH2Cl2, te ispere redom s vodom, 10 % vodenom otopinom limunske kiseline i slanom vodom, nakon čega se osuši (MgSO4) i koncentrira pod vakuumom, dajući bjeličastu krutinu. Istu se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući EtOAc-heksan (16:84) kao eluens, dajući N-[(4-brom-1-klor-7-izokinolinil)sulfonil]-d-prolin terc-butil ester (350 mg, 0,74 mmol) kao bijelu krutinu.
T.t. 128,5-129,5 °C.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,1 (9H, s), 1,85-2,0 (3H, m), 2,2 (1H, m), 3,5 (2H, m), 4,4 (1H, dd), 8,3 (2H, m), 8,6 (1H, s), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 475, 477 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 45,41; H, 4,21; N, 5,83.
Izračunato za C18H20BrClN2O4S: C, 45,44; H, 4,24; N, 5,89.
Pripravljanje 92
N-{[(4-brom-1-klor-7-izokinolinil)sulfonil]-N-[2-(dimetilamino)etil]cikloleucin etil ester hidroklorid
[image]
U otopinu 4-brom-1-klor-izokinolinsulfonil-klorida (1,0 g, 2,93 mmol) u CH2Cl2 (25 ml) doda se trietilamin (1,02 ml, 7,33 mmol), i zatim se reakcijsku smjesu 2 sata miješa na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se ispere redom s 1 M HCl, otopinom Na2CO3 i slanom vodom, te osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Zaostalo ulje se kristalizira iz CH2Cl2-i-Pr2O, dajući N-[(4-brom-1-klor-7-izokinolinil)sulfonil]cikloleucin etil ester (380 mg, 0,82 mmol) kao krutinu.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,2 (3H, t), 1,6-1,8 (4H, m), 2,0 (2H, m), 2,15 (2H, m), 4,06 (2H, q), 8,25 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,6 (1H, s), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 484 (MNa+).
U otopinu N-[(4-brom-1-klor-7-izokinolinil)sulfonil]cikloleucin etil estera (300 mg, 0,65 mmol) u DMF (5 ml) doda se K2CO3 (157 mg, 1,14 mmol), zatim se otopinu 5 minuta miješa. Doda se N,N-dimetilaminoetil-klorid hidroklorid (112 mg, 0,78 mmol), zatim se reakcijsku smjesu 36 sati miješa na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se raspodijeli između vode i EtOAc, slojeve se razdvoji, a vodenu fazu ekstrahira s EtOAc. Sabrane organske otopine se ispere slanom vodom, osuši (Na2SO4) i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (95:5:0.5) kao eluens, dajući gumu. Isti se otopi u Et2O-EtOAc otopini, doda se eterska otopina HCl, i zatim se smjesu otpari pod vakuumom. Kruti ostatak se triturira vodom, filtrira i suši, dajući N-[(4-brom-1-klor-7-izokinolinil)sulfonil]-N-[2-(dimetilamino)etil]cikloleucin etil ester hidroklorid (90 mg, 0,16 mmol) kao krutinu.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,3 (3H, t), 1,65 (2H, m), 1,8 (2H, m), 2,15 (2H, m), 2,4 (2H, m), 2,9 (8H, m), 3,6 (2H, m), 4,0 (2H, m), 4,2 (2H, q), 8,2 (1H, d), 8,65 (1H, s), 8,80 (1H, s) ppm.
LRMS 534 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 44,17; H, 4,97; N, 7,24.
Izračunato za C21H27BrClN3O4S·HCl: C, 44,30; H, 4,96; N, 7,38 %.
Pripravljanje 93
Etil 3-{[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-2,2-dimetilpropanoat hidroklorid
[image]
Naslovni spoj se dobije kao bijela krutina (86 %) iz 1,4-diklorsulfonil-klorida i etil 3-amino-2,2-dimetilpropanoat hidroklorida, slijedeći proceduru sličnoj onoj opisanoj u Pripravljanju 90.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,25 (9H, m), 3,0 (2H, d), 4,1 (2H, q), 5,4 (1H, t), 8,2 (1H, d), 8,4 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 404, 406 (MH+).
Analitički pronađeno: C, 47,39; H, 4,44; N, 6,73.
