CN1318059A - 用作尿激酶抑制剂的异喹啉类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了作为尿激酶抑制剂的式(Ⅰ)异喹啉基胍化合物及其盐：其中各取代基的定义同上说明书所述。

Description

用作尿激酶抑制剂的异喹啉类化合物
本发明涉及用作尿激酶抑制剂的一些异喹啉类化合物，特别是用作尿激酶抑制剂的异喹啉基胍类化合物。
尿激酶(尿型纤溶酶原(plasminogen)激活物或uPA；国际生物化学分类协会第EC.3.4.21.31号)是一种由多种类型细胞(平滑肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞、巨噬细胞和肿瘤细胞)产生的丝氨酸蛋白酶。已经有人指出尿激酶在细胞侵染和组织改型中起关键作用。uPA的主要底物是纤溶酶原，其中细胞表面结合的uPA将纤溶酶原转化以生成丝氨酸蛋白酶纤溶酶(plasmin)。局部产生的高纤溶酶浓度通过分解细胞外基质来介导细胞侵染。涉及细胞侵染和组织改型的重要过程包括创伤修复、骨改型、血管生成、肿瘤侵染、和转移瘤散布。
已经用抗尿激酶单克隆抗体和一些其它已知尿激酶抑制剂报道了尿激酶抑制剂的有益作用。例如，已经报道了抗尿激酶单克隆抗体在体外阻断肿瘤细胞侵染的作用(W.Hollas等人，Cancer Res.51:3690；A.Meissauer等人，Exp.Cell Res.192:453(1991))，在体内阻断肿瘤转移和侵染的作用(L.Ossowski,J.Cell Biol.107:2437(1988)；L.Ossowski等人，Cancer Res.51:274(1991))和在体内阻断血管生成的作用(J.A.Jerdan等人，J.Cell Biol.115[3 Pt 2]:402a(1991))。而且，据报道，阿米洛利(AmilorideTM)-一种仅具有中等效力的已知尿激酶抑制剂能在体内抑制肿瘤转移(J.A.Kellen等人，Anticancer Res.,8:1373(1988))和在体外抑制血管生成/毛细血管网形成(M.A.Alliegro等人，J.Cell Biol.115[3 Pt 2]:402a)。
可特别通过尿激酶抑制剂治疗的病症包括慢性皮肤溃疡(包括静脉曲张性溃疡、糖尿病性溃疡和褥疮)，其中所述慢性皮肤溃疡是导致老年人发病的主要原因，并且给保健系统带来了沉重的经济负担。慢性皮肤溃疡的特征是导致溃疡延伸的过量且失控的蛋白降解，损失机能性基质分子(例如纤连蛋白)，和阻碍上皮形成以及溃疡愈合。已经有大量研究机构研究了造成创伤环境中过度降解的酶，并且着重突出了纤溶酶原激活物的作用(M.C.Stacey等人，Br.J.Surgeruy,80,596；M.Palolahti等人，Exp.Dermatol.,2,29,1993；A.A.Rogers等人，Wound Repair and Regen.,3,273,1995)。还有人提出尿激酶活性是导致牛皮癣的因素：Jensen&Lavker(1996)Cell Growth Diff.7,1793-1804；Baker BS和Fry L(1992).BrJ Dermatol,126(1),1-9.2；Spiers EM等人(1994).J InvestDermatol,102(3),333-338.3；Grondahl-Hansen J等人(1987).JInvest Dermatol,88(1),28-32；Gissler H等人(1993).Br JDermatol,128(6),612-8；Venning VA等人(1993).Clin ExpDematol,18(2),119-23。
据证实正常人皮肤具有低水平的纤溶酶原激活物，其位于血管中，并被鉴定为组织型纤溶酶原激活物(tPA)。与之显著不同的是，据证实慢性溃疡具有高水平的尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)，其散布于整个溃疡外周和损伤处，并且可在创伤流体中轻易地检测到。
uPA可通过数条途径影响创伤愈合。通过激活纤溶酶原产生的纤溶酶可通过间接(通过激活基质金属蛋白酶)和直接手段使细胞外基质分解。已经有人表明纤溶酶能降解数种细胞外基质组分，包括明胶、纤连蛋白、蛋白聚糖核心蛋白及其主要底物、纤维蛋白。尽管基质金属蛋白酶(MMPs)的激活可通过多种炎性细胞蛋白酶(例如弹性蛋白酶和组织蛋白酶G)来进行，但是已有人提出uPA/纤溶酶级联在原位参与MMPs的激活，从而能降解细胞外基质的所有组分。此外，除了影响纤溶酶生成之外，据表明uPA还催化产生抗增殖肽的纤连蛋白的直接裂解。因此，uPA在创伤环境中的过度表达有可能促进失控的基质降解和组织修复的抑制。因此该酶的抑制剂有可能促进慢性创伤的愈合。
几种相关的酶，例如也是通过产生纤溶酶来起作用的tPA在纤维蛋白溶解级联中起关键作用。鉴于此，为了避免出现抗纤维蛋白溶解副作用，具有充分效力并且相对于tPA和纤溶酶对uPA具有选择性的抑制剂就有重要价值。
这种有效的和有选择性的尿激酶抑制剂对于通过尿激酶介导的多种侵染性生物过程和病症有重要应用价值。这些过程和病症包括但不限于创伤愈合、依赖于血管生成的病症例如视网膜病、骨重建、子宫中胚胎着床、免疫细胞浸润到炎性位点内、排卵、精子发生、牛皮癣、创伤修复和器官分化期间的组织改型、纤维变性、肿瘤局部侵染到相邻区域、肿瘤细胞从原发位点转移到继发位点、和关节炎中的组织破坏。
已经报道了多种能抑制uPA的芳香脒(J.D.Geratz,M.C.-F.Cheng,Thromb.Diathes.haemorrh.(Stuttg.),33,230,1975；J.Stürzebecher,F.Markwardt,Pharmazie,33,599,1978；J.D.Geratz等人,Thromb.Res.,24,73,1981)。在这些出版物中公开的化合物相对于其它相关丝氨酸蛋白酶对uPA的选择性通常相当弱和/或没有选择性。EP 0568289A2公开了一系列苯并[b]噻吩-2-甲脒，这些化合物具有较强效力，并且相对于tPA和纤溶酶具有较强选择性(还参见M.J.Towle等人，CancerRes.,53,2553,1993；A.J.Bridges等人，Bioorg.Med.Chem.,1,403,1993)。
关于用作uPA抑制剂的胍衍生物，有无数不多的报道。阿米洛利(AmilorideTM)(参见下文)是一种弱的但是有选择性的uPA抑制剂(A.-D.Vassalli,D.Belin,FEBS Letters,214,187,1987),据报道有多种取代的苯基胍具有类似水平的效力(H.Yang等人，J.Med.Chem.,33,2956,1990)。
Figure A9980902500131
本申请描述的化合物是尿激酶酶活性的有效可逆竞争性抑制剂，并且相对于其它一些重要的蛋白酶包括纤维蛋白溶解酶组织型纤溶酶原激活物(tPA)和纤溶酶对尿激酶具有选择性。
本申请所要求保护的化合物抑制尿激酶而不抑制其它蛋白酶例如tPA和纤溶酶的选择性、以及它们可逆地抑制尿激酶这一事实使得它们不具有血栓形成特性。
因此，本发明提供了式(Ⅰ)异喹啉基胍化合物和其可药用盐：
Figure A9980902500141
其中：G是N=C(NH)2或NHC(=NH)NH2；R1是H或卤素；X是CO、CH2或SO2；R2是H、芳基、杂芳基、C3-7环烷基或C1-6烷基，其中所述C3-7环烷基和C1-6烷基可分别任选被一个或多个独立地选自下述基团的取代基取代：卤素、芳基、het、C3-7环烷基、C5-7环烯基、OH、C1-6烷氧基、O-het1、C1-3烷基、CO2R7和NR4R5；X1是亚芳基、任选被一个或多个R6取代的C1-6亚烷基、或任选被R6取代的亚环(C4-7)烷基，其中所述亚环(C4-7)烷基环可任选包含选自O、S(O)p或NR7的杂部分；或者R2和X1与它们所连接的N原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或高哌啶环；R3是CO2R7、CH2OH、CONR8R9或CH2NR8R9；或者当X1与R2独立存在，并且X1是任选被一个或多个R6取代的亚甲基，或者是任选包含选自O、S(O)p或NR7的杂部分并且任选被R6取代的1,1-亚环(C4-7)烷基时，则R2和R3可以与它们所连接的N和X1一起形成式(IA)或(IB)所示基团：
Figure A9980902500151
其中X2是亚乙基、亚正丙基或亚正丁基；R4和R5分别独立地为H、芳基、或任选被芳基取代的C1-6烷基；R6是卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-7环烷基、SH、芳基、CO2R7、CONHR8、或任选被下述基团取代的C1-6烷基：芳基、C1-6烷氧基、CO2H、OH、CONR8R9或NR8R9；R7是H或C1-6烷基；R8和R9独立地为H、或任选被下述基团取代的C1-6烷基：OH、CO2R7、C1-6烷氧基或NR4R5；或者R8和R9与它们所连接的N原子一起形成任选包含选自O、S和NR7的其它杂基团的4元-7元环；p是0、1或2；“芳基”是任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素的取代基取代的苯基；“het”是饱和或部分不饱和或全不饱和5元-7元杂环，其含有最高达3个独立地选自O、N和S的杂原子，并且可任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、CO2R7或卤素的取代基取代；“杂芳基”是全不饱和5元-7元杂环，其含有最高达3个独立地选自O、N和S的杂原子，并且可任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、CO2R7或卤素的取代基取代；“het1”是四氢吡喃-2-基(2-THP)；并且“亚芳基”是可任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、CO2R7或卤素的取代基取代的亚苯基。
“烷基”可以是直链或支链烷基。在上述定义中的“卤素”是指F、Cl或Br。
在其中可任选包含选自O、S(O)p或NR7的杂部分、并且可任选被R6取代的X1连接部分的定义中的“亚环烷基”可通过任意可用的原子被连接。在其中可任选包含选自O、S(O)p或NR7的杂部分、并且可任选被R6取代的X1连接部分的定义中的“1,1-亚环烷基”表示是通过位于该环中一个位点上的普通四价中心连接的，即例如：1,1-亚环丁基和4,4-亚四氢吡喃基应当视为都属于其中可任选包含选自O、S(O)p或NR7的杂部分、并且可任选被R6取代的“1,1-亚环烷基”。
对式(Ⅰ)化合物中的G所作出的两个定义当然是互变异构的。本领域技术人员应当认识到，在某些情况下，其中一个互变异构体占优势，在另外一些情况下，将存在互变异构体的混合物。应当理解为，本发明包括这些物质的所有互变异构体及其混合物。
可药用盐是本领域技术人员众所周知的，例如包括Berge等人在J.Pharm.Sci,66,1-19(1977)中提及的盐。合适的酸加成盐是与能形成无毒盐的酸形成的，这种盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、和对甲苯磺酸盐。
当式(Ⅰ)化合物中的一个或多个取代基含有酸性部分时，可用能形成无毒盐的碱形成合适的可药用碱加成盐，这种盐包括铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐、和与药物活性胺例如二乙醇胺形成的盐。
一些具有酸性部分的式(Ⅰ)化合物可以作为一种或多种两性离子存在。应当理解，所有这些两性离子都包括在本发明范围内。
一些式(Ⅰ)化合物可以作为几何异构体存在。式(Ⅰ)化合物可具有一个或多个不对称中心，因此可以以两种或更多种立体异构体形式存在。本发明包括式(Ⅰ)化合物的所有立体异构体和几何异构体以及它们的混合物。
另一方面，本发明是含有上述定义的化合物或其盐与可药用辅料、稀释剂或载体的药物组合物。
另一方面，本发明是用作药物的具有上述定义的上述化合物或其盐。
另一方面，本发明是具有上述定义的化合物或其盐在制备用于治疗由uPA介导的病症或过程的药物中的应用，所述病症或过程是例如血管生成(新血管形成)、骨重建、子宫中胚胎着床、免疫细胞浸润到炎性位点内、排卵、精子发生、牛皮癣、创伤修复和器官分化期间的组织改型、纤维变性、肿瘤局部侵染到相邻区域、肿瘤细胞从原发位点转移到继发位点、和关节炎中的组织破坏。
另一方面，本发明是治疗由uPA介导的病症的方法，包括施用治疗量的上述定义的化合物或其盐或组合物，所述病症是例如血管生成(新血管形成)、骨重建、子宫中胚胎着床、免疫细胞浸润到炎性位点内、排卵、精子发生、牛皮癣、创伤修复和器官分化期间的组织改型、纤维变性、肿瘤局部侵染到相邻区域、肿瘤细胞从原发位点转移到继发位点、和关节炎中的组织破坏。
应当理解，当提及时，治疗包括预防以及缓解uPA介导的病症和过程的既定症状。
G优选为N=C(NH)2。
R1优选为卤素。
R1更优选为氯或溴。
R1最优选为氯。
X优选为SO2。
下述情况是优选的：R2是H、C3-7环烷基或C1-6烷基，并且其中所述C3-7环烷基和C1-6烷基可分别任选被芳基、het、C3-7环烷基、OH、O-het1、C1-6烷氧基、CO2H、CO2(C1-6烷基)或NR4R5取代，或者R2和X1可与它们所连接的N原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或高哌啶环。
下述情况是更优选的：R2是H、任选被下述基团取代的C1-3烷基：芳基、任选取代的吡啶基、NR4R5、OH或Ohet1，或者R2和X1可与它们所连接的N原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或高哌啶环。
下述情况是进一步更优选的：R2是H、CH2CH2N(CH3)2、CH3、CH2CH2OH、CH2CH2O(2-THP)、吡啶基甲基、苄基或甲氧基苄基，或者R2和X1可与它们所连接的N原子一起形成通过所述环的2一位连接到R3上的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或高哌啶环。
下述情况是最优选的：R2是H、CH2CH2N(CH3)2、CH3、CH2CH2OH、CH2CH2O(2-THP)，或者R2和X1与它们所连接的N原子一起形成通过2-位连接到R3上的吡咯烷环。
下述情况是优选的：X1是任选被一个或两个独立地选自甲氧基和卤素的取代基取代的亚苯基，或者是任选被一个或多个选自芳基或C1-6烷基的取代基取代的C1-3亚烷基，其中所述C1-6烷基可任选被芳基、C1-6烷氧基、CO2H、OH、NH2或CONH2取代，或者是任选包含选自O或NR7的杂部分、并且任选被R6取代的亚环(C4-7)烷基，或者X1和R2与它们所连接的N原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或高哌啶环。
下述情况是更优选的：X1是任选被一个或多个选自芳基或C1-4烷基的基团取代的亚甲基，其中所述C1-4烷基可任选被OH、NH2或CONH2取代，或者是亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚四氢吡喃基、被R7取代的亚哌啶基，或者X1和R2与它们所连接的N原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或高哌啶环。
下述情况也是更优选的：X1是C(CH3)2、1,1-亚环戊基、4,4-亚四氢吡喃基、N-甲基-4,4-亚哌啶基、CH2、CH(CH(CH3)2)、CH(CH2)4NH2、CH(CH2)3NH2、CH(CH2)CONH2、1,1-亚环丁基、1,1-亚环戊基、1,1-亚环己基、1,1-亚环庚基、N-甲基-4,4-亚哌啶基、4,4-亚四氢吡喃基，或者X1和R2与它们所连接的N原子一起形成通过2-位连接到R3上的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或高哌啶环。
下述情况是最优选的：X1是C(CH3)2、1,1-亚环戊基、4,4-亚四氢吡喃基、N-甲基-4,4-亚哌啶基，或者X1和R2与它们所连接的N原子一起形成通过2-位连接到R3上的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶环。
R3优选为CO2R7或CONR8R9。
R3更优选为CO2H、CONH2、CON(CH3)(CH2)2OH、CON(CH3)(CH2)2NHCH3、CO2(C1-3烷基)、CONH(CH2)2OH、CONH(CH2)2OCH3、(吗啉代)CO、或(4-甲基哌嗪子基(piperazino))CO。
R3最优选为CO2H。
一组优选的化合物是定义如下的式(Ⅰ)化合物：其中X是SO2,R3-X1-NR2-部分是这样的：X1与R2独立存在，并且X1是任选被一个或多个R6取代的亚甲基，或者X1是任选包含选自O、S(O)p或NR7的杂部分并且任选被R6取代的1,1-亚环(C4-7)烷基，并且R2和R3可以与它们所连接的N和X1一起形成式(IA)或(IB)所示基团：
Figure A9980902500191
其中X2是亚乙基、亚正丙基或亚正丁基。
在该组化合物中，X1优选为C(CH3)2、1,1-亚环丁基、1,1-亚环戊基、1,1-亚环己基、4,4-亚四氢吡喃基、或N-甲基-4,4-亚哌啶基，最优选为1,1-亚环戊基。
在该组化合物中，X2优选为亚乙基。
一组优选的化合物是其中取代基R1具有如下文实施例所述的值的式(Ⅰ)化合物及其盐。
一组优选的化合物是其中取代基X具有如下文实施例所述的值的式(Ⅰ)化合物及其盐。
一组优选的化合物是其中取代基R2具有如下文实施例所述的值的式(Ⅰ)化合物及其盐。
一组优选的化合物是其中取代基X1具有如下文实施例所述的值的式(Ⅰ)化合物及其盐。
一组优选的化合物是其中取代基R3具有如下文实施例所述的值的式(Ⅰ)化合物及其盐。
另一组优选的化合物是其中取代基R1、X、R2、X1和R3具有如下文实施例所述的值的式(Ⅰ)化合物及其盐。
一组优选的化合物是定义如下的式(Ⅰ)化合物及其盐：其中R1是氯或溴；X是SO2；R2是H、CH2CH2N(CH3)2、CH3、CH2CH2OH、CH2CH2O(2-THP)、吡啶基甲基、苄基或甲氧基苄基，或者R2和X1可与它们所连接的N原子一起形成通过所述环的2-位连接到R3上的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或高哌啶环；X1是C(CH3)2、1,1-亚环戊基、4,4-亚四氢吡喃基、N-甲基-4,4-亚哌啶基、CH2、CH(CH(CH3)2)、CH(CH2)4NH2、CH(CH2)3NH2、CH(CH2)CONH2、1,1-亚环丁基、1,1-亚环戊基、1,1-亚环己基、1,1-亚环庚基、N-甲基-4,4-亚哌啶基、4,4-亚四氢吡喃基，或者X1和R2与它们所连接的N原子一起形成通过2-位连接到R3上的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或高哌啶环；R3是CO2H、CONH2、CON(CH3)(CH2)2OH、CON(CH3)(CH2)2NHCH3、CO2(C1-3烷基)、CONH(CH2)2OH、CONH(CH2)2OCH3、(吗啉代)CO、或(4-甲基哌嗪子基)CO。
另一组优选的化合物是定义如下的式(Ⅰ)化合物及其盐：其中R1是氯；X是SO2；R2是H、CH2CH2N(CH3)2、CH3、CH2CH2OH、CH2CH2O(2-THP)，或者R2和X1与它们所连接的N原子一起形成通过2-位连接到R3上的吡咯烷环；X1是C(CH3)2、1,1-亚环戊基、4,4-亚四氢吡喃基、N-甲基-4,4-亚哌啶基，或者X1和R2与它们所连接的N原子一起形成通过2-位连接到R3上的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶环；并且R3是CO2H。
另一组优选的化合物是下文实施例中的化合物及其盐。在该组化合物中，更优选的化合物是实施例32(b)、34(b)、36(b)、37(b)、38、39(a和b)、41(b)、43(b)、44(b)、71、75、76、78、79、84(b)、和87(b和c)的化合物及其盐。
本发明还提供了制备本发明化合物的方法，在下文和实施例中描述了这些方法。本领域技术人员应当理解，通过改变在下文各部分中描述的方法和/或其变体、和改变现有技术中的已知方法，本发明化合物可通过除本申请描述的方法以外的方法制得。
在下述方法中，除非另外指出，否则取代基的定义与上文中关于式(Ⅰ)化合物的取代基的定义相同。
                      方法1
式(Ⅰ)化合物可通过下述反应由相应的1-氨基异喹啉衍生物(Ⅱ)制得：
Figure A9980902500211
即将1-氨基异喹啉衍生物(Ⅱ)与氨基氰(NH2CN)或与起“NHC+=NH”合成子作用的试剂例如甲脒(carboxamidine)衍生物反应，这种试剂有例如1H-吡唑-1-甲脒(M.S.Bernatowicz,Y.Wu,G.R.Matsueda,J.Org.Chem.,1992,57,2497)、其3,5-二甲基吡唑类似物(M.A.Brimble等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I(1990)311)、简单的O-烷基硫脲盐或S-烷基异硫脲盐例如O-甲基异硫脲(F.EI-Fehail等人，J.Med.Chem.(1986),29,984)、S-甲基异硫脲硫酸盐(S.Botros等人，J.Med.Chem.(1986)29,874；P.S.Chauhan等人，Ind.J.Chem.,1993,32B,858)或S-乙基异硫脲溴化物(M.L.Pedersen等人，J.Org.Chem.(1993)58,6966)。或者可使用氨基亚氨基甲烷亚磺酸或氨基亚氨基甲磺酸(A.E.Miller等人，Synthesis(1986)777；K.Kim等人，Tet.Lett.(1988)29,3183)。
对于该转化，其它方法是本领域技术人员已知的(参见例如“Comprehensive Organic Functional Group Transformations”.1995,Pergamon Press,Vol 6 p639,T.L.Gilchrist(Ed.)；Patai的“Chemistry of Functional Groups”,Vol.2.“The Chemistryof Amidines and Imidates”,1991,488)。
氨基异喹啉类(Ⅲ)可通过出版的标准方法制得(参见例如，“TheChemistry of Heterocyclic Compounds”Vol.38 Pt.2 John Wiley&Sons,Ed.F.G.Kathawala,G.M.Coppolq,H.F.Schuster),包括例如通过由相应的羧基衍生物重排(Hoffmann,Curtius,Lossen,Schmidt-型重排)并且随后脱保护而制得。
或者，氨基异喹啉类(Ⅱ)可这样制备：用氮亲核试剂例如叠氮化物直接置换离去基团例如Cl或Br(然后还原)，或者用氨来制备，或者在Pd催化下用适当保护的胺(例如苄基胺)来制备，然后采用本领域内众所周知的标准条件脱保护。
卤代异喹啉可商购获得，或者可通过不同方法制得，例如在下述文献中描述的方法：Goldschmidt,Chem.Ber.(1895)28,1532；Brown和Plasz,J.Het.Chem.(1971)6,303；US 3930837；Hall等人，Can.J.Chem.(1966)44,2473；White,J.Org.Chem.(1967)32,2689；和Ban,Chem.Pharm.Bull.(1964)12,1296。
1,4-(二氯或二溴)异喹啉类可依据M.Robison等人在J.Org.Chem.(1958)23,1071中描述的方法，通过将相应的异喹诺酮化合物与PCl5或PBr5反应而制得。
                            方法2
式(Ⅰ)化合物可通过将方法1中所述的相应的氨基异喹啉衍生物(Ⅱ)与起保护的脒(2+)合成子(Ⅲ)作用的试剂反应来制得，这种试剂是例如化合物PNHC(=X)NHP1、PN=CXNHP1或PNHCX=NP1，其中X是离去基团例如Cl、Br、I、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、烷氧基等，P和P1可相同或不同，并且是N-保护基，例如本领域众所周知的N-保护基，例如叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、芳基磺酰基如甲苯磺酰基、硝基等。
起合成子(Ⅲ)作用的试剂的实例包括N,N′-保护的-S-烷基硫脲衍生物，例如N,N′-二(叔丁氧基羰基)-S-Me-异硫脲、N,N′-二(苄氧基羰基)-S-甲基异硫脲、或它们的磺酸衍生物(J.Org.Chem.1986,51,1882)、或S-芳基硫脲衍生物例如N,N′-二(叔丁氧基羰基)-S-(2,4-二硝基苯)(S.G.Lammin,B.L.Pedgrift,A.J.Ratcliffe,Tet.Lett.1996,37,6815)、或单保护的类似物例如[(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)磺酰基]亚氨基硫羟基氨基甲酸(carbamimidothioic acid)甲酯或相应的2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基类似物(D.R.Kent,W.L.Cody,A.M.Doherty,Tet.Lett.,1996,37,8711)、或S-甲基-N-硝基异硫脲(L.Fishbein等人,J.Am.Chem.Soc.(1954)76,1877)或多种取代的硫脲例如N,N′-二(叔丁氧基羰基)硫脲(C.Levallet,J.Lerpiniere,S.Y.Ko,Tet.1997,53,5291)，对于这些试剂，可使用或不使用促进剂例如Mukaiyama′s试剂(Yong,Y.F.；Kowalski,J.A.；Lipton,M.A.J.Org.Chem.,1997,62,1540)、铜盐、汞盐或银盐、特别是氯化汞(Ⅱ)。还可使用合适的N-保护的O-烷基异脲例如O-甲基-N-硝基异脲(N.Heyboer等人，Rec.Chim.Tray.Pays-Bas(1962)81,69)。或者可使用本领域技术人员已知的其它脒基化剂例如1-H-吡唑-1-[N,N′-二(叔丁氧基羰基)]甲脒、相应的二Cbz衍生物(M.S.Bernatowicz,Y.Wu,G.R.Matsueda,Tet.Lett.1993,34,3389)或一Boc或一Cbz衍生物(B.Drake.,Synthesis,1994,579,M.S.Bernatowicz.,Tet.Lett.1993,34,3389)。同样，可使用3,5-二甲基-1硝基脒基吡唑(T.Wakayima等人，Tet.Lett.(1986)29,2143)。
该反应通常可用合适的溶剂例如二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇来进行。
该反应还一般是通过将氯化汞(Ⅱ)加到氨基异喹啉(Ⅱ)与(Ⅲ)型硫脲衍生物在合适碱/溶剂混合物例如三乙胺/二氯甲烷中的混合物内来进行的。
该反应的产物是保护的异喹啉基胍(Ⅳ)，其中G1是保护的胍部分N=C(NHP)(NHP1)或其互变异构体，其中P和P1是N-保护基例如叔丁氧基羰基(“Boc”)、苄基、苄氧基羰基等，可采用常规方法将保护的异喹啉基胍(Ⅳ)脱保护来获得式(Ⅰ)化合物或其盐。
例如，如果保护基P和/或P1是叔丁氧基羰基，则通常可用酸例如三氟乙酸(TFA)或盐酸在合适的溶剂例如二氯甲烷中进行脱保护，以获得式(Ⅰ)化合物的双三氟乙酸盐。
如果P和/或P1是可氢解基团例如苄氧基羰基，则可通过氢解进行脱保护。
其它保护/脱保护方案包括：硝基(K.Suzuki等人，Chem.Pharm.Bull.(1985)33,1528,Nencioni等人，J.Med.Chem.(1991)34,3373,B.T.Golding等人，J.C.S.Chem.Comm.(1994)2613)；对甲苯磺酰基(J.F.Callaghan等人，Tetrahedron(1993)49,3479)；2,4,6-三甲基苯基磺酰基(Shiori等人，Chem.Pharm.Bull.(1987)35,2698，出处同上(1987)35,2561，出处同上(1989)37,3432，出处同上(1987)35,3880，出处同上(1987)35,1076)；2-金刚烷酰基氧基羰基(Iuchi等人，出处同上(1987)35,4307)；和甲基磺酰基乙氧基羰基(Filippov等人，Syn.Lett.(1994)922)。
对于本领域技术人员来说显而易见的是，在合成本发明化合物期间，通过各种其它常规技术，例如T W Greene和P G M Wuts,JohnWiley和Sons Inc.(1991)在“有机合成中的保护基”以及P.J.Kocienski在“保护基”，Georg Thieme Verlag(1994)中描述的技术，可完成其它保护和随后的脱保护方案。
                            方法3
通过用胍游离碱置换离去基团，可由式(Ⅴ)化合物制得式(Ⅰ)化合物：其中Z是合适的离去基团例如Cl、Br或OPh。
可如上文方法1中关于制备式(Ⅱ)化合物的部分所述、及其常规变型制备式(Ⅴ)化合物。
胍的游离碱通常可用合适的碱例如氢化钠、氢化钾、或其它碱金属碱优选在无水非质子传递溶剂例如四氢呋喃(THF)、DMSO、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙二醇二甲醚(DME)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、甲苯或它们的混合物中由合适的盐例如盐酸盐、碳酸盐、硝酸盐、或硫酸盐就地产生。或者胍的游离碱可用醇盐在醇类溶剂中例如用叔丁醇钾在叔丁醇中或者在上述非质子传递溶剂中由合适的盐制得。
然后可将由此形成的游离胍与1-异喹啉衍生物(Ⅴ)合并，并且形成式(Ⅰ)化合物的该反应可在室温-200℃、优选约50℃-150℃进行优选4小时-6天。
对于本领域技术人员来说显而易见的是，当胍部分已经加到反应物上后，可能需要保护R3、R2和/或X1中的一些官能度，然后再释放以脒基化，或者可能需要加上或产生R3、R2和/或X1中的一些官能度。
例如，在脒基化步骤期间，可能携带酸基团，可将其作为酯进行保护，然后进行水解。乙基酯的碱催化水解和叔丁基酯的酸催化水解是这种情况的两个合适的实例。在另一实例中，可用文献中广为提及的基团例如2-四氢吡喃基醚(2-THP)将醇保护，然后通过用酸处理来除去保护基。
当已经加上胍部分后，再加上新的官能度也在本发明范围内。例如，可在碱例如碳酸钾存在下、并任选在促进剂例如KI存在下用烷基卤将磺酰氨基NH(即“X-NR2”是SO2NH)烷基化。在另一实例中，在游离或保护的胍存在下，可采用本领域技术人员已知的偶合条件将酸基转化成酰胺，或者方便地经由酰氯来转化成酰胺。或者，可将酯基与胺直接反应以生成酰胺；如果这是在分子内过程中发生的，则可以形成内酰胺。采用类似方法可制得酯和内酯。
在该阶段，其它官能度可能以保护形式存在，并随后将其释放，例如，可用文献中广为提及的基团例如Boc将氨基保护，然后在标准条件下除去保护基，例如通过用强碱如HCl或TFA处理来除去保护基。
                      方法4
其中一个或多个取代基是或者包含羧酸基团或氨基甲酰基的本发明化合物可通过全水解或部分水解由其中相应的取代基是腈的相应化合物制得。其中一个或多个取代基是或者包含羧酸基团的本发明化合物可通过水解由其中相应的取代基是氨基甲酰基的相应化合物制得。
该水解可通过本领域众所周知的方法进行，例如在J.March的“Advanced Organic Chemistry”，第3版(Wiley-Interscience)第6-5章及其引用文献中描述的方法。该水解通常是用浓盐酸在高温下进行，并且产物形成了盐酸盐。
                         方法5
在需要或必要时，可将式(Ⅰ)化合物转化成其可药用盐。式(Ⅰ)化合物的可药用盐一般可通过将式(Ⅰ)化合物的溶液与所需酸或碱(视具体情况而定)混合在一起而制得。盐可从溶液中沉淀出来，并且可通过过滤来收集，或者可通过其它手段例如通过将溶剂蒸发来收集。
                        其它方法
可通过氢解将其中一个或多个取代基是或者包含Cl或Br的式(Ⅰ)化合物脱卤，以生成相应的式(Ⅰ)含氢化合物，该氢解可用钯炭催化剂在合适的溶剂例如乙醇中于大约20℃和高压下进行。
其中一个或多个取代基是或者包含羧基的式(Ⅰ)化合物可通过水解，例如用浓盐酸水溶液在回流下进行酸性水解由具有可水解以生成羧基的基团的化合物例如相应的腈或酯制得。其它水解方法是本领域众所周知的。
其中一个或多个取代基是或者包含酰胺部分的式(Ⅰ)化合物可这样制得：将任选保护的相应羧基化合物与所选的胺直接偶合，或者首先形成相应的酰氯或混合酐，然后再与胺反应，之后如果需要的话脱保护。这种转化是本领域众所周知的。
具有连接在芳香环上的亲电性基团的一些式(Ⅰ)化合物可通过将相应的含氢化合物与亲电试剂反应来制得。例如用标准试剂和方法例如发烟硫酸将芳香环磺酰化，以生成相应的磺酸。然后可通过本领域已知的方法任选将其转化成相应的磺酰胺，例如首先将其转化成酰氯，然后与胺反应。
一些本发明化合物可通过交叉偶合技术制得，例如通过本领域众所周知的方法如在下文制备中描述的方法将包含连接在例如芳香环上的溴取代基的化合物与例如硼酸衍生物、烯烃或锡衍生物反应来制得。
一些具有亲电性取代基的本发明化合物可通过卤素/金属交换、然后与亲电试剂反应来制得。例如，可将溴取代基与锂化试剂例如正丁基锂反应，然后与亲电试剂例如CO2、醛或酮反应，以分别生成酸或醇。
本发明化合物可通过本说明书在方法和实施例部分中描述的方法、或者使用本领域已知方法的其适当变型来制得。应当理解，本说明书中所述的合成转化方法可通过不同顺序来进行，以有效地获得所需化合物。化学技术人员应当能运用其判断和技能，来选取出最有效率的合成给定目标化合物的反应的顺序。
对于本领域技术人员来说显而易见的是，在合成本发明化合物期间，可能需要将敏感的官能团保护和脱保护。这可通过常规技术进行，例如T W Greene和P G M Wuts，John Wiley和Sons Inc.(1991)在“有机合成中的保护基”以及P.J.Kocienski在“保护基”，GeorgThiemeVerlag(1994)中描述的技术。
在本说明书中描述的一些反应期间，在一些条件下任何存在的立体中心可能会发生外消旋作用，例如如果用具有包含对碱敏感的基团的旋光中心的反应物进行反应，并且在反应中使用碱的话，可能会发生这种情况。在例如脒基化步骤期间可能会发生这种情况。应当能够解决可能发生的问题，例如通过选择反应顺序、条件、试剂、保护/脱保护方案等来解决，这是本领域众所周知的。
可通过常规方法分离和纯化本发明化合物及其盐。
可通过常规技术，例如通过将式(Ⅰ)化合物或其合适的盐和衍生物的立体异构体混合物分步结晶、色谱处理或H.P.L.C来分离出非对映异构体。式(Ⅰ)化合物的单独对映异构体也可由相应的旋光纯中间体制得，或者通过拆分获得，例如使用合适的手性载体通过将相应的外消旋体进行H.P.L.C.来获得，或者通过将由相应的外消旋体与合适的旋光性酸或碱反应而形成的非对映异构盐分步结晶来获得。
对于人类应用，式(Ⅰ)化合物或其盐可单独给药，但是通常与根据欲采用的给药途径和标准制药惯例选取的可药用稀释剂或载体混合在一起给药。例如，它们可以以下述剂型口服给药、包括舌下给药：包含例如淀粉或乳糖作为赋形剂的片剂，单独或者与赋形剂混合的胶囊剂或卵状剂型，或含有矫味剂或着色剂的酏剂、溶液剂或悬浮剂。它们可通过非胃肠道注射给药，例如静脉内注射、肌内注射或皮下注射。对于非胃肠道给药，它们最好以可含有其它物质例如足以使溶液与血液等渗的盐或葡萄糖的无菌水溶液或悬浮液形式使用。它们可以以无菌霜剂、凝胶剂、悬浮剂、洗剂、软膏剂、扑粉、喷雾剂、含有药物的敷裹剂或皮肤贴剂的剂型局部给药。例如可将它们掺入到由聚乙二醇或液状石蜡的水或油乳液组成的霜剂中，或者可将它们掺入到由白蜡软石蜡基质组成的软膏剂中，或者与纤维素或聚丙烯酸酯衍生物或其它粘度调节剂形成水凝胶，或者与丁烷/丙烷、HFA或CFC推进剂制成干粉或液态喷雾剂或气雾剂，或者制成包含药物的敷裹剂，所述敷裹剂可以是具有浸渗在纱布中的白软石蜡或聚乙二醇的薄纱敷裹剂，或者是具有水凝胶、水胶体、藻酸酯的薄纱敷裹剂，或者是膜薄纱敷裹剂。本发明化合物或其盐还可以作为含有适当缓冲剂、粘度调节剂(例如纤维素衍生物)、防腐剂(例如洁而灭(BZK))和张力调节剂(例如氯化钠)的滴眼剂进行眼内给药。
所有这些制剂都可含有合适的稳定剂和防腐剂。
为了对人类患者口服和非胃肠道给药，式(Ⅰ)化合物或其盐的日剂量水平为0.001-20、优选0.01-20、更优选0.1-10、最优选0.5-5mg/kg(作为单剂量或均分剂量)。因此，本发明化合物的片剂或胶囊剂可含有0.1-500、优选50-200mg活性化合物，并且根据具体情况每次施用一个或两个或更多个。
不论怎样，都将由医师决定对具体患者最适合的实际剂量，该实际剂量将取决于特定患者的年龄、体重和反应。上述剂量是示范性的平均剂量；当然，在个别情况下，可能需要更高或更低的剂量范围，并且这种剂量范围也在本发明范围内。
应当理解，本说明书中提及的治疗包括预防以及缓解预治疗的病症的既定症状。
                  试验方法
采用与Yang等人，J.Med.Chem.,(1990)33,2961所述的方法基本上相同的方法，测试本发明化合物抑制人尿激酶、人tPA和人纤溶酶的能力。该尿激酶分析是用S-2444(Quadratech 820357)作为底物进行的，并且所用的尿激酶是HMWT人尿激酶(Calbiochem672081)。该tPA分析是用S-2288(Quadratech 820832)作为tPA的底物进行的，Quadratech 321116作为tPA刺激剂，并且所用的tPA是人tPA(Quadratech 881157)。该纤溶酶分析是用作用于Chromozym-PL(Boehringer 378461)底物的人纤溶酶(Quadratech810665)进行的。
实施例32(b)、34(b)、36(b)、37(b)、38、39(a和b)、41(b)、43(b)、44(b)、71、75、76、78、79、84(b)、和87(b和c)的化合物在抑制尿激酶方面的Ki值都为20 nM或更低。
通过下述实施例来举例说明本发明。
                     实验部分
                     一般详述
熔点(mp)是用Gallenkamp或Electrothermal熔点测试装置测定的，并且未校正。质子核磁共振(1H NMR)数据是用Varian Unity 300或Varian Inova 400获得的。低分辨率质谱(LRMS)数据是在FisonsInstruments Trio 1000(热喷雾)或Finnigan Mat.TSQ 7000(APCI)上记录的。元素燃烧分析(Anal.)是通过Exeter Analytical UK.Ltd.测定的。
柱色谱处理是用Merck硅胶60(0.040-0.063 mm)进行的。反相柱色谱处理是用Mitsubishi MCI凝胶(CHP 20P)进行的。
使用下述缩写：比重为0.880的氨溶液(0.880 NH3)；偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)；1,2-二甲氧基乙烷(DME)；N,N-二甲基乙酰胺(DMA)；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亚砜(DMSO)；四氢呋喃(THF)；三氟乙酸(TFA)；甲苯(PhMe)；甲醇(MeOH)；乙酸乙酯(EtOAc)；丙醇(PrOH)。其它缩写是依据标准化学惯例使用的。
某些命名是用购自Advanced Chemical Development Inc.的IUPAC NamePro软件作出的。应当注意到，在涉及含有与对碱敏感基团例如酯相邻的四价中心的中间体的脒基化的一些制备之后，发生了某些外消旋化，因此在这种情况下，可能生成了对映异构体的混合物。
                                     实施例实施例1：(a)2-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}苯甲酸叔丁酯(b)2-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}苯甲酸盐酸盐
Figure A9980902500301
将胍盐酸盐(60mg；0.63mmol)一次性加到NaH(18mg,80％wt矿物油分散液，0.6mmol)在DMSO(3.0mL)内的悬浮液中，在氮气氛下将该混合物在60℃加热30分钟。加入2-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}苯甲酸叔丁酯(110mg,0.24mmol)，并将该混合物在100℃加热24小时。将冷却后的该混合物倒入水中，并用乙酸乙酯(×3)萃取，合并有机相，然后用盐水洗涤，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(97∶3∶0.3-95∶5∶0.5)洗脱，获得了黄色树脂状物(36mg)。将该树脂状物悬浮在水中，并用乙醚(×3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，真空蒸发，获得了2-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}苯甲酸叔丁酯(30mg,0.063mmol)，为棕色固体。TLCRf0.60(CH2Cl2-MeOH-0.880NH3,90∶10∶1).1H(CD3OD,400MHz)δ1.4(9H,s),7.1(1H,dd),7.5(1H,dd),7.7(1H,d),7.8(1H,d),7.9(1H,d),8.0(1H,d),8.1(1H,s),9.1(1H,s)ppm.LRMS 475(MH+).