Izračunato za C16H18Cl2N2O4S: C, 47,42; H, 4,48; N, 6,91 %.
Pripravljanje 94
N-[(1,4-Diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-N-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etil]cikloleucin etil ester
[image]
U otopinu N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]cikloleucin etil estera (600 mg, 1,44 mmol) u DMF-u (10 ml) doda se K2CO3 (238 mg, 1,73 mmol), i zatim se ovu suspenziju 30 minuta miješa na sobnoj temperaturi. Doda se otopina 2-(2-brometoksi)tetrahidro-2H-pirana (J.C.S. 1948, 4187) (316 mg, 1,44 mmol) u DMF-u (4 ml), i zatim natrij-jodid (10 mg), nakon čega se reakcijsku smjesu 23 sata miješa na 70 °C. Ohlađenu smjesu prelije se u vodu, te ekstrahira s EtOAc. Sabrane organske ekstrakte ispere se slanom vodom, osuši (MgSO4) i otpari pod vakuumom. Zaostalo žuto ulje pročisti se kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući heksan-Et2O (75:25) kao eluens, azeotropira s CH2Cl2, te osuši pod vakuumom, dajući N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)sulfonil]-N-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etil]cikloleucin etil ester (341 mg, 0,63 mmol) kao krutinu.
1H (CDCl3, 400 MHz) d 1,3 (3H, t), 1,55 (4H, m), 1,65-1,8 (6H, m), 2,15 (2H, m), 2,4 (2H, m), 3,5 (1H, m), 3,7 (3H, m), 3,8 (1H, m), 3,95 (1H, m), 4,2 (2H, q), 4,55 (1H, m), 8,35 (2H, s), 8,45 (1H, s), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 545 (MH+), 562 (MNH4+).
Analitički pronađeno: C, 52,31; H, 5,58; N, 4,84.
Izračunato za C24H30Cl2N2O6S·0,3H2O: C, 52,33; H, 5,60; N, 5,09 %.
Pripravljanje 95
N-[(1,4-Diklor-7-izokinolinil)metil]cikloleucin metil ester
[image]
U suspenziju cikloleucin metil estera (255 mg, 1,78 mmol), K2CO3 (500 mg, 3,62 mmol) i natrij-jodida (15 mg), doda se 7-klormetil-1,4-diklor-izokinolin (400 mg, 1,62 mmol), i zatim se nastalu smjesu 2,5 sata grije na 75 °C. Nakon hlađenja reakcijsku smjesu se prelije u vodu, te ekstrahira s CH2Cl2 (2 × 60 ml). Organske ekstrakte se ispere vodom i slanom vodom, te osuši (Na2SO4) i koncentrira pod vakuumom, dajući ulje. Ulje se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući heksan-EtOAc (85:15) kao eluens, dajući N-[(1,4-diklor-7-izokinolinil)metil]cikloleucin metil ester (414 mg, 1,17 mmol) kao žuto ulje.
Uzorak ovog ulja reagira se s eterskom otopinom HCl, a zatim se smjesu otpari, dajući hidroklorid naslovnog spoja, kao bijelu krutinu.
1H (CDCl3, 300 MHz) d 1,4-1,8 (5H, m), 2,0 (3H, m), 3,75 (3H, s), 4,15 (2H, s), 8,25 (3H, m), 8,5 (1H, s), 10,5 (2H, br s) ppm.
Analitički pronađeno: C, 52,53; H, 4,99; N, 6,84.
Izračunato za C17H18Cl2N2O2·HCl: C, 52,39; H, 4,91; N, 7,19 %.
Pripravljanje 96
(1-Aminociklopentil)(4-metil-1-piperazinil)metanon dihidroklorid
[image]
U ohlađenu otopinu (4 °C) hidroksibenzotriazol hidrata (1,49 g, 11,0 mmol) i 1-[terc-butoksikarbonil)amino]ciklopentankarboksilne kiseline (2,29 g, 10,0 mmol) u DMF-u (15 ml) u dijelovima se dodaje 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (2,49 g, 13,0 mmol), te se smjesu 30 minuta miješa. Doda se N-metilpiperazin (1,10 g, 11,0 mmol), nakon čega se reakcijsku smjesu 30 minuta miješa, pusti ju se neka se zagrije do sobne temperature, i s miješanjem se nastavi još 17 sati. Reakcijsku smjesu se otpari pod vakuumom, a zaostalo žuto ulje se raspodijeli između zasićene otopine Na2CO3 i EtOAc. Slojeve se razdvoje, vodenu fazu se ekstrahira s EtOAc, a sabrane organske otopine se osuše (MgSO4) i koncentriraju pod vakuumom. Kruti ostatak se predabsorbira na silikagelu, i zatim pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebljavajući elucijski gradijent CH2-MeOH-0,880 NH3 (97:2,5:0,25 do 90.10:1), te zatim triturira s Et2O, dajući terc-butil 1-[(4-metil-1-piperazinil)karbonil]ciklopentilkarbamat (2,31 g, 7,4 mmol) kao kristalnu tvar.
T.t. 171-175 °C.
1H (CDCl3, 430 MHz) � 1,4 (9H, s), 1,7 (6H, m), 2,25 (3H, s), 2,4 (6H, m), 3,65 (4H, m), 4,7 (1H, br s).
LRMS 312 (MH+).
Suspenziju terc-butil 1-[(4-metil-1-piperazinil)karbonil]ciklopentilkarbamata (2,2 g, 7,06 mmol) u EtOAc (120 ml) na 4 °C, zasiti se plinovitom HCl, i zatim se reakcijski smjesu miješa 4 sata. Smjesu se azeotropira s EtOAc, i zatim sa suhim Et2O, te osuši pod vakuumom, dajući (1-aminociklopentil)(4-metil-1-piperazinil)metanon dihidroklorid (2,1 g) kao bijelu krutinu.
T.t. 267-270 °C (razl.).
Analitički pronađeno: C, 43,29; H, 7,99; N, 13,84.
Izračunato za C11H21N3O·2HCl·H2O: C, 43,71; H, 8,34; N, 13,90 %.
LRMS 212 (MH+).

Claims (34)

1. Spoj formule (I): [image] i njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time što: G je N=C(NH)2 ili NHC(=NH)NH2; R1 je H ili halo; X je CO, CH2 ili SO2; R2 je H, aril, heteroaril, C3-7 cikloalkil ili C1-6 alkil, a svaki od C3-7 cikloalkila i C1-6 alkila je izborno supstituiran s jednim ili više supstituenata, koji se neovisno biraju između halo, aril, het, C3-7 cikloalkila, C5-7 cikloalkenila, OH, C1-6 alkoksi, O–het1, C1-3 alkila, CO2R7 i NR4R5; X1 je arilen, C1-6 alkilen, izborno supstituiran s jednom ili više R4 grupa, ili ciklo(C4-7)alkilen izborno supstituiran s R6, a koji ciklo(C4-7)alkilenski prsten može izborno sadržavati hetero ostatak, koji se bira između O, S(O)p ili NR7; ili X1 i R2 mogu, uzeti zajedno s atomom N s kojim su spojeni, tvoriti azetidinski, pirolidinski, piperidinski ili homopiperidinski prsten; R3 je CO2R7, CH2OH, CONR8R9 ili CH2NR8R9; ili X1, kada je uzet neovisno od R2, je metilen, izborno supstituiran s jednom ili više R6 grupa, ili je 1,1-ciklo(C4-7)alkilen, koji izborno sadrži hetero ostatak, koji se bira između O, S(O)p ili NR7 i izborno supstituiran s R6, tada R2 i R3 mogu, uzeti zajedno s N i X1 grupama s kojima su spojeni, tvoriti grupu formule (IA) ili (IB): [image] gdje je X2 etilen, n-propilen ili n-butilen; R4 i R5 su, svaki neovisno, H, aril ili C1-6 alkil, izborno supstituiran s aril; R6 je halo, OH, C1-6 alkoksi, C1-6 alkiltio, C3-7 cikloalkil, SH, aril, CO2R7, CONHR8 ili C1-6alkil izborno supstituiran s arilom, C1-6 alkoksi, CO2H, OH, CONR8R9 ili NR8R9; R7 je H ili C1-6 alkil; R8 i R9 su, svaki neovisno H, ili C1-6 alkil, izborno supstituiran s OH, CO2R7, C1-6 alkoksi ili s NR4R5; ili R8 i R9 mogu, uzeti zajedno