然后用甲醇洗脱该硅胶柱，合并洗脱液，真空浓缩，获得了浅黄色固体。将该固体溶于用HCl气饱和的乙醇溶液中，将该混合物在室温搅拌。将溶剂真空蒸发，然后把残余物溶于EtOAc-MeOH中，过滤，并再次真空蒸发。用水研制该固体，然后干燥，获得了2-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}苯甲酸盐酸盐(11.8mg,0.02mmol)，为浅黄色固体。mp＞280℃(分解温度)1H(CD3OD,400MHz)δ7.0(1H,dd),7.3(1H,dd),7.65(1H,d),7.8(1H,d),8.1(1H,d),8.2(1H,d),8.3(1H,s),8.9(1H,s)ppm.LRMS 420,422(M+),421(MH+).元素分析C17H14ClN5O4S*1.0HCl*0.7H2O实测值：C,43.58；H,3.37；N,14.65计算值：C,43.54；H,3.53；N,14.94实施例2：(a)3-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}苯甲酸叔丁酯(b)3-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}苯甲酸三氟乙酸盐
Figure A9980902500311
将胍盐酸盐(140mg；1.47mmol)一次性加到NaH(44mg,80％wt矿物油分散液，1.47mmol)在DMSO(4.0mL)内的悬浮液中，在氮气氛下将该混合物在60℃加热30分钟。加入3-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}苯甲酸叔丁酯(280mg,0.59mmol)在DMSO(2.0mL)内的溶液，并将该混合物在90℃加热18小时。将冷却后的该混合物倒入水中(50mL)，并用乙酸乙酯(×3)萃取，合并有机相，然后真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用CH2Cl2-MeOH-0.880 NH3(97∶3∶0.3-95∶5∶0.5)洗脱，获得了3-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}苯甲酸叔丁酯(64mg,0.13mmol)，为黄褐色固体。mp＞142℃(分解温度)1H(CD3OD,400MHz)δ1.5(9H,s),7.25-735(2H,m),7.65-7.7(2H,m),7.95(1H,d),8.05(1H,d),8.1(1H,s),9.1(1H,s)ppm.LRMS 475(MH+).元素分析C21H22ClN5O4S*0.23CH2Cl2实测值：C,51.07；H,4.55；N,13.94计算值：C,51.46；H,4.57；N,14.13
将3-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}苯甲酸叔丁酯(30mg,0.063mmol)溶于CF3CO2H(1.0mL)中，将该混合物在室温搅拌1小时.用PhMe将该混合物稀释，将溶剂真空蒸发。用Et2O将该残余物研制，然后与二氯甲烷共沸，获得了3-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}苯甲酸三氟乙酸盐(29mg,0.055mmol)，为黄白色固体。mp＞180℃(分解温度)1H(CD3OD,400MHz)δ7.2-7.35(2H,m),7.55(1H,d),7.65(1H,s),8.15(1H,d),8.3(1H,d),8.35(1H,s),8.85(1H,s)ppm.LRMS 419,421(MH+).元素分析C17H14ClN5O4S*1.OCF3CO2H实测值：C,42.51；H,3.07；N,13.19计算值：C,42.75；H,2.83；N,13.12实施例3：(a)3-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-4-甲氧基苯甲酸甲酯(b)3-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-4-甲氧基苯甲酸盐酸盐
将胍盐酸盐(179.8mg；1.88mmol)一次性加到NaH(54.9mg,80％wt矿物油分散液，1.83mmol)在DMSO(10mL)内的悬浮液中，在氮气氛下将该混合物在60℃加热20分钟。加入3-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-4-甲氧基苯甲酸甲酯(238.6mg,0.541mmol)，并将该混合物在90℃加热24小时。将溶剂真空蒸发，通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用CH2Cl2-MeOH-0.880 NH3(97∶3∶0.3-90∶10∶1)洗脱，获得了3-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-4-甲氧基苯甲酸甲酯(203.2mg,0.43mmol)，为浅黄色固体。mp 134-137℃(分解温度)1H(DMSO-d6,300MHz)δ3.45(3H,s),3.8(3H,s),6.95(1H,d),7.05-7.4(4H,br s),7.7(1H,d),7.8(1H,s),8.0(2H,s), 8.1(1H,s),9.05(1H,s),9.9(1H,br s)ppm.LRMS 464,466(MH+).元素分析C19H18ClN5O5S*0.15CH2Cl2实测值：C,48.37；H,3.81；N,14.75计算值：C,48.26；H,3.87；N,14.69
在搅拌下，将氢氧化钠水溶液(0.7mL,1.0M,0.7mmol)缓慢地滴加到3-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-4-甲氧基苯甲酸甲酯(52.2mg,0.113mmol)在二氧杂环己烷(2.5mL)内的溶液中，将该混合物在室温搅拌1.5小时，然后在70℃搅拌3小时。将该混合物冷却至室温，加入稀盐酸(2mL,2N)，将溶剂真空蒸发，通过与异丙醇(×3)共沸将该残余物干燥。用热的异丙醇(×4)提取该固体，合并有机提取液，过滤，将溶剂真空蒸发。用Et2O将该残余物研制，获得了3-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-4-甲氧基苯甲酸盐酸盐(29mg,0.055mmol)，为固体。mp258℃(分解温度)1H(DMSO-d6,300MHz)δ3.45(3H,s),6.95(1H,d),7.7(1H,d),7.8(1H,s),8.3-8.7(4H,brs),8.3(1H,d),8.4(1H,d),8.45(1H,s),8.9(1H,s),10.05(1H,br s),10.9(1H,br s),12.75(1H,br s)ppm.LRMS 450(MH+).元素分析C18H16ClN5O5S*1.0HCl*1.0C(CH3)2CHOH*1.0H2O实测值：C,44.50；H,4.60；N,12.17计算值：C,44.69；H,4.82；N,12.41实施例4：(a)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]甘氨酸叔丁酯盐酸盐(b)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]甘氨酸三氟乙酸盐
在搅拌下，将NaH(29mg,80％wt矿物油分散液，0.97mmol)一次性加到胍盐酸盐(146mg,1.52mmol)在DMSO(2.0mL)内的溶液中，在氮气氛下将该混合物在60℃加热30分钟。加入N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]甘氨酸叔丁酯(150mg,0.38mmol)，将该混合物在90℃加热9小时。将该冷却的混合物用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(4×20mL)萃取，合并有机萃取液，依次用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。将该残余物溶于乙醚中，加入HCl的乙醚溶液(1M)，生成了粘稠沉淀物。倾出乙醚，用乙酸乙酯将该残余物研制，获得了白色固体。过滤，用乙酸乙酯和乙醚洗涤，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]甘氨酸叔丁酯盐酸盐(68mg,0.14mmol)。mp172-175℃1H(DMSO-d6,300MHz)δ1.2(9H,s),3.75(2H,s),8.3(1H,d),8.35-8.4(2H,m),8.5(1H,s),8.5-8.9(4H,br),9.1(1H,s),11.3(1H,br s)ppm.LRMS 414,416 MH+).元素分析C16H20ClN5O4S*1.0HCl*0.33H2O*0.2EtOAc实测值：C,42.45；H,4.92；N,14.76计算值：C,42.58；H,4.95；N,14.78
将N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]甘氨酸叔丁酯盐酸盐(50mg,0.11mmol)溶于CF3CO2H(1.0mL)中，将该混合物在室温搅拌1.5小时。将该混合物用PhMe稀释，将溶剂真空蒸发。用乙醚和乙酸乙酯将该残余物研制，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]甘氨酸三氟乙酸盐(36mg,0.073mmol)，为白色粉末。1H(CF3CO2D,400MHz)δ4.1(2H,s),8.25(1H,d),8.3(1H,s),8.55(1H,d),9.0(1H,s)ppm.LRMS 358(MH+),715(M2H+).元素分析C12H12ClN5O4S*1.0CF3CO2H*0.2EtOAc实测值：C,36.25；H,2.86；N,14.28计算值：C,36.32；H,3.01；N,14.31实施例5：(a)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-β-丙氨酸叔丁酯(b)N-[(4-氯-1胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐
Figure A9980902500351
在搅拌下，将胍盐酸盐(140mg；1.46mmol)一次性加到NaH(35mg,80％wt矿物油分散液，1.17mmol)在DME(8.0mL)内的悬浮液中，在氮气氛下将该混合物在30℃加热30分钟。加入N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-β-丙氨酸叔丁酯(150mg,0.37mmol)，将该混合物在90℃加热18小时。将该冷却的混合物乙酸乙酯稀释，依次用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(97∶3∶0.3-95∶5∶0.5)洗脱，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-β-丙氨酸叔丁酯(75mg,0.175mmol)，为黄色泡沫状物。mp＞180℃(分解温度)1H(DMSO-d6,300MHz)δ1.35(9H,s),2.3(2H,t),2.9(2H,dt),7.1-7.4(4H,br),7.8(1H,brt),8.05(2H,s),8.1(1H,s),9.1(1H,s)ppm.LRMS 428(MH+).元素分析C17H22ClN5O4S*0.2H2O实测值：C,47.32；H,5.24；N,16.02计算值：C,47.32；H,5.23；N,16.23
将N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-β-丙氨酸叔丁酯(30mg,0.07mmol)溶于CF3CO2H(1.0mL)中，将该混合物在室温搅拌1小时。将该混合物真空蒸发，依次与PhMe、甲醇和二氯甲烷共沸，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐(32mg,0.066mmol)，为白色固体。mp＞200℃(分解温度)1H(DMSO-d6+D2O,400MHz)δ2.35(2H,t),3.0(2H,t),8.2(1H,d),83(1H,d),8.4(1H,s),9.1(1H,s)ppm.LRMS 372(MH+).元素分析C13H14ClN5O4S*1.0CF3CO2H实测值：C,37.38；H,3.11；N,14.52计算值：C,37.08；H,3.11；N,14.42实施例6：(a)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-甲基甘氨酸叔丁酯(b)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-甲基甘氨酸二(三氟乙酸盐)
在搅拌下，将胍盐酸盐(286mg；2.99mmol)一次性加到NaH(77.5mg,80％wt矿物油分散液，2.58mmol)在DME(2.0mL)内的悬浮液中，在氮气氛下将该混合物在50℃加热20分钟。加入N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-甲基甘氨酸叔丁酯(393mg,0.97mmol)在DME(10mL)中的溶液，将该混合物在90℃加热2小时。将溶剂真空蒸发，通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(97∶3∶0.3)洗脱，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-甲基甘氨酸叔丁酯(260mg,0.607mmol),为黄白色泡沫状物。mp84℃1H(DMSOd6,300MHz)δ1.3(9H,s),2.85(3H,s),3.95(2H,s),7.0-7.5(4H,br),8.0(1H,d),8.05(1H,d),8.1(1H,s),9.05(1H,s)ppm.LRMS427(MH+),855(M2H+).元素分析C17H22ClN5O4S实测值：C,47.92；H,5.38；N,15.07计算值：C,47.72；H,5.18；N,16.37
将N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-甲基甘氨酸叔丁酯(255mg,5.96mmol)溶于CF3CO2H(4.0mL)和CH2Cl2(2.0mL)中，将该混合物在室温搅拌1小时。用PhMe将该混合物稀释，将溶剂真空蒸发，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-甲基甘氨酸二(三氟乙酸盐)(349mg,0.56mmol)，为白色粉末。mp 240-242℃(分解温度)1H(DMSO-d6,300MHz)δ2.9(3H,s),4.05(2H,s),8.3(1H,d),8.4(1H.d),8.4-8.7(4H,br),8.5(1H,s),8.9(1H,s)ppm.LRMS 372,374(MH+),744(M2H+).元素分析C13H14ClN5O4S*2.0CF3CO2H*0.3PhMe实测值：C,36.26；H,3.10；N,11.04计算值：C,36.56；H,2.96；N,11.16实施例7：(a)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-苯基甘氨酸叔丁酯(b)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-苯基甘氨酸三氟乙酸盐
Figure A9980902500381
在搅拌下，将NaH(32mg,80％wt矿物油分散液，1.07mmol)一次性加到胍盐酸盐(164mg；1.71mmol)在DME(5.0mL)内的悬浮液中，在氮气氛下将该混合物在60℃加热30分钟。加入N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-苯基甘氨酸叔丁酯(200mg,0.43mmol)，将该混合物在95℃加热6小时。将溶剂真空蒸发，通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(97∶3∶0.3-95∶5∶0.5)洗脱，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-苯基甘氨酸叔丁酯(28mg,0.057mmol)，为黄色树脂状物。1H(DMSO-d6,300MHz)δ1.3(9H,s),4.45(2H,s),7.2-7.3(2H,m),7.2-7.4(4H,br),7.3-7.4(3H,m),7.9(1H,d),8.0(1H,d),8.1(1H,s),8.95(1H,s)ppm.LRMS 490,492(MH+),981(M2H+).
将N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-苯基甘氨酸叔丁酯(25mg,0.05mmol)溶于CF3CO2H(1.0mL)中，将该混合物在室温搅拌2小时。将该混合物真空浓缩，与PhMe共沸，将残余物用Et2O研制，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-苯基甘氨酸三氟乙酸盐(13mg,0.23mmol)，为浅黄色粉末。mp218-223℃1H(DMSO-d6,300MHz)δ4.5(2H,s),7.1-7.2(2H,d),7.25-7.4(3H,m),7.8-8.4(4H,br),8.0(1H,d),8.2(1H,d),8.35(1H,s),8.9(1H,s)ppm.LRMS 434,436(MH+),744(M2H+).元素分析C18H16ClN5O4S*1.0CF3CO2H*H2O*0.2Et2O实测值：C,42.55；H,3.39；N,11.90计算值：C,42.74；H,3.52；N,12.22实施例8：(a)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(环戊基甲基)甘氨酸叔丁酯(b)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(环戊基甲基)甘氨酸
在搅拌下，将胍盐酸盐(96mg；1.00mmol)一次性加到NaH(19mg,80％wt矿物油分散液，0.63mmol)在DME(5.0mL)内的悬浮液中，在氮气氛下将该混合物在60℃加热30分钟。加入N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(环戊基甲基)甘氨酸叔丁酯(120mg,0.25mmol)在DME(5.0mL)中的溶液，将该混合物在90℃加热3小时。将溶剂真空蒸发，把残余物溶于乙酸乙酯(200mL)中，用氯化铵水溶液(150mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用戊烷-EtOAc(100∶0-40∶60)洗脱，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(环戊基甲基)甘氨酸叔丁酯(60mg,0.12mmol)。1H(CDCl3,400MHz)δ1.1-1.25(2H,m),1.35(9H,s),1.45-1.7(4H,m),1.7-1.8(2H,m),2.1(1H,m),3.25(2H,d),4.0(2H,s),8.05(1H,d),8.1(1H,d),8.15(1H,s),9.2(1H,s)ppm.LRMS 496(MH+).元素分析C22H30ClN5O4S实测值：C,52.99；H,6.07；N,13.82计算值：C,53.38；H,5.90；N,14.15
将盐酸溶液(2mL,2M,4mmol)加到N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(环戊基甲基)甘氨酸叔丁酯(50mg,0.10mmol)在二氧杂环己烷(4.0mL)内的溶液中，将该混合物在60℃加热24小时。将溶剂真空蒸发，用二氯甲烷研制该残余物，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(环戊基甲基)甘氨酸盐酸盐(40mg,0.080mmol)，为白色固体。mp139-142℃1H(CD3OD,400MHz)δ1.2-1.3(2H,m),1.5-1.7(4H,m),1.7-1.8(2H,m),2.2(1H,m),3.65(2H,d),4.2(2H,s),8.35(1H,d),8.45(1H,s),8.45(1H,d),8.9(1H,s)ppm.LRMS 440(MH+).元素分析C18H22ClN5O4S*1.0HCl*1.0H2O*0.05CH2Cl2*0.05二氧杂环己烷实测值：C,43.48；H,5.32；N,12.91计算值：C,43.17；H,5.11；N,13.92实施例9：(a)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(环己基甲基)甘氨酸叔丁酯(b)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(环己基甲基)甘氨酸盐酸盐
在搅拌下,将胍盐酸盐(125mg；1.31mmol)一次性加到NaH(25mg,80％wt矿物油分散液，0.82mmol)在DME(10mL)内的悬浮液中，在氮气氛下将该混合物在60℃加热30分钟。加入N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(环己基甲基)甘氨酸叔丁酯(160mg,0.33mmol)，将该混合物在80-90℃加热2.5小时。将溶剂真空蒸发，把残余物溶于乙酸乙酯(200mL)中，用氯化铵水溶液(150mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用戊烷-EtOAc(100∶0-40∶60)洗脱，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(环己基甲基)甘氨酸叔丁酯(65mg,0.127mmol)，为黄白色泡沫状物。1H(CDCl3,400 MHz)δ0.8-0.95(2H,m),1.1-1.25(3H,m),1.3(9H,s),1.6-1.8(6H,m),3.1(2H,d),4.0(2H,s),8.0(1H,d),8.1(1H,d),8.15(1H,s),9.2(1H,s)ppm.LRMS 510(MH+).元素分析C23H32ClN5O4S实测值：C,54.21；H,6.46；N,13.46计算值：C,54.16；H,6.32；N,13.73
将盐酸溶液(2mL,2M,4mmol)加到N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(环己基甲基)甘氨酸叔丁酯(53mg,0.10mmol)在二氧杂环己烷(4.0mL)内的溶液中。将该混合物在23℃搅拌18小时，然后在50-60℃加热16小时。冷却，从该溶液中析出了白色沉淀。通过过滤收集该固体，用乙酸乙酯研制，然后真空蒸发，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(环己基甲基)甘氨酸盐酸盐(26mg,0.057mmol)。1H(CDCl3,400MHz)δ0.8-1.0(2H,m),1.1-1.3(3H,m),1.55-1.8(6H,m),3.2(2H,d),4.15(2H,s),8.3(1H,d),8.45(1H,d),8.45(1H,s),8.9(1H,s)ppm.LRMS 454,456(MH+).元素分析C23H32ClN5O4S*HCl*H2O实测值：C,44.70；H,5.15；N,13.56计算值：C,44.89；H,5.36；N,13.77实施例10：(a)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-苄基甘氨酸叔丁酯(b)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-苄基甘氨酸三氟乙酸盐
Figure A9980902500421
将胍盐酸盐(180mg；1.88mmol)一次性加到NaH(45mg,80％wt矿物油分散液，1.5mmol)在DME(11mL)内的悬浮液中，在氮气氛下将该混合物在60℃加热30分钟。加入N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-苄基甘氨酸叔丁酯(225mg,0.476mmol)，将该混合物在90℃加热18小时。将该冷却的混合物倒入水中，用乙酸乙酯(×3)萃取，合并有机相，然后用水洗涤，干燥(硫酸钠)并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(97∶3∶0.3)洗脱，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-苄基甘氨酸叔丁酯(172mg,0.34mmol)，为黄色泡沫状物。mp＞150℃(分解温度)1H(DMSO-d6,400MHz)δ1.2(9H,s),3.8(2H,s),4.45(2H,s),7.1-7.4(4H,br),7.2-7.35(5H,m),8.0(1H,d),8.1(1H,d),8.1(s,1H),9.1(1H,8)ppm.LRMS 504,506(MH+).元素分析C23H26ClN5O4S*0.1C6H14实测值：C,55.19；H,5.55；N,13.23计算值：C,55.30；H,5.39；N,13.66
将N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-苄基甘氨酸叔丁酯(50mg,0.10mmol)溶于CF3CO2H(1.0mL)中，将该混合物在室温搅拌1小时。用PhMe将该混合物稀释，将溶剂真空蒸发。将该残余物依次与PhMe和二氯甲烷共沸，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-苄基甘氨酸三氟乙酸盐(52mg,0.10mmol),为白色固体。mp 274℃(分解温度)1H(DMSO-d6,400MHz)δ3.95(2H,s),4.5(2H,s),7.2-7.35(5H,m),8.3(1H,d),8.35(1H,d),8.4-8.6(4H,br),8.45(1H,s),8.9(1H,s),10.6(1H,br),12.7(1H,br)ppm.LRMS 448,450(MH+),497(M2H+).元素分析C19H18ClN5O4S*1.0CF3CO2H*0.5H2O实测值：C,43.96；H,3.39；N,11.87计算值：C,44.18；H,3.53；N,12.27实施例11：(a)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(2-甲基苄基)甘氨酸叔丁酯(b)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(2-甲基苄基)甘氨酸三氟乙酸盐
将胍盐酸盐(120mg；1.26mmol)一次性加到NaH(32mg,80％wt矿物油分散液，1.06mmol)在DME(10mL)内的悬浮液中，在氮气氛下将该混合物在60℃加热30分钟。加入N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(2-甲基苄基)甘氨酸叔丁酯(200mg,0.405mmol)，将该混合物在90℃加热2小时。将该冷却的混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，依次用戊烷-CH2Cl2(50∶50)、CH2Cl2、和CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(95∶5∶0.5)洗脱，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(2-甲基苄基)甘氨酸叔丁酯(94mg,0.18mmol)，为黄白色固体。mp＞110℃(分解温度)1H(CDCl3,400MHz)δ1.25(9H,s),2.3(3H,s),3.8(2H,s),4.6(2H,s),7.1-7.2(4H,m),8.05(1H,d),8.1(1H,d),8.15(s,1H),9.3(1H,s)ppm.LRMS 518,520(MH+).元素分析C24H28ClN5O4S*0.3H2O*0.25C6H14实测值：C,56.21；H,5.83；N,12.57计算值：C,56.20；H,5.94；N,12.85
将N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(2-甲基苄基)甘氨酸叔丁酯(30mg,0.058mmol)溶于CF3CO2H(1.0mL)中，将该混合物在室温搅拌1小时。用PhMe将该混合物稀释，将溶剂真空蒸发。将该残余物依次与PhMe和Et2O共沸，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(2-甲基苄基)甘氨酸三氟乙酸盐(29mg,0.05mmol)，为黄白色固体。mp＞150℃(分解温度)1H(CD3OD,400MHz)δ2.3(3H,s),3.95(2H,s),4.7(2H,s),7.05-7.2(4H,m),8.35(1H,d),8.45(1H,s),8.45(1H,d),8.9(1H,s)ppm.LRMS 462,464(MH+).元素分析C20H20ClN5O4S*1.0CF3CO2H*1.0H2O*0.1PhMe实测值：C,45.51；H,3.95；N,11.36计算值：C,45.20；H,3.98；N,11.61实施例12：(a)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(2-甲氧基苄基)甘氨酸叔丁酯三氟乙酸盐(b)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(2-甲氧基苄基)甘氨酸三氟乙酸盐
Figure A9980902500451
在搅拌下，将胍盐酸盐(225mg；2.36mmol)一次性加到NaH(44mg,80％wt矿物油分散液，1.47mmol)在DME(20mL)内的悬浮液中，在氮气氛下将该混合物在60℃加热30分钟。加入N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(2-甲氧基苄基)甘氨酸叔丁酯(300mg,0.59mmol)，将该混合物在90℃加热2小时。将该冷却的混合物倒入水中，并用乙酸乙酯(×3)萃取。合并有机萃取液，然后依次用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，依次用己烷-EtOAc(80∶20)、和CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(95∶5∶0.5-90∶10∶1)洗脱，获得了产物，为黄色半固体。将该半固体溶于乙酸乙酯中，加入TFA(35μL)在乙酸乙酯(25mL)中的溶液，将溶剂真空蒸发，与PhMe共沸。用i-Pr2O将该残余物研制，通过过滤收集所得白色固体，然后干燥，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(2-甲氧基苄基)甘氨酸叔丁酯三氟乙酸盐(219mg,0.338mmol)。mp＞197℃(分解温度)1H(DMSO-d6,400MHz)δ1.25(9H,s),3.6(3H,s),4.0(2H,s),4.45 (2H,s),6.8-6.9(2H,m),7.1-7.2(2H,m),8.3(2H,s),8.4-8.6(4H,br s),8.5(s,1H),8.8(1H,s)ppm.LRM8 534,536(MH+).元素分析C24H28ClN5O5S*1.0CF3CO2H实测值：C,48.33；H,4.55；N,10.52计算值：C,48.18；H,4.51；N,10.81
将N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(2-甲氧基苄基)甘氨酸叔丁酯三氟乙酸盐(150mg,0.231mmol)溶于CF3CO2H(1.0mL)中，将该混合物在室温搅拌40分钟。用PhMe将该混合物稀释，真空浓缩，与PhMe共沸，将该残余物用i-Pr2O研制，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(2-甲氧基苄基)甘氨酸三氟乙酸盐(122mg,0.206mmol)，为白色固体。mp＞165℃(分解温度)1H(DMSO-d6,400MHz)δ3.6(3H,s),4.0(2H,s),4.5(2H,s),6.8(1H,d),6.85(1H,dd),7.1-7.2(2H,m),8.3(2H,s),8.35-8.5(4H,br s),8.5(s,1H),8.8(1H,s)ppm.LRMS 478,480(MH+).元素分析C20H20ClN5O5S*1.0CF3CO2H实测值：C,44.64；H,3.58；N,11.83计算值：C,44.69；H,3.68；N,11.63实施例13：(a)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(3-甲氧基苄基)甘氨酸叔丁酯盐酸盐(b)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(3-甲氧基苄基)甘氨酸
将胍盐酸盐(149mg；1.55mmol)一次性加到NaH(35mg,80％wt矿物油分散液，1.16mmol)在DME(10mL)内的悬浮液中，在氮气氛下将该混合物在60℃加热30分钟。加入N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(3-甲氧基苄基)甘氨酸叔丁酯(200mg,0.39mmol)，将该混合物在90℃加热2小时。将该冷却的混合物倒入水中，用乙酸乙酯(×3)萃取，合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并真空蒸发。将该残余物溶于Et2O-EtOAc中，加入HCl的Et2O溶液(0.5M)，析出了沉淀。通过过滤收集该固体，用乙酸乙酯研制，然后干燥，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(3-甲氧基苄基)甘氨酸叔丁酯盐酸盐(124mg,0.21mmol)，为白色固体。mp 203-205℃1H(DMSO-d6,300MHz)δ1.2(9H,s),3.65(3H,s),4.05(2H,s),4.5(2H,s),6.7(1H,s),6.75-6.85(2H,m),7.2(1H,dd),8.3(1H,d),8.35(1H,d),8.5(s,1H),9.3(1H,s),11.6(1H,br s)ppm.LRMS 534,536(MH+),1069(M2H+).元素分析C24H28ClN5O5S*1.0HCl实测值：C,50.22；H,5.11；N,12.23计算值：C,56.52；H,5.12；N,12.28
将N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(3-甲氧基苄基)甘氨酸叔丁酯盐酸盐(95mg,0.167mmol)溶于CF3CO2H(1.0mL)中，将该混合物在室温搅拌1小时。用PhMe将该混合物稀释，将溶剂真空蒸发。将该残余物溶于乙酸乙酯中，并在室温搅拌1小时。通过过滤收集所得沉淀，用Et2O洗涤，干燥，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(3-甲氧基苄基)甘氨酸(65mg,0.128mmol)，为白色粉末。mp290℃(分解温度)1H(CF3CO2D,400MHz)δ3.9(3H,s),4.3(2H,s),4.6(2H,s),6.9-7.0(3H,m),7.3(1H,dd),8.35(1H,d),8.45(1H,s),8.6(1H,d),8.95(1H,s)ppm.LRMS 477,479(MH+),955(M2H+).元素分析C20H20ClN5O5S*0.25CF3CO2H实测值：C,48.67；H,4.09；N,13.88计算值：C,48.62；H,4.03；N,13.83实施例14：(a)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(3-氯苄基)甘氨酸叔丁酯盐酸盐(b)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(3-氯苄基)甘氨酸三氟乙酸盐
Figure A9980902500481
将NaH(35mg,80％wt矿物油分散液，1.16mmol)一次性加到胍盐酸盐(150mg；1.55mmol)在DME(10mL)内的悬浮液中，在氮气氛下将该混合物在60℃加热30分钟。加入N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(3-氯苄基)甘氨酸叔丁酯(185mg,0.36mmol)，将该混合物在90℃加热5小时。将该冷却的混合物用乙醚稀释，用水洗涤，干燥(硫酸钠)并真空蒸发.将该残余物溶于Et2O中，加入HCl的Et2O溶液(1M)，析出了沉淀。将溶剂真空蒸发，用乙酸乙酯研制该白色固体，然后干燥，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(3-氯苄基)甘氨酸叔丁酯盐酸盐(85mg,O.145mmol)。mp203-205℃1H(DMSO-d6,300MHz)δ1.2(9H,s),4.1(2H,s),4.55(2H,s),7.2-7.35(4H,m),8.3(1H,d),8.35(1H,d),8.5(s,1H),9.3(1H,s),11.55(1H,br s)ppm.LRMS 538,540(MH+),1076(M2H+)元素分析C23H25Cl2N5O4S*1.0HCl*0.5H2O实测值：C,47.04；H,4.53；N,11.82计算值：C,47.31；H,4.66；N,11.99
将N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(3-氯苄基)甘氨酸叔丁酯盐酸盐(60mg,0.104mmol)溶于CF3CO2H(0.5mL)中，将该混合物在室温搅拌1小时。用PhMe将该混合物稀释，将溶剂真空蒸发。将该残余物溶于乙醚中，并在室温搅拌1小时。通过过滤收集所得沉淀，用Et2O洗涤，干燥，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(3-氯苄基)甘氨酸三氟乙酸盐(31mg,0.052mmol)，为白色固体。mp 306-308℃1H(CF3CO2D,400MHz)δ4.3(2H,s),4.55(2H,s),7.0-7.1(2H,m),7.1-7.15(2H,m),8.25(1H,d),8.4(1H,s),8.5(1H,d),8.8(1H,s)ppm.LRMS 482,484(MH+),496,498(MH+，相应甲酯的)。元素分析C19H17Cl2N5O4S*1.0CF3CO2H实测值：C,42.60；H,3.04；N,12.03计算值：C,42.29；H,3.04；N,11.74实施例15：(a)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(4-甲氧基苄基)甘氨酸叔丁酯盐酸盐(b)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(4-甲氧基苄基)甘氨酸
在搅拌下,将胍盐酸盐(118mg；1.24mmol)一次性加到NaH(23mg,80％wt矿物油分散液，0.78mmol)在DME(10mL)内的悬浮液中，在氮气氛下将该混合物在60℃加热30分钟。加入N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(4-甲氧基苄基)甘氨酸叔丁酯(155mg,0.31mmol)，将该混合物在90℃加热1小时。将该冷却的混合物倒入水中，并用乙酸乙酯(×3)萃取。合并有机萃取液，然后依次用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，依次用己烷-EtOAc(80∶20)、和CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(95∶5∶0.5-90∶10∶1)洗脱，获得了黄色树胶状物。用i-Pr2O研制，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(4-甲氧基苄基)甘氨酸叔丁酯(80mg,0.15mmol)，为粘稠黄色固体。将少量样本(10-15mg)溶于乙酸乙酯中，加入HCl的乙醚溶液，将溶剂真空蒸发，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(4-甲氧基苄基)甘氨酸叔丁酯盐酸盐(18mg)，为固体(所有特征数据都是该盐酸盐的数据)。mp＞192℃(分解温度)1H(DMSO-d6,400MHz)δ1.2(9H,s),3.7(3H,s),4.0(2H,s),4.4(2H,s),6.8(2H,d),7.1(2H,d),8.3(1H,d),8.3(1H,d),8.4-8.9(4H,br s),8.5(s,1H),8.2(1H,s)ppm.LRMS 534,536(MH+).元素分析C24H28ClN5O5S*1.0HCl*0.28i-Pr2O实测值：C,51.36；H,5.53；N,11.23计算值：C,51.48；H,5.54；N,11.69
将N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(4-甲氧基苄基)甘氨酸叔丁酯(65mg,0.122mmol)溶于CF3CO2H(1.0mL)中，将该混合物在室温搅拌40分钟。用PhMe将该混合物稀释，真空浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(83∶15∶3)洗脱，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(4-甲氧基苄基)甘氨酸(11mg,0.023mmol)，为白色固体。mp＞293℃(分解温度)1H(DMSO-d6,400MHz)δ3.7(3H,s),3.8(2H,s),4.4(2H,s),6.85(2H,d),7.15(2H,d),7.2-7.5(4H,br s),8.0(1H,d),8.1(1H,d),8.15(s,1H),9.1(1H,s)ppm.元素分析C20H20ClN5O5S*1.0H2O实测值：C,48.44；H,4.47；N,14.12计算值：C,48.34；H,4.27；N,14.28实施例16：(a)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(2-吡啶基甲基)甘氨酸叔丁酯(b)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(2-吡啶基甲基)甘氨酸二盐酸盐
Figure A9980902500511
在搅拌下，将胍盐酸盐(293mg；3.07mmol)一次性加到NaH(57mg,80％wt矿物油分散液，1.92mmol)在DME(10mL)内的悬浮液中，在氮气氛下将该混合物在60℃加热30分钟。加入N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(2-吡啶基甲基)甘氨酸叔丁酯(370mg,0.78mmol在DME(10ml)中的溶液，将该混合物在90℃加热1小时。将溶剂真空蒸发，把残余物溶于乙酸乙酯(200mL)中，用氯化铵水溶液(150mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用戊烷-EtOAc(100∶0-20∶80)洗脱，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(2-吡啶基甲基)甘氨酸叔丁酯(120mg,0.24mmol)，为浅黄色泡沫状物。1H(CDCl3,400 MHz)δ1.3(9H,s),4.1(2H,s),4.65(2H,s),7.2(1H,m),7.5(1H,d),7.65(1H,dd),8.05(1H,d),8.1(1H,d),8.1(1H,s),8.45(1H,d),9.25(1H,s)ppm.LRMS 505(MH+).元素分析C22H25ClN6O4S*0.1H2O*0.2EtOAc实测值：C,51.93；H,5.03；N,15.45计算值：C,52.24；H,5.18；N,15.89
将盐酸溶液(3mL,2M,6mmol)加到N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(2-吡啶基甲基)甘氨酸叔丁酯(115mg,0.23mmol)在二氧杂环己烷(5.0mL)内的溶液中，将该混合物在60℃加热18小时。将溶剂真空蒸发，用热的乙酸乙酯研制该残余物，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(2-吡啶基甲基)甘氨酸二盐酸盐(95mg,0.167mmol)，为灰白色固体。mp 216-220℃1H(CD3OD,400MHz)δ4.4(2H,s),5.1(2H,s),8.05(1H,m),8.3(1H,d),8.4(1H,d),8.5(1H,s),8.5(1H,d),8.6(1H,dd),8.85(1H,d),9.3(1H,s)ppm.元素分析C18H17ClN6O4S*2.0HCl*2.0H2O*0.12二氧杂环己烷实测值：C,39.01；H,4.01；N,14.14计算值：C,39.05；H,4.25；N,14.78实施例17：(a)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(3-吡啶基甲基)甘氨酸叔丁酯(b)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(3-吡啶基甲基)甘氨酸二盐酸盐
Figure A9980902500531
在搅拌下,将胍盐酸盐(317mg；3.32mmol)一次性加到NaH(62.3mg,80％wt矿物油分散液，2.08mmol)在DME(10mL)内的悬浮液中，在氮气氛下将该混合物在60℃加热30分钟.加入N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(3-吡啶基甲基)甘氨酸叔丁酯(400mg,0.83mmol)在DME(10mL)中的溶液，将该混合物在80℃加热4小时。将溶剂真空蒸发，把残余物溶于乙酸乙酯(200mL)中，用氯化铵水溶液(200mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，依次用(ⅰ)戊烷-EtOAc(70∶30-50∶50)、和(ⅱ)CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(95∶5∶0.5-90∶10∶1)洗脱，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(3-吡啶基甲基)甘氨酸叔丁酯(104mg,0.21mmol)，为浅黄色固体。1H(CDCl3,400MHz)δ1.3(9H,s),3.8(2H,s),4.5(2H,s).6.4-6.8(4H.br),7.2(1H,m),7.6(1H,d),8.0(1H,d),8.05(1H,s),8.05(1H,d),8.4(1H,s),8.5(1H,d),9.3(1H,s)ppm.LRMS 505,507(MH+).元素分析C22H25ClN6O4S实测值：C,51.95；H,5.02；N,16.25计算值：C,52.33；H,4.99；N,16.64
在搅拌下将CF3CO2H(1.0mL)加到N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(3-吡啶基甲基)甘氨酸叔丁酯(100mg,0.20mmol)在二氯甲烷(1.0mL)内的溶液中，将该混合物在23℃搅拌3.5小时。将溶剂真空蒸发，与PhMe和二氯甲烷共沸。将该油状残余物溶于乙酸乙酯中，加入用HCl饱和的乙酸乙酯溶液(3.0mL)，析出了沉淀。通过过滤收集该白色固体，干燥，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(3-吡啶基甲基)甘氨酸二盐酸盐(48mg,0.086mmol)。1H(CD3OD,400MHz)δ4.25(2H,s),4.9(2H,s),8.05(1H,dd),8.4(1H,d),8.45(1H,s),8.5(1H,d),8.7(1H,d),8.8(1H,d),9.0(1H,s),9.2(1H,s)ppm.元素分析C18H17ClN6O4S*2.0HCl*1.5H2O*0.05EtOAc*0.05CH2Cl2实测值：C,39.32；H,4.07；N,15.07计算值：C,39.19；H,3.72；N,14.64实施例18：(a)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(4-吡啶基甲基)甘氨酸叔丁酯(b)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(4-吡啶基甲基)甘氨酸二盐酸盐
Figure A9980902500541
在搅拌下，将胍盐酸盐(300mg；3.14mmol)一次性加到NaH(59mg,80％wt矿物油分散液，1.97mmol)在DME(10mL)内的悬浮液中，在氮气氛下将该混合物在60℃加热30分钟。加入N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(4-吡啶基甲基)甘氨酸叔丁酯(379mg,0.79mmol)在DME(10mL)中的溶液，将该混合物在80℃加热4小时。将溶剂真空蒸发，把残余物溶于乙酸乙酯(200mL)中，用氯化铵水溶液(150mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，依次用(ⅰ)戊烷-EtOAc(70∶30-50∶50)、和(ⅱ)CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(95∶5∶0.5-90∶10∶1)洗脱，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(4-吡啶基甲基)甘氨酸叔丁酯(96mg,0.19mmol)。1H(CDCl3,400MHz)δ1.3(9H,s),3.9(2H,s),4.55(2H,s),7.25(2H,d),8.05(1H,d),8.1(1H,d),8.15(1H,s),8.6(2H,d),9.3(1H,s)ppm.LRMS 505,507(MH+).元素分析C22H25ClN6O4S实测值：C,52.63；H,5.09；N,16.18计算值：C,52.33；H,4.99；N,16.64
在搅拌下将CF3CO2H(1.0mL)加到N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(4-吡啶基甲基)甘氨酸叔丁酯(88mg,0.17mmol)在二氯甲烷(1.0mL)内的溶液中，将该混合物在23℃搅拌3.5小时。将溶剂真空蒸发，与二氯甲烷共沸。将该油状残余物溶于CH2Cl2-MeOH(1.0mL,9∶1)中，加入用HCl饱和的乙酸乙酯溶液(3.0mL)，析出了沉淀。通过过滤收集该白色固体，干燥，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(4-吡啶基甲基)甘氨酸二盐酸盐(18mg,0.033mmol)。1H(CD3OD,400MHz)δ4.3(2H,s),5.0(2H,s),8.2(2H,d),8.4(1H,d),8.5(1H,s),8.55(1H,d),8.8(2H,d),9.1(1H,s)ppm.元素分析C18H17ClN6O4S*2.0HCl*1.5H2O实测值：C,39.57；H,4.12；N,14.85计算值：C,39.39；H,4.04；N,15.39实施例19：(a)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]甘氨酸叔丁酯(b)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]甘氨酸盐酸盐
Figure A9980902500561
在搅拌下,将NaH(30mg,80％wt矿物油分散液，1.01mmol)一次性加到胍盐酸盐(154mg；1.61mmol)在DME(6.0mL)内的悬浮液中，在氮气氛下将该混合物在60℃加热30分钟。加入N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]甘氨酸叔丁酯(200mg,0.40mmol)在DME(3.0mL)中的溶液，将该混合物在95℃加热5小时。将溶剂真空蒸发，通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用戊烷-EtOAc(50∶50-33∶66)洗脱，从二氯甲烷中再次蒸发后，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]甘氨酸叔丁酯(125mg,0.23mmol)，为浅黄色泡沫状物。mp 106-111℃1H(DMSO-d6,300MHz)δ1.2(gH,s),1.3(3H,d),3.7(1H,d),3.95(1H,d),5.05(1H,q),7.1-7.4(4H,br),7.2-7.3(5H,m),8.0(1H,d),8.1(1H,s),8.2(1H,d),9.15(1H,s)ppm.LRMS 518,520(MH+),1035(M2H+).元素分析C24H28ClN5O4S*0.2EtOAc*0.1CH2Cl2实测值：C,55.15；H,5.55；N,12.84计算值：C,54.96；H,5.52；N,12.87
将N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]甘氨酸叔丁酯(100mg,0.19mmol)溶于用HCl饱和的乙酸乙酯溶液(7.0mL)中，将该混合物在室温搅拌4小时。将该混合物真空浓缩，用乙酸乙酯研制该残余物，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]甘氨酸盐酸盐(75mg,0.14mmol)，为白色粉末。mp 185-190℃1H(DMSO-d6,300MHz)δ1.35(3H,d),3.85(1H,d),4.15(1H,d),5.3(1H,q),7.15(5H,brs),8.3(1H,d),8.4-8.8(4H,br),8.4(1H,d),8.5(1H,s),9.1(1H,s),11.3(1H,br),12.5(1H,br)ppm.元素分析C20H20ClN5O4S*1.0HCl*0.5H2O*0.2EtOAc实测值：C,47.42；H,4.40；N,13.54计算值：C,47.59；H,4.53；N,13.34实施例20：(a)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-[(1S)-1-苯基乙基]甘氨酸叔丁酯(b)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-[(1S)-1-苯基乙基]甘氨酸盐酸盐
Figure A9980902500571
在搅拌下，将NaH(30mg,80％wt矿物油分散液，1.01mmol)一次性加到胍盐酸盐(154mg；1.61mmol)在DME(6.0mL)内的悬浮液中，在氮气氛下将该混合物在60℃加热30分钟。加入N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-[(1S)-1-苯基乙基]甘氨酸叔丁酯(200mg,0.40mmol)在DME(3.0mL)中的溶液，将该混合物在95℃加热5小时。将溶剂真空蒸发，通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用戊烷-EtOAc(50∶50-33∶66)洗脱，从二氯甲烷中再次蒸发后，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-[(1S)-1-苯基乙基]甘氨酸叔丁酯(128mg,0.23mmol)，为浅黄色泡沫状物。mp 109-115℃1H(DMSO-d6,300MHz)δ1.2(9H,s),1.3(3H,d),3.7(1H,d),3.95(1H,d),5.05(1H,q),7.1-7.45(4H,br),7.2-7.3(5H,m),8.0(1H,d),8.1(1H,s),8.2(1H,d),9.15(1H,s)ppm.LRMS 518,520(MH+),1035(M2H+).元素分析C24H28ClN5O4S*0.1EtOAc*0.05CH2Cl2实测值：C,55.26；H,5.56；N,12.86计算值：C,55.28；H,5.54；N,12.97
将N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-[(1S)-1-苯基乙基]甘氨酸叔丁酯(100mg,0.19mmol)溶于用HCl饱和的乙酸乙酯溶液(4.0mL)中，将该混合物在室温搅拌4小时。将该混合物真空浓缩，用乙酸乙酯研制该残余物，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-[(1S)-1-苯基乙基]甘氨酸盐酸盐(72mg,0.14mmol)，为白色粉末。mp 196-200℃1H(DMSO-d6,300MHz)δ1.35(3H,d),3.85(1H,d),4.15(1H,d),5.3(1H,q),7.15(5H,brs),8.3(1H,d),8.4-8.8(4H,br),8.4(1H,d),8.5(1H,s),9.1(1H,s),11.3(1H,br),12.4(1H,br)ppm.元素分析C20H20ClN5O4S*1.0HCl*1.0H2O*0.1EtOAc实测值：C,47.42；H,4.30；N,13.51计算值：C,47.47；H,4.45；N,13.57实施例21：(a)N-苄基-N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-L-丙氨酸叔丁酯(b)N-苄基-N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-L-丙氨酸盐酸盐
Figure A9980902500581
在搅拌下，将NaH(30mg,80％wt矿物油分散液，1.01mmol)一次性加到胍盐酸盐(154mg；1.61mmol)在DME(5.0mL)内的悬浮液中，在氮气氛下将该混合物在60℃加热45分钟。加入N-苄基-N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-L-丙氨酸叔丁酯(200mg,0.40mmol)在DME(2.0mL)中的溶液，将该混合物在95℃加热4小时。将溶剂真空蒸发，通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用戊烷-EtOAc(50∶50-20∶80)洗脱，从二氯甲烷中再次蒸发后，获得了N-苄基-N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-L-丙氨酸叔丁酯(120mg,0.225mmol)，为浅黄色泡沫状物。1H(DMSO-d6,300MHz)δ1.1(9H,s),1.15(3H,d),4.35(1H,d),4.5(1H,q),4.7(1H,d),7.1-7.45(4H,br),7.2-7.4(5H,m),8.0(1H.d),8.1(1H,d),8.15(1H,s),9.1(1H,s)ppm.LRMS 518,520(MH+).元素分析C24H28ClN5O4S*0.1EtOAc*0.05CH2Cl2实测值：C,55.33；H,5.55；N,12.82计算值：C,55.30；H,5.48；N,13.19
将N-苄基-N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-L-丙氨酸叔丁酯(100mg,0.19mmol)溶于用HCl饱和的乙酸乙酯溶液(5.0mL)中，将该混合物在室温搅拌18小时。将该混合物真空浓缩，与乙酸乙酯共沸，获得了N-苄基-N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-L-丙氨酸盐酸盐(77mg,0.15mmol)，为白色粉末。mp 256-262℃1H(DMSO-d6,300MHz)δ1.2(3H,d),4.35(1H,d),4.7(1H,q),4.8(1H,d),7.1-7.4(5H,m),8.3(2H,s),8.4-8.7(4H,br),8.5(1H,s),9.05(1H,s),11.2(1H,br),12.7(1H,br)ppm.LRMS 461,463(MH+).元素分析C20H20ClN5O4S*1.0HCl*0.25H2O*0.1EtOAc实测值：C,48.02；H,4.38；N,13.33计算值：C,47.88；H,4.39；N,13.69实施例22：(a)N-(叔丁氧基羰基甲基)-N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]甘氨酸叔丁酯(b)N-(羧基甲基)-N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]甘氨酸盐酸盐
在搅拌下，依次将无水碳酸钾(88mg,0.64mmol)和溴乙酸叔丁酯(56μL,0.38mmol)加到N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]甘氨酸叔丁酯(132mg,0.33mmol)在DMF(2.0mL)内的溶液中，并将该混合物在23℃搅拌18小时。将该混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，依次用盐水(150mL)和水(200mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用戊烷-EtOAc(80∶20-50∶50)洗脱，获得了N-(叔丁氧基羰基甲基)-N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]甘氨酸叔丁酯(101mg,0.19mmol),为浅黄色泡沫状物。1H(CDCl3,400MHz)51.4(18H,s),4.1(4H,s),8.0(1H,d),8.1(1H,d),8.15(1H,s),9.25(1H,s)ppm.LRMS 528(MH+).元素分析C22H30ClN5O6S*0.1H2O*0.1EtOAc实测值：C,49.57；H,5.78；N,12.73计算值：C,49.95；H,5.80；N,13.00
将盐酸溶液(3mL,2M,6mmol)加到N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(叔丁氧基羰基甲基)甘氨酸叔丁酯(90mg,0.17mmol)在二氧杂环己烷(4.0mL)内的溶液中。将该混合物在23℃搅拌18小时，然后在70℃加热。将溶剂真空蒸发，把残余物干燥，获得了N-(羧基甲基)-N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]甘氨酸盐酸盐(61mg,0.127mmol)，为白色固体。mp 296-300℃(分解温度)1H(DMSO-d6,400MHz)δ4.05(4H,s),7.9-8.3(4H,br),8.2(1H,d),8.25(1H,d),8.35(1H,s),9.0(1H,s)ppm.元素分析C14H14ClN5O6S*1.0HCl*0.1H2O*0.3二氧杂环己烷实测值：C,38.29；H,3.58；N,14.13计算值：C,37.99；H,3.69；N,14.57实施例23：(a)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-L-丙氨酸叔丁酯(b)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-L-丙氨酸三氟乙酸盐
Figure A9980902500611
在搅拌下，将NaH(37mg,80％wt矿物油分散液，1.23mmol)一次性加到胍盐酸盐(189mg；1.97mmol)在DME(6mL)内的溶液中，在氮气氛下将该混合物在60℃加热30分钟。加入1-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-L-丙氨酸叔丁酯(200mg,0.49mmol)，将该混合物在95℃加热7小时。将该冷却的混合物真空浓缩，将残余物悬浮在水中，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并有机萃取液，干燥(硫酸镁)，并将溶剂真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(95∶5∶0.5)洗脱，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-L-丙氨酸叔丁酯(160mg,0.37mmol)，为白色粉末。1H(DMSO-d6,300MHz)δ1.1(9H,s),1.15(3H,d),3.8(1H,dq),7.1-7.4(4H,br),8.0(1H,d),8.05(1H,d),8.1(1H,s),8.3(1H,d),9.05(1H,s)ppm.