s atomom N s kojim su spojeni, tvoriti 4-7-eročlani prsten, s izborno ugrađenom dodatnom hetero grupom, koju se bira između O, S i NR7; p je 0, 1 ili 2; "aril" je fenil, izborno supstituiran s jednim ili više supstituenata, koji se biraju neovisno između C1-6 alkil, C1-6 alkoksi ili halo; "het" je zasićen, djelomično ili potpuno nezasićen 5-7-eročlani heterocikl, koji sadrži do 3 hetero atoma, koji se neovisno biraju između O, N i S, a koji je izborno supstituiran s jednim ili više supstituenata koji se neovisno biraju između C1-6 alkila, C1-6 alkoksi, CO2R7 ili halo; "heteroaril" je potpuno nezasićen 5-7-eročlani heterocikl, koji sadrži do 3 hetero atoma koji se neovisno biraju između O, N i S, a koji je izborno supstituiran s jednim ili više supstituenata, koji se neovisno biraju između C1-6 alkil, C1-6 alkoksi, CO2R7 ili halo; "het" je tetrahidropiran-2-il (2-THP); i "arilen" je fenilen, izborno supstituiran s jednim ili više supstituenata koji se neovisno biraju između C1-6 alkil, C1-6 alkoksi, CO2R7 ili halo.
2. Spoj ili sol prema prethodnom zahtjevu, naznačen time što R1 je halo.
3. Spoj ili sol prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time što X je SO2.
4. Spoj ili sol prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time što R2 je H, C3-7 cikloalkil ili C1-6 alkil, a svaki od ovih C3-7 cikloalkila i C1-6alkila je izborno supstituiran s arilom, het, C3-7 cikloalkilom, OH, Ohet1, C1-6 alkoksi, CO2H, CO2(C1-6 alkilom) ili s NR4R5, ili R2 i X1 mogu, uzeti zajedno s atomom N s kojim su spojeni, tvoriti azetidinski, pirolidinski, piperidinski ili homopiperidinski prsten.
5. Spoj ili sol prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time što X1 je fenilen izborno supstituiran s jednim ili dva supstituenta, koji se neovisno biraju između metoksi i halo, ili je C1-3 alkilen izborno supstituiran s jednom ili više grupa koje se biraju između aril, ili (C1-6 alkil izborno supstituiran s aril, C1-6 alkoksi, CO2H, OH, NH2 ili CONH2), ili je ciklo(C4-7)alkilen koji izborno sadrži hetero ostatak, koji se bira između O ili NR7, a ovaj prsten je izborno supstituiran s R6, ili, uzet zajedno s R2 i atomom N s kojim su spojeni, tvori azetidinski, pirolidinski, piperidinski ili homopiperidinski prsten.
6. Spoj ili sol prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time što R3 je CO2R7 ili CONR8R9.
7. Spoj ili sol prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time što R1 je po mogućnosti klor ili brom.
8. Spoj ili sol prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time što R2 je H, C1-3 alkil izborno supstituiran s arilom ili s izborno supstituiranim piridilom, ili s NR4R5, ili s HO, ili s Ohet1, ili R2 i X1 mogu, uzeti zajedno s atomom N s kojim su spojeni, tvoriti azetidinski, pirolidinski, piperidinski ili homopiperidinski prsten.
9. Spoj ili sol prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time što X1 je metilen, izborno supstituiran s jednom ili više grupa, koje se biraju između arila ili (C1-4 alkil izborno supstituiran s OH, NH2 ili CONH2), ili je ciklobutilen, ciklopentilen, cikloheksilen, cikloheptilen, tetrahidropiranilen, piperidinilen supstituiran s R7, ili, uzet zajedno s R2 i s atomom N s kojim su spojeni, tvori azetidinski, pirolidinski, piperidinski ili homopiperidinski prsten.
10. Spoj ili sol prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time što R3 je CO2H, CONH2, CON(CH3)(CH2)2OH, CON(CH3)(CH2)2NHCH3, CO2(C1-3alkil), CONH(CH2)2OH, CONH(CH2)2OCH3, (morfolino)CO ili (4-metilpiperazino)CO.
11. Spoj ili sol prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time što R1 je klor.
12. Spoj ili sol prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time što R2 je H, CH2CH2N(CH3)2, CH3, CH2CH2OH, CH2CH2O(2-TP), piridinilmetil, benzil, ili metoksibenzil, ili R2 i X1 mogu, uzeti zajedno s atomom N s kojim su spojeni, tvoriti azetidinski, pirolidinski, piperidinski ili homopiperidinski prsten vezan s R3 ostatkom u 2-položaju spomenutog prstena.
13. Spoj ili sol prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time što X1 je C(CH3)2, 1,1-ciklopentilen, 4,4-tetrahidropiranilen, N-metil-4,4-piperidinilen, CH2, CH(CH(CH3)2), CH(CH2)4NH2, CH(CH2)3NH2, CH(CH2)CONH2, 1,1-ciklobutilen, 1,1-ciklopentilen, 1,1-cikloheksilen, 1,1-cikloheptilen, ili uzet zajedno s R2 i s atomom N s kojim su spojeni, tvori azetidinski, pirolidinski, piperidinski ili homopiperidinski prsten, vezan s R3 ostatkom u 2-položaju.
14. Spoj ili sol prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time što R3 je CO2H.
15. Spoj ili sol prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time što R2 je H, CH2CH2N(CH3)2, CH3, CH2CH2OH, CH2CH2O(2-THP), ili R2 i X1, uzeti zajedno s atomom N s kojim su spojeni, tvore pirolidinski prsten, vezan s R3 ostatkom u 2-položaju.
16. Spoj ili sol prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time što X1 je C(CH3)2, 1,1-ciklopentilen, 4,4-tetrahidropiranilen, N-metil-4,4-piperidinilen ili, uzeti zajedno s R2 i s atomom N s kojim su spojeni, tvore azetidinski, pirolidinski ili piperidinski prsten, vezan s R3 ostatkom u 2-položaju.
17. Spoj ili sol prema zahtjevu 1, naznačen time što X je SO2 u kome je ostatak R3-X1-NR2, gdje je X1, uzet neovisno od R2, metilen izborno supstituiran s jednom ili više R6 grupa, ili je 1,1-ciklo(C4-7)alkilen, koji izborno sadrži hetero ostatak, koji se bira između O, S(O)p ili NR7 i izborno supstituiranog s R6, i R2 i R3, mogu, uzeti zajedno s atomom N i X1 grupom s kojima su spojeni, tvoriti grupu formule (IA) ili (IB): [image] gdje je X2 etilen, n-propilen ili n-butilen.
18. Spoj ili sol prema zahtjevu 17, naznačen time što X1 je C(CH3)2, 1,1-ciklobutilen, 1,1-ciklopentilen, 1,1-cikloheksilen, 4,4-tetrahidropiranilen ili N-metil-4,4-piperidinilen.
19. Spoj ili sol prema zahtjevu 17 ili 18, naznačen time što X2 je etilen.
20. Spoj ili sol prema zahtjevu 1, naznačen time što supstituenti R1, X, R2, X1 i R3, imaju vrijednosti opisane u Primjerima.
21. Spoj ili sol prema zahtjevu 1, naznačen time što R1 je klor ili brom; X je SO2; R2 je H, CH2CH2N(CH3)2, CH3, CH2CH2OH, CH2CH2O(2-THP), piridinilmetil, benzil ili metoksibenzil, ili R2 i X1, uzeti zajedno s atomom N s kojim su spojeni, tvore azetidinski, pirolidinski, piperidinski ili homopiperidinski prsten, vezan s R3 ostatkom u 2-položaju spomenutog prstena; X1 je C(CH3)2, 1,1-ciklopentilen, 4,4-tetrahidropiranilen, N-metil-4,4-piperidinilen, CH2, CH(CH(CH3)2), CH(CH2)4NH2, CH(CH2)3NH2, CH(CH2)CONH2, 1,1-ciklobutilen, 1,1-ciklopentilen, 1,1-cikloheksilen, 1,1-cikloheptilen, N-metil-4,4-piperidinilen, 4,4-tetrahidropiranilen, ili uzeti zajedno s R2 i s atomom N s kojim su spojeni, tvore azetidinski, pirolidinski, piperidinski ili homopiperidinski prsten, koji je vezan s R3 u 2-položaju; i R3 je CO2H, CONH2, CON(CH3)(CH2)2OH, CON(CH3)(CH2)2NHCH3, CO2(C1-3alkil), CONH(CH2)2OH, CONH(CH2)2OCH, (morfolino)CO ili (4-metilpiperazino)CO.