在搅拌下，将CF3CO2H(1.0mL)加到N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-L-丙氨酸叔丁酯(约150mg,0.35mmol)在二氯甲烷(3.0mL)内的溶液中，将该混合物在室温搅拌2小时。将该混合物真空蒸发，与PhMe和二氯甲烷共沸，然后用Et2O研制，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-L-丙氨酸三氟乙酸盐(62mg,0.126mmol)，为白色粉末。mp＞250℃1H(CD3OD+TFA-d,300MHz)δ1.35(3H,d),4.05(1H,q),8.3(1H,d),8.4(1H,s),8.45(1H,d),8.9(1H,s)ppm.LRMS 389,391(MNH4+).元素分析C13H14ClN5O4S*1.0CF3CO2H*0.3H2O实测值：C,36.66；H,3.11；N,14.00计算值：C,36.64；H,3.21；N,14.24实施例24：(a)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-D-丙氨酸甲酯(b)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-D-丙氨酸盐酸盐
在搅拌下，将NaH(35mg,80％wt矿物油分散液，1.17mmol)一次性加到胍盐酸盐(179mg；1.87mmol)在DME(5mL)内的溶液中，在氮气氛下将该混合物在60℃加热45分钟。加入1-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-D-丙氨酸甲酯(170mg,0.47mmol)，将该混合物在90℃加热4小时。将该冷却的混合物倒入水中，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并有机萃取液，干燥(硫酸镁)，并将溶剂真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用戊烷-EtOAc(66∶33-0∶100)洗脱，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-D-丙氨酸甲酯(22mg,0.057mmol)，为黄色泡沫/油状物。1H(CD3OD,300MHz)δ1.3(3H,d),3.4(3H,s),4.1(1H,q),8.1(1H,d),8.1(1H,d),8.15(1H,s),9.1(1H,s)ppm.LRMS386,388(MH+).
将氢氧化钠溶液(1mL,2M,2mmol)加到N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-D-丙氨酸甲酯(17mg,0.044mmol)在甲醇(3mL)内的溶液中，将该混合物在60℃加热18小时。用稀盐酸(2M)将该冷却的混合物中和，将甲醇真空蒸发，用水(10mL)研制该残余物。通过过滤收集固体，用水洗涤，并在高度真空下干燥，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-D-丙氨酸盐酸盐(9mg,0.021mmol)，为灰白色粉末。1H(DMSO-d6,300MHz)δ1.2(3H,d),3.8(1H,dq),7.2-7.6(4H,br),8.05(1H,d),8.1(1H,d),8.15(1H,s),8.2(1H,m),9.1(1H,s)ppm.元素分析C13H14ClN5O4S*1.0HCl*0.5H2O实测值：C,37.56；H,3.98；N,15.74计算值：C,37.42；H,3.86；N,16.78实施例25：(a)1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-L-缬氨酸叔丁酯(b)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-L-缬氨酸三氟乙酸盐
Figure A9980902500631
在氮气氛以及搅拌下，将NaH(35mg,80％wt矿物油分散液，1.17mmol)一次性加到胍盐酸盐(176mg；1.84mmol)在DMA(4mL)内的溶液中，将该混合物在60℃加热30分钟。一次性加入1-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-L-缬氨酸叔丁酯(161mg,0.43mmol)，将该混合物在80℃加热18小时。将该冷却的混合物倒入水(50mL)中，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。将该残余物溶于乙醚中，加入HCl的乙醚溶液(1M)，析出了白色沉淀。倾出乙醚，将该固体残余物溶于MeCN中，将该溶液冷却至约0℃，析出了沉淀。通过过滤收集该固体，然后干燥，获得了1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-L-缬氨酸叔丁酯盐酸盐(36mg,0.072mmol)，为白色固体。将合并在一起的有机母液蒸发，获得了树胶状物，通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(90∶10∶1)洗脱，获得了1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-L-缬氨酸叔丁酯(104mg,0.228mmol)。(该样本的特征是用其盐酸盐确定的)mp192-194℃(分解温度)1H(DMSO-d6,300MHz)δ0.8(3H,d),0.85(3H.d),1.05(9H,s),2.0(1H,sept),3.7(1H,dd),8.3(1H,d),8.4(1H,d),8.4(1H,d),8.45(1H,s),8.5-8.7(4H,br),9.05(1H,s),11.3(1H,br),ppm.LRMS 456,458 (MH+).元素分析C19H26ClN5O4S*1.0HCl*0.5H2O实测值：C,45.67；H,5.54；N,13.97计算值：C,45.51；H,5.63；N,13.97
将1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-L-缬氨酸叔丁酯(104mg,0.228mmol)溶于CF3CO2H(1.0mL)中，将该混合物在室温搅拌1小时。将该混合物用PhMe(25mL)稀释，并真空浓缩。用含有少量乙酸乙酯的乙醚将该残余物结晶，获得了白色固体。用水将该固体研制，获得了1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-L-缬氨酸三氟乙酸盐(39mg,0.084mmol)。mp＞300℃1H(TFA-d,400MHz)δ0.95(3H,d),1.0(3H,d),2.25(1H,sept),4.0(1H,d),8.3(1H,d),8.4(1H,s),8.55(1H,d),9.0(1H,s)ppm.LRMS 400,402(MH+).元素分析C15H18ClN5O4S*0.5CF3CO2H*0.3H2O实测值：C,41.29；H,4.37；N,14.99计算值：C,41.57；H,4.16；N,15.15实施例26：(a)1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-D-缬氨酸叔丁酯盐酸盐(b)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-D-缬氨酸盐酸盐
在氮气氛以及搅拌下，将NaH(35mg,80％wt矿物油分散液，1.17mmol)一次性加到胍盐酸盐(176mg；1.84mmol)在DMSO(2.5mL)内的溶液中，将该混合物在23℃加热30分钟。一次性加入1-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-D-缬氨酸叔丁酯(200mg,0.46mmol)，将该混合物在90℃加热3小时。将该冷却的混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取，合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。将该残余物溶于乙醚中，加入HCl的乙醚溶液(0.5mL,1M)，析出了白色沉淀。通过硅胶柱色谱法纯化，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(95∶5∶0.5)洗脱，将获得的产物再次用HCl的乙醚溶液(1M)处理，获得了1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-D-缬氨酸叔丁酯盐酸盐(76.6mg,0.151mmol)。mp124-125℃(分解温度)1H(DMSO-d6,300MHz)δ0.8(3H,d),0.85(3H,d),1.05(9H,s),2.0(1H,sept),3.7(1H,dd),8.3(1H,d),8.4(1H,d),8.4(1H,d),.45(1H,s),8.4-8.8(4H,br),9.05(1H,s),11.2(1H,br)ppm.LRMS 456,458(MH+),478,480 MNa+).元素分析C19H26ClN5O4S*1.0HCl*0.5MeOH实测值：C,46.07；H,5.67；N,13.50计算值：C,46.07；H,5.75；N,13.77
在0℃，将1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-D-缬氨酸叔丁酯盐酸盐(61mg,0.12mmol)溶于用HCl饱和的乙酸乙酯溶液(10mL)中，并将该混合物在室温搅拌4小时。将该混合物真空浓缩，用热的乙酸乙酯萃取残余物，将该有机溶液真空浓缩，干燥，获得了1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-D-缬氨酸盐酸盐(24.3mg,0.050mmol)，为浅黄色固体。mp＞190℃(分解温度)1H(TFA-d,400MHz)δ0.95(3H,br s),1.0(3H,br s),2.3(1H,br s),4.05(1H,br s),8.35(1H,br s),8.4(1H,br s),8.55(1H,br s),9.1(1H,br s)ppm.LRMS 400(MH+),417(MNH4 +).元素分析C15H18ClN5O4S*1.0HCl*0.7H2O*0.4EtOAc实测值：C,41.29；H,4.76；N,14.16计算值：C,41.18；H,4.91；N,14.46实施例27：(a)1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-D-叔亮氨酸叔丁酯盐酸盐(b)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-D-叔亮氨酸盐酸盐
Figure A9980902500671
在氮气氛以及搅拌下,将NaH(58mg,80％wt矿物油分散液，1.27mmol)一次性加到胍盐酸盐(191mg；2.0mmol)在DMSO(5.0mL)内的溶液中，将该混合物在23℃加热30分钟。一次性加入1-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-D-叔亮氨酸叔丁酯(225mg,0.50mmol)在DMSO(3.0mL)中的溶液，将该混合物在90℃加热9小时。再加入一部分在DMSO(1.0mL)中的胍(0.67mmol)[由胍盐酸盐(100mg)和NaH(20mg)制得的]，将该混合物在90℃再加热8小时。将该冷却的混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机萃取液，依次用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。将该残余物溶于乙醚中，加入HCl的乙醚溶液(1.5mL,1M)，析出了白色沉淀。将溶剂真空蒸发，用乙醚研制该残余物，获得了1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-D-叔亮氨酸叔丁酯盐酸盐(222mg,0.43mmol)。mp 187-189℃1H(DMSO-d6,400MHz)δ0.9(9H,s),0.95(9H,s),3.6(1H,d),8.3(1H,d),8.4(1H,d),8.4-8.8(4H,br),8.5(1H,s),9.0(1H,s),11.15(1H,br)ppm.LRMS 470,472(MH+).元素分析C20H28ClN5O4S*1.0HCl*0.5H2O实测值：C,46.55；H,5.78；N,13.46计算值：C,46.60；H,5.87；N,13.59
将1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-D-叔亮氨酸叔丁酯盐酸盐(188mg,0.36mmol)溶于用HCl饱和的乙酸乙酯溶液(30mL)中，并将该混合物在室温搅拌5小时。将该混合物真空浓缩，将残余物与乙酸乙酯一起加热，生成了白色固体。倾出该热有机溶液，将固体真空干燥，获得了1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-D-叔亮氨酸盐酸盐(109.3mg,0.24mmol)，为白色固体。mp 234-236℃(分解温度)1H(TFA-d,400MHz)δ1.1(9H,s),3.9(1H,s),8.35(1H.d),8.5(1H,s),8.6(1H,d),9.1(1H,s)ppm.LRMS 414,416(MH+).元素分析C16H20ClN5O4S*1.0HCl*0.5H2O实测值：C,41.70；H,4.86；N,15.01计算值：C,41.84；H,4.83；N,15.25实施例28：(a)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-L-苯基丙氨酸叔丁酯(b)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-L-苯基丙氨酸三氟乙酸盐
Figure A9980902500681
在搅拌下，将NaH(22mg,80％wt矿物油分散液，0.73mmol)一次性加到胍盐酸盐(76.7mg；0.80mmol)在DMSO(5.0mL)内的悬浮液中，在氮气氛下将该混合物在60℃加热20分钟。加入N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-L-苯基丙氨酸叔丁酯(103mg，0.21mmol)，将该混合物在95℃加热17小时。将溶剂真空蒸发，通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(95∶5∶0.5-80∶20∶2)洗脱，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-L-苯基丙氨酸叔丁酯(34.7mg,0.069mmol)，为黄色树脂状物。1H(DMSO-d6,300MHz)δ1.0(9H,s),2.7(1H,dd),2.8(1H,dd),3.9(1H,dd),7.1-7.2(5H.m),7.1-7.3(4H,br s),7.9(1H,d),7.95(1H,d),8.1(s,1H), 8.5(1H,br d), 8.95(1H,s)ppm.LRMS 504,506(MH+).
将N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-L-苯基丙氨酸叔丁酯(30mg,0.060mmol)溶于用CF3CO2H(2.5mL)中，将该混合物在室温搅拌2.5小时。将该混合物用二氯甲烷和PhMe稀释，真空浓缩，与PhMe共沸，用乙醚研制残余物，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-L-苯基丙氨酸三氟乙酸盐(24.4mg,0.42mmol)，为白色固体。mp 306℃(分解温度)1H(DMSO-d6,300MHz)δ2.7(1H,dd),3.0(1H,dd),3.95(1H,m),6.9-7.1(5H,m),7.8-8.4(4H,br),7.9(1H,d),8.05(1H,d),8.3(s,1H),8.6(1H,br s),8.8(1H,s)ppm.LRMS 448(MH+).元素分析C19H18ClN5O4S*1.0CF3CO2H*0.5H2O*0.12Et2O实测值：C,44.35；H,3.78；N,11.38计算值：C,44.50；H,3.69；N,12.08实施例29：(a)1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-O-甲基-D-丝氨酸叔丁酯盐酸盐(b)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-O-甲基-D-丝氨酸盐酸盐
Figure A9980902500691
在氮气氛以及搅拌下,将NaH(50mg,80％wt矿物油分散液,1.66mmol)一次性加到胍盐酸盐(260mg；2.72mmol)在DMSO(4mL)内的溶液中，将该混合物在50℃加热30分钟。一次性加入1-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-O-甲基-D-丝氨酸叔丁酯(300mg,0.689mmol)，将该混合物在90℃加热8小时。将该冷却的混合物倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(×2)萃取该水溶液，合并有机萃取液，依次用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。将溶剂真空蒸发，通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(90∶10∶1)洗脱，获得了预期产物。将获得的产物用HCl的乙醚溶液(1.0mL,1M)处理，将溶剂真空蒸发，用乙醚(×2)研制该残余物，获得了1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-O-甲基-D-丝氨酸叔丁酯盐酸盐(18mg,0.036mmol)，为白色固体。1H(d4-MeOH,300MHz)δ1.2(9H,s),3.2(3H,s),3.5-3.6(1H,m),3.6-3.7(1H,m),4.1-.4.2(1H,m),8.35-8.5(3H,m),8.9(1H,s)ppm.LRMS 458(MH).
将1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-O-甲基-D-丝氨酸叔丁酯盐酸盐(18mg,0.036mmol)溶于用HCl饱和的乙酸乙酯溶液(5mL)中，并将该混合物在室温搅拌3小时。将该混合物真空浓缩，用乙酸乙酯(×3)研制该残余物，获得了1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-L-叔亮氨酸盐酸盐(9mg,0.02mmol)，为灰白色固体。1H(d-TFA,400MHz)3.6(3H,s),4.0.4.2(2H,m),4.65(1H,br s),8.4(1H,d),8.5(1H,s),8.65(1H,d),9.1(1H,s)ppm.LRMS 402(MH).实施例30：(a)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-D-天冬氨酸二叔丁酯(b)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-D-天冬氨酸盐酸盐
在搅拌下,将胍盐酸盐(190mg；2.0mmol)-次性加到NaH(47mg,80％wt矿物油分散液，1.57mmol)在DME(7mL)内的悬浮液中，在氮气氛下将该混合物在60℃加热30分钟。加入1-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-D-天冬氨酸二叔丁酯(250mg,0.50mmol)，将该混合物加热回流18小时。将该冷却的混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，将溶剂真空蒸发.通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(97∶3∶0.3)洗脱，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-D-天冬氨酸二叔丁酯(50mg,0.095mmol)，为黄色固体。1H(CDCl3,400MHz)δ1.2(9H,s),14(9H,s),2.7(1H,dd),2.8(1H,dd),4.1(1H,brt),8.05(1H,d),8.1(1H,d),8.15(1H,s),9.3(1H,s)ppm.LRMS 528,530(MH+).
将N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-D-天冬氨酸二叔丁酯(50mg,0.095mmol)溶于用HCl饱和的乙酸乙酯溶液(10mL)中，并将该混合物在室温搅拌4小时。将该混合物真空浓缩，依次用PhMe和Et2O研制该残余物，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-D-天冬氨酸盐酸盐(29mg,0.062mmol)，为灰白色固体。1H(CD3OD,400MHz)δ2.7(1H,dd),2.8(1H,dd),4.4(1H,brt),8.35(1H,d),8.45(1H,s)8.45(1H,d),8.9(1H,s)ppm.LRMS 415(M+)元素分析C14H14ClN5O6S*1.0HCl*0.8H2O实测值：C,36.05；H,3.72；N,13.62计算值：C,36.03；H,3.59；N,15.01实施例31：(a)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-L-脯氨酸叔丁酯(b)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-L-脯氨酸盐酸盐
在搅拌下，将NaH(35mg,80％wt矿物油分散液，1.16mmol)一次性加到胍盐酸盐(177mg；1.85mmol)在DME(5mL)内的溶液中，在氮气氛下将该混合物在60℃加热45分钟。加入1-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-L-脯氨酸叔丁酯(200mg,0.46mmol)在DME(2mL)中的溶液，将该混合物在95℃加热4小时。将溶剂真空蒸发，通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用戊烷-EtOAc(80∶20-0∶100)洗脱，然后与二氯甲烷共沸，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-L-脯氨酸叔丁酯(153mg,0.32mmol),为浅黄色泡沫状物。1H(DMSO-d6,300MHz)δ1.35(9H,s),1.6-1.7(1H,m),1.7-1.9(2H,m),1.9-2.0(1H,m),3.15-3.25(1H,m),3.35-3.5(1H,m),4.1(1H,dd),7.15-7.4(4H,br),8.05(1H,d),8.1(1H,d),8.1(1H,s),9.05(1H,s)ppm.LRMS 454,456(MH+),907(M2H+).元素分析C19H24ClN5O4S*0.1EtOAc*0.05CH2Cl2实测值：C,50.02；H,5.41；N,14.84计算值：C,50.02；H,5.37；N,15.00
将N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-L-脯氨酸叔丁酯(60mg,0.13mmol)溶于用HCl饱和的乙酸乙酯溶液(5.0mL)中，并将该混合物在室温搅拌1小时。将该混合物真空浓缩，与EtOAe共沸，用二氯甲烷研制该残余物，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-L-脯氨酸盐酸盐(44mg,0.095mmol)，为白色粉末。mp 185-189℃1H(DMSO-d6,300MHz)δ1.5-1.7(1H,m),1.7-2.0(3H,m),3.2-3.5(2H,m),4.2(1H,dd),8.3-8.8(4H,br),8.2(2H,s),8.5(1H,s),8.1(1H,s),9.05(1H,s),11.2(1H,br)ppm.元素分析C15H16ClN5O4S*1.0HCl*1.0H2O*0.1EtOAc实测值：C,39.89；H,4.06；N,14.93计算值：C,40.11；H,4.33；N,15.19实施例32：(a)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-D-脯氨酸叔丁酯(b)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-D-脯氨酸盐酸盐
在搅拌下，将胍盐酸盐(220mg；2.3mmol)一次性加到NaH(55mg,80％wt矿物油分散液，1.83mmol)在DME(8mL)内的悬浮液中，在氮气氛下将该混合物在60℃加热30分钟。加入1-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-D-脯氨酸叔丁酯(250mg,0.58mmol)，将该混合物加热回流5小时。将该冷却的混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，将溶剂真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(97∶3∶0.3)洗脱，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-D-脯氨酸叔丁酯(200mg,0.44mmol)，为黄色固体。mp＞170℃(分解温度)1H(CDCl3,400MHz)δ1.45(9H,s),1.7-1.8(1H,m),1.8-2.05(3H,m),3.3-3.45(1H,m),3.5-3.6(1H,m),4.3(1H,dd),6.3-6.6(4H,br),8.05(1H,d),8.1(1H,d),8.1(1H,5),9.2(1H,s)ppm.LRMS 454,456(MH+).元素分析C19H24ClN5O4S*0.2H2O*0.04CH2Cl2实测值：C,49.57；H,5.27；N,14.95计算值：C,49.61；H,5.35；N,15.19
将N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-D-脯氨酸叔丁酯(50mg,0.11mmol)溶于用HCl饱和的乙酸乙酯溶液(10mL)中，并将该混合物在室温搅拌2.5小时。将该混合物真空浓缩，与二氯甲烷共沸，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-D-脯氨酸盐酸盐(40mg,0.092mmol)，为白色粉末。mp＞200℃(分解温度)1H(CD3OD,400MHz)δ1.7-1.85(1H,m),1.9-2.2(3H,rm),3.4-3.5(1H,m),3.5-3.6(1H,m),4.4(1H,dd),8.4(1H,d),8.45(1H,s),8.5(1H,d),8.9(1H,s)ppm.LRMS 397,399(MH+)元素分析C15H16ClN5O4S*1.0HCl*0.2H2O*0.25CH2Cl2实测值：C,40.22；H,3.92；N,14.88计算值：C,39.89；H,3.93；N,15.25
应当指出，在某些条件下，在重复上述制备的过程中发生了某些外消旋化。开发了实施例32(b)的另一可替代方法，将脒基化/水解顺序倒过来，示例如下：1．水解
将(2S)-1-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-2-吡咯烷甲酸叔丁酯(50.0g,0.116mol)溶于浓盐酸(12M,200ml)，并搅拌3.5小时。用30分钟加入水(200mL)，将所得白色沉淀再搅拌0.5小时，过滤，并用水(3×100ml)洗涤。真空干燥，获得了(2S)-1-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-2-吡咯烷甲酸，为白色固体(42.9g,0.114mol)。1H(d6-DMSO,300MHz)δ1.6-1.95(3H,m),1.95-2.1(1H,m),3.25-335(1H,m),3.35-3.45(1H,m),4.3(1H,dd),8.35(2H,s),8.6(1H,s),8.65(1H,s)ppm.
用毛细管电泳进行手性分析,结果表明其对映异构体纯度为97.41％。2．将游离酸脒基化
Figure A9980902500752
将叔丁醇钾(49.0g,0.437mol)和胍盐酸盐(42.8g,0.448mol)在DME(210ml)中于氮气氛下加热回流20分钟。加入(2S)-1-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-2-吡咯烷甲酸(42.0g,0.112mol)，继续加热回流5.5小时。加入水(420ml)，用浓盐酸将该混合物酸化至pH=5，获得了固体，通过过滤将该固体移出，依次用DME和水的混合物(1∶1,2×75ml)、与水(2×75ml)洗涤，干燥，获得了本标题化合物(b)，为黄色固体(40.71g,0.102mol)。1H(d6-DMSO,300MHz)δ1.5-1.65(1H,m),1.7-2.0(3H,m),3.1-3.25(1H,m),3.354.05(1H,m),4.2(1H,dd),7.2-7.7(4H,br s),8.0(1H,d),8.1-8.2(2H,m),9.05(1H,d).
用毛细管电泳进行手性分析，结果表明其对映异构体纯度为99.76％(n=2)。实施例33：4-氯-1-胍基-7-{[(2R)-(羟基甲基)-1-吡咯烷基]磺酰基}异喹啉盐酸盐
Figure A9980902500761
在搅拌下，将NaH(26mg,80％wt矿物油分散液，0.87mmol)-次性加到胍盐酸盐(126mg；1.32mmol)在DMSO(2mL)内的溶液中，在氮气氛下将该混合物在50℃加热20分钟。一次性加入1,4-二氯-7-{[(2R)-(羟基甲基)-1-吡咯烷基]磺酰基}异喹啉(120mg,0.33mmol)在DMSO(3mL)中的溶液，将该混合物在80-90℃加热1小时。将该冷却的混合物倒入水中，用乙酸乙酯(×2)萃取，合并有机萃取液，依次用水(×3)和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(95∶5∶0.5-80∶20∶5)洗脱，获得了预期产物，为灰白色粘稠固体。将获得的产物溶于甲醇，加入HCl的乙醚溶液(1M)，将溶剂真空蒸发。用甲醇将该残余物重结晶，获得了4-氯-1-胍基-7-{[(2R)-(羟基甲基)-1-吡咯烷基]磺酰基}异喹啉盐酸盐(43mg,0.10mmol)，为白色固体。mp 275-276.5℃1H(CD3OD,400MHz)δ1.5-1.65(2Hm),1.8-1.95(2H,m),3.25-3.35(2H,m),345-3.55(1H,m),3.6-3.65(1H,m),3.7-3.85(2H,m),8.4(1H,d),8.45(1H,s),8.5(1H,d),8.9(1H,s)ppm.LRMS 383(MH+),405(MNa+),767(M2H+).元素分析C15H18ClN5O3S*1.0HCl*0.25H2O实测值：C,42.36；H,4.54；N,16.14计算值：C,42.41；H,4.63；N,16.49实施例34：(a)1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}异丁酸甲酯(b)2-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基)异丁酸盐酸盐
Figure A9980902500771
在搅拌下，将NaH(32mg,80％wt矿物油分散液，1.07mmol)一次性加到胍盐酸盐(167mg；1.7mmol)在DMSO(5mL)内的溶液中，在氮气氛下将该混合物在50℃加热20分钟。一次性加入1-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}异丁酸甲酯(161mg,0.43mmol)，并将该混合物在80℃加热6.5小时。将冷却的该混合物倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(2×100、2×25mL)萃取，合并有机萃取液，依次用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，依次用(ⅰ)CH2Cl2-MeOH-0.880 NH3(95∶5∶0.5)、(ⅱ)己烷-EtOAc(70∶30)、和(ⅲ)CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(90∶10∶01)洗脱，获得了产物，为黄色油状物。用乙醚研制，获得了1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}异丁酸甲酯(23mg,0.054mmol)，为黄色固体。mp＞170℃(分解温度)1H(CD3OD,300MHz)δ1.4(6H,s),3.5(3H,s),8.15-8.25(3H,m),9.1(1H,s)ppm.LRMS 400,402(MH+).元素分析C15H18ClN5O4S*0.9H2O*0.1i-Pr2O实测值：C,44.02；H,4.65；N,16.29计算值：C,43.95；H,5.01；N,16.43
将氢氧化钠溶液(1mL,2M,2mmol)加到1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}异丁酸甲酯(16.5mg,0.041mmol)在甲醇(0.5mL)内的溶液中，将该混合物在40-50℃加热16小时。用稀盐酸(0.5mL,2M)将该冷却的混合物中和，析出了沉淀。通过过滤收集该固体，用大量水洗涤，然后溶于浓盐酸。将溶剂真空蒸发，与PhMe共沸，然后在高度真空下干燥，获得了1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}异丁酸盐酸盐(12mg,0.026mmol)，为浅奶油色固体。mp 258℃(分解温度)1H(CD3OD,400MHz)δ1.45(6H,s),8.4(1H,d),8.4(1H,s),8.45(H,d),8.9(1H,s)ppm.LRMS 386,388(MH+).元素分析C14H16ClN5O4S*1.0HCl*1.5H2O*0.05Et2O实测值：C,37.89；H,4.33；N,15.18计算值：C,37.65；H,4.56；N,15.46实施例35：2-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-2-甲基丙酰胺盐酸盐
在氮气氛以及搅拌下，将NaH(41mg,80％wt矿物油分散液，1.36mmol)一次性加到胍盐酸盐(210mg；2.2mmol)在DMSO(10mL)内的溶液中，并将该混合物在23℃加热30分钟。一次性加入2-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-2-甲基丙酰胺(225mg,0.50mmol)，并将该混合物在90℃加热8小时。将冷却的该混合物在真空下部分浓缩，把残余物倒入水中。用乙酸乙酯(×4)萃取该水溶液，合并有机萃取液，依次用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。将溶剂真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(90∶10∶1)洗脱，获得了预期产物。将所得产物溶于甲醇中，并用HCl的乙醚溶液(1.0mL,1M)处理，获得了2-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-2-甲基丙酰胺盐酸盐(86mg,0.188mmol)，为灰白色粉末。mp 279-281℃1H(TFA-d,400MHz)δ1.6(6H,s),8.35(1H,br s),8.4(1H,s),8.55(1H,s),9.1(1H,brs)ppm.LRMS 385,387(MH+).元素分析C14H17ClN6O3S*1.0HCl*1.2MeOH实测值：C,39.68；H,4.81；N,18.18计算值：C,39.71；H,5.00；N,18.28实施例36：(a)1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环丁烷甲酸乙酯(b)1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环丁烷甲酸盐酸盐
在搅拌下，将NaH(37mg,80％wt矿物油分散液，1.24mmol)一次性加到胍盐酸盐(189mg；1.98mmol)在DMSO(6mL)内的溶液中，在氮气氛下将该混合物在60℃加热30分钟。一次性加入1-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环丁烷甲酸乙酯(200mg,0.50mmol)，并将该混合物在80℃加热10小时。将冷却的该混合物倒入水中，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合并有机萃取液，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用戊烷-EtOAc(50∶50-0∶100)洗脱，获得了1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环丁烷甲酸乙酯(150mg,0.34mmol)，为黄色粉末。mp 165-169℃1H(DMSO-d6,300MHz)δ1.0(3H,t),1.6-1.8(2H,m),2.05-2.2(2H,m),2.25-2.4(2H,m),3.8(2H,q),7.0-7.4(4H,br),8.05(2H,s),8.1(1H,s),8.6(1H,s),9.05(1H,s)ppm.LRMS 426,428(MH+).元素分析C17H20ClN5O4S*0.25CH2Cl2实测值：C,46.62；H,4.62；N,15.82计算值：C,46.45；H,4.63；N,15.70
将氢氧化钠溶液(5mL,2M,10mmol)加到1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环丁烷甲酸乙酯(100mg,0.23mmol)在甲醇(5mL)内的溶液中，将该混合物在55℃加热16小时。用稀盐酸(5mL,2M)将该冷却的混合物中和，析出了沉淀，将甲醇真空蒸发。通过过滤收集该固体，用大量水洗涤，然后在高度真空下干燥，获得了1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环丁烷甲酸盐酸盐(15mg,0.033mmol)。1H(DMSO-d6,400MHz)δ1.65-1.8(2H,m),2.05-2.2(2H,m),2.25-2.4(2H,m),8.3(1H,d),8.35-8.7(4H,br),8.4(1H,d),8.5(1H,s),8.7(1H,s),8.95(1H,s),11.0(1H,br),12.5(1H,br)ppm.元素分析C15H16ClN5O4S*1.0HCl*1.0H2O实测值：C,40.06；H,4.34；N,15.09计算值：C,39.83；H,4.23；N,15.48实施例37：(a)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]环亮氨酸乙酯(b)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]环亮氨酸(c)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]环亮氨酸三氟乙酸盐
Figure A9980902500811
在搅拌下，将NaH(1.12g,80％wt矿物油分散液，37.3mmol)分批加到胍盐酸盐(5.85 g；59.4mmol)在DMSO(320mL)内的悬浮液中，在氮气氛下将该混合物在30-50℃加热30分钟。一次性加入N-[(1,4-二氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]环亮氨酸乙酯(6.2g,14.9mmol)，并将该混合物在80℃加热8小时。将冷却的该混合物真空浓缩至约160mL，并倒入水(800mL)中。用乙酸乙酯(4×150mL)萃取该水混合物，合并有机萃取液，依次用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(95∶5∶0.5-90∶10∶1)洗脱，然后用乙酸乙酯重结晶，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]环亮氨酸乙酯(1.43g,3.25mmol)，为黄色固体。mp 225-226℃1H(DMSO-d6,300MHz)δ1.1(3H,t),1.35-1.45(2H,m),1.45-1.5(2H,m),1.85-1.95(4H,br),3.9(2H,q),7.1-7.35(4H,br),8.0(1H,d),8.05(1H,d),8.1(1H,s),9.1(1H,s)ppm.LRMS 440,442(MH+).元素分析C18H22ClN5O4S实测值：C,49.02；H,4.97；N,15.61计算值：C,49.14；H,5.04；N,15.92
将氢氧化钠溶液(75mL,2M,150mmol)加到N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]环亮氨酸乙酯(1.39g,3.16mmol)在甲醇(75mL)内的溶液中，将该混合物在40-50℃加热24小时。用稀盐酸(75mL,2M)将该冷却的混合物中和，析出了沉淀，将甲醇真空蒸发。通过过滤收集该固体，用大量水洗涤，然后在高度真空下干燥，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]环亮氨酸(1.27g,3.08mmol)，为白色粉末。元素分析C16H18ClN4O5S实测值：C,46.40；H,4.39；N,16.66计算值：C,46.66；H,4.41；N,17.00
将N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]环亮氨酸(8mg)溶于CF3CO2H(约1.0mL)中，将该混合物真空蒸发，与PhMe共沸。用i-Pr2O与Et2O研制该残余物，获得了白色固体。将该固体溶于甲醇中，过滤，将滤液真空蒸发，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]环亮氨酸三氟乙酸盐(12mg)。mp＞178℃(分解温度)1H(DMSO-d6,400MHz)δ1.3-1.45(2H,m),1.45-1.55(2H,m),1.85-1.95(4H,br),8.25-8.6(4H,br),8.3(1H,d),8.4(1H,d),8.5(1H,s),g.85(1H,s),10.8(1H,br),12.4(1H.br)ppm.LRMS 412,414(MH+).元素分析C16H18ClN5O4S*1.0CF3CO2H*1.0H2O实测值：C,39.50；H,3.62；N,11.50计算值：C,39.75；H,3.89；N,12.88实施例38：1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-N-(2-羟基乙基)环戊烷甲胺(carboxamine)盐酸盐
在搅拌下,将(COCl)2(60μl,0.67mmol)然后将DMF(3滴)加到N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]环亮氨酸盐酸盐(150mg,0.334mmol)在二氯甲烷(15mL)内的溶液中，并将该混合物在23℃搅拌30分钟。将溶剂真空蒸发，与PhMe共沸，获得了相应的酰氯。将所得产物再溶于二氯甲烷(15mL)中，在搅拌下加到2-羟基乙基胺(400μL)在二氯甲烷(15mL)内的溶液中，将该混合物搅拌1小时。将溶剂真空蒸发，通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(90∶10∶1)洗脱，获得了1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-N-(2-羟基乙基)环戊烷甲胺。将所得产物溶于EtOAc-EtOH中，加入HCl的乙醚溶液(1M)，析出了沉淀。倾出溶剂，用乙醚研制该固体，通过过滤收集该固体，干燥，获得了1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-N-(2-羟基乙基)环戊烷甲胺盐酸盐(77mg,0.155mmol)，为白色固体。mp 244-246℃1H(CD3OD,300 MHz)δ1.35-1.5(2H,m),1.5-1.65(2H,m),1.85-2.0(2H,m),2.0-2.15(2H,m),3.1-3.2(2H,m),3.5-3.65(2H,m),8.4(1H,d),8.45(1H,s),8.5(1H,d),8.95(1H,s)ppm.LRMS 455(MH+),477(MNa+).元素分析C18H23ClN6O4S*1.0HCl*0.25H2O实测值：C,43.63；H,5.03；N,16.65计算值：C,43.60；H,4.98；N,16.95实施例39：(a)1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]环戊烷甲胺(b)1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]环戊烷甲胺二盐酸盐
Figure A9980902500841
在搅拌下，将HCl的乙醚溶液(0.5mL,1M)加到N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]环亮氨酸(100mg,0.243mmol)在甲醇内的溶液。将溶剂真空蒸发，把残余物与PhMe共沸，获得了相应的盐酸盐。
在搅拌下，将(COCl)2(42μl,0.48mmol)和DMF(2滴)依次加到N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]环亮氨酸盐酸盐(0.243mmol)在二氯甲炕(5mL)内的溶液中，并将该混合物在23℃搅拌18小时。将溶剂真空蒸发，把残余物再溶于二氯甲烷(5mL)中，加入2-(二甲基氨基)乙基胺(60μL,0.48 mmol)，将该混合物搅拌3小时。将溶剂真空蒸发，把残余物在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液(10％)之间分配。将有机相干燥并蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(95∶5∶0.5-90∶10∶1)洗脱，获得了1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]环戊烷甲胺。LRMS 482(MH+)
将上述产物溶于EtOAc中，加入HCl的乙醚溶液(1M)，将溶剂真空蒸发，获得了1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]环戊烷甲胺二盐酸盐(28mg,0.048mmol)，为白色固体。1H(TFA-d,400MHz)δ1.5(2H,br s),1.7(2H,br s),2.1(4H,br s),3.2(6H,s),3.7(2H,brs),4.0(2H,br s),7.8(1H,br s),8.45(1H,d),8.5(1H,s),8.6(1H,d),9.5(1H,s)ppm.LRMS 482(MH+).元素分析C20H28ClN7O3S*2.OHCl*1.5H2O实测值：C,41.25；H,5.63；N,16.59计算值：C,41.28；H,5.72；N,16.85实施例40：4-氯-1-胍基-N-[1-(羟基甲基)环戊基]-7-异喹啉磺酰胺盐酸盐
在搅拌下，将NaH(30mg,80％wt矿物油分散液，1.0mmol)一次性加到胍盐酸盐(157mg；1.6mmol)在DMSO(5mL)内的溶液中，在氮气氛下将该混合物在60℃加热20分钟。一次性加入1,4-二氯-N-[1-(羟基甲基)环戊基]-7-异喹啉磺酰胺(150mg,0.40mmol)，将该混合物在80℃加热4小时。再加入一部分在DMSO(1mL)中的胍(0.40mmol)[由胍盐酸盐(38mg)和NaH(12mg)制得的]，将该混合物在80℃再加热6小时。将该冷却的混合物倒入水(80mL)中，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合并有机萃取液，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(97.5∶2.5∶0.25-80∶20∶5)洗脱，获得了部分纯化的产物(90mg)。通过用HCl的乙醚溶液(1M)处理将所得产物转化成相应的盐酸盐，然后用乙醇重结晶，获得了4-氯-1-胍基-N-[1-(羟基甲基)环戊基]-7-异喹啉磺酰胺盐酸盐(16mg,0.040mmol)，为白色固体。mp 245-247℃1H(CD3OD,400MHz)δ1.4-135(4H,m),1.55-1.7(2H,m),13-1.9(2H,m),3.5(2H,s),8.4(1H,d),8.45(1H,s),8.45(1H,d),8.9(1H,s)ppm.LRMS 398,400(MH+).元素分析C16H20ClN5O3S*1.0HCl实测值：C,44.17；H,4.84；N,15.88计算值：C,44.24；H,4.87；N,16.12实施例41：(a)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]环亮氨酸乙酯二盐酸盐(b)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]环亮氨酸二盐酸盐
Figure A9980902500861
在搅拌下，将NaH(32mg,80％wt矿物油分散液，1.05mmol)一次性加到胍盐酸盐(145mg；1.52mmol)在DMSO(4mL)内的溶液中，在氮气氛下将该混合物在50℃加热20分钟。一次性加入N-[(1,4-二氯-1-胍基-7-并喹啉基)磺酰基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]环亮氨酸乙酯盐酸盐(160mg,0.305mmol)，并将该混合物在90℃加热1小时。将冷却的该混合物倒入水中，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并有机萃取液，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。将残余物溶于乙醚中，过滤，加入HCl的乙醚溶液(1M)，析出了沉淀。将溶剂真空蒸发，用热乙醇将该残余物重结晶，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]环亮氨酸乙酯二盐酸盐(123mg,0.20mmol)，为浅黄色固体。mp 228-230℃1H(TFA-d,400MHz)δ1.45(3H,t),1.7(2H,br s),1.9(2H,br s),2.2(2H,br s),2.5(2H,brs),3.3(6H,s),3.75(2H,br s),4.3(2H,br s),4.4(2H,q),8.15(1H,br s),8.4(1H,d),8.5(1H,s),8.65(1H,d),9.35(1H,s)ppm.LRMS 511,513(MH+).元素分析C22H31ClN6O4S*2.0HCl*1.0H2O实测值：C,43.74；H,5.88；N,13.75计算值：C,43.90；H,5.86；N,13.96
将氢氧化钠溶液(5 mL,5M)加到N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]环亮氨酸乙酯二盐酸盐(75mg,0.128mmol)在二氧杂环己烷(5mL)内的溶液中，将该混合物在80℃加热30小时。将该冷却的混合物用水(20mL)稀释，将二氧杂环己烷真空蒸发，用稀盐酸(2M)将该含水残余物中和至pH6。通过过滤收集沉淀，用水洗涤，然后溶于甲醇中，过滤并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(90∶10∶1-80∶20∶5)洗脱，获得了预期产物。将所得产物溶于MeOH-EtOAc中，加入HCl的乙醚溶液(1M)，将溶剂真空蒸发。用乙酸乙酯研制该残余物，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]环亮氨酸二盐酸盐(15.4mg,0.025mmol)。1H(TFA-d,400MHz)δ1.7(2H,br s),1.9(2H,br s),2.2(2H,br s),2.6(2H,br s),3.25(6H,s),3.8(2H,br s),4.3(2H,brs),8.1(1H,brs),8.4(1H,d),3.5(1H,s),8.65(1H,d),9.4(1H,s)ppm.LRMS 483(MH+).元素分析C20H27ClN6O4S*2HCl*3H2O实测值：C,39.03；H,5.60；N,14.02计算值：C,39.38；H,5.78；N,13.78实施例42：N-(叔丁氧基羰基甲基)-N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]环亮氨酸乙酯
Figure A9980902500881
在搅拌下,将无水碳酸钾(34mg,0.25mmol)和溴乙酸叔丁酯(44μL,0.30mmol)加到N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]环亮氨酸乙酯(110mg,0.25mmol)在DMF(1.0mL)内的溶液中，并将该混合物在23℃搅拌18小时。将该混合物用乙酸乙酯(60mL)稀释，用水(3×100mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用戊烷-EtOAc(100∶0-20∶80)洗脱，获得了N-(叔丁氧基羰基甲基)-N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]环亮氨酸乙酯(95mg,0.17mmol)，为白色固体。1H(CDCl3,400 MHz)δ1.3(3H,t),1.45(9H,s),1.6-1.7(4H,m),1.85-1.95(2H,br),2.25-2.35(2H,m),4.2(2H,q),4.5(2H,s),8.1(1H,d),8.15(1H,s),8.3(1H,dd),9.3(1H,d)ppm.LRMS 554(MH+).元素分析C24H32ClN5O6S实测值：C,52.31；H,5.94；N,13.33计算值：C,52.03；H,5.82；N,12.64实施例43：(a)1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环已烷甲酸甲酯(b)1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环己烷甲酸盐酸盐
Figure A9980902500882
在搅拌下,将NaH(22.3mg,80％wt矿物油分散液，0.743mmol)一次性加到胍盐酸盐(117mg；1.98mmol)在DMSO(5mL)内的溶液中，在氮气氛下将该混合物在50-70℃加热25分钟。一次性加入1-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环己烷甲酸甲酯(124mg,0.30mmol)，并将该混合物在80℃加热8小时。将冷却的该混合物倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合并有机萃取液，依次用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。用少量热乙酸乙酯将该残余物结晶，获得了1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环己烷甲酸甲酯(12mg,0.043mmol)，为黄色固体。将母液蒸发，用乙醚研制该残余物，又获得一部分产物(7mg)。mp＞220℃(分解温度)1H(DMSO-d6,400MHz)δ1.1-1.35(6H,mr),1.65-1.75(2H,m),1.75-1.85 (2H,m),3.35(3H,s),7.1-7.4(4H,br),8.0(1H,d),8.05(1H,d),8.1(1H,s),8.15(1H,s),9.0(1H,s)ppm.LRMS 440,442(MH+).元素分析C18H22ClN5O4S*0.3H2O实测值：C,48.55；H,5.12；N,15.73计算值：C,49.14；H,5.04；N,15.92
将氢氧化钠溶液(1mL,2M,2mmol)加到1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环己烷甲酸甲酯(12mg,0.027mmol)在甲醇(4mL)内的溶液中，将该混合物在50-60℃加热4天。用稀盐酸(1mL,2M)将该冷却的混合物中和，析出了沉淀。通过过滤收集该固体，用大量水洗涤，然后用乙酸乙酯研制。将该固体溶于浓盐酸，把溶剂真空蒸发，与PhMe共沸，在高度真空下干燥，获得了1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环己烷甲酸盐酸盐(11mg,0.021mmol)。mp 194℃(分解温度)1H(DMSO-d6,400MHz)δ1.1-1.4(6H,m),1.6-1.8(2H,m),1.8-1.95(2H,m),8.15-8.7(4H,br),8.2(1H,s),8.3(1H,d),8.4(1H,d),8.45(1H,s),8.9(1H,s),10.9(1H,br),12.4(1H,br)ppm.LRMS 426(MH+)元素分析C17H20ClN5O4S*1.0HCl*3.0H2O实测值：C,39.87；H,5.05；N,13.16计算值：C,39.54；H,5.27；N,13.56实施例44：(a)4-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(b)4-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}四氢-2H-吡喃-4-甲酸盐酸盐
Figure A9980902500901
在搅拌下，将NaH(33.5mg,80％wt矿物油分散液，1.12mmol)一次性加到胍盐酸盐(176mg；1.84mmol)在DMSO(3.0mL)内的溶液中，在氮气氛下将该混合物在50℃加热15分钟。一次性加入4-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(187mg,0.446mmol)，并将该混合物在80℃加热8小时。再加入一部分在DMSO(1.0mL)中的胍(0.45mmol)[由胍盐酸盐和NaH制得的]，将该混合物在90℃再加热4小时。将冷却的该混合物倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。将溶剂真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(95∶5∶0.5)洗脱，然后用乙酸乙酯结晶，获得了4-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(83mg,0.186mmol)，为黄色固体。mp 245-247℃1H(CDCl3,400MHz)δ3.3(3H,s),3.35-3.45(8H,m),7.1-7.4(4H,br),8.05(2H,s),8.1(1H,s),8.4(1H,s),9.0(1H,s)ppm.LRMS 442,444(MH+).元素分析C17H20ClN5O5S*0.2H2O实测值：C,46.18；H,4.56；N,15.32计算值：C,45.83；H,4.62；N,15.72
将氢氧化钠溶液(1mL,2M,2mmol)加到4-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(68mg,0.153mmol)在甲醇(12mL)内的溶液中，将该混合物加热回流30小时。用稀盐酸(1mL,2M)将该冷却的混合物中和，通过真空蒸发将其部分浓缩，析出了沉淀，通过过滤收集该固体，用水洗涤。用温热的浓盐酸萃取该固体，将溶液从不溶物中倾出，将溶剂真空蒸发。将该固体残余物与PhMe共沸，然后在高度真空下干燥，获得了4-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}四氢-2H-吡喃-4-甲酸盐酸盐(30mg,0.062mmol)，为白色固体。mp 190-210℃(分解)1H(DMSO-d6,400MHz)δ3.2-3.5(8H,m),8.2-8.7(4H,br),8.3(1,d),8.4(1H,d),8.45(1H,s),8.95(1H,s),11.0(1H,br s),12.6(1H,br s)ppm.元素分析C16H18ClN5O5S*1.0HCl*1.1H2O实测值：C,39.76；H,4.33；N,14.12计算值：C,39.69；H,4.41；N,14.47实施例45：(a)(±)-顺式-2-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环己烷甲酸叔丁酯(b)(±)-顺式-2-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环己烷甲酸盐酸盐
在搅拌下,将胍盐酸盐(325mg；3.4mmol)一次性加到NaH(89mg,80％wt矿物油分散液，2.97mmol)在DME(5mL)内的悬浮液中，在氮气氛下将该混合物在60℃加热30分钟。加入(±)-顺式-2-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环己烷甲酸叔丁酯(391mg,0.85mmol)在DME(5mL)中的溶液，并将该混合物在90℃加热6小时。将溶剂真空蒸发，把残余物溶于乙酸乙酯中，用氯化铵水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用甲苯-iPrOH-0.880NH3(100∶0∶0-90∶10∶0.05)洗脱，获得了(±)-顺式-2-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环己烷甲酸叔丁酯(75mg,0.15mmol)，为白色固体。1H(CDCl3,400MHz)δ1.1-1.8(7H,mm),1.4(9H,s),1.95(1H,m),2.55(1H,dd),3.45(1H,br s),5.9(1H,d),6.0-6.5(4H,br),8.05(1H,d),8.1(1H,d),8.15(1H,s),9.3(1H,s)ppm.LRMS 482,484(MH+).