22. Spoj ili sol prema zahtjevu 1, naznačen time što R1 je klor; X je SO2; R2, ukoliko se uzima neovisno, je H, CH2CH2N(CH3)2, CH3, CH2CH2OH, CH2CH2O(2-THP); X1, ukoliko se uzima neovisno, je C(CH3)2, 1,1-ciklopentilen, 4,4-tetrahidropiranilen, N-metil-4,4-piperidinilen, ili X1 i R2 uzeti zajedno s atomom N s kojim su spojeni, tvore azetidinski, pirolidinski, piperidinski prsten, koji se spojen s R3 ostatkom u 2-položaju; i R3 je CO2H.
23. Spoj ili sol, naznačen time što se bira između spojeva iz Primjera i njihovih soli.
24. Spoj ili sol, naznačen time što se bira između: N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-d-prolina; 2-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}izomaslačna kiseline; 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}ciklobutankarboksilna kiseline; N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]cikloleucina; N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]cikloleucina; 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-N-(2-hidroksietil)ciklopentankarboksamina; 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-N-[2-(dimetilamino)etil]ciklopentankarboksamina; 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-N-[2-(dimetilamino)etil]ciklopentankarboksamina; N-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-N-[2-(dimetilamino)etil]cikloleucina; 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}cikloheksankarboksilna kiseline; 4-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiseline; terc-butil (2R)-1-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-2-piperidinkarboksilata; (2R)-1-[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]-2-piperidinkarboksilna kiseline; 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-N-(2-hidroksietil)-N-metilciklopentankarboksamida; 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil]amino}-N-(2-metoksietil)ciklopentankarboksamida; 4-klor-1-gvanidino-N-[1-(morfolinokarbonil)ciklopentil]-7-izokinolinsulfonamida; 4-klor-1-gvanidino-N-{1-[(4-metilpiperazino)karbonil])ciklopentil}-7-izokinolinsulfonamida; N-({4-brom-1-gvanidino-7-izokinolinil}sulfonil)-N-[2-(dimetilamino)etil]cikloleucina; 1-{[(4-klor-1-gvanidino-7-izokinolinil)sulfonil][2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etil]amino}ciklopentan karboksilna kiseline; i N"-{4-klor-7-[(10-okso-9-oksa-6-azaspiro[4.5]dec-6-il)sulfonil]-1-izokinolinil}gvanidina; i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
25. Farmaceutski pripravak, naznačen time što sadrži spoj ili sol prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva i farmaceutski prihvatljiv adjuvans, razrjeđivač ili podlogu.
26. Spoj ili sol prema bilo kojem zahtjevu 1 do 24, naznačen time što se upotrebljava kao lijek.
27. Upotreba spoja ili soli prema bilo kojem zahtjevu 1 do 24, naznačena time što se isti upotrebljava u proizvodnji lijeka za tretiranje stanja ili procesa posredovanog s uPA.
28. Postupak tretiranja stanja ili procesa posredovanih s uPA, naznačen time što podrazumijeva davanje količine spoja ili soli prema bilo kojem zahtjevu 1 do 24, ili pripravka prema zahtjevu 25.
29. Postupak dobivanja spoja formule (I) ili njegove soli prema zahtjevu 1, naznačen time što se sastoji od reakcije odgovarajućeg 1-aminoizokinolinskog derivata (II): [image] s cijanamidom (NH2CN) ili reagensom koji djeluje kao "NHC+ = NH" sinton, gdje R1, R2, R3, X i X1 su definirani kao u zahtjevu 1.