在搅拌下，将CF3CO2H(3.0mL)加到(±)-顺式-2-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环己烷甲酸叔丁酯(66mg,0.14mmol)在二氯甲烷(3.0mL)内的溶液中，将该混合物在23℃搅拌6小时。将溶剂真空蒸发，用二氯甲烷(×3)共沸。将该残余物溶于乙酸乙酯中，加入HCl的乙醚溶液(200μL,1.0M)，析出了沉淀。通过过滤收集该固体，干燥，获得了(±)-顺式-2-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环己烷甲酸盐酸盐(35mg,0.069mmol)。mp 220-223℃(分解温度)1H(DMSO-d6,400MHz)δ1.1-1.3(3H,m),1.4-1.6(4H,m),1.7-1.8(1H,m),2.5(1H,m),3.75(1H,br s),8.0(1H,d),8.25-8.6(4H,br),8.35(2H,s),8.45(1H,s),8.95(1H,s)ppm.元素分析C17H20ClN5O4S*1.0HCl*1.25H2O*0.3Et2O-实测值：C,42.95；H,4.96；N,13.79计算值：C,43.11；H,5.27；N,13.81实施例46：(±)-反式-2-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环己烷甲酸乙酯
Figure A9980902500931
在搅拌下,将胍盐酸盐(458mg；4.8mmol)一次性加到NaH(90mg,80％wt矿物油分散液,2.97mmol)在DME(10mL)内的悬浮液中,在氮气氛下将该混合物在60℃加热30分钟。加入(±)-反式-2-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环己烷甲酸乙酯(377mg,0.87mmol)在DMA(5mL)中的溶液，并将该混合物在90℃加热4小时。将溶剂真空蒸发，把残余物溶于乙酸乙酯(200mL)中，依次用氯化铵水溶液(20mL)和水(500mL)洗涤，合并水洗涤液，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用水(4×100mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用甲苯-iPrOH-0.880NH3(100∶0∶0-90∶10∶0.05)洗脱，获得了(±)-反式-2-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环己烷甲酸乙酯(65mg,0.14mmol)，为白色固体。[还分离到了少量(±)-顺式-2-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环己烷甲酸乙酯(＜20mg)]1H(CDCl3,400MHz)δ1.1-1.8(6H,mm),1.1(3H,t),1.9(1H,m),2.0(1H,m),2.25(1H,td),3.45(1H,m),3.8-4.0(2H,m),8.05(1H,d),8.1(1H,d),8.15(1H,s),9.3(1H,s)ppm.LRMS 454,456(MH+).实施例47：(a)顺式-4-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环己烷甲酸叔丁酯(b)反式-4-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环己烷甲酸叔丁酯(c)顺式-4-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环己烷甲酸盐酸盐
在搅拌下,将胍盐酸盐(286mg；3.0mmol)一次性加到NaH(56mg,80％wt矿物油分散液，1.82mmol)在DME(5mL)内的悬浮液中，在氮气氛下将该混合物在60℃加热30分钟。加入顺式-4-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环己烷甲酸叔丁酯(346mg,0.75mmol)在DME(15mL)中的溶液，并将该混合物在90℃加热2小时。再加入一部分在DME(5mL)中的胍(0.75mmol)[由胍盐酸盐(72mg)和NaH(22mg)制得的]，并将该混合物在90℃加热1小时。然后向非均相反应混合物中加入DMA(10mL)，并将已均相的混合物再加热6小时。将溶剂真空蒸发，用氯化铵水溶液(10mL)将残余物骤冷，用水(150mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。合并有机萃取液，用水(100mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法重复纯化该残余物，依次用(ⅰ)戊烷-EtOAc(100∶0-25∶75)和(ⅱ)PhMe-EtOAc(50∶50-0∶100)洗脱，获得了顺式-4-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环己烷甲酸叔丁酯(247mg,0.51mmol)[还分离到了少量反式-4-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环己烷甲酸叔丁酯(20 mg)]。1H(CDCl3,400MHz)δ1.4(9H,s),1.5-1.8(8H,mm),2.3(1H,m),3.4(1H,m),4.8-4.9(1H,br),6.1-6.55(4H,br),8.05(1H,d),8.1(1H,d),8.15(1H,s),9.3(1H,s)ppm.LRMS 482(MH+),963(M2H+).元素分析C21H28ClN5O4S实测值：C,52.14；H,5.92；N,14.19计算值：C,52.33；H,5.86；N,14.53
将顺式-4-{[(4-氨-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环己烷甲酸叔丁酯(55mg,0.121mmol)悬浮在用HCl饱和的乙酸乙酯溶液(50mL)中，将该混合物加热回流。将该混合物冷却，通过过滤收集该固体，用乙酸乙酯洗涤，然后干燥，获得了顺式-4-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环己烷甲酸盐酸盐(110mg,0.236mmol)。mp 287-289℃1H(CDCl3,400MHz)δ1.5-1.6(6H,m),1.8-1.9(2H,m),2.35(1H,m),3.4(1H,m),8.35(1H,d),8.45(1H,s),8.5(1H,d),8.9(1H,s)ppm元素分析C17H20ClN5O4S*1.0HCl*0.2H2O实测值：C,43.88；H,4.61；N,14.69计算值：C,43.82；H,4.63；N,15.03实施例48：(a)反式-4-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环己烷甲酸乙酯(b)反式-4-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环己烷甲酸盐酸盐
在搅拌下，将胍盐酸盐(273mg；2.86mmol)一次性加到NaH(55mg,80％wt矿物油分散液，1.82mmol)在DME(10mL)内的悬浮液中，在氮气氛下将该混合物在60℃加热30分钟。加入反式-4-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环己烷甲酸乙酯(370mg,0.78mmol)在DME(10mL)中的溶液，并将该混合物在90℃加热3小时。将溶剂真空蒸发，把残余物在乙醚(100mL)、氯化铵水溶液(10mL)和水(150mL)之间分配。分离各相，并用乙醚(3×100mL)萃取，合并有机萃取液，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用甲苯-iPrOH-0.880NH3(100∶0∶0-90∶10∶0.05)洗脱，获得了反式-4-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环己烷甲酸乙酯(70mg,0.15mmol)。1H(CDCl3,400MHz)δ1.1(3H,s),1.1-1.3(4H,mm),1.6(2H,br d),1.8(2H,br d),2.1(1H,m),2.9(1H,m),3.95(2H,q),7.1-7.4(4H,br),7.8(1H,d),8.0(1H,d),8.1(1H,d),8.1(1H,s),9.1(1H,s)ppm.LRMS 454,456(MH+).元素分析C19H24ClN5O4S实测值：C,50.27；H,5.56；N,14.92计算值：C,50.27；H,5.32；N,15.43
将盐酸溶液(5mL,2M,10mmol)加到反式-4-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环己烷甲酸乙酯(55mg,0.121mmol)在二氧杂环己烷(5.0mL)内的溶液中，将该混合物加热回流2小时。将溶剂真空蒸发，通过MCI凝胶(CHP 20P)柱色谱法纯化该残余物，用水-MeOH(100∶0-20∶80)洗脱，获得了反式-4-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环己烷甲酸。将所得产物溶于稀盐酸(20mL,0.1M)中，将溶剂真空蒸发，用乙醚乙酯该残余物，获得了反式-4-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环己烷甲酸盐酸盐(35mg,0.067mmol)，为白色固体。mp＞205℃(分解温度)1H(CD3OD,400MHz)δ1.2-1.4(4H,mm),1.8(2H,br d),1.9(2H,brd),2.1(1H,m),3.1(1H,m),8.3(1H,d),8.45(1H,s),8.5(1H,d),8.9(1H,s)ppm.元素分析C17H20ClN5O4S*1.0HCl*1.5H2O*0.4Et2O实测值：C,42.75；H,5.04；N,13.35计算值：C,43.04；H,5.44；N,13.49实施例49：(a)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]甘氨酸叔丁酯(b)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]甘氨酸三氟乙酸盐
在23℃、搅拌下，将NaH(34mg,60％wt矿物油分散液，0.85mmol)加到胍盐酸盐(80mg,0.84mmol)在DMSO(2mL)内的溶液中。30分钟后，加入N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]甘氨酸叔丁酯(120mg,0.34mmol)，将所得溶液在90℃加热21小时。冷却后，将该混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯萃取，然后用二氯甲烷萃取，合并有机萃取液，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(90∶10∶1)洗脱，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]甘氨酸叔丁酯(25mg,0.07mmol)，为黄色树胶状物。LRMS 378(MH+),756(M2H+).
将N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]甘氨酸叔丁酯(24mg,0.06mmol)在CF3CO2H(0.5mL)中的溶液在0℃搅拌1.5小时。将该反应混合物用PhMe稀释，真空蒸发，与PhMe共沸，用乙醚研制该残余物，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]甘氨酸三氟乙酸盐(21mg,0.05mmol)，为白色固体。mp＞300℃1H(TFA-d,400MHz)δ4.6(2H,s),8.4(1H,d),8.45(1H,s),8.6(1H,d),9.3(1H,s)ppm.LRMS 322(MH+).元素分析C13H12ClN5O3*CF3CO2H实测值：C,40.60；H,2.91；N,15.47计算值：C,40.58；H,2.93；N,15.46实施例50：(a)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-β-丙氨酸叔丁酯(b)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-β-丙氨酸
在搅拌下，将NaH(114mg,60％wt矿物油分散液，2.85mmol)分批加到胍盐酸盐(272mg；2.85mmol)在DMSO(8mL)内的溶液中，并将该溶液在80℃加热20分钟。加入N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]-β-丙氨酸叔丁酯(420mg,1.14mmol)，将该混合物在90℃加热过夜。将该冷却的混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机萃取液，依次用水和饱和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。用i-Pr2O-CH2Cl2将该残余物结晶，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-β-丙氨酸叔丁酯(190mg,0.48mmol)。mp 224-226℃1H(DMSO-d6,400MHz)δ1.4(9H,s),2.55-2.5(2H,m),3.5(2H,dt),7.0-7.3(4H,br s),7.85(1H,d),8.0(1H,s),8.1(1H,d),8.65(1H,t),9.1(1H,s)ppm.LRMS 392(MH+),783(M2H+).元素分析C18H22ClN5O3实测值：C,54.89；H,5.68；N,17.94计算值：C,55.17；H,5.66；N,17.87
将N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-β-丙氨酸叔丁酯(145mg,0.37mmol)在CF3CO2H(1.5mL)中的溶液在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌1小时。加入PhMe(15mL)，将该混合物真空蒸发，用乙酸乙酯和乙醚研制，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-β-丙氨酸(117mg,0.26 mmol)，为白色固体。mp 235-236℃1H(DMSO-d6,300MHz)δ2.6(2H,t),3.55(2H,dt),8.25(1H,d),8.35-8.4(2H,m),8.5(4H,br s),8.8-8.9(2H,m)ppm.LRMS 336(MH+).元素分析C14H14ClN5O2*0.25EtOAc实测值：C,42.72；H,3.56；N,14.55计算值：C,42.75；H,3.57；N,14.49实施例51：(a)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]环亮氨酸乙酯(b)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]环亮氨酸
Figure A9980902500991
在搅拌下，将NaH(45mg,60％wt矿物油分散液，1.13mmol)加到叔丁醇中，将该混合物在50℃加热15分钟。加入胍盐酸盐(105mg；1.10mmol)，并将该混合物在50℃再加热15分钟。加入N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]环亮氨酸乙酯(350mg,0.92mmol)，并将该混合物加热回流17小时。将溶剂真空蒸发，通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(90∶10∶1)洗脱，然后用CH2Cl2-i-Pr2O研制，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]环亮氨酸乙酯(55mg,0.14mmol)，为浅黄色粉末。1H(CDCl3,300MHz)δ1.0(3H,t),1.5-1.65(4H,m),1.8-2.0(2H,m),2.0-2.15(2H,m),3.9(2H,q),6.7(4H,br s),7.5(1H,s),7.7(1H,d),7.8(1H,s),7.9(1H,d),8.95(1H,s)ppm.LRMS 404(MH+).元素分析C19H22ClN5O3*0.25H2O实测值：C,55.94；H,5.42；N,16.94计算值：C,55.87；H,5.55；N,17.14
将N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]环亮氨酸乙酯(45mg,0.11mmol)在二氧杂环己烷(1.5mL)中的部分非均相溶液与氢氧化钠水溶液(1mL,2M)在23℃搅拌2.5小时。加入稀盐酸(1mL,2M)，生成了奶油色悬浮液。通过过滤收集该固体，并真空干燥，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]环亮氨酸(40mg,0.11mmol)。mp＞275℃1H(TFA-d,400MHz)δ1.9-2.1(4H,m),2.2-2.4(2H,m),2.5-2.7(2H,m),8.3(1H,d),8.35(1H,s),8.45(1H,d),9.25(1H,s)ppm.LRMS 376(MH+),751(M2H+).元素分析C17H18ClN5O3*H2O实测值：C,51.67；H,4.92；N,17.39计算值：C,51.84；H,5.11；N,17.78实施例52：(a)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-DL-苯基甘氨酸叔丁酯(b)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-DL-苯基甘氨酸三氟乙酸盐
Figure A9980902501011
将胍盐酸盐(326mg；3.41mmol)与NaH(137mg,60％wt矿物油分散液，3.43mmol)在DMSO(5mL)中的混合物加热至70℃，加入N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]-DL-苯基甘氨酸叔丁酯(590mg,1.37mmol)在DMSO(3mL)中的溶液，将该混合物在80-90℃加热过夜。冷却后，将该反应混合物倒入水(50mL)中，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并有机萃取液，用水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(90∶10∶1)洗脱，然后用i-Pr2O结晶，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-DL-苯基甘氨酸叔丁酯(110mg,0.24mmol)，为浅黄色固体。mp158℃(泡沫)，170℃(分解温度)1H(CDCl3,300MHz)δ1.4(9H,s),5.7(1H,d),6.5(4H,br s),7.25-7.4(3H,m),7.4-7.5(3H,m),8.05(1H,d),8.10(1H,s),8.15(1H,d),9.2(1H,d)ppm.LRMS 454(MH+).元素分析C23H24ClN5O3*0.3i-Pr2O实测值：C,61.53；H,5.96；N,14.27计算值：C,61.53；H,5.92；N,14.27
将N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-DL-苯基甘氨酸叔丁酯(100mg,0.22mmol)在CF3CO2H(1-5mL)中的溶液在0℃搅拌30分钟，然后在23℃搅拌1小时。用PhMe(15mL)将该反应混合物稀释，并真空蒸发。将残余物依次用二氯甲烷和Et2O研制，把所得白色固体真空干燥，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-DL-苯基甘氨酸三氟乙酸盐(50mg,0.10mmol)。1H(DMSO-d6,300MHz)δ5.6(1H,d),7.3-7.45(3H,m),7.55(2H,d),8.2(1H,d),8.2-8.4(5H,m),8.45(1H,d),8.95(1H,s),9.4(1H,d)ppm.LRMS 398(MH+).元素分析C19H16ClN5O3*0.95CF3CO2H实测值：C,49.72；H,3.68；N,14.04计算值：C,49.27；H,3.35；N,13.68实施例53：(a)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯(b)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-L-苯基甘氨酸三氟乙酸盐
Figure A9980902501021
在搅拌下在23℃下，将NaH(38mg,80％wt矿物油分散液，1.27mmol)加到胍盐酸盐(121mg；1.27mmol)在DMSO(4mL)内的溶液中，将该混合物在80-85℃加热15分钟。加入N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯(218mg,0.51mmol)，将该混合物在85℃加热4小时。将该冷却的溶液倒入水中，并用乙酸乙酯(×3)萃取。合并有机萃取液，用饱和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。用i-Pr2O将该残余物结晶，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯(55mg,0.12mmol)，为浅黄色固体。mp 147℃(分解温度)1H(CDCl3,400MHz)δ1.4(9H,s),5.7(1H,d),6.2-6.8(4H,br s),7.3-7.4(3H,m),7.45-7.5(3H,m),8.0-8.1(2H,m),8.15-8.2(1H,d),9.2(1H,s)ppm.LRMS 454(MH+),907(M2H+).元素分析C23H24ClN5O3*0.4i-Pr2O实测值：C,61.22；H,6.01；N,13.91计算值：C,61.21；H,6.07；N,14.05
将N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯(40mg,0.09mmol)在CF3CO2H(1mL)中的溶液在室温搅拌1小时。用PhMe将该反应混合物稀释，并真空蒸发，将残余物用乙酸乙酯研制，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-L-苯基甘氨酸三氟乙酸盐(32mg,0.06mmol)，为白色粉末。mp163℃(收缩时温度)，＞200℃(分解温度)1H(TFA-d,400MHz)δ5.85(1H,s),7.35-7.4(3H,m),7.4-7.45(2H,m),8.25(1H,d),8.3(1H,5),8.4(1H,d),9.15(1H,s)ppm.LRMS 398(MH+),795(M2H+).元素分析C19H16ClN5O3*CF3CO2H*0.5H2O实测值：C,48.28；H,3.74；N,13.57计算值：C,48.43；H,3.48；N,13.45实施例54：(a)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-D-苯基甘氨酸叔丁酯(b)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-D-苯基甘氨酸三氟乙酸盐
将NaH(30mg,80％wt矿物油分散液，1.0mmol)加到胍盐酸盐(97mg；1.0mmol)在DMSO(3mL)内的溶液中，将该溶液在80℃加热30分钟。加入N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]-D-苯基甘氨酸叔丁酯(175mg,0.41mmol)，将该混合物在85℃加热3.5小时，然后在23℃加热过夜。将该冷却的溶液倒入水(25mL)中，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(95∶5∶0.5)洗脱，然后用CH2Cl2-i-Pr2O结晶，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-D-苯基甘氨酸叔丁酯(37mg,0.08mmol)，为固体。mp 154-156℃(分解温度)1H(CDCl3,400MHz)δ1.4(9H,s),5.7(1H,d),7.3-7.4(3H,m),7.4-7.5(3H,m),8.05(1H,d),8.05(1H,s),8.15(1H,d),9.2(1H,s)ppm.LRMS 454(MH+),907(M2H+).元素分析C23H24ClN5O3*0.45i-Pr2O*0.2H2O实测值：C,61.15；H,6.00；N,13.87计算值：C,61.31；H,6.15；N,13.91
将N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-D-苯基甘氨酸叔丁酯(40mg,0.09mmol)在CF3CO2H(0.5mL)中的溶液在室温搅拌1小时。用PhMe将该溶液稀释，真空蒸发，并将残余物用乙醚研制，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-D-苯基甘氨酸三氟乙酸盐(21mg,0.04mmol)，为白色粉末。mp 222℃(分解温度)1H(TFA-d,400MHz)δ5.9(1H,s),7.4-7.5(3H,m),7.5-7.55(2H,m),8.3(1H,d),8.35(1H,s),8.4(1H,d),9.2(1H,s)ppm.LRMS 398(MH+),795(M2H+).元素分析C19H16ClN5O3*CF3CO2H*0.25H2O实测值：C,49.02；H,3.42；N,13.26计算值：C,48.85；H,3.42；N,13.56实施例55：(a)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-DL-缬氨酸叔丁酯(b)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-DL-缬氨酸三氟乙酸盐
在70℃、搅拌下，将NaH(88mg,60％wt矿物油分散液，2.2mmol)加到胍盐酸盐(210mg；2.2mmol)在DMSO(5mL)内的溶液中，将该溶液搅拌30分钟。加入N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]-DL-缬氨酸叔丁酯(350mg,0.88mmol)，将该溶液在80-90℃加热过夜。将该冷却的混合物倒入水中，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机萃取液，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。用CH2Cl2-i-Pr2O将该残余物结晶，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-DL-缬氨酸叔丁酯(285mg,0.68mmol)，为黄色固体。mp178-180℃(分解温度)1H(CDCl3,300MHz)表明是1∶1旋转异构体混合物δ1.0(1/2 of6H,d),1.05(1/2 of 6H,d),1.5(9H,s),2.2-2.4(1H,m),4.7(1/2 of 1H,d),4.75(1/2 of 1H,d),6.2-6.8(4H,br s),6.9(1H,d),8.05(1H,d),8.1(1H,s),8.15(1H,d),9.1(1H,s)ppm.LRMS 420(MH+),839(M2H+).元素分析C20H26ClN5O3*0.5H2O实测值：C,56.00；H,6.35；N,16.33计算值：C,55.71；H,6.36；N,16.32
将N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-DL-缬氨酸叔丁酯(200mg,0.48mmol)在CF3CO2H(1.5mL)中的溶液在0℃搅拌30分钟，然后在23℃搅拌1小时。用PhMe将该反应混合物稀释，真空蒸发，将残余物用乙酸乙酯研制，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-DL-缬氨酸三氟乙酸盐(170mg,0.36mmol)，为白色固体。mp 243-245℃(分解温度)1H(DMSO-d6,300MHz).表明是1∶1旋转异构体混合物，δ0.95(1/2 of 6H,d),1.0(1/2 of6H,d),2.15-2.3(1H,m),4.35(1H,t),8.25(1H,d),8.4(1H,s),8.45(1H,d),8.4-8.6(4H,brs),8.85(1H,d),8.9(1H,s)ppm.LRMS 364(MH+).元素分析C16H18ClN5O3*CF3CO2H实测值：C,44.96；H,3.95；N,14.56计算值：C,45.24；H,4.01；N,14.65实施例56：(a)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-DL-脯氨酸叔丁酯(b)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-DL-脯氨酸三氟乙酸盐
Figure A9980902501061
在50℃、搅拌下，将NaH(65mg,60％wt矿物油分散液，1.63mmol)加到胍盐酸盐(154mg；1.61mmol)在DMSO(5mL)内的溶液中，将该溶液搅拌15分钟。加入N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]-DL-脯氨酸叔丁酯(253mg,0.64mmol)，将该混合物在80℃加热过夜。将该混合物倒入水(20mL)中，并用乙酸乙酯(×2)萃取。合并有机萃取液，依次用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。用CH2Cl2-i-Pr2O将该残余物结晶，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-DL-脯氨酸叔丁酯(241mg,0.58mmol)。mp 147-149℃(分解温度)1H(CDCl3,300MHz)表明是1∶3旋转异构体混合物，δ1.55(9H,s),1.8-2.1(3H,m),2.15-2.45(1H,m),3.55-3.65(1H,m),3.75-3.85(1H,m),4.35-4.45(1H,m),6.5-7.2(4H,br m),7.7(1/4 of 1H,d),7.85(3/4 of 1H,d),7.9-8.1(2H,m),8.85(1/4 of 1H,s),8.95(3/4 of 1H,s)ppm.LRMS 418 (MH+),835(M2H+).元素分析C20H24ClN5O3*0.4i-Pr2O实测值：C,58.46；H,6.49；N,14.95计算值：C,58.65；H,6.50；N,15.27
将N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-DL-脯氨酸叔丁酯(175mg,0.42mmol)在CF3CO2H(1mL)中的溶液在室温搅拌1小时。用PhMe将该溶液稀释，真空蒸发，将残余物用乙醚研制，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-DL-脯氨酸三氟乙酸盐(156mg,0.33mmol)，为白色固体。mp 185℃(分解温度)1H(DMSO-d6+1drop TFA-d,300MHz)δ1.8-2.1(3H,m),2.25-2.4(1H,m),3.45-3.7(2H,m),4.4-4.5(1H,m),8.0-8.6(4-H,m)ppm.LRMS 362(MH+).元素分析C16H16ClN5O3*CF3CO2H实测值：C,45.65；H,3.84；N,14.43计算值：C,45.43；H,3.60；N,14.72实施例57：(a)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-DL-苯基丙氨酸叔丁酯(b)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-DL-苯基丙氨酸三氟乙酸盐
在50℃，将NaH(78mg,60％wt矿物油分散液，1.95mmol)加到胍盐酸盐(188mg；1.97mmol)在DMSO(6mL)内的溶液中，将该溶液搅拌15分钟。加入N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]-DL-苯基丙氨酸叔丁酯(350mg,0.79mmol)，将该混合物在80℃加热过夜。将该冷却的混合物倒入水(50mL)中，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。用CH2Cl2-i-Pr2O将该残余物结晶，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-DL-苯基丙氨酸叔丁酯(172mg,0.37mmol),为奶油色固体。mp 201-203℃(分解温度)1H(CDCl3,300MHz)δ1.45(9H,s),1.5-1.8(1H,br m),3.25(2H,d),5.0(1H,m),6.0-6.8(3H,br s),6.9(1H,d),7.15-7.35(5H,m),8.0-8.1(3H,m),9.1(1H,s)ppm.LRMS 468(MH+),935(M2H+).元素分析C24H26ClN5O3实测值：C,61.60；H,5.60；N,14.97计算值：C,61.60；H,5.76；N,14.68
将N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-DL-苯基丙氨酸叔丁酯(210mg,0.48mmol)在CF3CO2H(1mL)中的溶液在室温搅拌1小时。用PhMe将该溶液稀释，真空蒸发，将残余物用乙醚研制，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-DL-苯基丙氨酸三氟乙酸盐(196mg,0.37mmol)。mp 192℃(分解温度)1H(DMSO-d6+1dropTFA-d,300MHz)δ3.1(1H,dd),3.25(1H,dd),4.7(1H,dd),7.1-7.35(5H,m),8.25(1H,d)。8.35(1H,s),8.35(1H,d),8.9(1H,s),9.15(1/2H,d部分交换的酰胺NH)ppm.LRMS 412(MH+).元素分析C20H18ClN5O3*0.9CF3CO2H实测值：C,50.92；H,3.81；N,13.57计算值：C,50.90；H,3.70；N,13.61实施例58：(a)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-DL-亮氨酸叔丁酯(b)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-DL-亮氨酸三氟乙酸盐
Figure A9980902501091
在50℃、搅拌下，将NaH(73mg,60％wt矿物油分散液,1.83mmol)加到胍盐酸盐(174mg；1.82mmol)在DMSO(6mL)内的溶液中，将该溶液搅拌15分钟。加入N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]-DL-亮氨酸叔丁酯(300mg,0.73mmol)，将该混合物在80℃加热过夜。将该冷却的混合物倒入水(50mL)中，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。用CH2Cl2-i-Pr2O将该残余物结晶，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-DL亮氨酸叔丁酯(185mg,0.43mmol)。mp 210-212℃(分解温度)1H(CDCl3,300MHz)δ0.9-1.0(6H,m),1.5(9H,s),1.6-1.8(3H,m),4.7-4.8(1H,m),6.4-7.0(4H,br s),6.85(1H,d),8.05(1H,d),8.05(1H,s),8.15(1H,d),9.15(1H,s)ppm.LRMS 434(MH+),866(M2H+).元素分析C21H28ClN5O3*0.15i-Pr2O实测值：C,58.35；H,6.75；N,15.51计算值：C,58.55；H,6.75；N,15.59
将N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-DL-亮氨酸叔丁酯(184mg,0.57mmol)在CF3CO2H(1mL)中的溶液在室温搅拌1小时。用PhMe将该溶液稀释，真空蒸发，将残余物用乙醚研制，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-DL-亮氨酸三氟乙酸盐(183mg,0.37mmol)。mp 249℃1H(DMSO-d6,300MHz)1∶1旋转异构体混合物.δ0.9(1/2 of 6H,d),0.95(1/2 of 6H,d),1.6-1.8(3H,m),4.45-4.5(1H,m),8.35(1H,d),8.4(1H,s),8.4(1H,d),8.3-8.6(4H,br s),8.95(1H,s),9.0(1H,d)ppm.LRMS 378(MH+).元素分析C17H20ClN5O3*CF3CO2H实测值：C,46.31；H,4.27；N,14.08计算值：C,46.39；H,4.30；N,14.24实施例59：(a)DL-3-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]氨基}-3-苯基丙酸叔丁酯(b)DL-3-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]氨基}-3-苯基丙酸三氟乙酸盐
将NaH(67mg,60％wt矿物油分散液，1.68mmol)加到胍盐酸盐(161mg；1.69mmol)在DMSO(6mL)内的溶液中，将该溶液在50℃加热15分钟。加入DL-3-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]氨基}-3-苯基丙酸叔丁酯(300mg,0.67mmol)，将该混合物在80℃加热过夜。将该冷却的混合物倒入水(50mL)中，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。用i-Pr2O将该残余物结晶，获得了DL-3-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]氨基}-3-苯基丙酸叔丁酯(55mg,0.12mmol)，为黄色固体。mp 227℃(分解温度)1H(CDCl3+drop ofDMSO-d6,300MHz)δ1.25(9H,s),2.75(1H,dd),2.85(1H,dd),5.5(1H,ddd),6.4-6.8(4H,br s),7.1-7.35(5H,m),7.8(1H,d),7.9(1H,d),7.95(1H,s),8.05(1H,d),9.05(1H,s)ppm.LRMS 468(MH+).元素分析C24H26ClN5O3实测值：C,61.48；H,5.62；N,14.70计算值：C,61.60；H,5.60；N,14.97
将DL-3-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]氨基}-3-苯基丙酸叔丁酯(153mg,0.33mmol)在CF3CO2H(1mL)中的溶液在室温搅拌1小时。用PhMe将该溶液稀释，真空蒸发，将残余物用乙醚研制，获得了DL-3-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]氨基}-3-苯基丙酸三氟乙酸盐(132mg,0.25mmol)。mp 241-244℃1H(DMSO-d6+1drop TFA-d,300 MHz)δ2.8(1H,dd),2.95(1H,dd),5.5-5.6(1H,m),7.2-7.35(3H,m),7.4(2H,d),8.25(1H,d),8.35(1H,5),8.4(1H,d),8.9(1H,s)ppm.LRMS 412(MH+).元素分析C20H18ClN5O3*CF3CO2H实测值：C,49.95；H,3.64；N,13.03计算值：C,50.25；H,3.45；N,13.32实施例60：(a)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-DL-天冬氨酸α,β-二叔丁酯(b)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-DL-天冬氨酸三氟乙酸盐
将NaH(53mg,80％wt矿物油分散液，1.77mmol)加到胍盐酸盐(168mg；1.76mmol)在DMSO(6mL)内的溶液中，将该溶液在50℃加热30分钟。加入N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]-DL-天冬氨酸α,β-二叔丁酯(330mg,0.70mmol)，将该混合物在80-90℃加热过夜。将该冷却的混合物倒入水(50mL)中，并用乙酸乙酯(5×20mL)萃取。合并有机萃取液，依次用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。依次通过下述方式纯化该残余物：(ⅰ)用i-Pr2O研制，(ⅱ)进行硅胶柱色谱处理，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(95∶5∶0.5)洗脱，(ⅲ)用i-Pr2O结晶，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-DL-天冬氨酸α,β-二叔丁酯(145mg,0.29mmol)，为黄色固体。mp 165-167℃1H(CDCl3,300MHz)δ1.45(9H,s),1.5(9H,s),2.9(1H,dd),3.0(1H,dd),4.95-5.0(1H,m),7.5(1H,d),7.95(1H,s),8.0(1H,d),8.15(1H,d),9.2(1H,s)ppm.LRMS 492(MH+),983(M2H+).元素分析C23H20ClN5O5实测值：C,56.06；H,6.28；N,13.92计算值：C,56.15；H,6.15；N,14.24
将N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-DL-天冬氨酸α,β-二叔丁酯(120mg,0.24mmol)在CF3CO2H(1mL)中的溶液在室温搅拌1小时。用PhMe将该溶液稀释，真空蒸发，将残余物用乙醚研制，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-DL-天冬氨酸三氟乙酸盐(60mg,0.12mmol)。mp 125℃(分解温度)1H(TFA-d,400MHz)δ3.3-3.4(2H,m),5.35-5.4(1H,m),8.25(1H,d),8.3(1H,s),8.45(1H,d),9.2(1H,s)ppm.LRMS 380(MH+),758(M2H+).元素分析C15H14ClN5O5*0.8CF3CO2H*0.25Et2O实测值：C,43.22；H,3.75；N,14.31计算值：C,43.19；H,3.56；N,14.31实施例61：(a)O-叔丁基-N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-DL-丝氨酸叔丁酯(b)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-DL-丝氨酸三氟乙酸盐
将NaH(54mg,80％wt矿物油分散液，1.80mmol)加到胍盐酸盐(173mg；1.81mmol)在DMSO(6mL)内的溶液中，将该溶液在80℃加热30分钟。加入O-叔丁基-N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]-DL-丝氨酸叔丁酯(330mg,0.70mmol)，将该混合物在80℃加热3小时。将该冷却的混合物倒入水(50mL)中，并用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，依次用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。用i-Pr2O将残余物结晶，获得了O-叔丁基-N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-DL-丝氨酸叔丁酯(138mg,0.30mmol),为黄色固体。mp 215-219℃1H(CDCl3,300MHz)δ1.2(9H,s),1.5(9H,s),1.5-1.7(1H,br s),3.75(1H,dd),3.95(1H,dd),4.8-4.9(1H,m),6.2-6.8(3H,brs),7.25-7.3(1H,m),8.0(1H,s),8.05(1H,d),8.15(1H,d),9.2(1H,s)ppm.LRMS 464(MH+),927(M2H+).元素分析C22H30ClN5O4*0.25H2O*0.2i-Pr2O实测值：C,56.88；H,6.65；N,15.10计算值：C,57.00；H,6.87；N,14.32
将O-叔丁基-N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-DL-丝氨酸叔丁酯在CF3CO2H(1mL)中的溶液在室温搅拌1小时。用PhMe将该溶液稀释，真空蒸发，用MeOH-EtOAc将残余物重结晶2次，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-DL-丝氨酸三氟乙酸盐(68mg,0.19mmol)，为白色固体。mp 203℃(分解温度)1H(TFA-d,400MHz)δ4.4(1H,dd),4.5(1H,dd),5.2-535(1H,m),8.35(1H,s),8.4(1H,d),8.5(1H,d),9.2(1H,s)ppm.LRMS 352(MH+),703(M2H+).元素分析C14H14ClN5O4*CF3CO2H*0.4EtOAc实测值：C,42.48；H,3.69；N,14.21计算值：C,42.19；H,3.66；N,13.98实施例62：(a)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-DL-α-环戊基甘氨酸叔丁酯(b)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-DL-α-环戊基甘氨酸三氟乙酸盐
Figure A9980902501151
将NaH(30mg,80％wt矿物油分散液，1.00mmol)加到胍盐酸盐(96mg；1.01mmol)在DMSO(3mL)内的溶液中，将该溶液在75-80℃加热。加入N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]-DL-α-环戊基甘氨酸叔丁酯(170mg,0.40mmol)，将该混合物在80℃加热4.5小时。将该冷却的混合物倒入水(25mL)中，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并有机萃取液，依次用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-DL-α-环戊基甘氨酸叔丁酯(105mg,0.23mmol)，为黄色固体。
如下所述制备分析样本：用热i-Pr2O(3×20ml)提取上述黄色固体，将该溶液趁热过滤，冷却后，获得了本标题化合物，为浅黄色固体(40mg)，通过过滤收集该固体，并真空干燥。mp 219-221℃(分解温度)1H(CDCl3,300MHz)δ1.4-1.8(18H,m),2.25-2.4(1H,m),4.7(1H,dd),6.2-6.9(3H,brs),6.95(1H,d),8.05(1H,d),8.1(1H,s),8.15(1H,d),9.15(1H,s)ppm.LRMS 446(MH+),891(M2H+).元素分析C22H28ClN5O3*0.2H2O实测值：C,58.83；H,6.39；N,15.34计算值：C,58.78；H,6.37；N,15.30
将N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-DL-α-环戊基甘氨酸叔丁酯(65mg,0.15mmol)在CF3CO2H(0.5mL)中的溶液在室温搅拌1小时。用PhMe将该溶液稀释，真空蒸发，用EtOAc将残余物结晶。然后用乙醚研制该固体，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]-DL-α-环戊基甘氨酸三氟乙酸盐(52mg,0.10mmol)，为白色固体。mp 235℃(分解温度)1H(TFA-d,400MHz)δ1.4-1.8(6H,m),1.85-2.0(2H,m),2.4-2.55(1H,m),4.8(1H,d),8.25(1H,d),8.35(1H,s),8.45(1H,d),9.15(1H,s)ppm.LRMS 390(MH+,779(M2H+).元素分析C18H20ClN5O3*CF3CO2H实测值：C,47.34；H,4.36；N,13.60计算值：C,47.67；H,4.20；N,13.90实施例63：(a)N-苄基-N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]甘氨酸盐酸盐(b)N-苄基-N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]甘氨酸盐酸盐
Figure A9980902501161
将NaH(16mg,80％wt矿物油分散液，0.53mmol)加到胍盐酸盐(82mg；0.86mmol)在DME(4mL)内的溶液中，将该混合物在60℃加热30分钟。加入N-苄基-N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]甘氨酸叔丁酯(95mg,0.21mmol)在DME(2ml)中的溶液，将该混合物在90℃加热4小时。将该冷却的混合物在乙醚和水之间分配。合并有机萃取液，干燥并真空蒸发，将残余物溶于乙醚中，加入HCl的乙醚溶液(1M)，析出了N-苄基-N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]甘氨酸盐酸盐沉淀。将乙醚母液蒸发，回收到了未反应的N-苄基-N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]甘氨酸叔丁酯，再将其与胍反应(如上所述)，获得了另一批产物。总产率为：70mg,0.15mmol。mp 130℃(分解温度)1H(DMSO-d6,400MHz)5∶6 mixture of rotamers,δ1.2(6/11 of 9H,s),1.4(5/11 of 9H,s),4.0(6/11 of 2H,s),4.05(5/11 of 2H,s),4.5(5/11 of 2H,s),4.75(6/11 of 2H,s),7.2-7.5(5H,m),7.9-8.0(1H,m),8.2-8.3(1H,m),8.35(1H,s),8.75(5/11 of 1H,s),8.85(6/11 of 1H,s)ppm.LRMS 468(MH+),934(M2H+).元素分析C24H26ClN5O3*HCl*0.5H2O*0.2i-Pr2O实测值：C,56.98；H,5.71；N,13.01计算值：C,56.70；H,5.82；N,13.12
将N-苄基-N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]甘氨酸盐酸盐(50mg,0.10mmol)在CF3CO2H(1mL)中的溶液在室温搅拌1小时。用PhMe将该溶液稀释，真空蒸发，用Et2O研制该残余物，获得了白色固体(41mg)。将该固体溶于乙酸乙酯中，加入HCl的乙醚溶液，析出了沉淀。倾出母液，用MeCN研制该固体，获得了N-苄基-N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)羰基]甘氨酸盐酸盐(16mg,0.04mmol)，为灰白色粉末。1H(TFA-d,400MHz)1∶4旋转异构体混合物，δ4.2(1/5 of 2H,s),4.45(4/5 of 2H,s),4.7(4/5 of 2H,s),4.95(1/5 of 2H,s),7.2(2H,d),7.3-7.4(3H,m),8.15(1/5 of 1H,d),8.2(4/5of 1H,d),8.4(1H,s),8.45(4/5 of 1H,d),8.5(1/5 of 1H,d),8.7(1/5 of1H,s),8.8(4/5 of1H,s)ppm.LRMS 412(MH+),823(M2H+),845(M2Na+).元素分析C20H18ClN5O3*HCl*0.5H2O实测值：C,52.55；H,4.33；N,15.10计算值：C,52.52；H,4.41；N,15.32实施例64：(a)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)甲基]-N-甲基-DL-苯基甘氨酸叔丁酯(b)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)甲基]-N-甲基-DL-苯基甘氨酸叔丁酯二盐酸盐(c)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)甲基]-N-甲基-DL-苯基甘氨酸三氟乙酸盐
Figure A9980902501181
将NaH(21mg,80％wt矿物油分散液，0.7mmol)加到叔丁醇(2.5mL)中，并在50℃加热15分钟。加入胍盐酸盐(68mg；0.71mmol)，并在50℃再加热15分钟。加入N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)甲基]-N-甲基-DL-苯基甘氨酸叔丁酯(102mg,0.24mmol)，将该混合物在95℃加热9.5小时。将该冷却的混合物真空蒸发，通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，依次用己烷-EtOAc(9∶1)、CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(90∶10∶1)洗脱，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)甲基]-N-甲基-DL-苯基甘氨酸叔丁酯(26mg,0.06mmol),为黄色树胶状物。将一部分该产物溶于乙醚中，加入HCl的乙醚溶液，将所得沉淀依次用己烷和i-Pr2O研制，获得了相应的二盐酸盐。1H(CD3OD,400MHz)游离碱,δ1.4(9H,s),2.2(3H,s),3.7(1H,d),3.8(1H,d),4.2(1H,s),7.3-7.4(3H,m),7.5(2H,d),7.9(1H,d),8.05(1H,d),8.05(1H,s),8.35(1H,s)ppm.LRMS 454(MH+).元素分析C24H28ClN5O2*2HCl*1.5H2O实测值：C,51.89；H,6.01；N,12.42计算值：C,52.04；H,6.01；N,12.64
将N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)甲基]-N-甲基-DL-苯基甘氨酸叔丁酯(20mg,0.44mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液与CF3CO2H(2mL)一起在室温搅拌4小时。将溶剂真空蒸发，将残余物依次用Et2O和EtOAc研制，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)甲基]-N-甲基-DL-苯基甘氨酸三氟乙酸盐(6.5mg,0.02mmol)，为白色固体。mp 180-182℃1H(TFA-d,400MHz)3∶5旋转异构体混合物δ2.7(5/8 of3H,s),3.05(3/8 of3H,s),3.95-4.05(3/8 of 1H,m),4.55-4.7(5/8 of 1H,m),4.95-5.1(1H,m),5.35(5/8 of1H,s),5.45(3/8of 1H,s),7.4-7.7(5H,m),7.95(3/8 of 1H,d),8.1(5/8 of 1H,d),8.35(1H,s),8.4-8.65(2H,m)ppm.LRMS 400(MH+).元素分析C20H20ClN5O2*CF3CO2H*H2O实测值：C,50.10；H,4.27；N,12.90计算值：C,49.87；H,4.37；N,13.22实施例65：(a)N-苄基-N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)甲基]甘氨酸叔丁酯(b)N-苄基-N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)甲基]甘氨酸双三氟乙酸盐
Figure A9980902501201
将NaH(48.6mg,80％wt矿物油分散液，1.62mmol)加到叔丁醇(5mL)中，并在50℃加热15分钟。加入胍盐酸盐(155mg；1.62mmol)，并在50℃再加热20分钟。加入N-苄基-N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)甲基]甘氨酸叔丁酯(40mg,0.09mmol)，然后将该混合物在95℃加热20小时。将该冷却的混合物真空蒸发，通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(95∶5∶0.5)洗脱，然后用己烷研制，用i-Pr2O结晶，获得了N-苄基-N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)甲基]甘氨酸叔丁酯(5mg,0.01mmol)，为白色固体。1H(CD3OD,400MHz)δ1.45(9H,s),3.15(2H,s),3.8(2H,s),3.95(2H,s),7.2-7.4(5H,m),7.85-7.95(1H,m),8.0-8.1(2H,m),8.5-8.55(1H,m)ppm.LRMS 454(MH+),907(M2H+).元素分析C24H28ClN5O2*0.4H2O实测值：C,62.57；H,6.13；N,15.17计算值：C,62.51；H,6.29；N,15.19
将N-苄基-N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)甲基]甘氨酸叔丁酯(16mg,0.04mmol)在CF3CO2H(1mL)中的溶液在室温搅拌1.5小时。将该溶液用PhMe稀释，真空蒸发，将残余物用Et2O研制，获得了N-苄基-N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)甲基]甘氨酸双三氟乙酸盐(6mg,0.02mmol)，为白色固体。mp 199℃(分解温度)1H(TFA-d,400MHz)δ4.2(2H,s),4.6(1H,d),4.75(1H,d),4.85(1H,d),4.95(1H,d),7.3-7.5(5H,m),8.0(1H,d),8.3(1H,s),8.45(1H,d),8.55(1H,s)ppm.LRMS 398(MH+).元素分析C20H20C1N5O2*2CF3CO2H*1.2H2O实测值：C,44.50；H,3.81；N,10.80计算值：C,44.52；H,3.80；N,10.82实施例66：(a)Nα-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-Nε-叔丁氧基羰基-L-赖氨酸叔丁酯(b)Nα-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-L-赖氨酸二盐酸盐
将NaH(44mg,80％wt矿物油分散液，1.47mmol)一次性加到胍盐酸盐(224mg；2.35mmol)在DMSO(5mL)内的溶液中，并在室温搅拌直至形成溶液。加入Nα-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-Nε-叔丁氧基羰基-L-赖氨酸叔丁酯(330mg,0.59mmol)，将该混合物在100℃搅拌6小时。冷却后，将该反应混合物用水(30ml)中止反应，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机萃取液，依次用水和盐水洗涤。将该有机溶液真空蒸发，通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(90∶10∶1)洗脱，获得了Nα-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-Nε-叔丁氧基羰基-L-赖氨酸叔丁酯(152mg,0.26mmol)。通过用i-Pr2O结晶获得了分析样本。1H(CDCl3,300MHz)δ1.15(9H,s),1.3-1.5(13H,m),1.5-1.8(2H,m),3.0-3.1(2H,m),3.8-3.9(1H,m),4.5-4.6(1H,m),5.2-5.4(1H,m),6.25-6.6(3H,m),8.0(1H,d),8.05(1H,d),8.1(1H,s),9.1(1H,s)ppm.LRMS 585(MH+).元素分析C25H37ClN6O6S实测值：C,51.02；H,6.32；N,14.12计算值：C,51.32；H,6.37；N,14.36
将Nα-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-Nε-叔丁氧基羰基-L-赖氨酸叔丁酯(119mg,0.20mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，并用HCl气体饱和。20分钟后，将所得白色沉淀通过过滤得到，并用乙醇重结晶，获得了Nα-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-L-赖氨酸(13mg,0.03mmol)。1H(DMSO-d6+CF3CO2D,300MHz)δ1.1-1.7(6H,m),2.65-2.75(2H,m),3.75-3.80(1H,m),8.25(1H,d),8.35(1H,d),8.25(1H,s),8.9(1H,s)ppm.LRMS 429(MH+).元素分析C16H21ClN6O4S*2HCl*H2O*0.15EtOH实测值：C,37.00；H,4.93；N,15.72计算值：C,37.15；H,4.95；N,15.97实施例67：Nα-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-D-赖氨酸二盐酸盐
Figure A9980902501221
在搅拌下在50℃下，将NaH(33mg,80％wt矿物油分散液，1.1mmol)加到胍盐酸盐(170mg；1.78mmol)在DMSO(3mL)内的溶液中。30分钟后，加入Nα-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-Nε-叔丁氧基羰基-D-赖氨酸叔丁酯(250mg,0.44mmol)，将该混合物在90℃搅拌8小时。将该冷却的混合物倒入水中，把沉淀提取到乙醚(4×15mL)中。合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并用1N的HCl乙醚溶液处理。将该溶液真空蒸发，把残余物依次用Et2O和EtOAc-EtOH研制，获得了Nα-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-D-赖氨酸二盐酸盐(90mg,0.18mmol)。1H(DMSO-d6,400MHz)δ1.2-1.4.(2H,m),1.4-1.7(4H,m),2.6-2.75(2H,m),33-4.0(1H,m),7.75-7.85(3H,br s),8.3(1H,d),8.35(1H,d),8.4(1H,d),8.4(1H,s),8.2-9.0(3H,br m),9.1(1H,s)ppm.LRMS 429(MH+).元素分析C16H21ClN6O4S*2HCl*2H2O*0.13EtOAe实测值：C,36.15；H,5.10；N,15.06计算值：C,36.18；H,5.16；N,15.25实施例68：(a)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-L-谷氨酰胺叔丁酯(b)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-L-谷氨酰胺三氟乙酸盐
将NaH(25mg,80％wt矿物油分散液，0.83mmol)加到胍盐酸盐(128mg；1.34mmol)在DMSO(2mL)内的溶液中，并在50℃搅拌1小时。加入N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-L-谷氨酰胺叔丁酯(150mg,0.32mmol)，将所得溶液在100℃搅拌6小时，冷却，然后倒入水中。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取该含水混合物，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(90∶10∶1)洗脱，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-L-谷氨酰胺叔丁酯(30mg,0.06mmol),为米色粉末。1H(DMSO-d6,300MHz)δ1.0-1.2(9H,s),1.6-1.75(1H,m),1.75-1.9(1H,m),2.05-2.15(2H,m),3.26-3.8(1H,m),6.65-6.75(1H,br s),7.0-7.45(5H,br m),7.95-8.1(3H,m),8.35(1H,d),9.0(1H,s)ppm.LRMS 485(MH+).
将N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-L-谷氨酰胺叔丁酯(15mg,0.03mmol)溶于三氟乙酸(1mL)中，将所得溶液在室温搅拌1小时，用甲苯稀释并浓缩至残余物。用Et2O研制，获得了粉末，将该粉末加到甲醇中，并把该悬浮液过滤。将滤液浓缩，然后用乙酸乙酯研制，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-L-谷氨酰胺三氟乙酸盐(9mg,0.02mmol)。1H(DMSO-d6+TFA-d,300MHz)δ1.6-1.75(1H,m),1.8-2.0(1H,m),2.0-2.15(2H,m),3.8-3.9(1H,m),8.3(1H,d),8.35(1H,d),8.4(1H,s),8.8(1H,s)ppm.LRMS429(MH+).实施例69：(2R)-1-({4-氯-1-胍基-7-异喹啉基}磺酰基)-2-吡咯烷甲酰胺
将草酰氯(136μl,1.56mmol)加到N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-D-脯氨酸(339mg,0.78mmol)在二氯甲烷(30ml)内的溶液中，接着加入DMF(100μl)，并将该反应混合物在室温搅拌10分钟。将该混合物真空蒸发，与甲苯共沸，获得了灰白色固体。将该固体悬浮在二氯甲烷(15ml)中，加入0.880NH3(760μl,7.8mmol)，将该反应混合物在室温搅拌18小时。将该混合物在二氯甲烷和水之间分配，分离各层。用二氯甲烷萃取水相，合并有机溶液，干燥(硫酸镁)并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该粗产物，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(100∶0∶0-95∶5∶0.1)洗脱，获得了(2R)-1-({4-氯-1-胍基-7-异喹啉基}磺酰基)-2-吡咯烷甲酰胺(102mg,0.26mmol)，为浅黄色固体。1H(d4-MeOH,400MHz)δ1.5-1.6(1H,m),1.7-2.0(3H,m),3.3-3.4(1H,m),3.55-3.65(1H,m),4.1-4.2(1H,m),8.1-8.2(3H,m),9.15(1H,s)ppm.LRMS 397(MH+),419(MNa)+.元素分析C15H17ClN6O3S+0.15 CH2Cl2实测值：C,44.05；H,4.42；N,20.14计算值：C,44.43；H,4.26；N,20.52实施例70：(2R)-1-({4-氯-1-胍基-7-异喹啉基}磺酰基)-N-(2-羟基乙基)-2-吡咯烷甲酰胺
将草酰氯(40μl,0.46mmol)加到N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-D-脯氨酸(100mg,0.23mmol)在二氯甲烷(10ml)内的溶液中，然后加入DMF(1滴)，将该反应混合物在室温搅拌30分钟。将该混合物真空蒸发，并与甲苯共沸。将该残余物溶于二氯甲烷(5ml)中，加入乙醇胺(17μl,0.28mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液，将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化该粗产物，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(95∶5∶0.5-90∶10∶1)梯度洗脱，获得了(2R)-1-({4-氯-1-胍基-7-异喹啉基}磺酰基)-N-(2-羟基乙基)-2-吡咯烷甲酰胺(65mg,0.147mmol)，为黄色泡沫状物。1H(DMSO-d6,300MHz)δ1.45-1.8(4H,m),3.15(3H,m),3.35-335(3H,m),4.1(1H,m),4.65(1H,m),7.9(1H,m),8.0(1H,d),8.15(2H,m),9.1(1H,s)ppm.LRMS 441,443(MH+)元素分析C17H21ClN6O4S*0.4 CH2Cl2实测值：C,43.96；H,4.89；N,17.47计算值：C,44.01；H,4.63；N,17.70％实施例71：(a)(2R)-1-({4-氯-1-胍基-7-异喹啉基}磺酰基)-2-哌啶甲酸叔丁酯(b)(2R)-1-({4-氯-1-胍基-7-异喹啉基}磺酰基)-2-哌啶甲酸盐酸盐
Figure A9980902501261
将胍盐酸盐(128mg；1.34mmol)加到NaH(32mg,80％wt矿物油分散液，1.07mmol)在DME(5mL)内的溶液中，将该混合物在60℃搅拌30分钟。加入(2R)-1-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-2-哌啶甲酸叔丁酯(150mg,0.34mmol)，将该反应混合物加热回流7小时，并在室温搅拌18小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。将树胶状残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(97∶3∶0.3)洗脱，获得了(2R)-1-({4-氯-1-胍基-7-异喹啉基}磺酰基)-2-哌啶甲酸叔丁酯，为黄色固体(126mg,0.27mmol)。mp 157-158℃1H(CDCl3,400MHz)δ1.3(9H,s),1.4(1H,m),1.6-1.8(4H,m),2.15(1H,m),33(1,m),3.85(1H,m),4.75(1H,m),8.0(1H,d),8.1(1H,d),8.15(1H,s),9.2(1H,s)ppm.LRMS 468(MH+)元素分析C20H26ClN5O4S实测值：C,51.23；H,5.68；N,14.51计算值：C,51.33；H,5.60；N,14.97％
将(2R)-1-({4-氯-1-胍基-7-异喹啉基}磺酰基)-2-哌啶甲酸叔丁酯(50mg,0.107mmol)在用HCl饱和的乙酸乙酯(10mL)中的溶液于室温下搅拌2小时。将该溶液真空浓缩，与二氯甲烷共沸数次，获得了(2R)-1-({4-氯-1-胍基-7-异喹啉基}磺酰基)-2-哌啶甲酸盐酸盐(37mg,0.083mmol)，为白色固体。mp＞220℃(分解温度)1H(CD3OD,400MHz)δ1.35(1H,m),1.5(1H,m),1.65-1.8(3H,m),2.2(1H,m),3.2-3.3(2H,m),335(1H,m),8.3(1H,d),8.45(2H,m),8.9(1H,s)ppm.LRMS 412,414(MH+)实施例72：(a)4-[({4-氯-1-胍基-7-异喹啉基}磺酰基)氨基]-1-甲基-4-哌啶甲酸甲酯(b)4-[({4-氯-1-胍基-7-异喹啉基}磺酰基)氨基]-1-甲基-4-哌啶甲酸盐酸盐
Figure A9980902501271
将胍盐酸盐(270mg；2.83mmol)加到NaH(65mg,80％wt矿物油分散液，2.16mmol)在DME(6mL)内的溶液中，将该溶液在60℃搅拌30分钟。加入4-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-1-甲基-4-哌啶甲酸甲酯(300mg,0.7mmol)，将该反应混合物在80℃搅拌5小时。再加入在DMSO(1ml)中的NaH(30mg,1mmol)和胍盐酸盐(135mg,1.4mmol)，将该反应混合物再加热2.5小时。将冷却的该混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。将该黄色残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(95∶5∶0.5-90∶10∶1)进行梯度洗脱，获得了4-[({4-氯-1-胍基-7-异喹啉基}磺酰基)氨基]-1-甲基-4-哌啶甲酸甲酯(232mg,0.51mmol)。mp＞205℃(分解温度)1H(CD3OD,400MHz)δ2.05(4H,m),2.15(3H,s),2.25(2H,m),2.4(2H,m),3.4(3H,s),8.05-8.15(3H,m),9.1(1H,s)ppmLRMS 455(MH+)元素分析C18H23ClN6O4S*0.25H2O实测值：C,47.17；H,5.02；N,17.96计算值：C,47.06；H,5.16；N,18.29％
将4-[({4-氯-1-胍基-7-异喹啉基}磺酰基)氨基]-1-甲基-4-哌啶甲酸甲酯(100mg,0.22mmol)在氢氧化钠水溶液(2mL,2M,4mmol)和甲醇(5ml)中的溶液在60℃加热42小时。用2M HCl将该冷却的溶液中和，将该混合物真空浓缩，直至析出沉淀。将固体过滤，干燥，并溶于浓盐酸中，将该溶液真空蒸发。将所得固体依次用乙醚和i-PrOH研制，真空干燥，获得了4-[({4-氯-1-胍基-7-异喹啉基}磺酰基)氨基]-1-甲基-4-哌啶甲酸盐酸盐(18mg,0.035mmol)。1H(DMSO-d6,400MHz)δ2.1(2H,m),2.3(2H,m),2.7(3H,s),2.8-3.0(2H,m),3.3(2H,m),8.25-8.75(7H,m),9.1(1H,s)ppm.LRMS 441(MH+)实施例73：(a)N-[(1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-D-脯氨酸甲酸叔丁酯(b)N-[(1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-D-脯氨酸盐酸盐
Figure A9980902501291
将N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-D-脯氨酸甲酸叔丁酯(200mg,0.44mmol)和5％钯炭(150mg)在乙醇(30ml)中的混合物在50psi压力下于50℃氢化24小时。将该冷却的混合物经由Arbocel过滤，用乙醇将滤器垫充分洗涤。合并滤液，真空浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(97∶3∶0.3-95∶5∶0.5)进行梯度洗脱，获得了N-[(1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-D-脯氨酸甲酸叔丁酯(143mg,0.34mmol)，为灰白色固体。1H(CDCl3,400MHz)δ1.45(9H,s),1.75(1H,m),1.95(3H,m),3.4(1H,m),3.55(1H,m),4.3(1H,m),7.1(1H,d),7.75(1H,d),8.0(1H,d),8.15(1H,d),9.25(1H,s)ppm.LRMS 420(MH+)
将N-[(1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-D-脯氨酸甲酸叔丁酯(130mg,0.31mmol)在用HCl饱和的乙酸乙酯(7mL)中的溶液于室温下搅拌1小时。将该反应混合物真空蒸发，与二氯甲烷共沸，获得了N-[(1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-D-脯氨酸盐酸盐(118mg,0.295mmol)，为白色固体。mp＞250℃(分解温度)1H(DMSO-d6,400MHz)δ1.6(1H,m),1.75-1.95(3H,m),3.2(1H,m),3.4(1H,m),4.4(1H,m),7.7(1H,m),8.2(2H,m),8.3(1H,m),9.05(1H,s)ppm.LRMS 364(MH+)实施例74：1-[({4-氯-1-胍基-7-异喹啉基}磺酰基)氨基]-N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]环戊烷甲酰胺盐酸盐
Figure A9980902501301
将DMF(5滴)加到1-{[(1-胍基-4-氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环戊烷甲酸盐酸盐(1.1g,2.46mmol)在二氯甲烷(100ml)内的悬浮液中，然后加入草酰氯(319μl,3.68mmol)，将该反应混合物在室温搅拌45分钟。再加入草酰氯(106μl,1.23mmol)，并继续搅拌30分钟。将该混合物真空蒸发，用二氯甲烷研制，然后将残余物溶于二氯甲烷(100ml)中。将该酰氯溶液(10ml)加到N,N′二甲基乙二胺(500μl,4.7mmol)在二氯甲烷(20ml)内的溶液中，将所得溶液在室温搅拌1小时。蒸发至干后，将残余物在水和二氯甲烷之间分配，分离出水层，并用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，干燥(硫酸钠)，蒸发至树胶状物，并通过硅胶柱色谱法纯化，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(90∶10∶1)洗脱，获得了油状物。将该油状物溶于乙酸乙酯中，用HCl的乙醚溶液(1N)处理，过滤出白色沉淀，并用乙醚、i-Pr2O和乙醇研制，获得了本标题化合物(28mg,0.058mmol)。mp 206℃(泡沫)1H(DMSO-d6,400 MHz)δ1.35(4H,m),1.7(2H,m),2.0(2H,m),2.6(3H,s),3.05(2H,m),3-(3H,s),3.4(2H,m),3.5(2H,m),8.35(1H,d),8.4(1H,d),8.45(1H,s),8.6-8.8(4H,m),9.2(1H,s)ppm.LRMS482,484(MH+).实施例75：1-[({4-氯-1-胍基-7-异喹啉基}磺酰基)氨基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基环戊烷甲酰胺盐酸盐
Figure A9980902501311
用1分钟将1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环戊烷甲酰氯(110mg,0.245mmol)在二氯甲烷(10ml)中的悬浮液(如实施例76所述制得的)加到N-甲基乙醇胺(500μl,6.25mmol)在二氯甲烷(10ml)内的溶液中，将所得黄色溶液在室温搅拌72小时。将该反应混合物真空蒸发，并通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(90∶10∶1)洗脱，获得了澄清树胶状物。将该产物溶于乙酸乙酯中，加入HCl的乙醚溶液(1N)，将该混合物真空蒸发，并用乙酸乙酯研制。过滤出所形成的固体，在50℃真空干燥，获得了1-[({4-氯-1-胍基-7-异喹啉基}磺酰基)氨基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基环戊烷甲酰胺盐酸盐。1H(DMSO-d6,400MHz)δ1.4(4H,m),1.8(2H,m),2.0(2H,m),2.6(1H,m),3.05-3.2(4H,m),3.35-3.6(4H,m),8.3(1H,d),8.4(1H,d),8.45(1H,s),8.55(4H,m),9.0(1H,s),11.0(1H,s)ppm.LRMS 468,471 (MH+)元素分析C19H25ClN6O4S*HCl*2H2O实测值：C,41.87；H,5.55；N,15.40计算值：C,42.15；H,5.58；N,15.52％实施例76：1-[({4-氯-1-胍基-7-异喹啉基}磺酰基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)环戊烷甲酰胺盐酸盐
按照与实施例76相同的方法，用2-甲氧基乙基胺和1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环戊烷甲酰氯制得了1-[({4-氯-1-胍基-7-异喹啉基}磺酰基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)环戊烷甲酰胺。用HCl的乙醚溶液(1N)处理该产物，将该混合物真空蒸发。把该固体残余物溶于乙醇中，加入水(1滴)，将该溶液真空浓缩直至析出沉淀，过滤出所形成的固体，用乙醚洗涤，在50℃真空干燥，获得了1-[({4-氯-1-胍基-7-异喹啉基}磺酰基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)环戊烷甲酰胺盐酸盐(35mg,28％)。1H(DMSO-d6,300MHz)δ1.3-1.5(4H,m),1.9(4H,m),2.95(2H,m),3.2(5H,m),7.55(1H,t),8.2(1H,s),8.35(2H,m),8.45(1H,s),8.6(4H,m),9.1(1H,s)ppm.LRMS 469,471(MH+)元素分析C19H25C1N6O4S*HCl*1.2H2O实测值：C,43.33；H,5.38；N,15.82计算值：C,43.30；H,5.43；N,15.95％实施例77：(a)N-(氨基乙基氨基甲酸2-叔丁基酯)-1-[({4-氯-1-胍基-7-异喹啉基}磺酰基)氨基]环戊烷甲酰胺(b)N-(2-氨基乙基)-1-[({4-氯-1-胍基-7-异喹啉基}磺酰基)氨基]环戊烷甲酰胺二盐酸盐
将1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环戊烷甲酰氯(220mg,0.49mmol)悬浮液加到2-氨基乙基氨基甲酸叔丁氧酯(250mg,1.56mmol)在二氯甲烷(10ml)内的溶液中，将该反应混合物在室温搅拌18小时。将该混合物真空蒸发，并通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(90∶10∶1)洗脱，获得了黄色油状物。用MeOH-i-Pr2O将该产物结晶，获得了N-(氨基乙基氨基甲酸2-叔丁基酯)-1-[({4-氯-1-胍基-7-异喹啉基}磺酰基)氨基]环戊烷甲酰胺(27mg,0.05mmol)，为黄白色固体。1H(CDCl3,300MHz)δ1.3(11H,m),1.4(2H,m),1.8(2H,m),1.9(2H,m),2.45(2H,m),3.05(4H,m),5.65(1H,m),6.8(4H,m),7.1(1H,m),7.2(1H,m),7.9(3H,m),9.1(1H,s)ppm.LRMS 576(MNa+)
将N-(氨基乙基氨基甲酸2-叔丁基酯)-1-[({4-氯-1-胍基-7-异喹啉基}磺酰基)氨基]环戊烷甲酰胺(20mg,0.036mmol)在HCl乙醚溶液(1ml,1N)中的溶液于室温下搅拌2小时。将该反应混合物用甲醇稀释，真空浓缩，依次用乙醚和i-Pr2O研制该残余物，干燥，获得了N-(2-氨基乙基)-1-[({4-氯-1-胍基-7-异喹啉基}磺酰基)氨基]环戊烷甲酰胺二盐酸盐(16mg,0.30mmol)，为灰白色粉末。1H(DMSO-d6,400MHz)δ1.6(4H,m),1.85(2H,m),1.9(2H,m),2.8(2H,m),3.2(2H,m),5.4(1H,br s),7.9(2H,br s),8.05(1H,m),8.2(1H,s),8.4(1H,m),8.45(1H,s),8.55-8.75(4H,m),9.25(1H,s)ppm.LRMS 4.54(MH+)实施例78：4-氯-1-胍基-N-[1-(吗啉代羰基)环戊基]-7-异喹啉磺酰胺盐酸盐
按照与实施例74类似的方法，用1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环戊烷甲酰氯、和吗啉制得了本标题化合物。1H(DMSO-d6,300MHz)δ1.35(4H,m),1.7(2H,m),2.0(2H,m),3.4-3.65(8H,m),8.35-8.65(8H,m),8.95(1H,s)ppm.LRMS480,482(MH+)实施例79：4-氯-1-胍基-N-{1-[(4-甲基哌嗪子基)羰基]环戊基}-7-异喹啉磺酰胺二盐酸盐
将三乙胺(1.36ml,10.0mmol)加到(1-氨基环戊基)(4-甲基-1-哌嗪基)甲酮二盐酸盐(567mg,2.0mmol)和1,4-二氯-7-异喹啉磺酰氯(592mg,2.0mmol)在二氯甲烷(25ml)内的溶液中，将该反应混合物在室温搅拌18小时。将该混合物真空浓缩，把残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离各层。将有机相用水洗涤，用盐酸(2N)萃取，合并酸性萃取液，用乙酸乙酯洗涤，用碳酸钠再碱化。用乙酸乙酯萃取该水溶液，合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发，获得了泡沫状物。用CH2Cl2-i-Pr2O结晶，获得了1,4-二氯-N-{1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]环戊基}-7-异喹啉磺酰胺(153mg,0.33mmol)，为固体。1H(CDCl3,300MHz)δ1.5-1.75(6H,m),2.25-2.45(9H,m),3.6(4Hm),5.1(1H,s),8.25(1H,d),8.35(1H,d),8.5(1H,s),8.9(1H,s)ppm.元素分析C20H24Cl2N4O3S*0.3CH2Cl2实测值：C,49.12；H,5.02；N,1.06计算值：C,49.07；H,4.99；N,11.28％
将NaH(22mg,80％wt矿物油分散液，0.73mmol)加到胍盐酸盐(142mg,1.49mmol)在DMSO(2mL)内的溶液中，将该溶液在50℃加热30分钟。加入1,4-二氯-N-{1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]环戊基}-7-异喹啉磺酰胺(140mg,0.28mmol)，将该混合物在90℃搅拌5小时。将该冷却的混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取该混合物，合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。将该黄色泡沫状残余物溶于i-PrOH中，加入HCl乙醚溶液(1N)，将该溶液真空蒸发，把产物悬浮在乙醇中。将该混合物过滤，将滤液在冰浴中冷却，滤出所得固体，用乙醇洗涤，干燥，获得了4-氯-1-胍基-N-{1-[(4-甲基哌嗪基)羰基]环戊基}-7-异喹啉磺酰胺二盐酸盐(68mg,0.12mmol)。1H(DMSO-d6,300MHz)δ1.35(4H,m),1.7(2H,m),2.0(2H,m),2.75(3H,s),3.0(2H,m),3.25-3.45(4H,m),4.4(2H,m),8.3(1H,d),8.4(1H,d),8.45(1H,s),8.6(4H,m),8.7(1H,s),9.1(1H,s),11.15(2H,br s)ppm.LRMS 494,496(MH+)实施例80：(a)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(甲基)环亮氨酸乙酯(b)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(甲基)环亮氨酸盐酸盐
Figure A9980902501361
将NaH(31mg,80％wt矿物油分散液，1.04mmol)加到胍盐酸盐(164mg,1.67mmol)在DMSO(4mL)内的溶液中，将该溶液在50℃加热1小时。加入在DMSO(2ml)中的N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(甲基)环亮氨酸乙酯(180mg,0.42mmol)，并将该反应混合物在80℃加热3小时。将冷却的该混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余黄色油状物，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(90∶10∶1)洗脱，然后用乙酸乙酯重结晶，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(甲基)环亮氨酸乙酯(105mg,0.23mmol)，为黄色固体。mp 186-188℃1H(DMSO-d6,400MHz)δ1.1(3H,t),1.55(4H,m),2.0(2H,m),2.2(2H,m),2.95(3H,s),4.0(2H,q),7.2-7.4(4H,br s),8.05(2H,m),8.15(1H,s),9.1(1H,s)ppm.LRMS454,456(MH+)元素分析C19H24ClN5O4S*0.2H2O实测值：C,50.04；H,5.38；N,15.31计算值：C,49.88；H,5.38；N,15.31％
将N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(甲基)环亮氨酸乙酯(80mg,0.176mmol)在NaOH(1ml,2N)和甲醇(10mL)中的溶液在70℃搅拌18小时。用盐酸(2N)将该冷却的混合物中和，将甲醇真空除去。过滤出所析出的沉淀，用水洗涤，再溶于浓盐酸中。将该溶液真空蒸发，与甲苯共沸，将残余物溶于乙醇中，并过滤。将滤液真空蒸发，用i-PrOH将所得固体重结晶，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(甲基)环亮氨酸盐酸盐(18mg,0.039mmol)，为黄色固体。mp 225℃(分解温度)1H(DMSO-d6+TFA-d,400MHz)δ1.4-1.6(4H,m),1.95-2.0(2H,m),2.15-2.25(2H,m),3.0(3H,s),8.3(1H,d),8.35(1H,d),8.45(1H,s),8.95(1H,s)ppm.LRMS426,428(MH+).元素分析C17H20ClN5O4S*HCl*1.8H2O实测值：C,41.50；H,4.79；N,13.82计算值：C,41.27；H,5.01；N,14.15实施例81：(a)N-[(4-溴-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-D-脯氨酸叔丁酯盐酸盐(b)N-[(4-溴-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-D-脯氨酸盐酸盐
将NaH(48mg,80％wt矿物油分散液，1.6mmol)加到胍盐酸盐(233mg；2.43mmol)在DMSO(8mL)内的溶液中，将该溶液在室温搅拌30分钟。加入N-[(4-溴-1-氯-7-异喹啉基)磺酰基]-D-脯氨酸叔丁酯(290mg,0.61mmol)，将该反应混合物在60℃搅拌2小时，冷却至室温并放置过夜。将该混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该黄色油状残余物，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(97.5∶2.5∶0.25)洗脱，得到黄色泡沫状物。将其溶于Et2O中，用HCl的乙醚溶液处理，将该混合物真空蒸发，用乙醚研制，获得了N-[(4-溴-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-D-脯氨酸叔丁酯盐酸盐(166mg,0.31mmol)，为白色固体。mp 203℃1H(DMSO-d6,300MHz)δ1.4(9H,s),1.65(1H,m),1.8(2H,m),2.0(1H,m),3.35(1H,m),3.45(1H,m),8.35(2H,m),8.5-8.8(5H,m),9.1(1H,s),11.4(1H,s)ppm.LRMS 497,499(MH+)元素分析C19H24BrN5O4S*HCl*0.5H2O实测值：C,41.96；H,4.65；N,12.65计算值：C,41.96；H,4.82；N,12.88％
将N-[(4-溴-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-D-脯氨酸叔丁酯盐酸盐(150mg,0.28mmol)用冰冷却的HCl乙酸乙酯溶液(20mL)处理，将该反应的温度升至室温，并搅拌4小时。将该溶液真空浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化该粗产物，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(90∶10∶1)洗脱。用HCl乙醚溶液处理该产物，过滤出所析出的沉淀，用乙醚洗涤，获得了N-[(4-溴-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-D-脯氨酸盐酸盐(75mg,0.156mmol)，为白色粉末。1H(DMSO-d6,300MHz)δ1.6(1H,m),1.7-2.0(3H,m),3.2-3.45(2H,m),4.4(1H,m),8.3(2H,m),8.5-8.85(5H,m),9.15(1H,s)ppm.LRMS 443(MH+)元素分析C15H16BrN5O4S*HCl*1.5H2O实测值：C,35.56；H,3.54；N,13.52计算值：C,35.62；H,3.99；N,13.85％实施例82：(2R)-1-({4-氯-1-胍基-7-异喹啉基}磺酰基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-吡咯烷甲酰胺
Figure A9980902501391
将N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-L-脯氨酸盐酸盐(300mg,0.69mmol)悬浮在DMF(5滴)和二氯甲烷(15ml)的溶液中，滴加草酰氯(150μl,1.72mmol)。将该反应混合物在室温搅拌3小时，然后真空浓缩，并与甲苯共沸。将该残余物溶于二氯甲烷(15ml)中，加入N-(2-氨基乙基)-N,N-二甲基胺(1ml,0.9mmol)，将该反应混合物在室温搅拌2小时。将该混合物真空蒸发，将残余物在乙酸乙酯和碳酸钠溶液之间分配，分离各层，将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。将该黄色固体残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(95∶5∶0.5-90∶10∶1)洗脱，获得了(2R)-1-({4-氯-1-胍基-7-异喹啉基}磺酰基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-吡咯烷甲酰胺(195mg,0.42mmol)，为黄色固体。1H(DMSO-d6,400MHz)δ1.55(1H,m),1.65(1H,m),1.7(2H,m),2.15(6H,s),2.25(2H,t),3.2(3H,m),3.5(1H,m),4.1(1H,dd),7.2-7.4(4H,br s),7.8(1H,m),8.0(1H,d),8.15(2H,m),9.1(1H,s)ppm.元素分析C19H26ClN7O3S*0.5H2O实测值：C,47.67；H,5.61；N,20.31计算值：C,47.84；H,5.71；N,20.56％实施例83：1-{({4-氯-1-胍基-7-异喹啉基}磺酰基)[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-N-(2-羟基乙基)-N-甲基环戊烷甲酰胺二盐酸盐
将N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]环亮氨酸二盐酸盐(170mg,0.31mmmol)溶于DMF(10μl)和二氯甲烷(15ml)中。加入草酰氯(100μl,1.15mmol)，将该反应混合物在室温搅拌3小时。真空除去溶剂，替换新的二氯甲烷，加入在二氯甲烷(10ml)中的N-甲基乙醇胺(230μl,2.86mmol)，将该反应混合物搅拌2小时。真空除去溶剂，用乙醚和乙酸乙酯提取所得树胶状物。合并这些有机提取液，并真空浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化该粗产物，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(90∶l0∶1)洗脱。将所得黄色油状物溶于乙酸乙酯中，用HCl乙醚溶液(1N)酸化，获得了本标题化合物(17mg,0.03mmol)，为奶油色固体。1H(DMSO-d6+TFA-d,300MHz)δ1.55(4H,m),2.0(2H,m),2.4(2H,m),2.6(3H,s),2.9(6H,s),3.35(2H,m),3.5(3H,m),3.95(2H,m),4.3(2H,t),8.4(3H,m),8.5(1H,s),9.35(1H,s)ppm.LRMS 540,542(MH+).实施例84：(a)N-[(4-溴-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]环亮氨酸乙酯二盐酸盐(b)N-[(4-溴-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]环亮氨酸二盐酸盐
Figure A9980902501411
将NaH(28mg,80％wt矿物油分散液，0.93mmol)与胍盐酸盐(126mg；1.32mmol)在无水DMSO(3mL)中的混合物在50℃加热30分钟。加入N-[(4-溴-1-氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]环亮氨酸盐酸盐(150mg,0.26mmol)，并将该混合物在90℃加热1小时，冷却，倒入水，并用乙酸乙酯(3×)萃取。合并有机萃取液，依次用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩，获得了黄色树胶状物。通过硅胶柱色谱法纯化，用CH2Cl2-MeOH-0.880 NH3(95∶5∶0.5)洗脱，将该残余物溶于乙酸乙酯中，并用HCl乙醚溶液(1N)酸化，获得了白色沉淀。过滤出该沉淀，干燥，用乙醇重结晶，获得了白色固体(20mg,0.04mmol)。将母液浓缩，获得了另一部分(95mg,0.17mmol)N-[(4-溴-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]环亮氨酸乙酯二盐酸盐。1H(MSO-d6,300MHz)δ1.15(3H,t),1.6(4H,m),2.0(2H,m),23 2H,m),2.9(6H,s),3.5(2H,m),3.95(2H,m),4.0(2H,q),8.34(2H,s),8.6(1H,s),9.4(1H,s),11.6(1H,br s)ppm.LRMS 555,557(MH+).元素分析C22H31BrN6O4S*2HCl*2H2O实测值：C,39.67；H,5.61；N,12.51计算值：C,39.77；H,5.61；N,12.65％
将在乙醇(3mL)中的N-[(4-溴-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]环亮氨酸乙酯二盐酸盐(95mg,0.17mmol)用NaOH(4N,8ml)处理，将该溶液在60℃搅拌5小时，并在室温放置60小时。用2N盐酸将该反应混合物酸化，真空浓缩，将残余物与异丙醇共沸，获得了灰白色固体。将该固体提取到甲醇中，将该溶液真空蒸发，通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用CH2Cl2-MeOH-0.880 NH3(80∶20∶5)洗脱。将该产物悬浮在乙酸乙酯中，用HCl乙醚溶液处理，将该混合物真空蒸发，用乙酸乙酯该产物，获得了N-[(4-溴-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]环亮氨酸二盐酸盐(15mg,0.027mmol)，为浅黄色固体。1H(DMSO-d6,300MHz)δ1.45-1.6(4H,m),1.95(2H,m),2.2(2H,m),2.6(6H,s),3.1(2H,m),3.7(2H,t),7.35-7.6(4H,br s),8.0(1H,d),8.15(1H,d),8.25(1H,s),9.15(1H,s)ppm.LRMS 527,529(MH+)元素分析C20H27BrN6O4S*HCl*H2O实测值：C,41.31；H,5.35；N,14.14计算值：C,41.27；H,5.19；N,14.44％实施例85：(a)3-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-2,2-二甲基丙酸乙酯盐酸盐(b)N-({4-氯-1-胍基-7-异喹啉基}磺酰基)-2,2-二甲基-β-丙氨酸盐酸盐
Figure A9980902501431
按照与实施例83类似的方法，用3-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-2,2-二甲基丙酸乙酯制得了3-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-2,2-二甲基丙酸乙酯盐酸盐(29％)。mp.183-187℃1H(DMSO-d6,300MHz)δ1.1(6H,s),1.15(3H,t),2.95(2H,d),4.0(2H,q),7.95(1H,t),8.35(1H,m),8.4(1H,m),8.45(1H,s),8.5-8.65(3H,br s),9.1(1H,s),11.2(1H,s).LRMS 428(MH+)元素分析C17H22ClN5O4S*HCl实测值：C,43.99；H,5.01；N,14.69计算值：C,43.97；H,4.99；N,15.08％
将3-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-2,2-二甲基丙酸乙酯盐酸盐(28mg,0.06mmol)在氢氧化钠溶液(2N,0.5ml)与甲醇(1ml)中的溶液于75℃搅拌24小时。用盐酸(2N)将该冷却的混合物酸化至pH6，真空浓缩以除去甲醇，过滤出所得沉淀，用水洗涤并干燥。将该固体悬浮在甲醇/乙酸乙酯溶液中，加入HCl乙醚溶液，将该混合物真空蒸发，获得了N-({4-氯-1-胍基-7-异喹啉基}磺酰基)-2,2-二甲基-β-丙氨酸盐酸盐，为白色固体(22mg,0.05mmol)。mp.＞304℃(分解温度)1H(DMSO-d6,300MHz)δ1.05(6H,s),2.9(2H,d),7.9(1H,t),8.34.6(6H,m),9.05(1H,s)ppm.实施例86：(a)1-[({4-氯-1-胍基-7-异喹啉基}磺酰基)氨基]-N,N-二甲基环戊烷甲酰胺(b)1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基][2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]氨基}-N,N-二甲基环戊烷甲酰胺(c)1-[({4-氯-1-胍基-7-异喹啉基}磺酰基)(2-羟基乙基)氨基]-N,N-二甲基环戊烷甲酰胺盐酸盐
将草酰氯(3.5ml,4.0mmol)加到N-({4-氯-1-胍基-7-异喹啉基}磺酰基)环亮氨酸盐酸盐(870mg,1.94mmol)在二氯甲烷(100ml)内的悬浮液中，然后加入DMF(5滴)，将该反应混合物在室温搅拌2小时。将该溶液真空浓缩，并与甲苯共沸，获得了黄色树胶状物。将该残余物溶于二氯甲烷(100ml)中，把该溶液冷却至-20℃，加入N,N-二甲基胺(10ml)。在搅拌下用30分钟将该反应混合物的温度升至室温，然后真空浓缩，将该残余物与甲苯共沸。通过硅胶柱色谱法纯化该粗产物，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(95∶5∶0.5)洗脱，用甲醇结晶，获得了1-[({4-氯-1-胍基-7-异喹啉基}磺酰基)氨基]-N,N-二甲基环戊烷甲酰胺(302mg,0.69mmol)，为黄色固体。mD.264-268℃1H(DMSO-d6,400MHz)δ1.35(4H,m),2.0(2H,m),2.2(2H,m),3.1(6H,s),8.35(2H,m),8.4.-8.7(2H,m),9.1(1H,s)ppm.LRMS 439,441(MH+)元素分析C18H23ClN6O3S*0.3H2O实测值：C,49.07；H,5.27；N,18.51计算值：C,48.66；H,5.35；N,18.91％
将碳酸钾(113mg,0.82mmol)加到1-[({4-氯-1-胍基-7-异喹啉基}磺酰基)氨基]-N,N-二甲基环戊烷甲酰胺(150mg,0.34mmol)在DMF(2.5ml)内的溶液中，将该混合物加热至75℃。然后加入2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(J.C.S.1848,4187)(150mg,0.72mmol)和碘化钠(3mg)，将该反应混合物在75℃搅拌3天。将该冷却的反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该黄色油状残余物，用乙酸乙酯洗脱，用己烷-EtOAc(20∶1)溶液研制，获得了1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基][2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]氨基}-N,N-二甲基环戊烷甲酰胺(56mg,0.099 mmol)。1H(CDCl3,400MHz)δ1.45-1.85(？H,m),2.9-3.2(6H,m),3.35-3.6(4H,m),3.95(2H,m),4.1(1H,m),4.65(1H,s),8.1(3H,m),9.25(1H,s)ppm.
将HCl乙醚溶液滴加到1-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基][2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]氨基}-N,N-二甲基环戊烷甲酰胺(37mg,0.065mmol)在乙酸乙酯(1.5ml)内的溶液中，直至不再有沉淀析出为止。将所得悬浮液在室温搅拌20分钟，然后真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(95∶5∶0.5)洗脱，并与搅拌共沸。将该产物溶于MeOH-CH2Cl2溶液中，加入HCl乙醚溶液(5ml)，将该混合物真空蒸发，用乙醚研制，获得了1-[({4-氯-1-胍基-7-异喹啉基}磺酰基)(2-羟基乙基)氨基]-N,N-二甲基环戊烷甲酰胺盐酸盐(9mg,0.017mmol)，为奶油色/白色固体。1H(DMSO-d6+TFA-d,300MHz)δ1.25-1.45(4H,m),1.7(2H,m),2.25(2H,m),2.8-3.0(6H,m),3.3(2H,m),3.7(2H,t),8.35(1H,d),8.4(1H,d),8.5(1H,s),8.6(1H,br s),9.0(1H,s)ppm.LRMS 483(MH+)实施例87：(a)1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基][2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]氨基}环戊烷甲酸乙酯(b)1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基][2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]氨基}环戊烷甲酸(c)N″-{4-氯-7-[(10-氧代-9-氧杂-6-氮杂螺[4.5]癸-6-基)磺酰基]-1-异喹啉基}胍盐酸盐
将NaH(45mg,80％wt矿物油分散液，1.5mmol)加到胍盐酸盐(231mg；2.4mmol)在DMSO(5mL)内的溶液中，将该溶液在50℃搅拌20分钟。加入1-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基][2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]氨基}环戊烷甲酸乙酯(330mg,0.6mmol)，并将该反应混合物在70℃加热2.5小时。将冷却后的该反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(95∶5∶0.5)洗脱，获得了1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基][2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]氨基}环戊烷甲酸乙酯，为橙色油状物。1H(CDCl3,400MHz)δ1.25(3H,t),1.45-1.75(14H,m),2.1(2H,m),2.35(2H,m),3.5(1H,m),3.75-3.9(4H,m),4.0(1H,m),4.2(2H,q),4.61(1H,s),8.05-8.15(3H,m),9.25(1H,s)ppm.LRMS 568(M+)
将1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基][2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]氨基}环戊烷甲酸乙酯在甲醇(5ml)中的溶液加热至75℃，加入氢氧化钠溶液(1ml,2N,2mmol)，将该反应混合物在50℃搅拌48小时。将该冷却的反应混合物真空浓缩以除去甲醇，用1N盐酸将剩余水溶液酸化至pH6。过滤出所形成的沉淀，用水洗涤，用乙酸乙酯萃取滤液。合并有机萃取液，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发，获得了1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基][2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]氨基}环戊烷甲酸(9mg,0.017mmol)，为浅黄色固体。1H(CDCl3,300MHz)δ1.4(4H,m),1.55(4H,m),2.0(2H,m),2.2(2H,m),3.35(3H,m),3.45-3.75(5H,m),4.5(1H,m),8.0(1H,d),8.15(2H,m),9.15(1H,s)ppm.元素分析C23H30ClN5O6S*H2O实测值：C,49.50；H,5.50；N,12.26计算值：C,49.50；H,5.78；N,12.55％
将1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基][2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]氨基}环戊烷甲酸(20mg,0.037mmol)溶于乙酸乙酯(20ml)中，加入HCl乙醚溶液(10ml)，将该反应混合物在室温搅拌18小时。过滤出所形成的沉淀，用乙酸乙酯洗涤，并真空干燥，获得了N″-{4-氯-7-[(10-氧代-9-氧杂-6-氮杂螺[4.5]癸-6-基)磺酰基]-1-异喹啉基}胍盐酸盐(17mg,0.36mmol)。1H(CDCl3,300MHz)δ1.6-1.8(4H,m),2.25(4H,m),3.95(2H,t),4.4(2H-,t),8.35(2H,m),8.45(1H,s),9.25(1H,s),11.5(1H,s)ppm.LRMS 437(M+)元素分析C18H20ClN5O4S*HCl*H2O实测值：C,44.04；H,4.58；N,14.17计算值：C,43.91；H,4.71；N,14.22％实施例88：(a)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)甲基]环亮氨酸甲酯(b)N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)甲基]环亮氨酸二盐酸盐
Figure A9980902501481
将NaH(52mg,80％wt矿物油分散液，1.73mmol)加到胍盐酸盐(265mg；2.77mmol)在DMSO(2.5ml)内的浆液中，并将该混合物在50℃加热20分钟。加入在DMSO(2.5ml)中的N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)甲基]环亮氨酸甲酯(245mg,0.69mmol)，在90℃加热4.5小时后，将该溶液倒入水(50ml)中。用乙酸乙酯(2×)萃取该混合物，合并有机萃取液，依次用水和盐水洗涤，然后干燥(硫酸钠)。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(90∶10∶1)洗脱，获得了黄色固体。将该固体溶于CH2Cl2-MeOH中，用HCl乙醚溶液(1N)酸化，真空浓缩，用乙醇将该粗产物重结晶，获得了N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)甲基]环亮氨酸甲酯(30mg,0.08mmol)，为奶油色固体。mD.271-275℃1H(DMSO-d6,300MHz)δ1.25(3H,t),1.75(2H,m),1.9(2H,m),2.1-23(4H,m),4.25(2H,q),4.35(2H,m),8.25(3H,m),8.4(1H,s),9.3(1H,s),11.7(1H,s)ppm.LRMS 390(MH+)元素分析C19H24ClN5O2*2HCl*0.2H2O实测值：C,49.09；H,5.74；N,14.71计算值：C,48.93；H,5.71；N,15.02％
在50℃将N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)甲基]环亮氨酸甲酯(100mg,0.27mmol)溶于甲醇(4mL)中，加入NaOH(2N,1mL)，将该反应混合物在50℃加热2天。用NaOH(2N)将该冷却的混合物碱化至pH6，析出了沉淀，过滤，并用水洗涤。将该固体溶于甲醇/乙酸乙酯中，用HCl乙醚溶液(1N)酸化，用i-Pr2O研制，获得了本标题化合物(b)，为浅黄色固体(10mg,0.03mmol)。mp 281-289℃1H(DMSO-d6+TFA-d,300MHz)δ1.8(2H,m),1.85(2H,m),2.15(2H,m),2.25(2H,m),4.4(2H,s),8.2(1H,d),8.3(1H,d),8.4(1H,s),9.15(1H,s)ppm.LRMS 362(MH+).
                                   制备制备1：7-溴-1,4-二氯异喹啉
Figure A9980902501491
将4-溴肉桂酸(5.03g,22.2mmol)在SOCl2(15mL)中的溶液在23℃搅拌16小时，然后加热回流2小时。将溶剂真空蒸发，将残余物与PhMe(×3)共沸，获得了4-溴肉桂酰氮(22mmol)，为橙棕色固体。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ6.65(1H,d),7.4(2H,d),7.6(2H,d),7.8(1H,d)ppm.
在-10℃、搅拌下，用5分钟将NaN3(2.2g,33.8mmol)的水(7.5mL)溶液滴加到4-溴肉桂酰氮(22mmol)在丙酮(22mL)内的溶液中。将该多相混合物在0℃搅拌1小时，用水(25mL)稀释。通过过滤收集沉淀，并在真空下用P2O5干燥，获得了4-溴肉桂酰基叠氮化物(5.22g,20.7mmol)，为金色固体。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ6.4(1H,d),7.4(2H,d),7.5(2H,d),7.65(1H,d)ppm.
Figure A9980902501501
在270℃、搅拌下，用15分钟将4-溴肉桂酰基叠氮化物(5.22g,20.7mmol)在Ph2O(25mL)中的温热溶液滴加到Ph2O(10mL)中[注意：有爆炸危险-采取爆炸防护措施]。将该混合物在270℃加热1.5小时，冷却至23℃，然后倒入己烷(400mL)中。通过过滤收集沉淀，用己烷(2×100mL)洗涤，通过硅胶柱色谱法纯化，用己烷-EtOAc(6∶4-0∶100)洗脱，获得了7-溴-1(2H)-异喹诺酮(1.64g,7.3mmol)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ6.55(1H,d),7.25-7.15(1H,m),7.6(1H,d),7.8(1H,d),8.25(1H,s),11.4(1H,br s)ppm.
Figure A9980902501502
将7-溴-1(2H)-异喹诺酮(1.28g,5.69mmol)和PCl5(2.04g,9.80mmol)的混合物在140℃加热5小时。用冰(50g)中止该冷却的混合物的反应,加入0.880NH3直至石蕊试纸显碱性为止。将含水混合物用二氯甲烷(3×50mL)萃取，合并有机相，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用己烷-EtOAc(97∶3-95∶5)洗脱，获得了7-溴-1,4-二氯异喹啉(1.13g,4.08mmol)，为白色固体。mp.133.5-135℃1H(CDCl3,300MHz)δ7.9(1H,d),8.1(1H,d),8.35(1H,s).8.5(1H,s).LRMS 276,278(MH+).元素分析C9H4BrCl2N实测值：C,39.04；H,1.32；N,5.06计算值：C,39.03；H,1.46；N,5.06制备2：2-氨基苯甲酸叔丁酯
Figure A9980902501511
将2-硝基苯甲酰氯(15mL,110mmol)和叔丁醇(100mL)的混合物加热回流3小时。将该冷却的混合物倒入冰水中，用碳酸钠碱化，并用二氯甲烷(×2)萃取。合并有机萃取液，用盐水洗涤，将溶剂真空蒸发，通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用己烷-EtOAc(95∶5)洗脱，获得了2-硝基苯甲酸叔丁酯(4.9g,22mmol)，为黄色油状物。1H(CDCl3,300MHz)δ1.6(9H,s),7.5(1H,dd),7.6(1H,dd),7.7(1H,d),7.8(1H,d)ppm.LRMS 240(MNH4 +).
在23℃、氢气氛下(60psi),将2-硝基苯甲酸叔丁酯(4.9g,22mmol)在乙醇(160mL)中的溶液与10％钯炭(700mg)一起搅拌。4小时后，将该混合物过滤，并真空蒸发，获得了2-氨基苯甲酸叔丁酯(4.0g,20.7mmol)，为黄色油状物。1H(CDCl3,300MHz)δ1.6(9H,s),5.6-5.8(2H,br s),6.6(1H,dd),6.6(1H,d),7.2(1H,dd),7.8(1H,d)ppm.LRMS 194(MH+).制备3：2-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}苯甲酸叔丁酯
在-78℃、氮气氛下，将正丁基锂(0.88mL,2.5M己烷溶液，2.2mmol)滴加到搅拌着的7-溴-1,4-二氯异喹啉(570mg,2.0mmol)在THF-Et2O(10mL,1∶1)内的溶液中。5分钟后，在-78℃、氮气氛下，将该混合物加到SO2Cl2(0.35mL,4.35mmol)在己烷(10mL)内的溶液中，将该混合物的温度缓慢地升至23℃，然后搅拌4.5小时。将溶剂真空蒸发，与二氯甲烷和PhMe共沸，将残余物悬浮在含有NEt3(1.15mL,8.25mmol)的二氯甲烷(12mL)中，加入2-氨基苯甲酸叔丁酯(520mg,2.7mmol)。将该混合物在室温搅拌3天，然后加热回流6小时。用二氯甲烷将该冷却的混合物稀释，依次用稀盐酸(2M)和盐水洗涤，然后真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用己烷-EtOAc(97∶3-95∶5)洗脱，首先获得了1,4,7-三氯异喹啉(200mg)，随后获得了2-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}苯甲酸叔丁酯(120mg,0.26mmol)，为黄色树脂状物。1H(CDCl3,400MHz)δ1.5(9H,s),7.05(1H,dd),7.5(1H,dd),7.7(1H,d),7.8(1H,d),8.2(1H,d),8.3(1H,d),8.4(1H,s),8.8(1H,s),10.0(1H,s)ppm.LRMS 454(MH+).制备4：3-氨基苯甲酸叔丁酯
Figure A9980902501531
将3-硝基苯甲酸(5g,30mmol)、连二碳酸二叔丁酯(20g,92mmol)、和DMAP(0.84g,6.9mmol)在THF(60mL)中的混合物在23℃搅拌2天.将该混合物倒入冰水中，用碳酸钠碱化，并用二氯甲烷(×3)萃取。合并有机萃取液，用盐水洗涤，将溶剂真空蒸发，通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用己烷-EtOAc(95∶5)洗脱，获得了3-硝基苯甲酸叔丁酯(5.4g,24mmol)，为无色油状物。1H(CDCl3,400MHz)δ1.4(9H,s),7.6(1H,dd),8.3(1H,d),8.4(1H,d),8.8(1H,s)ppm.
在23℃、氢气氛下(60psi)，将3-硝基苯甲酸叔丁酯(5.8g,26mmol)在乙醇(260mL)中的溶液与10％钯炭(1.0g)一起搅拌。4小时后，将该混合物过滤，并真空蒸发，获得了3-氨基苯甲酸叔丁酯(4.0g,20.7mmol)，为白色固体。1H(CDCl3,400MHz)δ1.6(9H,s),3.6-3.9(2H,br s),6.8(1H,d),7.2(1H,dd),7.3(1H,s),7.4(1H,d)ppm.LRMS 194(MH+),387(M2H+).制备5：3-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}苯甲酸叔丁酯
Figure A9980902501541
在-78℃、氮气氛下，将正丁基锂(0.88mL,2.5M己烷溶液，2.2mmol)滴加到搅拌着的7-溴-1,4-二氯异喹啉(570mg,2.0mmol)在THF-Et2O(10mL,1∶1)内的溶液中。5分钟后，在-78℃、氮气氛下，将该混合物加到SO2Cl2(0.35mL,4.35mmol)在己烷(10mL)内的溶液中，将该混合物的温度缓慢地升至23℃，然后搅拌4.5小时。将溶剂真空蒸发，与PhMe共沸，将残余物悬浮在二氯甲烷(12mL)中，加入3-氨基苯甲酸叔丁酯(520mg,2.7mmol)，然后加入NEt3(1.15mL,8.25mmol)。将该混合物在室温搅拌4天，真空蒸发.通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用己烷-EtOAc(90∶10-50∶50)洗脱，首先获得了1,4,7-三氯异喹啉(150mg)，随后获得了2-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}苯甲酸叔丁酯(289mg,0.63mmol)，为棕色固体，不进一步纯化直接使用。1H(CDCl3,400MHz)selected dataδ1.5(9H,s),7.2-7.25(1H,m),7.3-7.45(1H,m),7.5(1H,dd),7.6(1H,s),8.45(1H,d),8.5(1H,d),8.6(1H,s),8.9(1H,s)ppm.LRMS 454(MH+).制备6：1,4-二氯-7-异喹啉磺酰氯
Figure A9980902501542
在搅拌下，将N-氯琥珀酰亚胺(9.66g,72mmol)在MeCN(80mL)中的溶液滴加到搅拌着的1-(2H)-异喹诺酮(10g,69mmol)在MeCN(250ml)内的、处于加热回流状态的溶液中。将该混合物加热回流1.5小时，然后冷却至室温。通过过滤收集所形成的沉淀，用MeCN洗涤，然后真空干燥，获得了4-氯-1(2H)-异喹诺酮(11.3g,62.9mmol)，为浅粉红色固体。1H(DMSO-d6,300MHz)δ7.5(1H,s),7.6(1H,dd),7.8-7.9(2H,m),8.25(1H,d),11.5(1H,br s),ppm.LRMS 180,182(MH+),359,361,363(M2H+).
Figure A9980902501551
在0℃、搅拌下，将4-氯-1-(2H)-异喹诺酮(20.62g,115mmol)滴加到氯磺酸(61mL,918mmol)中。将该混合物在100℃加热3.5天，然后冷却至室温。将该混合物以少量多次的方式加到冰水中[小心]，通过过滤收集所形成的沉淀。将该固体用水洗涤，用MeCN研制，然后真空干燥，获得了4-氯-1-氧代-1,2-二氢-7-异喹啉磺酰氯(18.75g,67.4mmol)，为奶油色固体。1H(DMSO-d6,400MHz)δ7.45(1H,s),7.8(1H,d),8.0(1H,d),8.5(1H,s),11.5(1H,br s)ppm.元素分析C9H5Cl2NO3S：实测值：C,39.37；H,2.09；N,4.94计算值：C,38.87；H,1.81；N,5.04
Figure A9980902501552
在室温、搅拌下，将POCl3(9.65mL,103.5mmol)加到4-氯-1-氧代-1,2-二氢-7-异喹啉磺酰氯(22.1g,79.6mmol)在MeCN(500mL)内的悬浮液中，然后将该混合物加热回流15小时。在冷却下将MeCN溶液从不溶泥状沉淀物中倾出，并真空蒸发。用热乙酸乙酯提取该残余物，蒸发，获得了固体，将该固体与乙醚(1.2L)在室温搅拌过夜。将该乙醚溶液从不溶物中倾出，并真空蒸发，获得了1,4-二氯-7-异喹啉磺酰氯(20g,67mmol)，为浅黄色固体。1H(DMSO-d6,400MHz)δ8.2(2H,s),8.5(1H,s),8.55(1H,s)ppm.元素分析C9H4Cl3NO2S实测值：C,37.19；H,1.34；N,4.77计算值：C,36.45；H,1.36；N,4.72制备7：3-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-4-甲氧基苯甲酸甲酯
在0℃、氮气氛以及搅拌下，将3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(212mg,1.17mmol)加到1,4-二氯-7-异喹啉磺酰氯(342mg,1.15mmol)在二氯甲烷(10mL)内的、并含有2,6-二甲基吡啶(0.135mL,1.16mmol)溶液中。5分钟后，将该混合物的温度升至室温，并搅拌22小时。将溶剂真空蒸发，将残余物悬浮在乙酸乙酯(50mL)中，然后依次用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用己烷-EtOAc(80∶20-20∶80)洗脱，获得了3-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-4-甲氧基苯甲酸甲酯(365mg,0.83mmol)，为灰白色固体。1H(CDCl3,300MHz)δ3.7(3H,s),3.9(3H,s),6.75(1H,d),7.2(1H,s),7.8(1H,dd),8.15(1H,dd),8.25(1H,s),8.3(1H,d),8.5(s,1H),8.85(1H,s)ppm.LRMS 441(MH+),458(MNH4 +).制备8：N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]甘氨酸叔丁酯
在氮气氛、搅拌下，将NEt3(0.59mL,4.24mmol)加到甘氨酸叔丁酯盐酸盐(340mg,2.02mmol)和1,4-二氯-7-异喹啉磺酰氯(500mg,1.68mmol)在二氯甲烷(25mL)内的溶液中，将该混合物在室温搅拌18小时。将该混合物用二氯甲烷(25mL)稀释，依次用稀盐酸(×2,1M)、饱和碳酸氢钠水溶液、和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。用乙酸乙酯研制该固体，通过过滤来收集，干燥，获得了N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]甘氨酸叔丁酯(435mg,1.11mmol),为白色固体。mp 194-196℃1H(CDCl3,300MHz)δ1.3(9H,s),3.8(2H,d),5.3(1H,br t),8.25(1H,d),8.4(1H,d),8.5(1H,s),8.9(1H,s)ppm.LRMS 391(MH+),408,410(MNH4 +).元素分析C15H16Cl2N2O4S实测值：C,45.58；H,4.03；N,7.03计算值：C,46.04；H,4.12；N,7.16制备9：N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-β-丙氨酸叔丁酯
Figure A9980902501572
在氮气氛、搅拌下，将NEt3(0.60mL,4.3mmol)加到β-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(331mg,1.82mmol)和1,4-二氯-7-异喹啉磺酰氯(510mg,1.72mmol)在二氯甲烷(10mL)内的溶液中，将该混合物在室温搅拌22小时。将该混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，用半饱和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用戊烷-EtOAc(90∶10-60∶40)洗脱，获得了N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-β-丙氨酸叔丁酯(580mg,1.43mmol),为白色固体。1H(CDCl3,300MHz)δ1.4(9H,s),2.5(2H,t),3.25(2H,dt),5.5(1H,brt),8.25(1H,d),8.4(1H,d),8.5(1H,s),8.9(1H,s)ppm.LRMS 405,407(MH+),422(MMH4 +).元素分析C16H18Cl2N2O4S实测值：C,47.41；H,4.46；N,6.80计算值：C,47.42；H,4.48；N,6.91制备10：N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-甲基甘氨酸叔丁酯
在0℃、氮气氛以及搅拌下，将N-甲基甘氨酸叔丁酯盐酸盐(264mg,1.45mmol)加到1,4-二氯-7-异喹啉磺酰氯(376mg,1.27mmol)在二氯甲烷(25mL)内的、并含有NEt3(0.44mL,3.16mmol)的溶液中，然后将该混合物在室温搅拌22小时。将溶剂真空蒸发，把残余物溶于乙酸乙酯(50mL)中，依次用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用戊烷-EtOAc(80∶20)洗脱，获得了N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-甲基甘氨酸叔丁酯(485mg,1.20mmol)，为白色固体。1H(CDCl3,300MHz)δ135(9H,s),3.0(3H,s),4.05(2H,d),8.2(1H,d),8.35(1H,d),8.5(1H,s),8.85(1H,s)ppm.LRMS 709(M2H+).元素分析C16H18Cl2N2O4S实测值：C,47.37；H,4.43；N,6.79计算值：C,47.42；H,4.48；N,6.91制备11：N-苯基甘氨酸叔丁酯
Figure A9980902501591
在搅拌下，将氯乙酸叔丁酯(10g,66.3mmol)滴加到苯胺(11.3g,120mmol)在三乙胺(10mL)内的溶液中，将该混合物在室温搅拌24小时，然后在60℃搅拌18小时。用乙醚(100mL)将该冷却的混合物稀释，过滤，用乙醚洗涤，然后将滤液依次用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发，通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用己烷-EtOAc(98∶2-92∶8)洗脱，获得了N-苯基甘氨酸叔丁酯(6.56g,31.6mmol),为油状物。1H(CDCl3,400MHz)δ1.5(9H,s),3.8(2H,s),4.45(1H,br s),6.6(2H,d),6.7(1H,t),7.2(2H,dd)ppm.LRMS 208(MH+),415(M2H+).制备12：N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-苯基甘氨酸叔丁酯
Figure A9980902501601
在室温、氮气氛以及搅拌下，将1,4-二氯-7-异喹啉磺酰氯(300mg,1.01mmol)加到N-苯基甘氨酸叔丁酯(228mg,1.10mmol)在二氯甲烷(5.0mL)内的、并含有NEt3(0.35mL,2.5mmol)的溶液中，将该混合物搅拌5天。将该混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，依次用稀盐酸(20mL,1M)和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用己烷-EtOAc(90∶10-60∶40)洗脱，获得了N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-苯基甘氨酸叔丁酯(485mg,1.20mmol)，为白色固体。1H(CDCl3,300MHz)δ1.4(9H,s),4.4(2H,d),7.2-7.4(5H,m),8.05(1H,d),8.3(1H,d),8.45(1H,s),8.7(1H,s)ppm.LRMS 467(MH+).制备13：N-(环戊基甲基)-N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]甘氨酸叔丁酯
Figure A9980902501602
在0℃、氮气氛以及搅拌下，依次将PPh3(243mg,1.5mmol)、和DEAD(236μL,1.5mmol)在THF(2mL)中的溶液加到N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]甘氨酸叔丁酯(391mg,1.00mmol)与环戊烷甲醇(130μL,1.2mmol)在THF(3mL)内的溶液中，将该混合物在室温搅拌18小时。再加入一部分环戊烷甲醇(1.2mmol)、PPh3(1.5mmol)、和DEAD(1.5mmol)，将该混合物在室温再搅拌2天。将溶剂真空蒸发，通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用戊烷-Et0Ac(100∶0-95∶5)洗脱，获得了N-(环戊基甲基)-N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]甘氨酸叔丁酯(144mg,0.30mmol)，为白色固体。1H(CDCl3,400MHz)δ1.15-1.4(3H,m),1.3(9H,s),1.5-1.7(3H,m),1.7-1.8(2H,m),2.1(1H,m),3.25(2H,d),4.1(2H,s),8.25(1H,d),8.35(1H,d),8.5(1H,s),8.85(1H,s)ppm.LRMS 473(MH+),490,492(MNH4 +).元素分析C21H26Cl2N2O4S实测值：C,53.23；H,5.58；N,5.86计算值：C,53.28；H,5.54；N,5.92制备14：N-(环己基甲基)-N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]甘氨酸叔丁酯
Figure A9980902501611
在23℃、氮气氛以及搅拌下，将环己基甲基溴(209μL,1.5mmol)加到N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]甘氨酸叔丁酯(391mg,1.00mmol)和无水碳酸钾(276mg,2.0mmol)在DMF(5mL)内的溶液中。将该混合物搅拌2小时，然后在50-60℃加热6小时。将该冷却的混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(250mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，并将溶剂真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用戊炕-EtOAc(100∶0-95∶5)洗脱，获得了N-(环己基甲基)-N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]甘氨酸叔丁酯(320mg,0.66mmol)。1H(CDCl3,400MHz)δ1.15-1.3(3H,m),1.3(9H,s),1.5-1.8(8H,m),3.15(2H,d),4.05(2H,s),8.2(1H,d),8.35(1H,d),8.45(1H,s),8.85(1H,s)ppm.LRMS487(MH+),504,506,508(MNH4 +).制备15：N-苄基甘氨酸叔丁酯
Figure A9980902501621
在0℃、搅拌下，将溴乙酸叔丁酯(1.5mL,10.1mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液滴加到苄基胺(10.9mL,100mmol)在二氯甲烷(40mL)内的溶液中，将该混合物搅拌1小时，然后升至室温，并再搅拌3天。将该混合物用水(3×50mL)和稀盐酸(1N)洗涤，合并水洗涤液，用乙醚萃取。将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。将该残余物溶于乙醚中，用HCl乙醚溶液(0.5M)处理，收集所形成的沉淀，将其溶于乙酸乙酯中。将该溶液经由hyflo过滤，在真空下部分蒸发，获得了浑浊的浆液。通过过滤收集该固体，用乙醚洗涤，然后干燥，获得了N-苄基甘氨酸叔丁酯盐酸盐(1.03g,4.00mmol)，为白色固体。1H(CDCl3,300MHz)δ1.4(9H,s),3.5(2H,s),4.4(2H,s),7.3-7.4(3H,m),7.55-7.65(2H,m),10.2-10.3(2H,br s).LRMS 222,(MH+),443(M2H+).制备16：N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-苄基甘氨酸叔丁酯
Figure A9980902501631
在氮气氛、搅拌下，将1,4-二氯-7-异喹啉磺酰氯(300mg,1.01mmol)加到N-苄基甘氨酸叔丁酯(310mg,1.20mmol)在二氯甲烷(20mL)内的、并含有NEt3(0.35mL,2.5mmol)的溶液中，将该混合物搅拌3天。将该混合物用二氯甲烷稀释，依次用稀盐酸(2M)、饱和碳酸氢钠水溶液、和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用己烷-EtOAc(90∶10)洗脱，获得了N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-苄基甘氨酸叔丁酯(290mg,0.60mmol)，为灰白色固体。mp 134-136℃1H(CDCl3,400MHz)δ1.3(9H,s),3.9(2H,s),4.55(2H,s),7.25-7.4(5H,m),8.25(1H,d),8.4(1H,d),8.5(1H,s),8.9(1H,s)ppm.LRMS 481(MH+),498(MNH4 +).元素分析C22H22Cl2N2O4S实测值：C,54.52；H,4.50；N,5.77计算值：C,54.89；H,4.61；N,5.82制备17：N-(2-甲基苄基)甘氨酸叔丁酯
Figure A9980902501632
在氮气氛、搅拌下，将氯乙酸叔丁酯(2.13g,14.1mmol)加到2-甲基苄基胺(1.71g,14.1mmol)在二氯甲烷(20mL)内的、并含有三乙胺(2.95mL,21.2mmol)的溶液中，将该混合物在室温搅拌17小时。将溶剂真空蒸发，把残余物悬浮在乙酸乙酯中，依次用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用戊烷-EtOAc(95∶5-80∶20)洗脱，获得了N-(2-甲基苄基)甘氨酸叔丁酯(1.29g,5.48mmol)。1H(CDCl3,300MHz)δ1.5(9H,s),2.35(3H,s),3.3(2H,s),3.8(2H,s),7.1-7.2(3H,m),7.25-7.3(1H,m)ppm.LRMS 236(MH+),471(M2H+).制备18：N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(2-甲基苄基)甘氨酸叔丁酯
在氮气氛、搅拌下，将1,4-二氯-7-异喹啉磺酰氯(400mg,1.35mmol)加到N-(2-甲基苄基)甘氨酸叔丁酯(380mg,1.61mmol)在二氯甲烷(20mL)内的、并含有NEt3(0.28mL,2.5mmol)的溶液中，将该混合物在室温搅拌18小时。将该混合物用二氯甲烷稀释，依次用稀盐酸(2M)、饱和碳酸氢钠水溶液、和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用戊烷-EtOAc(100∶0-90∶10)洗脱，获得了N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(2-甲基苄基)甘氨酸叔丁酯(480mg,0.97mmol)，为白色固体。mp 96-98℃.1H(CDCl3,400MHz)δ1.25(9H,s),2.3(3H,s),3.9(2H,s),4.6(2H,s),7.1-7.25(4H,m).8.3(1H,d),8.4(1H,d),8.5(1H,s),8.9(1H,s)ppm.LRMS 495(MH+),512(MNH4 +).元素分析C23H24Cl2N2O4S实测值：C,55.70；H,4.86；N,5.63计算值：C,55.76；H,4.88；N,5.65制备19：N-(2-甲氧基苄基)甘氨酸叔丁酯
在0℃、氮气氛以及搅拌下，将溴乙酸叔丁酯(1.5mL,10.2mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液加到2-甲氧基苄基胺(6.88g,50.2mmol)在二氯甲烷(70mL)内的溶液中，然后将该混合物在室温搅拌1小时。用稀盐酸(30mL,1M)将该混合物充分洗涤，用二氯甲烷萃取分离出的水相。合并有机萃取液，依次用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用CH2Cl2-MeOH(99∶1-95∶5)洗脱，获得了N-(2-甲氧基苄基)甘氨酸叔丁酯(0.90g,3.58mmol)，为浅黄色油状物。1H(CDCl3,400MHz)δ1.25(9H,s),2.0(1H,br s),33(2H,s),3.8(2H,s),3.85(3H,s),6.85(1H,d),6.9(1H,dd),7.2-7.3(2H,m)ppm.LRMS 252(MH+),503(M2H+),525(M2Na+).元素分析C14H21NO3实测值：C,66.52；H,8.54；N,5.54计算值：C,66.91；H,8.42；N,5.57制备20：N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(2-甲氧基苄基)甘氨酸叔丁酯
Figure A9980902501661
在氮气氛、搅拌下，将1,4-二氯-7-异喹啉磺酰氯(500mg,1.69mmol)加到N-(2-甲氧基苄基)甘氨酸叔丁酯(508mg,2.02mmol)在二氯甲烷(30mL)内的、并含有NEt3(0.35mL,2.5mmol)的溶液中，将该混合物在室温搅拌21小时。将该混合物用二氯甲烷稀释，依次用稀盐酸(2M)、饱和碳酸氢钠水溶液、和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用己烷-EtOAc(95∶5-90∶10)洗脱，然后用i-Pr2O研制，获得了N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(2-甲氧基苄基)甘氨酸叔丁酯(501mg,1.02mmol)，为黄色固体。mp 106-108℃.1H(CDCl3,400MHz)δ1.3(9H,s),3.7(3H,s),4.0(2H,s),4.6(2H,s),6.8(1H,d),6.9(1H,dd),7.2(1H,dd),7.3(1H,d),8.2(1H,d),8.3(1H,d),8.45(1H,s),8.8(1H,s)ppm.LRMS 511,513(MH+),528(MNH4 +).元素分析C23H24Cl2N2O5S实测值：C,54.09；H,4.78；N,5.33计算值：C,54.01；H,4.73；N,5.48制备21：N-(3-甲氧基苄基)甘氨酸叔丁酯
在0℃、搅拌下，将溴乙酸叔丁酯(1.5mL,10.2mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液滴加到3-甲氧基苄基胺(6.86g,50mmol)在二氯甲烷(20mL)内的溶液中，然后将该混合物升至室温，并搅拌1.5小时。将稀盐酸(30mL,1M)加到该混合物中，并搅拌15分钟。用二氯甲烷萃取水相，合并有机萃取液，依次用水、盐水、和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用CH2Cl2-MeOH(99∶1-90∶10)洗脱，获得了所需的胺，为无色油状物。用HCl乙醚溶液(1M)处理，获得了N-(3-甲氧基苄基)甘氨酸叔丁酯盐酸盐(0.83g,2.88mmol)，为白色固体。mp 141-142℃1H(CDCl3,300MHz)δ1.45(9H,s),3.5(2H,s),3.85(3H,s),4.35(2H,s),6.9(1H,d),7.1(1H,d),7.3(1H,s),7.3-7.35(1H,m),10.3(2H,br s)ppm.LRMS 252(MH+),503(M2H+).元素分析C14H21NO3*HCl实测值：C,58.37；H,7.75；N,4.83计算值：C,58.43；H,7.71；N,4.87制备22：N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(3-甲氧基苄基)甘氨酸叔丁酯
Figure A9980902501671
在氮气氛、搅拌下，依次将NEt3(0.59mL,4.24mmol)和1,4-二氯-7-异喹啉磺酰氯(500mg,1.68mmol)加到N-(3-甲氧基苄基)甘氨酸叔丁酯盐酸盐(582mg,2.02mmol)在二氯甲烷(25mL)内的溶液中，将该混合物在室温搅拌18小时。将该混合物用二氯甲烷(25mL)稀释，依次用稀盐酸(×2,1M)、饱和碳酸氢钠水溶液、和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。用i-Pr2O提取该残余物，静置时析出了沉淀。通过过滤收集该白色固体，并干燥，获得了N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(3-甲氧基苄基)甘氨酸叔丁酯(262mg,0.51mmol)。将母液蒸发，通过硅胶柱色谱法纯化，用己烷-EtOAc(80∶20)洗脱，获得了另一批产物(165mg,0.32mmol)。mp 129-131℃.1H(CDCl3,300MHz)δ1.3(9H,s),3.75(3H,s),3.9(2H,s),4.55(2H,s),6.8-6.9(2H,m),6.85(1H,s),7.25(1H,m),8.3(1H,d),8.4(1H,d),8,5(1H,s),8.9(1H,s)ppm.LRMS 511(MH+),528(MNH4 +).元素分析C23H24Cl2N2O5S实测值：C,54.03；H,4.79；N,5.34计算值：C,54.01；H,4.73；N,5.48制备23：N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(3-氯苄基)甘氨酸叔丁酯
Figure A9980902501681
在搅拌下，将3-氯苄基氯(0.063mL,0.50mmol)加到N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]甘氨酸叔丁酯(195.5mg,0.50mmol)在DMF(5mL)内的、并含有碳酸钾(83mg,0.60mmol)的溶液中，将该混合物在室温搅拌18小时。将该混合物用水(50mL)稀释，用乙醚(3×30mL)和乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并有机萃取液，然后依次用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。用己烷研制该固体，通过过滤来收集，获得了N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(3-氯苄基)甘氨酸叔丁酯(212mg,0.41mmol)，为浅黄色固体。mp 141-143℃.1H(CDCl3,400MHz)δ1.3(9H,s),3.95(2H,d),4.5(2H,s),7.15-7.3(4H,m),8.25(1H,d),8.35(1H,d),8.5(1H,s),8.85(1H,s)ppm.LRMS 515,517(MH+),532,534(MNH4 +).元素分析C22H21Cl3N2O4S实测值：C,51.14；H,4.14；N,5.31计算值：C,51.22；H,4.10；N,5.43制备24：N-(4-甲氧基苄基)甘氨酸叔丁酯
Figure A9980902501691
在0℃、搅拌下，将溴乙酸叔丁酯(1.5mL,10.2mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液滴加到4-甲氧基苄基胺(6.89g,50.2mmol)在二氯甲烷(70mL)内的溶液中，然后将该混合物升至室温，并搅拌1小时。将稀盐酸(30mL,1M)加到该混合物中，并搅拌10分钟。用二氯甲烷萃取水相，合并有机萃取液，然后依次用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用CH2Cl2-MeOH(99∶1-90∶10)洗脱，获得了所需的胺，为无色油状物。用HCl乙醚溶液(1M)处理，然后用乙醚研制，获得了N-(4-甲氧基苄基)甘氨酸叔丁酯盐酸盐(148mg,0.51mmol)，为橙色固体。mp 133-134℃.1H(CDCl3,400MHz)δ1.45(9H,s),3.5(2H,s),3.8(3H,s),4.3(2H,s),6.9(2H,d),7.5(2H,d),10.2(2H,br s)ppm.LRMS 252(MH+),503(M2H+),525(M2Na+).元素分析C14H21NO3*HCl实测值：C,58.08；H,7.71；N,4.80计算值：C,58.42；H,7.71；N,4.87制备25：N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(4-甲氧基苄基)甘氨酸叔丁酯
Figure A9980902501701
在氮气氛、搅拌下，依次将NEt3(0.25mL,1.78mmol)和1,4-二氯-7-异喹啉磺酰氯(210mg,0.71mmol)加到N-(4-甲氧基苄基)甘氨酸叔丁酯盐酸盐(245mg,0.85mmol)在二氯甲烷(20mL)内的溶液中，将该混合物在室温搅拌18小时。将该混合物用二氯甲烷稀释，依次用稀盐酸(2M)、饱和碳酸氢钠水溶液、和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用己烷-EtOAc(95∶5-90∶10)洗脱，然后用己烷-i-Pr2O研制，获得了N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(4-甲氧基苄基)甘氨酸叔丁酯(160mg,0.31mmol)，为白色固体。mp 117-118℃.1H(CDCl3,300 MHz)δ1.3(9H,s),3.8(3H,s),3.9(2H,s),4.5(2H,s),6.85(2H,d),7.2(2H,d),8.3(1H,d),8.35(1H,d),8.5(1H,5),8.9(1H,s)ppm.LRMS 511(MH+),528(MNH4 +).元素分析C23H24Cl2N2O5S实测值：C,53.90；H,4.59；N,5.34计算值：C,54.01；H,4.73；N,5.48制备26：N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(2-吡啶基甲基)甘氨酸叔丁酯
在23℃、氮气氛以及搅拌下，将2-(氯甲基)吡啶盐酸盐(246mg,1.5mmol)加到N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]甘氨酸叔丁酯(391mg,1.0mmol)和无水碳酸钾(415mg,3.0mmol)在DMF(5mL)内的溶液中，将该混合物搅拌18小时。将该冷却的混合物与二甲苯共沸，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，然后将该有机萃取液干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用戊烷-EtOAc(100∶0-50∶50)洗脱，获得了N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(2-吡啶基甲基)甘氨酸叔丁酯(400mg,0.83mmol)，为白色固体。1H(CDCl3,400MHz)δ1.3(9H,s),4.1(2H,s),4.7(2H,s),7.1(1H,m),7.5(1H,d),7.7(1H,dd),8.25(1H,d),8.35(1H,d),8.45(1H,m),8.5(1H,s),8.9(1H,s)ppm.LRMS 482,484(MH+).制备27：N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(3-吡啶基甲基)甘氨酸叔丁酯
Figure A9980902501721
在23℃、氮气氛以及搅拌下，将3-(氯甲基)吡啶盐酸盐(246mg,1.5mmol)加到N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]甘氨酸叔丁酯(391mg,1.0mmol)和无水碳酸钾(416mg,3.0mmol)在DMF(5mL)内的溶液中，将该混合物搅拌18小时。将该冷却的混合物与二甲苯共沸，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，然后将该有机萃取液干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用戊烷-EtOAc(100∶0-50∶50)洗脱，获得了N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(3-吡啶基甲基)甘氨酸叔丁酯(400mg,0.83mmol)，为白色固体。1H(CDCl3,400 MHz)δ1.3(9H,s),4.1(2R,d),4.7(2H,s),7.1(1H,m),7.5(1H,d),7.7(1H,dd),8.25(1H,d),8.35(1H,d),8.45(1H,m),8.5(1H,s),8.9(1H,s)ppm.LRMS 482,484(MH+).制备28：N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(4-吡啶基甲基)甘氨酸叔丁酯
Figure A9980902501722
在23℃、氮气氛以及搅拌下，将4-(氯甲基)吡啶盐酸盐(246mg,1.5mmol)加到N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]甘氨酸叔丁酯(391mg,1.0mmol)和无水碳酸钾(416mg,3.0mmol)在DMF(5mL)内的溶液中，将该混合物搅拌18小时。将该冷却的混合物与二甲苯共沸，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，然后将该有机萃取液干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用戊烷-EtOAc(100∶0-50∶50)洗脱，获得了N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(4-吡啶基甲基)甘氨酸叔丁酯(397mg,0.82mmol),为白色固体。1H(CDCl3,400MHz)δ1.3(9H,s),4.0(2H,d),4.6(2H,s),7.3(2H,d),8.25(1H,dd),8.4(1H,d),8.5(1H,s),8.6(2H,d),8.9(1H,d)ppm.LRMS 482,484(MH+).制备29：N-[(1R)-1-苯基乙基]甘氨酸叔丁酯
在0℃，将溴乙酸叔丁酯(5.0g,25.6mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液滴加到搅拌着的(+)-(R)-α-甲基苄基胺(4.65g,38.5mmol)在二氯甲烷(40mL)内的溶液中，然后将该混合物升至室温，并搅拌18小时。将该混合物用二氯甲烷稀释，依次用水、和稀盐酸(1M)洗涤，然后干燥(硫酸镁)。将溶剂真空蒸发，获得了N-[(1R)-1-苯基乙基]甘氨酸叔丁酯(3.15g,13.4mmol)，为白色粉末。mp 193-197℃.1H(CDC13,300MHz)δ1.4(9H,s),1.95(3H,d),3.3(1H,d),3.6(1H,d),4.6(1H,q),5.3(1H,s),7.3-7.45(3H,m),7.5-7.65(2H,m).LRMS 236(MH+).制备30：N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]甘氨酸叔丁酯
Figure A9980902501741
将NEt3(0.59mL,4.21mmol)、1,4-二氯-7-异喹啉磺酰氯(500mg,1.69mmol)和N-[(1R)-1-苯基乙基]甘氨酸叔丁酯(476mg,2.02mmol)在二氯甲烷(8mL)中的混合物在氮气氛下于室温搅拌18小时。将该混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，依次用稀盐酸(2M)、饱和碳酸氢钠水溶液、和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用戊烷-EtOAc(90∶10)洗脱，获得了N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]甘氨酸叔丁酯(490mg,0.99mmol)，为无色油状物。1H(CDCl3,300MHz)δ1.3(9H,s),1.4(3H,d),3.9(1H,d),4.1(1H,d),5.15(1H,q),7.1-7.25(5H,m),8.4(1H,d),8.5(1H,d),8.65(1H,s),8.7(1H,d)ppm.LRMS 495(MH+),512(MNH4 +).制备31：N-[(1S)-1-苯基乙基]甘氨酸叔丁酯
在0℃，将溴乙酸叔丁酯(5.0g,25.6mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液滴加到搅拌着的(-)-(S)-α-甲基苄基胺(4.65g,38.5mmol)在二氯甲烷(40mL)内的溶液中，然后将该混合物升至室温，并搅拌18小时。将该混合物用二氯甲烷稀释，依次用水、和稀盐酸(1M)洗涤，然后干燥(硫酸镁)。将溶剂真空蒸发，获得了N-[(1S)-1-苯基乙基]甘氨酸叔丁酯(2.02g,8.6mmol)，为白色粉末。mp 197-202℃.1H(CDCl3,300MHz)δ1.4(9H,s),1.9(3H,d),3.3(1H,d),3.55(1H,d),4.5(1H,q),5.3(1H,s),7.3-7.45(3H,m),7.5-7.6(2H,m)ppm.LRMS 236(MH+).制备32：N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-[(1S)-1-苯基乙基]甘氨酸叔丁酯
Figure A9980902501751
将NEt3(0.59mL,4.21mmol)、1,4-二氯-7-异喹啉磺酰氯(500mg,1.69mmol)和N-[(1S)-1-苯基乙基]甘氨酸叔丁酯(476mg,2.02mmol)在二氯甲烷(8mL)中的混合物在氮气氛下于室温搅拌24小时。将该混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，依次用稀盐酸(2M)、饱和碳酸氢钠水溶液、和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用戊烷-EtOAc(90∶10)洗脱，获得了N-[(1,4-二-氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-[(1S)-1-苯基乙基]甘氨酸叔丁酯(420mg,0.85mmol)，为无色油状物。1H(CDCl3,300MHz)δ1.3(9H,s),1.4(3H,d),3.9(1H,d),4.1(1H,d),5.15(1H,q),7.1-7.25(5H,m),8.4(1H,d),8.5(1H,d),8.65(1H,s),8.7(1H,d)ppm.LRMS 495(MH+),512(MNH4 +).制备33：N-苄基-L-丙氨酸叔丁酯
在23℃、搅拌下，将苯甲醛(2.69mL,26.4mmol)加到L-丙氨酸叔丁酯(4.0g,22.0mmol)和NEt3(3.07mL,22.0mmol)在二氯甲烷(70mL)内的浆液中，将该混合物搅拌10分钟。滴加NaBH(OAc)3(6.44g,30.4mmol)，将该混合物在23℃搅拌24小时。将该混合物用水洗涤，干燥(硫酸镁)，并将溶剂真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用CH2Cl2-MeOH(99∶1-95∶5)洗脱，获得了N-苄基-L-丙氨酸叔丁酯(3.97g,16.9mmol)，为无色油状物。1H(CDCl3,300MHz)δ1.3(3H,d),1.5(9H,s),2.1(1H,s),3.25(1H,q),3.7(1H,d),3.8(1H,d),7.2-7.4(5H,m)ppm.LRMS 236(MH+),258(MNa+).制备34：N-苄基-N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-L-丙氨酸叔丁酯
Figure A9980902501771
在搅拌下，将1,4-二氯-7-异喹啉磺酰氯(600mg,2.02mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液加到N-苄基-L-丙氨酸叔丁酯(571mg,2.43mmol)与NEt3(0.70mL,5.06mmol)在二氯甲烷(3mL)内的溶液中，将该混合物在室温搅拌24小时。将该混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，依次用稀盐酸(2M)、饱和碳酸氢钠水溶液、和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用戊烷-EtOAc(95∶5-85∶15)洗脱，获得了N-苄基-N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-L-丙氨酸叔丁酯(470mg,0.95mmol)，为无色固体。mp 92-96℃.1H(CDCl3,300MHz)δ1.3(9H,s),1.35(3H,d),4.4(1H,d),4.7(1H,q),4.8(1H,d),7.1-7.3(3H,m),7.3-7.4(2H,m),8.15(1H,d),8.3(1H,d),8.45(1H,s),8.7(1H,s)ppm.LRMS495(MH+).制备35：N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-L-丙氨酸叔丁酯
在搅拌下，将1,4-二氯-7-异喹啉磺酰氯(500mg,1.69mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液加到L-丙氨酸叔丁酯(322mg,1.77mmol)与NEt3(0.82mL,5.9mmol)在二氯甲烷(6mL)内的溶液中，将该混合物在23℃搅拌17小时。将该混合物用二氯甲烷稀释，依次用稀盐酸(2M)、饱和碳酸氢钠水溶液、和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用戊烷-EtOAc(90∶10-50∶50)洗脱，获得了N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-L-丙氨酸叔丁酯(500mg,1.23mmol)，为白色粉末。mp 115-119℃.1H(CDCl3,300MHz)δ1.2(9H,s),1.4(3H,d),4.0(1H,dq),5.4(1H,d),8.25(1H,d),8.4(1H,d),8.5(1H,s),8.9(1H,s)ppm.LRMS405(MH+).元素分析C16H18Cl2N2O4S实测值：C,47.57；H,4.39；N,6.72计算值：C,47.42；H,4.48；N,6.91制备36：N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-D-丙氨酸甲酯
Figure A9980902501781
在搅拌下，将1,4-二氯-7-异喹啉磺酰氯(500mg,1.69mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液加到D-丙氨酸甲酯(247mg,1.77mmol)与NEt3(0.82mL,5.9mmol)在二氯甲烷(6mL)内的溶液中，将该混合物在23℃搅拌16小时。将该混合物用二氯甲烷稀释，依次用稀盐酸(2M)、饱和碳酸氢钠水溶液、和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用戊烷-EtOAc(90∶10-50∶50)洗脱，获得了N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-D-丙氨酸甲酯(420mg,1.16mmol)，为白色粉末。mp 150-152℃.1H(CDCl3,300MHz)δ1.45(3H,d),3.55(3H,s),4.15(1H,dq),5.4(1H,d),8.2(1H,d),8.4(1H,d),8.5(1H,s),8.9(1H,s)ppm.LRMS 363,365(MH+).元素分析C13H12Cl2N2O4S实测值：C,42.97；H,3.29；N,7.42计算值：C,42.99；H,3.33；N,7.71制备37：N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-L-缬氨酸叔丁酯
在搅拌下，将NEt3(0.59mL,4.2mmol)加到1,4-二氯-7-异喹啉磺酰氯(500mg,1.69mmol)与L-缬氨酸叔丁酯(354mg,1.69mmol)在二氯甲烷(25mL)内的混合物中，将该混合物在23℃搅拌3天。将该混合物依次用稀盐酸(2×20mL,1M)、饱和碳酸氢钠水溶液、和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。用己烷提取该残余物，在静置下开始结晶，获得了N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-L-缬氨酸叔丁酯(463mg,1.07mmol)，为白色固体。mp 127-129℃.1H(CDCl3,300MHz)δ0.9(3H,d),1.0(3H,d),1.1(9H,s),2.0-2.2(1H,m),3.8(1H,dd),5.25(1H,d),8.2(1H,d),8.35(1H,d),8.5(1H,s),8.9(1H,s)ppm.LRMS 433,435(MH+),450,452(MNH4 +)元素分析C18H22Cl2N2O4S实测值：C,49.86；H,5.13；N,6.40计算值：C,49.89；H,5.18；N,6.46制备38：N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-D-缬氨酸叔丁酯
Figure A9980902501801
现有技术中已经制得了D-缬氨酸叔丁酯，参见：Shepel,E.N.；Iodanov,S.；Ryabova,I.D.；Miroshnikov,A.I.；Ivanov,V.T.；Ovchinnikov,Yu A.Bioorg.Khim.1972,2,581-593。
在搅拌下，依次将D-缬氨酸叔丁酯(354mg,1.69mmol)与NEt3(0.59mL,4.2mmol)加到1,4-二氯-7-异喹啉磺酰氯(500mg,1.69mmol)在二氯甲烷(20mL)内的溶液中，将该混合物在23℃搅拌16小时。将该混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、柠檬酸水溶液(1M)、水、和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。将该残余物溶于i-Pr2O中，加入己烷，析出了沉淀。将溶剂真空蒸发，用己烷研制该固体，获得了N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-D-缬氨酸叔丁酯(532mg,1.22mmol)，为白色固体。通过用己烷重结晶，获得了分析样本。mp 117-119℃.1H(CDCl3,400MHz)δ0.9(3H,d),1.0(3H,d),1.1(9H,s),2.0-2.2(1H,m),3.8(1H,dd),5.3(1H,d),8.2(1H,d),8.35(1H,d),8.5(1H,s),8.9(1H,s)ppm.LRMS 433,435(MH+).元素分析C18H22Cl2N2O4S实测值：C,49.99；H,5.28；N,6.34计算值：C,49.89；H,5.12；N,6.46制备39：N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-L-叔亮氨酸叔丁酯
将D-叔亮氨酸叔丁酯盐酸盐(250mg,1.12mmol)、NEt3(0.40mL,2.87mmol)、和1,4-二氯-7-异喹啉磺酰氯(330mg,1.11mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物在23℃搅拌16小时。将该混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，依次用水、柠檬酸水溶液(1M)、水、饱和碳酸氢钠水溶液、和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用己烷-EtOAc(90∶10)洗脱，获得了N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-D-叔亮氨酸叔丁酯(250mg,0.56mmol)，为白色泡沫状物。mp 140-142℃.1H(CDCl3,400MHz)δ1.0(9H,s),1.05(9H,s),3.6(1H,d),5.35(1H,d),8.2(1H,d),8.35(1H,d),8.45(1H,s),8.85(1H,s).LRMS 447,449,451(MH+).元素分析C19H24Cl2N2O4S实测值：C,51.03；H,5.41；N,6.13计算值：C,51.01；H,5.41；N,6.26制备40：N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-L-苯基丙氨酸叔丁酯
Figure A9980902501812
将L-苯基丙氨酸叔丁酯(352mg,1.37mmol)、NEt3(0.41mL,2.97mmol)、和1,4-二氯-7-异喹啉磺酰氯(399mg,1.35 mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在23℃搅拌20小时。将溶剂真空蒸发，把残余物悬浮在乙酸乙酯中。将该溶液依次用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用戊烷-EtOAc(90∶10-70∶30)洗脱，获得了N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-L-苯基丙氨酸叔丁酯(450mg,0.94mmol)，为白色结晶泡沫状物。1H(CDCl3,300MHz)δ1.2(9H,s),2.95(1H,dd),3.1(1H,dd),4.1(1H,m),5.3(1H,d),7.0-7.2(5H,m),8.1(1H,d),8.25(1H,d),8.5(1H,s),8.75(1H,d)ppm.LRMS 481(MH+),498(MNH4 +).制备41：N-(苄氧基羰基)-O-甲基-D-丝氨酸叔丁酯
Figure A9980902501821
在-78℃，在钢炮中，将浓缩的异丁烯气体(35mL)加到N-(苄氧基羰基)-O-甲基-D-丝氨酸二环己基胺盐(2.5g,5.76mmol)在二氯甲烷(35mL)内的溶液中。加入浓硫酸(0.5mL)，将该容器密封，将该混合物升温至23℃[注意：压力]。将该反应混合物在23℃搅拌6天，将该溶液放气，让过量异丁烯蒸发。然后将该混合物倒入碳酸氢钠水溶液(30mL,10％)中，用二氯甲烷(3×30mL)萃取，合并有机萃取液，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用己烷-EtOAc(80∶20)洗脱，获得了N-(苄氧基羰基)-O-甲基-D-丝氨酸叔丁酯(1.2g,3.88mmol)，为无色油状物。1H(CDCl3,400MHz)δ1.45(9H,s),3.35(3H,s),3.6(1H,dd),3.75(1H,dd),4.35(1H,brd),5.1(2H,s),5.6(1H,br d),8.4-8.9(5H,m)ppm.LRMS 310(MH+),327(MNH4 +).制备42：O-甲基-D-丝氨酸叔丁酯
Figure A9980902501831
在10％Pd/C(150mg)存在下，将N-(苄氧基羰基)-O-甲基-D-丝氨酸叔丁酯(1.15g,3.72mmol)在甲醇(20mL)中的溶液在氢气氛下(15psi)于23℃氢化18小时。将该混合物过滤，将滤液真空蒸发。将该残余物溶于乙醚中，加入HCl乙醚溶液(1M)，将溶剂真空蒸发，获得了白色固体，用己烷研制该固体，获得了O-甲基-D-丝氨酸叔丁酯盐酸盐(0.62g,2.90mmol)。mp 167-169℃(分解温度)1H(CDCl3,400MHz)δ1.5(9H,s),1.8-2.2(1H,br s),3.4(3H,s),3.9(1H,dd),4.0(1H,dd),4.2(1H,t),8.4-8.9(3H,br s)ppm.LRMS 176 (MH+).元素分析C8H17NO3*HCl实测值：C,45.26；H,8.59；N,6.39计算值：C,45.39；H,8.57；N,6.62制备43：N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-O-甲基-D-丝氨酸叔丁酯
Figure A9980902501841
将O-甲基-D-丝氨酸叔丁酯盐酸盐(300mg,1.42mmol)、NEt3(0.50mL,3.6mmol)、和1,4-二氯-7-异喹啉磺酰氯(420mg,1.42mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物在23℃搅拌3天。将该混合物用二氯甲烷(30mL)稀释，依次用水、柠檬酸水溶液(1M)、水、饱和碳酸氢钠水溶液、和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用己烷-EtOAc(80∶20)洗脱，获得了N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-O-甲基-D-丝氨酸叔丁酯(356mg,0.82mmol)，为白色泡沫状物。mp 135-137℃1H(CDCl3,400MHz)δ1.25(9H,s),3.3(3H,s),3.6(1H,dd),3.7(1H,dd),4.1(1H,br s),5.6(1H,br d),8.25(1H,d),8.35(1H,d),8.5(1H,s),8.9(1H,s)ppm.LRMS 435,437(MH+),452,454(MNH4 +).元素分析C17H20Cl2N2O5S实测值：C,47.04；H,4.62；N,6.42计算值：C,46.90；H,4.63；N,6.44制备44：N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-D-天冬氨酸二叔丁酯
将D-天冬氨酸二叔丁酯(462mg,1.64mmol)、NEt3(0.50mL,3.6mmol)、和1,4-二氯-7-异喹啉磺酰氯(400mg,1.35mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物在23℃搅拌18小时。将该混合物用二氯甲烷(30mL)稀释，依次用稀盐酸(2M)、饱和碳酸氢钠水溶液、和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发，获得了N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-D-天冬氨酸二叔丁酯(520mg,1.03mmol)，为白色固体。mp 106-110℃.1H(CDCl3,400MHz)δ1.2(9H,s),1.4(9H,s),2.7-2.8(1H,dd),2.8-2.9(1H,dd),4.15(1H,m),8.2(1H,d),8.4(1H,d),8.5(1H,s),8.9(1H,s)ppm.LRMS 507(MH+).制备45：N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-L-脯氨酸叔丁酯
将L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐(335mg,1.61mmol)、NEt3(0.53mL,3.78mmol)、和1,4-二氯-7-异喹啉磺酰氯(449mg,1.51mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在23℃搅拌20小时。将溶剂真空蒸发，把残余物悬浮在乙酸乙酯中。将该溶液依次用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用戊烷-EtOAc(90∶10-70∶30)洗脱，获得了N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-L-脯氨酸叔丁酯(543mg,1.26mmol)，为白色固体。1H(CDCl3,300MHz)δ1.45(9H,s),1.8-2.1(3H,m),2.1-2.3(1H,m),3.4-3.6(2H,m),4.4(1H,dd),8.3(1H,d),8.4(1H,d),8.5(1H,s),8.9(1H,d)ppm.LRMS 431(MH+),448,450(MNH4 +).元素分析C18H20Cl2N2O4S实测值：C,50.09；H,4.62；N,6.37计算值：C,50.12；H,4.67；N,6.49制备46：N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-D-脯氨酸叔丁酯
Figure A9980902501861
将D-脯氨酸叔丁酯盐酸盐(340mg,1.64mmol)、NEt3(0.50mL,3.6mmol)、和1,4-二氯-7-异喹啉磺酰氯(400mg,1.35mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物在23℃搅拌20小时。将该混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，依次用稀盐酸(2M)、饱和碳酸氢钠水溶液、和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发，获得了N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-D-脯氨酸叔丁酯(550mg,1.28mmol)，为白色固体。mp 80-82℃.1H(CDCl3,400MHz)δ1.4(9H,s),1.9-2.0(3H,m),2.2(1H,m),3.4-3.6(2H,m),4.4(1H,m),8.3(1H,d),8.4(1H,d),8.5(1H,s),8.9(1H,s)ppm.LRMS 431(MH+),448(MNH4 +).元素分析C18H20Cl2N2O4S实测值：C,49.76；H,4.75；N,6.39计算值：C,50.12；H,4.67；N,6.49制备47：1,4-二氯-7-{[(2R)-(羟基甲基)-1-吡咯烷基]磺酰基}异喹啉
Figure A9980902501871
将(R)-2-吡咯烷甲醇(1.1mL,1.10mmol)、NEt3(1.5mL,20mmol)、和1,4-二氯-7-异喹啉磺酰氯(3.0g,10mmol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物在23℃搅拌30分钟。将该混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，依次用柠檬酸水溶液(1N)、水、和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发，获得了1,4-二氯-7-{[(2R)-(羟基甲基)-1-吡咯烷基]磺酰基}异喹啉(4.0g,11mmol)，为白色固体。mp 167.5-168.5℃.1H(CDCl3,400MHz)δ1.5-1.55(1H,m),1.6-2.0(3H,m),2.5(1H,brt),3.3-3.4(1H,m),3.5-3.6(1H,m),3.7-3.8(3H,m),8.25(1H,d),8.4(1H,d),8.5(1H,s),8.9(1H,s)ppm.LRMS 361,363(MH+),378(MNH4 +),383(MNa+).元素分析C14H14Cl2N2O3S实测值：C,46.65；H,3.91；N,7.61计算值：C,46.55；H,3.91；N,7.75制备48：2-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}异丁酸甲酯
Figure A9980902501872
将2-氨基异丁酸甲酯(310mg,2.02mmol)、NEt3(0.70mL,5.05mmol)、和1,4-二氯-7-异喹啉磺酰氯(500mg,1.69mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物在23℃搅拌17小时。将该混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，依次用稀盐酸(2M)、饱和碳酸氢钠水溶液、和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用己烷-Et0Ac(70∶30)洗脱，获得了2-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}异丁酸甲酯(210mg,0.56mmol),为白色固体。mp 159.5-161℃.1H(CDCl3,400MHz)δ1.5(6H,s),3.7(3H,s),5.55(1H,s),825(1H,d),8.35(1H,d),8.5(1H,s),8.9(1H,s)ppm.LRMS 377(MH+).元素分析C14H14Cl2N2O4S实测值：C,44.24；H,3.72；N,7.29计算值：C,44.57；H,3.74；N,7.43制备49：2-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-2-甲基丙酰胺
Figure A9980902501881
将2-氨基-2-甲基丙酰胺(200mg,1.96mmol)、NEt3(0.69mL,5.0mmol)、和1,4-二氯-7-异喹啉磺酰氯(580mg,1.96mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物在23℃搅拌17小时。将该混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，依次用水、柠檬酸水溶液(1N)、水、和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(90∶10∶1)洗脱，获得了2-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-2-甲基丙酰胺(228mg,0.62mmol)，为白色固体。mp 220-222℃.1H(d4-MeOH,400MHz)δ1.4(6H,s),3.3(2H,s),8.4(1H,dd),8.45(1H,d),8.55(1H,d),8.9(1H,s).LRMS 362,364(MH+),379,381(MNH4 +).元素分析C13H13Cl2N3O3S*0.25H2O实测值：C,42.81；H,3.70；N,11.15计算值：C,42.58；H,3.71；N,11.46制备50：1-氨基环丁烷甲酸乙酯
Figure A9980902501891
用HCl气体将1-氨基环丁烷甲酸(500mg,4.34mmol)在乙醇(10mL)中的溶液饱和，将该混合物在23℃搅拌4天。将溶剂真空蒸发，与PhMe和二氯甲烷共沸，获得了1-氨基环丁烷甲酸乙酯盐酸盐(754mg,4.20mmol)，为灰白色固体。1H(DMSO-d6,300MHz)δ1.25(3H,t),1.9-2.1(2H,m),2.3-2.5(4H,m),4.2(2H,q),8.8(2H,br s)ppm.LRMS 287(M2H+).制备51：1-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环丁烷甲酸乙酯
将1-氨基环丁烷甲酸乙酯盐酸盐(382mg,2.12mmol)、NEt3(1.04mL,7.43mmol)、和1,4-二氯-7-异喹啉磺酰氯(630mg,2.12mmol)在二氯甲烷(8mL)中的混合物在23℃搅拌18小时。将该混合物用二氯甲烷稀释，依次用稀盐酸(2M)、饱和碳酸氢钠水溶液、和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用戊烷-EtOAc(90∶10-80∶20)洗脱，获得了1-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环丁烷甲酸乙酯(480mg,1.19mmol)，为白色粉末。mp 123-125℃.1H(CDCl3,300MHz)δ1,2(3H,t),1.9-2.1(2H,m),2.4-2.6(4H,m),4.0(2H,q),5.5(1H,brs),8.25(1H,d),8.4(1H,d),8.5(1H,s),8.9(1H,s)ppm.LRMS 403,405(MH+),420(MNH4 +).制备52：环亮氨酸乙酯
Figure A9980902501901
用HCl气体将环亮氨酸(8.94g,69.2mmol)在乙醇(100mL)中的溶液饱和，将该混合物在23℃搅拌2天。将溶剂真空蒸发，把残余物溶于水(200mL)中，用固体碳酸氢钠将该溶液碱化。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取该水溶液，合并萃取液，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。将该残余物溶于己烷-Et2O(1∶1)中，加入HCl在Et2O-二氧杂环己烷中的溶液(O.5M,1∶1)，析出了沉淀。通过过滤收集该灰白色固体，干燥获得了环亮氨酸乙酯盐酸盐(6.57g,33.9mmol)。1H(d6-DMSO,400MHz)δ1.2(3H,t),1.6-1.8(2H,m),1.8-2.0(4H,m),2.05-2.15(2H,m),4.15(2H,q),8.6-8.7(3H,br s)ppm.制备53：N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]环亮氨酸乙酯
Figure A9980902501911
将环亮氨酸乙酯盐酸盐(5.56g,28.7mmol)、NEt3(9.9mL,72mmol)、和1,4-二氯-7-异喹啉磺酰氯(7.10g,24.0mmol)在二氯甲烷(480mL)中的混合物在23℃搅拌3天。将该混合物用二氯甲烷稀释，依次用稀盐酸(2M)、饱和碳酸氢钠水溶液、和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用戊烷-EtOAc(80∶20-70∶30)洗脱，获得了N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]环亮氨酸乙酯(6.36g,15.2mmol),为白色固体。mp 127-129℃.1H(CDCl3,400MHz)δ1.2(3H,t),1.6-1.8(4H,m),1.9-2.0(2H,m),2.1-2.2(2H,m),4.1(2H,q),5.25(1H,s),8.25(1H,d),8.35(1H,d),8.5(1H,s),8.9(1H,s)ppm.LRMS417,419(MH+).元素分析C17H18Cl2N3O4S实测值：C,48.57；H,4.35；N,6.58计算值：C,48.93；H,4.35；N,6.71制备54：1,4-二氯-N-[1-(羟基甲基)环戊基]-7-异喹啉磺酰胺
Figure A9980902501921
将1-氨基-1-环戊基甲醇(559mg,4.86mmol)、NEt3(0.85mL,6.0mmol)、和1,4-二氯-7-异喹啉磺酰氯(1.2g,4.05mmol)在二氯甲烷(80mL)中的混合物在23℃搅拌16小时。将该混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，依次用稀盐酸(2M)、饱和碳酸氢钠水溶液、和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(95∶5∶0.5)洗脱，然后用乙醚研制，获得了1,4-二氯-N-[1-(羟基甲基)环戊基]-7-异喹啉磺酰胺(0.62g,1.65mmol)，为白色固体。mp 148-150℃1H(CDCl3,400MHz)δ1.5-1.6(4H,m),1.6-1.7(2H,m),1.7-1.8(2H,m),2.2(1H,br t),3.65(2H,d),5.1(1H.s),8.3(1H,d),8.35(1H,d),8.5(1H,s),8.9(1H,s)ppm.LRMS 375(MH+).制备55：N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]环亮氨酸乙酯
在23℃、氮气氛以及搅拌下，将2-(二甲基氨基)乙基氯(140mg,1.3mmol)加到N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]环亮氨酸乙酯(200mg,0.48mmol)和无水碳酸钾(80mg,0.58mmol)在DMF(4mL)内的溶液中，将该混合物搅拌21小时。将该冷却的混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥(硫酸钠)，并将溶剂真空蒸发。将残余物溶于乙醚中，加入HCl乙醚溶液(1M)，析出了沉淀。通过过滤收集该灰白色固体，干燥，获得了N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]环亮氨酸乙酯(170mg,0.32mmol)。mp 238-240℃.1H(DMSO-d6,300MHz)δ1.15(3H,t),1.55-1.7(4H,m),2.0-2.1(2H,m),2.2-2.35(2H,m),2.8(6H,s),3.35-3.45(2H,m),3.75-3.85(2H,m),4.0(2H,q),8.45(1H,d),8.5(1H,d),8.7(1H,s),8.7(1H,s)ppm.LRMS 488,490(ME+).元素分析C21H27Cl2N3O4S*0.25H2O实测值：C,47.53；H,5.37；N,7.96计算值：C,47.65；H,5.43；N,7.94制备56：1-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环己烷甲酸甲酯
Figure A9980902501931
现有技术中已经制得了1-氨基环己烷甲酸甲酯，参见：Didier,E.；Horwell,D.C.；Pritchard,M.C.Tetrahedron,1992,48,8471-8490。
将1-氨基环己烷甲酸甲酯(325mg,1.68mmol)、NEt3(0.49mL,3.5mmol)、和1,4-二氯-7-异喹啉磺酰氯(415mg,1.40mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物在23℃搅拌16小时。将该混合物用二氯甲烷稀释，依次用稀盐酸(2M)、饱和碳酸氢钠水溶液、和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用己烷-EtOAc(80∶20-70∶30)洗脱，然后用i-Pr2O研制，获得了1-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环己烷甲酸甲酯(132mg,0.32mmol)，为白色固体。mp 185-186℃.1H(CDCl3,300MHz)δ1.2-1.5(6H,m),1.8-2.0(4H,m),3.6(3H,s),4.95(1H,s),8.25(1H,d),8.4(1H,d),8.5(1H,s),8.9(1H,s)ppm.LRMS 418(MH+).元素分析C17H18Cl2N2O4S实测值：C,48.94；H,4.43；N,6.42计算值：C,48.93；H,4.35；N,6.71制备57：4-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯
现有技术中已经制得了4-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酸，参见：Palacin,S.；Chin,D.N.；Simanek,E.E.；MacDonald,J.C.；Whitesides,G.M.；McBride,M.T.；Palmore,G.J.Am.Chem.Soc.,1997,119,11807-11816。
在0-5℃用HCl气体将4-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酸(0.50g,3.4mmol)在甲醇(10mL)中的溶液饱和，然后将该混合物加热回流3.5小时。将溶剂真空蒸发，把残余物溶于饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷(2×50mL)萃取该水溶液。合并萃取液，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发，获得了4-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(410mg,2.58mmol)。1H(CDCl3,300MHz)δ1.4-1.6(4H,m),2.05-2.2(2H,m),3.6-3.7(2H,m),3.75(3H,s),3.8-3.9(2H,m)ppm.LRMS 160(MH+).制备58：4-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯
Figure A9980902501951
将4-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(400mg,2.51mmol)、NEt3(0.44mL,3.14mmol)、和1,4-二氯-7-异喹啉磺酰氯(621mg,2.09mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物在23℃搅拌20小时。将该混合物用二氯甲烷稀释，依次用稀盐酸(2M)、饱和碳酸氢钠水溶液、和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，依次用己烷-EtOAc(80∶20)和CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(95∶5∶0.5)洗脱，接着用i-Pr2O研制获得了4-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(197mg,0.47mmol)，为白色固体。mp 168-170℃1H(CDCl3,400MHz)δ1.8-1.95(2H,m),2.1-2.2(2H,m),3.5(3H,s),3.5-3.7(4H,m),5.4(1H,s),8.25(1H,d),8,4(1H,d),8.5(1H,s),8.9(1H,s)ppm.LRMS 419(MH+).元素分析C16H16Cl2N2O5S实测值：C,45.97；H,3.85；N,6.36计算值：C,45.83；H,3.85；N,6.68制备59：(±)-顺式-2-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环己烷甲酸叔丁酯
Figure A9980902501961
现有技术中已经制得了(±)-顺式-2-氨基环己烷甲酸叔丁酯，参见：Xie,J.；Soleilhac,J.M.；Renwart,N.；Peyroux,J.；Roques,B.P.；Fournie-Zaluski,M.C.Int.J.Pept.Protein Res 1989,34,246-255。
将(±)-顺式-2-氨基环己烷甲酸叔丁酯盐酸盐(282mg,1.20mmol)、NEt3(0.33mL,2.37mmol)、和1,4-二氯-7-异喹啉磺酰氯(282mg,0.95mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在23℃搅拌1小时。将溶剂真空蒸发，把残余物悬浮在乙酸乙酯(100mL)中。将该溶液依次用稀盐酸(10mL,1M)和水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。获得了(±)-顺式-2-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环己烷甲酸叔丁酯(395mg,0.86mmol)，为白色固体。1H(CDCl3,300MHz)δ1.1-1.8(16,m),1.95-2.1(1H,m),2.5-2.6(1H,m),3.4-3.55(1H,m),6.1(1H,d),8.25(1H,d),8.35(1H,d),8.45(1H,s),8.9(1H,s).LRMS 459,461(MH+).元素分析C20H24Cl2N2O4S实测值：C,51.99；H,5.28；N,6.01计算值：C,52.29；H,5.27；N,6.10制备60：(±)-顺式-2-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环己烷甲酸乙酯
将(±)-顺式-2-氨基环己烷甲酸乙酯盐酸盐(251mg,1.20mmol)、NEt3(0.33mL,2.4mmol)、和1,4-二氯-7-异喹啉磺酰氯(296mg,1.00mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在23℃搅拌1小时。将该混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，依次用稀盐酸(30mL,1M)和水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发，获得了(±)-顺式-2-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环己烷甲酸乙酯(385mg,0.86mmol)，为白色固体。1H(CDCl3,400MHz)δ1.2(3H,t),13-1.4(3H,m),1.4-1.7(3H,m),1.75-1.85(1H,m),2.0-2.1(1H,m),2.65(1H,q),3.5-3.6(1H,m),3.95-4.0(1H,m),4.05-4.15(1H,m),5.9(1H,d),8.2(1H,d),8.35(1H,d),8.5(1H,s),8.9(1H,s).LRMS 431,433(MH+).元素分析C18H20Cl2N2O4S实测值：C,50.45；H,4.79；N,6.31计算值：C,50.12；H,4.67；N,6.49制备61：顺式-4-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环己烷甲酸叔丁酯
Figure A9980902501972
现有技术中已经制得了顺式-4-氨基环己烷甲酸叔丁酯，参见：Barnish,I.T.；James,K.；Terrett,N.K.；Danilewicz,J.C.；Samuels,G.M.R.；Wythes,M.J.Eur.Patent,1988,EP 274234。
将顺式-4-氨基环己烷甲酸叔丁酯(282mg,1.20mmol)、NEt3(0.33mL,2.37mmol)、和1,4-二氯-7-异喹啉磺酰氯(296mg,1.00mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在0℃搅拌1小时。将该混合物用二氯甲烷(150mL)稀释，依次用稀盐酸(30mL,1M)和水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用戊烷-EtOAc(100∶0-75∶25)洗脱，获得了顺式-4-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环已烷甲酸叔丁酯(360mg,0.78mmol)，为白色固体。1H(CDCl3,400MHz)δ1.4(9H,s),1.5-1.65(6H,m),1.75-1.85(2H,m),2.3(1H,m),3.45(1H,m),4.75(1H,d),8.25(1H,d),8.4(1H,d),8.5(1H,s),8.9(1H,s)ppm.LRMS 459,461(MH+),476(MNH4 +).元素分析C20H24Cl2N2O4S实测值：C,52.34；H,5.28；N,5.98计算值：C,52.29；H,5.27；N,6.10制备62：反式-4-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环己烷甲酸乙酯
Figure A9980902501981
现有技术中已经制得了反式-4-氨基环己烷甲酸乙酯，参见：Skaric,V.；Kovacevic,M.；Skaric,D.J.Chem.Soc.PerkinTrans.l 1976,1199-1201。
将反式-4-氨基环己烷甲酸乙酯(168mg,0.81mmol)、NEt3(0.22mL,1.6mmol)、和1,4-二氯-7-异喹啉磺酰氯(200mg,0.67mmol)在二氯甲烷(8mL)中的混合物在0℃搅拌1小时。将该混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，依次用稀盐酸(50mL,1M)和水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发，获得了反式-4-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环己烷甲酸乙酯(232mg,0.54mmol)，为白色固体。1H(CDCl3,400MHz)δ1.15-1.3(5H,m),1.4-1.55(2H,m),1.9-2.0(4H,m),2.1-2.2(1H,m),3.2-3.3(1H,m),4.1(2H,t),4.55(1H,d),8.25(1H,d),8.35(1H,d),8.5(1H,s),8.9(1H,s)LRMS 431(MH+).制备63：1,4-二氯-7-异喹啉甲酰氯
Figure A9980902501991
在搅拌下，将N-氯琥珀酰亚胺(4.13g,31mmol)在MeCN(50mL)中的溶液滴加到7-溴-1-(2H)-异喹诺酮(6.6g,29.5mmol)在MeCN(150ml)内的、处于加热回流状态的溶液中。将该混合物加热回流3小时，然后冷却至室温。通过过滤收集所形成的沉淀，用MeCN洗涤，然后真空干燥，获得了7-溴-4-氯-1-(2H)-异喹诺酮(6.72g,26.0mmol)，为白色固体。mp 241-243℃.1H(DMSO-d6,300MHz)δ7.5(1H,s),7.73(1H,d),7.8(1H,dd),8.3(1H,s)ppm.LRMS 259(MH+),517(M2H+).元素分析C9H5BrClNO实测值：C,41.69；H,1.90；N,5.37计算值：C,41.80；H,1.95；N,5.42
将7-溴-4-氯-1-(2H)-异喹诺酮(1.0g,3.87mmol)和二(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)(100mg,0.14mmol)在乙醇(15mL)和NEt3(2mL)中的混合物在压力容器内于CO气氛下(100psi)在100℃加热48小时。冷却并将该容器放气后，通过过滤除去催化剂，将滤液真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用己烷-EtOAc(50∶50)洗脱，然后用i-Pr2O结晶。将该产物与洗涤催化剂的二氯甲烷洗涤液的残余物合并，获得了4-氯-1-氧代-1,2-二氢-7-异喹啉甲酸乙酯(743mg,2.95mmol)，为白色固体。mp 184-186℃.1H(CDCl3,300MHz)δ1.45(2H,t),4.45(2H,q),7.4(1H,s),7.95(1H,d),8.4(1H,d),9.05(1H,s)ppm.LRMS 252(MH+),269(MNH4 +),503(M2H+).元素分析C12H10ClNO3实测值：C,57.02；H,3.99；N,5.53计算值：C,57.27；H,4.01；N,5.57
将4-氯-1-氧代-1,2-二氢-7-异喹啉甲酸乙酯(500mg,1.99mmol)在POCl3(3mL)中温热直至形成澄清溶液为止，然后在23℃放置18小时。将该反应混合物倒入温水中，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机萃取液，依次用水和饱和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用己烷-EtOAc(90∶10)洗脱，然后用i-Pr2O结晶，获得了1,4-二氯-7-异喹啉甲酸乙酯(377mg,1.40mmol)，为浅粉红色固体。mp 92-94℃.1H(CDCl3,300MHz)δ1.45(2H,t),4.45(2H,q),8.25(1H,d),8.4-8.45(2H,m),9.05(1H,s)ppm.LRMS 270(MH+).元素分析C12H9Cl2NO2实测值：C,53.27；H,3.48；N,5.14计算值：C,53.36；H,3.36；N,5.19
Figure A9980902502011
将在THF(2ml)中的1,4-二氯-7-异喹啉甲酸乙酯(500mg,1.85mmol)用氢氧化钠水溶液(3.7mL,1M)处理，加入乙醇(几滴)，形成了单相混合物。在室温搅拌过夜后，加入盐酸(3.7mL,1M)，形成了浓的浆液，过滤，用水洗涤，用异丙醇结晶。用己烷研制该蓬松的白色固体结晶，干燥，获得了1,4-二氯-7-异喹啉甲酸(240mg,0.99mmol)。mp 226-228℃.1H(DMSO-d6,300MHz)δ8.3(1H,d),8.4(1H,d),8.55(1H,s),8.8(1H,s)ppm.LRMS 242(MH+).元素分析C10H5Cl2NO2实测值：C,49.59；H,2.08；N,5.74计算值：C,49.62；H,2.08；N,5.78
Figure A9980902502021
在室温将草酰氯(144μL,1.65mmol)加到1,4-二氯-7-异喹啉甲酸(200mg,0.83mmol)在二氯甲烷(10mL)内的悬浮液中，然后加入DMF(1滴)。30分钟后，将所得澄清溶液真空蒸发，获得了1,4-二氯-7-异喹啉甲酰氯，不进一步纯化直接使用。制备64：N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]甘氨酸叔丁酯
Figure A9980902502022
在搅拌下，将1,4-二氯-7-异喹啉甲酰氯(213mg,0.8mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液加到甘氨酸叔丁酯盐酸盐(166mg,0.99mmol)与NEt3(253μL,1.82mmol)在二氯甲烷(5mL)内的悬浮液中。将该混合物在室温搅拌过夜，用1滴水中止反应，然后真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用己烷-EtOAc(70∶30)洗脱，获得了N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]甘氨酸叔丁酯(140mg,0.39mmol)。通过用i-Pr2O-CH2Cl2结晶，获得了分析样本。mp 162-164℃.1H(CDCl3,300MHz)δ1.5(9H,s),4.15-4.2(2H,m),6.9(1H,s),8.25-8.3(2H,m),8.4(1H,s),8.75(1H,s)ppm.LRMS 355(MH+).元素分析C16H16Cl2N2O3实测值：C,53.98；H,4.36；N,7.83计算值：C,54.10；H,4.54；N,7.89制备65：N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]-β-丙氨酸叔丁酯
Figure A9980902502031
在搅拌下，将1,4-二氯-7-异喹啉]甲酰氯(450mg,1.7mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液加到β-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(376mg,2.07mmol)与NEt3(530μL,3.81mmol)在二氯甲烷(10mL)内的溶液中，将该混合物在室温搅拌3小时。将该混合物依次用盐酸(2×30mL,1M)、和碳酸氢钠水溶液(10％,30mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。用i-Pr2O将该残余物结晶，获得了N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]-β-丙氨酸叔丁酯(440mg,1.19mmol)，为白色固体。mp 131-133℃1H(CDCl3,400MHz)δ1.5(9H,s),2.6(2H,t),3.7-3.8(2H,m),7.15(1H,br s),8.2-8.3(2H,m),8.4(1H,s),8.65(1H,s)ppm.LRMS 369(MH+),740(M2H+).元素分析C17H18Cl2N2O3实测值：C,55.11；H,4.88；N,7.48计算值：C,55.29；H,4.91；N,7.59制备66：N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]环亮氨酸乙酯
Figure A9980902502041
在搅拌下，将1,4-二氯-7-异喹啉甲酰氯(270mg,1.04mmol)在二氯甲烷(12mL)中的溶液加到环亮氨酸乙酯盐酸盐(300mg,1.55mmol)与NEt3(415μL,2.98mmol)在二氯甲烷(20mL)内的溶液中，将该混合物在室温搅拌1小时。将该混合物依次用稀盐酸(2M)、和碳酸氢钠水溶液(10％)洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。用i-Pr2O将该残余物结晶，获得了N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]环亮氨酸乙酯(372mg,0.89mmol)，为白色固体。mp 178-180℃.1H(CDCl3,300MHz)δ1.3(3H,t),1.8-2.05(4H,m),2.1-2.3(2H,m),2.3-2.45(2H,m),4.25(2H,q),6.95(1H,br s),8.2-8.25(2H,m),8.4(1H,s),8.7(1H,s)ppm.LRMS 382(MH+),398(MNH4 +),763(M2H+).元素分析C18H18Cl2N2O3实测值：C,56.71；H,4.77；N,7.27计算值：C,56.70；H,4.76；N,7.35制备67：N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]-DL-苯基甘氨酸叔丁酯
Figure A9980902502042
在搅拌下,将1,4-二氯-7-异喹啉甲酰氯(450mg,1.73mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液加到DL-苯基甘氨酸叔丁酯盐酸盐(505mg,2.07mmol)与NEt3(530μL,3.81mmol)在二氯甲烷(30mL)内的溶液中，将该混合物在室温搅拌3小时。将该混合物依次用稀盐酸(2×30mL,1M)、和碳酸氢钠水溶液(10％)洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发，获得了N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]-DL-苯基甘氨酸叔丁酯(600mg,1.39mmol)，为蜡状固体。分析样本是这样制得的：将其在二氯甲烷中的溶液缓慢地蒸发，获得了蓬松的白色固体。mp 146-149℃.1H(CDCl3,300MHz)δ1.5(9H,s),5.7(1H,d),7.3-7.5(6H,m),8.2-8.3(2H,m),8.4(1H,s),8.8(1H,s)ppm.LRMS 431(MH+),861(M2H+).元素分析C22H20Cl2N2O3*0.25H2O实测值：C,60.57；H,4.76；N,6.42计算值：C,60.63；H,4.74；N,6.43制备68：N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯
在搅拌下，将1,4-二氯-7-异喹啉甲酰氯(148mg,0.57mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液加到S-(+)-苯基甘氨酸叔丁酯盐酸盐(138mg,0.57mmol)与NEt3(200μL,1.44mmol)在二氯甲烷(5mL)内的溶液中，将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物用二氯甲烷(25mL)稀释，依次用稀盐酸(0.5M)、碳酸氢钠水溶液(10％)、和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发，获得了N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯(218mg,0.51mmol)，为树胶状物。用己烷研制，获得了固体，将其用作分析样本。mp 173-175℃.1H(CDCl3,300MHz)δ1.45(9H,s),5.7(1H,d),7.3-7.5(6H,m),8.25(2H,s),8.4(1H,s),8.8(1H,s)ppm.LRMS 431(MH+),448(MNH4 +),861(M2H+),883(M2Na+).元素分析C22H20Cl2N2O3*H2O实测值：C,58.83；H,4.88；N,5.90计算值：C,58.80；H,4.93；N,6.23制备69：N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]-D-苯基甘氨酸叔丁酯
Figure A9980902502061
在搅拌下，将1,4-二氯-7-异喹啉甲酰氯(148mg,0.57mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液加到R-(+)-苯基甘氨酸叔丁酯盐酸盐(138mg,0.57mmol)与NEt3(200μL,1.44mmol)在二氯甲烷(5mL)内的溶液中，将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物用二氯甲烷(25mL)稀释，依次用稀盐酸(0.5M)、碳酸氢钠水溶液(10％)、和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。用己烷研制残余物，获得了N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]-D-苯基甘氨酸叔丁酯(203mg,0.47mmol)，为白色固体。1H(CDCl3,300MHz)δ1.4(9H,s),5.7(1H,d),7.3-7.5(6H,m),8.25(2H,s),8.4(1H,s),8.8(1H,s)ppm.LRMS431(MH+),448(MNH4 +),861(M2H+),883(M2Na+).元素分析C22H20Cl2N2O3实测值：C,61.17；H,4.70；N,6.37计算值：C,61.26；H,4.67；N,6.50制备70：N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]-DL-缬氨酸叔丁酯
在搅拌下，将1,4-二氯-7-异喹啉甲酰氯(450mg,1.73mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液加到DL-缬氨酸叔丁酯盐酸盐(435mg,2.07mmol)与NEt3(530μL,3.81mmol)在二氯甲烷(10mL)内的溶液中，将该混合物在室温搅拌3小时。将该混合物依次用稀盐酸(1M)、和碳酸氢钠水溶液(10％)洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。用i-Pr2O将该残余物结晶，获得了N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]-DL-缬氨酸叔丁酯(390mg,0.98mmol)，为白色固体。1H(CDCl3,400MHz)δ1.0-1.05(6H,m),1.5(9H,s),2.3-2.4(1H,m),4.7-4.8(1H,m),6.85(1H,d),8.25-83(2H,m),8.4(1H,s),8.75(1H,s)ppm.LRMS 397(MH+),793(M2H+).元素分析C19H22Cl2N2O3实测值：C,57.20；H,5.53；N,6.99计算值：C,57.44；H,5.58；N,7.05制备71：N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]-DL-脯氨酸叔丁酯
Figure A9980902502072
在搅拌下，依次将DL-脯氨酸叔丁酯盐酸盐(320mg,1.54mmol)与NEt3(513μL,3.69mmol)加到1,4-二氯-7-异喹啉甲酰氯(270mg,1.04mmol)在二氯甲烷(32mL)内的溶液中，然后将该浑浊溶液在室温搅拌4小时。将该混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，依次用稀盐酸(1M)、和饱和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。用i-Pr2O将该残余物结晶，获得了N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]-DL-脯氨酸叔丁酯(395mg,1.00mmol),为白色固体。mp 144-146℃.1H(CDCl3,300MHz)shows a 3∶1 mixture of rotamersδ1.15(1/4 of 9H,s),1.55(3/4 of 9H,s),1.8-2.15(3H,m),2.2-2.4(1H,m),3.45-3.9(2H,m),4.2-4.3(1/4 of 1H,m),4.6-4.7(3/4of 1H,m),7.9(1/4 of 1H,d),8.05(3/4 of 1H,d),8.2-8.3(1H.m),8.4(1H,s),8.55(1H,s)ppm.LRMS 395(MH+),789(M2H+).元素分析C19H20Cl2N2O3实测值：C,57.79；H,5.11；N,6.97计算值：C,57.73；H,5.10；N,7.09制备72：N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]-DL-苯基丙氨酸叔丁酯
Figure A9980902502081
将NEt3(330μL,2.37mmol)、DL-苯基丙氨酸叔丁酯盐酸盐(293mg,1.14mmol)和1,4-二氯-7-异喹啉甲酰氯(247mg,0.95mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物在室温搅拌18小时。将溶剂真空蒸发，把残余物在稀盐酸(1M)和乙酸乙酯之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。用i-Pr2O将该残余物结晶，获得了N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]-DL-苯基丙氨酸叔丁酯(384mg,0.86mmol)，为白色固体。mp 156-157℃.1H(CDCl3,300MHz)δ1.5(9H,s),3.2-3.3(2H,m),5.0(1H,dt),6.8(1H,d),7.2-7.49(5H,m),8.2(1H,d),8.25(1H,d),8.4(1H,s),8.6(1H,s)ppm.LRMS 445(MH+).元素分析C23H22Cl2N2O3实测值：C,62.02；H,4.98；N,6.28计算值：C,62.03；H,4.98；N,6.29制备73：N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]-DL-亮氨酸叔丁酯
将1,4-二氯-7-异喹啉甲酰氯(247mg,0.95mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液加到DL-亮氨酸叔丁酯盐酸盐(255mg,1.14mmol)与NEt3(330μL,2.37mmol)在二氯甲烷(10mL)内的溶液中，将该混合物在室温搅拌过夜。将溶剂真空蒸发，把残余物在稀盐酸(1M)和乙酸乙酯之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。用i-Pr2O将该残余物结晶，获得了N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]-DL-亮氨酸叔丁酯(285mg,0.69mmol)。mp 183-184℃.1H(CDCl3,300MHz)δ1.0-1.1(6H,m),1.5(9H,s),1.65-1.85(3H,m),4.75-4.85(1H,m),6.8(1H,d),8.2(2H,s),8.4(1H,s),8.7(1H,s)ppm.LRMS 411(MH+).元素分析C20H24Cl2N2O3实测值：C,58.39；H,5.84；N,6.76计算值：C,58.40；H,5.88；N,6.81制备74：DL-3-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]氨基}-3-苯基丙酸叔丁酯
将1,4-二氯-7-异喹啉甲酰氯(247mg,0.95mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液加到DL-3-氨基-3-苯基丙酸叔丁酯(252mg,1.14mmol)与NEt3(260μL,1.87mmol)在二氯甲烷(10mL)内的溶液中，将该混合物在室温搅拌过夜。将溶剂真空蒸发，把残余物在稀盐酸(1M)和乙酸乙酯之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发，获得了DL-3-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]氨基}-3-苯基丙酸叔丁酯(323mg,0.73mmol)。用i-Pr2O-己烷结晶，获得了白色粉末，将其用作分析样本。mp 153-155℃.1H(CDCl3,300MHz)δ1.4(9H,m),2.9-3.05(2H,m),5.6(1H,dt),7.2-7.4(5H,m),7.9(1H,d),8.2(2H,s),8.4(1H,s),8.7(1H,s)ppm.LRMS 445(MH+).元素分析C23H22Cl2N2O3实测值：C,61.99；H,5.07；N,6.15计算值：C,62.03；H,4.98；N,6.29制备75：N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]-DL-天冬氨酸α,β-二叔丁酯
将1,4-二氯-7-异喹啉甲酰氯(247mg,0.95mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液加到天冬氨酸α,β-二叔丁酯盐酸盐(321mg,1.14mmol)与NEt3(330μL,2.37mmol)在二氯甲烷(10mL)内的溶液中，将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物用二氯甲烷(30mL)稀释，依次用稀盐酸(3×30mL,1M)、饱和碳酸钠水溶液、和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。用己烷将残余物结晶，获得了2批产物N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]-DL-天冬氨酸α,β-二叔丁酯(298+88mg,0.63+0.19mmol)，为蓬松的白色固体。mp 112-114℃1H(CDCl3,300MHz)δ1.45(9H,m),1.55(9H,m),2.9(1H,dd),3.05(1H,dd),4.9-5.0(1H,m),7.45(1H,d),8.25-8.35(2H,m),8.45(1H,s),8.75(1H,8)ppm.LRMS 469(MH+),491(MNa+),959(M2Na+).元素分析C22H26Cl2N2O5实测值：C,56.20；H,5.57；N,5.88计算值：C,56.29；H,5.58；N,5.97制备76：O-叔丁基-N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]-DL-丝氨酸叔丁酯
将1,4-二氯-7-异喹啉甲酰氯(247mg,0.95mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液加到O-叔丁基-DL-丝氨酸叔丁酯盐酸盐(288mg,1.14mmol)与NEt3(330μL,2.37mmol)在二氯甲烷(10mL)内的溶液中，将该混合物在室温搅拌3小时。将该混合物用二氯甲烷(30mL)稀释，依次用盐酸(1M)、饱和碳酸钠水溶液、和饱和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。用已烷将残余物结晶，获得了O-叔丁基-N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]-DL-丝氨酸叔丁酯(378mg,0.86mmol)，为白色固体。mp 116-117℃.1H(CDCl3,300MHz)δ1.1(9H,m),1.5(9H,m),3.7(1H,dd),3.9(1H,dd),4.8.-4.9(1H,m),7.15(1H,d),8.25-8.35(2H,m),8.4(1H,s),8.75(1H,s)ppm.LRMS 441(MH+),881(M2H+),903(M2Na+).元素分析C21H26Cl2N2O4实测值：C,57.15；H,5.94；N,6.27计算值：C,57.15；H,5.94；N,6.35制备77：N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]-DL-α-环戊基甘氨酸叔丁酯
Figure A9980902502121
将1,4-二氯-7-异喹啉甲酰氯(148mg,0.57mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液加到DL-α-环戊基甘氨酸叔丁酯盐酸盐(134mg,0.57mmol)与NEt3(200μL,1.44mmol)在二氯甲烷(5mL)内的溶液中，将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用二氯甲烷(25mL)稀释，依次用盐酸(0.5M)、饱和碳酸钠水溶液、和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。用i-Pr2O-己烷将残余物结晶，获得了N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]-DL-α-环戊基甘氨酸叔丁酯(198mg,0.47mmol)，为白色固体。1H(CDCl3,300MHz)δ1.4-1.9(17H,m),2.3-2.5(1H,m),4.8(1H,dd),6.85(1H,d),8.2-8.3(2H,m),8.4(1H,s),8.7(1H,s)ppm.LRMS 423(MH+),440(MNH4 +),445(MNa+),845(M2H+),867(M2Na+).元素分析C21H24Cl2N2O3实测值：C,59.56；H,5.72；N,6.57计算值：C,59.58；H,5.72；N,6.62制备78：N-苄基-N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]甘氨酸叔丁酯
Figure A9980902502131
在搅拌下，将草酰氯(95μl,1.09mmol)和DMF(2滴)依次加到1,4-二氯-7-异喹啉甲酸(130mg,0.54mmol)在二氯甲烷(10mL)内的悬浮液中，将该混合物搅拌30分钟，获得了相应酰氯的澄清溶液。将溶剂真空蒸发，把残余物再溶于二氯甲烷(10mL)中。加入N-苄基甘氨酸叔丁酯盐酸盐(152mg,0.59mmol)与NEt3(200μL,1.44mmol)，将该混合物在室温搅拌过夜。将溶剂真空蒸发，把残余物在乙醚和稀盐酸(1M)之间分配。将有机相依次用稀盐酸(1M)、碳酸钠水溶液(10％,20mL)和饱和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。用热己烷提取该残余物，将该有机溶液从不溶物中倾出。将该有机溶液真空蒸发，通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用己烷-EtOAc(80∶20)洗脱，获得了N-苄基-N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)羰基]甘氨酸叔丁酯(130mg,0.29 mmol)，为油状物。1H(CDCl3,400MHz)表明是1∶2旋转异构体混合物δ1.4(1/3 of 9H,s),1.5(2/3 of 9H,s),3.75(1/3 of 2H,s),4.1(2/3 of 2H,s),4.6(2/3 of 2H,s),4.85(1/3 of 2H,s),7.2-7.45(5H,m),7.9-8.05(1H,m),8.2-8.5(3H,m)ppm.LRMS 445(MH+),467(MNa+),889(M2H+),911(M2Na+).制备79：7-(氯甲基)-1,4-二氯异喹啉
在搅拌下，将LiBH4(530mg,24.3mmol)分批加到4-氯-1-氧代-1,2-二氢-7-异喹啉甲酸乙酯(3.06g,12.2mmol)在THF(100mL)内的溶液中，将该混合物在室温搅拌1小时。用稀盐酸(2M)将该多相混合物的反应中止，并用二氯甲烷(2×100mL)和乙酸乙酯(5×100mL)萃取。将剩余固体置于热乙醇中，冷却，获得了白色蓬松的固体。将该固体与合并的有机萃取液合并，真空蒸发，用乙醇结晶，获得了4-氯-7-(羟基甲基)-1(2H)-异喹诺酮(2.19g,10.49mmol),为白色固体。mp 266-268℃.1H(DMSO-d6,300MHz)δ4.6(2H,d),5.4(1H,t),7.4(1H,s),7.7-7.8(2H,m),8.2(1H,s)ppm.LRMS 210(MH+),419(M2H+).元素分析C10H8ClNO2实测值：C,57.11；H,3.81；N,6.54计算值：C,57.29；H,3.85；N,6.68
将4-氯-7-(羟基甲基)-1(2H)-异喹诺酮(1.00g,4.77mmol)在POCl3中的溶液在50℃搅拌19小时。将该反应混合物在冰浴中冷却，通过滴加稀盐酸(1M)来中止反应(反应温度＜30℃)，然后在水和乙酸乙酯之间分配。再用乙酸乙酯萃取水相，合并有机萃取液，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用己烷-EtOAc(80∶20)洗脱，获得了7-(氯甲基)-1,4-二氯异喹啉(870mg,3.53mmol)。mp 139-141℃.1H(CDCl3,400MHz)δ4.8(2H,s),7.9(1H,d),8.1(1H,d),8.3-8.4(2H,m)ppm.LRMS 241[C11H9Cl2ON·H+；MeO的产物(得自甲醇),Cl被取代]制备80：N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)甲基]-N-甲基-DL-苯基甘氨酸叔丁酯
Figure A9980902502152
将7-(氯甲基)-1,4-二氯异喹啉(230mg,0.93mmol)加到N-甲基-DL-苯基甘氨酸叔丁酯(248mg,0.96mmol)与NEt3(187μL,1.34mmol)在二氯甲烷(5mL)内的溶液中，将该混合物加热回流15小时[TLC表明反应不完全]。将溶剂真空蒸发，加入THF(30mL)与NEt3(100μL,0.72mmol)，将该混合物加热回流24小时。虽然反应仍然不完全，但是将溶剂真空蒸发，通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用己烷-Et2O(98∶2)洗脱，获得了N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)甲基]-N-甲基-DL-苯基甘氨酸叔丁酯(120mg,0.28mmol)，为无色油状物。
如下所述制备相应的二盐酸盐：将该胺在己烷中的溶液与HCl乙醚溶液(0.5M)一起搅拌。通过过滤收集所形成的白色沉淀，并干燥。mp 120-122℃.1H(CDCl3,400MHz)δ1.5(9H,s),2.25(3H,s),3.8(1H,d),3.9(1H,d),4.3(1H,s),7.3-7.4(3H,m),7.45-7.5(2H,m),7.95(1H,d),8.15(1H,d),8.2(1H,s),8.3(1H,s)ppm.LRMS 432(MH+).元素分析C23H24Cl2N2O2*HCl*H2O实测值：C,56.62；H,5.58；N,5.63计算值：C,56.86；H,5.60；N,5.77制备81：N-苄基-N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)甲基]甘氨酸叔丁酯
Figure A9980902502161
在搅拌下，将7-(氯甲基)-1,4-二氯异喹啉(378mg,1.53mmol)加到N-苄基甘氨酸叔丁酯(340mg,1.53mmol)与NEt3(256μL,1.84mmol)在THF(20mL)内的溶液中，将该混合物加热回流18小时。将溶剂真空蒸发，通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用己烷-EtOAc(95∶5-90∶10)洗脱，获得了N-苄基-N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)甲基]甘氨酸叔丁酯(245mg,0.57mmol)。
如下所述制备相应的二盐酸盐：将该胺在乙醚中的溶液与HCl的二氧杂环己烷溶液(0.5M)一起搅拌。通过过滤收集所形成的白色沉淀，并干燥。mp 140-143℃.1H(CDCl3,400MHz)δ1.4(9H,s),3.3(2H,s),4.6(2H,s),4.8(2H,s),7.4-7.45(3H,m),7.75-7.8(2H,m),8.35(1H,d),8.4(1H,s),8.45(1H,s),8.8(1H,d)ppm.LRMS 433(MH+).元素分析C23H24Cl2N2O2*HCl实测值：C,58.91；H,5.38；N,5.90计算值：C,59.05；H,5.39；N,5.99制备82：Na-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-Nε-叔丁氧基羰基-L-赖氨酸叔丁酯
Figure A9980902502171
将1,4-二氯-7-异喹啉磺酰氯(250mg,0.84mmol)、Nε-叔丁氧基羰基-L-赖氨酸叔丁酯盐酸盐(286mg,0.84mmol)和三乙胺(235μl,1.69mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液在23℃搅拌3小时。将该反应混合物用水(2×20ml)洗涤,干燥(硫酸镁)，并真空浓缩，用己烷然后用i-Pr2O将残余物研制，获得了Nα-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-Nε-叔丁氧基羰基-L-赖氨酸叔丁酯，为白色粉末(270mg,0.48mmol)。1H(CDCl3,300MHz)δ1.1(9H,s),1.35-1.5(13H,m),1.6-1.85(2H,m),3.0-3.2(2H,m),3.8-3.95(1H,m),4.45-4.6(1H,br m),5.35(1H,d),8.2(1H,dd),8.35(1H,d),8.45(1H,s),8.8(1H,d)ppm.LRMS 562(MH+),584(MNa+).元素分析C24H33Cl2N3O6S实测值：C,51.04；H,5.96；N,7.42计算值：C,51.24；H,5.91；N,7.47制备83：Nα-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-Nε-叔丁氧基羰基-D-赖氨酸叔丁酯
Figure A9980902502181
将1,4-二氯-7-异喹啉磺酰氯(250mg,0.84mmol)、Nε-叔丁氧基羰基-D-赖氨酸叔丁酯盐酸盐(286mg,0.84mmol)和三乙胺(235μl,1.69mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液在23℃搅拌18小时。将该反应混合物真空浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用己烷-EtOAc(70∶30)洗脱。用i-Pr2O结晶，获得了Nα-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-Nε-叔丁氧基羰基-D-赖氨酸叔丁酯(285mg,0.51mmol)。1H(CDCl3,400MHz)δ1.15(9H,s),1.2-1.55(13H,m),1.55-1.8(2H,m),3.05-3.15(2H,m),3.85-3.9(1H,m),4.5-4.6(1H,m),5.4(1H,br d),8.2(1H,d),8.35(1H,d),8.45(1H,s),8.8(1H,s)ppm.LRMS 584(MNa+).元素分析C24H33Cl2N3O6S实测值：C,51.18；H,5.89；N,7.33计算值：C,51.24；H,5.91；N,7.47制备84：N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-L-谷氨酰胺叔丁酯
Figure A9980902502191
将1,4-二氯-7-异喹啉基磺酰氯(250mg,0.84mmol)、L-谷氨酰胺叔丁酯盐酸盐(201mg,0.84mmol)和三乙胺(235μl,1.69mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液于23℃搅拌18小时。将该反应混合物用水(2×20ml)洗涤，将溶剂真空除去，获得了N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-L-谷氨酰胺叔丁酯(309mg,0.67mmol)。用乙酸乙酯结晶，获得了分析样本。1H(CDCl3,300MHz)δ1.05-1.15(9H,s),1.8-1.95(1H,m),2.1-2.25(1H,m),2.35-2.55(2H,m),3.9-4.0(1H,m),5.4.-5.6(1H,br s),5.6-5.8(1H,br s),5.85(1H,d),8.2(1H,d),8.35(1H,d),8.5(1H,s),8.8(1H,s)ppm.LRMS 462(MH+),479(MNH4 +).元素分析C18H21Cl2N3O5S实测值：C,46.66；H,4.54；N,8.96计算值：C,46.75；H,4.58；N,9.09制备85：N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]环戊基胺
将1,4-二氯-7-异喹啉基磺酰氯(250mg,0.84mmol)加到环戊基胺(100μL,1.0mmol)和三乙胺(170μl,1.22mmol)在二氯甲烷(15ml)内的溶液中，将该反应混合物在室温搅拌18小时。将该溶液用二氯甲烷稀释，依次用2M盐酸、饱和碳酸钠水溶液、和盐水洗涤。将该溶液干燥(硫酸镁)，真空蒸发，获得了N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]环戊基胺(250mg,0.72mmol)，为白色固体结晶。1H(CDCl3,300MHz)δ1.4(2H,m),1.5-1.7(4H,m),1.85(2H,m),3.75(1H,m),4.6(1H,d),8.25(1H,d),8.4(1H,d),8.5(1H,s),8.95(1H,s)ppm.LRMS 346(MH+)元素分析C14H14Cl2N2O2S实测值：C,48.68；H,4.02；N,7.97计算值：C,48.71；H,4.09；N,8.11％制备86：1,4-二氯-7-(1-吡咯烷基磺酰基)异喹啉
Figure A9980902502202
将吡咯烷(96mg,1.35mmol)加到1,4-二氯-7-异喹啉基磺酰氯(20mg,0.67mmol)在二氯甲烷(5ml)内的溶液中，将该反应混合物在室温搅拌72小时。将该混合物真空浓缩，用水将残余物研制，过滤并干燥。通过硅胶柱色谱法纯化该粗产物，用EtOAc-己烷(50∶50)洗脱，并用i-Pr2O重结晶，获得了1,4-二氯-7-(1-吡咯烷基磺酰基)异喹啉(67mg,0.20mmol)，为白色固体。1H(CDCl3,300MHz)δ1.8(4H,m),3.35(4H,m),8.25(1H,d),8.4(1H,d),8.5(1H,s),8.85(1H,s)ppm.LRMS∶331,333(MH+)元素分析C13H12N2Cl2O2S实测值：C,47.23；H,3.60；N,8.32计算值：C,47.14；H,3.65；N,8.46％制备87：(2R)-1-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-2-哌啶甲酸叔丁酯
将浓硫酸(2.0ml)加到2-(R)-哌啶甲酸(415mg,3.21mmol)在二氧杂环己烷(10ml)内的冰冷溶液中。小心地加入浓缩的异丁烯(40ml)，将该反应混合物在密封容器内于室温下搅拌21小时。将该反应混合物倒入乙醚(100ml)和5N氢氧化钠(20ml)的冰冷溶液中，在搅拌下将该混合物的温度升至室温，然后用水稀释。分离各相，将有机层用1N氢氧化钠洗涤，然后真空浓缩至一半体积，并用2N盐酸萃取。合并酸性萃取液，用1N氢氧化钠碱化，用二氯甲烷萃取，合并该有机溶液，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发，获得了2(R)-哌啶甲酸叔丁酯(210mg,1.14mmol),为油状物。1H(CDCl3,300MHz)δ1.4-1.6(11H,m),1.75(3H,m),1.9(1H,m),2.65(1H,m),3.1(1H,m),3.2(1H,m)ppm.LRMS 186(MH+).
将1,4-二氯-7-异喹啉基磺酰氯(245mg,0.83mmol)加到2(R)-哌啶甲酸叔丁酯(153mg,0.83mmol)与三乙胺(170μL,1.22mmol)在二氯甲烷(15mL)内的溶液中，将该反应混合物在室温搅拌18小时。将该溶液用二氯甲烷稀释，依次用2M盐酸、饱和碳酸钠水溶液、和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该油状残余物，用戊烷-EtOAc(100∶0-90∶10)洗脱，获得了(2R)-1-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-2-哌啶甲酸叔丁酯(290mg,0.65mmol)，为无色膜状物。1H(CDCl3,400MHz)δ1.3(9H,s),1.55(2H,m),1.7-1.85(3H,m),2.2(1H,m),3.3(1H,dd),3.9(1H,dd),4.75(1H,d),8.15(1H,d),8.35(1H,dd),8.45(1H,s),8.8(1H,s)ppm.LRMS 462,464(MNH4 +)元素分析C19H22Cl2N2O4S实测值：C,50.99；H,4.95；N,6.10计算值：C,51.24；H,4.98；N,6.29％制备88：4-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-1甲基-4-哌啶甲酸甲酯
Figure A9980902502221
将4-氨基-1-甲基-4-哌啶甲酸(4.0g,15.6mmol)在HCl甲醇溶液(100ml)中的溶液于回流状态下搅拌20小时。将该冷却的混合物真空浓缩，与二氯甲烷共沸，获得了油状物。将该油状物溶于冰冷的碳酸钠溶液中，并用二氯甲烷(2×)萃取。合并有机萃取液，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发，获得了4-氨基-1-甲基-4-哌啶甲酸酯(1.6g,9.3mmol)，为油状物。1H(CDCl3,400MHz)δ1.4-1.65(4H,m),2.1-2.25(2H,m),2.35(3H,s),2.4-2.55(4H,m),3.75(3H,s)ppm.LRMS 173(MH+)
将1,4-二氯-7-异喹啉基磺酰氯(1.0g,3.37mmol)加到4-氨基-1-甲基-4-哌啶甲酸甲酯(700mg,4.0mmol)和三乙胺(700μl,1.0mmol)在二氯甲烷(60ml)内的溶液中，将该反应混合物在室温搅拌18小时。将该混合物真空浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(97∶3∶0.3-95∶5∶0.5)洗脱，获得了4-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-1-甲基-4-哌啶甲酸甲酯(700mg,1.62mmol)，为白色固体。1H(CDCl3,400MHz)δ2.05(2H,m),2.25(6H,m),2.4(2H,m),2.55(2H,m),3.5(3H,s),8.25(1H,d),8.4(1H,d),8.5(1H,s),8.85(1H,s)ppm.LRMS 432,434(MH+)制备89：N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(甲基)环亮氨酸乙酯
Figure A9980902502231
将碳酸钾(238mg,1.73mmol)加到N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]环亮氨酸乙酯(300mg,0.72mmol)在DMF(5ml)内的溶液中，将该混合物在室温搅拌40分钟。加入甲基碘(47μl,0.76mmol)，将该反应混合物在室温再搅拌30分钟。将该混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机萃取液，依次用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该黄色固体残余物，用Et0Ac-己烷(20∶80)洗脱，获得了N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-(甲基)环亮氨酸乙酯(204mg,0.47mmol)，为白色固体。1H(CDCl3,400MHz)δ1.25(3H,t),1.75(4H,m),2.1(2H,m),2.4(2H,m)3.05(3H,s),4.2(2H,q),8.25(1H,d),8.35(1H,d),8.5(1H,s),8.9(1H,s)ppm.LRMS 431,433(MH+)元素分析C18H20Cl2N2O4S实测值：C,50.12；H,4.66；N,6.43计算值：C,50.12；H,4.67；N,6.49％制备90：4-溴-1-氯-7-异喹啉基磺酰氯
Figure A9980902502241
在50℃，用N-溴琥珀酰亚胺(12.6g,70.8mmol)处理异喹啉醇(10g,68.9mmol)在MeCN(250ml)中的悬浮液，几乎形成了完全的溶液，然后形成了粘稠的白色沉淀。加热回流3小时，将该反应混合物在冰中冷却，将固体过滤，用MeCN洗涤，干燥，获得了4-溴-1-(2H)-异喹诺酮(7.6g,34.0mmol)。1H(DMSO-d6,300MHz)δ7.55(1H,s),7.6(1H,m),7.75(1H,d),7.85(1H,m),8.2(1H,d),11.55(1H,br s)ppm.LRMS 223,225(MH+).
将4-溴-1-(2H)-异喹诺酮(7.5g,33.0mmol)分批加到氯磺酸(23ml,346mmol)中，将所得溶液在100℃加热2.5天。冷却后，将该反应混合物小心地倒入冰中，获得了白色固体，将其过滤，依次用水、MeCN、和乙醚洗涤，在空气下干燥，获得了奶油色固体。4-溴-1-氧代-1,2-二氢-7-异喹啉磺酰氯(~13.5g)不进一步干燥而立即使用。mp＞300℃。1H(DMSO-d6,MHz)δ7.45(1H,s),7.7(1H,d),8.0(1H,d),8.45(1H,s),11.55(1H,br s)ppm.
向4-溴-1-氧代-1,2-二氢-7-异喹啉磺酰氯(~13.5g)在乙腈(200ml)内的溶液中分批加入POCl3(10ml,110mmol)。将所得多相混合物加热回流24小时，冷却，将上清液从棕色油状残余物中倾出，并浓缩至固体。将该固体提取到乙酸乙酯中，除去溶剂后，获得了粘稠固体，用乙醚研制，获得了本标题化合物(3.83g,11.0mmol),为白色固体。mp 120.5-121℃.1H(DMSO-d6,300MHz)δ8.2(2H,m),8.5(1H,s),8.6(1H,s)ppm.元素分析C9H4BrCl2NO2S*0.25H2O实测值：C,31.21；H,1.27；N,4.08计算值：C,31.29；H,1.31；N,4.05制备91：N-[(4-溴-1-氯-7-异喹啉基)磺酰基]-D-脯氨酸叔丁酯
Figure A9980902502251
将在二氯甲烷(20ml)中的4-溴-1-氯-7-异喹啉基磺酰氯(400mg,1.17mmol)用(D)-脯氨酸叔丁酯盐酸盐(250mg,1.20mmol)与三乙胺(410μL,2.94mmol)处理，并在室温搅拌2小时。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，依次用水、10％柠檬酸水溶液、和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发，获得了灰白色固体。通过硅胶柱色谱法纯化该固体，用EtOAc-已烷(16∶84)洗脱，获得了N-[(4-溴-1-氯-7-异喹啉基)磺酰基]-D-脯氨酸叔丁酯(350mg,0.74mmol)，为白色固体。mp 128.5-129.5℃.1H(CDCl3,300MHz)δ1.1(9H,s),1.85-2.0(3H,m),2.2(1H,m),3.5(2H,m),4.4(1H,dd),8.3(2H,m),8.6(1H,s),8.9(1H,s)ppm.LRMS 475,477(MH+).元素分析C18H20BrClN2O4S实测值：C,45.41；H,4.21；N,5.83计算值：C,45.44；H,4.24；N,5.89。制备92：N-{[(4-溴-1-氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]环亮氨酸乙酯盐酸盐
Figure A9980902502261
将三乙胺(1.02ml,7.33mmol)加到4-溴-1-氯异喹啉基磺酰氯(1.0g,2.93mmol)在二氯甲烷(25ml)内的溶液中，将该反应混合物在室温搅拌2小时。将该反应混合物依次用1N盐酸、碳酸钠溶液、和盐水洗涤，然后干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。将该油状残余物用CH2Cl2-i-Pr2O结晶，获得了N-{[(4-溴-1-氯-7-异喹啉基)磺酰基]环亮氨酸乙酯(380mg,0.82mmol)，为固体。1H(CDCl3,300MHz)δ1.2(3H,t),1.6-1.8(4H,m),2.0(2H,m),2.15(2H,m),4.05(2H,q),8.25(1H,d),8.35(1H,d),8.6(1H,s),8.9(1H,s)ppm.LRMS 484(MNa+)
将碳酸钾(157mg,1.14mmol)加到N-{[(4-溴-1-氯-7-异喹啉基)磺酰基]环亮氨酸乙酯(300mg,0.65mmol)在DMF(5mL)内的溶液中，将该溶液搅拌5分钟。加入N,N-二甲基氨基乙基氯盐酸盐(112mg,0.78mmol)，将该反应混合物在室温搅拌36小时。将该反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，分离各层，用乙酸乙酯萃取水相。合并有机溶液，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(95∶5∶0.5)洗脱，获得了树胶状物。将其溶于Et2O-EtOAc溶液中，加入HCl乙醚溶液，将该混合物真空蒸发。将所得固体用水研制，过滤并干燥，获得了N-{[(4-溴-1-氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]环亮氨酸乙酯盐酸盐(90mg,0.16mmol)，为固体。1H(CDCl3,300MHz)δ1.3(3H,t),1.65(2H,m),1.8(2H,m),2.15(2H,m),2.4(2H,m),2.9(6H,m),3.6(2H,m),4.0(2H,m),4.2(2H,q),8.2(1H,d),8.4(1H,d),8.65(1H,s),8.80(1H,s)ppm.LRMS 534(MH+)元素分析C21H27BrClN3O4S*HCl实测值：C,44.17；H,4.97；N,7.24计算值：C,44.30；H,4.96；N,7.38％制备93：3-{[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-2,2-二甲基丙酸乙酯盐酸盐
Figure A9980902502281
按照与制备90类似的方法，用1,4-二氯磺酰氯和3-氨基-2,2-二甲基丙酸乙酯盐酸盐制得了本标题化合物，为白色固体(86％)。1H(CDCl3,300MHz)δ1.25(9H,m),3.0(2H,d),4.1(2H,q),54(1H,t),8.2(1H,d),8.4(1H,d),8.5(1H,s),8.9(1H,s)ppm.LRMS 404,406(MH+)元素分析C16H18Cl2N2O4S实测值：C,47.39；H,4.44；N,6.73计算值：C,47.42；H,4.48；N,6.91％制备94：N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]环亮氨酸乙酯
Figure A9980902502282
将碳酸钾(238mg,1.73mmol)加到N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]环亮氨酸乙酯(600mg,1.44mmol)在DMF(10mL)内的溶液中，将该悬浮液在室温搅拌30分钟。加入2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(J.C.S.1948；4187)(316mg,1.44mmol)在DMF(4ml)中的溶液，然后加入碘化钠(10mg)，将该反应混合物在70℃搅拌23小时。将该冷却的混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用己烷-Et2O(75∶25)洗脱，与二氯甲烷共沸，并真空干燥，获得了N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)磺酰基]-N-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]环亮氨酸乙酯(341mg,0.63mmol)，为固体。1H(CDCl3,400MHz)δ1.3(3H,t),1.55(4H,m),1.65-1.8(6H,m),2.15(2H,m),2.4(2H,m),3.5(1H,m),3.7(3H,m),3.8(1H,m),3.95(1H,m),4.2(2H,q),4.55(1H,m),8.35(2H,s),8.45(1H,s),8.9(1H,s)ppm.LRMS 545(MH+),562(MNH4 +)元素分析C24H30Cl2N2O6S*0.3H2O实测值：C,52.31；H,5.58；N,4.84计算值：C,52.33；H,5.60；N,5.09％制备95：N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)甲基]环亮氨酸甲酯
Figure A9980902502291
将7-氯甲基-1,4-二氯异喹啉(400mg,1.62mmol)加到环亮氨酸甲酯(255mg,1.78mmol)、碳酸钾(500mg,3.62mmol)和碘化钠(15mg)的悬浮液中，将所得混合物在75℃加热2.5小时。冷却后，将该反应混合物倒入水中，并用二氯甲烷(2×60ml)萃取。将该有机萃取液依次用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩，获得了油状物。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，用己烷-EtOAc(85∶15)洗脱，获得了N-[(1,4-二氯-7-异喹啉基)甲基]环亮氨酸甲酯(414 mg,1.17mmol)，为黄色油状物。
将一份该油状物用HCl乙醚溶液处理，将该混合物蒸发，获得了本标题化合物的盐酸盐，为白色固体。1H(CDCl3,300MHz)δ1.4-1.8(5H,m),2.0(3H,m),3.75(3H,s),4.15(2H,s),8.25(3H,m),8.5(1H,s),10.5(2H,br s)ppm.元素分析C17H18Cl2N2O2*HCl实测值：C,52.53；H,4.99；N,6.84计算值：C,52.39；H,4.91；N,7.19％制备96：(1-氨基环戊基)(4-甲基-1-哌嗪基)甲酮二盐酸盐
Figure A9980902502301
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.49g,13.0mmol)分批加到羟基苯并三唑水合物(1.49,11.0mmol)和1-[(叔丁氧基羰基)氨基]环戊烷甲酸(2.29g,10.0mmol)在DMF(15ml)内的、冷却的(4℃)溶液中，将该混合物搅拌30分钟。加入N-甲基哌嗪(1.10g，11.0mmol)，将该反应混合物搅拌30分钟。升至室温，再继续搅拌17小时。将该反应混合物真空蒸发，把该黄色油状残余物在饱和碳酸钠溶液与乙酸乙酯之间分配。分离各层，用乙酸乙酯萃取水相，合并有机溶液，干燥(硫酸镁)，并真空浓缩。把该残余固体预吸附在硅胶上，通过硅胶柱色谱法纯化，用CH2Cl2-MeOH-0.880NH3(97.5∶2.5∶0.25-90∶10∶1)梯度洗脱，用乙醚研制，获得了1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]环戊烷氨基甲酸叔丁酯(2.31g,7.4mmol)，为固体结晶。mp 171-175℃1H(CDCl3,300MHz)δ1.4(9H,s),1.7(6H,m),2.25(3H,s),2.4(6H,m),3.65(4H,m),4.7(1H,br s).LRMS 312(MH+)
在4℃，用HCl气体将1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]环戊烷氨基甲酸叔丁酯(2.2g,7.06mmol)在乙酸乙酯(120ml)中的悬浮液饱和，然后将该反应混合物搅拌4小时。将该混合物与乙酸乙酯共沸，然后与无水乙醚共沸，真空干燥，获得了(1-氨基环戊基)(4-甲基-1-哌嗪基)甲酮二盐酸盐(2.1g)，为白色固体。mp 267-270℃(分解温度)元素分析C11H21N3O*2HCl*H2O实测值：C,43.29；H,7.99；N,13.84计算值：C,43.71；H,8.34；N,13.90％LRMS 212(MH+)

Claims (34)

1．式(Ⅰ)化合物及其可药用盐：
Figure A9980902500021
其中：
G是N=C(NH)2或NHC(=NH)NH2；
R1是H或卤素；
X是CO、CH2或SO2；
R2是H、芳基、杂芳基、C3-7，环烷基或C1-6烷基，其中所述C3-7环烷基和C1-6烷基可分别任选被一个或多个独立地选自下述基团的取代基取代：卤素、芳基、het、C3-7环烷基、C5-7环烯基、OH、C1-6烷氧基、O-het1、C1-3烷基、CO2R7和NR4R5；
X1是亚芳基、任选被一个或多个R6取代的C1-6亚烷基、或任选被R6取代的亚环(C4-7)烷基，其中所述亚环(C4-7)烷基环可任选包含选自O、S(O)p或NR7的杂部分；
或者R2和X1与它们所连接的N原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或高哌啶环；
R3是CO2R7、CH2OH、CONR8R9或CH2NR8R9；
或者当X1与R2独立存在，并且X1是任选被一个或多个R6取代的亚甲基，或者是任选包含选自O、S(O)p或NR7的杂部分并且任选被R6取代的1,1-亚环(C4-7)烷基时，
则R2和R3可以与它们所连接的N和X1一起形成式(IA)或(IB)所示基团：其中X2是亚乙基、亚正丙基或亚正丁基；
R4和R5分别独立地为H、芳基、或任选被芳基取代的C1-6烷基；
R6是卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-7环烷基、SH、芳基、CO2R7、CONH8、或任选被下述基团取代的C1-6烷基：芳基、C1-6烷氧基、CO2H、OH、CONR8R9或NR8R9；
R7是H或C1-6烷基；
R8和R9独立地为H、或任选被下述基团取代的C1-6烷基：OH、CO2R7、C1-6烷氧基或NR4R5；
或者R8和R9与它们所连接的N原子一起形成任选包含选自O、S和NR7的其它杂基团的4元-7元环；
p是0、1或2；
“芳基”是任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素的取代基取代的苯基；
“het”是饱和或部分不饱和或全不饱和5元-7元杂环，其含有最高达3个独立地选自O、N和S的杂原子，并且可任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、CO2R7或卤素的取代基取代；
“杂芳基”是全不饱和5元-7元杂环，其含有最高达3个独立地选自O、N和S的杂原子，并且可任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、CO2R7或卤素的取代基取代；
“het1”是四氢吡喃-2-基(2-THP)；
并且“亚芳基”是可任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、CO2R7或卤素的取代基取代的亚苯基。
2．前述任一权利要求的化合物或其盐，其中R1是卤素。
3．前述任一权利要求的化合物或其盐，其中X是SO2。
4．前述任一权利要求的化合物或其盐，其中R2是H、C3-7环烷基或C1-6烷基，并且其中所述C3-7环烷基和C1-6烷基可分别任选被芳基、het、C3-7环烷基、OH、O-het1、C1-6烷氧基、CO2H、CO2(C1-6烷基)或NR4R5取代，或者R2和X1可与它们所连接的N原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或高哌啶环。
5．前述任一权利要求的化合物或其盐，其中X1是任选被一个或两个独立地选自甲氧基和卤素的取代基取代的亚苯基，
或者是任选被一个或多个选自芳基或C1-6烷基的取代基取代的C1-3亚烷基，其中所述C1-6烷基可任选被芳基、C1-6烷氧基、CO2H、OH、NH2或CONH2取代，
或者是任选包含选自O或NR7的杂部分、并且环任选被R6取代的亚环(C4-7)烷基，
或者X1和R2与它们所连接的N原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或高哌啶环。
6．前述任一权利要求的化合物或其盐，其中R3是CO2R7或CONR8R9。
7．前述任一权利要求的化合物或其盐，其中优选R1是氯或溴。
8．前述任一权利要求的化合物或其盐，其中R2是H、任选被下述基团取代的C1-3烷基：芳基、任选取代的吡啶基、NR4R5、HO或Ohet1，或者R2和X1可与它们所连接的N原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或高哌啶环。
9．前述任一权利要求的化合物或其盐，其中X1是任选被一个或多个选自芳基或C1-4烷基的基团取代的亚甲基，其中所述C1-4烷基可任选被OH、NH2或CONH2取代，
或者是亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚四氢吡喃基、被R7取代的亚哌啶基，
或者X1和R2与它们所连接的N原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或高哌啶环。
10．前述任一权利要求的化合物或其盐，其中R3是CO2H、CONH2、CON(CH3)(CH2)2OH、CON(CH3)(CH2)2NHCH3、CO2(C1-3烷基)、CONH(CH2)2OH、CONH(CH2)2OCH3、(吗啉代)CO、或(4-甲基哌嗪子基)CO。
11．前述任一权利要求的化合物或其盐，其中R1是氯。
12．前述任一权利要求的化合物或其盐，其中R2是H、CH2CH2N(CH3)2、CH3、CH2CH2OH、CH2CH2O(2-THP)、吡啶基甲基、苄基或甲氧基苄基，或者R2和X1可与它们所连接的N原子一起形成通过所述环的2-位连接到R3上的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或高哌啶环。
13．前述任一权利要求的化合物或其盐，其中X1是C(CH3)2、1,1-亚环戊基、4,4-亚四氢吡喃基、N-甲基-4,4-亚哌啶基、CH2、CH(CH(CH3)2)、CH(CH2)4NH2、CH(CH2)3NH2、CH(CH2)CONH2、1,1-亚环丁基、1,1-亚环戊基、1,1-亚环己基、1,1-亚环庚基，或者X1和R2与它们所连接的N原子一起形成通过2-位连接到R3上的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或高哌啶环。
14．前述任一权利要求的化合物或其盐，其中R3是CO2H。
15．前述任一权利要求的化合物或其盐，其中R2是H、CH2CH2N(CH3)2、CH3、CH2CH2OH、CH2CH2O(2-THP)，或者R2和X1与它们所连接的N原子一起形成通过2-位连接到R3上的吡咯烷环。
16．前述任一权利要求的化合物或其盐，其中X1是C(CH3)2、1,1-亚环戊基、4,4-亚四氢吡喃基、N-甲基-4,4-亚哌啶基，或者X1和R2与它们所连接的N原子一起形成通过2-位连接到R3上的氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶环。
17．权利要求1的化合物或其盐，其中X是SO2,R3-X1-NR2-部分是这样的：X1与R2独立存在，并且X1是任选被一个或多个R6取代的亚甲基，或者X1是任选包含选自O、S(O)p或NR7的杂部分并且任选被R6取代的1,1-亚环(C4-7)烷基，
并且R2和R3可以与它们所连接的N和X1一起形成式(IA)或(IB)所示基团：其中X2是亚乙基、亚正丙基或亚正丁基。
18．权利要求17的化合物或其盐，其中X1是C(CH3)2、1,1-亚环丁基、1,1-亚环戊基、1,1-亚环己基、4,4-亚四氢吡喃基、或N-甲基-4,4-亚哌啶基。
19．权利要求17或18的化合物或其盐，其中X2是亚乙基。
20．权利要求1的化合物或其盐，其中取代基R1、X、R2、X1和R3的定义同实施例所述。
21．权利要求1的化合物或其盐，其中R1是氯或溴；X是SO2；R2是H、CH2CH2N(CH3)2、CH3、CH2CH2OH、CH2CH2O(2-THP)、吡啶基甲基、苄基或甲氧基苄基，或者R2和X1可与它们所连接的N原子一起形成通过所述环的2-位连接到R3上的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或高哌啶环；
X1是C(CH3)2、1,1-亚环戊基、4,4-亚四氢吡喃基、N-甲基-4,4-亚哌啶基、CH2、CH(CH(CH3)2)、CH(CH2)4NH2、CH(CH2)3NH2、CH(CH2)CONH2、1,1-亚环丁基、1,1-亚-环戊基、1,1-亚环己基、1,1-亚环庚基、N-甲基-4,4-亚哌啶基、4,4-亚四氢吡喃基，或者X1和R2与它们所连接的N原子一起形成通过2-位连接到R3上的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或高哌啶环；
R3是CO2H、CONH2、CON(CH3)(CH2)2OH、CON(CH3)(CH2)2NHCH3、CO2(C1-3烷基)、CONH(CH2)2OH、CONH(CH2)2OCH3、(吗啉代)CO、或(4-甲基哌嗪子基)CO。
22．权利要求1的化合物或其盐，其中R1是氯；X是SO2；
如果R2独立存在时，则R2是H、CH2CH2N(CH3)2、CH3、CH2CH2OH、CH2CH2O(2-THP)，
当X1独立存在时，X1是C(CH3)2、1,1-亚环戊基、4,4-亚四氢吡喃基、N-甲基-4,4-亚哌啶基，
或者X1和R2与它们所连接的N原子一起形成通过2-位连接到R3上的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶环；
并且R3是CO2H。
23．选自实施例化合物及其盐的化合物或其盐。
24．选自下述化合物的化合物或盐：
N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-D-脯氨酸；
2-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}异丁酸；
1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环丁烷甲酸；
N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]环亮氨酸；
N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]环亮氨酸；
1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-N-(2-羟基乙基)环戊烷甲胺(carboxamine)；
1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]环戊烷甲胺；
1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]环戊烷甲胺；
N-[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]环亮氨酸；
1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}环己烷甲酸；
4-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基]氨基}四氢-2H-吡喃-4-甲酸；
(2R)-1-({4-氯-1-胍基-7-异喹啉基}磺酰基)-2-哌啶甲酸叔丁酯；
(2R)-1-({4-氯-1-胍基-7-异喹啉基}磺酰基)-2-哌啶甲酸；
1-[({4-氯-1-胍基-7-异喹啉基}磺酰基)氨基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基环戊烷甲酰胺；
1-[({4-氯-1-胍基-7-异喹啉基}磺酰基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)环戊烷甲酰胺；
4-氯-1-胍基-N-[1-(吗啉代羰基)环戊基]-7-异喹啉磺酰胺；
4-氯-1-胍基-N-{1-[(4-甲基哌嗪子基)羰基]环戊基}-7-异喹啉磺酰胺；
N-({4-溴-1-胍基-7-异喹啉基}磺酰基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]环亮氨酸；
1-{[(4-氯-1-胍基-7-异喹啉基)磺酰基][2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]氨基}环戊烷甲酸；和
N″-{4-氯-7-[(10-氧代-9-氧杂-6-氮杂螺[4.5]癸-6-基)磺酰基]-1-异喹啉基}胍；
和它们的可药用盐。
25．一种药物组合物，它含有前述任一权利要求的化合物或其盐、以及可药用辅料、稀释剂或载体。
26．用作药物的权利要求1-24任一项的化合物或其盐。
27．权利要求1-24任一项的化合物或其盐在制备用于治疗uPA介导的病症或过程的药物中的应用。
28．治疗uPA介导的病症或过程的方法，该方法包括施用有效量的权利要求1-24任一项的化合物或其盐或者权利要求25的组合物。
29．制备权利要求1的式(Ⅰ)化合物或其盐的方法，该方法包括将相应的1-氨基异喹啉衍生物(Ⅱ)
Figure A9980902500081
与氨基氰(NH2CN)或与起“NHC+=NH”合成子作用的试剂反应，其中R1、R2、R3、X、和X1的定义同权利要求1。
30．制备权利要求1的式(Ⅰ)化合物或其盐的方法，该方法包括将相应的1-氨基异喹啉衍生物(Ⅱ)
Figure A9980902500082
其中R1、R2、R3、X、和X1的定义同权利要求1,与起保护的脒(2+)合成子(Ⅲ)作用的试剂反应，以生成式(Ⅳ)中间体其中G1是保护的胍部分N=C(NHP)(NHP1)或其互变异构体，其中P和P1是N-保护基例如叔丁氧基羰基(“Boe”)、苄基、苄氧基羰基等，可采用常规方法将式(Ⅳ)中间体脱保护来获得式(Ⅰ)化合物或其盐。
31．制备权利要求1的式(Ⅰ)化合物或其盐的方法，该方法包括通过用胍游离碱置换离去基团来将相应的式(Ⅴ)化合物反应，
Figure A9980902500092
其中R1、R2、R3、X、和X1的定义同权利要求1,Z是合适的离去基团例如Cl、Br或OPh。
32．式(Ⅱ)化合物或其盐，
Figure A9980902500093
其中R1、R2、R3、X、和X1的定义同权利要求1。
33．式(Ⅳ)化合物，其中R1、R2、R3、X、和X1的定义同权利要求1,G1是保护的胍部分N=C(NHP)(NHP1)或其互变异构体，其中P和P1是N-保护基。
34．式(Ⅴ)化合物，其中R1、R2、R3、X、和X1的定义同权利要求1，且Z是离去基团。
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