30. Postupak dobivanja spoja formule (I) ili njegove soli prema zahtjevu 1, naznačen time što se sastoji od reakcije odgovarajućeg 1-aminoizokinolinskog derivata (II): [image] gdje su R1, R2, R3, X i X1 definirani u zahtjevu 1, s reagensom, koji djeluje kao zaštićeni amidin(2+) sinton (III): [image] dajući međuprodukt formule (IV): [image] gdje je G1 zaštićeni gvanidinski ostatak N=C(NHP)(NHP1) ili njegov tautomer, gdje su P i P1 zaštitne grupe dušika, kao što su t-butoksikarbonil ("Boc"), benzil, benziloksikarbonil itd., s kojih se može pogodno ukloniti zaštita, dajući spoj formule (I) ili njegovu sol.
31. Postupak dobivanja spoja formule (I) ili njegove soli prema zahtjevu 1, naznačen time što se sastoji od reakcije odgovarajućeg spoja formule (V): [image] gdje R1, R2, R3, X i X1 su definirani kao u zahtjevu 1, i Z je pogodna izlazna grupa, kao što je Cl, Br ili OPh, istiskivanjem izlazne grupe slobodnom bazom gvanidina.
32. Spoj formule (II): [image] , naznačen time što R1, R2, R3, X i X1 su definirani kao u zahtjevu 1, ili njegova sol.
33. Spoj formule (IV): [image] , naznačen time što R1, R2, R3, X i X1 su definirani kao u zahtjevu 1, i G1 je zaštićen gvanidinski ostatak N=C(NHP)(NHP1) ili njegov tautomer, gdje su P i P1 zaštitne grupe za dušik.
34. Spoj formule (V): [image] , naznačen time što R1, R2, R3, X i X1 su definirani kao u zahtjevu 1, i Z je izlazna grupa.
HR20010059A 1998-07-24 2001-01-23 Isoquinolines as urokinase inhibitors HRP20010059A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9816228.2A GB9816228D0 (en) 1998-07-24 1998-07-24 Isoquinolines
GBGB9908829.6A GB9908829D0 (en) 1998-07-24 1999-04-16 Isoquinolines
PCT/IB1999/001289 WO2000005214A2 (en) 1998-07-24 1999-07-15 Isoquinolines as urokinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20010059A2 true HRP20010059A2 (en) 2002-02-28

Family

ID=10836172

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20010059A HRP20010059A2 (en) 1998-07-24 2001-01-23 Isoquinolines as urokinase inhibitors

Country Status (39)

Country Link
EP (1) EP1077945B1 (hr)
JP (1) JP2002521367A (hr)
KR (1) KR20010083137A (hr)
CN (1) CN1318059A (hr)
AR (1) AR018960A1 (hr)
AT (1) ATE230730T1 (hr)
AU (1) AU745545B2 (hr)
BG (1) BG105252A (hr)
BR (1) BR9912374A (hr)
CA (1) CA2337247A1 (hr)
CO (1) CO5080787A1 (hr)
DE (1) DE69904814T2 (hr)
DK (1) DK1077945T3 (hr)
DZ (1) DZ2852A1 (hr)
EA (1) EA200100073A1 (hr)
EE (1) EE200100049A (hr)
ES (1) ES2189434T3 (hr)
GB (2) GB9816228D0 (hr)
GT (1) GT199900116A (hr)
HK (1) HK1040996A1 (hr)
HN (1) HN1999000116A (hr)
HR (1) HRP20010059A2 (hr)
HU (1) HUP0103665A3 (hr)
ID (1) ID26993A (hr)
IS (1) IS5789A (hr)
MA (1) MA26664A1 (hr)
NO (1) NO20010400L (hr)
OA (1) OA11578A (hr)
PA (1) PA8478901A1 (hr)
PE (1) PE20000937A1 (hr)
PL (1) PL346022A1 (hr)
PT (1) PT1077945E (hr)
SI (1) SI1077945T1 (hr)
SK (1) SK1062001A3 (hr)
TN (1) TNSN99149A1 (hr)
TR (1) TR200100222T2 (hr)
TW (1) TW530049B (hr)
UY (1) UY25663A1 (hr)
ZA (1) ZA200100230B (hr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003076391A2 (de) * 2002-03-11 2003-09-18 Curacyte Ag Hemmstoffe der urokinase, ihre herstellung und verwendung
AU2004294714B2 (en) 2003-12-02 2009-12-10 Ucb Pharma Gmbh Novel use of peptide compounds for treating central neuropathic pain
EP1604656A1 (en) 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
EP1604655A1 (en) 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia
AR061476A1 (es) 2006-06-15 2008-08-27 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Composicion farmaceutica con efecto anticonvulsivo sinergico

Also Published As

Publication number Publication date
HN1999000116A (es) 2000-11-11
DE69904814T2 (de) 2003-04-30
AU4528999A (en) 2000-02-14
HUP0103665A2 (hu) 2002-02-28
TNSN99149A1 (fr) 2005-11-10
KR20010083137A (ko) 2001-08-31
MA26664A1 (fr) 2004-12-20
AR018960A1 (es) 2001-12-12
ATE230730T1 (de) 2003-01-15
TR200100222T2 (tr) 2001-12-21
BR9912374A (pt) 2001-04-17
CN1318059A (zh) 2001-10-17
GB9816228D0 (en) 1998-09-23
HUP0103665A3 (en) 2002-06-28
GT199900116A (es) 2001-01-13
PT1077945E (pt) 2003-03-31
OA11578A (en) 2004-07-20
JP2002521367A (ja) 2002-07-16
ID26993A (id) 2001-02-22
DK1077945T3 (da) 2003-04-22
HK1040996A1 (zh) 2002-06-28
IS5789A (is) 2000-12-22
PA8478901A1 (es) 2000-09-29
DZ2852A1 (fr) 2003-12-01
NO20010400D0 (no) 2001-01-23
GB9908829D0 (en) 1999-06-16
ES2189434T3 (es) 2003-07-01
EP1077945A1 (en) 2001-02-28
DE69904814D1 (de) 2003-02-13
EE200100049A (et) 2002-06-17
EP1077945B1 (en) 2003-01-08
CO5080787A1 (es) 2001-09-25
CA2337247A1 (en) 2000-02-03
BG105252A (en) 2001-12-29
SI1077945T1 (en) 2003-04-30
SK1062001A3 (en) 2001-11-06
PL346022A1 (en) 2002-01-14
ZA200100230B (en) 2002-03-01
AU745545B2 (en) 2002-03-21
EA200100073A1 (ru) 2001-10-22
UY25663A1 (es) 2000-03-31
NO20010400L (no) 2001-03-26
PE20000937A1 (es) 2000-09-18
TW530049B (en) 2003-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6093731A (en) Isoquinolines
AU6273696A (en) Arylsulfonylaminobenzene derivatives and the use thereof as factor xa inhibitors
ES2221829T3 (es) 2-piridinilguanidina como inhibidores de uroquinasa.
CN102264737A (zh) 抗病毒化合物
CZ258496A3 (en) Antithrombotic preparations
MXPA04005862A (es) Compuestos antagonistas selectivos de pirimidina a2b, su sintesis y uso.
JP2003500376A (ja) Ｘａ因子の阻害剤
JP2010507674A (ja) マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤としての三環式化合物
WO2001012600A1 (en) INHIBITORS OF FACTOR Xa
WO1998010763A1 (en) Thrombin inhibitors
DE69814894T2 (de) Isochinolin derivate als urokinase inhibitoren
KR100403687B1 (ko) 관절염질환및골다공증치료에유용한브릿지된인돌
HRP20000788A2 (en) Novel heterocyclically substituted amides with cysteine protease-inhibiting effect
JP2000503010A (ja) アミジノプロテアーゼ阻害剤
AU2277699A (en) Matrix metalloprotease inhibitors
HRP20010059A2 (en) Isoquinolines as urokinase inhibitors
JP2007501267A (ja) 新規イミダゾール誘導体、その製造法及びその医薬としての使用
MXPA00004241A (es) Nuevos compuestos de 2,3-metano-amino acido, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
CZ2001289A3 (cs) Isochinoliny jako inhibitory urokinasy
ES2266806T3 (es) Derivados de piridazina, su utilizacion como medicamentos y su procedimiento de preparacion.
MXPA01000888A (en) Isoquinolines as urokinase inhibitors
CZ20001340A3 (cs) Isochinoliny jako inhibitory urokinázy
MXPA00003715A (es) Isoquinolinas

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn