TW530049B - Isoquinolines - Google Patents

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Description

53〇〇49
五、 發明說明（ i明之技術領媸 本啦明係有關適用作為尿激酶抑制劑之特定異口奎琳， 更詳細地係有關適用作為尿激酶抑·之異七林基脈。 尿激酶（尿型血纖維蛋白溶酶原激活劑或UPA;國際 生化聯。會刀類第EC.3.4.21.31號）係多種細胞類型（平滑 肌細胞、纖維母細胞、上皮細胞、巨仙胞與腫瘤細胞) 所製造之軸酸蛋白酶。t顯示其在細胞侵襲仙與組織 改型方面扮演關鍵的角色。尿激酶的一種主要受質為血纖 維蛋白溶酶原，其藉由結合於細胞表面之尿激酶而轉變為 絲胺酸蛋白酶血纖維蛋白溶酶。局部產生的高血纖維蛋白 溶酶濃度，藉由分解細胞外基質而居間調節細胞侵襲作用 。涉及細胞侵襲與組織改型之重要作用包括傷口之修復、 月之改型、血管之生成、腫瘤之侵襲性與轉移擴散。 冒藉由使用抗尿激酶單株抗體與一些已知的其他尿激 酶抑制劑，而報導尿激酶抑制劑之有益效應。例如，曾報 導抗尿激酶單株抗體可封阻試管中腫瘤細胞之侵襲性（w ·
Hollas等人於Cancer Res· 51: 3690; A· ¥6183&1^等人於丑乂卩· Cell Res· 192 : 453 (1991年））；活體中腫瘤之轉移與侵襲 作用（L· Ossowski於 J. Cell Biol.107 : 2437 (1988年）；L. Ossowski於Cancer Res. 51 : 274 (1991 年））；及活體中血 管生成作用（J. A· Jerdan等人於J· Cell Biol.ll5[3 Pt 2]: 402a (1991年））。同時，曾報導一種中等效力之已知尿激 酶抑制劑安密洛萊德TM (AmilorideTM)，可抑制活體中之腫 瘤轉移（J. A· Kellen等人於Anticancer Res. 8 : 1373 (1988 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !---*--------裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 30049 A7 B7 五、發明說明（2) 年））與抑制試管中之血管生成/微血管網路之形成（Μ· A.
Alliegro等人於J. Cell Biol. J· Cell Biol.ll5[3 Pt 2] : 402a ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) o 特別適合以尿激酶抑制劑治療之病況，包括慢性皮膚 潰爛（包括靜脈型潰病、糖尿病性潰瘍及褥瘡），其為老年 人口中之主要發病原因，亦造成保健系統沈重的經濟負擔 。慢性皮膚潰爛之特徵在於過度未經控制之蛋白質分解的 降解作用，造成潰瘍之蔓延、官能基質分子（如纖維網蛋 白）之喪失及上皮形成作用與潰瘍癒合之遲緩。數組研究 人員曾調查造成傷口環境過度降解作用之酵素，及曾特別 強調血纖維蛋白溶酶原激活劑所扮演之角色（M. C. Stacey 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 等人於Br· J· Surgery 80 : 596 ; Μ· Palolahti 等人於Exp_ Dermatol· 2 · 29 ’ 1993年，A· A· Rogers等人於 Wound Repair and Regen· 3 : 273, 1995年）。曾顯示尿激酶活性為牛皮癬 中之一個因子（Jensen & Lavker(1996年）於Cell Growth Diff. 7 ·· 1793-1804 ; Baker BS與Fry L (1992年）Br. J. Dermatol. 126(1) : 1-9.2 ; Spiers EM等人（1994年）J. Invest· Dermatol. 102(3) : 333-338.3 ; Grondahl-Hasen J 等人（1987 年）於 J. Invest· Dermatol. 88(1) ·· 28-32 ; Gissler H等人（1993年）於 Br. J. Dermatol. 128(6) ·· 612-8 ; Venning VA等人（1993年） 於Clin. Exp. Dermatol. 18(2) ·· 119-23)。 正常人皮膚的血纖維蛋白溶酶原激活劑的濃度低，血 纖維蛋白溶酶原激活劑係侷限於血管並且稱作組織型血纖 維蛋白溶酶原激活劑（tPA)。明顯相反地，慢性潰瘍則展 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 53〇〇49 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ^ N發明說明（3 ) 現尚濃度的尿激酶血纖維蛋白溶酶原激活劑（upA)，其擴 散地分布於潰瘍周邊組織與損傷部位，及可在傷口流體中 偵測到。 uPA能以數種方式影響傷口之癒合。血纖維蛋白溶酶 原之活化作用所產生之血纖維蛋白溶酶，可經由間接（經 由基質金屬蛋白酶）或直接方式造成細胞外基質之分解。 曾顯示血纖維蛋白溶酶可降解數種細胞外基質組成成份， 包括明膠、纖維網蛋白、蛋白多糖核心蛋白質、以及其主 要受負血纖維蛋白。基質金屬蛋白酶（MMP)之活化作用可 由數種發炎細胞蛋白酶（如彈性蛋白酶與組織蛋白酶G)進 行，曾顯示uPA/血纖維蛋白溶酶級聯與原地的基質金屬蛋 白酶活化作用有關，而提供降解細胞外基質中所有組成成 份之廣泛能力。更進一步，除了在製造血纖維蛋白溶酶方 面之效應之外，曾顯示upA可催化纖維網蛋白之直接切開 作用，而產生抗增生性胜肽。因此，uPA於傷口環境之過 度表現，可能促進未經控制的基質降解作用，及抑制組織 之修復。因此該酵素之抑制劑具有促進慢性傷口癒合之潛 數種相關的酵素諸如tPA，其亦經由製造血纖維蛋白 溶酶而作用，在血纖維蛋白分解級聯扮演關鍵的角色。有 鑑於此，抑制劑必須具有充分的效能，以及相對於tpA與 血纖維蛋白溶酶而言對uPA的選擇性，以避免產生抗血纖 維蛋白分解的副作用之可能。 忒強效與選擇性尿激酶抑制劑之用途，為尿激酶所居 -1----^--------裝--------訂-------—線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
530049 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（4 ) 間調節之廣泛範圍的侵襲性生物作用與狀況所強調。該等 作用與狀況包括，但不限於，傷口癒合、與血管生成相依 之狀況諸如視網膜病變、骨之重構、胚胎於子宮之著床、 免疫細胞浸潤至發炎位址、排卵、精子生成作用、牛皮癖 、傷口修復期間之組織改型及器官之分化作用、纖維變性 、腫瘤局部侵襲至鄰近區域、腫瘤細胞自一級位址轉移擴 散至二級位址、及關節炎中組織之破壞。 曾報導數種芳族脒可抑制uPA(J. D. Gertz，M. C. F. Cheng於Thromb. Diathes. Haemorrh. (Stuttg) 33 : 230，1975 年；J. Sturzebecher，F. Markwardt於Pharmazie 33 : 599， 1978年；J. D. Gertz等人於Thromb. Res. 24 : 73，1981 年) 。在該等文獻中所報導之化合物，普遍地相當弱，及/或 相對於其他相關絲胺酸蛋白酶而言其對uPA並無選擇性。 EP 0 568 289 A2揭露一系列的苯並[b]噻吩-2-羧基脒，其 效能顯著較大及對tPA與血纖維蛋白溶酶具有選擇性（亦見 M. J· Towle等人於Cancer Res. 53 : 2553，1993年；A. J· Bridges等人於Bioorg· Med· Chem· 1 : 403，1993年）。 曾有數份有關胍衍生物作為uPA抑制劑之報導。安密 洛萊德TM(AmilorideTM)(如下）為一種弱的但具有選擇性之 uPA抑制劑（J· D· Vassalli，D. Belin於FEBS Letters 214: 187 ’ 1987年），及曾報導多種經取代之苯基胍具有類似程度 的效能（H· Yang 等人於 J. Med. Chem· 33 ·· 2956，1990 年) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂---------線· 530049 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（7) R6為鹵基、羥基、Cw烷氧基、Ci 6烷基硫基、C3 7環 烷基、SH、芳基、C02R7、CONHR8、或任擇地以芳基、 Ci_6烷氧基、C02H、羥基、CONR8R9或NR8R9取代的C1-6 烷基； R7為氫或烷基； R與R9各獨立地為氫，或是任擇地以經基、c〇2R7、 Ck烷氧基或NR4R5取代的c1-6烷基； 或R8與R9可與其所連接之氮原子一起形成一個4至7員 環，該環任擇地納入選自氧、硫或NR7之額外的雜原子基 y P為〇、1或2 ; 务基係‘任擇地為一或多個獨立地選自於C1 6烧基 、Cw烷氧基或_基之取代基所取代的苯基； ‘‘雜基”係指飽和的或者部分或完全不飽和的5至7員雜 裒"亥環至夕έ有二個獨立地選自於氧、氮與硫之雜原子 ’且任擇地為一或多個獨立地選自於Cw貌基、Cl_6烧氧 基、C〇2R7或鹵基之取代基所取代； 雜芳基”係指完全不飽和之5至7員雜環，該環至多含 有二個獨立地選自於氧、氮與硫之雜原子，且任擇地為一 或多個獨立地選自於c⑼基、Ci炎氧基、c〇2R7或齒基 之取代基所取代； 雜基1係指四氫吡喃-2-基（2-THP); 及芳烯係指任擇地為一或多個獨立地選自Ci 6烧基 Ci_6烷氧基、cc^R7或鹵基之取代基取代的苯。 本紙張尺度賴㈣目家鮮-—TT7- -丨‘---^-------^裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530049 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ----------- 五、發明說明（8) ‘‘烧基”可為直鏈或支鏈。在上述定義中之“鹵基，，可為 鼠、氣或漠。 在任擇地含有選自氧、s(o)p*NR7之雜原子部分及任 擇地以R6取代的χΐ交聯劑部分中所定義之“環烷撐，，基，可 藉由任何可取得之原子而交聯。在任擇地含有選自氧、 S(〇)p4NR7之雜原子部分及任擇地以R6取代的义交聯劑部 刀所疋義之1，1 -環烷撐’，基，其交聯係經由環中一個位置 上之共同四級中心，即例如：丨，^環丁烯與4,4-四氫咄喃 烯皆視作同屬於任擇地含有選自氧、s(〇)p*NR7之雜原子 部分及任擇地以R6取代的“丨，；^環烷撐，，一類。 對式（I)化合物中之“G”部分所賦予的二個定義，當然 為互變異構。習知技藝者將瞭解在特定的環境下，一種互 變異構物將佔優勢，而在其他環境下將存在互變異構物之 混合物。應暸解本發明涵蓋物質之所有互變異構形式及其 混合物。 藥學上可接受之鹽類亦為習知技藝者所熟知，例如包 括 Berge等人於 J· Pharm· Sci. 66: 1-19(1977年）乙文中所 提及者。適宜的酸性加成鹽類係自形成無毒鹽類之酸所形 成者，及包括氫氣化物、氫溴化物、氫碘化物、硝酸鹽、 硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、三氟乙 酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳酸鹽、水揚酸鹽、檸檬酸鹽、酒石 酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、順式丁烯二酸鹽、反式丁 烯二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯 磺酸鹽及甲苯磺酸鹽。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I.---^--------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
530049 五、發明說明（9 ) ^式(I)化合物上之-或多個取代基含有一個酸性部 分時’適宜的驗性加成鹽類可自形成無毒鹽類之驗形成， 1㈣鹽 '卸鹽、納鹽、鋅鹽、及 諸如二乙醇胺之具藥學活性的胺鹽。 一些具有一個酸性部分之式⑴化合物，能以一或多 種兩性離子形式存在。應瞭解所有該等兩性離子形式皆涵 蓋於本發明範疇之内。 一些式⑴化合物能以幾何異構物存在。式⑴化合物 可具有-或多個不對稱中心，及能以二或多個立體異構物 形式存在。纟發明包括式⑴化合物之所有個％立體異構 物與幾何異構物及其混合物。。 另-方面，本發明係提供一種藥學組成物，其包括如 上述疋義之種化合物或鹽類，及一種藥學上可接受之輔 劑、稀釋劑或載劑。 另一方面，本發明係提供如上述定義之一種化合物或 鹽類，以作為一種藥物。 另一方面，本發明係使用如上述定義之一種化合物或 鹽類，以生產用於治療uPA居間調節的狀況與作用之藥物 ，該等狀況與作用諸如血管生成作用（新血管化作用）、骨 之重構、胚胎於子宮之著床、免疫細胞浸潤至發炎位址、 排_、精子生成作用、牛皮癬、傷σ修復期間之組織改型 及為官之分化作用、纖維變性、腫瘤局部侵襲至鄰近區域 、腫瘤細胞自一級位址轉移擴散至二級位址、及關節炎中 組織之破壞。 本紙張尺度_悄國家標準（CNS)A4規格咖X 297公爱 丨----乂---I--- 裝—----—訂---------線* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 12 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530049 A7 五、發明說明（1G) 另一方面，本發明係提供一種治療uPA居間調節的狀 況之方法，該等狀況諸如血管生成作用（新血管化作用）、 月之重構、胚胎於子宮之著床、免疫細胞浸潤至發炎位址 、排卵、精子生成作用、牛皮癖、傷口修復期間之組織改 型及器官之分化作用、纖維變性、腫瘤局部侵襲至鄰近區 域、腫瘤細胞自一級位址轉移擴散至二級位址、及關節炎 中組織之破壞，及該方法包括投予有效量的如上述定義之 一種化合物或鹽類或組成物。 應瞭解所指之治療，係包括預防以及減輕uPA居間調 節的狀況與作用所發展出之病癥。 較佳 G為 N=C(NH)2。 較佳R1為齒基。更佳Ri為氣基或溴基。更佳Rl為氯基 〇 較佳X為so2。 較隹R2為氫、c3_7環烷基或Cw烷基，其中各c3_7環烷 基或Cw烷基任擇地以芳基、雜基、c3 7環烷基、羥基、〇_ 雜基1、Ci_6烷氧基、c〇2H、COJCu烷基）取代或以nr4r5 取代’或R2與X1可與其所連接之氮原子一起形成一個氮 雜環丁二烯、咄咯烷、哌啶或高哌啶環。 更佳R2為氫或為(^_3烷基，其任擇地以芳基取代，或 任擇地以吡啶基、NR4R5、羥基或〇_雜基1取代，或R2與χΐ 可與其所連接之氮原子一起形成一個氮雜環丁二嫦、吼口各 烷、哌啶或高哌啶環。 更佳 R2 為氫、CH2CH2N(CH3)2、甲基、CH2CH2OH、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 13 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — — — —— — — 11111111 一 530049 A7
530049 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（15) 物： R1
其藉由與氰醯胺（NH2CN)或與一種作用為“NHC+=NH” 合成纖維之試劑’諸如綾基脒衍生物如1H-吼唑羧基脒 (M. S· Bernatowicz ’ Υ. Wu，G. R. Matsueda於 J. Org· Chem· 1992年’第57期第2的7頁）、其3，％二甲基咄唑類似物（M. a. Brimble等人於J. Chem. Soc· Perkin Trans· 1(1990年）：311) ’簡單的〇-烧基硫代脲鏘鹽類或心烷基異硫代脲鏺鹽類諸 如 〇_ 甲基異硫脲（F· El-Fehail 等人於 J. Med. Chem.(1986 年） 第29期第984頁）或S-甲基異硫脲硫酸鹽（s· Botros等人於J.
Med· Chem.(1986年）第 29期第 874頁；P. S. Chauhan等人於 Ind· J. Chem.(1993年）第32B期第858頁）或S·乙基異硫脲溴 化物（M· L· Pesersen等人於 j· 〇rg· chem.(1993年）第 58期第 6966頁）作用而達成。另類地，可使用胺基亞胺基曱亞磺 酸或胺基亞胺基曱磺酸（A. W· Miller等人於Synthesis(i986 年）：777 ; Κ· Kim等人於Tet· Lett.(1988年）第 29期第 3183 頁）。 習知技藝者知悉該轉化作用之其他方法（如見T L Gilchrist編輯，Pergamon Press公司於1995年出版之“有機 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---^--------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530049 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（16) 官能基轉化作用全錄（Comprehensive Organic Functional Group Transformations)”第 6冊第 639頁；Patai之“官能基化 學（Chemistry of Functional Groups)” 第 2冊“脒類與亞胺鹽 類化學（The Chemistry of Amidines and Imidates)”，1991 年，第488頁）。 能以一般發表之方法（如見F. G. Kathawala，G. Μ· Coppolq與H.F· Schuster編輯，Wiley & Sons公司出版之“ 雜環化合物化學（The Chemistry of Heterocyclic Compounds)” 第38冊第2頁）製備胺基異喳啉（II)，該等方法包括自對應 羧基衍生物之重組作用（霍夫曼、柯提斯、洛森、史密特 (Hoffman、Curtis、Lossen、Schmidt)類型之重組作用）， 及其後之去保護作用。 另類地，胺基異喹啉（II)之製備，可藉由以氮親核物 質如疊氮化合物直接置換一個離去基如氯或溴之作用（接 著進行環原作用）；或藉由氨；或經由與一種適宜的經保 護的胺之鈀催化作用，接著以技藝中所熟知之標準條件進 行去保護作用而達成。 商業上可取得ii代異喳啉，或另類地能以各種方法製 備，例如揭露於如下者：Goldschmidt於Chem. Ber. (1895 年）苐 28期第 1532 頁；Brown與Plasz於 J. Het· Chem. (1971 年）第6期第303頁；美國專利第3,930,837號；Hall等人於Can· J· Chem.(1966 年）第 44 期第 2473 頁；White 於 J. Org. Chem.(1967 年）第 32 期第 2689 頁；及 Ban於 Chem. Pharm. Βιι11·(1964年）第 12 期第 1296 頁。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 19 ----：-------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530049 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（17) 1，4-(二氯或二溴）異嗜琳可藉由Μ· robison等人於J· Org. Chem.(1958年）第23期第1071頁乙文中所述之方法， 以對應的異羧苯乙烯基化合物與五氯化磷或五溴化磷之反 應而製得。 第2方法 式（I)化合物可自上述第1方法中所界定之對應的胺基 異喹啉衍生物（II)製得，其係經由與作用為一種經保護的 脒（2+)合成纖維（III)的試劑之反應而達成， 2+
(III) 諸如化合物PNHCpXWHPi、PN=CXNHP1*PNHCX =NPi，其中X為諸如氯、溴、碘、曱磺酸鹽、甲苯磺酸鹽 、烷氧基等之一種離去基，其中？與Pi可為技藝中所熟知 之相同或相異的氮保護基，諸如特-丁氧羰基、节基氧罗炭 基、芳基磺醯基如甲苯磺醯基、硝基等。 作用為合成纖維（III)之試劑實例，包括Ν，ν，-經保護 之-S-烧基硫脲錯衍生物諸如ν，Ν’-雙（特-丁氧幾基）甲美 -異硫脲、N，N’-雙（特-节基氧羰基）-s_甲基異硫脲或其磺 酸衍生物（J· Org· Chem·，1986年，第51期第1882頁），或3_ 芳基硫脲衍生物諸如N，N，-雙（特-丁氧羰基）4_(2，‘二硝基 苯）（S· G· Lammim’B· L. Pedgrift，A· J. RatcliffeKTet LeU ，1966年，第37期第6815頁），或單保護之類似物諸如[(4_ 本紙張尺度適用中國國家鮮（CNS)A4規格（21G X 297公璧)-----~2〇 一--- ------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530049 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（18) 甲氧基-2,3,6-三甲基苯基）磺醯基]-胺基甲酸亞胺基硫代酸 甲酯或對應的2,2,5,7,8-五甲基苯並二氫吼喃-6-磺醯基類 似物（D. R. Kent，W· L· Cody，Α· M. Doherty於Tet· Lett. ，1996年，第37期第8711頁），或S-曱基-N-硝基異硫脲（L· Fishbein等人於 j· Am· Chem. Soc.(1954年）第 79期第 1877頁） 或各種經取代之硫脲諸如N，N，-雙（特-丁氧羰基）-S-甲基-異硫脲（C. Levallet，J· Lerpiniere，S. Υ· Ko於Tet. Lett.， 1997年’第53期第5291頁），在諸如Mukaiyama試劑（Yong，Υ· F. ; Kowalski，J. A. ; Lipton，Μ· Α·於 J. Org· Chem. ，1997 年，第62期第1540頁）或銅、汞或銀之鹽類，特別是氯化 汞（II)，之促進劑存在或不存在下。亦可使用適宜的N-經 保護之〇_烧基異腺’諸如0 -曱基_N-确基異腺（N. Heuboer 等人於Rec. Chim. Trav· Pays-Bas(1962年）第 81 期第 69 頁） 。另類地，可使用習知技藝者所知之其他脒基化劑，諸如 l-Η-咄唑-1-[N，N’-雙（特·丁氧羰基）]-S-羧基脒、對應的雙_ 幾 T 基衍生物（M. S· Bernatowicz，Y. Wu，G. R. Matsueda 於Tet. Lett·，1993年，第34期第3389頁）或單-丁氧羰基 (“Boc”）或單-魏苄基衍生物（B· Drake於Synthesis，1994年 第 579 頁；M. S· Bernatowicz於Tet_ Lett·，1993 年，第 34 期第3389頁）。類似地，可使用3,5-二甲基小硝基脒基吡 嗤（1\ Wakayima等人於Tet. Lett.(1986年）第 29期第 2143 頁） 〇 可使用適宜的溶劑諸如二氯甲烷、N，N-二甲基曱醯 胺（DMF)、甲醇，而便利地進行該反應。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 21 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 530049 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（19) 亦可藉由在一種適宜鹼/溶劑混合物諸如三乙基胺/二 氯甲烷中之胺基異喳啉（II)與一種第（III)類型的硫脲衍生 物之混合物，添加鋁化汞（II)，而便利地進行該反應。 R1
(IV) 該反應產物係經保護的異喳啉基胍（IV)，其中G1為一 種經保護的胍部分N^C^NHPXNHPJ或其互變異構物，其 中卩與？1為氮保護基，諸如特-丁氧羰基（“Boc”）、苄基、 苄基氧羰基等，其可經便利的去保護作用而得（I)或其鹽 類。 例如，若保護基P與或為丁氧羰基時，去保護作 用係在一種適宜的溶劑諸如二氯甲烷中，以一種酸諸如三 氟乙酸（TFA)或氫氯酸而便利地進行，而得（I)之雙三氟乙 酸鹽類。 若保護基P及為諸如节基氧羰基之可氫解基時， 去保護作用能以氫解作用進行。 其他保護/去保護方法包括：硝基（K. Suzuki等人於 Chem. Pharm. Bull.(1985年）第 33期第 1528 頁；Nencioni 等 人於 J. Med. Chem.(1991 年）第 34期第 3373 頁；Β· T· Golding 等人於厂3.(^.〇16111.(：〇111111.(1994年）第2613頁）、對-曱苯 磺醯基（J. F. Callaghan 等人於 Tetrahedron( 1993 年）第 49 期 L---^-------#裝--------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 22 530049 A7 五、發明說明（ 第3479頁）、莱基石黃醯基（Shi〇ri等人於以咖ph_ 滅·（衝年）第35期第細頁；同期刊之（衝年）第％期 第2561頁；同期刊之（1989年）第37期第34;32頁；同期刊之 (1987年）第35期第3880頁；同期刊之（1987年）第35期第ι〇76 頁）、2-金鋼烷基氧羰基^此^等人於同期刊之（^^年丨第％ 期第4307頁）及甲基磺醯基乙氧羰基（FiHpp〇v等人於 Lett.(1994年）第 922 頁）。 習知技藝者將瞭解在本發明化合物之合成期間，能以 各種傳統技術’例如述於John Wiley & Sons公司（1"ι年） 出版之T· W· Greene與P. G· M· Wuts所著的“有機合成中之 保護基（Protective Groups in Organic Synthesis)，，及 Georg Thieme Verlag公司（1994年）出版Ρ· J. Koicenski所著的“保 護基（Protecting Groups)”，達成其他保護/去保護方法。 第3方法 可藉由以脈之游離驗置換該離去基，而自式（V)化合 物製得式⑴化合物： I----^-------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1 R3—X1
(V) 其中Z為一種適宜的離去基，諸如氣、溴或氧苯基。 式（V)化合物可自上述第1方法及其例行變化中之式（11) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 23 530049 A7 _ B7 五、發明說明（21) 化合物的製備部分取得。 胍之游離鹼，可在諸如四氫呋喃（THF)、DMSO、N，N-二甲基甲醯胺（DMF)、乙二醇、二甲基醚（DME)、N，N-二 甲基乙醯胺（DMA)、甲苯及其混合物之無水非質子性溶劑 中，以一種諸如氫氣化物、碳酸鹽、硝酸鹽、或硫酸鹽之 適宜鹽類與一種諸如氫化納、氫化卸之適宜的驗，或另一 種鹼金屬鹼，而在原位置便利地製備。 然後可將依此形成的游離脈與1 -異σ奎琳衍生物（V)結 合，而形成式（I)化合物之反應可在自室溫至2〇〇°C之溫度 ，較佳自50°C至150°C，較佳進行4小時至6曰。 習知技藝者將明瞭，R3、R2及/或X1基中一些官能度 ，需要在脒基化作用之後被保護與釋出，或在受質中添加 胍部分之後加以添加或產生。 例如，一個酸性基能以一種酯類之保護形式被攜帶通 過脒基化階段，之後再加以水解。乙基酯經鹼催化之水解 作用與特· 丁基酯經酸催化之水解作用，即為此之二個適 宜的實例。在另一實例中，醇類能以文獻中記載完整之基 ，諸如2-四氫咄喃基醚（2_THP)，而加以保護，之後再以 酸之處理而加以去除。 本發明亦包括在置入胍部位之後，添加新的官能基。 例如，可在一種諸如碳酸鉀之鹼的存在下及任擇地在一種 諸如埃化鉀之促進劑的存在下，進行續胺基NH(即“X_NR2，， 為SC^NH)與烧基鹵化物之烧基化作用。在另一實例中， 可藉由習知技藝者所熟知之數種偶合條件，或在一種游離 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -24 - (請先閱讀背面之注咅3事項再填寫本頁) -裝--------訂---------線| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 53〇〇49 A7
五、發明說明（22) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
的或經保護的胍存在下便利地經由酸氣化物，而將酸基轉 及成醯胺。另類地’ s旨基可直接與胺反應而產生醯胺；若 此係舍生於刀子間之作用，可能形成内醯胺。可使用類似 的方法而製備賴與内醯胺。在該階段，額外的官能度能 以經保護的形式存在，之後再加以顯露—諸如胺基能以文 獻中完整記載之基保護，諸如特-丁氧㈣，之後再於標 準條件下，諸如以如氫氣酸或三氟乙酸(tfa)之強酸處理 而加以去除。 第4方法 本發明之化合物，其中一或多個取代基為或含有叛酸 基或胺基甲醯’可藉由完全或部分水解…其中該對應 取代基為腈之對應化合物製備。本發明之化合物，其中一 或多個取代基為或含有㈣基，可藉由水解作用，而自其 中該對應取代基為胺基甲醯部分之對應化合物製備。 該水解作用能以技藝中所熟知之方法進行，例如！ March 之“進階有機化學（Advaneed 細他 chemistry)，，^ 版_ey-Interscience公司）第6_5章及其中之參考文獻所提 及者。_便錢’該水解作闕在升高之溫度使用濃氣氯酸 而進行，及該產物形成氯化氫鹽類。 第5方法 當為有利或必須時，將式（1)化合物轉化成其藥學上 :接受之鹽類。式⑴化合物之藥學上可接受的鹽類，可 藉由適宜地將式⑴化合物之溶液與所f的酸或驗混合一 起而製備。該鹽類可自溶液中沈殿及以輯作用收集:或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
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五、發明說明（23 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 乂八他方式諸如藉由蒸發溶劑而加以收集 其他方法 一可藉由氳解作用，而將其中一或多個取代基為或含有 氣或溴之式⑴化合物去函化，而得式⑴化合物之對應氯 基化合物，該氫解作用約於贼及升高之壓力下，在諸如 乙醇之適宜溶劑中，以披鈀木炭催化劑進行。 口 j(i)化合物，其中一或多個取代基為或含有羧酸基 ’可糟由水解仙，例如於迴流溫度以濃氫氯酸水溶液進 行之酸性水解作用，自其基可水解成羧酸部分之-種化合 物例如種對應的腈或酯類，而加以製備。其他水解方 法為技藝中所熟知。 式（I)化合物，其中一或多個取代基為或含有醯胺部 分，可經由一種任擇經保護的對應羧基化合物之反應，其 係涇由與所選胺類之直接偶合或經由最初形成該對應的酸 氯化物或混合酐，及之後與胺類反應，視妥適性接著進行 去保護作用。該轉化作用係技藝中所熟知。 一些在芳族環上連接一個親電子基之式⑴化合物， 可藉由對應氫基化合物與一種親電子試劑之反應，而加以 製備。例如，以諸如發煙硫酸之標準試劑與方法進行芳族 環之磺醯基化作用，而得對應之磺酸。然後，能以技藝中 已知之方法，例如首先轉化成酸氯化物，再與胺反應，而 將其任擇地轉化成為對應的續胺。 本發明之一些化合物，可藉由技藝中已知之方法，例 如一些於下列製備部分中所述之方法，以交叉偶合技術， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 26 I#---*-------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 530049
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諸如一種含有連接於如芳族環的溴取代基之化合物與如硼 酉文衍生物、烯或錫衍生物之反應，而加以製備。 一些具有親電子取代基之本發明的化合物，可藉由鹵 素/金屬之交換作用，接著與一種親電子試劑之反應，而 加以製備。例如，溴取代基可與諸如正_丁基鋰之鋰化劑 反應，接著與一種諸如二氧化碳之親電子試劑、一種駿或 _反應，而分別得一種酸或一種醇。 本發明之化合物，能以此處於方法與實例中所述之方 法，或其以技藝中已知方法之適宜的修正方法，而取得。 應瞭解此所提及之合成性轉化方法，能轉種不同之順序 進行，使得以有效率地合成所需的化合物。習知技藝之化 學家可運用其判斷與技藝，以決定合成—特定標的化合物 之最有效率的反應順序。 習知技藝者將明瞭，在本發明化合物之合成期間，需 將敏感的官能基保護與去保護。其可藉由傳統的技術而2 成，如述於John Wiley & Sons公司（1991年）出版之T w Greene與R G· μ. Wuts所著的“有機合成中之保護基 (Protective Groups in 〇rganic Synthesis)”及 Ge〇rg
Verlag公司（1994年）出版p· j· Koicenski所著的“保護基 (Protecting Groups)”者。 在此述之一些反應中，可能在特定的條件下，將所存 在之任何幾何中心外消旋化，例如若在反應中使用驗與— 種在其光學中心包含鹼敏感基的受質。其可能在脒化作用 期間發生。如技藝中所熟知者，應可藉由選擇反應順序、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） L --------β---------^ V (請先閱讀背面之注咅心事項再填寫本頁) 27
53〇〇49 五、發明說明（25) 條件、試劑、保護/去保護方法等，而避免潛在問題之發 生。 可藉由傳統方法而分離與純化本發明之化合物及其鹽 類。 可藉由傳統技術，如藉由式⑴化合物或其適宜鹽類 或衍生物的幾何異構混合物之分步結晶作用、層析法或Η· Ρ· L· C·，而達成非對映異構物之分離作用。式⑴化合物 之個別對映異構物，亦可自對應的光學上純的中間物製備 ，或藉由使用一個適宜的手徵性支撐或藉由對應消旋物與 適宜的光學活性酸或鹼反應形成之非對映異構鹽類之分步 結晶作用’而以對應消旋物之離析作用，諸如Η. ρ· l. C ，而加以製備。 就於人類之應用而言，式⑴化合物或其鹽類可單獨 投藥，但一般將與藥學上可接受之稀釋劑或載劑摻合投予 ，稀釋劑或載劑係依預定之投藥路徑與標準藥學慣例而選 擇。例如，其能以包含該辅劑如澱粉或乳糖之錠劑形式、 或以膠囊或印狀小體本身或與輔劑摻合、或以含有增香劑 或著色劑之酏劑、溶液或懸浮液形式，以包括舌下之口服 方式投藥。其能以非經腸之方式注射，如靜脈、肌内或皮 下注射。就非經腸之投藥而言，其最佳以含有其他物質， 例如使溶液與血液等張之足量的鹽或葡萄糖，2無菌水溶 液或懸浮液形式使用。其能以無菌乳霜、凝膠、懸浮液、 乳液、軟膏、塵狀粉、噴霧劑、含藥之敷料之形式或經由 皮膚貼布，而局部投藥。例如，可將其納入包含丙二醇或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱1-------- ^---------^ AW (請先閲讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7
530049 五、發明說明（26) 液悲鏈烷烴含水或油類乳化液，或將其納入包含白蠟軟性 鍵烧基質之軟膏，或作為與纖維素或聚丙烯酸鹽衍生物 或其他黏度改良劑之水凝膠，或作為乾燥粉末、液態噴霧 劑或具有丁烷/丙烷、HFA或CFC推進劑之氣膠，或作為網 眼薄紗敷料、經白色軟性鏈烷烴或丙二醇浸製的塑膠絲網 敷料、或具有水凝膠、水解膠體、褐藻酸鹽的薄膜敷料之 含藥敷料。該化合物及其鹽類能以眼内方式投藥，如作為 具有適宜緩衝劑、黏度改良劑（如纖維素衍生物）、防腐劑 (如’烧銨（BZK))及調整殺條蟲性之試劑（如氯化納）。 所有該等配方物亦可含有適宜的安定劑與防腐劑。 對病人之口服或非經腸投藥而言，式⑴化合物或其 鹽類之每日劑量將自0.001至20，較佳自，更佳 自0·1至10，及最佳自0.5至5毫克/公斤（於單一或分開之劑 量）。因此，化合物之錠劑或膠囊將含有自〇.1至5〇〇，較 佳自50至200毫克之活性化合物，以適宜地用於單次或一 次以上的投藥。 在任何情況下，將由醫師決定最適於個別病人之實際 劑量，其將依特定病人之年齡、體重與反應而異。上述劑 量將為一般情況下之實例；個別案例中當然可能需要較高 或較低之劑量，而該等亦涵蓋於本發明之範疇之内。 應瞭解所指之治療，係包括預防以及減輕待治療病況 所發展出之病癥。 方法 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -裝---I----訂---------線| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530049 A7
五、發明說明（27 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以與Yang等人於J· Med· Chem.(1990年）第33期第2961 頁乙文中所述實質相同的方法，測試化合物對人類尿激酶 、人類tPA及人類血纖維蛋白溶酶的抑制能力。尿激酶之 分析，係以S-2444(Quadratech 820357)作為受質，所用的 尿激酶為HMWT人類床激酶（Calbiochem 672081)。tPA之 分析，係以 S_2288(Quadratech 820832)作為 tPA 受質， 卩1^(1以{6(：11321116作為{?人激活劑，所用的1?八為人類 tPA(Quadratech 881157)。血纖維蛋白溶酶之分析，係以 人類血纖維蛋白溶酶（(^1^(^^6(：11 810665)作用於作為受質 之Chromozym-PL(Boehringer 378461)。第 32(b)、34(b)、36(b) 、37(b)、38、39(a與b)、41(b)、43(b)、44(b)、71、75、 76、78、79、84(b)及87(b與c)實例中之化合物，其相對於 尿激酶之Ki值為20nM或更小。 以下列實例說明本發明。 實驗部分 整體之詳細說明 以加蘭坎普（Gallenkamp)或電熱嫁點裝置測定溶點 (mp)，及未加以校正。自 Varian Unity 300或 Varian Inova 400 獲得質子核磁共振NMR)數據。在Fisons Yntruments Trio 1000(熱喷霧）或Finnigan Mat· TSQ 7000(APCI)上記錄 低解析質量光譜（LRMS)數據。由Exeter Analytical UK公 司進行元素燃燒分析（分析值）。 以Merck矽膠（0.040-0.063毫米）進行管柱層析。以三 菱MCI凝膠（CHP 20P)進行逆相管柱層析。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 30 L---'-------^|^裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 530049 A7 B7 五、發明說明（ 28 縮寫使用如下：比重0.880之氨溶液（0.880 NH3);偶 氮二觀酸二乙基酯（DEAD); 1，2-二甲氧基乙烷（DME);N，N-二甲基乙醯胺（DMA) ; N，N-二甲基甲醯胺（DMF);二甲基 亞楓（DMSO);四氫呋喃（THF);三氟乙酸（TFA);甲苯（PhMe) •’甲醇（MeOH);乙酸乙酯（EtOAc)及丙醇（PrOH)。其他的 縮寫係依標準化學慣例使用。 部分之命名’係以自 Advanced Chemical Development 公司取得之IUPAC amePro軟體進行。應注意在涉及中間 物脒基化作用之部分製備中，該中間物包含一個鄰近對驗 敏感基如酯之四級中心，而發生部分的外消旋作用，使得 在該等情況下產生對映異構物之混合物。 實例 第1例： (a) 特-丁基_2-{[(4-氣-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]胺 基}苯甲酸酯 (b) 2-{[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]胺基}苯甲 酸氫氣化物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^COjBu
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Ν^ΝΗ, Ο Ν^,ΝΗ, νη2 νη3 在氫化鈉（18毫克，於礦物油中之80%重量分散液，0.6 Φ莫耳）於DMSO(3.0毫升）中之懸浮液，以單次添加氫氣 化胍（60毫克，〇·63毫莫耳），將該混合物在氮氣下於6〇。〇 加熱30分鐘。添加特-丁基_2-{[(1，4-二氯-7-異喹啉基）石黃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
3T 53〇〇49 五、發明說明（29) 醯基]胺基}苯甲酸酯（110亳克，0 24毫莫耳），於100。〇加 熱混合物24小時。將冷卻後之混合物倒入水中，及以乙酸 乙酯（x3)萃取，然後以鹽水清洗結合的有機層，及在真空 中蒸發。以矽膠上之管柱層析，使用二氯甲烷_甲醇-〇·88〇 聰3(97 : 3 : 〇·3至95 : 5 : 〇·5)作為洗提液而純化殘餘物 ，而得黃色樹脂（36毫克）。將該樹脂懸浮於水中，及以乙 醚（χ3)萃取。以鹽水清洗結合的有機層，及在真空中蒸發 而得褐色固體之特-丁基·2-{[(4-氣-1-胍基異喳啉基）磺 醯基]胺基}苯甲酸酯（30毫克，0.063毫莫耳）。 TLC Rf 0.60(二氯甲烷-曱醇-0.880 ΝΗ3，90 : 10 : 1) 〇 4 (CD3〇D，400 ΜΗζ) δ 1.4 (9Η，s)，7·1 (1Η，dd) ’ 7·5 (1Η ’ dd) ’ 7.7 (1Η，d)，7·8 (1Η，d)，7.9 (1Η，d) ，8.0 (1H，d)，8.1 (1H，s)，9.1 (1H，s) ppm。 LRMS 475 (MH+)。 然後以甲醇洗提石夕膠管柱，在真空中將結合之清洗液 濃縮’而得黃白色之固體。將其溶於以氯化氫飽和之乙醇 溶液中，於室溫中將混合物攪拌。於真空中將溶劑蒸發， 然後將殘餘物溶於乙酸乙酯-甲醇中，過濾及再度於真空 中蒸發。以水研磨該固體，然後乾燥而得淡黃色固體之2-{[(4-氣-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]胺基}苯甲酸氫氣化物 (11·8亳克，〇·〇2毫莫耳）。 熔點高於280°C(裂解）。 (CD3OD，400 ΜΗζ) δ 7.0 (1H，dd)，7.3 (1H，dd)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ----訂---------線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 32 530049 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（3〇) 7·65 (1H，d)，7.8 (1H，d)，8·1 (1H，d)，8·2 (1H，d)，8·3 (1H，s)，8.9 (1H，s) ppm。 LRMS 420、422 (M+)，421 (MH+)。
分析得：碳43.58 ;氫3·37 ;氮 14.65。C17H14C1N504 S • 1.0 HC1 · 0·7 H20之計算得：碳43.54 ;氫3·53 ;氮 14.94 〇 第2例： (a) 特-丁基-3-{[(4-氣-1-胍基_7_異喹啉基）磺醯基]胺 基}苯曱酸酉旨 (b) 3-{[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]胺基}苯甲 酸三氟乙酸酯 co2teu α Η δ α
在5L化鈉（44¾克，於礦物油中之gQ%重量分散液，1.47 毫莫耳）於DMSO(4.0亳升）中之懸浮液，以單次添加氫氯 化胍（140毫克，1.47亳莫耳），將該混合物在氮氣下於6〇 °C加熱30分鐘。添加特-丁基_3_{[〇，‘二氣_7_異喳啉基） 磺醯基]胺基}苯甲酸酯（280毫克，〇·59亳莫耳）之溶液，於 90°C加熱混合物18小時。將冷卻後之混合物倒入水（5〇毫 升）中，及以乙酸乙酯（x3)萃取，然後在真空中將結合的 有機層蒸發。以矽膠上之管柱層析，使用二氣甲烷-甲醇_ 0.880丽3(97: 3: 0.3至95 : 5: 〇·5)作為洗提液而純化殘 餘物’而得黃褐色固體之特-丁基-M[(4n脈基_7_異 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱 L---·-------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 530049 A7 五、發明說明（31 ) 喳啉基）磺醯基]胺基}苯甲酸酯（64亳克，〇13毫莫耳卜 熔點高於142°C (裂解）。 (CD3OD，400 ΜΗζ) δ 1.5 (9Η « s)，7.25-7.35 (2H ，m)，7.65-7.7 (2H，m)，7.95 (1H，d)，8〇5(m，d)，8i (1H，s)，9·1 (1H，s) ppm。 LRMS 475 (MH+)。 分析得··碳51·07 ;氫4·55 ;氮13別。依C2iH22C1N5〇4 S · 0·23 CH2Cl2 之計算得：碳 51·46 ;氫 4·57 ;氮 i4i3。 將特-丁基-3-{[(4-氯-1-胍基_7_異喹啉基）磺醯基]胺基} 笨甲酸酯（30毫克，0.063毫莫耳）溶於三氟乙酸（1〇毫升） 中，於室溫中攪拌混合物1小時。以甲苯稀釋該混合物， 及於真空中將溶劑蒸發。以乙醚研磨該殘餘物，然後以二 氯甲烷共沸，而得黃白色固體之胍基異喹 琳基）續醢基]胺基}苯曱酸氫氣化物（29亳克，0055毫莫耳） 〇 熔點高於180°C(裂解）。 iH (CD3〇D，400 ΜΗζ) δ 7.2-7.35 (2H，m)，7.55 (1H ，d)，7·65 (1Η，s)，8.15 (1Η，d)，8·3 (1Η，d)，8.3 5(1Η ，s)，8·85 (1H，s) ppm。 LRMS 419、421 (MH+) 〇 分析得：碳42.51 ;氫3.07 ;氮 13.19。依C17H14C1N504S • 1.0三氟乙酸之計算得：碳42.75 ;氫2.83 ;氮13.12。 第3例： (a)甲基-3-{[(4-氯-1-脈基-7-異嗜琳基）確酿基]胺基}- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -34 - (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -裝---- 訂---------線| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530049 A7 五、發明說明（32: 4-曱氧基苯曱酸酯 (b) 3-{[(4-氯-1-胍基_7_異喹啉基）磺醯基]胺基卜‘甲 乳基本甲酸氮氣化物
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在氫化鈉（54.9亳克，於礦物油中之80%重量分散液， 1.83毫莫耳）於DMSO(10毫升）中之懸浮液，以單次添加氫 氯化胍（179.8毫克，1.88亳莫耳），將該混合物在氮氣下於 60°C加熱20分鐘。添加甲基_3-{[(1，4_二氯異喹啉基）續 醯基]胺基}-4-甲氧基苯甲酸酯（238·6毫克，〇·541亳莫耳） 之溶液，於90°C加熱混合物24小時。在真空中將溶劑蒸發 ，以矽膠上之管柱層析，使用二氯甲烷-甲醇-0·88〇 NH3(97 :3 : 0.3至95 : 5 : 0.5)作為洗提液而純化殘餘物，而得黃 淡黃色固體之甲基-3-{[(4-氯-1-胍基_7_異喹啉基）磺醯基] 胺基}-4-甲氧基苯甲酸酯（203.2毫克，0.43毫莫耳）。 熔點為134-137°C(裂解）。 β (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 3·45 (3H，s)，3·8 (3H，s) ，6.95 (1Η，d)，7.05-7.4 (4Η，br s)，7.7 (1Η，d)，7·8 (1Η ，s)，8.0 (2H，s)，8·1 (1H，s)，9.05 (1H，s)，9·9 (1H ，br s) ppm o LRMS 464、466(MH+)。 分析得：碳48.37 ;氫3.81 ;氮 14.75。依C19H18C1N^(K S · 0·15 CH2C12之計算得：碳48.26 ;氫3.87 ;氮 14.69。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 35 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
-裝--------訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530049 A7 ""~ --—-2Z______ 五、發明說明（33) 在曱基-3-{[(4-氯-1-胍基_7_異喹啉基）磺醯基]胺基卜 =甲氧基苯甲酸醋（52·2毫克，〇113毫莫耳）於二嚼烧（2.5 毫升）中之經攪拌的溶液，緩慢添加氫氧化鈉水溶液 毫升，1·〇Μ，0.7亳莫耳），於室溫中攪拌混合物15小時 ，然後於7(TC攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫，添加稀 釋的氯化氫（2毫升，2Ν)，於真空中將溶劑蒸發，藉由與 異丙醇（χ3)共沸而將殘餘物乾燥。固體以熱的異丙醇 萃取，將結合的有機萃取物過濾，在真空中蒸發溶劑。以 乙醚研磨該殘餘物，而得3_{[(‘氣-；u胍基-7_異喹啉基）磺 醯基]胺基卜4-甲氧基苯甲酸氫氯化物（29亳克，〇〇55亳莫 耳）固體。 熔點高於258°C (裂解）。 4 (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 3.45 (3H，s)，6·95 (1H， d)，7.7 (1Η，d)，7·8 (1Η，s)，8.3-8.7 (4Η，br s)，8·3 (1Η ，d)，8·4 (1H，d)，8·45 (1H，s)，10.05 (1H，br s)，1〇·9 (1H ’ br s)，12.75 (1H，br s) ppm。 LRMS 450 (MH+)。 分析得：碳44.50 ;氫4.60 ;氮 12.17。依C18H16C1N505S • 1·〇 Ηα · 1.0 (CH3)2CH〇H · 1.0 H20之計算得··碳44.69 ;氫4.82 ;氮 12.41。 第4例： (a) N-[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]甘胺酸特-丁 基酯氫氣化物 (b) N-[(4-氯-1-胍基-7-異喳啉基）磺醯基]甘胺酸三氣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 36 -I-------裝-----丨訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530049 A7 ____ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（34) 乙酸酯
tBu02C
HO,C
” 0 N<yNK ΝΗ* 在氫氣化胍（146毫克，1·52毫莫耳）於DMSO(2.0毫升） 中之經攪拌的溶液，以單次添加氫化鈉（29毫克，於礦物 油中之80%重量分散液，〇·97毫莫耳），將該混合物在氮氣 下於60°C加熱30分鐘。添加N-[(l，4-二氣-7-異喹啉基）磺醯 基]甘胺酸特-丁基酯（150毫克，0.38毫莫耳），將混合物於 90°C加熱9小時。以水（3〇毫升）稀釋冷卻後之混合物，以 乙酸乙酯萃取（4 X 20毫升），將結合的有機萃取物以水、 鹽水清洗，乾燥（硫酸鈉），及於真空中蒸發。將殘餘物溶 於乙醚，及添加氣化氫於乙醚中之溶液（1M)，而得黏性 沈澱物。將乙醚傾析，殘餘物以乙酸乙酯研磨，而得白色 固體。與乙酸乙酯與乙醚清洗液過濾，而得N-[(4-氯脈 基-7-異α奎琳基）續醯基]甘胺酸特-丁基酯（68毫克，〇·ι4毫 莫耳）。 熔點為 172-175°C。咕（DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 1.2 (9H，s)，3.75 (2H，s) ，8.3 (1Η，d)，8.35-8.4 (2Η，m)，8.5 (1Η，s)，8·5- 8·9 (4Η ，br)，9·1 (1H，s)，11.3 (1H，br s) ppm 〇 LRMS 414、416(MH+)。 分析得：石炭42.45 ;氫4.92 ;氮 14.76。依〇；16112()(1!11^50 S · 1.0HC卜 0·33Η2Ο · 0.2EtOAc之計算得：碳42.58 ;氮4.95 1·---'-------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 37 53〇〇49 A7
五、發明說明（35 ) ;氮14.78 〇 將N-[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]甘胺酸特-丁 基酯氫氣化物（50毫克，0.11毫莫耳）溶於三氟乙酸（1·〇毫 升）中，於室溫將混合物攪拌1.5小時。將混合物以甲苯稀 釋，於真空中將溶劑蒸發。殘餘物以乙酸乙酯與乙醚研磨 ，而得白色粉末之Ν-[(4·氯-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]甘 胺酸三氟乙酸酯（36毫克，0·073毫莫耳）。 4 (CF3C02D，400 ΜΗζ) δ4·1 (2Η，s)，8·25 (1Η，d) ，8·3 (1Η，s)，8.55 (1Η，d)，9.0 (1Η，s) ppm。 LRMS 358 (MH+)，715(M2H+) 〇 分析得：碳36.25 ;氫2.86 ;氮 14.28。依C12H12ClN5〇4 8*1.〇三氟乙酸.〇.2£沁入〇之計算得：碳36.32;氫3.〇1 ;氮14.31。 第5例： (a) N-[(4-氯-1-脈基-7-異π奎琳基）磺醯基]_β_丙胺酸特_ 丁基酯 (b) Ν-[(4_氯_1-胍基-7_異喹啉基）石黃醯基]_β·丙胺酸三 氟乙酸酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-tBuO:Cvs^v H ό a 在氫化鈉（35毫克，於礦物油中之8〇%重量分散液， 毫莫耳）於DME(8.0毫升）中之經攪拌的懸浮液，以單次添 加氫氯化胍（140毫克，1·46亳莫耳），將該混合物在氮氣 530049 A7 B7 36, i、發明說明（ 下於30°C加熱30分鐘。添加Ν_[(1，4·二氣1異喳啉基）續醯 基]-β-丙胺酸特-丁基酯（150亳克，〇·37毫莫耳），將混合物 於90°C加熱18小時。以乙酸乙酯（30毫升）稀釋冷卻後之混 合物，以水、鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鎂），及於真空中 蒸發。以矽膠上之管柱層析，使用二氣甲烷-甲醇-〇·88〇 顺3(97 : 3 : 0·3至95 : 5 : 0.5)作為洗提液而純化殘餘物 ，而得黃色泡沫體之Ν-[(4-氣-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基 ]-β-丙胺酸特-丁基酯（75毫克，〇·ΐ75毫莫耳）。 熔點大於180°C(裂解）。 iH (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 1.35 (9H，s)，2·3 (2H，t)
，2.9 (2H，dt)，7.1-7.4 (4H，br)，7.8 (1H，br t)，8·05 (2H ，s)，8·1 (1H，s)，9.1 (1H，s) ppm。 LRMS 428(MH+) 〇 分析 4于·石反47.32，氫5.24 ;氮 16.02。依C17H22C1N504 S · 0·2Η2Ο之計算得：碳47.32 ;氫5·23 ;氮 16.23。 將Ν-[(4-氯-1-胍基-7-異喳啉基）磺醯基丙胺酸特_ 丁基酯（30毫克，〇.〇7亳莫耳）溶於三氟乙酸（1〇毫升）中， 於室溫將混合物攪拌1小時。於真空中將混合物蒸發，與 甲苯、曱醇、然後二氣甲烷共沸，而得白色固體之 氣-1-胍基_7_異喹啉基）磺醯基；μ卜丙胺酸三氟乙酸酯^^亳 克，0.066毫莫耳）。 熔點大於200°C (裂解）。
4 (DMS0-d6+D20，400 ΜΗζ) δ2·35 (2H，t)，3 〇 (2H ，t) ’ 8.2 (1H，d)，8.3 (1H，d)，8.4 (1H，s)，9] (1H， (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁). -裝--------訂---------線j 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 f 合 作 社 印 製 530049 A7 五、發明說明（37: s) ppm 〇 LRMS 372 (MH+) 〇 分析得：碳37.38 ;氫3.11 ;氮14.52。依C13H14C1N504 s · ι·ο三氟乙酸之計算得：碳37 〇8 ;氫311 ;氮14 42 〇 第6例： (a) N-[(4-氣-1_脈基_7-異。奎琳基）續醯基]甲基甘胺 酸特-丁基酯 (b) Ν-[(4_氣-1-胍基-7-異喳啉基）石黃醯基]-Ν-曱基甘胺 酸雙（三氟i乙酸g旨） 、d· tBuO〆
、r. MeO teu02C^
H〇,C〆
n-,nh2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在氫化鈉（77.5毫克，於礦物油中之80%重量分散液 2.58亳莫耳）於〇ΜΕ(2·0亳升）中之經攪拌的懸浮液，以 次添加氫氣化胍（286毫克，2.99毫莫耳），將該混合物在 氮氣下於50°C加熱20分鐘。添加於DME(10毫升）中之N· [(1，4-二氣-7-異嗜琳基）績醯基]甲基甘胺酸特-丁基酉旨 (393亳克，〇·97毫莫耳）溶液，將混合物於9(rc加熱 。於真空中將溶劑蒸發，以矽膠上之管柱層析，使用 甲烧-甲醇-0.880 NH3(97: 3: 0.3)作為洗提液而純化殘 物，而得黃白色泡沫體之N-[(4-氯-1-胍基_7__異喹啉基）續 醯基]-Ν-曱基甘胺酸特-丁基酯（260亳克，〇·607亳莫耳）。 熔點大於84°C。 單 時 二氣 I-----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 530049 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（38) H (DMSO-d6，300 MHz) δ 1·3 (9H，s)，2.85 (3H，s) ，3·95 (2H，s)，7.0-7.5 (4H，br)，8.0 (1H，d)，8·05 (1H ，d)，8.1 (1H，s)，9.05 (1H，s) ppm。 LRMS 427(MH+)，855(M2H+)。 分析得：碳 47.92 ;氫 5.38 ;氮 15.07。依 C17H22C1N504 s之計算得：碳47.72 ;氫5·18 ;氮16.37。 將Ν-[(4-氣-1-脈基-7-異嗜琳基）續醯基;甲基甘胺 酸特-丁基酯（255亳克，5.96毫莫耳）溶於三氟乙酸（4.0毫 升）中’於室溫將混合物攪拌1小時。以曱苯稀釋混合物， 於真空中將溶劑蒸發，而得白色粉末之胍基_7_ 異嗜琳基）磺醯基]甲基甘胺酸雙（三氟乙酸酯）(349毫克 ，0.56毫莫耳）。 熔點為240-242°C (裂解）。 4 (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 2·9 (3H，s)，4·05 (2H，s) ’ 8.3 (1Η，d)，8.4 (1Η，d)，8.4-8.7 (4Η，br)，8·5 (1Η ，s)，8·9 (1H，s) ppm o LRMS 372、374 (MH+)，744(M2H+)。 分析得：碳36.26 ;氫3·10 ;氮 11.04。依C13H14C1N504 S · 2·0三氟乙酸· 〇·3甲苯之計算得：碳36.56 ;氫2.96 ; 鼠 11 · 16 〇 第7例： (a) Ν-[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]-Ν-苯基甘胺 酸特-丁基酯 (b) Ν-[(4 -氯-1 -脈基-7 -異嗜琳基）績酿基]-Ν-苯基甘胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -41 - L----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530049 A7 B7 酸二iL乙酸酉旨
五、發明說明（39) 在氫氯化胍（164毫克，1.71毫莫耳）於〇ΜΕ(5·0亳升） 中之經攪拌的懸浮液，以單次添加氫化鈉（32毫克，於礦 物油中之80%重量分散液，ΐ·〇7毫莫耳），將該混合物在氮 氣下於60°C加熱30分鐘。添加N-[(l，4-二氯·7·異啥琳基）石黃 醯基]-Ν-苯基甘胺酸特·丁基g旨（2〇〇亳克，〇·43亳莫耳）， 將混合物於95°C加熱6小時。於真空中將溶劑蒸發，以矽 膠上之管柱層析，使用二氣甲烧-甲醇-〇88〇 NH3(97 : 3 : 0.3至95 ·· 5 : 0.5)作為洗提液而純化殘餘物，而得身為黃 色樹脂之N-[(4-氯-1-胍基-7-異4琳基）續醯基]_N-苯基甘 胺酸特-丁基酯（28毫克，0.057亳莫耳）。 H (DMSO-d6 ’ 300 ΜΗζ) δ 1.3 (9H，s)，4.45 (2H，s) ，7.2-7.4 (4Η，br)，7.3-7.4 (3Η，m) ’ 7.9 (1Η，d)，8.0 (1Η ，d)，8.1 (1H，s)，8.95 (1H，s) ppm。 LRMS 490，492(MH+)，981(M2H+) 〇 將N-[(4-氯-1-胍基-7-異嗜琳基）續醯基]苯基甘胺 酸特•丁基酯（25毫克，0.05亳莫耳）溶於三氟乙酸（1〇亳升） 中’於室溫將混合物攪拌2小時。於真空中將混合物濃縮 ’與甲苯共沸，及以乙醚研磨殘餘物，而得淡黃色粉末之 N-[(4-氣-1-脈基-7-異17奎琳基）續醯基]苯基甘胺酸三氣 乙酸酯（13毫克，0.23毫莫耳）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 釐 公 97 2 X ο (21 格 規 4 )A S) N (C 準 標 家 國 國 中 用 適 度 I尺 張 紙 k 42 53〇〇49 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（40) 熔點為 218-223°C。 4 (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 4.5 (2H，s)，7.1-7.2 (2H ’ d)，7.25-7.4 (3H，m)，7.8-8.4 (4H，br)，8.0 (1H，d) ，8.2 (1H，d)，8·35 (1H，s)，8.9 (ih，s) ppm 〇 LRMS 434、436 (MH+)，744 (M2H+) 〇 分析得：碳42.55 ;氫3.39 ;氮 u.90。依c18H16C1N504 S · 1·〇三氟乙酸· Η20 · 0·2乙醚之計算得：碳42.74 ;氫3·52 ;氮12.22。 第8例： (a) Ν-[(4-氯-1-脈基_7_異嗜琳基）確酿基]-Ν-(環戊基 甲基）-甘胺酸特-丁基酯 (b) Ν-[(4-氯-1 -脈基-7-異σ奎琳基）石黃醯基]-Ν-(環戊基 甲基）_甘胺酸氫氯化物
在氫化鈉（19毫克，於礦物油中之80%重量分散液，0.63 毫莫耳）於DME(5.0毫升）中之經攪拌的懸浮液，以單次添 加氫氯化胍（96亳克，1 ·00毫莫耳），將該混合物在氮氣下 於60°C加熱30分鐘。添加於DME(5.0亳升）中之N-[(l，4_二 氯-7-異嘻琳基）續醯基]-N-(環戊基甲基）-甘胺酸特_ 丁基酯 (120亳克，0.25毫莫耳）溶液，將混合物於9〇°C加熱3小時 。於真空中將溶劑蒸發，將殘餘物溶於乙酸乙酯（200毫升) 中，以含水氯化銨（150毫升）清洗，加以乾燥（硫酸鎮），及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 43 I.---·-------·裝--------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530049 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（41 於真空中蒸發。以矽膠上之管柱層析，使用戊烷_乙酸乙 酉曰（100 · 0至40 · 60)作為洗提液而純化殘餘物，而得n_[(4_ 氯-1-胍基-7_異喹啉基）磺醯基]-Ν_(環戊基甲基）_甘胺酸特 -丁基酯（60毫克，0.12毫莫耳）。 ^ (CDC13 ^ 400 ΜΗζ) δ 1.1^1.25 (2Η ^ m) ^ 1.35 (9H ，s)’ 1.45-1.7 (4H，m)，1.7-1.8 (2H，m)，21 〇H，m) 0.25 (2H ^)^4.0 (2H^ s). 8.05 (IH^ d)^ 8.1 (1H，d) ，8.15 (1H，s)，9.2 (1H，s) ppm。 LRMS 496 (MH+)。 分析得：碳 52.99 ;氫6·07 ;氮13.82。依C22H3qC1N5〇4 S之計算得：碳53.38 ;氫5.90 ;氮14.15。 在N-[(4-氯-1-胍基_7_異喹啉基）石黃醯基](環戊基甲 基甘胺酸特-丁基酯（50毫克，0·10毫莫耳）於二噁烷（4 〇 亳升）之溶液中添加氯化氫溶液（2亳升，2Μ，4毫莫耳）， 將混合物於60 C加熱24小時。於真空中將溶劑蒸發，及以 二氯甲烧研磨殘餘物，而得白色固體之Ν-[(‘氣_丨_脈基-7_ 異4琳基）續醯基]-N-(環戊基甲基）_甘胺酸氫氯化物（4〇亳 克，0.080毫莫耳）。 熔點為 139-142°C。
4 (CD3OD，400 ΜΗζ) δ 1.2-1.3 (2H，m)，1.5-1.7 (4H ’ m) ’ 1.7-1.8 (2H ’ m) ’ 2·2 (1H，m)，3.65 (2H，d)，4.2 (2H ，s)，8.35 (1H，d)，8·45 (1H，s)，8·45 (1H，d)，8·9 (1H ，s) ppm o LRMS 440 (MH+)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 44 -L----------裝--------訂---------線 ---π (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530049
五、發明說明（ 分析付·碳43.48 ;氫5.32 ;氮12.91。依C18H22ClN5〇4 S · ΙΟΗα · UH20 · 0.05CH2Cl2 · 〇 〇5二。惡烷之計算得 :碳43.17 ;氫5.11 ;氮13.92 。 第9例： (a) Ν·[(4-氯-1-胍基_7_異喳啉基）磺醯基]_N_(環己基 甲基）-甘胺酸特-丁基酯 (b) N-[(4-氣-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]_Ν·(環己基 曱基）-甘胺酸氫氯化物
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在虱化鈉（25毫克，於礦物油中之8〇%重量分散液，〇·82 亳莫耳）於DME(10毫升）中之經攪拌的懸浮液，以單次添 加氫氯化胍（125毫克，L31亳莫耳），將該混合物在氮氣 下於60°C加熱30分鐘。添加N-[(1，私二氣-7_異喹啉基）磺醯 基]-Ν-(環己基甲基）-甘胺酸特-丁基酯（16〇亳克，〇·33亳莫 耳）’將此合物於80-90 C加熱2.5小時。於真空中將溶劑 蒸發，將殘餘物溶於乙酸乙酯（2〇〇亳升）中，以含水氣化 銨（150毫升）清洗，加以乾燥（硫酸鎂），及於真空中蒸發。 以石夕膠上之管柱層析，使用戊烷_乙酸乙酯（1〇〇 : 〇至4〇 : 60)作為洗提液而純化殘餘物，而得身為黃白色泡珠體之 N-[(4-氣-1-脈基-7-異嗜琳基）石黃醯基](環己基曱基）_甘 胺酸特-丁基酯（65毫克，0.127毫莫耳）。
'H (CDC13，400 ΜΗζ) δ 0.8-0.95 (2H，m)，L1_L25 (3H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公^45 _ 530049 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（43)
，m)，1·3 (9H，s)， 1.6-1.8 (6H，m)，3·1 (2H，d)，4.0 (2H ，s) ’ 8.0 (1H，d)，8·1 (1H，d)，8·15 (1H，s)，9.2 (1H ，s) ppm 〇 LRMS 510 (MH+)。 分析得：碳54.21 ;氫6.46 ;氮 13.46。依C23H32C1N504 S之計真得：碳54.16 ;氫6_32 ;氮13.73。 在N-[(4-氣-1-胍基-7-異喹啉基）續醯基]-N_(環己基甲 基）-甘胺酸特-丁基酯（53毫克，〇·ι〇毫莫耳）於二噁烷（4.〇 亳升）之溶液中添加氣化氫溶液（2亳升，2Μ，4亳莫耳）， 將混合物於23°C擾拌18小時，及於5〇-60。(：擾拌16小時， 自溶液中產生白色沈澱。藉由過濾作用收集固體，以乙酸 乙酯研磨’及於真空中乾燥，而得白色固體之 脈基-7-異η奎琳基）確醯基](環己基甲基）_甘胺酸氫氯化 物（26毫克，〇·〇57亳莫耳）。 H (CDC13 ’ 400 ΜΗζ) δ 0.8-1.0 (2H，m)，1.1-1.3 (3H ，m)，1.55-1.8 (6Η，m)，3_2 (2Η，d)，4·15 (2Η，s)，8·3 (1H，d)，8·45 (1H，d)，8.45 (1H，s)，8·9 (1H，s) ppm o LRMS 454、456 (MH+)。 分析得··碳44.70 ·’ 氫5·15 ·,氮 13.56。依C23H32C1N504 S · HC1 · H20之计鼻得·石炭44.89，氮5.36 ;氮 13.77。 第10例： (a) N-[(4-氯-1-脈基-7-異°奎琳基）石黃醯基]«•节基甘胺 酸特-丁基酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 40 L----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 530049 A7 B7 五 、發明說明（ 44 (b) Ν-[(4-氯-1-脈基-7-異嗜琳基）續醢基]-Ν-苄基甘胺 酸三氟乙酸酯
在氫化鈉（45¾克，於礦物油中之8〇%重量分散液，1.5 亳莫耳）於DME(11亳升）中之懸浮液，以單次添加氫氣化 脈（180毫克’ 1.88毫莫耳），將該混合物在氮氣下於6〇它 加熱30分鐘。添加N-[(l，4-二氯-7-異喹啉基）磺醯基]_N_-基甘胺酸特-丁基酯（225毫克，0.467毫莫耳），將混合物於 90 C加熱18小時。將冷卻後之混合物倒入水中，以乙酸乙 醋萃取（x3)，然後以水清洗結合的有機層，加以乾燥（硫 酸鈉）及於真空中蒸發。以矽膠上之管柱層析，使用二氣 甲烷-甲醇-0.880 NH3(97 : 3 : 0.3)作為洗提液而純化殘餘 物’而得身為黃色泡沫體之N-[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基) 磺醯基]-N-苄基甘胺酸特-丁基酯（172亳克，0.34毫莫耳) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I I I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 熔點高於150°C(裂解）。 'H (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ 1.2 (9H，s)，3·8 (2H，s) ，4·45 (2Η，s)，7.1_7·4 (4Η，br)，7.2-7.35 (5Η，m)，8·0 (1Η，d)，8·1 (1Η，d)，8·1 (s，1Η)，9·1 (1Η，s) ppm。 LRMS 504、506 (MH+)。 分析得··碳 55.19 ;氫 5·55 ;氮 13.23。依 C23H26Cm504 S · 0.1C6H14之計算得：碳55.30 ;氫5·39 ;氮 13.66。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） T7 530049 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將N-[(4-氯+胍基_7_異十林基）續醯基]_N_节基甘胺 酸特-丁基醋（50毫克，㈣毫莫耳）溶於三敗乙酸⑽毫升） 中，於室溫中將混合物咖小時。以甲苯稀釋混合物， 於真空中將溶劑蒸發。殘餘物與甲苯㈣，然後與二氣甲 烧共沸，而得白色固體之N_[(4'氣小胍基_7_異嗜琳基）項 醯基]-N-苄基甘胺酸三氟乙酸酯（52毫克，〇ι〇毫莫耳卜H 熔點為274°C(裂解）。 屯（DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ 3.95 (2H，s)，4 5 (2H，s)
’ 7.2-7.35 (5H，m)，8.3 (1H，d)，8·35 (1H，d)，8.4-8.6 (4H ’ br) ’ 8.45 (1H ’ s) ’ 8·9 (1H ’ s)，l〇.6 (1H，br)，12 7 ⑽ ，br) ppm ° LRMS 504、506 (MH+)。 分析得··碳43.96 ;氫3.39 ;氮u.87。 S · 1.0二氟乙酸· 〇_沾2〇之計算得：碳44.1S ;氫3 53 ;氮 12.27。 第11例： (a) N-[(4-氯-1-脈基_7·異口奎琳基）石黃醯基]_n-(2 -甲苄基） 甘胺酸特-丁基酯 (b) N-[(4_氣-1-胍基-7-異嗜琳基）石黃醯基]_n_(2-甲节 基）甘胺酸三氟乙酸酯
在氫化納（32毫克，於礦物油中之80%重量分散液，i.〇g 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 48 L----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} A7
530049 五、發明說明（46) 氅莫耳）於DME(l〇亳升）中之懸浮液，以單次添加氫氣化 胍（120毫克，1·26毫莫耳），將該混合物在氮氣下於6〇〇c 加熱30分鐘。添加N_[(1，4_二氣異喹啉基）磺醯基 甲苄基）甘胺酸特-丁基酯（200亳克，〇·4〇5毫莫耳），將混 合物於90 C加熱2小時。將冷卻後之混合物以乙酸乙酯稀 釋，以水、鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鈉）及於真空中蒸發 。以石夕膠上之管柱層析，使用戊烷_二氣甲烷（5〇 : 5〇)、 然後以二氣甲烷、及最後以二氯甲烷-甲醇-〇·88〇 ΝΗ3(95 • 5 · 0·5)作為洗提液而純化殘餘物，而得黃白色固體之 Ν-[(4-氣-1-胍基-7-異喹啉基）續醯基]|(2_甲节基）甘胺酸 特-丁基酯（94毫克，0.18毫莫耳）。 炫^點局於11 〇 C (裂解）。 4 (CDC13，400 ΜΗζ) δ 1.25 (9Η，S)，2.3 (3Η，S)， 3.8 (2Η，s)，4.6 (2Η，s)，7.1-7.2 (4Η，m)，8.05 (1Η，d) ，8.1 (1H , d)，8.15 (s，1H)，9.3 (1H，s) ppm。 LRMS 518、520 (MH+)。 將义[(4-氯-1-胍基-7-異喳啉基）確醯基]-N-(2-甲苄基） 甘胺酸特-丁基酯（30毫克，0.058毫莫耳）溶於三氟乙酸（1.0 毫升）中，於室溫中將混合物攪拌丨小時。以甲苯稀釋混合 物，於真空中將溶劑蒸發。殘餘物與甲苯共沸，然後與乙 醚共沸，而得黃白色固體之N-[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基） 磺醯基]-N-(2-甲苄基）甘胺酸三氟乙酸酯（29毫克，0.05毫 莫耳）。 熔點高於150°C(裂解）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） L----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 49 A7
w (CD3OD，400 ΜΗζ) δ 2·3 (3H，s)，3 95 (2H，s) 530049 五、發明說明（47 ) ，s)，8·45 (1H，d)，8·9 (1H，s) ppm。 LRMS 462、464 (MH+)。 分析得：碳45.51;氫3.95;氮η·%。依c2〇H2〇c1Na s· i.o三氟乙酸· L0H2O· lo甲苯之計算得：碳45 2〇; 氫3·98 ;氮 11.61。 第12例： (a) Ν-[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]-Ν-(2_甲氧苄 基）甘胺酸特-丁基酯三氟乙酸酯 (b) Ν-[(4·氯-i-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]_ν_(2_甲氧 苄基）甘胺酸三氟乙酸酯
在氫化鈉（44毫克，於礦物油中之8〇%重量分散液，147 耄莫耳）於DME(20毫升）中之經攪拌的懸浮液，以單次添 加氫氯化胍（225毫克，2.36毫莫耳），將該混合物在氮氣 下於60C加熱30分鐘。添加N-[(l，4-二氯-7-異喹啉基）磺醯 基]-N-O甲氧f基）甘胺酸特_丁基酯（3〇〇毫克，〇·59毫莫 耳），將混合物於90°C加熱2小時。將冷卻後之混合物倒入 水中’及以乙酸乙酯萃取（X3)。然後以水、鹽水清洗結合 的有機萃取物，加以乾燥（硫酸鈉）及於真空中蒸發。以矽 膠上之管柱層析，使用戊烷-二氯甲烷（8〇 : 2〇)、然後以 本紙張尺度適用t關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-1~·5〇 ,--- l·----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530049 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（48 ) NH3(95：5：0.5^90：10：1H^ 洗提液而純化殘餘物，而得黃色半固體之產物。將該半固 體之產物办於乙酸乙酯中，添加三氣乙酸(Μ微升）於乙酸 (毫升）中之洛液’於真空中將溶劑蒸發及與甲苯共 彿。以異-丙喊研磨殘餘物，藉由過遽作用收集所產生之 白色固體’然後乾燥而得N_[(4H_脈基_7_異啥琳基）續 醯基]-N-(2-甲氧节基）甘胺酸特_丁基醋三氣乙酸醋⑽毫 克，0.338亳莫耳）。 熔點高於197。(〕（裂解）。
lH _S〇-d6，_ MHz)S 1.25 (9H，s)，3·6 (3H , s) ，4.0 (2H，S)，4·45 (2H，s)，6·8_6·9 (2H ’ m)，7.1-7.2 (2H
m) 8·3 (2H，s) ’ 8.4-8.6 (4H，br s)，8·5 (s，1H)，8·8 (1H ，s) ppm。 LRMS 534、536 (MH+)。 7刀析侍·碳48.33 ;氫4.55 ;氮i〇_52。依。〜⑽办 s l.o二氟乙酸之計算得··碳船8 ;氫d ;氮1〇別。 將N-[(4-氯-1-胍基_7-異喳啉基）磺醯基]_n_(2_甲氧苄 基）甘胺酸特·丁基酯三氟乙酸酯（15〇亳克，〇·23ι毫莫耳） 1於三氣乙酸（1.G毫升）中，於室溫中將混合物㈣仙分 姜里以甲笨稀釋混合物，於真空中濃縮，與甲苯共彿，以 異—丙醚研磨殘餘物，而得白色固體之Ν-[(4-氣-1-胍基-7- 異°奎琳基）續醯基叫(2·甲氧节基）甘胺酸三氟乙酸醋（122 毫克，0.206毫莫耳）。 點高於165°C (裂解）。 L--------------------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 51 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530049 Α7 __ Β7 五、發明說明（49) 4 (DMSO-d6，400 MHz) δ 3.6 (3H，s)，4.0 (2H，s) ，4.5 (2Η，s)，6·8 (1Η，d)，6.85 (1Η，dd)，7.1-7.2 (2Η ，m)，8.3 (2H，s)，8.35-8.5 (4H，br s)，8.5 (s，1H)，8.8 (1H，s) ppm o LRMS 478、480 (MH+)。 分析得：碳44.64 ;氫3.58 ;氮 11.83。依C2()H2()C1N505 S · 1·0三氟乙酸之計算得：碳44.69 ;氫3.68 ;氮11.63。 第13例： (a) Ν-[(4-氣-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]-Ν-(3-甲氧节 基）甘胺酸特-丁基酯氫氣化物 (b) Ν-[(4-氣-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]-Ν-(3·甲氧 苄基）甘胺酸
在氫化鈉（35毫克，於礦物油中之80%重量分散液，1.16 毫莫耳）於DME(10毫升）中之懸浮液，以單次添加氳氣化 脈（149毫克，1.55毫莫耳），將該混合物在氮氣下於6〇它 加熱30分鐘。添加N-[(l，4_二氯-7-異喹啉基）磺醯基]_N_(3_ 曱氧苄基）甘胺酸特-丁基酯（200毫克，〇·39毫莫耳），將混 合物於90°C加熱2小時。將冷卻後之混合物倒入水中，及 以乙酸乙酯萃取（x3)。然後以水、鹽水清洗結合的有機萃 取物，加以乾燥（硫酸鈉）及於真空中蒸發。將殘餘物溶於 乙醚_EtOAc中，及添加氣化氫於乙醚（〇·5 M)中之溶液， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝--------訂----------線|
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五、發明說明（50) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以產生沈澱。藉由過濾作用收集固體，以乙酸乙酯研磨， 然後乾燥而得义[(4-氯_1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]-N-(3-甲氧苄基）甘胺酸特-丁基酯氫氯化物（124毫克，〇·21毫莫 耳）。 熔點為 203-205。(：。 β (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 1·2 (9Η，s)，3.65 (3Η，s) ，4.05 (2Η，s)，4.5 (2Η，s)，6.7 (1Η，s)，6·75-6·85 (2Η ，m)，7·2 (1H，dd)，8·3 (1H，d)，8.35 (1H，d)，8.5 (s ’ 1H) ’ 9.3 (1H，s)，11·6 (1H , br s) ppm o LRMS 534、536 (MH+)，1069(M2H+)。 分析得：碳 50.22 ;氫5.11 ;氮 12.23。依C24H28C1N505 S · 1.0 HC1 之計算得：碳56.52 ;氫5.12 ;氮 12.28。 將N-[(4-氯-1_胍基-7-異喹啉基）磺醯基]-N-(3-甲氧苄 基）甘胺酸特-丁基酯氫氣化物（95毫克，0.167亳莫耳）溶於 二鼠乙酸（1 · 0宅升）中’於室溫中將混合物擾摔1小時。以 甲苯稀釋混合物，及於真空中將溶劑蒸發。將殘餘物溶於 乙酸乙酯中，及於室溫中將混合物攪拌丨小時。藉由過渡 作用收集所產生之沈澱物，以乙醚清洗，及乾燥而得白色 粉末之N-[(4-氣-1-脈基-7-異σ奎琳基）石黃g篮基]-N-(3 -甲氧节 基）甘胺酸（65亳克，0.128毫莫耳）。 熔點為290°C(裂解）。 4 (CF3C02D，400 ΜΗζ) δ 3·9 (3H , S)，4.3 (2H，S) ，4.6 (2Η，s)，6.9-7.0 (3Η，m)，7.3 (1Η，dd)，8.35 (1Η ，d)，8·45 (1H，s)，8·6 (1H，d)，8·95 (1H，s) ppm。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 5Ί l·----------裝--------訂-------—線^一^" (請先閱讀背面之注杳？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530049 A7 ---- B7 五、發明說明（51) LRMS 477、479 (MH+)，955 (Μ#.)。 分析得：碳48.67;氫4.09;氮13.88。依(：2()112(^11^5〇58 • 0.25三氟乙酸之計算得：碳48 62 ;氫4 03 ;氮13.83。 第14例： (a) N-[(4-氣-1_胍基-7_異喳啉基）磺醯基]-N-(3-氯苄基) 甘胺酸特-丁基酯氫氯化物 (b) N-[(4-氣-1_胍基-7_異喹啉基）磺醯基]-N-(3-氯苄 基）甘胺酸三氟乙酸酯
在氫氯化胍（150亳克，1.55毫莫耳）於DME(10毫升）中 之懸浮液’以單次添加氫化鈉（35毫克，於礦物油中之80〇/〇 重量分散液，1.16亳莫耳），將該混合物在氮氣下於60°C 加熱30分鐘。添加n-[(i，4-二氯-7-異喳啉基）磺醯基]-N-(3-氣苄基）甘胺酸特-丁基酯（185毫克，〇·36毫莫耳），將混合 物於90°C加熱5小時。將冷卻後之混合物以乙醚稀釋，以 水清洗，加以乾燥（硫酸鈉）及於真空中蒸發。將殘餘物溶 於乙鱗中，及添加氯化氫於乙醚（1M)中之溶液，以產生 沈殿。於真空中將溶劑蒸發，以乙酸乙酯研磨白色固體， 然後乾燥而得N-[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]-N-(3- 氣节基）甘胺酸特-丁基酯氫氯化物（85毫克，〇145毫莫耳） 〇 溶點為 203-205°C。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 54 l·----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530049 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（52) 4 (DMSO-d6，300 MHz) δ 1·2 (9H，s)，4.1 (2H，s) 4·55 (2Η ’ s) ’ 7.2-7.35 (4Η ’ m) ’ 8.3 (1Η，d)，8.35 (1Η ，d)，8.5 (s，1H)，9.3 (1H，s)，11.55 (1H，br s) ppm。 LRMS 538、540 (MH+)，1076 (M2H+)。 分析得：碳47.04 ;氫4_53 ;氮 11.82。依C23H25C12N504 S · 1·0 HC卜 1·5 H20之計算得：碳47.31 ;氫4·6ό ;氮 11.99 〇 將Ν_[(4-氣-1-脈基-7·異σ奎琳基）續醯基]-N-(3-氯苄基) 甘胺酸特-丁基酯氫氯化物（60毫克，0.104毫莫耳）溶於三 氟乙酸（0.5亳升）中，於室溫中將混合物攪拌1小時。以甲 苯稀釋混合物，及於真空中將溶劑蒸發。將殘餘物溶於乙 &|中，及於室溫中將混合物攪拌丨小時。藉由過濾作用收 集所產生之沈澱物，以乙醚清洗，及乾燥而得白色固體之 N-[(4-氣-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]-N-(3-氣苄基）甘胺酸 三氟乙酸酯（31亳克，0.052毫莫耳）。 熔點為 306-308°C。 4 (CF3C02D，400 ΜΗζ) δ 4.3 (2H，S)，4·55 (2H，s) ，7.0-7.1 (2Η，m)，7.1-7.15 (2Η，m)，8.25 (1Η，d)，8·4 (1H ’ s)，8.5 (1H，d)，8.8 (1H，s) ppm。 LRMS 482、484 (MH+)，496、498 (對應甲基酯之MH+) ο 分析得：碳42.60 ;氫3.04 ;氮 12.03。依C19H17C12N504 S · 1.0三氟乙酸之計算得：碳42.29 ;氫3.04 ;氮11.74。 第15例： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -55 - -l·----------裝--------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530049 A7 B7 五、發明說明（53 (a) N-[(4-氣-1-脈基-7-異嗜琳基）石黃醢基]-N-(4-曱氧苄 基）甘胺酸特-丁基酯氫氣化物 (b) N-[(4-氯-1-胍基-7-異嗜琳基）石黃醯基]_n-(4-甲氧 T基）甘胺酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在氫化鈉（23亳克，於礦物油中之80%重量分散液，〇.78 毫莫耳）於DME(10亳升）中之經攪拌的懸浮液，以單次添 加氫氯化胍（118毫克，1.24亳莫耳），將該混合物在氮氣下 於60°C加熱30分鐘。添加N_[(l，4-二氣-7-異喹啉基）磺醯基 ]-N-(4-甲氧苄基）甘胺酸特-丁基酯（155毫克，〇·3ΐ亳莫耳) ，將混合物於90°C加熱1小時。將冷卻後之混合物倒入水 中，及以乙酸乙酯萃取（x3)。然後以水、鹽水清洗結合的 有機萃取物，加以乾燥（硫酸鈉）及於真空中蒸發。以矽膠 上之管柱層析，使用戊烷-乙酸乙酯（8〇 : 2〇)、然後以二 氣甲烷甲醇_0·880 NH3(95 : 5 : 0.5至90 : 1〇 : 1)作為洗 提液而純化殘餘物，而得黃色的膠。以異-丙_研磨，而 得黏性黃色固體之N-[(4-氣-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]_ N-(4-甲氧苄基）甘胺酸特-丁基酯（80毫克，〇15毫莫耳）。 將少量的試樣溶於乙酸乙酯中，及添加氯化氫於乙_中之 溶液，及在真空中蒸發溶劑，而得固體之N-[(4-氯-i_胍基 7_異嘻琳基）石黃醯基]-N-(4-甲氧苄基）甘胺酸特-丁基酯氫 氯化物（18毫克）(所有特性數據係氯化氫鹽之數據）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 56 L---.-------#裳--------訂---------線· (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
530049 Α7 __ Β7 五、發明說明（54) 熔點高於192°C。 4 (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ 1.2 (9H，s)，3 7 (3H，s) ，4·0 (2H，s)，4.4 (2H，s)，6.8 (2H，d)，7J (2H，句， 8·3 (1H，d)，8.4-8.9 (4H，br s)，8.5 (s，1H)，8 2 (1H， s) ppm o LRMS 534、536 (MH+)。 分析得··碳51.36 ;氫5.53 ;氮11.23。〇 S · 1.0 HC1 · 0.28異-丙醚之計算得：碳51.48 ;氫5 54 · 氮 11.69。 將N-[(4-氯-1-胍基-7-異喳啉基）確醯基]_Ν-(4_甲氧节 基）甘胺酸特-丁基酯（65毫克，0.122毫莫耳）溶於三氟乙酸 (1.0毫升）中，於室溫中將混合物攪拌40分鐘。以甲苯稀 釋混合物，於真空中濃縮，以二氣曱烷-曱醇-0 880 ΝΗ3(83 • 15 · 3)作為洗提液而純化殘餘物，而得白色固體之 氯-1-脈基-7-異u奎琳基）續醯基]-Ν-(4-曱氧苄基）甘胺酸（η 毫克，0.023毫莫耳）。 熔點高於293°C(裂解）。 (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ 3·7 (3H，s)，3·8 (2H，s) ’ 4.4 (2Η，s)，6·85 (2Η，d)，7.15 (2Η，d)，7·2-7·5 (4Η ，br s)，8·0 (1Η，d)，8·1 (1Η，d)，8·15 (s，1Η)，9.1 (1Η ，s) ppm 〇 分析得··碳48·44 ;氫4·47 ;氮 14·12。依(：2()112。(：11^505 S · 1.0 Η20 之計算得：碳48.34 ;氫4.27 ;氮 14.28。 第16例： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -l·-----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 T7 530049 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（55) (a) N-[(4_氣-1 -胍基異喹啉基）續醯基]-N-(2-咄啶基 甲基）甘胺酸特-丁基酯 (b) N-[(4-氣-1-胍基-7-異喳啉基）石黃醯基]-Ν_(2·吡啶 基甲基）甘胺酸二氫氯化物
在氫化納（57毫克，於礦物油中之8〇%重量分散液，192 亳莫耳）於DME(10亳升）中之經攪拌的懸浮液，以單次添 加氫氣化胍（293亳克，3.07亳莫耳），將該混合物在氮氣 下於60°C加熱30分鐘。添加N-[(l，4-二氣-7-異喹啉基）磺醯 基]比啶基曱基）甘胺酸特-丁基酯（37〇亳克，〇.78毫 莫耳）於DME(10毫升）中之溶液，將混合物於9(rc加熱丨小 , 日。於真空中將溶劑蒸發’將殘餘物溶於乙酸乙醋（2〇〇毫 升）中，以含水氯化録（150毫升）清洗，加以乾燥（硫酸納） 及於真空中蒸發。以矽膠上之管柱層析，使用戊烷_乙酸 乙酯（100 : 0至80 : 20)作為洗提液而純化殘餘物，而得身 為淡黃色泡沫體之N-[(4-氯-1-胍基-7-異喳啉基）續醯基 N-(2-吼啶基甲基）甘胺酸特-丁基酯（12〇亳克，〇·24亳莫耳） 〇 4 (CDC13 ’ 400 ΜΗζ) δ 1·3 (9Η，S)，4·1 (2Η，s)，4.65 (2Η，s)，7·2 (1Η，m)，7·5 (1Η，d)，7.65 (1Η，dd)，8·〇5 (1H，d)，8.1 (1H，d)，8.1 (1H，s)，8.45 (1H，d)，9.25 (in ，s) ppm o 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱) —-58 ------ l·---.-------·裝--------訂---------線Φ- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 53〇〇49 A7 ' " ---------—_____ 五、發明說明（56) LRMS 505 (MH+)。 分析得：碳51.93 ;氫5·03 ;氮 15·45。依C22H25ClN6〇4 S · 0_1 Η20 · 〇·2乙酸乙酯之計算得：碳5124 ;氫5i8 ; 氮 15.89 〇 在Ν-[(4·氣-1·胍基-7-異喳啉基）石黃醯基]暴(2_吼啶基 甲基）甘胺酸特-丁基酯（115毫克，〇·23毫莫耳）於二噁烷（5二 亳升）之溶液中，添加氣化氫溶液（3亳升，2Μ，6亳莫耳） ，將混合物於60°C加熱18小時。於真空中將溶劑蒸發，以 乙酸乙酯研磨殘餘物，而得黃白色固體之N_[(‘氯胍基 -7-異喹啉基）磺醯基毗啶基甲基）甘胺酸二氫氣化物 (95毫克，0.167亳莫耳）。 熔點為 216-220°C。 咕（CD3OD，400 ΜΗζ) δ 4·4 (2H，s)，5.1 (2H，S)， 8·05 (1Η，m) ’ 8.3 (1Η，d)，8.4 (1Η，d)，8.5 (1Η，s)， 8·5 (1H ’ d) ’ 8.6 (1H，dd)，8.85 (1H，d)，9·3 (1H，s) ppm o 分析得：碳39.01 ;氫4.01 ;氮 14.14。依C18H17C1N604 S · 2·0 H2〇 · 0.12二噁烷之計算得：碳39·〇5 ;氫4.25 ;氮 14.78。 第17例： (a) Ν-[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]_ν-(3-吡啶基 甲基）甘胺酸特· 丁基酯 (b) Ν-[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]-Ν-(3-吡啶 基甲基）甘胺酸二氫氣化物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 59 -l·-------I--裝！----訂 --------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 530049
在氫化鈉（62.3¾克，於礦物油中之8〇%重量分散液， 2.08毫莫耳）於DME(10毫升）中之經攪拌的懸浮液，以單次 添加氫氯化胍（317毫克，3.32亳莫耳），將該混合物在氮 氣下於60C加熱30分鐘。添加>^[(1，4_二氣異喹啉基）磺 醯基]-N-(3-吼啶基甲基）甘胺酸特_ 丁基酯（4〇〇毫克，〇.83 毫莫耳）於DME(10亳升）中之溶液，將混合物於8〇〇c加熱4 小時。於真空中將溶劑蒸發，將殘餘物溶於乙酸乙酯（200 耄升）中，以含水氯化銨（200亳升）清洗，加以乾燥（硫酸鈉） 及於真空中蒸發。以矽膠上之管柱層析，使用⑴戊烷-乙 酸乙酯（70 : 30至50 : 50)然後使用（ii)二氣曱烷__甲醇_〇·88〇 丽3(95 · 5 · 0·5至90 : 10 : 1)作為洗提液而純化殘餘物， 而得淡黃色固體之N-[(4-氣-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]_ N-(3-^比°疋基甲基）甘胺酸特丁基g旨亳克，ο·?〗毫莫耳） (CDC13，400 MHz) δ 1·3 (9H，s)，3·8 (2H，s)，4 5 (2H，s)，6·4-6·8 (4H，br)，7·2 (1H，m)，7.6 (1H，d)， 8.0 (1H，d)，8·05 (1H，s)，8·4 (1H，s)，8·5 (m，d) , 9 3 (1H ’ s) ppm o LRMS 505、507 (MH+)。 分析得：碳51.95 ;氫5.02 ; IU6.25。依c22h25C1N604 S之計算得：碳52.33 ;氫4.99 ;氮16.64。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） l·----------裝--------訂---------線up" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6σ 530049 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-------- -----五、發明說明（58 ) 在队[(4-氣-丨_胍基-7-異喹啉基）磺醯基]_义(3·咄啶基 曱基）甘胺酸特-丁基酯（100毫克，〇·2〇亳莫耳)於二氣甲烷 (1.0毫升）中之經攪拌的溶液，添加三氟乙酸（1〇亳升）= 將混合物於23。(：攪拌3·5小時。於真空中將溶劑蒸發，與 甲苯及二氣甲烷共沸。將油狀殘餘物溶於乙酸乙酯中，及 添加以氯化氫（3.0亳升）飽和之乙酸乙酯溶液，以產生沈 殿。藉由過濾作用收集白色固體，及加以乾燥而得ν_[(4_ 氣-1-脈基-7-異。奎琳基）石黃醯基]-Ν-(3-吡咬基甲基）甘胺酸 二氫氯化物（48亳克，0.086毫莫耳）。 H (CD3OD ’ 400 ΜΗζ) δ 4·25 (2Η，s)，4·9 (2Η，s) ，8.05 (1Η，dd)，8.4 (1Η，d)，8·45 (1Η，s)，8.5 (1Η，d) ，8.7 (1H，d)，8.8 (1H，d)，9.0 (1H，s)，9.2 (1H，s) ppm o 分析得··碳39.32 ;氫4.07 ;氮 15.07。依C18H17C1N604 S · 2.0 HC1 · 1·5 Η20 · 0·05乙酸乙酯· 0·05二氯甲烷之計 算得：碳39.19 ;氫3.72 ;氮 14.64。 第18例： (a) Ν-[(4-氣-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]-Ν-(4-吡啶基 曱基）甘胺酸特-丁基酯 (b) Ν_[(4-氣-1-脈基-7-異σ奎琳基）石黃酿基]-Ν-(4-吼°定 基甲基）甘胺酸二氫氣化物 X
l·----------裝--------訂---------線^11" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 61 530049
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（59) 在氫化鈉（59毫克，於礦物油中之8〇%重量分散液，197 耄莫耳）於DME(10毫升）中之經攪拌的懸浮液，以單次添 加氫氣化胍（300毫克，3.14毫莫耳），將該混合物在氮氣 下於60°C加熱30分鐘。添加N-[(1，‘二氯_7-異喹啉基）磺醯 基]-Ν·(4-咄啶基甲基）甘胺酸特_ 丁基酯（379毫克，〇·79毫 莫耳）於DME(10亳升）中之溶液，將混合物於8〇〇c加熱4小 時。於真空中將溶劑蒸發，將殘餘物溶於乙酸乙酯（2〇〇亳 升）中，以含水氯化銨（15〇毫升）清洗，加以乾燥（硫酸鈉） 及於真空中蒸發。以矽膠上之重複的管柱層析，使用⑴ 戊烷乙酸乙酯（70 : 30至50 : 50)然後使用（ii)二氣甲烷-甲 醇-〇·880 NH3(95 : 5 : 0.5至90 : 10 : 1)作為洗提液而純化 殘餘物，而得N-[(4-氣-1-胍基-7-異喳啉基）磺醯基]_N_(‘ 吼啶基甲基）甘胺酸特-丁基酯（96亳克，〇19亳莫耳）。 iH (CDC13，400 ΜΗζ) δ 1.3 (9H，s)，3.9 (2H，s)，4.55 (2Η，s)，7·25 (2Η，d)，8·05 (1Η，d)，8·1 (1Η，d)，8.15 (IH，s)，8·6 (2H，d)，9·3 (1H，s) ppm。 LRMS 505、507 (MH+)。 分析得：碳52.63;氫5.09;氮16.18。依(：221125€版6〇48 之計算得··碳52.33 ;氫4_99 ;氮16.64。 在N-[(4-氯_ 1 -胍基1異喳啉基）磺醯基^比啶基 甲基）甘胺酸特-丁基酯（88毫克，〇·17亳莫耳）於二氣甲烷 (1.0¾升）中之經擾拌的溶液，添加三氟乙酸（1〇亳升）， 將混合物於23°C攪拌3.5小時。於真空中將溶劑蒸發，與 二氯曱烧共沸。將油狀殘餘物溶於乙酸乙酯-甲醇（1 .〇毫 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 62 l·---.-------·裝--------訂---------線ΦΓ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530049 A7 五、發明說明（60 ) 二’9: υ中’及添加以氣化氫（3G毫升）飽和之乙酸乙醋 -液，以產生沈殿。藉由過渡作用收集白色固體，及加以 乾燥而得N-[(4_氣胍基_7_異嗜琳綱酿基]鄉-吼咬 基甲基）甘胺酸二氫氣化物（18毫克，0 033毫莫耳）。 lH (CD3〇D，權 ΜΗζ) δ 4.3 UH，s)，（2H，s)，8.2 (2H ’ d)，8.4 (1H，d)，8.5 (1H，s)，8 55 (ih，句， 8·8 (2H，d)，9.1 (1H，s) ppm。 分析得：碳39.57;氫4.12;氮14.85。心押^ S · 2.0 HC1 · 1ι5 η2。之計算得：碳 ％ 39 ;氫* ⑽；氮 μ 39 Ο 第19例： ⑷Ν-[(4·氯小脈基-7-異喳啉基）續醯基]·Ν_[(⑻小 苯乙基]甘胺酸特-丁基酯 (b) Ν-[(4-氣-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基卜沁…幻小 苯乙基]甘胺酸氫氣化物
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 T 〇Tw〇 在氫氣化胍（154亳克，1·61毫莫耳）於DME(6〇毫升） 中之經授拌的懸浮液，以單次添加氫化鈉（3〇亳克，於礦 物油中之80%重量分散液，亳莫耳），將該混合物在氮 氣下於60°C加熱30分鐘。添加N-[(1，‘二氣異喹啉基）磺 醯基]-N-[(1R)-1-苯乙基]甘胺酸特_ 丁基酯（2〇〇亳克，〇•牝 亳莫耳）於DME(3.0毫升）中之溶液，將混合物於95。〇加熱5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 53〇〇49 A7 ___B7 _________ 五、發明說明（61 ) 小時。於真空中將溶劑蒸發，以矽膠上之管柱層析，使用 戍烧-乙酸乙醋（50 : 50至33 : 66)作為洗提液而純化殘餘 物，自二氣甲烧之重複蒸發作用後而得身為淡黃色泡沐體 之N-[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯•苯乙某] 甘胺酸特丁基酯（125亳克，0.23亳莫耳）。 熔點為 106-111 °C。 4 (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 1·2 (9H，s)，u (3H，d)
，3·7 (1H，d)，3.95 (1H，d)，5.05 (1H，q)，7丄7 4 (4H
，br)，7.2-7.3 (5H，m)，8.0 (1H，d)，8·1 (1H，s)，8.2 (1H ，d)，9.15 (1H ，s) ppm o LRMS 518、520 (MH+)，1035 (M2H+)。 分析得：碳 55.15 ;氫 5.55 ;氮 12.84。依 C24H28C1N504 S · 0_2乙酸乙酯·（Μ二氯甲烷之計算得：碳54·96 ;氫5·52 ;氮12.87。 將Ν-[(4 -氣-1-脈基-7-異0奎琳基）續g篮基]-Ν-[(1R) -1 -苯 乙基]甘胺酸特-丁基酯（1〇〇毫克，0J9毫莫耳）溶於以氯化 氫飽和之乙酸乙酯溶液（7.0亳升）中，將混合物於室溫中 攪拌4小時。於真空中將混合物濃縮，以乙酸乙酯研磨殘 餘物，而得白色粉末之N-[(4-氯-1-胍基-7-異喳啉基）磺醯 基]-N-[(lR)-l_苯乙基]甘胺酸氫氯化物（75毫克，〇·14毫莫 耳）。 溶點為 185-190°C。
4 (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 1.35 (3H，d)，3.85 (1H， d)，4.15 (1H，d)，5·3 (1H，q)，7·15 (5H，br s)，8·3 (1H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 64 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
530049 A7 —— « _B7__ 五、發明說明（62 ) ，d)，8·4_8·8 (4H，br)，8.4 (1H，d)，8·5 (1H，s)，叫（1H ’ s) ’ 11·3 (1H，br)，12.5 (1H，br) ppm。 分析得：碳47·42 ;氫4·40 ;氮13.54。依C2A〇cin从 S · 1.0 HC1 · 0.5 h20 · 0.2乙酸乙酯之計算得：碳4 氫4.53;氮13.34。 別， 第20例： ⑻Ν-[(4-氯小胍基_7_異喳啉基）續醯 苯乙基]甘胺酸特.丁基酯 [( ⑻Ν-[(44-ΐ-胍基_7_異喳啉基）續醯基>Ν_[(ΐ8)小 苯乙基]甘胺酸氫氯化物
在氫氣化脈（154毫克，1·61毫莫耳）於DME(6.0亳升) 中之經攪拌的懸浮液，以單次添加氫化鈉（3〇亳克，於礦 物油中之80%重量分散液，1〇1毫莫耳），將該混合物在氮 氣下於60°C加熱30分鐘。添加N_[(1，4_二氣異喹啉基）磺 醯基]-N-[(1S)_1-苯乙基]甘胺酸特_ 丁基酯（2〇〇毫克，〇.4〇 毫莫耳）於DME(3.0毫升）中之溶液，將混合物於95Ό加熱5 小時。於真空中將溶劑蒸發，以矽膠上之管柱層析，使用 戊烷-乙酸乙酯（50 : 50至33 : 06)作為洗提液而純化殘餘 物’自二氣甲烷之重複蒸發作用後而得身為淡黃色泡沫體 之Ν-[(4-氯-1-脈基-7·異喹啉基）石黃醯基]小苯乙基] 甘胺酸特-丁基酯（128亳克，〇·23毫莫耳）。 l·—----—装--------訂---------線^ΙΙΓ (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 65 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530049 Α7 __Β7 五、發明說明（63) 熔點為 109-115°C。 4 (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 1.2 (9H，s)，1.3 (3H，d) ，3.7 (1H，d)，3.95 (1H，d)，5.05 (1H，q)，7.1-7.45 (4Η ’ br) ’ 7.2-7.3 (5H，m)，8.0 (1H，d)，8·1 (1H，s)，8·2 (1H ，d)，9.15 (1H，s) ppm。 LRMS 518、520 (MH+)，1035 (M2H+)。 分析得··碳 55.26 ;氫 5.56 ;氮 12.86。依 C24H28C1N504 S· 0.1乙酸乙酯· 〇·〇5二氣甲烷之計算得：碳55·28;氫5·54 ;氮12.97。 將Ν-[(4-氣_1_脈基-7-異η奎琳基）續醯基]-N-[(1S)-1-苯 乙基]甘胺酸特-丁基酯（1〇〇毫克，〇·19毫莫耳）溶於以氯化 氫飽和之乙酸乙酯溶液（4.0毫升）中，將混合物於室溫中 擾拌4小時。於真空中將混合物濃縮，以乙酸乙酯研磨殘 餘物，而得白色粉末之Ν-[(4-氣-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯 基]-N-[(lS)-l-苯乙基]甘胺酸氫氣化物（72毫克，〇·14毫莫 耳）。 炫'點為 196-200°C。 4 (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 1.35 (3H，d)，3.85 (1H， d)，4.15 (1H，d)，5·3 (1H，q)，7·15 (5H，br s)，8.3 (1H ，d)，8.4-8.8 (4H，br)，8.4 (1H , d)，8.5 (1Ή，s)，9.1 (ih ，s)，11·3 (1H，br)，12.4 (1H，br) ppm 〇 分析得：碳47.42 ;氫4.30 ;氮 13.51。依(：2()112(^取5〇4 s · 1·0 HC1 · 1·〇 H2〇 · 〇·1乙酸乙酯之計算得：碳47 47 ; 氫4.45 ;氮 13.57。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 66 l·---：-------^----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530049 A7 -—__B7 五、發明說明（64) 第21例： (a) N-苄基-N-[(4-氣-1-胍基·7_異喹啉基）磺醯基]心 丙胺酸特-丁基酯 (b) Ν-苄基-Ν-[(4-氣-1-胍基-7-異喹啉基）石黃醯基[L- 丙胺酸氫氣化物
在氫氯化胍（154毫克，1.61亳莫耳）於DME(5.0亳升） 中之經攪拌的懸浮液，以單次添加氫化鈉（3〇亳克，於礦 物油中之80%重量分散液，l〇1毫莫耳），將該混合物在氮 氣下於60°C加熱45分鐘。添加N-苄基·Ν-[(1，4-二氯-7-異 喹啉基）磺醯基]-L-丙胺酸特-丁基酯（2〇〇毫克，〇·4亳莫耳） 於DME(2.0毫升）中之溶液，將混合物於95它加熱4小時。 於真空中將溶劑蒸發，以矽膠上之管柱層析，使用戊烷_ 乙酸乙醋（50 : 50至20 : 80)作為洗提液而純化殘餘物，自 二氯甲烧之重複蒸發作用後而得淡黃色泡沫體之苄基— N -[(4-氯-1 -胍基-7-異喹啉基）磺醯基]_L-丙胺酸特-丁基酯 (120亳克，0.225毫莫耳）。
W (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 1.1 (9H，s)，1.35 (3H，d) ，4.35 (1Η，d)，4.5 (1Η，q)，4.7 (1Η，d)，7.1-7.45 (4Η ，br)，7.2-7.4 (5H，m)，8.0 (1H，d)，8·1 (1H，d)，8.15 (1H ，s)，9·1 (1H，s) ppm 〇 LRMS 518、520 (MH+)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝 ----訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 67 530049 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（65 ) 刀析侍·碳55·33 ;氫5·55 ;氮 I2.82。依c24h28cin5o4 s 〇·ι乙酸乙醋· 0 05二氣曱烷之計算得··破 •，氮 13.19。 等下基N [(4-氟-1-脈基_7_異u奎琳基）續醯基]-L-丙 胺酸特-丁基酉旨⑽毫克，〇·19毫莫耳）溶於以氯化氫飽和 之乙1乙知溶液（5.0耄升）中，將混合物於室溫中攪拌18 J、Β夺於真空中將混合物濃縮，與乙酸乙醋共濟，而得白 色叙末之Ν-苄基氣-1-胍基-7-異。奎琳基）磺醯基]_L_ 丙胺酸氫氣化物（77毫克，〇·15亳莫耳）。 熔點為 256-262°C。 W (DMSO-d6 ’ 300 ΜΗζ) δ 1.2 (3H，d)，4.35 (1H，d) ^ 4.7 (1H> q), 4.8 (1H^ d)^ 7.1-7.4 (5Ηϊ m)^ 8.3 (2H，
s)，8·4-8·7 (4H，br)，8·5 (1H，s)，9.05 (1H，s)，11.2 (1H ’ br)，12.7 (1H，br) ppm o LRMS 461、463 (MH+)。 分析得：碳48.02 ;氫4·38 ;氮 13.33。依C20H2()ClN5〇4 S · 1·0 HC1 · 0.25 Η2〇 · 〇·1乙酸乙酯之計算得：碳47 88 ;氫4.39 ;氮 13.69。 第22例： (a) N-(特-丁氧羰基甲基）_N_[(4_氯+胍基異唤琳 基）橫醯基]甘胺酸特-丁基酯 (b) N-(特-丁氧羰基甲基）-N-[(心氣小胍基_7-異σ奎琳 基）磺醯基]甘胺酸氫氯化物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ~68~ — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂---------線 530049 A7 -- B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（66 ^ HOaC、 〇 NYNH* tBuO^ ° WY叫 〇 N^NK 在N-[(l，4-二氯-7-異4琳基）續醯基]甘胺酸特_丁基酯 (132毫克，0.33毫莫耳）於DMF(2.0亳升）中之經攪拌的溶 液，添加無水碳酸卸（88毫克，0.64毫莫耳），然後再添加 溴乙酸特-丁基酯（56微升，0.33毫莫耳），將混合物於23。〇 攪拌18小時。將混合物以乙酸乙酯（3〇〇毫升）稀釋，以鹽 水（150毫升）、水（2〇〇亳升）清洗，加以乾燥（硫酸納）及於 真空中蒸發。以石夕膠上之管柱層析，使用戊烧_乙酸乙酯（8〇 • 20至50 : 50)作為洗提液而純化殘餘物，而得身為淡黃 色泡沫體之N-(特-丁氧羰基甲基）-N-[(4_氯胍基_7_異喳 啉基）磺醯基]甘胺酸特-丁基酯（101毫克，〇19亳莫耳）。 (CDC13，400 ΜΗζ) δ 1·4 (18Η，s)，4.1 (4Η，s)， 8.0 (1Η，d)，8·1 (1Η，d)，8.15 (1Η，s)，9.25 (1Η，s) ppm
LRMS 528 (MH+)。 分析得：碳49.57 ·，氫 5·78 ;氮 12.73。依C22h3()C1N5〇 S · 0·1 Η20 · 〇·1乙酸乙酯之計算得：碳49·95 ;氫5 8〇 ; 氮 13.00。 在Ν-[(4_氯-1-脈基-7-異4啡基）石黃醯基](特-丁氧辦 基甲基）甘胺酸特-丁基酯（90毫克，0.17亳莫耳）於二σ惡娱 (4 · 0爱升）之溶液中’添加乳化氮溶液（3毫升，2Μ，6毫莫 耳）。將混合物於23°C攪拌18小時，然後於凡乞加熱。於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 69 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 ----訂---------線.
530049 A7 五、發明說明（67 ) 真空中將溶劑蒸發，將殘餘物乾燥而得白色固體之N_(羧 甲基)·Ν-[(4_氣+胍基_7_異嗜琳基）續醯基]甘胺酸氮氯化 物（61亳克，0.127毫莫耳）。 熔點為 296-300°C。
屯（DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ 4.05 (4H，s)，7.9-8.3 (4H ’ br) ，8·2 (1H，d)，8.25 (1H，d)，8.35 (1H，s)，9.0 (1H ，s) ppm ° 分析得：碳38.29 ;氫3.58 ;氮 14.13。依C14H14C1N506 S · 1.0 Hen· 0.1 h2o · 0.3 二噁烷之計算得··碳 37 99;氳 3.69 ;氮 14.57。 第23例： (a) N-[(4-氣-1-胍基-7-異喳啉基）續醯基]_L-丙胺酸特 _丁基酯 (b) N-[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]_ L_丙胺酸三 氟乙酸酯
Me —- 丄 IBuOjC^l'N- 0 ήγΝΗ* · ό NVNH, % Ιη, 在氫氯化胍（189亳克，1.97毫莫耳）於DME(6毫升）中 之經擾拌的溶液，以單次添加氫化鈉（37毫克，於確物油 中之80%重量分散液，1.23毫莫耳），將該混合物在氮氣下 於60°C加熱30分鐘。添加1-{[(1，4-二氯-7-異喳啉基）磺醯 基]胺基卜L-丙胺酸特-丁基酯（2〇〇毫克，〇·49毫莫耳），將 混合物於90°C加熱7小時。於真空中將冷卻後的混合物濃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ϋ ϋ ϋ ϋ ι ·ϋ n n ϋ
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 70 A7 A7 五、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（68 ) % ’將殘餘物懸浮於水中及以乙酸乙醋萃取（3χ3〇毫升） 。將結合的有機萃取物加以乾燥（硫酸鎂），及於真空中將 溶劑蒸發。以矽膠上之管柱層析，使用二氣甲烷-曱醇-3(95 $ · 〇·5)作為洗提液而純化殘餘物，自二氣 甲烷之重複瘵發作用後而得淡黃色泡沫體之叫⑷氯小胍 基-7-異喹啉基）磺醯基]丄_丙胺酸特-丁基酯（16〇毫克，〇·37 亳莫耳）。 H (DMSO-d6 ’ 300 ΜΗζ) δ 1·1 (9Η，s)，1.15 (3Η，d) 3·8 (1Η，dq) ’ 7.1-7.4 (4Η，br)，8.0 (1Η，d)，8.05 (1Η ’ d) ’ 8·1 (1H，s)，8.3 (1H，d)，9 〇5 (m，s) ppm。 在N-[(4-氯-1 -胍基異喳啉基）磺醯基]_L_丙胺酸特_ 丁基酯（約150亳克，〇·35毫莫耳）於二氣甲烷（3〇毫升）中 之經攪拌的溶液，添加三氟乙酸（1〇毫升）中，將混合物 於室溫中攪拌2小時。於真空中將混合物蒸發，與甲苯與 二氯甲烷共沸，然後與乙醚研磨而得白色粉末之^^_[(4_氯_ 1-胍基-7-異喳啉基）磺醯基]丄_丙胺酸三氟乙酸酯（62毫克 ’ 0· 126毫莫耳）。 熔點高於250°C。
4 (CD3OD + TFA-d’300 ΜΗζ) δ 1.35 (3H，d)，4.05 (1H ，q)，8.3 (1Η，d)，8.4 (1Η，s)，8·45 (1Η，d)，89 (m ’ s) ppm。 LRMS 389、391 (MH+)。 分析得·碳36.66 ’ 氫3·11 ;氮 14·00。依CuH"clN5〇4 S· 1.0三氟乙酸· 0·3 H20之計算得··碳36·64;氫3·21 ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） l· —_-------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注音S事項再填寫本頁) 71 530049 A7 B7 五、發明說明（69 ) 氮 14.24。 第24例： (a) N-[(4_氯-1-胍基異喹啉基）續醯基]_D_丙胺酸甲 基酯 (b) N-[(4-氣-1-胍基異喳啉基）續醯基]_ D -丙胺酸 氫氯化物
在氫氣化胍（179毫克，1.87毫莫耳）於DMSO(5毫升）中 之經攪拌的溶液，以單次添加氫化鈉（35毫克，於礦物油 中之80%重量分散液，ι·17毫莫耳），將該混合物在氮氣下 於60°C加熱45分鐘。添加1-{[(丨，4-二氯異喹啉基）磺醯 基]胺基}-D-丙胺酸甲基酯（17〇毫克，〇·47毫莫耳），將混 合物於90°C加熱4小時。將冷卻後的混合物倒入水中，及 以乙酸乙酯萃取（3X30毫升）。將結合的有機萃取物加以 乾燥（硫酸鎂），及於真空中將溶劑蒸發。以矽膠上之管柱 層析，使用戊烷-乙酸乙酯（66 : 33至0 : 1〇〇)作為洗提液 而純化殘餘物，而得黃色泡沫體/油狀物胍 基_7_異喳啉基）磺醯基]_D-丙胺酸甲基酯（22毫克，〇·〇57毫 莫耳）。 4 (CD3〇D，300 ΜΗζ) δ 1·3 (3H，d)，3·4 (3H，S)， 4·1 (1H，q)，8·1 (1H，d)，8.1 (1H，d)，8.15 (1H，s)， (1H，s) ppm ° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
53〇〇49 A7
LRMS 386、388(ΜΗ+)。 在Ν-[(4-氣-1 -胍基-7_異喹啉基）磧醯基丙胺酸甲 基酯（17毫克，0.044毫莫耳）於甲醇（3亳升）中之溶液，添 加氫氧化鈉溶液（1毫升，2Μ，2毫莫耳），將混合物於6〇 °C加熱18小時。以稀釋的氣化氫（2Μ)將冷卻後之混合物 中和，於真空中將曱醇蒸發，將殘餘物與水研磨。藉由過 渡作用收集固體，以水清洗，及在高度真空下乾燥而得黃 白色粉末之Ν-[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基卜D_丙胺 酸氫氯化物（9亳克，〇_〇21毫莫耳）。 4 (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 1·2 (3H，d) ’ 3 8 (1H，叫) ’ 7.2-7.6 (4H，br) ’ 8·〇5 (1H，d)，8] (m，d)，815 (ih ，S)，8.2 (1H，m)，9·1 (1H，s) ppm。 LRMS 389、391 (MH+)。 分析得：礙37.56 ;氮3.98 ;氮15 74。Μπάκα s · i.o Ηα· ο·5 h2〇 之計算得：礙 37 42 ;氮3 加；氮16 ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁). 裝------ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第25例： (a) l-{[(4-氣-1-胍基_7_異喹啉基）磺醯基]胺基卜^纈 胺酸特-丁基酯 (b) N-[(4-氣-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]丄_纈胺酸三 說乙酸g旨 U Μ Ιβυ〇ζ〇·
νη, 丨丫 νη2 ΝΗ,
7J 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 53〇〇49
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在氫氯化胍（176亳克，i.84亳莫耳）於〇]^八(4毫升）中 之經攪拌的溶液，以單次添加氫化鈉（35毫克，於礦物油 中之80%重量分散液，w亳莫耳），將該混合物在氮氣下 於60°C加熱30分鐘。以單次添加1-{[(1，4_二氯_7_異喹啉基） 磺醯基]胺基}-L-纈胺酸特-丁基酯〇61毫克，〇43毫莫耳） ，將混合物於80 C加熱18小時。將冷卻後的混合物倒入水 (50毫升）中，及以乙酸乙酯萃取（2χ2〇毫升），將結合的有 機萃取物以鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鈉），及於真空中蒸 發。將殘餘物溶於乙醚中，及添加氣化氫於乙醚中之溶液 (1M) ’以產生白色沈澱。將乙醚傾析，將固體殘餘物溶 於氰酸甲酯中，將溶液冷卻至約〇。〇以產生沈澱。藉由過 濾作用收集固體，然後乾燥而得白色固體之卜{[(4_氯_ ^ 胍基-7·異喳啉基）磺醯基]胺基卜^纈胺酸特-丁基酯氫氣 化物（36亳克，0.072亳莫耳）。將結合的有機母液蒸發而 得一種膠，進而以矽膠上之管柱層析，使用二氯甲烷_甲 醇-0.880 NH3(90 : 10 : 1)作為洗提液而加以純化，而得黃 色泡沫體/油狀物之1-{[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基] 胺基}-L-纈胺酸特-丁基酯（1〇4亳克，〇·228毫莫耳）。（試 樣之特性係為氯化氫鹽之特性）。 熔點為 192-194Χ：。 4 (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 0.8 (3Η，d)，0.85 (3Η，d) ，1·05 (9H，s)，2.0 (1H，sept)，3·7 (1H，dd)，8·3 (ih ，d)，8.4 (1H，d)，8·4 (1H，d)，8·45 (1H，s)，8·5 -8·7 (4H ’ br)，9·05 (1H，s)，11.3 (1H，br) ppm。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 74 |_----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 530049 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（72 ) LRMS 456、458(MH+) 〇 分析得：碳45.67 ;氫5.54 ;氮 13.97。依C19H26C1N504 S · 1·0 HC1 · 〇·5 H20之計算得：碳45.51 ;氫5.63 ;氮 13.97 〇 將I{[(4-氣-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]胺基}-L-纈胺 酸特-丁基酯（104亳克，0.228毫莫耳）溶於三氟乙酸（1.0毫 升）中’將混合物於室溫中攪拌1小時。以甲苯（25毫升）將 混合物稀釋，及於真空中濃縮。以含有少量乙酸乙酯之乙 _將殘餘物結晶，而得白色的固體。然後將該固體與水研 磨，及乾燥而得1-{[(4-氣-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]胺 基}丄-纈胺酸三氟乙酸酯（39毫克，〇 〇84毫莫耳）。 熔點高於300°C。 4 (TFA-d，400 ΜΗζ) δ 0·95 (3H，d)，1.0 (3H，d)， 2.25 (1H，sept)，4.0 (1H，d)，8.3 (1H，d)，8.4 (1H，s) ，8.55 (1H，d)，9.0 (1H，s) ppm。 LRMS 400、402 (MH+)。 分析得：碳41.29 ;氫4.37 ;氮 14.99。依C15H18Cm5〇 S · 0.5三氟乙酸· 〇·3 h20之計算得：碳41.57 ;氫4·ΐ6 ; 氮 15.15 〇 第2 6例： (a) 1-{[(4-氯-1·脈基-7_異σ奎琳基）續醯基]胺基卜l绵 胺酸特-丁基酯氫氣化物 (b) Ν-[(4-氣-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基卜胺酸氣 氣化物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） l·---.---------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 530049
A7 B7 五、發明說明（73 )
Q 〇 N^NHj ΝΗ, 在氫氯化胍（176毫克，1·84亳莫耳）於Dms〇(2.5亳升） 中之經攪拌的溶液，以單次添加氫化鈉（35毫克，於礦物 油中之80%重量分散液，1·ι7亳莫耳），將該混合物在氮氣 下於23C加熱30分鐘。以單次添加•二氣-7_異喹啉 基）續醯基]胺基}-D-顯胺酸特-丁基酯（2〇〇毫克，0.46毫莫 耳），將混合物於90°C加熱3小時。將冷卻後的混合物倒入 水中，及以乙酸乙酯萃取，將結合的有機萃取物以鹽水清 洗，加以乾燥（硫酸鎂），及於真空中蒸發。將殘餘物溶於 乙醚中’及添加氣化氫於乙醚中之溶液（〇·5毫升，1M)， 以產生白色沈澱。以矽膠上之管柱層析，使用二氯曱烷_ 甲醇-0.880 >^3(95:5:0.5)作為洗提液以純化產物，其 再度以氣化氫於乙醚中之溶液（1M)處理，而得^{[(心氯·；^ 胍基-7_異喳啉基）磺醯基]胺基卜0_纈胺酸特-丁基酯氫氣 化物（76.6毫克，0.151毫莫耳）。 熔點為 124-125°C。
H (DMSO-d6 ’ 300 ΜΗζ) δ0·8 (3H，d)，0.85 (3H，d) ，1·〇5 (9H，s)，2.0 (1H，sept)，3·7 (1H，dd)，8.3 (1H ，d)，8·4 (1H，d)，8.4 (1H，d)，8·45 (1H，s)，8·4 -8.8 (4H ，br)，9·05 (1H，s)，11·2 (1H，br) ppm。 LRMS 456、458(MH+)，478、480(MNa+) 〇 分析得··碳45.67 ;氫5.54 ;氮 13.97。依ci9H26C1N504 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -l·----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅3事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 76 530049 A7 五、發明說明（74 ) s· 1·0Ηα· 〇·5Η20之計算得：碳45 51 氫5·63 ;氮 13.97 在〇C，將1-{[(4-氯-1-胍基-7-異喳啉基）磺醯基]胺基 }_D_纈胺酸特-丁基酯氫氣化物（61亳克，〇12亳莫耳）溶於 以氣化氫飽和之乙酸乙酯溶液（10亳升）中，將混合物於室 溫中攪拌4小時。將混合物於真空中濃縮，以熱乙酸乙酯 萃取殘餘物，然後於真空中濃縮有機溶液，及乾燥而得淡 育色固體之1-{[(4-氣-1-胍基-7-異喳啉基）磺醯基]胺基卜D_ 顯胺氫氣化物（24.3毫克，0.050毫莫耳）。 熔點高於190°C。 4 (TFA-d ’ 400 ΜΗζ) δ 0·95 (3H，d)，1·〇 (3H，br s) ，2.3 (1H，br s)，4·05 (1H，br s)，8.35 (1H，br s)，8.4 (1H ，br s)，8·55 (1H，br s)，9.1 (1H，br s) ppm 〇 LRMS 400(MH+)，417(MNH/) 〇 分析得：碳41.29 ;氫4.76 ;氮 14.16。依C15H18C1N504 S · 1.0 HC卜0·7 H20 · 0.4乙酸乙酯之計算得：碳41.18 ; 氳4.91 ;氮 14.46。 第27例： j-----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (a) 1-{[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]胺基卜D-特- 白胺酸特-丁基酯氫氯化物 (b) N_[(4-氣-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]-D-特-白胺 酸氫氯化物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 77
Me ΜβνΤ,Μ tBu02C 〇"Ν
53〇〇49 五、發明說明（75
〇 IVNH % ^ 在氫氣化脈（191毫克，2.0亳莫耳）kDMS〇(5〇亳升） 中之經授拌的溶液，以單次添加氫化納（58毫克，於礦物 油中之80%重量分散液，1.27亳莫耳），將該混合物在氮氣 下於23C加熱30分鐘。以單次添加·二氯_7_異喳啉 基）續醯基]胺基}-D-特-白胺酸特_ 丁基酯（225毫克，〇·5〇毫 莫耳）於DMSO(3.0毫升）中之溶液，將混合物於9(rc加熱9 小時。添加第二部分的胍（0·067毫莫耳）[自氫氯化胍（1〇〇 耄克）與於DMSO(l ·0毫升）中之氫化納（2〇毫克）所製備]， 將混合物於90°C再加熱8小時。將冷卻後的混合物倒入水 中，及以乙酸乙酯萃取，將結合的有機萃取物以水、鹽水 清洗，加以乾燥（硫酸鎂），及於真空中蒸發。將殘餘物溶 於乙醚中，及添加氯化氫於乙醚中之溶液（15毫升，1M) ’而得白色沈澱。於真空中蒸發溶劑，殘餘物與乙醚研磨 ，而仔1 - {[(4-氣-1 -脈基-7-異°奎琳基）石黃醯基]胺基卜特_ 白胺酸特-丁基酯氫氯化物（222毫克，〇·43毫莫耳）。 熔點為 187-189°C。 咕（DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ 0.9 (9H，s)，〇·95 (9H，s) ，3·6 (1Η，d)，8·3 (1Η，d)，8·4 (1Η，d)，8.4-8.8 (4H， br)，8·5 (1H，s)，9.0 (1H，s)，11.15 (1H，br) ppm。 LRMS 470、472 (MH+)。 分析得··碳46.55 ;氫5.78 ;氮 13.46。依C2QH28cm 0 5 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） j----；-------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 78 530049 A7 B7 五、發明說明（76 S 1 ·〇 HC1 · 0.5 H20之計算得：碳46.60 ;氫 5.87 ;氮 13.59 將1-{[(4-氣-1-脈基-7-異0奎琳基）續贐基]胺基卜〇_特-白胺酸特-丁基酯氫氯化物（188亳克，〇·36毫莫耳）溶於以 氯化氫飽和之乙酸乙酯溶液（3〇毫升）中，將混合物於室溫 中攪拌5小時。將混合物於真空中濃縮，殘餘物與乙酸乙 酷加熱’而得白色固體。將熱的有機溶液傾析，將固體乾 燥而得白色固體之1-{[(4-氣-1-胍基-7-異喳啉基）磺醯基] 胺基卜D-特-白胺酸氫氯化物（109.3毫克，0.24毫莫耳）。 熔點為234-236°C(裂解）。4 (TFA-d，400 ΜΗζ) δ 1.1 (9H，s)，3·9 (1H，s)，8.35 (1Η，d)，8·5 (1Η，s)，8.6 (1Η，d)，9.1 (1Η，s) ppm。LRMS 414、416 (MH+)。 分析得：碳41.70 ;氫4.86 ;氮 15.01。依C16H2()C1N504 S · 1·0 HC卜 0.5 H20之計算得：碳41.84 ;氫4.83 ;氮 15.25 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第28例：(a) N-[(4-氣-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]-L-苯丙胺酸 特-丁基酯(b) N-[(4 -氯-1-脈基-7-異σ奎啡基）續SSl基]-L-苯丙胺酸 三氟乙酸酉旨 Ν^ΝΗ, νη2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 79 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530049 A7 --------— B7____ 五、發明說明（77 ) 在氫氯化胍（76.7亳克，〇·8〇亳莫耳）於DMS〇(5 〇毫升） 中之經攪拌的懸浮液，以單次添加氫化鈉（22毫克，於礦 物油中之80%重量分散液，〇·73亳莫耳），將該混合物在氮 氣下於60C加熱20分鐘。添加^[(丨，^二氯_7_異喳啉基）磺 醯基]-L-本丙胺酸特-丁基酯（丨〇3毫克，〇·2ΐ毫莫耳），將 混合物於95°C加熱17小時。於真空中蒸發溶劑，以矽膠上 之管柱層析’使用二氯曱烷-甲醇_〇·88〇 NH3(95 : 5 : 0.5 至80 : 20 : 2)作為洗提液而純化殘餘物，而得身為黃色樹 脂之N-[(4-氯-1 -胍基-7-異喳啉基）磺醯基苯丙胺酸特_ 丁基酯（34.7亳克，0.069亳莫耳）。 4 (DMSO-d6 ’ 300 ΜΗζ) δ 1.0 (9H，s)，2·7 (1H，dd)
，2.8 (1H，dd)，3·9 (1H，dd)，7.1-7.2 (5H，m)，7.1-7.3 (4H ，br s)，7·9 (1H，d)，7·95 (1H，d)，8.1 (s，1H)，8·5 (1H ，br d)，8·95 (1H，s) ppm。 LRMS 504、506 (MH+) 〇 將N-[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基;|_L_苯丙胺酸 特-丁基酯（30毫克，0.060毫莫耳）溶於三氟乙酸（2·5亳升） 中’將混合物於室溫中授摔2 · 5小時。以二氯曱烧與甲笨 將混合物稀釋，於真空中濃縮，與甲苯共沸，殘餘物與乙 醚研磨而得白色固體之义[(4_氯-1_胍基_7_異喹啉基）磺醯 基]-L-苯丙胺酸三氟乙酸酯（24.4亳克，0.42毫莫耳）。 熔點為306°C (裂解）。 4 (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ2·7 (1H，dd)，3.0 (1H，dd) ，3.95 (1H，m)，6.9-7.1 (5H，m) ’ 7.8-8.4 (4H，br)，7.9 (ih 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 80 L----^-------裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 530049 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（78)
，d)，8.05 (1H，d)，8.3 (s，1H)，8.6 (1H，br s)，8.8 (1H ，s) ppm 〇 LRMS 448 (MH+)。 分析得：碳44.35 ;氫3·78 ;氮 11.38。依C19H18C1N504 S · 1.0三氟乙酸· 〇·5 η2〇 · 〇·ΐ2乙醚之計算得：碳44.50 •，氫3.69 ;氮 12.08。 第29例： (a) 1-{[(4·氯-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]胺基卜〇_甲 基-D-絲胺酸特-丁基g旨氮氣化物 (b) N-[(4-氣-1-胍基-7-異喹啉基）磺德基]甲基_D- 絲胺酸氫氯化物
在氫氯化胍（260毫克，2.72亳莫耳）於DMSO(4毫升）中 之經攪拌的溶液，以單次添加氳化鈉（5〇亳克，於礦物油 中之80%重量分散液，ι·66亳莫耳），將該混合物在氮氣下 於50°C加熱30分鐘。以單次添加^{[(14-二氣異喹啉基) 續醯基]胺基}-0-甲基-D-絲胺酸特-丁基酯（3〇〇亳克，0.689 毫莫耳）’將混合物於90°C加熱8小時。將冷卻後的混合物 倒入水（50毫升）中，及以乙酸乙酯（χ2)萃取該水溶液，將 結合的有機萃取物以水、鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鎂）。 於真空中蒸發溶劑，以矽膠上之管柱層析，使用二氯甲烷 -甲醇-0.880丽3(90 : 10 : 1)作為洗提液而純化殘餘物， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 81 l·----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 530049 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（79 而得所需之產物。將該物皙 ^ 物為^化狀㈣中之溶液（1〇 笔升，1 M)處理，於直空中节 1 研磨，而得白色固體之4(4.氯小胍基·7_異嗜琳 ） 基]胺基}-0-甲基-D_絲胺酸特·丁基醋氫氯化物（18毫克， 0·036毫莫耳）。 4 (d6-甲醇，300 ΜΗζ) δ 1.2 (9Η，S)，3.2 (3H，s)， 3-5-3.6 (IH^m). 3.6-3.7 (IH^m), 4.1-4.2 8.35-8.5 (3H，m)，8.9 (1H，s) ppm。 LRMS 458 (MH+)。 將l-{[(4_氯小胍基_7_異喹啉基）續醯基]胺基卜甲基 -D-絲胺酸特-丁基酯氫氣化物毫克，〇 〇36毫莫耳）溶於 以氣化氫飽和之乙酸乙酯溶液（5毫升）中，將混合物於室 溫中攪拌3小時。將混合物於真空中濃縮，殘餘物與乙酸 乙酯（x3)研磨，而得黃白色固體之ι_{[(4_氯胍基_7_異 °奎°林基）¾龜基]胺基} -〇-甲基-D-絲胺酸氫氣化物（9亳克， 0.02毫莫耳）。
4 (d-TFA，400 ΜΗζ) δ 3.6 (3H，s)，4.0-4.2 (2H，m) ，4.65 (1H，br s)，8·4 (1H，d)，8.5 (1H，s)，8.65 (1H ，d)，9· 1 (1H，s) ppm o ， LRMS 402 (MH+)。 第30例： (a) N-[(4-氣-1 -胍基-7-異喳啉基）磺醯基]胺基} -D·天 冬胺酸二-特-丁基酯 (b) N-[(4·氯-1 -胍基-7-異喹啉基）磺醯基]-D-天冬胺酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 82 b 装--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530049 A7 五、發明說明（ 氫氯化物 -Zuojui 9〇 i H s X % H0:c。B-f N<yNH, NHa
N^NH, NH, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在虱化納（47¾克，於礦物油中之8〇%重量分散液，丨·57 笔莫耳）中之經攪拌的懸浮液，以單次添加氫氯化胍（19〇 耄克，2.0毫莫耳）KDME(7亳升），將該混合物在氮氣下於 6〇C加熱30分鐘。以單次添加-二氣異喹啉基） 磺醯基]胺基卜D-天冬胺酸二_特_ 丁基酯（25〇毫克，〇·5毫 莫耳），將混合物於迴流溫度加熱丨8小時。將冷卻後的混 合物以乙酸乙酯稀釋，以水、鹽水清洗，加以乾燥（硫酸 鎂），及於真空中蒸發溶劑。以矽膠上之管柱層析，使用 二氯甲烧-甲醇-0.880 NH3(97 : 3 : 0.3)作為洗提液而純化 殘餘物，而得黃色固體之N_[(4_氣-丨―胍基_7_異喹啉基）磺 醯基]胺基卜D-天冬胺酸二-特-丁基酯氫氯化物（5〇毫克， 0.095毫莫耳）。 4 (CDC13，400 ΜΗζ) δ 1·2 (9H，s)，1.4 (9H，s)，2.7 (1Η，dd)，2·8 (1Η，dd)，4.1 (1Η，br t)，8·05 (1Η，d)， 8.15 (1H ’ s) ’ 9·3 (1H，s) ppm o LRMS 528、530 (MH+)。 將1-{[(4-氣-1-胍基-7-異喹啉基）續醯基]胺基卜D_天冬 胺酸二_特·丁基酯（50亳克，0.095亳莫耳）溶於以氯化氫飽 和之乙酸乙酯溶液（1 〇毫升）中，將混合物於室溫中擾拌4 小時。將混合物於真空中濃縮，殘餘物與曱苯、再與乙鍵 — — — — — — — — IAW — — — — — — II ^ —------1 111- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530049
A7 B7 五、發明說明（81) 研磨，而得黃白色固體之N-[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基）磺 醯基]胺基}-D-天冬胺酸氫氣化物（29毫克，〇·〇62亳莫耳） 〇 β (CD3〇D，400 ΜΗζ) δ 2·7 (1Η，dd)，2.8 (1Η，dd) ，4·4 (1H，br t)，8.35 (1H，d)，8·45 (1H，s)，8.45 (1H ，d)，8·9 (1H，s) ppm。 LRMS 415 (MH+)。 分析得··碳36.05 ;氫3.72 ;氮 13.62。依C14H14C1N506 S · 1.0 Ηα · 0.8 H20之計算得：碳36.03 ;氫3·59 ;氮 15.01 〇 第31例： (a) Ν-[(4-氯-1-胍基_7_異喹啉基）磺醯基]-L-脯胺酸特 -丁基酯 (b) Ν-[(4-氯-1-胍基_7_異喹啉基）磺醯基]脯胺酸氫 氯化物
在氫氯化胍（177亳克，1.16毫莫耳）於DME(5毫升）中 之經攪拌的溶液，以單次添加氫化鈉（35亳克，於礦物油 中之80%重量分散液，116毫莫耳），將該混合物在氮氣下 於60C加熱45分鐘。添加卜爪丨，扣二氯冬異喳啉基）磺醯 基]胺基卜L-脯胺酸特_ 丁基酯（2〇〇亳克，〇·46亳莫耳）於 DME(2^：升）中之溶液，將混合物於95。〇加熱4小時。於真 -U----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
530049 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（82 ) 空中蒸發溶劑，以㈣上之管柱層析，使用戊烧-乙酸乙 酉曰（80 20至〇 · 1〇〇)作為洗提液而純化殘餘物，接著與二 氯甲烷一弗’而侍身為淡黃色泡沫體之N_[(4_氯小胍基_7_ 異。奎琳基）石黃醯基]心脯胺酸特，丁基醋（153毫&，〇·32毫 莫耳）。 H (DMSO-d6，3GG ΜΗζ) δ 1·35 (9Η，s)，1·6·1·7 (1Η ，m) ’ 1.7-1.9 (2Η，m)，L9_2 〇 (1Η，m)，3 15 3 25 (ιη ，m)，3.35-3.5 (1Η，m)，（1Η，dd)，7 15 7 4 (4Η，br) ，8.〇5(lH，d)，8.1(1H，d)，8 1〇H，s)，9()5(iH，s)ppm A7 LRMS 454、456 (ΜΗ+)，907 (Μ2Η+)。 分析知·奴50.02 ;氫5·41 ;氮 14.84。依C19H24C1N504 S.0.1乙酸乙ϊ旨·0·05:氣甲烷之計算得：碳5〇〇2;氮537 •，氮 15.00。 將Ν-[(4-氣小脈基_7-異σ奎琳基）石黃醯基]_L-脯胺酸特_ 丁基酯（60毫克，〇·ΐ3亳莫耳）溶於以氣化氫飽和之乙酸乙 酉曰/谷液（5.0 ^:升）中，將混合物於室溫中擾拌丨小時。於真 空中將混合物濃縮，與乙酸乙酯共沸，殘餘物與二氯甲烧 研磨，而得白色粉末之N-[(4_氣―丨―胍基異喹啉基）磺醯 基]-L-脯胺酸氫氣化物（44毫克，〇·〇95毫莫耳）。 熔點為 185-189°C。
ιΐί (DMSO-d6 5 300 MHz) δ 1.5-1.7 (1Η5 m)» 1.7-2.0 (3H ，m)，3.2-3.5 (2H，m)，4·2 (1H，dd)，8.3-8.8 (4H，br) ，8·2 (2H，s)，8.5 (1H，s)，8.1 (1H，s)，9·〇5 (1H，s) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） u Aw --------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 85 530049 A7
五、發明說明（83 ) ’ 11 ·2 (1H，s) ppm 〇分析得·碳39.89 ;氫4.06 ;氮 14.93。依c15H16C1N 〇 5 ή S · 1.0 Ηα· 1.0 η20 · 0.1乙酸乙酯之計算得：碳4〇 u ; 氫4·33 ;氮 15.19。 第32例： (a) Ν-[(4-氯-1-脈基-7-異4琳基）續醯基卜〇-脯胺酸特 -丁基酯 (b) N-[(4-氣-1-胍基-7-異4琳基）續醯基]-D_脯胺酸氫 氣化物
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在氫化鈉（55毫克，於礦物油中之go%重量分散液，183 毫莫耳）於DME(8毫升）中之經攪拌的懸浮液，以單次添加 氫氣化脈（220毫克，2.3毫莫耳），將該混合物在氮氣下於 6〇°C加熱30分鐘。添加^{[(丨，‘二氣_7_異喹啉基）磺醯基] 胺基}-D-脯胺酸特-丁基酯（250毫克，0.58毫莫耳），將混 合物於迴流溫度加熱5小時。以乙酸乙酯將冷卻後的混合 物稀釋，以水、鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鎂），及於真空 中蒸發溶劑。以矽膠上之管柱層析，使用二氯甲烷-甲醇_ 〇·880 NH3(97 · 3 · 0.3)作為洗提液而純化殘餘物，而得黃 色固體之N-[(4-氣-1-胍基_7_異喳啉基）磺醯基脯胺酸 特-丁基醋（200毫克，〇·44毫莫耳）。 熔點高於170°C (裂解）。
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公f I 86 -h-----------裳--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530049 A7
請 先 閱 讀 背. 面 之 注 意 事 項· 再馨 填 I裝
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五、發明說明（85) 用/水解作用之順序調換，如例示於下： i水解作用
將特-丁基（2S)-1_[(1，4-二氯異喹啉基）續醯基]_2^比 各烧羧IS日（50克’ 〇·116莫耳）溶於濃氫氯酸（i2M，2〇〇亳 升）中，及㈣3.5小時。以3〇分鐘的時間添加水(2〇〇毫升） ，將所產生之白色沈澱物再攪拌〇·5小時，過濾及以水清 洗（3 X 1〇〇亳升）。在真空下乾、燥，而得白色固體之（2s)]_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [(1，4-一氣·7-異喳啉基）磺醯基]吡咯烷羧酸（42 9克， 0.114莫耳）。 H (d6-DMSO，300 ΜΗζ) δ 1.6-1.95 (3Η，m)，1.95-2.1 (1Η，m)，3·25-3·35 (1Η，m)，3 35-3 45 (ιη，⑷，4 3 (lH ，dd) ’ 8.35 (2Η，s)，8.6 (1Η，s)，8·65 (1Η，s) ppm。 使用毛細管電泳進行之手徵性分析，顯示97·41%之 對映異構物純度。 2.游離酸之脒基化作用
將於DME(210毫升）中之特-丁氧化鉀（49 〇克，〇 〇437 莫耳）與胍·氯化氫（42.8克，0.448莫耳）於氮氣下加熱至 迴流溫度20分鐘。添加（2S)-1-[(1，4-二氣-7-異喹啉基）磺醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 88 裝--------訂— 53〇〇49 A7
五、發明說明（86 ) 基]-2-咄咯烷羧酸（42.0克，〇·ι12莫耳），及持續於迴流溫 度加熱5.5小時。添加水（42〇毫升），及以濃氫氣酸將混合 物酸化至ρΗ=5，而得一種固體物質，藉由過濾作用而移 除’以含水DME(1 : 1，2χ75亳升）與水（2><75毫升）清洗 ’及乾燥而得黃色固體之標題化合物（4〇·71克，〇1 〇2莫耳） 〇 4 (d6-DMSO，300 ΜΗζ) δ 1.5-1.65 (1Η，m)，1.7-2.0 (3H，m)，3.1-3.25 (1H，m)，3·35_4·05 (1H，m)，4.2 (1H ，dd)，7.2-7.7 (4H，br s)，8·0 (1H，d)，8.1-8.2 (2H，m) ，9.05 (1H，d) ppm。 使用毛細管電泳進行之手徵性分析，顯示99·76%(η = 2) 之對映異構物純度。 第33例 4-氯-1-胍基-7-{[(2R)-(羥甲基）·1-吼咯烷基]磺醯基} 異u奎琳氫氣化物
-l· I I--— 丨裝 i I 丨丨！丨訂------- 丨丨 * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在氫氯化胍（126亳克，1.32毫莫耳）於DMSO(2亳升）中 之經攪拌的溶液，以單次添加氫化鈉（26毫克，於礦物油 中之80%重量分散液，0.87毫莫耳），將該混合物在氮氣下 於50°C加熱20分鐘。以單次添加1，4-二氯-7-{[(2R)-(羥甲 基）_1_咄咯烷基]磺醯基}異喹啉（120毫克，0.33毫莫耳）於 DMSO(3毫升）中之溶液，將混合物於80-90°C加熱1小時。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 89
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 53〇〇49 五、發明說明（87) 將冷卻後的混合物倒入水中，以乙酸乙醋萃取(χ2)，將結 合的有機萃取物以水㈤）、鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鎖） 及於真空中瘵發。以矽膠上之管柱層析，使用二氯甲烷 -甲醇-ο·_ΝΗ3(95:5:0·5至80:2〇:5)作為洗提液而 純化殘餘物，而得黃白色黏性固體之所需產物。將該物質 溶於甲醇，添加於乙醚中之氣化氫溶液（1Μ)，及於真空 中蒸發溶劑。自甲醇中將殘餘物再結晶，而得白色固體之 4-氣-1-胍基-7-{[(2R)-(羥甲基）-1-吼咯烷基]磺醯基}異喹 啉氫氯化物（43毫克，〇· 10毫莫耳）。 熔點為 275-276.5°C。
4 (CD3OD，400 ΜΗζ) δ 1.5-1.65 (2H，m)，1.8-1.95 (2H ，m)，3.25-3.35 (2H，m)，3.45-3.55 (1H，m)，3.6-3.65 (1H ，m)，3.7-3.85 (2H，m)，8·4 (1H，d)，8.45 (1H，s)，8 5 (1H，d)，8·9 (1H，s) ppm。 LRMS 383 (MH+)，405(MNa+)，767 (M2H+) 〇 分析得·石炭42.36，氮4.54 ;氮 16.14。依C!5!^8C1N503 S · 1·0 ΗΠ· 0.25 H20之計算得：碳42.41 ;氫4·63 ;氮 16.49 第34例： (a) 1-{[(4-氣-1-脈基-7-異4琳基）續醯基]胺基}異丁 酸甲基酉旨 (b) 2-{[(4-氯-1-脈基-7-異嗜琳基）續醯基]胺基}異丁 酸氫氯化物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90 -^-----------裝 -------訂·-------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 530049 A7 五、發明說明（88 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在氫氣化胍（167毫克，1.7毫莫耳）於DMSO(5毫升）中 之經攪拌的溶液，以單次添加氫化鈉（32毫克，於礦物油 中之80%重量分散液，L07亳莫耳），將該混合物在氮氣下 於5〇°C加熱2〇分鐘。以單次添加I-UG，4·二氯_7_異喳啉基） 石黃醯基]胺基}異丁酸甲基酯（161亳克，〇·43亳莫耳），將混 合物於80°C加熱6.5小時。將冷卻後的混合物倒入水中（5〇 亳升），以乙酸乙酯萃取（2 X 100，2 X 25亳升），將結合的 有機萃取物以水、鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鈉），及於真 空中蒸發。以石夕膠上之管柱層析，使用⑴二氣甲烧-甲醇_ 0.880 通3(95 : 5 : 0.5)、（ii)戊烷-乙酸乙酯（7〇 : 3〇)、然 後（出)二氣甲烧-甲醇-0.880 NH3(90: 10·· (U)作為洗提液 而純化殘餘物，而得黃色油狀物之產物。與乙醚研磨而得 育色固體之1-{[(4-氯-1-胍基-7_異喹啉基）磺醯基]胺基}異 丁酸甲基酯（23毫克，〇·〇54毫莫耳）。 熔點高於170°C(裂解）。 4 (CD3OD，400 ΜΗζ) δ 1·4 (6H , S)，3·5 (3H，s)， 8.15-8.25 (3H ’ m) ’ 9·1 (1H，s) ppm。 LRMS 400、402 (MH+)。 分析得：碳44.02 ;氫4·65 ;氮 16·29。依Ci5Hi8C1N5〇4 S · 〇·9 H2〇 · 〇·1異-丙醚之計算得：碳43 95 ;氫5〇ι ;氮 16.43。 ’ (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 裝 訂--- 着丨 530049 A7 B7 五、發明說明（89 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在氣-1-脈基-7_異,奎琳基）石黃醯基]胺基}異丁酸 甲基酯（16·5亳克，0·041亳莫耳）於甲醇（〇·5毫升）中之溶液 ，添加氫氧化靠液（1毫升，2Μ，2毫莫耳），將混合物 於格5代加熱16小時。將冷卻後之混合物以稀釋的氫氣 酸中和，以產生沈澱。藉由過濾作用收集固體，以足量的 水清洗，然後溶於濃氫氯酸中。於真空中與甲烷共沸而蒸 發溶劑，然後在高度真空中乾燥，而得淡乳白色固體之^ {[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]胺基}異丁酸氫氯化物 (12毫克，0.026毫莫耳）。 熔點為258°C。 iH (CD3OD，400 ΜΗζ) δ 145 (6H，s)，8.4 (1H，d)， 8.4 (1Η，s)，8·45 (1Η，d)，8·9 (1Η，s) ppm 〇 LRMS 386、388 (MH+)。 分析得：碳37.89 ;氫4.33 ;氮 15·18。依C14H16C1N504 S · 1·0 Ηα · 1·5 H20 · 0.05 乙醚之計算得：碳37.65 ;氫 4.56 ;氮 15.46。 第35例： 2· {[(4-氣_1_胍基-7-異喹啉基）磺醯基]胺基}-2-甲基 醯胺氫氯化物
MeO^C〆 M« 'r MeQ2C〆 ΝγΝΗ2 NH,
Aw Μ--------^--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丙 在氫氯化胍（210毫克，2·2毫莫耳）於DMSO(10亳升）中 之經攪拌的溶液，以單次添加氫化鈉（41毫克，於礦物油 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 530049 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（9()) 中之80%重量分散液，1.36亳莫耳），將該混合物在氮氣下 於23°C加熱30分鐘。添加2-{[(1，4-二氯-7-異喳啉基）磺醯 基]胺基}-2-甲基丙醯胺（225毫克，0.50毫莫耳），將混合 物於90°C加熱8小時。將冷卻後的混合物於真空中部分濃 縮，將殘餘物倒入水中。以乙酸乙酯（X4)萃取該水溶液， 將結合的有機萃取物以水、鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鎮） 。於真空中蒸發溶劑，以矽膠上之管柱層析，使用二氯曱 烷-曱醇-0.880 NH3(90 : 10 : 0.1)作為洗提液而純化殘餘 物，而得所需之產物。將該物質溶於甲醇中，及以乙醚中 之氣化氫溶液（1.0毫升，1M)處理，而得黃白色粉末之2_ {[(4-氣-1-脈基-7-異π奎琳基）石黃醯基]胺基卜2-甲基丙醯胺氫 氯化物（86毫克，0.188毫莫耳）。 熔點為 279-281°C。 'H (TFA-d，400 ΜΗζ) δ 1.6 (6H，s)，8·35 (1H，br s) ，8·4 (1Η，s)，8.55 (1Η，s)，9.1 (1Η，br s) ppm。 LRMS 385、387 (MH+)。 分析得··碳39.68 ;氫4.81 ;氮 18.18。依C14H17C1N603 S · 1.0 HC卜1·2曱醇之計算得：碳39.71 ;氫5.00 ;氮i8.28 〇 第36例： (a) 乙基1-{[(4-氣-1-胍基-7-異喳啉基）磺醯基]胺基} 環丁烷羧酸酯 (b) 1-{[(4-氣-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]胺基}環丁 烷羧酸氫氣化物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •ί 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530049 —
發明說明（91 ) φ — 。 -γΝΗ， 〇 NV^ N' L3 在氫氯化胍（189亳克，1.98毫莫耳）於DMSO(6亳升）中 之經攪拌的溶液，以單次添加氫化鈉（37亳克，於礦物油 中之80%重量分散液，U4毫莫耳），將該混合物在氮氣下 於60°C加熱30分鐘。以單次添加乙基^{[(^二氣異喳 啉基）磺醯基]胺基}環丁烷羧酸酯（2〇〇毫克，〇·5〇毫莫耳） ，將混合物於80°C加熱10小時。將冷卻後的混合物倒入水 中。以乙酸乙酯（2 X 50毫升）萃取，將結合的有機萃取物 乾燥（硫酸鎮），及於真空中蒸發。以石夕膠上之管柱層析， 使用戊烧-乙酸乙酯（50 : 50至0 : 1〇〇)作為洗提液而純化 殘餘物’而得黃色粉末之乙基1_{[(4_氣胍基異。奎0林 基）磺醯基]胺基}環丁烷羧酸酯（150毫克，〇·34毫莫耳 熔點為 165-169°C。
4 (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 1·0 (3H，t)，1.6-1.8 (2H ，m)，2.05-2.2 (2H，m)，2.25-2.4 (2H，m)，3.8 (2H，q) ，7.0-7.4 (4H，br)，8.05 (2H，s)，8·1 (1H，s)，8·6 (1H ，s)，9.05 (1H，s) ppm o LRMS 426、428 (MH+)。 分析得：碳46.62 ;氫4.62 ;氮 15.82。依C17H2QC1N504 S · 0.25二氯甲烷之計算得··碳46.45 ;氫4·63 ;氮15.70。 在乙基1-{[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]胺基}環 丁烷羧酸酯（100毫克，0.23毫莫耳）於甲醇（5亳升）中之溶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -Κ-----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 53〇〇49 A7
五、發明說明（92 ) 液’添加氫氧化鈉溶液（5毫升，2M，1〇毫莫耳），將混合 物於55 C加熱6小時。將冷卻後之混合物以稀釋的氫氯酸（5 氅升，2 M)中和，以產生沈澱，於真空中將甲醇蒸發。藉 由過渡作用收集固體，以足量的水清洗，於高度真空中乾 燥，而得1-{[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]胺基}環丁 烷羧酸氫氯化物（15毫克，0.033毫莫耳）。 4 (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 1.65-1.8 (2H，m)，8.35-8.7 (4H，br)，8·4 (1H，d)，8.5 (1H，s)，8.7 (1H，s)，8·95 (1H ，s)，11.0 (1H，br)，12.5 (1H，b〇 ppm。 分析得：碳40.06 ;氫4.34 ;氮 15.09。依C15H16C1N504 S· 1.0HC1· 1·0Η2Ο之計算得：碳39.83 ;氫4.23 ;氮 15.48 〇 第37例： (a) Ν-[(4-氯-1 -脈基-7-異11 奎琳基）石黃酿基]環白胺酸乙 基酉旨 (b) Ν-[(4-氯-1-脈基-7-異嗜琳基）石黃醢基]環白胺酸 (c) Ν_[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]環白胺酸三 氟乙酸酯 Κ--------1--^111 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Et〇aC〆
Ο Νςν^ΝΗ, ΝΗ, H〇,C〆
在氫氣化胍（5.85克，59.4毫莫耳）於DMSO(320毫升) 中之經攪拌的懸浮液，以單次添加氫化鈉（1.12克，於礦 物油中之80%重量分散液，37.3毫莫耳），將該混合物在氮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 95 53〇〇4〇
五、發明說明（93) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氣下於3G_5(TC加熱3G分鐘。以單次添純_[(1，4_二 氯-1， 基-7-異喳啉基）磺醯基]環白胺酸乙基醋（62克 ，14.9毫莫 耳），將混合物於8〇t加熱8小時。於真空中將冷卻後的混 合物濃縮為約⑽亳升，及倒人水中（綱毫升）。以乙酸乙 酉曰（4Χ150φ升）萃取該含水混合物，將結合的有機萃取物 以水、鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鎂）及於真空中蒸發。以 矽膠上之官柱層析，使用二氣甲烷_甲醇_〇88〇 Nh3(95 : 5 • 0.5至90 · 1〇 · 1)作為洗提液而純化殘餘物，然後自乙 酸乙酯再結晶，而得黃色固體之N-[(4-氣-1-胍基_7_異喹 啉基）磺醯基]環白胺酸乙基酯（1·43克，3·25毫莫耳）。 熔點為 225-226。(：。
4 (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 1·1 (3H，t)，1.35-1.45 (2H ，m) ’ 1.45-1.5 (2Η，m)，1.85-1.95 (4Η，bi〇，3.9 (2Η， q)，7·1_7·35 (4H ’ br)，8.0 (1H，d)，8.05 (1H，d)，8.1 (1H ’ s)，9·1 (1H，s) ppm 〇 LRMS 440、442 (MH+)。 分析得：碳49·02 ;氫4.97 ;氮 15.61。依Ci8h22C1N5〇4 S之計算得：碳49.14 ;氫5.04 ;氮15.92。 在义[(4-氯_1-胍基-7-異喳啉基）磺醯基]環白胺酸乙基 酯（1.39克，3.16毫莫耳）於甲醇（75毫升）中之溶液，添加 氫氧化鈉溶液（75毫升，2M，150毫莫耳），將混合物於4〇_5〇 C加熱24小時。將冷卻後之混合物以稀釋的氫氣酸（75亳 升，2M)中和，以產生沈澱，及於真空中將甲醇蒸發。藉 由過濾作用收集固體，以足量的水清洗，於高度真空中乾 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再#寫本頁) 96 530049 A7 ______ B7 五、發明說明（94) 燥，而彳于N-[(4-氣-1-胍基_7_異喳啉基）磺醯基]環白胺酸 (1.27克，3·08毫莫耳）。 分析得：碳46.40 ;氫4.39 ;氮16 66。依Ci6hi8C1N5〇4 S之計算得：碳46.66 ;氫4.41 ;氮17.00。 將N-[(4-氯-1-胍基-7-異喳啉基）磺醯基]環白胺酸（8毫 克）溶於二氟乙酸（約1 ·〇毫升），將混合物於真空中蒸發， 與曱苯共沸。將殘餘物與異-丙醚與乙醚研磨，而得白色 固體。將該固體溶於曱醇中，加以過濾及於真空中蒸發濾 液，而得N-[(4-氣-1-脈基_7_異4琳基）續醯基]環白胺酸三 氟乙酸酯（12毫克）。 熔點高於178°C(裂解）。 W (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 1.3-1.45 (2H，m)，1.45-1.55 (2Η，m)，1.85-1.95 (4Η，br)，8·25-8·6 (4Η，br)，8.3 (1Η ，d)，8·4 (1H，d)，8.5 (1H，s)，8.85 (1H，s)，10.8 (1H ，br)，12.4 (1H，br) ppm o LRMS 412、414 (MH+)。 分析得：碳 39.50 ;氫 3.62 ;氮 11.50。依 C16H18C1N504 S · 1.0三氟乙酸· 1.0 H20之計算得：碳39.75 ;氫3.89 ; 氮12.88 ° 第3 8例 1-{[(4-氣-1-脈基-7-異σ奎琳基）確酿基]胺基} -N-(2 -經 乙基）環戊二烯羰基胺氫氯化物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ύά 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 97 530049 A7 B7 五、發明說明（95
HOaC
一 / 土、J Κ Θ 妝酸 之經 於 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化物（15〇毫克，0.334毫莫耳）於二氣甲燒（15毫升）中 搜拌的懸浮液，依:欠添加（CQC1)2⑽微升，。67毫莫^)二 DMF(3滴），將該混合物在氮氣下於^^㈣分鐘。、 真空中將溶劑蒸發’與甲苯共滞’而得對應的酸氣化物 將該物質再度溶於二氣曱烧（15毫升）中，及將其添加至2 羥乙基胺（400微升）於二氣曱烷（15毫升）中之經攪拌的溶浓 ，將該混合物攪拌1小時。於真空中將溶劑蒸發以石夕塌 上之管柱層析，使用二氣甲烷-甲醇_0.880 nh3(90: 10: r 作為洗提液而純化殘餘物，而得黃色固體之i _ {[(4_氣_ i 脈基-7-異0奎琳基）石黃醯基]胺基卜N-(2-經乙基）環戊二婦羯 基胺。將該物質溶於乙酸乙酯-乙醇中，及添加氣化氫狖 乙醚中之溶液（1M)，以產生沈澱。將溶劑傾析，及以乙 醚研磨該固體，藉由過濾作用收集與加以乾燥而得卜丨“斗 氣-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]胺基}-N-(2-羥乙基）環戊二 烯羰基胺氫氯化物（77毫克，0.155毫莫耳）。 熔點為 244-246°C。 (CD3OD，300 ΜΗζ) δ 1.35-1.5 (2H，m)，1.5-1.65 (2ί ，m)，1.8-2.0 (2Η，m)，3.1-3.2 (2Η，m)，3·5_3·65 (21 ，m)，8.4 (1H，d)，8.45 (1H，s)，8·5 (1H，d)，8·95 (1ί ，s) ppm。 98 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 53〇〇49
A7 B7 五、發明說明（96 ) LRMS 455 (MH+)，477 (MNa+) 〇 分析得：碳43.63 ;氫5.03 ;氮 16.65。依C18H23C1N604 s · 1.0 HC卜 0.25 H20之計算得：碳43.60 ;氫4.98 ;氮 16.95 〇 第39例： (a) 1-{[(4-氣-1·脈基異η奎琳基）石黃醯基]胺基卜N-[2-(二甲基胺基）-乙基]環戊二烯羰基胺 (b) 1-{[(4-氯-1-胍基異4琳基）磺醯基]胺基}_N-[2-(二甲基胺基）-乙基]環戊二烯羰基胺二氫氯化物 sSj 。 N 丫 NH, a H as NH, 在N-[(4-氣-1-脈基-7-異4琳基）續醯基]環白胺酸（ίο。 毫克’ 0.243毫莫耳）於甲醇中之經攪拌的溶液，添加氯化 氫於乙醚中之溶液（〇·5毫升，1M)。於真空中將溶劑蒸發 ’將殘餘物與甲苯共沸，而得對應的氣化氫鹽。 在N-[(4-氯-1-脈基-7-異0奎琳基）續醯基]環白胺酸氫氯 化物（0.243毫莫耳）於二氯甲烷（5毫升）中之經攪拌的懸浮 液，依次添加（C0C1)2(42微升，0.48毫莫耳）與DMF(2滴） ，將該混合物在氮氣下於23°C攪拌18小時。於真空中將溶 劑蒸發，將該物質再度溶於二氯甲烷（5亳升）中，及添加2_( 甲基胺基）-乙基胺（60微升，0.48毫莫耳），將該混合物擾 拌3小時。於真空中將溶劑蒸發，將殘餘物分溶於乙酸乙 酯與含水碳酸氫鈉之間（10%)。將有機層加以乾燥與蒸發 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） I*---.--------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 99 530049 Α7 _ Β7 五、發明說明（97) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 。以矽膠上之管柱層析，使用二氯甲烷_甲醇_〇.88〇 NH3(95L5 : 0·5至9〇 ·· 10 : 〇作為洗提液而純化殘餘物， 而得1-{[(4-氯-1-胍基-7-異喳啉基）磺醯基;]胺基卜Ν_[2·(二 甲基胺基）-乙基]環戊二烯羰基胺。 LRMS 482 (ΜΗ+)。 將5亥物吳溶於乙酸乙g旨-乙醇中，及添加氣化氫於乙 醚中之溶液（1M)，及於真空中將溶劑蒸發，而得白色固 體之1-{[(4-氯-1-脈基-7-異σ奎琳基）石黃醯基]胺基}_义[2_(二 甲基胺基）-乙基]環戊二烯羰基胺二氫氯化物（28毫克， 0.048亳莫耳）。 β (TFA-d，300 ΜΗζ) δ 1.5 (2Η，br s)，1.7 (2Η，bi· s) ，2·1 (4H，br s)，3.2 (6H，s)，3·7 (2H，br s)，4.0 (2H ，br s)，7.8 (1H，br s)，8·45 (1H，d)，8.5 (1H，s)，8.6 (1H ，d)，9.5 (1H，s) ppm。 LRMS 482 (MH+)。 分析得：碳41.25 ;氫5.63 ;氮 16.59。依C2()H28C1N703 S· 2·0Ηα· 1·5Η20之計算得：碳41.28 ;氫5·72 ;氮16.85 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第40例： 4-氣-1-胍基-N-[l-(羥甲基）環戊基]-7-異喳啉磺胺氫氣 化物
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 100 53〇〇49 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 i、發明說明（98 ) 在氫氯化胍（157毫克，1_6毫莫耳）於DMS0(5毫升）中 之經攪拌的溶液，以單次添加氫化鈉（3〇毫克，於礦物油 中之80%重量分散液，lo亳莫耳），將該混合物在氮氣下 於60C加熱20分鐘。以單次添加i，4_二氣(羥甲基）環 戊基]-7-異喹啉磺胺（150毫克，〇·4〇亳莫耳），將混合物於 8〇°C加熱4小時。添加第二部分的胍（〇·4〇毫莫耳）[自氫氣 化胍（38毫克）與於DMSO(l毫升）中之氫化鈉（12亳克）所製 備]’將混合物於90°C再加熱6小時。將冷卻後的混合物倒 入水（80毫升）中，及以乙酸乙酯（2 X 5〇毫升）萃取，將結合 的有機萃取物以鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鎂），及於真空 中蒸發。以矽膠上之管柱層析，使用二氣甲烷_甲醇_〇88〇 NH3(97.5 : 2.5 : 0.25至80 : 20 : 5)作為洗提液而純化殘餘 物，而得部分純化之產物（9〇毫克）。藉由以氯化氫於乙醚 中之溶液（1M)處理，而將該物質轉變為對應的氣化氫鹽 ，然後自乙醇中再結晶，而得白色固體之‘氯-丨―胍基 [1-(經甲基）環戊基]-7-異喳啉磺胺氫氣化物（16毫克，〇 〇4〇 毫莫耳）。 熔點為 245-247°C。 (CD3OD，400 ΜΗζ) δ 1.45-1.55 (4H，m)，1.55-1 7 (2Η，m)，1.8-L9 (2Η，m)，3·5 (2η，s)，8 4 (1Η，d)，8 45 (1Η ’ d) ’ 8·9 (1Η，s) ppm ο LRMS 398、400 (ΜΗ+)。 分析得：碳44·17 ;氫4·84 ;氮 15.88。依Ci6h2()C1N5〇3 s · 1.0 HC1 之計算得：碳44.24 ;氫4.87 ;氮 16.12。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------------訂---------j (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 101 530049 A7 B7 五、發明說明（"） 第41例： (a) N-[(4_氣-1-胍基_7_異喹啉基）磺醯基卜n-[2_(二曱 基胺基）乙基]環白胺酸乙基酯二氫氣化物 (b) N-[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]-N-[2_(二曱 基胺基）乙基]環白胺酸二氫氯化物
ΝγΝΗ: ^ 〇 NvNHa NHi NM^ Xi, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在氫氯化胍（145毫克，1.52亳莫耳）於DMS0(4毫升）中 之經攪拌的溶液，以單次添加氫化鈉（32毫克，於礦物油 中之80%重量分散液，1.05毫莫耳），將該混合物在氮氣下 於50°C加熱20分鐘。以單次添加N-[(l，4-二氣-7-異α奎啉基) 磺醯基]-Ν-[2_(二甲基胺基）乙基；|環白胺酸乙基酯氫氣化 物（160毫克，0.305毫莫耳），將混合物於9〇。〇加熱1小Β夺 。將冷卻後的混合物倒入水中，及以乙酸乙酯（2 X 2〇毫升) 萃取，將結合的有機萃取物以鹽水清洗，加以乾燥（硫酸 納），及於真空中蒸發。將殘餘物溶於乙醚中，加以過滤 ，添加氯化氫於乙醚中之溶液（1Μ)，以產生沈澱。於真 空中蒸發溶劑，及自乙醇中將殘餘物再結晶，而得淡黃色 固體之Ν-[(4-氯-1·胍基-7-異喹啉基）磺醯基]-Ν-[2-(二甲基 胺基）乙基]環白胺酸乙基酯二氫氯化物（123亳克，0.20毫 莫耳）。 點為 2 2 8 - 2 3 0 °C。 4 (TAF-d，400 ΜΗζ) δ 1·45 (3H，t)，1·7 (2H，br s -----^--------裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 102 530049 A7 B7 五、 發明說明（100) ’ 1·9 (2H，br s)，2.2 (2H，br s)，2.5 (2H，br S)，3.3 (6H ’ s)，3.75 (2H，br s)，4.3 (2H，br s)，4.4 (2H，q)，8.15 (1H，br s)，8.4 (1H，d)，8.5 (1H，s)，8.65 (1H，d)，9.35 (1H，s) ppm o LRMS 511、513 (MH+)。 分析得：碳43.74 ;氫5.88 ;氮 13.75。依C22H31C1N604 S · 2.0 HC1 · 1 ·0 H20之计真得：碳43.90;氫 5.86;氮 1396 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
在N-[(4-氯-1-脈基-7-異。奎琳基）續醯基]-N-[2-(二甲美 胺基）乙基]環白胺酸乙基酯二氫氯化物（75亳克，〇128毫 莫耳）於一噁烧（5毫升）中之溶液，添加氫氧化鈉溶液（5毫 升，5M)，將混合物於80°C加熱30小時。將冷卻後之混合 物以水（20毫升）稀釋，於真空中將二噁烷蒸發，及以稀釋 的氫氯酸（2M)將含水的殘餘物中和至酸鹼值為6。藉由過 濾作用收集沈澱物，以水清洗，然後溶於甲醇中，過濾及 於真空中蒸發。以矽膠上之管柱層析，使用二氣甲烷_甲 SK88G ΝΗ3(90=10:1至8〇: 2〇: 5)作為洗提液而純化 殘餘物，而得所需之產物。將該物質溶於甲醇_乙酸乙酯 中，添加氯化氫於乙醚中之溶液（1M)，及於真空中將溶 劑蒸發。將殘餘物與乙謎研磨，而得沁[(4_氯小脈基： 異。奎琳基）績醯基]善[2-(二甲基胺基）乙基]環白胺酸二 氯化物（15·4毫克，0.025毫莫耳）。 1H(TAF-d.400 MHz)5l.7(2H，brs)M.9(2H>br 2·2 (2H br s) ’ 2·6 (2H，br s)，3·25 (6H，s)，3·8 (2H 氫 s) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
103 530049
五、 發明說明（ιοί) ’ br S)，4.3 (2H，br s)，8.1 (1H，br s)，8.4 (1H，d)，8.5 (1H，s)，8·65 (1H，d)，9.4 (1H，s) ppm。 LRMS 483 (MH+)。 分析得：碳39.03 ;氫5.60 ;氮 14.02。依C2〇H27C1N604 S · 2 HC 卜 3 H20 之計算得：碳 39·38 ;氫 5·78 ;氮1378 第42例： Ν-(特-丁氧羰基甲基）-Ν-[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基）續 醯基]環白胺酸乙基酯
EtOaC
IBu〇2C-^ 0 N<y 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 在N-[(4-氣-1-胍基-7-異4琳基）磺醯基]環白胺酸乙基 酯（110毫克，0.25毫莫耳）於DMF(1.0毫升）中之經攪拌的 溶液，添加無水碳酸钟（34亳克，〇·25毫莫耳）與演乙酸特_ 丁基酯（44微升，0.30毫莫耳），將混合物於23它加熱18小 時。將混合物以乙酸乙酯（60毫升）稀釋，以水清洗（3 χ1〇〇 宅升）’加以乾燥（硫酸鎮）及於真空中將蒸發。以石夕膠上 之管柱層析，使用戊烷-乙酸乙酯（1〇〇 : 〇至2〇 : 8〇)作為 洗提液而純化殘餘物，而得白色固體之Ν-(特_ 丁氧幾基甲 基）-Ν-[(4-氣-1-胍基-7-異喳啉基）磺醯基]環白胺酸乙基酯 (95毫克，0.17毫莫耳）。 'H (CDC13，400 ΜΗζ) δ 1·3 (3Η，t)，1·45 (9Η，s)， 1.6-1.7 (4H，m)，1.85-1.95 (2H，br)，2.25-2.35(2H，m) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
530049 A7 B7 五、發明說明（1〇2) ，4·2 (2H，q)，4.5 (2H，S)，8·1 (1H，d)，8.15 (1H，s) ，8.653 (1Η，dd)，9.3 (1Η，d) ppm。 LRMS 554 (MH+) 〇 分析得：碳52.31 ;氫5.94 ;氮 13.33。依C24H32C1N506 S之計算得：碳52.03 ;氫5.82 ;氮12.64。 第43例： (a) 甲基1-{[(4-氣-1-脈基-7-異α奎琳基）石黃驢基]胺基} 環己烧魏酸醋 (b) 1_{[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]胺基}環己 烷羧酸氫氣化物
在氫氯化胍（II7毫克，I·98毫莫耳）於DMSO(5毫升）中 之經攪拌的溶液，以單次添加氫化鈉（22·3毫克，於礦物 油中之80%重量分散液，0.743毫莫耳），將該混合物在氮 氣下於50-70°C加熱25分鐘。以單次添加甲基^{[(丨+二 氯-7-異嗜琳基）續醯基]胺基卜環己烧羧酸酯（124毫克，〇.3〇 毫莫耳），將混合物於80°C加熱8小時。將混合物倒入水（5〇 毫升）中，及以乙酸乙S旨（2 X 5 0宅升）萃取，將結合的有機 萃取物以水、鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鎂），及於真空中 蒸發。自最小量的乙酸乙酯中將殘餘物再結晶，而得黃色 固體之甲基1-{[(4-氣-1-胍基-7-異α奎琳基）石黃醯基]胺基}環 己烧羧酸S曰（12¾克’ 0.043¾莫耳）。蒸發母液及以乙_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 105 53〇〇49 A7 B7 五、 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 m 發明說明（1〇3) 研磨殘餘物，而得第二次產物。 溶點南於220。(〕（裂解）。 lH (DMSO-d6 ^ 400 MHz) δ 1.1-1.35 (6Η ^ m) ? 1.65-1.75 (2H，m)，L75丄85 (2H，m)，3 35 (3H，s)，7 卜7 4 (4h，br)，8.0 (1H，d)，8.05 (1H，d)，8·1 (1H，s)，8·15 (1H ，s)，9.0 (1H，s) ppm。 LRMS 440、442 (MH+) o 分析得：碳48.55 ;氫5.12 ·，氮 15.73。依Ci8h33C1N5〇4 S · 0·3 H20之計算得··碳49.14 ;氫5.04 ;氮 15.92。 在甲基1-{[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]胺基}環 己烧羧酸酯（12毫克，〇·〇27毫莫耳）於甲醇（4毫升）中之溶 液，添加氫氧化鈉溶液（1毫升，2M，2亳莫耳），將混合 物於50-60°C加熱4天。將冷卻後之混合物以稀釋的氫氣酸 (1耄升，2M)中和，以產生沈澱。藉由過濾作用收集沈澱 物，以足量的水清洗，然後以乙酸乙酯研磨。將該固體溶 於濃氫氯酸中，溶劑於真空中與甲苯共沸而加以蒸發，然 後於高度真空中乾燥，而得1-{[(4-氣-1-胍基異喳啉基） 磺醯基]胺基}環己烷羧酸氫氯化物（11毫克，〇〇21毫莫耳） 〇 熔點為194°c(裂解）。 W (DMSO-d6,400 ΜΗζ) δ 1.1-1.4 (6H，m)，1.6-ΐ·8 (2H ，m)，1·8，1·95 (2H，m)，8.15-8.7 (4H，br)，8.2 (1H，s) ，8.3 (1H，d)，8.4 (1H，d)，8·45 (1H，s)，8.9 (1H，s) ，10.9 (1H，br)，12.4 (1H，br) ppm。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} |褒--------訂---------線. Α7 Β7 53〇〇49 五、發明說明（104) LRMS 426 (MH+)。 分析得··碳39.87 ;氫5·05 ;氮13.16。依Ci7H2gC1N5〇4 s · 1·〇 HC1 · 3·0 H20 之計算得··碳 39 54 ;氫5 27 ;氮 13 56 第44例： (a) 甲基4-{[(4-氯-1-胍基_7_異喹啉基）磺醯基]胺基} 四氫-2H-咄喃-4-羧酸酯 (b) 4-{[(4-氯-1·脈基_7_異π奎琳基）石黃醯基]胺基丨四氮-2H-吡喃-4-羧酸氫氣化物 NHj 在氫氯化胍（176毫克，1·84毫莫耳）於DMSO(3.0毫升） 中之經攪拌的溶液，以單次添加氫化鈉（33.5毫克，於礦 物油中之80%重量分散液，L12毫莫耳），將該混合物在氮 氣下於50°C加熱15分鐘。以單次添加甲基‘{[(丨，‘二氯_7_ 異4琳基）磺醯基]胺基}四氫-2H-咄喃-4-羧酸酯（187毫克 ，0.446毫莫耳），將混合物於8(rc加熱8小時。添加於 DMSO(l亳升）中之第二部分的脈（0·45亳莫耳）[自氮氣化胍 與氫化鈉所製備]，將混合物於9(TC再加熱4小時。將冷卻 後的混合物倒入水（100毫升）中，及以乙酸乙_(3χ5〇亳升） 萃取，將結合的有機萃取物以鹽水清洗，及加以乾燥（硫 酸鈉）。於真空中蒸發溶劑，及以矽膠上之管柱層析，使 用二氣曱烧-甲醇_0.880 ΜΗ，： 5: 0.5)作為洗提液而純 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) -------- - I Π^7 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
冒壯衣-------訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530049 A7
五、發明說明（l〇5) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化殘餘物，然後自乙酸乙酯中再結晶，而得黃色固體之甲 基4- {[(4-氯-1 -胍基-7-異4琳基）磺醯基]胺基}四氫-2H_ 口比 喃-4-羧酸酯（83毫克，0.186毫莫耳）。 熔點為 245-247°C。
4 (CDC13，400 ΜΗζ) δ 3·3 (3H，S)，3·35-3·45 (8H ，m)，7.1-7.4 (4Η，bi:)，8·05 (2Η，s)，8·1 (1Η，s)，8.4 (1Η ，s)，9.0 (1H，s) ppm。 LRMS 442、444 (MH+) o 分析得：碳46.18 ;氫4.56 ;氮 15.32。依C17H2()C1N505 S · 0.2 H20之計算得：石炭45.83 ;氳4·62 ;氮 15.72。 在甲基4-{[(4-氣-1-胍基-7-異喳啉基）磺醯基；|胺基}四 氫-2Η-吼喃-4-幾:酸酯（68毫克，0.153毫莫耳）於甲醇（12毫 升）中之溶液，添加氫氧化納溶液（1亳升，2Μ，2毫莫耳） ’將混合物於迴流溫度加熱3 〇小時。將冷卻後之混合物以 稀釋的氫氯酸（1毫升，2Μ)中和，於真空中部分濃縮而產 生沈澱，藉由過濾作用收集沈澱物，以水清洗。該固體以 溫的濃氫氣酸萃取，自不可溶物質將溶液傾析，及於真空 中將溶劑蒸發。固體殘餘物與甲苯共沸，然後於高度真空 中乾燥，而得白色固體之4-{[(4-氣-1-胍基-7-異喹琳基）磺 酸基]胺基}四氫-2Η-咄喃-4-羧酸氫氣化物（3〇毫克，0.062 毫莫耳）。 熔點為190-210°C (裂解）。 ιΐί (DMSO-d^ 400 MHz) 53.2-3.5 (8Ημπ)^ 8.2-8.7 (4Η ，br)，8·3 (1Η，d)，8·4 (1Η，d)，8·45 (1Η，s)，8.95 (1Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） I.---^----------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 108 53〇〇49
’ s)，11.0 (iH，br s)，12.6 (1H，br s) ppm。
分析得：碳39.76 ;氫4.33 ;氮 14.12。依C16H18ciN5Q S · 1.0HC卜 1·1 H20之計算得：碳39.69 ;氫4.41 ;氮14 47 〇 第45例： (a) 特-丁基（土）-順式-2-{[(4-氯-1 -脈基-7-異p奎p林基）石二 醯基]胺基}環己烷羧酸酯 、 (b) (±)-順式-2-{[(4-氣-1-脈基-7-異σ奎琳基）石黃酿兴^ 胺基}環己烧叛酸氫氯化物
在氫化鈉（89毫克，於礦物油中之80%重量分散液 毫莫耳）於DME(5毫升）中之經攪拌的懸浮液，以單次添加 氫氯化胍（325毫克，3.4毫莫耳），將該混合物在氮氣下於 60°C加熱30分鐘。添加特-丁基（±)_順式二氣7 異喹啉基）磺醯基]胺基}環己烷羧酸酯（391亳克，〇·85毫莫 耳）’將混合物於90°C加熱6小時。於真空中將溶劑蒸發， 將殘餘物溶於乙酸乙酯中，以含水的氣化錄清洗，加以乾 燥（硫酸鎂）及於真空中蒸發。以矽膠上之管柱層析，使用 甲苯-異丙醇-0.880 ΝΗ3(1〇〇·· 〇: 〇至 90: 1〇: 0·05)作為 洗提液而純化殘餘物，而得白色固體之特-丁基（土順式_ 2-{[(4-氯-1_脈基-7_異4琳基）績酿基]胺基}環己烧敌酸酯 (75毫克，0.15亳莫耳）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） c請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
-繁--------訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 109 53〇〇49
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 H (CDC13，400 MHz) δ 1·1-1.8 (7H，mm)，1·4 (9h ，s)，1.95 (1H，m)，2·55 (1H，dd)，3 45 (1H，卜 s)，$ 9 (1H，d)，6.0-6.5 (4H，br)，8.05 (1H，d)，8.15 (1H，、
，9·3 (1H，s) ppm。 S LRMS 482、484 (MH+)。 在特-丁基（土）-順式-2-{[(4-氯-1-胍基-7_異喹啉基）磺 醯基]胺基}環己烷羧酸酯（66毫克，〇·ΐ4毫莫耳）於二氯甲 烷（3.0亳升）中之經攪拌的溶液，添加三氟乙酸（3〇亳升） ，將混合物於23 °C攪拌6小時。於真空中將溶劑蒸發，與 二氯甲烧共沸（x3)。將殘餘物溶於乙酸乙酯中，及添加氯 化氫於乙醚中之溶液（2〇〇微升，lom)，以產生沈澱。藉 由過濾作用收集白色沈澱物，加以乾燥而得（土）_順式_2· {[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]胺基}環己烷羧酸氫氣 化物（35毫克，0.069毫莫耳）。 熔點為220-223°C (裂解）。 ιϋ (DMSO-d6j 400 MHz) δ 1.1-1.3 (3H»m) ^1.7-1.8 (4Η ’m)’2.5(lH，m)，3.75(lH，brs)，8.0(lH，d)，8.25-8·6 (4H，br)，8·35 (2H，s)，8·45 (1H，s)，8.95 (1H，s) ppm 分析得：碳42.95 ;氫4.96 ;氮 13.79。依〇17112()(：11^504 S · 1.0 HC1 · 1·25 H2〇 · 0.3 乙醚之計算得：碳43.11 ;氫 5.27 ;氮 13.81。 第46例： 乙基（士)-反式-2· {[(4-氣-1-脈基-7-異α奎α林基）續醯基] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
裝tl---------線 j ί請先閱讀背面之>i意事項再填寫本頁) 110
胺基}環己烧幾酸酯
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a在氫化納（90¾克，於礦物油中之8〇%重量分散液，2.^ 毫莫耳）於DME(1G亳升）中之經㈣的懸浮液，以單次添 加氫氯化脈（458亳克，4·8亳莫耳），將該混合物在氮氣下 於6〇°C加熱3G分鐘。添加乙基（±)_順式-2-{[(1，4·二氣-7-異喳啉基）％醯基]胺基丨環己烷羧酸酯（377毫克，〇87毫莫 耳）於DMA(5亳升）中之溶液，將混合物於9〇它加熱4小時 。於真空中將溶劑蒸發，將殘餘物溶於乙酸乙酯（2〇〇毫升） 中，以含水的氣化銨（2〇毫升）清洗，然後以水（5〇〇毫升）清 洗，將結合的含水清洗液以乙酸乙酯（2 χ 5〇毫升）萃取。 將結合的乙酸乙酯萃取物以水（4χ1〇〇毫升）清洗，加以乾 燥（硫酸鎂）及於真空中蒸發。以矽膠上之管柱層析，使用 甲苯-異丙醇-0.880 ΝΗ3(1〇〇 : 〇 : 〇至 90 : 1〇 : 〇.〇5)作為 洗提液而純化殘餘物，而得白色固體之乙基（土）_反式_2_ {[(4-氣-1-胍基_7_異喳啉基）磺醯基]胺基}環己烷羧酸酯 (65毫克，0.14毫莫耳）。[亦分離出少量（少於2〇毫克）的乙 基（±)-順式-2-{[(4-氯-1-胍基_7-異喹啉基）確醯基]胺基}環 己烷羧酸酯。]4 (CDC13，400 ΜΗζ) δ 1.1-1.8 (6Η，mm)，1.1 (3Η ，t)，1.9 (1H，m)，2·0 (1H，m)，2.25 (1H，td)，3·45 (1H 裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 111 530049
五、發明說明（l〇9) ，m) ’ 3.8-4.0 (2H，m)，8·05 (1H，d)，8.1 (1H，d)，8.15 (1H，s)，9.3 (1H，s) ppm。 LRMS 454、456 (MH+)。 第47例： (a) 特-丁基順式-4-{[(4-氯-l-胍基-7-異喹啉基）磺醯基] 胺基}環己烷羧酸酯 (b) 特-丁基反式-4-{[(4-氣-1-胍基-7-異喳啉基）磺醯 基]胺基}環己烷羧酸氫氣化物 (C)順式-4_{[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]胺基} 環己烷羧酸氫氯化物
在氫化鈉（56毫克，於礦物油中之8〇%重量分散液，182 毫莫耳）於DME(5亳升）中之經攪拌的懸浮液，以單次添加 氫氣化胍（286亳克，3.0亳莫耳），將該混合物在氮氣下於 60°C加熱30分鐘。添加特-丁基順式心二氯_7_異喹 琳基）磺醯基]胺基}環己烷羧酸酯（346毫克，〇75亳莫耳） ，將混合物於90°C加熱2小時。添加第二部分的胍（〇·75毫 莫耳）[自氫氣化胍（72毫克）與於DME(5毫升）中之氫化鈉 (22耄克）所製備]，將混合物於9〇再加熱1小時。然後在 異質的反應混合物中添加DME(5毫升），將變成均質之混 合物再加熱6小時。於真空中將溶劑蒸發，將殘餘物以氯 化銨（10毫升）淬冷中，以水（15〇毫升）稀釋，及以乙酸乙酯 (2X150毫升）萃取。將結合的有機萃取物以水（1〇〇亳升）清 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
|裝--------訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 112 530049 A7 B7 五、發明說明（no) 洗’加以乾燥（硫酸鎭）及於真空中蒸發。以石夕膠上之管柱 層析，使用⑴戊烷-乙酸乙酯（100 : 〇至25 : 75)及⑴）甲苯_ 乙酸乙酯（50 : 50至0 : 1〇〇)作為洗提液而純化殘餘物，而 得特-丁基順式-4-{[(4-氣-1-胍基_7_異喹啉基）磺醯基]胺基} 環己烧羧酸酯（247毫克，0.51毫莫耳）。[亦分離出少量（2〇 耄克）的特-丁基順式-4-{[(4-氯-1-胍基-7-異嗜琳基）續醢基] 胺基}環己烷羧酸酯。] 4 (CDC13，400 ΜΗζ) δ 1·4 (9H，s)，1.5-1.8 (1H，mm)
，2.3 (1Η，m)，3·4 (1Η，m)，4.8-4.9 (1Η，br)，6.1-6.55 (4Η ，br)，8.05 (1H，d)，8·1 (1H，d)，8·15 (1H，s)，9.3 (1H ，s) ppm 〇 LRMS 482 (MH+)，963 (M2H+)。 分析得：碳 52.14 ;氫 5.92 ;氮 14.19。依 C21H28C1N504 S之計算得：碳52.33 ;氫5·86 ;氮14.53。 將特-丁基順式-4- {[(4-氯-1 -脈基-7-異嗜琳基）續酿基] 胺基}環己烷羧酸酯（55毫克，0.121毫莫耳）懸浮於以氯化 氫飽和之乙酸乙酯（50毫升）溶液中，及將混合物於迴流溫 度加熱。將混合物冷卻，藉由過濾作用收集白色固體，以 乙酸乙酯清洗，然後加以乾燥而得順式-4-{[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]胺基}環己烷羧酸氫氯化物（110毫克， 0.236毫莫耳）。 熔點為 287-289°C。
iH (CDC13，400 ΜΗζ) δ 1·5-1·6 (1H，m)，1.8-1.9 (2H ，m)，2·35 (1H，m)，3.4 (1H，m)，8·35 (1H，d)，8.45 (1H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-裝--------訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 113 530049 A7 B7 五、發明說明（m) ’ s) ’ 8.5 (1H ’ d) ’ 8.9 (1H，s) ppm。 分析得：碳43.88 ;氫4.61 ;氮 14.69。依C17H2()C1N504 S · 1.0 Ηα· 0·2 H20 之計算得：碳 43.82 ;氫 4.63 ;氮 15.03 〇 第48例： (a) 乙基反式-4-{[(4-氣-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]胺 基}環己烧羧酸酯 (b) 反式-4-{[(4-氣-1-胍基_7_異喹啉基）磺醯基]胺基} 環己烷羧酸氫氣化物
EtOjC-w,
〇 α (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在氫化鈉（55亳克，於礦物油中之8〇%重量分散液，182 亳莫耳）於DME(10亳升）中之經攪拌的懸浮液，以單次添 加氫氯化胍（173亳克，2.86毫莫耳），將該混合物在氮氣 下於60C加熱30分鐘。添加乙基反式，‘二氣_7_異 喳啉基）磺醯基]胺基}環己烷羧酸酯（37〇毫克，〇·78毫莫耳） 於DMA(10^升）中之溶液，將混合物於9〇c>c加熱3小時。 於真空中將溶劑蒸發，將殘餘物分溶於乙醚（1〇〇毫升）、 含水氣化銨（10亳升）及水（15〇亳升）中。將分開的水層以 _(3X1GG毫升）萃取，將結合的有機萃取物加以乾燥（硫 鎂）及於真空中蒸發。以矽膠上之管柱層析，使用甲苯_ 丙醇-0.880 ΝΗ3_: 〇: 〇 至 9〇: 1G·· GG5)作為洗提液 純化殘餘物，而得白色固體之乙基反式•脈基 乙酸異 而
一裝--------訂---------線I 114 530049 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（U2) 7-異喹啉基）磺醯基]胺基丨環己烷羧酸酯（7〇亳克，〇15毫 莫耳）。 W (CDC13，400 ΜΗζ) δ 1.1-1.3 (4H，mm)，1.6 (2H ，br d)，2.1 (1Η，m)，2.9 (1Η，m)，2.95 (2Η，q)，7·1_ 7.4 (4H，br)，7·8 (1H，d)，8·0 (1H，d)，8·1 (1H，d)， (1H ’ s) ’ 9.1 (1H，s) ppm o LRMS 454、456 (MH+)。 在乙基反式-4-{[(4-氣-1-胍基-7-異嗜琳基）確醢基]胺 基}環己烷羧酸酯（55毫克，0.121毫莫耳）於二噁烷（5〇毫 升）中之溶液，添加氣化氫（5亳升，2M，10毫莫耳）溶液， 將此合物於迴流溫度加熱2小時。於真空中將溶劑蒸發， 以MCI凝膠（CHP 20P)上之管柱層析，使用水_甲醇（1〇〇 : 〇 至20 · 80)作為洗提液而純化殘餘物，而得反式_4_{[(4_氯 -1_胍基-7-異喳啉基）磺醯基]胺基}環己烷羧酸。將該物質 溶於稀釋的氣化氫（20毫升，〇·1Μ)中，於真空中將溶劑蒸 發，將殘餘物與乙喊研磨，而得白色固體之反式 氣-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]胺基}環己烷羧酸氫氯化物 (35毫克，0.067毫莫耳）。 溶點面於205°C (裂解）。
4 (CD3OD，400 ΜΗΖ) δ 1.2-1.4 (4H，匪），u (2H br d)，1.9 (2H，br d)，2.1 (1H，m)，3.1 (1H，m)，8·3 (1H ，句，8.45(1H，s)，8.5(1H，d)，89(iH，s)ppm。 刀析知·碳42.75 ;氫5.04 ;氮13 35。依Ci7H2〇c1N5〇4 s 1.0 HC1 · 1·5 Η20 · 〇·4 乙轉之計算得：碳43 〇4 ;氫5 44 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
----訂---------線I 115 530049 Α7 Β7 五、發明說明（m) ;氮13.49 〇 第49例： (a) N-[(4-氣-i_脈基-7-異°奎琳基）幾基]甘胺酸特-丁基 酯 (b) N-[(4-氟-1 _脈基-7-異σ奎琳基）幾基]甘胺酸三氟乙 酸酉旨
於23C ’在氫氯化胍（80毫克，0.84毫莫耳）於DMS0(2 宅升）中之經攪拌的溶液，以單次添加氫化納（34毫克，於 礦物油中之60%重量分散液，〇·85毫莫耳）。3〇分鐘後，添 加N_[(l，4-二氣-7-異喳啉基)羰基]甘胺酸特_丁基酯（12〇毫 克’ 0·34毫莫耳），將所產生之溶液於90°C加熱21小時。 在冷卻之後’將混合物倒入水（3 〇毫升）中，以乙酸乙酯、 再以二氣甲烧萃取，將結合的有機萃取物加以乾燥（硫酸 納），及於真空中蒸發。以矽膠上之管柱層析，使用二氯 甲烧-甲醇-0.880 NH3(90 : 10 : 1)作為洗提液而純化殘餘 物，而得N-[(4-氯-1-胍基-7-異嗜琳基）羰基]甘胺酸特-丁 基酯（25毫克，0.07毫莫耳）。 LRMS 378 (MH+)，756 (M2H+)。 將Ν·[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基）羰基]甘胺酸特-丁基 酯IL氯化物（24¾克，〇.〇6毫莫耳）於三氟乙酸（〇·5毫升）中 之溶液，於0 C揽拌1 · 5小時。將混合物以甲苯稀釋，於真 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂---------線j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 116 530049 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（1M) 空中蒸發，與甲苯共沸，將殘餘物以乙醚研磨，而得白固 體之N-[(4-氣-1-胍基異喳啉基）羰基]甘胺酸三氟乙酸酯 (21亳克，〇.〇5毫莫耳）。 熔點高於300。(：。 4 (TFA-d，400 ΜΗζ) δ 4.16 (2H，s)，8·4 (1H，d)， 8.45 (1Η ’ s)，8·6 (1H，d)，9.3 (1H，s) ppm。 LRMS 322 (MH+)。
分析得：碳40.60 ;氫2.91 ;氮 15.47。依C13H12C1N O 5 3 •三氟乙酸之計算得：碳40.58 ;氫2.93 ;氮15.46。 第50例： (a) N-[(4-氯-1-脈基-7-異嘻琳基）幾基]-β_丙胺酸特-丁 基酯 (b) Ν-[(4-氣-1-脈基-7-異嗜琳基）幾基]_β_丙胺酸
在風風^化脈（272毫克，2.85亳莫耳）於〇；\180(8毫升）中 之經攪拌的溶液，逐滴次添加氫化鈉（114毫克，於礦物油 中之60%重量分散液，2·85毫莫耳），將該混合物在氮氣下 於80°C加熱20分鐘。添加N-[(l，4-二氯_7_異喹啉基）羰基卜 β-丙胺酸特·丁基酯（420毫克，1.14毫莫耳），將混合物於9〇 C加熱過仪。將冷卻後之混合物倒入水中，以乙酸乙醋萃 取，將結合的有機萃取物以水、飽和鹽水清洗，加以乾燥 (硫酸鈉），及於真空中蒸發。將殘餘物自異·丙醚-二氯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-裝--------訂---------線I 117 530049 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（115) 、一中再…阳而得N_[(4-氯-1-胍基-7-異唤琳基）羰基]-β-丙 胺酸特-丁基酯（190毫克，〇·48毫莫耳）。 熔點為 224-226°C。 4 (DMSO-d6 ’ 400 ΜΗζ) δ 1·4 (9H，s)，2.55-2.5 (2H ’ m) ’ 3·5 (2Η ’ dt) ’ 7.0-7.3 (4Η，br s)，7·85 (1Η，d)， 8.0 (1H，s)，8·1 (1H，d)，8·65 (1H，t)，9.1 (1H，s) ppm o LRMS 392 (MH+)，783 (M2H+)。 分析得：碳 54.89 ;氫5.68 ;氮 17.94。依C18H22C1N503 之計算得··碳55.17 ;氫5.66 ;氮17.87。 將Ν·[(4-氯-1-胍基異喹啉基）幾基]_p_丙胺酸特-丁 基酯（145毫克，0.37亳莫耳）於三氟乙酸（15毫升）中之溶 液，於0°C攪拌30分鐘，然後於室溫中攪拌i小時。添加甲 苯（15亳升），於真空中將混合物蒸發，將殘餘物與乙酸乙 酯及乙醚研磨，而得白色固體之N-[(4-氯-1-胍基異喹 琳基）羰基]-β-丙胺酸（117毫克，〇·26毫莫耳）。 熔點大於235-236°C。 β (DMSO-d6 + D20，400 ΜΗζ) δ 2.6 (2H，t)，3·55 (2H ，dt)，8.25 (1H，d)，8.35-8.4 (2H，m)，8.5 (4H，br s) ，8.8-8.9 (2H，m) ppm。 LRMS 336 (MH+)。 分析得：石炭42.72 ;氫3.56 ;氮 14·55。依C14H14C1N502 • 〇·25乙酸乙酯之計算得：碳42.75 ;氫3·57 ;氮14.49。 第51例： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 118 -! ^--------裝--------訂---------線j (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530049 Α7 ---- Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（116) (a) N-[(4-氣-1-胍基-7-異喳啉基）羰基]環白胺酸乙基 m (b) N-[(4-氣-1-脈基-7-異。奎琳基）叛基]環白胺酸
〇 Ν^_ΝΗ. ΝΗ, 在特-丁醇中添加氫化鈉（45亳克，於礦物油中之60% 重量分散液，1.13亳莫耳），將該混合物於5(rc加熱15分 鐘。添加氫氯化胍（105毫克，11〇毫莫耳），將該混合物 於50°C再加熱15分鐘。添加N-[(l，4-二氣-7-異喹啉基）羰基] 環白胺酸乙基酯（350毫克，0.92亳莫耳），將混合物於迴 流溫度加熱17小時。於真空中將溶劑蒸發，以矽膠上之管 柱層析，使用二氣甲烷-甲醇-0.880 NH3(90 : 10 : 1)作為 洗提液而純化殘餘物，然後與二氯曱烧-異-丙醚研磨，而 付士 η色粉末之N-[(4-氯-1-脈基-7-異。奎琳基）|1炭基]環白胺 酸乙基酯（55毫克，0.14毫莫耳）。 !H (CDC13，300 ΜΗζ) δ 1.0 (3H，t)，1.5-1.65 (4H， m)，1.8-2.0 (2Η，m)，2.0-2.15 (2Η，m)，3.9 (2Η，q)，6.7 (4H，br s)，7.5 (1H，s)，7.7 (1H，d)，7.8 (1H，s)，7·9 (1H ，d)，8·95 (1H，s) ppm。 LRMS 404 (MH+) 〇 分析得：碳55.94 ;氫5.42 ;氮 16.94。依C19H22C1N503 • 0.25 H20之計算得：碳55.87 ;氫5·55 ;氮 17.14。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^衣 訂---------線| 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 119 530049 A7 _____ B7 五、發明說明（n?) 將Ν-[(4-氯小胍基-7-異喳啉基）幾基]環白胺酸乙基醋 (45¾克，0.11毫莫耳）於二噁烧（ι·5毫升）中之部分非均質 溶液與含水氫氧化鈉（1毫升，2M)於23°C攪拌2.5小時。添 加稀釋的氫氯酸（1毫升，2M)，以產生乳色懸浮液。藉由 過濾作用收集固體，及於真空中乾燥而得^[(‘氯-丨-胍基 -7-異喹啉基）羰基]環白胺酸（4〇毫克，o.u毫莫耳）。 熔點高於275°C。
β (TFA-d，400 ΜΗζ) δ 1.9-2.1 (2H，m)，2.5-2.7 (2H ，m)，8·3 (1H，d)，8.35 (1H，s)，8.45 (1H，d)，9.25 (1H ,s) ppm 〇 LRMS 376 (MH+)，751 (M2H+)。 分析得：碳51.67 ;氫4.92 ;氮 17.39。依C17H18C1N503 • H20之計算得：碳51.84 ;氫5.11 ;氮 17.78。 第52例： (a) N-[(4-氣-1-胍基-7-異喹啉基）羰基]-DL-苯甘胺酸 特-丁基酯 (b) N-[(4-氯-1-胍基-7-異喳啉基）羰基]-DL-苯甘胺酸 三氟乙酸酉旨
將氫氯化胍（326亳克，3.41毫莫耳）與於DMSO(5毫升) 中的氫化鈉（137毫克，於礦物油中之60%重量分散液，3.43 毫莫耳）之混合物，於70°C加熱，添加N-[(l，4-二氯-7-異嗜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝---- 訂---------線| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 120 53〇〇49 A7 B7 五、 發明說明（ns) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製
啉基）羰基]-DL-苯甘胺酸特-丁基酯（59〇毫克，137毫莫耳） 於DMS0(3毫升）中之溶液，將混合物於8〇-9〇。(：：加熱過夜 。在冷卻之後，將混合物倒入水（5〇亳升）中，及以乙酸乙 酉旨（3X30毫升）萃取，將結合的有機萃取物以水清洗，加 以乾燥（硫酸鈉），及於真空中蒸發。以矽膠上之管柱層析 ’使用二氯甲烷-甲醇-0.880 NH3(90 : 10 : 1)作為洗提液 而純化殘餘物，然後自異-丙醚再結晶，而得N_[(4-氯-1-胍基-7-異喳啉基）羰基]_DL-苯甘胺酸特-丁基酯（11〇亳克 ，0.24毫莫耳）。 熔點為158°C (泡珠體），170°C (裂解）。 4 (CDC13，300 ΜΗζ) δ 1.4 (9H，S)，5·7 (1H，d)，6.5 (4H，br s)，7.25-7.4 (3H，m)，7.4-7.5 (3H，m)，8.05 (1H ’ d)，8·10 (1H ’ s)，8.15 (1H，d)，9.2 (1H，d) ppm。 LRMS 454 (MH+)。 分析得：碳61.53 ;氫5.96 ;氮 14.27。依C23H24C1N503 • 0.3異-丙醚之計算得··碳61.53 ;氫5 92 ;氮14.27。 將N-[(4-氯-1 -胍基_7·異喹啉基頂基]_dl_苯甘胺酸特 -丁基酯（100毫克，〇·22毫莫耳）於三氟乙酸（15亳升）中之 溶液，於0°C攪拌30分鐘，然後於23°C攪拌1小時。將混合 物以甲苯（15毫升）稀釋，及於真空中蒸發。將殘餘物狀物 依序以甲酸甲酯、乙醚研磨，於真空中乾燥所產生之白色 固體，而得N-[(4_氯-1-胍基-7-異喹啉基）羰基]_DL_苯甘胺 酸三氟乙酸酯（50亳克，〇· 1〇毫莫耳）。 4 (DMSO，d6，300 ΜΗζ) δ 5.6 (1H，d)，7.3-7.45 (3H
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-裝--------訂---------線I 530049 A7 --- B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（119) ，m)，7·55 (2H，d)，8.2 (1H，d)，8·2_8·4 (5H，m)，8.45 (1Η，d)，8·95 (1Η，s)，9.4 (1Η，d) ppm。LRMS 398 (MH+) 〇 分析得：碳49.72 ;氫3.68 ;氮 14.04。依C19H16C1N503 • 0.95三氟乙酸之計算得：碳49·27 ;氫3 35 ;氮13·68。 第53例： Ο) Ν-[(4-氣-1-胍基_7_異喹啉基）幾基]_L_苯甘胺酸特 -丁基酯 (b) N-[(4-氣-1-胍基-7-異喳啉基）幾基]·；^苯甘胺酸三 氟乙酸酉旨 ο Λ*
於231，於氫氣化胍（121毫克，[27毫莫耳）於DMSO( 亳升）中的經攪拌的溶液，添加氫化鈉（3 8毫克，於礦物5 中之80%重量分散液，1.27毫莫耳），將混合物於80-85。! 加熱15分鐘。添加Ν·[(1，4_二氯_7_異喹啉基）羰基]丄—苯^ 胺酸特-丁基酯（218毫克，〇_51亳莫耳），將混合物於85。| 加熱4小時。將冷卻後之溶液倒入水中，及以乙酸乙酯（χ: 萃取。將結合的有機物以飽和鹽水清洗，加以乾燥（硫〗 納）’及於真空中蒸發。將殘餘物自異-丙醚再結晶，而; 淡黃色固體之Ν-[(4-氯-1-胍基-7-異喳啉基）羰基]_L-苯· 胺酸特-丁基酯（5 5亳克，〇·12亳莫耳）。 溶點為147。〇 (裂解）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂---------線| 122 530049 A7
五、發明說明（12〇) 屯（CDC13,400 MHz) δ 1.4 (9H，S)，5·7 (1H，d)，6.2-6.8 (4Η，br s)，7·3_7·4 (3Η，m)，7·45_7 5 (3Η，叫，8 〇 8 ι 郎 ，m)，8.15-8.2 (1Η，d)，9.2 (1H，s) ppm。 LRMS 454 (MH+)，907 (M2H+)。 分析得：碳61.22 ;氫6.01 ;氮 13.91。依c23H24C1N5〇3 • 0.4異-丙醚之計算得：碳61.21 ;氫6 〇7 ;氮14 〇5。 將N-[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基）幾基]心苯甘胺酸特_ 丁基酯（40毫克，〇·〇9毫莫耳）於三氟乙酸（1亳升）中之溶液 ’於室溫中攪拌1小時。將混合物以甲苯稀釋，及於真空 中蒸發，將殘餘物以乙醚研磨，而得白色粉末之氣· 1-胍基-7-異喳啉基）羰基]-L-苯甘胺酸三氟乙酸酯（32亳克 ，0.06毫莫耳）。 熔點為163°C(收縮），高於200°C(裂解）。 'H (TFA-d，400 ΜΗζ) δ 5·85 (1H，s)，7.35-7.4 (3H ’ m)，7.4-7.45 (2Η，m)，8.25 (1Η，d)，8·3 (1Η，s)，9.15 (1H，s) ppm 〇 LRMS 398 (MH+)，795 (M2H+)。 分析得：碳48.28 ;氫3.74 ;氮 13.57。依C19H16ClN5〇3 •三氟乙酸· 0·5 H20之計算得：碳48·43 ;氫3.48 ;氮13.45 〇 第54例： (a) Ν-[(4-氯-1_胍基-7-異喹啉基）羰基]-D-苯甘胺酸特 -丁基酯 (b) Ν-[(4-氣-1-胍基-7-異喹啉基）羰基]-D-苯甘胺酸三 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---------線齡 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 123 53〇〇49
在氫氯化脈（97毫克，1.0毫莫耳）於dms〇(3毫升）中之 各液’添加氫化鈉（3 0宅克，於礦物油中之重量分散 液’ 1.0亳莫耳），將溶液於8(TC加熱30分鐘。添加N-[(1，4一 二氣_7_異嗜琳基）羰基]-D-苯甘胺酸特-丁基酯（175亳克， 0.41¾莫耳）’將混合物於85°C加熱3.5小時，然後於23°c 加熱過夜。將混合物倒入水（25毫升）中，及以乙酸乙醋（3 X 20毫升）萃取，將結合的有機物以鹽水清洗，加以乾燥（ 硫酸鎂），及於真空中蒸發。以矽膠上之管柱層析，使用 二氯甲烷-甲醇-0.880 NH3(95: 5: 0·5)作為洗提液而純化 殘餘物，然後自二氯甲烷-異-丙醚再結晶，而得身為固體 之N-[(4-氯-1-胍基-7-異4琳基）羰基]-D-苯甘胺酸特_丁基 酯（37毫克，〇·〇8毫莫耳）。 熔點為154-156°C(裂解）。
4 (CDC13,400 ΜΗζ) δ 1.4 (9H，S)，5·7 (1H，d)，7.3-7.4 (3H，m)，7·4·7·5 (3H，m)，8·05 (1H，s)，8.15_815 (1H ，d) ，9.2 (1H，s) ppm。
LRMS 454 (MH+)，907 (M2HV 分析得：碳61.15 ;氫6.00 ;氮 13.87。依C23H24C1N503 • 0·45異.丙醚· 〇·2 H20之計算得：碳61·31 ;氫615 ;氮 13.91 。 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ----訂---------線j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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五、 發明說明（122) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 將N-[(4-氯-1-胍基_7_異喹啉基）羰基]-；〇_苯甘胺酸特_ 丁基酯（40¾克，0.09¾莫耳）於三氟乙酸（〇·5毫升）中之溶 液，於室溫中攪拌1小時。將混合物以甲苯稀釋，於真空 中蒸發，將殘餘物以乙醚研磨，而得白色粉末之Ν_[(‘氯-1-脈基-7_異喧琳基）羰基]苯甘胺酸三氟乙酸酯（21亳克 ，0.04毫莫耳）。 熔點為222°C(裂解）。W (TFA-d，400 ΜΗζ) δ 5·9 (1H，s)，7·4·7.5 (3H，m)，7.5-7.55 (2Η，m)，8·3 (1Η，d)，8·35 (1Η，s)，8.4 (1Η ，d)，9.2 (1H，s) ppm。LRMS 398 (MH+)，795 (M2H+)。分析得：碳49.02 ;氫3·42 ;氮 13.26。依C19H16C1N503•二氣乙酸·〇·25 Η20之ό十鼻得·碳48·85;氮3.42;氮13 56 〇 第55例： (a) Ν-[(4-氯-1-脈基-7-異σ奎琳基）幾基]-DL-顯胺酸特_ 丁基酯 (b) Ν-[(4-氯-1 -胍基-7·異咬琳基）幾基]-DL-顯胺酸三 氟乙酸酯
於70°C，在氫氯化胍（210毫克，2.2毫莫耳）於Dms〇(5 毫升）中之經攪拌的溶液，添加氫化鈉（88毫克，於礦物油 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 125 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
----訂---------線I 530049 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明說明（l23) 中之60%重量分散液，2·2毫莫耳），將溶液攪拌3〇分鐘。 添加N-[(l，4-二氣-7-異喹啉基）羰基]_DL_纈胺酸特_丁基酯 (350毫克，0.88毫莫耳），將溶液於80_9〇它加熱過夜。將 冷卻後之混合物倒入水中，及以乙酸乙酯（3 X 2〇毫升）萃 取，將結合的有機萃取物乾燥（硫酸鎂），及於真空中蒸發 。將殘餘物自二氯甲烷-異-丙醚再結晶，而得黃色固體之 N-[(4-氣-1 -脈基-7-異σ奎琳基）幾基]_dl_顯胺酸特_ 丁吴酷 (285毫克’ 0.68毫莫耳）。 熔點為178-180°C (裂解）。 4(00(：13,300以1^)顯示1:1之旋轉異構物混合物§ 1.0 (1/2之6H，d)，1.05 (1/2之6H，d)，1·5 (9H，S)，2 2-2·4 (1H，m)，4.7 (1/2之 1H，d)，4.75 (1/221H，d)，62- 6.8 (4H，br s)，6·9 (1H , d)，8·05 (1H，d)，8.1 (iH，s) ，8·15 (1H，d)，9·1 (1H，s) ppm。 LRMS 420 (MH+)，839 (M2H+)。 分析得：碳56.00 ;氫6.35 ;氮 16.33。依C2〇H26ClN 〇 5 3 • 0·5 H20之計算得：碳55.71 ;氫6.36 ;氮 16.32。 將N-[(4-氯-1 -胍基-7-異喹啉基）幾基]-DL-纈胺酸特_ 丁基酯（200毫克，〇·48毫莫耳）於三氟乙酸（ι·5亳升）中之 溶液’於0°C攪拌30分鐘，然後於23°C攪拌1小時。將反靡 混合物以甲苯稀釋，於真空中蒸發，及將殘餘物以甲酸甲 酯研磨，而得白色固體之N-[(4-氯-1-胍基-7-異喳啉基）羰 基]-DL-纈胺酸三氟乙酸酯（170毫克，〇·36毫莫耳）。 熔點為 243-245°C。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------線 126 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530049 A7 __B7 五、發明說明（I24)
4 (DMSO-d6，300 MHz)顯示1 : 1之旋轉異構物混 合物 δ0·95 (1/2之6H，d)，1·〇 (1/2之6H，d)，2·15_2·3 (1H ，ηι)，4.35 (1H，t)，8.25 (1H，d)，8.4 (1H，s) ，8·45 (1H ，d)，8·4-8·6 (4H，br s)，8·85 (1H，d)，8·9 (1H，s) ppm LRMS 364 (MH+) o 分析得··碳44.96 ;氫3.95 ;氮 14.56。依C16H18ClN5〇3 •二氟乙酸之計算得：碳45.24 ;氫4.01 ;氮14.65。 第56例： (a) N-[(4-氣-1 -胍基異喹啉基）幾基]-DL•脯胺酸特_ 丁基酯 (b) N-[(4-氣-1-胍基-7-異喳啉基）幾基]胺酸三 氟乙酸酯
於5〇°C，在氫氣化胍（154毫克，161毫莫耳）kDMS〇(5 耄升）中之經攪拌的溶液，添加氫化鈉（65毫克，於礦物油 中之60%重量分散液，丨.63毫莫耳），將溶液攪拌15分鐘。 添加N-[(l，4-二氣-7·異喹啉基）羰基]_DL__脯胺酸特_丁基酯 (253亳克，0.64毫莫耳），將溶液於⑽它加熱過夜。將混 合物倒入水（20亳升）中，及以乙酸乙酯（χ2)萃取。將結合 的有機萃取物以水、鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鎂），及於 真空中蒸發。將殘餘物以二氯甲烷_異_丙醚結晶，而得Ν_
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
一裝--------訂---------線I
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公髮） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530049 A7 B7 五、發明說明（I25) [(4-氣-1-脈基-7-異ϋ奎琳基）魏基]-DL_脯胺酸特-丁基醋（241 亳克，0.58毫莫耳）。 熔點為147-149°C(裂解）。 4 (CDCI3，300 MHz)顯示1 : 3之旋轉異構物混合物δ 1.55 (9Η，s)，1.8-2.1 (3Η，m)，2.15-2.44 (lH，m)，3.55-3.65 (1H，m)，3·75_3·85 (1H，m)，4.35-4.45 (1H，m)，6.5-7.2 (4H，br m)，7.7 (1/4之 1H，d)，7.85 (3/421H，d)，7.9-8.1 (2H，m)，8.85 (1/4之 1H，s)，8.95 (3/4之 1H，s) ppm o LRMS 418 (MH+)，835 (M2H+)。 分析得：碳 58.46 ;氫6.49 ;氮 14.95。依C2QH24C1N503 • 0.4異-丙醚之計算得：碳58.65 ;氫6.50 ;氮15.27。 將N-[(4-氯-1-胍基-7-異u奎琳基）魏基]-DL-脯胺酸特-丁基酯（175毫克，0.42亳莫耳）於三氟乙酸（1毫升）中之溶 液，於室溫中攪拌1小時。以甲苯稀釋該溶液，於真空中 蒸發，及將殘餘物以乙醚研磨，而得白色固體之N-[(4-氣-1-脈基-7-異喹啉基）羰基]-DL-脯胺酸三氟乙酸酯（156毫克 ，0.33毫莫耳）。 熔點為185°C(裂解）。 4 (DMSO-d6 + 1滴 TAF-d，300 ΜΗζ) δ 1.8-2.1 (3H， m)，2·25-2·4 (1Η，m)，3.45-3.7 (2Η，m)，4.4-4.5 (1Η， m) ’ 8.0-8.6 (4H，m) ppm 0 LRMS 362 (MH+)。 分析得：碳45.65 ;氫3.84 ;氮 14.43。依C16H18C1N503 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 128 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（126) •三氟乙酸之計算得：碳45.43 ;氫3.60 ;氮14.72。 第57例： (a) N-[(4-氣小胍基-7-異喳啉基）羰基]-DL·苯丙胺酸 特-丁基酯 (b) N-[(4_氣-1·胍基-7-異喹啉基）幾基]-DL-苯丙胺酸 三氟乙酸酯
於50°C，在氫氣化胍（188亳克，1.97毫莫耳）於DMSO(6 亳升）中之溶液，添加氫化鈉（78毫克，於礦物油中之60% 重量分散液，1.95毫莫耳），將溶液攪拌15分鐘。添加N_ [(1，4_二氯-7-異喹啉基）幾基]-DL-苯丙胺酸特_丁基酯（35〇 亳克，0_79毫莫耳），將混合物於80它加熱過夜。將冷卻 後之混合物倒入水（50毫升）中，及以乙酸乙酯（2 χ 25毫升） 萃取。將結合的有機物以鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鈉）， 及於真空中蒸發。將殘餘物以二氣甲烷-異-丙醚結晶，而 得乳色固體之N-[(4-氣-1-胍基_7_異喳啉基）幾基]-Ε)Ι^苯丙 胺酸特-丁基酯（172亳克，〇·37毫莫耳）。 熔點為201-203°C (裂解）。 4 (CDC13，300 ΜΗζ) δ 1.45 (9H，S)，1.5-1.8 (1H， br m)，3·25 (2Η，d)，5.0 (1Η，dt)，6.0-6.8 (3Η，br S)， 6.9 (1H，d)，7.15-7.35 (5H，m)，8.0-8.1 (3H，m)，9.1 (ih ，s) ppm o 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
129 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 53〇〇49 A7 ------ R7___ 五、發明說明（l27) LRMS 468 (MH+)，935 (M2H+)。 分析知·碳61.60 ;氫5·6〇 ;氮14 97。依 之計算得：碳61.60 ;氫5.76 ;氮14.68。 將N-[(4-氣-1-胍基異喳啉基）羰基]_DL-苯丙胺酸特 -丁基酯（210¾克，0.48亳莫耳）於三氟乙酸（1亳升）中之溶 液，於室溫中攪拌1小時。以甲苯稀釋該溶液，於真空中 条發，及將殘餘物以乙醚研磨，而得胍基_7_ 異喳啉基）羰基]-DL-苯丙胺酸三氟乙酸酯（196毫克，〇.37 亳莫耳）。 熔點為192°C (裂解）。 4 (DMSO-d6+ 1滴 TAF-d，300 ΜΗζ) δ 3·1 (1H，dd) ’ 3·251 (1Η ’ dd)，4.7 (1Η，dd)，7.1-7.35 (5Η，m)，8·25 (1H，d)，8·35 (1H，s)，8·9 (1H，s)，9.15 (1/2之 1H，d 部分交換醯胺NH) ppm。 LRMS 412 (MH+)。 分析得：碳50.92 ;氫3·81 ;氮 13.57。依C2〇H18C1N503 • 〇·9三氟乙酸之計算得：碳5〇·9〇 ;氫3·7〇 ;氮13 61。 第58例： (a) Ν-[(4-氣小胍基-7-異喹啉基）羰基]-DL-白胺酸特_ 丁基酯 (b) Ν-[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基）羰基]-DL-白胺酸三 氣乙酸酉旨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 130 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
530049 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（128) —tBuO^N-^^θφ· —^ Η 0 丫A 〇 NH2 ^ 於50C ’在氫氣化脈（174毫克，1.82亳莫耳）於DmSO(6 耄升）中之溶液’添加氫化納（73毫克，於礦物油中之6〇% 重置分散液’ 1 · 83宅莫耳）’將溶液攪;摔15分鐘。添加 [(1，4-二氯-7-異喳啉基）羰基]_DL-白胺酸特-丁基醋（3〇〇毫 克’ 0 · 7 3毫莫耳）’將混合物於8 〇 加熱過夜。將冷卻後 之混合物倒入水（50毫升）中，及以乙酸乙酯（2χ25毫升）萃 取。將結合的有機萃取物以鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鈉） ’及於真空中蒸發。將殘餘物以二氣曱烷_異-丙醚結晶， 而得Ν-[(4·氯-1-胍基·7_異喹啉基白胺酸特-丁 基酯（185毫克，〇·43毫莫耳）。 熔點為210-212°C (裂解）。 4 (CDC13，300 ΜΗζ) δ 0.9-1.0 (6H，m)，1.5 (9H，’ 1.6-1.8 (3H，m)，4.7-4.8 (1H，m)，6.4-7.0 (4H，br ，6.85 (1H，d)，8.05 (1H，d)，8.05 (1H，s)，8.15 (ih ’ d)，9.15 (1H，s) ppm。 LRMS 434 (MH+)，866 (M2H+)。 分析得：碳58.35 ;氫6·75 ;氮 15·51。依C21H28C1N503• 〇·ΐ5異-丙峻之計算得：碳58·55 ;氫6.75 ;氮15.59。 將N-[(4-氣-ΐ_胍基_7-異喳啉基）羰基白胺酸特_ 丁基酯（184亳克，〇·57亳莫耳）於三氟乙酸（1毫升）中之 液，於至溫中攪拌1小時。以甲苯稀釋該溶液，於真空
s)s) 溶 中 -1.----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 297公釐） 53〇〇49 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（129) 蒸發，及將殘餘物以乙醚研磨，而得N-[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基）羰基]-DL-白胺酸三氟乙酸酯（183亳克，0.37毫 莫耳）。 熔點為249°C。 (DMSO-d6 + 1滴 TAF-d，300 MHz) 1 : 1之旋轉異 構物混合物 δ 0.9 (1/2之6H，d)，.0.95 (1/2之6H，d)，1.6-1.8 (3H，m)，4.45-4.5 (1H，m)，8·35 (1H，d)，8.4 (1H，s) ，8·4 (1Η，d)，8.43-8.6 (4Η，br s)，8·95 (1Η，s)，9·0 (1Η ，d) ppm 〇 LRMS 378 (MH+)。 分析得：碳46.31 ;氫4.27 ;氮 14.08。依C17H2〇C1N503 •三氟乙酸之計算得：碳46.39 ;氫4.30 ;氮14.24。 第59例： (a) 特-丁基DL-3-{[(4-氣-1-胍基-7·異喹啉基）羰基]胺 基}-3-苯丙酸酉旨 (b) DL-3-{[(4_氣-1-胍基-7·異喳啉基）羰基]胺基}-3- 苯丙酸三氟乙酸酯
在氫氣化胍（161毫克，1.69亳莫耳）於DMSO(6毫升）中 之溶液，添加氫化鈉（67毫克，於礦物油中之60%重量分 散液’ 168毫莫耳），將溶液於50°c加熱15分鐘。添加特_ 丁基DL-3-{[(l，4-二氯-7-異喹啉基）羰基]胺基卜3-苯丙酸酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 132 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530049 A7 ---- B7 五、發明說明（130) (300毫克’ 〇·67毫莫耳），將混合物於㈧充加熱過夜。將 冷卻後之混合物倒入水（5〇亳升）中，及以乙酸乙酯（2 χ 25 耄升）萃取。將結合的有機萃取物以鹽水清洗，加以乾燥（ 硫酸鈉），及於真空中蒸發。將殘餘物以異-丙醚結晶，而 得特-丁基DL-3-{[(4-氯-1-胍基_7_異喳啉基）羰基]胺基 苯丙酸酯（55毫克，〇·ΐ2亳莫耳）。 熔點為227°C (裂解）。 !H (CDC13 + 1滴DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 1·25 (9H，s) ’ 2.75 (1Η，dd)，2.85 (1Η，dd)，5_5 (1Η，ddd)，6.4-6.8 (4Η ’ br s) ’ 7.1-7.35 (5Η，m)，7.8 (1Η，d)，7.9 (1Η，d)，7.95 (1H ’ s) ’ 8.05 (1H，d)，9.05 (1H , s) ppm。 LRMS 468 (MH+)。 分析得··碳61.48 ;氫5_62 ;氮 14.70。依C24H286C1N503 之計算得··碳61.60 ;氫5.60 ;氮14.97。 將特-丁基DL-3-{[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基）羰基]胺 基}-3·苯丙酸酯（153毫克，0.33毫莫耳）於三氟乙酸（1毫升） 中之溶液，於室溫中攪拌1小時。以甲苯稀釋該溶液，於 真空中蒸發，及將殘餘物以乙醚研磨，而得DL-3-{[(4-氣-1-胍基-7·•異喳啉基）羰基]胺基卜3_苯丙酸三氟乙酸酯（132 毫克，0.25毫莫耳）。 熔點為 241-244°C。 4 (DMSO-d6 + 1滴 TAF-d，300 ΜΗζ) δ 2·8 (1H，dd) ，2.95 (1Η，dd)，5.5-5.6 (1Η，m)，7·2·7·35 (3Η，m)，7.4 (2H，d)，8.25 (1H，d)，8·35 (1H，s) ，8·4 (1H，d)，8.9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） L-.---.-------裝---------訂·--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 133 53〇〇49
五、 發明說明（1Μ) (1Η，s) ppm 〇 LRMS 412 (MH+) 〇 分析得·碳49.95;盡友 一〆 · 4，氮 13.03。依(^201118(^11^5〇 •二鼠乙酸之計算得：碳5〇 斤 ，氫3·45 ;氮 13.32。 第60例： ⑷Ν-[(4·氣]脈基、7初琳基憤基]舰 ’ β-二-特-丁基醋 一⑻Ν [(4氣小脈基_7•異嘻琳基说基]视-天冬胺 三氟乙酸酉旨 α 酸
〇 Q λ *Bu〇aC. tBu〇,c
•Ν — ΝΗ2
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在虱氯化胍（168毫克，1/76毫莫耳）於DMS〇(6亳升）中 之溶液，添加氫化鈉（53亳克，於礦物油中之8〇%重量分 散液，1·77毫莫耳），將溶液於5〇t：加熱3〇分鐘。添加ν-ΙΧΙ，^二氯 _7_異喳啉 基）羰 基]-；〇]_天 冬胺酸α ， 卜二_特-丁 基S曰（330亳克，0.70亳莫耳），將混合物於8〇-9〇。〇加熱過 仪。將冷卻後之混合物倒入水（5()亳升）中，及以乙酸乙酯 (5 X 20亳升）萃取。將結合的有機萃取物以水、鹽水清洗 ，加以乾燥（硫酸鈉），及於真空中蒸發。藉由⑴與異_丙 _研磨；（ii)以矽膠上之管柱層析，使用二氯甲烷-甲醇_ 0·880 NH3(95 ·· 5 ·· 0.5)作為洗提液；（出）自異丙醚結晶而 將殘餘物，而得N-[(4-氯-1-胍基-7-異喳啉基）羰基]-DL-天 冬胺酸α，β-二-特-丁基酯（145毫克，〇·29毫莫耳）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 134 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
530049 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（l32) 熔點為 165-167°C。 iH (CDC13，300 ΜΗζ) δ 1.45 (9H，s)，1.5 (9H，s)， 2·9 (1H，dd)，3·0 (1H，dd)，4.95-5.0 (1H，m)，7·5 (1H ，d)，7·95 (1H，s)，8.0 (1H，d)，8.15 (1H，d)，9·2 (1H ，s) ppm 〇 LRMS 492 (MH+)，983 (M2H+)。 分析得··碳56.06 ;氫6.28 ;氮 13.92。依C23H2qC1N505 •之計算得：碳56.15 ;氫6.15 ;氮14.24。 將N-[(4-氯-1-胍基-7-異嗜琳基）叛基]-DL-天冬胺酸α ，β_二·特-丁基酯（120毫克，0.24毫莫耳）於三氟乙酸（1毫 升）中之溶液，於室溫中攪拌1小時。以甲苯稀釋該溶液， 於真空中蒸發，及將殘餘物以乙醚研磨，而得Ν-[(4_氣_ 1 _ 胍基-7-異喳啉基）羰基]_DL-天冬胺酸三氟乙酸酯（6〇毫克 ，0.12亳莫耳）。 熔點為125°C(裂解）。 lH (TAF-d » 400 MHz) 8 3.3-3.4 (2H » m) 5 5.35-5.4 (1H ，m)，8.25 (1H，d)，8·3 (1H，s)，8.45 (1H，d)，9·2 (1H ，s) ppm 〇 LRMS 380 (MH+)，758 (M2H+)。 分析得··碳43.22 ;氫3.75 ;氮 14.31。依C15H14C1N505 • 〇·8三氟乙酸· 〇·25乙醚之計算得：碳43.19 ;氫3.56 ; 氮14.3卜 第61例： (a) 0-特-丁基-Ν-[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基）羰基]- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝---- 訂---------線| 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 135 530049 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（I33) dl-絲胺酸特-丁基酯 (b) N-[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基）羰基]-DL_·胺酸三 氟乙酸酯
在氫氣化胍（173毫克，1.81毫莫耳）於DMSO(6毫升）中 之溶液’添加氫化鈉（54毫克，於礦物油中之80%重量分 散液’ 1.80亳莫耳），將溶液於80它加熱3〇分鐘。添加〇_ 特-丁基-N-[(l，4-二氯-7-異喳啉基）幾基]-DL-絲胺酸特一丁 基酉旨（330毫克，〇·7〇毫莫耳），將混合物於80°c加熱3小時 。將冷卻後之混合物倒入水（5〇毫升）中，及以乙酸乙酯萃 取。將結合的有機萃取物以水、鹽水清洗，加以乾燥（硫 酸鈉），及於真空中蒸發。將殘餘物以異-丙醚結晶，而得 〇-特-丁基-Ν·[(4-氯小胍基-7·異喹啉基）幾基]-DL-絲胺酸 特_丁基酯（138亳克，0.30毫莫耳）。 熔點為 215-219°C。 1H(CDC13^300 MHz)5 1.2(9HJs)? 1.5 (9H» s) ^ 1.5-1.7 (1H，br s)，3.75 (1H，dd)，3·95 (1H，dd) ’ 4.8-4.9 (1H ’ m)，6.2-6.8 (3H，br s)，7.25-7.3 (1H，m)，8·0 (1H，s) ，8.05 (1H，d)，8.15 (1H，d)，9.15 (1H，s)，9·2 (1H，s) ppm 〇 LRMS 464 (MH+)，927 (M2H+)。 分析得：碳 56.88 ;氫6.65 ;氮 15.10。依C22H3()C1Ns〇 。4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
136 53〇〇49 五、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（I3勺 • 〇·25 H20 · 0.2異-丙謎之計算得··碳57 〇〇 ;氫6·87 ;氮 14.32。 將CM寺-丁基-Ν-[(4·氯-1-胍基_7_異喹啉基）幾基]_DL_ 絲胺酸特-丁基酯於三氟乙酸（1毫升）中之溶液，於室溫中 授摔1小時。以甲苯稀釋該溶液，於真空中蒸發，及將殘 餘物自甲醇-乙酸乙S旨再結晶二次，而得白色固體之义[(4_ 氣-1-胍基-7-異嗜琳基）獄基]-DL-絲胺酸三氟乙酸g旨（68毫 克，〇·19毫莫耳）。 熔點為203°C(裂解）。 4 (TAF-d，400 ΜΗζ) δ 4·4 (1H，dd)，4.5 (1H，dd) ，5.2-5.25 (1H，m)，8·35 (1H，s)，8·4 (1H，d)，8·5 (1H ，d)，9.2 (1H，s) ppm o LRMS 352 (MH+)，703(M2H+)。 分析得：碳42.48 ;氫3.69 ;氮 14.21。依C14H14C1N504 •三氟乙酸· 0.4乙酸乙酯之計算得：碳42.19 ;氫3.66 ; 氮 13.98。 第62例： (a) N-[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基）羰基]-DL-α-環戊基 甘胺酸特-丁基醋 (b) N-[(4-氣-1-胍基-7-異喳啉基）羰基]-DL-a-環戊基 甘胺酸三氟乙酸酯
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
137 530049
五、發明說明（l35) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將氫氣化脈（96毫克，1.01毫莫耳）與於DMS〇(3毫升） 中的氫化鈉（30亳克，於礦物油中之8〇%重量分散液，1〇〇 亳莫耳）之混合物，於75_80。(：加熱，添加n_[(1，4_二氯-7-異0奎琳基）魏基]-α-環戊基甘胺酸特_ 丁基g旨（17〇亳克，〇·4〇 耄莫耳）’將混合物於80°C加熱4·5小時。將冷卻後之混合 物倒入水（25毫升）中，及以乙酸乙酯（3 χ2〇毫升）萃取。將 結合的有機萃取物以水、鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鈉）， 及於真空中蒸發而得黃色固體之Ν_[(4-氣_ι_胍基_7_異口奎 琳基）羰基]-DL-α-環戊基甘胺酸特-丁基酯（1〇5毫克，〇.23 毫莫耳）。 如下製備分析試樣··以熱的異-丙醚（3 X 20毫升）萃取 该黃色固體’將熱的溶液過濾，及在冷卻時藉由過濾作用 收集與加以乾燥，而得淡黃色固體（4〇亳克）之標題化合物 〇 熔點為219-212°C (裂解）。 H (CDC13，300 ΜΗζ) δ 1.4-1.8 (18H，m)，2.25-2.4 (1H ’ m) ’ 4·7 (1Η，dd)，6.2-6.9 (3Η，br s)，6·95 (1Η，d)， 8·05 (1H，d)，8·1 (1H，s)，8·15 (1H，d)，9.15 (1H，s)ppm o LRMS 446 (MH+)，891(M2H+)。 分析得：碳58.83 ;氫6.39 ;氮 15.34。依C22H28C1Ns〇 5 3 • 0 ·2 H20之计鼻得：碳 5 8 ·78 ;氫 6·3 7 ;氮 15 ·30。 將N-[(4-氣-1-胍基-7-異喹啉基）魏基]-DL-a-環戊基甘 胺酸特-丁基酯（65毫克，0.15毫莫耳）於三氟乙酸（〇·5亳升） l·----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
530049 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ______—_ B7 ___ 五、發明說明（l36) 中之溶液，於室溫中攪拌丨小時。將混合物以曱苯稀釋， 及於真空中蒸發，將殘餘物以甲酸曱酯結晶。該固體然後 以乙醚研磨，而得白色粉末之Ν·[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉 基）羰基]-DL-α-環戊基甘胺酸三氟乙酸酯（52毫克，〇1〇毫 莫耳）。 點為235 C(裂解）。 (TFA-d，400 ΜΗζ) δ 1.4-1.8 (6H，m)，1.85-2.0 (2H ，m) ’ 2.4-2.55 (1Η，m)，4·8 (1Η，d)，8.25 (1Η，d)，8.35 (1H，s)，8·45 (1H，d)，9·15 (1H，s)ppm。 LRMS 390 (MH+)，779 (M2H+)。 分析得：碳47.34 ;氫4.36 ;氮 13.60。依C18H2〇C1N503 •三氣乙酸之計算得：碳47.67 ;氫4.20 ;氮13.90。 第63例： ⑷N-节基-N-[(4-氣-1-胍基-7-異喹啉基）羰基]甘胺酸 氫氣化物 (b) N-[(4-氣-1-胍基-7-異喹啉基）羰基]甘胺酸氫氣化 物
在氫氣化胍（82毫克，0.86毫莫耳）kdme(4毫升）中之 溶液，添加氫化鈉（16毫克，於礦物油中之8〇%重量分散 液，0.53毫莫耳），將溶液於60t：加熱3〇分鐘。添加沭苄 基N [(1，4-一氯·7_異0奎琳基）幾基]甘胺酸特_ 丁基酯（95毫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公爱)------ -139 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------線秦 530049 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7 五、發明說明（13乃 克，0_21毫莫耳）於DME(2亳升）中之溶液，將混合物於9〇 °C加熱4小時。將冷卻後之混合物分溶於乙醚與水中，將 結合的有機萃取物乾燥，及於真空中蒸發。將殘餘物溶於 乙醚，及添加氣化氫於乙醚中之溶液（1M)，而得N-苄基_ N-[(4-氣-1-胍基-7-異喹啉基）羰基]甘胺酸氫氯化物。蒸發 醚性母液，而回收未反應之N_苄基-N-[(1，4-二氣_7-異〇奎 琳基）羰基]甘胺酸特丁基酯，其再度與胍（如上）反應，而 得第二批產物。總產量：70毫克，〇·15亳莫耳。 熔點為130°C(裂解）。 β (DMSO-d6 ’ 400 MHz) 5 : 6之旋轉異構物混合物s 1.2 (6/11 之9H，s)，1.4 (6/11 之9H，s)，4.0 (6/11 之2H，s) ，4.05 (5/11 之2H，s)，4.5 (5/11 之2H，s)，4.75 (6/11 之2H ，s)，7.2-7.5 (5H，m)，7·9,8·0 (1H，m)，8.2-8.3 (1H， m)，8.35 (1H，s) ，8.75 (5/11 之 1H，s)，8.85 (5/11 之 1H ，s) ppm o LRMS 468 (MH+)，934 (M2H+)。 分析得：碳 56.98 ;氫 5·71 ;氮 13.01。依C24H26C1N503• HC1 · 0·5 H20 · 0.2異-丙醚之計算得：碳56 7〇 ;氫5·82 ;氮13.12 〇 將Ν_节基_Ν-[(4-氣-1-胍基異喳啉基）羰基]甘胺酸 氫氯化物（50宅克，0.10毫莫耳）於三氟乙酸（丨毫升）中之溶 液，於室溫中攪拌1小時。以甲苯稀釋該溶液，於真空中 蒸發，及將殘餘物與乙醚研磨，而得白色固體（41亳克）。 將忒固體溶於乙酸乙酯中，及添加氣化氫於乙_中之溶液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) _裝
--------線I 140 53〇〇49 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（ ，以產生沈澱。將母液傾析，及將該固體與甲基氰研磨， 而得黃白色粉末之N-节基-N-[(4-氯-1-胍基-7·»異喳啉基）幾 基]甘胺酸氫氣化物（16亳克，〇.〇4毫莫耳）。
β (TAF-d，400 MHz) 1 : 4之旋轉異構物混合物δ4.2 (1/5之2Η，s)，4.45 (4/5之2Η，s)，4·7 (4/5之2Η，s)，4.95 (1/5之2Η，s)，7.2 (2Η，d)，7·3-4·4 (3Η，m)，8.15 (1/5 之 1H，d)，8·2 (4/5之 1H，d)，8·4 (1H，s)，8·45 (4/5之 1H ，d)，8·5 (1/5之 1H，d)，8.7 (1/5之 1H，s)，8.8 (4/5之 1H ，s) ppm。 LRMS 412 (MH+)，823 (M2H+)，845 (M2Na+)。 分析得：碳52.55 ;氫4.33 ;氮 15.10。依c2GH18C1N503 • HC卜 〇·5 H20之計算得：碳52.52 ;氫4.14 ;氮 15.32。 第64例： (a) N-[(4-氯-1-胍基-7-異嗜琳基）甲基卜N-甲基-DL-苯 甘胺酸特-丁基酯 (b) 仏[(4_氯小胍基-7-異喳啉基）甲基甲基_〇1^笨 甘月女酸特-丁基醋二氫氣化物 (c) N-[(4_氣-1-脈基異嗜琳基）甲基]-N•曱基_DLj 甘胺酸三氟乙酸酯
在特-丁醇（2.5毫升）中添加氫化鈉（21毫克，於礦物油 中之80%重量分散液’ 〇·7毫莫耳），及於5代加熱15分鐘 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 297公釐） l·---.-------·裝--------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 141 530049 A7 B7 五、發明說明（133 。添加氫氣化胍（68亳克，〇 71毫莫耳），及於5〇它再加熱 15分鐘。添加N_[(1，‘二氣_7•異喹啉基）甲基]甲基_dl_ 苯甘胺酸特-丁基酯（1〇2亳克，〇·24亳莫耳），將混合物於95 C加熱9.5小時。於真空中將冷卻後之混合物蒸發，殘餘 物以石夕膠上之管柱層析，依序使用己烷-乙酸乙酯（9 : 1) 及二氣甲烷-甲醇-0·880 ΝΗ3(9〇 ·· 1〇 : 1}作為洗提液而加 以純化’而得黃色膠狀物之Ν_[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基) 甲基]-Ν-甲基-DL-苯甘胺酸特-丁基酯（26毫克，〇.〇6毫莫 耳）°將該物質的一部分溶於乙醚中，添加於乙醚中之氣 化IL ’所產生之沈殿物依序以己烧與異-丙醚研磨，而得 對應的二氫氯化物鹽。 4 (CDC13 ’ 400 MHz)游離鹼，δ 1.4 (9Η，S)，2.2 (3Η ，s)，3·7 (1Η，d)，3·8 (1Η，d)，4.2 (1Η，s)，7.3-7.4 (3H ，m)，7·5 (2H，d)，7.9 (1H，d)，8·05 (1Η，d)，8.05 (1H ’ s) ’ 8.35 (1H，s) ppm o LRMS 454 (MH+)。 分析得··碳51.89 ;氫6.01 ;氮 12.42。依C24H28C1N502 • 2 HC1 · 1 ·5 H20之計真得：碳 52.04 ;氫 6.01 ;氮 12.64 〇 將N-[(4-氯-1 -脈基-7-異嗜琳基）甲基]_n•甲基_DL-苯 甘胺酸特-丁基酯（20毫克，0.44亳莫耳）於三氟乙酸（2亳升） 中之溶液，於室溫中擾拌4小時。於真空中將溶劑蒸發， 將殘餘物依序以乙鍵、甲酸甲®旨研磨，而得白色固體之 N-[(4-氯小胍基-7-異4琳基）甲基]甲基-DL-苯甘胺酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) I裝--------訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 142 53〇〇49
五、 發明說明（1岣 三氟乙酸酯（6·5毫克，0.02毫莫耳）。 熔點為 180-182°C。 WCTFA-d’ 400 MHz)3 : 5之旋轉異構物混合物δ2 7 (5/8之3Η，s)，3.05 (3/8之3Η，s)，3.95-4.05 (3/8之 1H， 如），4.55-4.7 (5/8之 1Η，m)，4·95·5·1 (1Η，m)，5.35 (5/8 之 1H，s)，5·45 (3/8之 1H，s)，7·4-7·7 (5H，m)，7.95 (3/8之 1H，d)，8.1(5/8之 1H，d)，8.35 (1H，s)，8·心8·65 (2h * m) ppm 〇 LRMS 400 (MH+)。 分析得：碳50.10 ;氫4.27 ;氮 12.90。依c2()H2()C1N5〇2 二氟乙酸*1120之計算得：碳49.87;氫4.37;氮1322 弟65例： (a) N-下基[(4-氣-1-脈基-7-異嗜σ林基）甲基]甘胺 特·丁基酯 (b) Ν-下基·Ν_[(4-氣-1-脈基-7-異嗜琳基）甲基]甘胺 酸三氧乙酸醋 酸 雙 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
在特-丁醇（5毫升）中添加氫化鈉（48·6亳克，於礦物油 中之80%重量分散液，毫莫耳），及於5〇t加熱15分鐘 。添加氫氯化胍（155亳克，；1·62毫莫耳），及於5〇t再加 熱20分鐘。添加N•苄基_Ν·[(1，4•二氯_7_異喹啉基）甲基]甘 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 143 530049 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明說明（W1) 胺酸特-丁基酯（40亳克，0.09毫莫耳），將混合物於95°C加 熱20小時。於真空中將冷卻後之混合物蒸發，殘餘物以矽 膠上之管柱層析，使用二氯甲烷-甲醇-〇·88〇 NH3(95 ·· 5 ·· 0.5)作為洗提液而加以純化，接著以己燒研磨及以異-丙 醚結晶，而得白色固體之N_苄基-N七各氯」·胍基_7_異喳 琳基）甲基]甘胺酸特-丁基酯（5毫克，〇 〇1毫莫耳）。 4 (CD3〇D，400 MHz)游離鹼，δ 1·45 (9H，S)，3·15 (2H ，s)，3·8 (2Η，s)，3·95 (2Η，s)，7.2-7.4 (5Η，m)，7.85-7.95 (1H，m)，8.0-8.1 (1H，m)，8.5-8.55 (1H，m) ppm。 LRMS 454 (MH+)，907 (M2H+)。 分析得··碳62.57 ;氫6·13 ;氮 15.17。依C24H28C1N502 • 0.4 H20之計算得：碳62·51 ;氫6 29 ;氮 15 19。 將Ν-节基氯-1-胍基-7-異喳琳基）甲基]甘胺酸 特-丁基酯（16亳克，〇·〇4毫莫耳）於三氟乙酸（丨毫升）中之 溶液，於室溫中攪拌丨.5小時。以甲苯稀釋該溶液，於真 二中蒸發，將殘餘物以乙鱗研磨，而得白色固體之节 基-N-[(4-氯-1-胍基_7_異喳啉基）甲基]甘胺酸雙三氟乙酸 酯（6毫克，0.02毫莫耳）。 熔點為199°C (裂解）。 W (TFA-d，400 ΜΗζ) δ4·2 (2H，s)，4·6 (1H，d)，4 乃 (1H，d)，4·85 (1H，d)，4.95 (1H，d)，7·3_7·5 (5H，m) ，8.0 (1H，d)，8.3 (1H，s)，8.45 (1H，d)，8·55 (1H , s) ppm o LRMS 398 (MH+)。 ----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 144
530049 A7 — _ B7 五、發明說明（I42) 分析得··碳44.50 ;氮3.81 ;氮10.80。依C2gh2gC1N5〇2 • 2二氟乙酸· 1.2 之计算得：碳44 52 ;氫孓⑽；氮1〇·82 第66例： (a) Να-[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]卞&特_丁氧 羰基離胺酸特-丁基酯 (b) Να-[(4-氯-1-胍基-7-異喳啉基）磺醯基]_L-離胺酸 二氫氯化物
在氫氯化脈（224毫克，2.35亳莫耳）於DMSO(5毫升）中 之溶液，添加氫化鈉（44亳克，於礦物油中之8〇%重量分 散液，1.47毫莫耳），在室溫中攪拌直至溶液產生。添加 Να·[(Μ·二氯-7-異ϋ奎琳基）石黃醯基]特-丁氧羰基-離 胺酸特-丁基酯（330亳克，〇·59亳莫耳），將混合物於ι〇〇{)(： 攪拌6小時。在冷卻之後，將反應混合物以水（3〇亳升）淬 冷，及以乙酸乙酯（3X20亳升）萃取，將結合的有機萃取 物以水、鹽水清洗。於真空中將有機溶液蒸發，及以矽膠
上之管柱層析，使用二氣曱烷-甲醇_0.88〇職3(9〇: i(): U 作為洗提液而純化殘餘物，而得Να-[(‘氣脈基-7異嗜 琳基）續醯基]-Νε·特-丁氧羰基-L-離胺酸特·丁基醋（152毫 克，0.26毫莫耳）。分析試樣係自異·丙醚中結晶而掣得。 ]H (CDC13 ^ 300 MHz) δ 1.15 (9Η > 〇 , ι 〇 t
、 s)，1.3-1.5 (13H l·----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 145 530049 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 A7 B7____ 五、發明說明（l43) ，m)，3.0-3.1 (2H，m)，3.8-3.9 (1H，m)，4·5-4·6 (1H， m)，5.2-5.4 (1H，m)，6·25-6·6 (3H，m)，8.0 (ih，d)， 8.05 (1H，d)，8.1 (1H，s)，9.1 (1H，s) ppm。 LRMS 585 (MH+)。 分析得：碳51.02 ;氫6·32 ;氮 14.12。依C25H37C1N606 S之計算得：碳51.32 ;氫6.37 ;氮14.36。 將Να-[(4-氣-1-胍基-7-異喳啉基）磺醯基]-Νε-特-丁氧 羰基丄_離胺酸特_ 丁基酯（119毫克，0.20毫莫耳）溶於乙酸 乙酯（10毫升）中，及以氣相氯化氫加以飽和。20分鐘之後 ’藉由過濾作用得取所產生之白色沈澱物，及自乙醇再結 晶，而得Να-[(4-氣-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]-L-離胺酸 (13毫克，〇·〇3亳莫耳）。 4 (DMSO-d6 + 三氟乙酸，300 ΜΗζ) δ 1.1-1.7 (6Η， m) ’ 2.65-2.75 (2Η ’ m) ’ 3.75-3.80 (1Η，m)，8·25 (1Η，句 ，8.35 (1H，d)，8.25 (1H，s)，8.9 (1H，s) ppm。 LRMS 429 (MH+)。 分析得：碳37.00 ;氫4·93 ;氮 15.72。p TKL,16il21ciKi6〇4 S.2 Ηα·Η2〇·〇·15乙醇之計算得：石炭3715;氣495· 氮 15.97。 ’ 第67例： Nα-[(4_氯-1-胍基_7_異喹啉基）磺醯基]_d_離胺酸二 氯化物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） l·----------裝—-----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 146 53〇〇49 五、發明說明（1” NHBoc
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 *於50°C，在氫氯化胍（170亳克，h78亳莫耳）於dms〇(3 笔升）中之經攪拌的溶液，添加氫化鈉（33亳克，於礦物油 中之80%重量分散液，亳莫耳）。3〇分鐘之後，添加 Ν〜[(1，4-二氯_7_異喳啉基）磺醯基]_Νε^^ 丁氧羰基_d_離 特-丁基酯（250毫克，0.44毫莫耳），將溶液於9〇π攪 拌8小時。將冷卻後之混合物倒入水中，及以乙醚（4χΐ5 亳升）萃取沈澱物。將結合的有機萃取物以鹽水清洗，加 以乾燥（硫酸鈉），及以1Ν之醚性氫氣酸處理。於真空中將 溶液濃縮，殘餘物以乙醚與乙酸乙酯-乙醇研磨，而得1^仏 [(4_氯-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]_D_離胺酸二氫氣化物 (90亳克，0.18毫莫耳）。 4 (DMS0-d6,400 ΜΗζ) δ 1.2-1.4 (2H，m)，1.4-1.7 (4H ，m)，2.6-2.75 (2H，m)，3.9-4.0 (1H，m)，7.75-7.85 (3H ，br s)，8·3 (1H，d)，8·35 (1H，d)，8·4 (1H，d)，8.4 (1H ，s)，8.2-9.0 (3H，br s)，9.1 (1H，s) ppm。 LRMS 429 (MH+)。 分析付·碳36.15，虱5.10，氮 15.06。依C16H21 ClN6〇4S • 2 Hen· 2 Η20· 0·15乙酸乙酯之計算得：碳36·18 ;氣5.16 •，氮 15.25。 第68例： (a) Ν-[(4-氯· 1-胍基-7-異嗜琳基）續醯基]-L-麵胺酸特 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 147 l·----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530049 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（14¾ -丁基酉旨 (b) N-[(4-氯-1-胍基-7-異喳啉基）續醯基]-L-麩胺酸三 氟乙酸酯
在氫氣化胍（128毫克，1_34亳莫耳）於DMS0(2毫升）中 之溶液’添加氫化鈉（25毫克，於礦物油中之80%重量分 散液’ 0.83亳莫耳），及於5〇°C攪拌1小時。添加n-[(1，4-二氯-7-異喹啉基）磺醯基]_L-麩胺酸特-丁基酯（i50毫克， 0.32毫莫耳），將所產生之溶液於它攪拌6小時，待其 冷卻後倒入水中。以乙酸乙醋(3χ3〇毫升）萃取含水的混 合物，及於真空中濃縮。以矽膠上之管柱層析，使用二氯 甲烧-甲醇-0.880 NH3(90 : 10 : 1)作為洗提液而純化殘餘 物，而得淺黃色粉末之N-[(4-氯-1·胍基-7-異喳啉基）磺醯 基pL-麵胺酸特-丁基酯（3〇亳克，〇 〇6毫莫耳）。 iH (DMSO，d6, 300 ΜΗζ) δ 1.0-1.2 (9H，s)，1.6-1.75 (1H ，m)，1.75-1.9 (1Η，m)，2.05-2.15 (2Η，m)，3.26-3.8 (1Η ，m)，6.65-6.75 (1H，br s)，7.0-7.45 (5H，br m)，7.95-8.1 (3H，m)，8.35 (1H，d)，9.0 (1H，s) ppm。 LRMS 485 (MH+)。 將N-[(4-氣-1-胍基-7_異喹啉基）磺醯基]丄_麩胺酸特_ 丁基酯（15毫克，〇·〇3亳莫耳）溶於三氟乙酸（丨毫升）中，於 室溫中將所產生之溶液攪拌丨小時，以曱苯稀釋，及濃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) UIIU-------·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 148 530049
五、發明說明（ 至剩下絲物。以乙鱗研磨而得一種粉末，·添加甲醇及過 濾該芯浮液。將濾液濃縮，然後以乙酸乙酯研磨，而得 Ν·[(4'氯小胍基_7_異口奎琳基）石黃醯基]-^楚胺酸三氟乙酸 酯（9毫克，〇·〇2亳莫耳）。 H (DMSO-d6 + TFA-d ’ 400 ΜΗζ) δ 1.6-1.75 (1Η，m) ，H2·0 (1H ’ m)，2·〇-2·15 (2H，m)，3.8-3.9 (1H，m) ，8·3 (1H ’ d)，8·35 (1H，d)，8.4 (1H，S)，8·8 (1H，s) ppm o LRMS 429 (MH+) 〇 第69例： (2R)-l-({4-氯-1-胍基異喳啉基丨磺醯基比咯烷 羰基醯胺 L----------·裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
CONH, ^ NHj 訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在N-[(4-氯-1-胍基-7_異喹啉基）磺醯基]_D_脯胺酉彳 (339¾克，0.78毫莫耳）於二氣甲烷（3〇亳升）中之溶液，活 加乙二醯氯（136微升，1.56毫莫耳），然後添加DMF(1〇〇權 升），將反應於室溫中授拌1 〇分鐘。將該混合物於真空^ 条發及與甲本共 >弗，而得一種黃白色固體。將其懸浮於二 氣甲烧（15¾升）’添加〇·880 NH3(7 60微升，7.8毫莫耳）， 將反應於室溫中攪拌18小時。將混合物分溶於二氯甲烷罗 水之間，及將層分離。以二氯甲烷萃取水層，將結合的赛 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） s'. 149 530049 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（147) 機溶液加以乾燥（硫酸鎂），及於真空中蒸發。粗產物以石夕 膠上之管柱層析，使用二氯甲烷-甲醇-0.880 ΝΗ3(1〇〇 : 〇 • 0至95 : 5 : 0·1)之洗提梯度而加以純化，而得黃色固體 之（2R)-1-({4-氣-1-脈基-7-異°奎琳基}續醯基）_2_ υ比略烧幾 基醯胺（102毫克，0.26毫莫耳）。 β (d4-DMSO, 400 ΜΗζ) δ 1.5-1.6 (1Η，m)，1.7-2.0 (3Η ，πι)，3·3-3·4 (1Η，m)，3.55-3.65 (1Η，m)，4.1-4.2 (1Η ，m)，8·1_8·2 (3H，m)，9·15 (1H，s) ppm。 LRMS 397 (MH+)，419 (MNa+)。 分析得：碳44.05 ;氫4.42 ;氮20.14。依C15H17C1N603 S· 0.15乙酸乙醋之計鼻得：碳44.43 ;氫4·26;氮20.52。 第70例： (2尺)-1-({4-氯-1-脈基-7-異0奎琳基}石黃醯基）_]^_(2-經乙 基）-2-吼咯烷羰基醯胺
在N-[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]_D_脯胺酸 (100毫克，0.23毫莫耳）於二氯甲烷〇〇亳升）中之溶液，添 加乙二醯氯（40微升，〇·46毫莫耳），然後添加dmp^滴）， 將反應於室溫中授拌30分鐘。將該混合物於真空中蒸發及 與甲苯共沸。將殘餘物溶於二氣甲烷（5毫升中，及乙醇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） l·----------裝--------訂-------------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530049 A7 —__B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（148) 胺（17微升，〇.28毫莫耳）於二氯甲烷（5毫升）中之溶液，將 反應於室溫中攪拌2小時，然後於真空中濃縮。粗產物以 矽膠上之管柱層析，使用二氣甲烧_甲醇-〇·88〇 Nh3(95 : 5 • 0.5至90 : 10 : 1)之洗提梯度而加以純化，而得身為黃 色泡沫體之（2R)-l-({4-氯-1-胍基-7-異。奎琳基}續醯基）_N_ (2-羥乙基）-2-吡咯烷羰基醯胺（65亳克，〇·ΐ47亳莫耳）。 4 (rMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 1·45·1·8 (4Η，m)，3·15 (3Η ，m)，3.35-3.55 (3Η，m)，4·1 (1Η，m)，4·65 (1Η，m)， 7.9 (1H，m)，8.0 (1H，d)，8.15 (2H，m)，9.1 (1H，s) ppm LRMS 441、443 (MH+)。 分析得：碳43.96 ;氫4.89 ;氮 17.47。依C17H21C1N604 S · 0.4乙酸乙酯之計算得··碳44.01 ;氫4.63 ;氮17.70%。 第71例： (a) 特〜丁基（2R)-l-({4-氯-1-胍基-7-異喹啉基}磺醯基 )-2 -吼嘻烧魏酸酉旨 (b) (2R)-l-({4-氯-1-脈基-7·異u奎琳基}續gf基）-2-吼咯 烧叛酸氫氯化物
,nh2 在氫化鈉（32亳克，於礦物油中之80%重量分散液，1·〇7 毫莫耳）於DME(5亳升）中之溶液，添加氫氯化胍（128毫克 ，1_34亳莫耳），將混合物於6〇°C攪拌30分鐘。添加特-丁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 151 l 背 之 注 意 事 項 寫 本 頁 I I 訂 線 530049 A7 B7 五、發明說明（l49) 請 土（2R) 1 [(i，4-一氯_7-異嗜琳基）磺醯基]_2•咄咯烷綾酸酉旨 (15〇亳克，0.34亳莫耳），將反應於迴流下加熱7小時，及 於室溫中再攪拌18小時。以乙酸乙醋稀釋該混合物，以水 鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鎂），及於真空中蒸發。殘餘 的黃色膠狀物以矽膠上之管柱層析，使用二氣甲烷-甲醇'· 〇·880雇3(97 · 3 ·· 0.3)作為洗提液而加以純化，而得黃色 固體之特丁基（2R)-HH_氯小胍基^異喳啉基}續醯基）_ 2-吡咯烷羧酸酯（U6亳克，〇·27亳莫耳）。 熔點為 157-158°C。
旧（CDC13，400 ΜΗζ) δ 1·3 (9H，s)，L4 (1H，m), 1.6-1.8 (4H，m)，2·15 (1H , m)，3.3 (1H，m)，3 85 〇H 訂 ，m)，4.75 (1H，m)，8.0 (1H，d)，8·1 (1H，d)，8.15 (1H ’ s) ’ 9.2 (1H，s) ppm。 LRMS 468 (MH+)。 分析得：碳 51.23 ;氫5·68 ;氮 14.51。依c2gH26C1N5〇4 S · 0.4乙酸乙酯之計算得：碳5133 ;氫56〇 ;氮14 97%。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將特-丁基（2R)-l-({4-氯-1-胍基-7-異喹啉基丨磺醯基）_ 2-口比咯烷羧酸6旨（50毫克，0.107亳莫耳）於以氣化氫飽和之 乙酸乙酯（10毫升）中之溶液，於室溫中攪拌2小時。將溶 液於真空中濃縮，與二氣甲烷共沸數次，而得白色固體之 (2R)-l-({4-氣-1-胍基-7-異喳啉基}磺醯基咄咯烷羧酸 氫氣化物（37毫克，0.083亳莫耳）。 熔點（裂解）高於220°C。 4 (CD3OD，400 ΜΗζ) δ 1·35 (1H，m)，h5 (1H，m) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 152 53〇〇49 Α7 Β7 五、發明說明（150) ，1.65-1.8 (3H，m)，2.2 (1H，m)，3.2-3.3 (2H，m)，3.95 (1H，m)，8·3 (1H，d)，8·45 (2H，m)，8·9 (1H，s) ppm o LRMS 412、414 (MH+)。 弟72例： (a) 甲基-4-[({4-氯-1-脈基-7-異4琳基}石黃醯基）胺基]-1-曱基-4·吼咯烷羧酸酯 (b) 4-[({4-氣-1-胍基-7-異4啡基}續醯基）胺基]-i_甲 基-4 -吼咯烷羧酸氫氯化物
在氫化鈉（65毫克，於礦物油中之80%重量分散液，2.16 毫莫耳）於DMSO(6毫升）中之溶液，添加氫氣化胍（27〇毫 克’ 2 · 8 3宅莫耳）’將混合物於6 〇 c揽摔3 0分鐘。添加甲 基-4-{[(l，4-二氣-7-異嗜琳基）確醯基]胺基卜甲基_4·ϋ比u各 烷羧酸酯（300毫克，0.7亳莫耳），將反應於⑽它攪拌5小 時。被添加的額外的在氫化鈉（30毫克，1亳莫耳）及DMSO(l 毫升）中之氫氯化胍（135亳克，1·4毫莫耳），將反應再加熱 2 · 5小時。將冷卻後的混合物倒入水中，及以乙酸乙g旨萃 取。結合的有機萃取物以鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鈉）， 及於真空中蒸發。殘餘的黃色固體以矽膠上之管柱層析， 使用二氯曱烧-曱醇- 0.880 NH3 (95 : 5: 0.5 至 90: 10: 1) 之洗提梯度而加以純化，而得甲基_4-[( {4-氯-1·胍基-7-異 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 153 530049 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7____ 五、發明說明（151) °奎°林基}石頁酿基）胺基]-1-曱基-4-吼ϋ各烧繞酸酉旨（23 2亳克， 0.51亳莫耳）。 熔點（裂解）高於205°C。 (CD3OD，400 ΜΗζ) δ2.05 (4H，m)，2.25 (2H，m)
，2·4 (2H，m)，3.4 (3H，s)，8.05-8.15 (3H，m)，9.1 (1H ，s) ppm o LRMS 455 (MH+)。 分析得：碳47.17 ;氫5.02 ;氮 17.96。依C18H23C1N604 S · 0·25 H20之計算得：碳47.06 ;氫5·16 ;氮 18.29%。 將甲基-4-[({4-氣-1-胍基-7-異嗜琳基}續醯基）胺基]_ 1-甲基-4-吼洛烧羧酸酯（1〇〇毫克，〇·22毫莫耳）於含水氮 氧化鈉（2毫升，2Μ，4毫莫耳）與甲醇（5亳升）中之溶液， 於60°C攪拌42小時。將冷卻後之溶液以2Μ氫氣酸中和， 將混合物於真空中濃縮，直至沈澱產生。將該固體過淚、 乾燥及溶於濃氫氣酸中，及將該溶液於真空中蒸發。所產 生之固體依序以乙醚、異-丙醚研磨，及於真空中乾燥而 得4-[({4-氯-1-胍基-7-異4琳基}磺醯基）胺基]_丨_甲芙4 吡咯烷羧酸氫氯化物（18亳克，0.035毫莫耳）。 4 (DMSO-d6 ’ 400 ΜΗζ) δ2·1 (2H，m)，2 3 (2H，叫 ，2·7 (3H，s)，2·8_3·0 (2H，m)，3·3 (2H，m)，8·25_8·75 (7H ，m)，9.1 (1H，s) ppm o LRMS 441 (MH+) 〇 第73例： (a)特-丁基N-[(l-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]-：〇-脯胺酸 紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) '~77^----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂----------. •i . 530049 A7 B7 五、發明說明（ 羧酸酉旨 (b) N-[(l-脈基-7-異4琳基）續醯基]_D-脯胺酸氫氣化 物
將特-丁基N-[(4-氯-1-脈基-7-異π奎琳基）續醯基]-D_脯 胺酸叛酸酯（200毫克，0.44毫莫耳）與乙醇（3〇亳升）中5% 披鈀木炭（150毫克）之混合物，於50 psi與50°C氫化24小時 。將冷卻後之混合物過濾通過Arbocel@，及以乙醇充分清 洗該濾墊。於真空中將結合的濾液濃縮，殘餘物以矽膠上 之管柱層析，使用二氯曱烷-甲醇-0.88〇 NH3(97 : 3 : 0.3 至95 : 5 : 0.5)之洗提梯度而加以純化，而得特-丁基ν·[(ι_ 脈基-7-異嗜琳基）續酿基]脯胺酸魏酸酯（143毫克，0.34 毫莫耳）。 4 (CDC13，400 ΜΗζ) δ 1·45 (9Η，S)，1.75 (1Η，m) ，1.95 (3H，m)，3.4 (1H，m)，3.55 (1H，m)，4.3 (1H， m)，7·1 (1H，d)，7.75 (1H，d)，8.0 (1H，d)，8.15 (1H ’ d)，9.25 (1H，s) ppm。 LRMS 420 (MH+)。 將特-丁基Ν-[(1-脈基-7-異σ奎琳基）續醯基]脯胺酸 羧酸酯（130亳克，0.31毫莫耳）於以氣化氫飽和之乙酸乙 酯(7亳升）中的溶液，於室溫中攪拌1小時。將反應混合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) π裝--------訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 155 530049 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（I53) 於真空中蒸發及與二氯甲烧共沸，而得N-[(l-胍基-7-異口奎 琳基）續醯基]-D-脯胺酸氫氯化物（118亳克，0.295毫莫耳) 熔點（裂解）高於250°C。 iH (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ 1·6 (1H，m)，1.75-1.95 (3H ，m)，3·2 (1Η，m)，3.4 (1Η，m)，4·4 (1Η，m)，7.7 (1Η ，m)，8.2 (2H，m)，8·3 (1H，m)，9.05 (1H，s) ppm 〇 LRMS 364 (MH+)。 第74例： 氯-l-胍基-7-異喹啉基}磺醯基）胺基]甲基_ N-[2-(甲胺基）乙基]環戊烧羰基醯胺氫氣化物
ΙΝγΝΗ2 ΝΗ Λ =0
V ΝΗ ΝΗ2 在1-{[(1-胍基-4-氯-7-異喹啉基）磺醯基]胺基}環戊烧 羧酸氫氣化物（1.1克，2.46毫莫耳）於二氯甲烷（1〇〇毫升: 中之懸浮液，依序添加〇“？(5滴）與乙二醯氣（319微升，3.6€ 毫莫耳），將反應於室溫中攪拌45分鐘。添加額外的乙二 醯氯（106微升，1_23亳莫耳），及繼續攪拌3〇分鐘。將混 合物於真空中蒸發，以二氯甲烷研磨，及將殘餘物溶於二 氣甲烷（100亳升）中。在Ν，Ν，-二甲基乙二胺（5〇〇微升，4.: 耄莫耳）於二氯甲烷（2〇毫升）中之溶液，添加酸性氣化物（ι( 耄升）溶液，將所產生之溶液於室溫中攪拌丨小時。在蒸潑 至乾之後將殘餘物分溶於水與二氣甲烷間，將水分離及 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺錢财關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 156 530049 A7
五、發明說明（ 以乙酸乙醋萃取。將結合的有機萃取物加以乾燥（硫酸納） ，蒸發成一種膠狀物，及以矽膠上之管柱層析，使用二氣 甲燒-甲醇NH3(9G: 1G: n作為洗提液而加以純化 ，而得一種油狀物。將其溶於乙酸乙酯中，以醚性氫氣酸 (1N)處理，將白色沈澱物以乙醚、異_丙醚及乙醇研磨， 而得標題化合物（28毫克，0.058亳莫耳）。 熔點為206°C(泡沫體）。 4 (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ 1·35 (4H，m)，1.7 (2H， ，2.0 (2H，m)，2.6 (3H，s)，3·〇5 (2H，m)，3 2 (3H ，s)，3.4 (2H，m)，3·5 (2H，m)，8.35 (m，d)，8 4 (m ’ d) ’ 8·45 (1H ’ s) ’ 8.6-8.8 (4H ’ m)，9.2 (ih，s) ppm o LRMS 482、484 (MH+)。 第75例： l-[({4-氯-1-脈基-7-異σ奎琳基}續醯基）胺基]_N_(2_經 乙基）-N-甲基環戊烷羰基醯胺氫氣化物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I裝--------訂---------線j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 α
在甲基乙醇胺（500微升，6.25亳莫耳）於二氯甲烷（1〇 毫升）中之溶液中，以1分鐘之時間添加胍基·7_ 異喳啉基）磺醯基]胺基}環戊烷羰基氯化物（11〇亳克，〇.245 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 157 j · 530049 A7 B7 五、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（155) 毫莫耳）於二氣甲烷（1〇毫升）中之懸浮液（如第76例所述製 備）’將所產生之黃色溶液於室溫中攪拌72小時。將反應 混合物於真空中蒸發，殘餘物以矽膠上之管柱層析，使用 二氣曱烧-甲醇-0.880 NH3(90: 10: 1)作為洗提液而加以 純化，而得一種透明的膠狀物。將其溶於乙酸乙醋中，添 加醚性氫氯酸（1N)，於真空中將混合物蒸發，及以乙酸乙 酯研磨。將所產生之固體過濾，及於50°C真空中乾燥，而 得1-[({4-氣-1-胍基-7·異喹啉基}磺醯基）胺基]_ν·(2-羥乙 基）-N-甲基環戊烷羰基醯胺氫氯化物。 4 (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ 1.4 (4H，m)，1.8 (2H，m) ，2·0 (2H，m)，2·6 (1H，m)，3.05-3.2 (4H，m)，3·35_3·6 (4H，m)，8.3 (1H，d)，8·4 (1H，d)，8.45 (1H，s)，8.55 (4H ，m)，9_υ (1H，s)，11.0 (1H，s) ppm。 LRMS 468、471 (MH+)。 分析得：碳41.87 ;氫5.55 ;氮 15.40。依C19H25C1N604 S · HCn · 2 H20之計算得：碳42.15 ;氫5·58 ;氮 15.52%。 第76例： 1-[({4-氯-1-胍基-7-異喳啉基}磺醢基）胺基甲 氧乙基）環戊烷羰基醯胺氫氯化物
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規,格（210 X 297公釐） 158 I ^1 »1 I it I tm— ϋ I 1 ϋ ϋ I 一 -0, ϋ ϋ ϋ ^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線一 530049 A7 ___-____________ B7 五、發明說明（15今 依第76例所述之相同方法，自2_曱氧乙基胺與1_[({4_ 氯-1-胍基-7-異喳啉基}磺醯基）胺基]環戊烷羰基氣化物製 備1-[({4·氯-1-胍基-7-異喳啉基}磺醯基）胺基]-N-(2-甲氧 乙基）環戊烷羰基醯胺。以醚性氫氯酸（1N)處理該產物， 及將該混合物於真空中蒸發。將殘餘固體溶於乙醇中，添 加水（1滴），將溶液於真空中濃縮至沈澱產生，將所產生 之固體過濾，以乙醚清洗，及於50°C真空中乾燥，而得1-[({4-氣-1-脈基-7-異0奎啡基}石黃醯基）胺基]-N-(2 -曱氧乙基) 環戊烷羰基醯胺氫氯化物（35毫克，28%)。
4 (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 1.3-1.5 (4H，m)，1.9 (4H ，m)，2.95 (2H，m)，3.2 (5H，m) , 7·55 (1H，t)，8.2 (1H ，s)，8·35 (2H，m)，8.45 (1H，s)，8·6 (4H，m)，9.1 (1H ，s) ppm o LRMS 469、471 (MH+)。 分析得：碳43.33 ;氫5.38 ;氮 15.82。依C19H25C1N604 S · HC1 · 1_2 H20之計算得：碳43.30 ;氫5.43 ;氮 15.95% 〇 第77例： (a) N-(2-特-丁基胺基乙基胺基曱酸醋）-1· [({4-氯-1-脈基-7 -異嗜琳基}橫酿基）胺基]環戊烧幾基酿胺 (b) N-(2-胺基乙基）-1-[({4-氯-1-胍基-7-異喳啉基}磺 醯基）胺基]環戊烷羰基醯胺二氳氣化物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-----—I!線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 159 530049 A7 _______ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（157)
在特丁氧基-2胺基乙基胺基甲酸酯（250亳克，^兄毫 莫耳）於二氣甲烷（i〇毫升）中之溶液，添加1-[({4-氯-1-舰 基-7_異°奎啉基}續醯基）胺基]環戊烷幾基氣化物（220毫克 ’ 0.49亳莫耳），將反應於室溫中攪拌18小時。將該混合 物於真空中蒸發，將殘餘物以矽膠上之管柱層析，使用二 氯甲燒-甲醇_0·880 NH3(90 : 10 : υ作為洗提液而加以純 化’而得一種黃色油狀物。將該產物自甲醇-異-丙醚結晶 ’而得淡黃色固體之>^-(2_特-丁基胺基乙基胺基甲酸酯）· hIX {4-氣-1-胍基-7-異喳啉基}磺醯基）胺基]環戊烷羰基酿 胺（27亳克，〇.05毫莫耳）。 (CDC13，300 ΜΗζ) δ 1.31 (11H，m)，1.4 (2H，m ’ 18 (2H，m)，1·9 (2H，m)，2·45 (2H，m)，3·05 (4H， m) ’ 5.65 (1H，m)，6·8 (4H，m)，7·1 (1H，m)，7.9 (3t ’ m)，9.1 (1H，s) ppm o LRMS 576 (MNa+) 〇 將N-(2-特-丁基胺基乙基胺基甲酸酯）-i-[({4-氯―:^胍 基-7-異喹啉基}磺醯基）胺基]環戊烷羰基醯胺（20亳克， 0.036亳莫耳）於醚性氫氣酸（丨毫升，ιΝ)中之溶液，於室 溫中攪拌2小時。以甲醇稀釋該反應混合物，於真空中濃 縮’該殘餘物依序以乙醚與異-丙醚研磨，及加以乾燥而 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |裝--------訂---------線j 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 160 53〇〇49 A7 五、發明說明（l58) 得黃白色粉末之N-(2-胺基乙基）-l-[({4-氯-1-胍基-7-異喹 琳基}磺醯基）胺基]環戊烷羰基醯胺二氫氣化物（16亳克， 〇·3〇毫莫耳）。 4 (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 1·6 (4Η，m)，1·85 (2Η， m)，1.9 (2H，m)，2·8 (2H，m)，3.2 (2H，m)，5·4 (1H， br s)，7·9 (2H，br s)，8.05 (1H，m)，8·2 (1H，s)，8·4 (1H ’ m)，8·45 (1H，s)，8.55-8.75 (4H，m)，9.25 (1H，s) ppm LRMS 454 (MH+)。 第7 8例： 4-氣-1-胍基-7-Ν·[1-(嗎啉羰基）環戊基]_7_異喹啉磺胺 氫氯化物 α
α
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---- 訂---------線j 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 標題化合物係依據第74例所述之類似方法，自 氯_1·胍基-7_異喹啉基）磺醯基]胺基丨擇# ^ J哎丞丨％戊烷羰基氣化物與 嗎啉製備。 泔（DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 1（4Η，m)，(2Η， m)，2.0 (2Η，m)，3.4-3.65 (8Η，β ，8.35-8.65 (8H，m) ，8.95 (1H，s) ppm o LRMS 480、482 (MH+) 〇 161 530049 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（l59) 第79例： 4 -氣-1-脈基-Ν_[ 1 -(嗎啡戴基）環戊基]-7 -異嗜琳續胺二 氫氣化物
在（1-胺基環戊基）(4-曱基-1-旅嗉基）曱酮（methanone) 二氳氣化物（567毫克，2·0毫莫耳）與l，4-二氣-7-異4琳石黃 醯基氣化物（592毫克，2.0毫莫耳）於二氯甲烷（25毫升）中 之溶液，添加三乙基胺（1.36亳升，ΐ〇·〇亳莫耳），將反應 於室溫中攪拌18小時。將混合物於真空中濃縮，將殘餘物 分溶於乙酸乙酯與水之間，及將層分離。以水清洗有機層 ’以氫氣酸（2Ν)萃取，將結合的酸性萃取物以乙酸乙酯清 洗，再以碳酸鈉加以鹼化。以乙酸乙酯萃取該水溶液，結 合的有機萃取物以鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鈉），及於真 空中療發而得一種泡沫體。將其自二氣甲烷_異_丙醚結晶 ，而得固體之1，4-二氣-Ν-{1-[(4·甲基哌嗉基）羰基]環戊 基卜7_異喹啉磺胺（153毫克，0.33亳莫耳 H (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.5-1.75 (6H，m)，2.25-2.45 (9H ，m) ’ 3.6 (4Η ’ m) ’ 5·1 (1Η，s)，8·25 (1Η，d)，8·35 (1Η ，d)，8.5 (1H，s)，8.9 (1H，s)ppm。 分析得：碳49.12 ;氫5·02 ;氮1ΐ·06。 S 〇·3—氣甲苯之計算得：碳49·〇7 ;氫4 99 ;氮1128〇/〇。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
162 530049 A7 ________ B7 五、發明說明（160) 在虱氣化脈（142亳克，1·49毫莫耳）於DMS0(2毫升）中 之溶液，添加SL化鈉（22亳克，於礦物油中之重量分 散液，0.73毫莫耳），將混合物於50°c攪拌3〇分鐘。添加丨，^ 二氣-Ν-{1-[(4-甲基-1-哌嗉基）羰基]環戊基卜7-異喹啉磺胺 (140毫克，0.28毫莫耳），將反應於9(^c攪拌5小時。將冷 卻後的反應混合物倒入水中，及以乙酸乙酯萃取該混合物 ，將結合的有機萃取物以鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鈉）， 及於真空中蒸發。將殘餘的黃色泡沐體溶於異丙醇，添加 醚性氫氯酸（1N)，於真空中將溶液蒸發，及將產物懸浮於 乙醇中。過濾混合物，將濾液於冰浴中冷卻，過濾所產生 之固體，以乙醇清洗，及加以乾燥而得4-氯-1-胍基-N-{1-[(4-甲基-1-哌嗉基）羰基]環戊基}-7-異喹啉磺胺二氫氣化 物（68毫克，0.12毫莫耳）。 W (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 1·35 (4H，m)，1·7 (2H， m)，2·0 (2Η，m)，2.75 (3Η，s)，3·0 (2Η，m)，3.25-3.45 (4Η ，m)，4·4 (2H，m)，8.3 (1H，d)，8·45 (1H，s)，8.6 (4H ，m)，8·7 (1H，s)，9.1 (1H，s)，11.15 (2H，br s) ppm。 LRMS 494、496 (MH+)。 第80例： (a) N-[(4-氯-1 -脈基-7-異嗜琳基）石黃醢基]-N-(甲基）環 白胺酸乙基酯 (b) N-[(4-氣-1-胍基-7-異喳啉基）磺醯基]-N-(曱基）環 白胺酸氫氣化物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---------線j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 163 53〇〇49
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在氫氯化脈（164亳克，167毫莫耳）於DMSO(4毫升）中 之溶液，添加氫化鈉（31亳克，於礦物油中之8〇%重量分 散液，1·〇4毫莫耳），將溶液於5〇它加熱丨小時。添加於 DMS0(2毫升）中之Ν-[(1，4_二氯-7•異喹啉基）磺醯基>Ν_( 甲基）環白胺酸乙基酯（180亳克，〇·42亳莫耳），將反應於8〇 °C加熱3小時。將冷卻後之反應混合物倒入水中，及以乙 酸乙酯卒取。將結合的有機萃取物以鹽水清洗，加以乾燥 (硫酸鎂），及於真空中蒸發。將殘餘的油狀物以矽膠上之 管柱層析，使用二氣甲烷·甲醇-〇·88〇 NH3(90 : 10 : 1)作 為洗提液而加以純化，及自乙酸乙酯結晶，而得黃色固體 之N-[(4-氣-1-脈基-7-異嗜琳基）磺醯基]-N-(甲基）環白胺酸 乙基酯（1〇5毫克，0·23毫莫耳）。 熔點為 186-188°C。 iH (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ 1.1 (3H，t)，1.55 (4H，m) ，2·0 (2H，m)，2·2 (2H，m)，2·95 (3H，s)，4.0 (2H，q) ，7·2-7·4 (4H，br s)，8.05 (2H，m)，8·15 (1H，s)，9·1 (1H ，s) ppm。 LRMS 454、456(MH+)。 分析得··碳 50.04 ;氫 5.38 ;氮 15.31。依 C19H24C1N504 • 0·2 H20之計算得：碳49.88 ;氫5.38 ;氮 15.31%。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 164 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |裝--------訂---------線j 530049 Α7 ___ Β7 五、發明說明（I62) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將N-[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]_N-(甲基）環白 胺酸乙基酯（80亳克，〇·176毫莫耳）於氫氧化鈉（1亳升，2N) 與甲醇（10毫升）中之溶液，於7(rc攪拌18小時。將冷卻後 之此合物氫氣酸（2N)中和，於真空中去除甲醇。過濾所產 生之沈澱物，以水清洗，及再度溶於濃氫氯酸中。於真空 中將溶液蒸發，與甲苯共沸，將殘餘物溶於乙醇中及加以 過渡。於真空中將濾液蒸發，所產生之固體自異丙醇結晶 ’而得黃色固體之Ν-[(4-氯-1-胍基-7-異喳啉基）續醯基]_ Ν-(曱基）環白胺酸氫氣化物（18亳克，0.039毫莫耳）。 熔點為225°C(裂解）。 4 (DMSO-d6 + TAF-d，400 MHz) 1.4-1.6 (4H，m)， 1.95-2.0 (2H ’ m) ’ 2.15-2.25 (2H ’ m) ’ 3·0 (3H，s)，8.3 (1H ，d)，8.35 (1H，d)，8.45 (1H，s)，8.95 (1H，s) ppm。 LRMS 426、428 (MH+)。 分析得：碳41.50 ;氫4.79 ;氮 13.82。依C17H2()C1N504 • HC1 · 1_8 H20之計算得：碳41.27 ;氫5.01 ;氮 14.15。 第81例： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (a) N-[(4 -臭-1 ·脈基-7-異σ奎琳基）續酿基]-D-膽胺酸特 -丁基酯氫氣化物 (b) Ν-[(4·、;臭-1-脈基-7-異σ奎琳基）續酿基]-D-膽胺酸氮 氯化物
165 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 530049 Α7 __ Β7 五、發明說明（1«) 在氫氣化脈（233亳克，2.43毫莫耳）於DMS0(8毫升）中 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之溶液，添加氫化鈉（48毫克，於礦物油中之8〇%重量分 政液，1.6亳莫耳），將該溶液於室溫中擾拌3〇分鐘。添加 ^-[(4_溴-1-胍基_7_異喹啉基）磺醯基]脯胺酸特-丁基酯 (290亳克，0.61亳莫耳），將反應於6〇它攪拌2小時，及讓 其過仪冷卻至室溫。將混合物倒入水中，及以乙酸乙g旨萃 取。將結合的有機萃取物以鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鎂） ’及於真空中蒸發。殘餘的黃色油狀物以石夕膠上之管柱層 析’使用二氣曱烧-甲醇_〇.880 >^113(97.5:2.5:0.25)作為 洗提液而加以純化，而得一種黃色泡沫體。將其溶於乙醚 ，以醚性氫氣酸處理，於真空中將混合物蒸發，殘餘物以 乙_研磨而得N-[(4-溴-1-胍基_7_異喹啉基）續醯基]-D-脯 胺酸特-丁基酯氫氣化物（166毫克，〇·3 1毫莫耳）。 熔點高於203°C。
4 (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 1.4 (9H，s)，1.65 (1H，m) ’ 1·8 (2H ’ m) ’ 2.0 (1H，m)，3·35 (1H，m)，3.45 (1H， m)，8·35 (2H，m)，8·5·8·8 (5H，m)，9·1 (1H，s)，11.4 (1H ，s) ppm o 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LRMS 497、499 (MH+)。 分析得：碳41.96 ;氫4.65 ;氮 12.65。依C19H24BrN504 S · HC卜 0.5 H20之計算得：碳4ΐ·96 ;氫4.82 ;氮 12.88% 〇 將Ν-[(4-、;臭-1-脈基-7-異喹啉基）續醯基]_D-脯胺酸特-丁基酯氫氣化物（150亳克，〇·28亳莫耳）以氯化氫於乙酸 166 本紙張尺度剌+ ® @家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 0049 3 5 A7 B7 五、發明說明（I6今 乙酉曰中之冰冷溶液（2〇亳升）處理中，讓反應混合物回溫至 室溫，及攪拌4小時。於真空中將溶液漢縮，粗產物以石夕 膠上之管柱層析，使用二氣甲烷_甲醇_〇·88〇 NH3(9〇 ·· 1〇 ·· 1)作為洗提液而加以純化。產物以醚性氫氯酸處理，過 濾所產生之沈澱物，以乙醚清洗及加以乾燥，而得白色粉 末之N-[(4-溴-1 -胍基-7_異喹啉基）磺醯基]_D_脯胺酸氫氣 化物（75亳克，0.156毫莫耳）。
H (DMSO-d6 ’ 300 ΜΗζ) δ 1.6 (1H，m)，1·7-2·0 (3H ，m)，3.2-3.45 (2Η，m)，4.4 (1Η，m)，8·3 (2Η，m)，8.5-8.85 (5H，m)，9.15 (1H，s) ppm。 LRMS 443 (MH+)。 分析得：碳35.56 ;氫3.54 ;氮 13.52。依C15H16BrN504 S · HC1 · 1.5 H20之計算得··碳35.62 ;氫3.99 ;氮 13.85% 第82例： (2R)-l-({4-氯-1-脈基-7-異4琳基}石黃醯基）_n-[2-(_ ---------------衣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 α α 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 甲基胺基）乙基]-2-咄咯烷羰基醯胺
將Ν-[(4-氣-1-胍基-7-異u奎琳基）續醯基]脯胺酸氫 氯化物（300毫克，0.69毫莫耳）懸浮於DMF(5滴）與二氯曱 167 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 530049 Α7 Β7 五、發明說明（1叫 烷（15亳升）之溶液中，及逐滴添加乙二醯氯（I%亳升，1 μ 亳莫耳）。於室溫中將反應混合物攪拌3小時，然後於真空 中濃縮，及與甲苯共彿。將殘餘物溶於二氣甲院（15毫升 1 ，添加Ν-(2-胺基乙基）-Ν，Ν，_二曱基胺〇亳升，ο”亳莫耳） ，及於室溫中將反應混合物攪拌2小時。於真空中將混合 物蒸發，將殘餘物分溶於乙酸乙酯與碳酸鈉溶液之間，將 層分離，將有機層以鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鈉），及於 真空中蒸發。殘餘的黃色固體以矽膠上之管柱層析，使用 二氯甲烷-甲醇-〇·_ ΝΗ3(95 : 5 : 0.5 至 90 : 10 : 1)之洗 提梯度而加以純化，而得黃色固體之（2R)_1-({4-氯胍 基-7-異4啉基μ黃醯基）_N_[2_(二甲基胺基）乙基]_2_吼咯烷 羰基醯胺（195毫克，0.42毫莫耳）。 4 (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ 1.55 (1H，m)，1.65 (1H ，m)，1·7 (2H，m)，2·15 (6H，s)，2·25 (2H，t)，3·2 (3H ，m)，3·5 (1H，m)，4·1 (1H，dd)，7.2-7.4 (4H，br s)，7.8 (1H，m)，8.0 (1H，d)，8.15 (2H，m)，9·1 (1H，s) ppm 分析得··碳47.67 ;氫5·61 ;氮20.31。依C19H26C1N703 S · 0·5 H20之計算得：碳47.84 ;氫5.71 ;氮20.56%。 第83例： 1-{({4-氯-1-胍基-7-異喹啉基}磺醯基）[2-(二甲基胺基） 乙基]胺基}-N-(2-羥乙基）-Ν·甲基環戊烷羰基醯胺二氫氯 化物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — Lr — IL — — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 168 530049 A7
五、發明說明（1岣
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將N-[(4-氣小胍基-7_異喳啉基）確醯基]·n_[2_(二甲基 胺基）乙基]環白胺酸二氫氯化物（17〇毫克，〇31亳莫耳）溶 於DMF(10微升）與二氯甲烷（15毫升）中。添加乙二醯氣（ι〇〇 微升，1.15毫莫耳），於室溫中將混合物攪拌3小時。於真 空中將溶劑去除，以未使用過之二氣甲烷取代，添加於二 氯甲烷（10微升）中之N-甲基乙醇胺（230毫升，2.86亳莫耳） ’及將反應混合物攪拌2小時。於真空中將溶劑去除，所 產生之膠狀物以乙醚與乙酸乙酯萃取。將結合的有機萃取 物於真空中濃縮，粗產物以矽膠上之管柱層析，以二氯甲 烧-曱醇-0.880 NH3(90 ·· 10 ·· 1)洗提而加以純化。將所產 生之黃色油狀物溶於乙酸乙酯中，及以醚性氫氯酸（1 N) 酸化，而得乳色固體之標題化合物（17毫克，0.03毫莫耳） 〇 (DMSO-d6 + TFA-d ^ 300 MHz) δ 1 ·55 (4H，m)， 2.0 (2Η，m)，2·4 (2Η，m)，2.6 (3Η，s)，2·9 (6Η，s)，3·35 (2Η，m)，3·5 (3Η，m)，3·95 (2Η，m)，4·3 (2Η，t)，8·4 (3Η ，m)，8·5 (1Η，s)，9.35 (1Η，s) ppm ο LRMS 540、542 (MH+)。 第84例： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 169 —P —♦-------—------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 53〇〇49 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 i、發明說明（I67) (a) 乙基N-[(心溴+胍基_7·異喹啉基）石黃醯基]_n_[2_( 二曱基胺基）乙基]-環白胺酸二氫氯化物 (b) N-({4-溴小胍基_7-異喳啉基μ黃醯基）-N-[2_(二甲 基胺基）乙基]環白胺酸二氫氯化物
將氫化納（28¾克，於礦物油中之go%重量分散液，ο % 亳莫耳）與氫氯化胍（126毫克，1.32毫莫耳）於無水DMSO(3 亳升）中之溶液，於50它加熱3〇分鐘。添加 基-7-異喹啉基）磺醯基]-Ν_[2-(二曱基胺基）乙基]環白胺酸 二氫氯化物（150毫克，〇·26亳莫耳），將混合物於90°c加 熱1小時，將其冷卻、倒入水中及以乙酸乙酯萃取（χ3)。 將結合的有機萃取物以水與鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鈉） ，及於真空中濃縮而得一種黃色膠狀物。在以二氯甲烷_ 曱醇-0.880 ΝΗ3(97·5 : 2.5 : 0.25)洗提之矽膠上的管柱層 析之後，將殘餘物溶於乙酸乙酯，及以醚性氫氯酸（1 Ν) 酸化，而得白色沈澱。將其過濾、乾燥及自乙醇再結晶， 而得一種白色固體（20毫克，0.04毫莫耳）。將母液濃縮， 而付苐一批之乙基Ν-[(4- >臭-1 -脈基-7-異嗜琳基）石黃酿基]·* Ν-[2-(二甲基胺基）乙基]環白胺酸二氫氯化物產物（95毫克 ，0.17毫莫耳）。 W (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 1.15 (3Η，t)，1.6 (4Η，m) ，2·0 (2H，m)，2·3 (2H，m)，2·9 (6H，s)，3.5 (2H，m) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 170 -1----ί--------------訂---------線一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530049 A7 ___ B7 五、發明說明（ ，3.95 (2H，m)，4.0 (2H，q)，8.34 (2H，S)，8·6 (1H，S) ，9.4 (1H，s)，11·6 (1H，br s) ppm。 LRMS 555、557 (MH+) 〇 分析得··碳39.67 ;氫5.61 ;氮12.51。依C22H3iBrN6〇4 S · 2 HC卜 2 H20之計算得··碳39·77 ;氫5·61 ;氮 12 65% 〇 以氫氧化鈉（4 Ν，8毫升）處理於乙醇（3亳升）中之ν_[(4_ 溴-1-脈基-7-異喹啉基）續醯基]善[2-(二甲基胺基）乙基博 白胺酸二氫氯化物（95毫克，〇·ΐ7毫莫耳），於室溫中將溶 液攪拌5小時，及讓其於室溫中靜置6〇小時。將反應混合 物以2Ν氫氣酸酸化，於真空中濃縮，將殘餘物以異丙醇 共沸，而得一種黃白色固體。將其以甲醇萃取，於真空中 將該溶液蒸發，殘餘物以矽膠上之管柱層析，以二氯甲烧 -甲醇-0.880 ΝΗ3(90 : 10 : 1)作為洗提液而加以純化。將 產物懸浮於乙酸乙酯中，以醚性氫氣酸處理，該混合物於 真空中蒸發’產物以乙酸乙醋研磨，而得淡黃色固體之 Ν-({4->臭-1-胍基-7_異嗜琳基}確醯基）_ν_[2-(二甲基胺基） 乙基]環白胺酸二氫氯化物（15毫克，0.027亳莫耳）。 H (DMSO-d6 ’ 300 ΜΗζ) δ 1 ·45-1 ·6 (4Η，m)，1.95 (2Η ，m) ’ 2·2 (2Η，m)，2.6 (6Η，s)，3.1 (2Η，m)，3.7 (2Η ，t)，7.35-7.6 (4H，br s)，8.0 (1H，d)，8·15 (1H，d)，8.25 (1H，s)，9·15 (1H，s) ppm o LRMS 527、529 (MH+)。 分析得··石炭41.31 ;氫5.35 ;氮 14.14。依c2()H27BrN 〇4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） ί—.---------------^---------線- (請先閱讀背面之注意事項再瞋寫衣頁) 171 530049 A7 B7 五、發明說明（16¾ S · HC1 · H20之計算得：碳41.27 ;氫5.19 ;氮 14.44%。 第85例： (a) 乙基3-{[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]胺基}-2,2-二甲基丙酸酯氫氣化物 (b) Ν·({4·氣-1-胍基-7-異喹啉基}磺醯基)-2,2-二甲基-β-丙胺酸氫氯化物
依據第83例中所述之類似方法，自乙基3-{[(1，4-二氣 -7-異喳啉基）磺醯基]胺基}-2,2-二甲基丙酸酯製備身為白 色固體之乙基3_{[(4_氣-1-脈基-7-異σ奎琳基）石黃酿基]胺基}_ 2,2-二甲基丙酸酯氫氯化物（29%)。 熔點為 183-187°C。 4 (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 1.15 (3H，t)，2·95 (2H， d)，4.0 (2H，q)，7.95 (1H，t)，8·35 (1H，m)，8.4 (1H， m)，8·45 (1H，s)，8.5-8.65 (3H，br s)，9·1 (1H，s)，11.2 (1H，s) ppm o LRMS 428 (MH+)。 分析得··碳43.99 ;氫5.01 ;氮 14.69。依C17H22C1N504 S · HC1 之計算得：碳43.97 ;氫4·99 ;氮 15.08%。
將於氫氧化鈉（2 Ν，0·5亳升）溶液中之乙基3-{[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基]胺基卜2,2-二甲基丙酸酯氫氯 化物（28毫克，〇.〇6毫莫耳）與甲醇（1毫升）之溶液，於75°C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 172 530049 A7 ______ B7 五、發明說明（170) 擾拌24小時。將冷卻後之反應混合物以氫氯酸（2N)酸化至 pH值為6，於真空中濃縮以除去甲醇，將所產生之沈澱物 過濾、以水與鹽水清洗及加以乾燥。將該固體懸浮於甲醇 -乙3文乙S曰溶液中’添加驗性氫氯酸，將該混合物於真空 中蒸發，而得淡白色固體之N-({4-溴-1-胍基-7-異喹啉基} 磺醯基）-2,2-二甲基-β-丙胺酸氫氣化物（22毫克，0.05毫莫 耳）。 熔點（裂解）高於304°C。 !H (DMSO-d6，300 MHz) δ 1.05 (6H，s)，2·9 (2H， d)，7.9 (1Η，t)，8·3-8·6 (6Η，m)，9.05 (1Η，s) ppm 〇 LRMS 527、529 (MH+)。 第86例： (a) l-[({4-氯-1-胍基-7-異喹啉基}磺醯基）胺基]-N，N’-二甲基-環戊烷羰基醯胺 (b) 1-{[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基][2-(四氫一 2H-咄喃-2-基氧）乙基]胺基卜N，N’·二甲基·環戊烷羰基醯 胺 (c) 1-[({4-氣-1·胍基-7-異喹啉基}磺醯基）(2-羥乙基) 胺基]-N，N’-二曱基-環戊烷羰基醯胺氫氯化物
在N-({4-氯-1-胍基-7-異喹啉基}磺醯基）環白胺酸氫 本紙張尺度中關家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) -------,------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
173 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 53〇〇49 A7 1 ·---— B7 ___ 五、發明說明（πι) 氯化物（870毫克，丨.94毫莫耳）於二氯甲烷（1〇〇毫升）中之 懸浮液，添加乙二醯氣（3·5毫升，4 〇亳莫耳），接著添加 DMF(5滴）’將反應混合物於室溫中撥拌2小時。將溶液於 真空中濃縮，及與甲苯共彿，而得一種黃色膠狀物。將其 於二氯甲烷（1〇〇毫升）中，將該溶液冷卻至_2(rc，及添加 經冷卻之N，N，-二甲基胺（毫升）。在攪拌之下，以3〇分鐘 之期間讓反應混合物回溫至室溫，然後於真空中濃縮，將 殘餘物與甲苯共沸。粗產物以矽膠上之管柱層析，以二氯 甲烷-甲醇-0.880丽X95 : 5 : 〇·5)洗提而加以純化，及自 甲醇終結晶，而得黃色固體之！_[({心氣_丨_胍基_7_異喳啉 基}磺醯基）胺基]-N，N，-二甲基環戊烷羰基醯胺（3〇2毫克， 〇·69亳莫耳）。 熔點為 264-268°C。 4 (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ 1·35 (4H，m)，2·0 (2H ，m)，2·2 (2H，m)，3·1 (6H，s)，8·35 (2H，m)，8.4-8.7 (2H ’ m) ’ 9·1 (1H，s) ppm 〇 LRMS 439、441 (MH+)。 分析得：碳49.07 ;氫5.27 ;氮 18.51。依Ci8h23C1N603 S · 0.3 H20之計算得··碳48.66 ;氫5.35 ;氮 18·91%。 在氣-1·脈基-7-異°奎琳基}續醯基）胺基]_ν，ν，_ 二曱基環戊烷羰基醯胺（150毫克，0.34毫莫耳）於DMF(2.5 毫升）中之溶液，添加碳酸鉀（113毫克，〇·82毫莫耳），將 混合物加熱至75 °C。然後添加2-(2-溴乙氧基）四氫_2Η·^比 喃（J· C. S· 1948年；4187)(150毫克，0.72亳莫耳）與碘化 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐）
----衣--------訂---------線一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I n —i - 174 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 530049 A7 __ B7 五、發明說明（172) 鈉（3毫克），將反應混合物於75°C攪拌3天。將冷卻後之反 應混合物倒入水中，及以乙酸乙酯萃取。將結合的有機萃 取物以鹽水清洗，加以乾燥（硫酸納），及於真空中蒸發。 殘餘的黃色油狀物以石夕膠上的管柱層析，使用乙酸乙醋作 為洗提液而加以純化，與己烧·乙酸乙酯（2〇 : 1)溶液研磨 ，而得一種白色固體（20毫克，〇.〇4毫莫耳）。將母液濃縮 ，而得1-{[(4-氣-1-胍基-7-異喹琳基）磺醯基][2-(四氫-2H-吼喃-2-基氧）乙基]胺基卜n，N，-:甲基-環戊烷幾基醯胺（56 毫克，0.099毫莫耳）。 4 (CDC13，400 ΜΗζ) δ 1·45_1·85 (?H，m)，2.9-3.2 (6H ，m) ’ 3.35-3.6 (4H，m)，3.95 (2H，m)，4·1 (1H，m)，4.65 (1H，s)，8·1 (3H，m)，9.25 (1H，s) ppm。 在^{[(4-氯-1-脈基_7-異嗜琳基）石黃醯基][2-(四氫-2H-吼喃-2_基氧）乙基]胺基卜n，N，-二甲基-環戊烷羰基醯胺（37 毫克，0.065毫莫耳）於乙酸乙酯（ι·5毫升）中之溶液，逐滴 添加醚性氫氣酸，直至沈澱作用不再發生。將所產生之懸 浮液於室溫中攪拌20分鐘，然後於真空中蒸發。殘餘物以 矽膠上之管柱層析，以二氯甲烷-甲醇-0·880 NH3(95 : 5 : 0.5)洗提而加以純化，及與甲苯共沸。將該產物溶於甲醇 -二氣甲烷溶液中，添加醚性氫氣酸（5毫升），將混合物於 真空中蒸發，及與乙醚研磨而得乳色/白色固體之1_[( {4-氯_l-胍基-7-異喹啉基}磺醯基）(2-羥乙基）胺基]-N，N，-二甲 基-環戊烷羰基醯胺氫氯化物（9毫克，0.017毫莫耳）。 !H (DMSO，d6 + TFA-d，300 MHz) δ 1.25-1.45 (4H » 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 175 --------------------訂---------線一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 53〇〇49
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i、發明說明（l73) 切），1·7 (2H，m)，2·25 (2H，m)，2.8-3.0 (6H，m)，3.3 (2H ，m)，3·7 (2H，t)，8·35 (1H，d)，8·4 (1H，d)，8.5 (ih ，s)，8·6 (1H，br s)，9.0 (1H，s) ppm。 LRMS 483 (MH+)。 第87例： (a) 乙基1-{[(4·氯-1-脈基-7-異17奎琳基）石黃酿基][2_(四 氫-2H-咄喃_2_基氧）乙基]胺基}環戊烷羧酸酯 (b) 1-{[(4-氯-1-脈基-7-異嗜11林基）續酿基][2-(四氫_ 2 Η -咄喃-2 -基氧）乙基]胺基}環戊烷羧酸 (c) Ν”_{ 4-氯-7-[(10-氧代-9-氧雜-6-氮雜螺旋[4·5]癸-6-基）磺醯基]-1-異喹啉基}胍氫氯化物
在氫氯化脈（231毫克，2.4毫莫耳）於DMSO(5毫升）中 之溶液，添加氫化鈉（45毫克，於礦物油中之80%重量分 散液，1.5毫莫耳），於50°C將該溶液攪拌20分鐘。添加乙 基1-{[(1，4_二氯-7-異4琳基）石黃醢基][2-(四氫-2H-吼喃-2-基氧）乙基]胺基}環戊烧敌酸酯（3 30毫克，〇·6亳莫耳），於 70 C將反應w合物擾抖* 2·5小時’將冷卻後之反應混合物 倒入水中，以乙酸乙酯萃取，及將結合的有機萃取物以鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1----*---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 176 530049 A7 B7 五、發明說明（17令 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 水清洗、加以乾燥（硫酸鈉）、及於真空中蒸發。殘餘的黃 色膠狀物以矽膠上的管柱層析，使用二氣甲烷_甲醇·〇·8 = NHS(95 · 5 · 5)作為洗提液而加以純化，而得橘色油狀物 之乙基1-{[(4-氣-1-胍基-7-異喹啉基）磺醯基(四氫_2H_ ϋ比喃-2 -基氧）乙基]胺基}壞戍烧叛酸g旨。 4 (CDC13，400 ΜΗζ) δ 1·25 (3H，t)，1.45-1.75 (14H ，m) ’ 2·1 (2H，m)，2·35 (2H，m)，3·5 (1H，m)，2·9 (6H ，s)，3.75-3.9 (4H，m)，4.0 (1H，m)，4·2 (2H，q)，4.6I (1H，s)，8.05-8.15 (3H，m)，9·25 (1H，s)，11.6 (1H，br s) ppm 0 LRMS 568 (MH+)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 l-{[(4-氣-1-脈基-7-異η奎琳基）石黃醯基][2-(四氫-2H-口比 喃-2-基氧）乙基]胺基}環戊烷羧酸酯於甲醇（5毫升）中之溶 液加熱至75°C，添加氫氧化鈉（1毫升，2 N，2毫莫耳）溶 液，及於50°C將反應混合物攪拌48小時。於真空中將冷卻 後之反應混合物濃縮，以去除甲烷，以1N氫氯酸將剩餘 的含水溶液酸化至pH值為6。將所產生之沈澱物過濾、以 水清洗，及以乙酸乙酯萃取濾液。將結合的有機萃取物加 以乾燥（硫酸鎂），及於真空中蒸發而得淡黃色固體之1-{[(4-氣-1·胍基-7-異喹啉基）磺醯基][2-(四氫-2H-吼喃-2-基 氧）乙基]胺基}環戊烷羧酸（9亳克，0.017毫莫耳）。 (CDC13 5 300 MHz) δ 1.4 (4H，m)，1·55 (4H，m)
，2.0 (2H，m)，2·2 (2H，m)，3·35 (3H，m)，3.45-3.75 (5H ，m)，4.5 (1H，m)，8.0 (1H，d)，8.15 (2H，m)，9·15 (1H 177 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530049 A7 ------ 五、發明說明（Μ ，s) ppm 〇 分析得：碳49.50 ;氫5.50 ;氮 12.26。依C23H3()C1N506 S · H2〇之計算得：碳49.50 ;氫5.78 ;氮 12.55%。 將1-{[(4-氣-1-胍基異喹啉基）磺醯基][2-(四氫_2H_ 吼喃-2-基氧）乙基;|胺基}環戊烷羧酸（2〇毫克，〇〇37毫莫 耳）溶於乙酸乙酯（1〇亳升）中，添加醚性氫氣酸（1〇毫升）， 將反應混合物於室溫中攪拌18小時。將所產生之沈澱物過 濾、以乙酸乙酯清洗及於真空中乾燥，而得N，，_ {4-氯-7-[(10-氧代-9-氧雜-6-氮雜螺旋[4_5]癸-6-基）磺醯基]-1-異喹 琳基}脈氫氯化物（17亳克，0.36毫莫耳）。 4 (CDC13，300 MHz) δ 1.6-1.8 (4H，m)，2.25 (4H ，m)，3.95 (2H，t)，4.4 (2H，t)，8.35 (2H，m)，8·45 (1H ’ s) ’ 9.25 (1H ’ s)，11.5 (1H，s) ppm。 LRMS 437 (MH+)。 分析得：碳44.04 ;氫4.58 ;氮 14.17。依(：18112()(：11^504 S · Ηα · H20之計算得：碳43.91 ;氫4.71 ;氮 14.22%。 第88例： (a) N-[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基）甲基;|環白胺酸甲基 酯 (b) N-[(4-氣-1-脈基-7-異林基）甲基]環白胺酸二氫 氣化物
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 178 Γ---ί---------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530049 A7 B7 五、發明說明（17句 在氫氯化脈（265毫克，2.77¾莫耳）kdms〇(25毫升) 中之於漿，添加氫化納（52毫克，於礦物油中之8〇%重量 分散液，1·73毫莫耳），將混合物於5〇°c授拌2〇分鐘。添 加於DMSO(2.5^：升）中之乙基N-[(l，4_二氣_7_異α奎α林基）甲 基]環白胺羧甲基酯（245亳克，0.69亳莫耳），於9(rc加熱4 5 小時之後，將溶液倒入水（50亳升）中。以乙酸乙酯萃取（2 次）混合物，將結合的有機萃取物以水、鹽水清洗，然後 加以乾燥（硫酸鈉）。殘餘物以矽膠上的管柱層析，使用二 氯甲烷-甲醇-0.880 NH3(90 : 10 : 1)作為洗提液而加以純 化，而得一種黃色固體。將其溶於二氣甲烧-甲醇溶液中 ，及以醚性氫氯酸（1N)酸化，於真空中濃縮，及粗產物自 乙醇中結晶，而得乳色固體之N-[(4-氯-1-胍基-7-異π奎啉 基）甲基]環白胺酸甲基酯（30亳克，〇.〇8亳莫耳）。 熔點為 271-275°C。 泔（DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 1.25 (3H，t)，1·75 (2H， m)，1.9 (2H，m)，2.1-2.3 (4H，m)，4.25 (2H，q)，4.35 (2H ，m)，8·25 (3H，m)，8·4 (1H，s)，9.3 (1H，s)，11·7 (1H ，br s) ppm o LRMS 390 (MH+)。 分析得：碳49.09 ;氫5.74 ;氮 14.71。依C19H24C1N502 S · 2 HCn· 0·2 H20之計算得：碳48.93 ;氫5·71 ;氮 15.02% 〇 將Ν-[(4-氯-1-胍基-7-異喹啉基）甲基]環白胺酸甲基酯 U〇〇毫克，0.27毫莫耳）溶於50°C之甲醇（5毫升）中，添加 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11----.------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 11111111 一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 179 53〇〇49 A7
五、發明說明（ιη) 氫氧化鈉（2Ν，1亳升），及將反應混合物於5(TC加熱2天。 將冷卻後之混合物以氫氧化鈉（2N)鹼化至pH值為6，而得 一種沈澱物，將其過濾及以水清洗。將該固體溶於甲醇_ 乙酸乙酯中，以醚性氫氯酸（1N)酸化，及以異-丙醚研磨 ’而得淡黃色固體之標題化合物（b)(l〇毫克，〇·〇3毫莫耳） 〇 屮（DMSO-d6 + TFA，d，300 MHz) δ 1·8 (12H，m)， 1·85 (2Η，m)，2·15 (2Η，m)，2.25 (2Η，m)，4·4 (2Η，s) ，8.2 (1Η，d)，8.3 (1Η，d)，8.4 (1Η，s)，9·15 (1Η，s) ppm o LRMS 362 (MH+)。 製備 第l項製備： 7-溴_1，4-二氯異σ奎琳 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將4-溴肉桂酸酸（5·03克，22·2毫莫耳）於S0C12(15毫 升）中之溶液，於23°C攪拌16小時，然後於迴流下再加熱2 小時。於真空中將溶劑蒸發，將殘餘物與曱苯（x3)共沸， 而得橘褐色固體之4-溴肉桂醯氣（22毫莫耳）。 !Η (CDC13 5 300 MHz) δ 6.65 (1H，d)，7.4 (2H，d) ’ 7.6 (2H，d)，7·8 (1H，d) ppm。 在4-溴肉桂醯氣（22毫莫耳）於丙酮（22毫升）中之-l〇°C 溶液，以5分鐘之期間逐滴添加NaN3(2.2克，33.8亳莫耳） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 180 53〇〇49
五、 發明說明（Π8) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 :水(7.5¾升)中之溶液。將該異質混合物於代攪拌1小 時，及以水(25毫升）加以稀釋。藉由過㈣用收集沈殿， ，於真工中以Ρ2〇5乾燥，而得金黃色固體之溴肉桂酿疊 氮化物（5·22克，2〇·7毫莫耳）。 !H (CDC13 ^ 300 MHz) δ 6.4 (1Η > d) ^ 7.5 (2H ^ d) > 7·65 (1H ’ d) ppm。 ο 在270 c經攪拌之Ph2〇(i〇亳升）中，以5分鐘之期間逐 滴添加心溴肉桂醯疊氮化物（5.22克，20.7毫莫耳）於 Ph2〇(25毫升）中的溫溶液。[警告：具爆炸可能性_使用爆 破擋簾]。將該混合物於270°C加熱1.5小時，冷卻至23^ ，然後倒入己烷（400毫升）中。藉由過濾作甩收集沈澱物 ,以己烷（2X100毫升）清洗，以矽膠上之管柱層析，使用 己烷•乙酸乙酯（6 ·· 4至〇 : 1〇〇)作為洗提液而加以純化， 而得白色固體之7-溴-1(2H)-異喹啉（1·64克，7·3亳莫耳）。
4 (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 6·55 (1Η，d)，7·25_7·15 (1H，m)，7·6 (1H，d)，7·8 (1H，d)，8·25 (1H，s) , 11.4 (1H ，br s) ppm o
將7·演-1(2H)-異。奎琳（1.28克，5.69毫莫耳）與pci5(2.04 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I ^ --------訂---------線一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 181 530049 Α7 Β7 五、發明說明（Π9) 克，9.80亳莫耳）之混合物，於14〇ac加熱5小時。將冷卻 後之混合物以冰（50克）淬冷，及添加〇88〇 nh3直至經石 1翁試紙測試為鹼性。將含水混合物以二氯甲烷（3 X 50毫升） 萃取，將結合的有機層乾燥（硫酸鎂），及於真空中蒸發。 殘餘物以石夕膠上之管柱層析，使用己烧-乙酸乙酯（97 : 3 至95 · 5)作為洗提液而加以純化，而得白色固體之7_漠_ι，4_ 二氯異喹啉（1.13克，4.08毫莫耳）。 熔點為 133.5-135°C。 ιΐί (CDC13 5 300 MHz) δ 7.9 (1H，d)，8·1 (1H，d)， 8·35 (1H，s)，8·5 (1H，s) ppm 〇 LRMS 276、278 (MH+)。 分析得··碳 39.04 ;氫 1.32 ;氮 5.06。依 C9H4BrCl2N 之 計算得：碳39.03 ;氫1·46 ;氮5.06。 第2項製備： 特-丁基2-胺基苯甲酸酯 α： - α; COjtBu N02 cc -----一------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將2-硝基苯甲醯氯（15毫升，110亳莫耳）與特_丁醇（1〇〇 亳升）中之混合物，於迴流之溫度加熱3小時。將冷卻後之 混合物倒入冰水中，以碳酸納驗化，及以二氣甲烧萃取（χ2) 。將結合的有機萃取物以鹽水清洗，於真空中將溶劑蒸發 ’殘餘物以石夕膠上之管柱層析，使用己烧-乙酸乙醋（97 : 3至95 : 5)作為洗提液而加以純化，而得黃色油狀物之特_ 丁基2-硝基苯曱酸酯（4.9克，22亳莫耳）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 182 530049 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明說明（1叫 !H (CDC13 ^ 300 MHz) δ 1.6 (9H，S)，7.5 (1H，dd) ，7.6 (1H，dd)，7·8 (1H，d) ppm。 LRMS 240 (MH+)。 將特·丁基2-硝基苯甲酸酯（4.9克，22毫莫耳）於乙醇 (160亳升）中溶液，於23。(：氫氣（60 psi)下與10%鈀-碳（700 毫克）攪拌。4小時之後，將混合物過濾及於真空中蒸發， 而得黃色油狀物之特-丁基2-胺基苯甲酸酯（4.0克，20.7毫 莫耳）。 4 (CDC13， 300 MHz) δ 1·6 (9H，s)，5.6-5.8 (2H， br s) ’ 6.6 (1H，dd)，6·6 (1H，d) ppm，7·2 (1H，dd)，7.8 (1H，d) ppm。 LRMS 194 (MH+) 〇 第3項製備： 特-丁基2-{[(l，4-二氣-7-異喹啉基）續醯基]胺基}苯甲酸酯 ^.COjlBu NH,
〇 α 於_78 C氮軋下，在7-溴-1，4-二氯異嗜琳（570亳克，2.0 毫莫耳）於THF-乙醚（1〇毫升，丨：丨）中之經攪拌的溶液， 逐滴添加正-丁基鋰（〇·88毫升，2.5M於己烷中，2.2毫莫耳） 。5分鐘之後，於-78艺氮氣下，將該混合物添加至 S〇2C12(0.35毫升，4.35亳莫耳）於己烷（10毫升）中之溶液， 讓该混合物緩慢回溫至23 °C，然後攪拌4.5小時。於真空 中將溶劑蒸發，與二氣甲烷及甲苯共沸，將殘餘物懸浮於 含有NEt3(1.15毫升，8.25亳莫耳）之二氯甲烷（12亳升）中， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐 I If---*---------------訂---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 183 53〇〇49
將3-硝基苯曱酸（5克，30毫莫耳）與重碳酸二_特_丁酯 (20克’ 92¾莫耳）及DMAP(0.84克，6.9毫莫耳）之混合物 ’於23 C擾拌2天。將混合物倒入冰水中，以碳酸鈉驗化 ，及以二氯甲烷萃取（x3)。將結合的有機萃取物以鹽水清 洗，於真空中將溶劑蒸發，殘餘物以矽膠上之管柱層析， 五、發明說明（isi) 及添加特-丁基2-胺基苯甲酸酯（52〇毫克，2·7毫莫耳）。將 混合物於室溫中攪拌3天，然後於迴流溫度加熱6小時。將 冷卻後之混合物以二氯甲烷稀釋，以含水氫氯酸（2Μ)、 鹽水α洗，然後於真空中蒸發。殘餘物以石夕膠上之管柱層 析，使用己烷-乙酸乙酯（97 : 3至95 : 5)作為洗提液而加 以純化，最初獲得1，4,7-三氣異α奎琳（2〇〇亳克），然後獲得 身為黃色樹脂之特-丁基2-{[(l，4-二氯-7-異喹啉基）磺醯基] 胺基}苯甲酸酯（120毫克，〇·26毫莫耳）。 4 (CDC13，400 ΜΗζ) δ 1.5 (9Η，S)，7·05(1Η，dd) ，7·5(1Η，dd)，7·7 (1Η，d)，7·8 (1Η，d)，8.2 (1Η，d) ’ 8·3 (1H ’ d) ’ 8.8 (1H，s)，10.0 (1H，s) ppm。 LRMS 454 (MH+)。 第4項製備： 特-丁基3-胺基苯甲酸酯 使用己烧-乙酸乙酯（95 : 5)作為洗提液而加以純化，而得 無色油狀物之特-丁基3-硝基苯曱酸g旨（5 ·4克，24亳莫耳） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) --------------------- — . --------訂---------AW (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 53〇〇49 A7 -------- - B7___ 五、發— lU (CDC13 » 400 MHz) δ 1·4 (9H，s)，7.6 (1H，dd) 8·3 (1H ’ d)，8.4 (1H ’ d) ’ 8.8 (1H，s) ppm。 將特-丁基3-硝基苯甲酸酯（5.8克，26毫莫耳）於乙醇 (260¾升）中溶液，於23°C氫氣（60 psi)下與1〇%絶_碳（1.〇 克）擾拌。4小時之後，將混合物過濾及於真空中蒸發，而 得白色固體之特-丁基3-胺基苯甲酸酯（4.0克，20.7毫莫耳） 4 (CDC13， 300 MHz) δ 1·6 (9H，S)，3·6-3·9 (2H， br s)，6·8 (1Η，d)，7·2 (1Η，dd)，7.3 (1Η，s)，7.4 (1Η ,d) ppm 〇 LRMS 194 (MH+)，387 (M2H+)。 第5項製備： 特-丁基3-{[(1，4-二氯-7-異喹啉基）磺醯基]胺基}苯甲酸酯 Γ L ml^衣--------訂------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
.線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於-78°C氮氣下，在7-溴-1，4-二氣異喳啉（570亳克，2 〇 氅莫耳）於THF_乙醚（1〇亳升，丨：”中之經攪拌的溶液， 逐滴添加正-丁基鋰（〇_88毫升，2·5Μ於己烷中，2·2亳莫耳） 。5分鐘之後，於_78它氮氣下，將該混合物添加至 S〇2C12(0.35毫升，4.35毫莫耳）於己烷（10毫升）中之溶液， 讓該混合物緩慢回溫至231，然後攪拌4·5小時。於真空 中將溶劑蒸發，與甲苯共沸，將殘餘物懸浮於二氣甲烷（12 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 185 530049 五、發明說明（l83) φ升）中，及依序添加特-丁基3_胺基苯曱酸酯（52〇亳克，2·7 毫莫耳）與NEt/l.l5亳升，η5毫莫耳）。將混合物於室溫 中攪拌4天，及於真空中蒸發。殘餘物以矽膠上之管柱層 析，使用己烷-乙酸乙酯（9〇 ·· 1〇至5〇 : 5〇)作為洗提液而 加以純化，最初獲得14，^三氯異喳啉〇5〇毫克），然後獲 得身為黃褐色固體之特-丁基弘{[(1，4-二氯-7_異喳啉基）磺 醯基]胺基}苯甲酸酯（289毫克，0.63毫莫耳），其毋需進一 步之純化即可使用。 4 (CDC13 ’ 400 MHz)篩選數據 δ 1.5 (9Η，S)， 7.20-7.25 (1Η，m)，7.3-7.45 (1Η，m)，7·5(1Η，dd)，7·6 (1Η ，s)，8·45 (1Η，d)，8·5 (1Η，d)，8.6 (1Η，s)，8·9 (1Η ，s) ppm o LRMS 454 (MH+) 〇 第6項製備： 1，4-二氣-7-異嗜琳續酿氯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Q
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在經迴流下加熱的1-(2H)-異嗜琳（1〇克，69毫莫耳）於 甲基fL (25 0宅升）中之經攢;摔的溶液，逐滴添加氣代丁 一醢亞胺（9.66克’ 72¾莫耳）於甲基氰（8〇毫升）中之溶液 。將該混合物於迴流下再加熱1.5小時，及冷卻至室溫。 藉由過濾作用收集所產生之沈澱物，以甲基氰清洗，然後 於真空中乾燥’而得但粉紅色固體之4-氯-1(2H)-異喹啉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 186 530049 4 (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 7·5 (1H，s)，7·6 (1H，dd) ，7·8-7·9 (2Η，m)，8·25 (1Η，d)，11.5 (1Η，br s) ppm。 LRMS 180、182 (MH+)，359、361、363 (M2H+)。
A7 ____B7__ 五、發明說明（ (11.3克，62.9毫莫耳）。 在〇°C經攪拌的氣磺酸（61毫升，918毫莫耳）中，逐滴 添加4·氣-1(2H)-異喹啉（20.62克，115毫莫耳）。將混合物 於l〇〇°C加熱3.5天，然後冷卻至室溫。將反應混合物以少 量方式加至冰水上[需留意]，及藉由過濾作用收集所產生 之沈澱物。將該固體以水清洗，以甲基氰研磨，然後於真 空中乾燥，而得乳色固體之4-氯-1-氧代-l，2-二氫-7-異喹 啉磺醯氣(18.75克，67.4毫莫耳）。 4 (DMSO-d6，400 MHz) δ 7.45 (1H，s)，7·8 (1H， d)，8·0 (1Η，d)，8.5 (1Η，s)，11.5 (1Η，br s) ppm。 分析得：礙39.37 ;氫 2.09 ;氮 4.94。依 C9H5C12N03S 之計算得：碳38·87 ;氫1·81 ;氮5.04。
在至溫中，將P0C13(9.65毫升，103·5毫莫耳）添加至4-氯-1-氧代-1，2-二氫-7-異喳啉磺醯氯（22.1克，79.6亳莫耳） 於甲基氰中之懸浮液，然後將混合物於迴流之溫度加熱i 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） I L. _---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 187 530049
五、發明說明（1S5)
*夺4冷料，將甲基氰自不可溶之㈣中傾析，及於真 工中蒸發。殘餘物以熱的乙酸乙S旨萃取及加以蒸發，所遺 所口體於至溫中與乙醚攪拌過夜。將醚性溶液自不可溶 勿貝倾析’及於真空中蒸發，而得淡黃色固體之1，4-二氯 異喹啉磺醯氣（20克，67毫莫耳）。 H (DMSO-d6 . 400 MHz) δ 8.2 (2Η ^ s) ^ 8.5 (1H ^ s) ’ 8·55 (1H，s) ppm。 刀析得·石反37·19 ;氫丄·34 ;氮4.77。依C9H4C13N02S 之計算得：碳36·45 ;氫l·36 ;氮4.72。 第7項製備： 甲基3-{[(ι，4-二氯-7_異喳啉基）磺醯基]胺基卜各甲氧基苯 甲酸酉旨 CO,Me
於〇°C氮氣下，在i，4_二氯_7_異喳啉磺醯氯（342亳」 ，1.15毫莫耳）於二氣甲烷（1()毫升）中之經攪拌的溶液，% 加甲基3-胺基-4-甲氧基苯甲酸酯（212毫克，117毫莫耳 。5分鐘之後，讓該混合物緩慢回溫至23它，然後攪拌2 小時。於真空中將溶劑蒸發，將殘餘物懸浮於乙酸乙酯（5 亳升）中’然後以水、鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鎂），』 於真空中蒸發。殘餘物以矽膠上之管柱層析，使用己烧 乙酸乙醋（80 : 20至20 : 80)作為洗提液而加以純化，而羊 黃白色固體之甲基3-{[(1,4-二氣-7-異喹啉基）磺醯基]胺3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----I--------------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 188 530049 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（ K4-甲氧基苯甲酸酯（365毫克，0.83毫莫耳）。 β (CDC13， 300 MHz) δ 3.7 (3H，s)，3.9 (3H，s)， 6.75 (1H，d)，7·2 (1H，s)，7.8 (1H，dd)，8.15 (1H，dd) ’ 8.25 (1H，s)，8·3 (1H，d)，8.5 (s，1H)，8·85 (1H，s) ppm o LRMS 441 (MH+)，458(MNH4+) 〇 第8項製備： N-[(l，4-二氯-7-異喳啉基）磺醯基]甘胺酸特-丁基酯
在氮氣下，在甘胺酸特-丁基酯氫氯化物（340毫克，2.02 亳莫耳）與1，4-二氯-7-異喹啉磺醯氯（500亳克，1.68毫莫耳) 於二氣甲烷（25毫升）中之經攪拌的溶液，添加NEt3(0.59亳 升’ 4.24毫莫耳），將混合物於室溫中攪拌丨8小時。將混 合物以二氣甲烷（25毫升）稀釋，以稀釋的氫氣酸（x2，1M) 、飽和的碳酸氫鈉水溶液、鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鎂） ’及於真空中蒸發。該固體以乙酸乙酯研磨，以過濾作用 收集而得白色固體之N-[(l，4-二氯-7-異喹啉基）磺醯基]甘 胺酸特-丁基酯（435毫克，1.11毫莫耳）。 熔點 194-196°C。 β (CDC13，300 MHz) δ 1.3 (9H，s)，3.8 (2H，d)， 5.3 (1H，br t)，8·25 (1H，d)，8.4 (1H，d)，8.5 (1H，s) ，8.9 (1H，s) ppm o 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------?---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 189 第9項製備 N-[(l，4-二氯_7_異,奎琳基)續醯基]•卜丙胺酸特-丁基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530049 五、發明說明（ L· 391 _+)，彻、4K) (MNIV)。 ^ ： ,145.58 ； A4.03 ; ft7.03 0 e,C15HI6Cl2N2〇4; 之计异侍·石厌46·〇4 ,•氫4.12 ;氮7·16。 酉旨
在氮氣下，在β-丙胺酸特_丁基酯氫氯化物（331毫克 ，1.82¾莫耳）與丨，4_二氯異喳啉磺醯氯毫克，〗.72 笔莫耳）於二氣甲烷（10亳升）中之經攪拌的溶液，添加 ΝΕΜ〇·60亳升，4·3毫莫耳），將混合物於室溫中攪拌22小 時。將混合物以二氯曱烧（50亳升）稀釋，α半飽和的鹽水 清洗，加以乾燥（硫酸鎂），及於真空中蒸發。該殘餘物以 矽膠上之管柱層析，使用己烷_乙酸乙酯（9〇 : 1〇至6〇 : 4〇) 作為洗提液而加以純化，而得白色固體之^[(14-二氯_7_ 異喹啉基）磺醯基]-β-丙胺酸特_ 丁基酯（58〇毫克，143毫莫 耳）。 H (CDC13，300 MHz) δ 1.4 (9H，s)，2.5 (2H , t)， 3·25 (2H，dt)，5·5 (1H，br t)，8·25 (1Η，d)，8.4 (1H，d) ，8.5 (1H，s)，8.9 (1H，s) ppm。 LRMS 405、407 (MH+)，422 (MNH4+) 〇 分析得：碳47.41 ;氫4.46 ;氮6.80。依C16H18C12N204S 之計算得··石炭47.42 ;氫4.48 ;氮6.91。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
190 53〇〇49 A7 B7 五、 發明說明（l88) 第10項製備： 氯-7-異喹啉基）磺醯基]_N_甲基甘胺 酸特-丁基
Q 消
MeO 在與氮氣下，在二氣·7_異心林續酿氣⑽毫 ^ ’ 1.27毫莫耳）於含有聰3(()44毫升，3 16毫莫耳）之二 氯甲燒（25毫升）中之經擾拌的溶液，添加n_甲基甘胺酸特 丁基酉曰（264¾克，1.45宅莫耳）’將混合物於室溢中授摔η :時。於真空中將溶劑蒸發，將殘餘物溶於乙酸乙醋⑼ 笔升）中，以水、鹽水清洗，力σ以乾燥（硫酸鎂卜及於真 空中蒸發。殘餘物以矽膠上之管柱層#，使用己烷-乙酸 乙醋⑽：20)作為洗提液而加以純化，而得白色固體之&[(1，4-二氣_7_異㈣基）續醯基]_Ν_甲基甘胺酸特_丁基醋 (485亳克，ι·2〇毫莫耳）。 *H (CDC13 > 300 MHz) δ 1.35 (9Η，s) . 3.0 (3Η . s) ’ 4.05 (2Η ’ d)，8.2 (1Η，d)，8.35 (m，d)，8 5 (ιη，s) ’ 8·85 (1Η，s) ppm。 LRMS 709 (Μ2Η+)。 分析得：碳47.37 ;氫4.43 ;氣6.79。^i6Hi8Cl2N2〇4S 之計算得··碳47.42 ;氫4.48 ;氮6.91。第11項製備：N-苯基甘胺酸特_ 丁基酯
Q 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 53〇〇49
五、發明說明（ tBuOjC〆
tBu02C’ IjlH 在苯胺（11·3克，120亳莫耳）於NEt3(10毫升）中之經攪 拌的溶液，逐滴添加氣乙酸特_ 丁基酯（1〇克，66·3毫莫耳） ，將混合物於室溫中攪拌24小時，然後於6〇。〇攪拌18小時 。將冷卻後之混合物以乙醚（1〇〇亳升）稀釋，在乙醚清洗 下加以過濾，將濾液以水、鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鎂） ’及於真空中蒸發。殘餘物以矽膠上之管柱層析，使用己 烷•乙酸乙酯（98 : 2至92 : 8)作為洗提液而加以純化，而 得油狀物之N-苯基甘胺酸特_ 丁基酯（6·56克，31·6毫莫耳） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 H (CDC13，400 MHz) δ 1.5 (9H，s)，3.8 (2H，s)，4.45 (1H，br s) ’ 6.6 (2H ’ d) ’ 6.7 (1H，t)，7.2 (2H，dd) ppm o LRMS 208(MH+)，415 (M2H+)。 第12項製備： N-[(l，4-二氣-7-異喹啉基）確醯基]_N_苯基甘胺酸特·丁基 酯
在室溫中與氮氣下，在N-苯基甘胺酸特-丁基_(228 毫克，1·10毫莫耳）於含有NEt3(0.35毫升，2.5亳莫耳）之二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 192 530049 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（ 氯甲烷（5.0毫升）中之經攪拌的溶液，添加二氯_7_異喹 啉磺醯氯（300毫克，：L〇1毫莫耳），將混合物攪拌5天。將 混合物以二氯甲烷（5〇毫升）稀釋，以稀釋的氫氣酸（加毫 升，1M)、飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗，加以乾燥（硫酸 鎂），及於真空中蒸發。殘餘物以矽膠上之管柱層析，使 用己烷-乙酸乙酯（90 : 10至60 : 40)作為洗提液而加以純 化，而得白色固體之N-[(1，4-二氣-7-異喹啉基）磺醯基卜冰 苯基甘胺酸特-丁基酯（485毫克，1.20亳莫耳）。 4 (CDC13，300 ΜΗζ) δ 1·4 (9H，S)，4·4 (2H，d)， 7.2-7.4 (5Η，m)，8·05 (1Η，d)，8·3 (1Η，d)，8·45 (1Η， s) ’ 8·7 (1H，s) ppm o LRMS 467 (MH+)。 第13項製備： N-(環戊基甲基）-N-[(l，4_二氯-7-異喳啉基）磺醯基]甘胺酸 特-丁基酯
在〇°C與氮氣下，在N-[(l，4-二氣-7—異喹啉基）磺醯基] 甘胺酸特_丁基酯（391毫克，1.00亳莫耳）與環戊烷甲醇（13〇 微升，1.2毫莫耳）於THF(3毫升）中之經攪拌的溶液，依序 添加PPh3(243毫克，1.5毫莫耳）與DEAD(236微升，ΐ·5毫 莫耳）於THF(3宅升）中之溶液，將混合物於室溫中授摔1 $ 小時。添加額外部分之環戊烷曱醇（12亳莫耳）、pph3(15 11 ' --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530049 A7 ---- B7 五、發明說明（m) 耄莫耳）與DEAD(1.5毫莫耳），將混合物於室溫中再攪拌2 天。於真空中將溶劑蒸發，將殘餘物以矽膠上之管柱層析 ’使用己烷·乙酸乙酯（100 : 〇至95 : 5)作為洗提液而加以 純化，而得白色固體之N_(環戊基甲基）_N_[(1，4_二氣_7_異 。奎琳基）磺醯基]甘胺酸特_ 丁基酯（144毫克，〇·3〇毫莫耳) 〇 H (CDC13 ’ 400 MHz) δ 1 · 15-1 ·4 (3H，m)，1 ·3 (9H ’ s) ’ 1.5-1.7 (3Η，m)，1.7-1.8 (2Η，m)，2.1 (1Η，m)， 3.25 (2H , d)，4.1 (2H，s)，8.25 (1H，d)，8·35 (1H，d) ’ 8·5 (1H ’ s)，8.85 (1H，s) ppm o LRMS 473 (MH+)，490、492 (MNH4+)。 分析得：碳52.23 ;氫5.58 ;氮5.86。依C21H26C12N204S 之計算得：碳53.28 ;氫5.54 ;氮5.92。 第14項製備·· N-(環己基甲基）_N_[(1，4-二氣-7-異喹啉基）磺醯基]甘胺酸 特-丁基酯
在23°C與氮氣下，在N-[(l，4-二氣-7-異喹啉基）磺醯基] 甘胺酸特-丁基酯（391毫克，1·〇〇毫莫耳）與無水碳酸鉀（276 毫克，2.0毫莫耳）於DMF(5亳升）中之經攪拌的溶液，添加 環己基甲基溴（209微克，1_5毫莫耳）。將混合物攪拌18小 時’然後於50-60°C加熱6小時。將冷卻後之混合物以乙酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 194 -I Li---.---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 530049 A7 B7 五、發明說明（l92) 乙酯（200亳升）稀釋，以水（25〇毫升）清洗，加以乾燥（硫酸 鎮）’及於真空中將溶劑蒸發。將殘餘物以矽膠上之管柱 層析，使用己烷-乙酸乙酯（1〇〇 ·· 〇至95 : 5)作為洗提液而 加以純化，而得N_(環己基甲基）-Ν-[(1，4-二氣-7-異喳啉基） 磺醯基]甘胺酸特-丁基酯（32〇毫克，〇·66毫莫耳）。
H (CDC13，400 MHz) δ 1·15_1·3 (3H，m)，1·3 (9H 頁 ’ s)，1·5_1·8 (8Η ’ m)，3.15 (2Η，d)，4.05 (2Η，s)，8.2 (1Η ’ d) ’ 8.35 (1Η，d)，8.45 (1Η，s)，8.85 (1Η，s) ppm。 LRMS 487 (MH+)，504、506、508 (MNH4+)。 第15項製備·· N-苄基甘胺酸特-丁基酯 tBuOjC^ N卜 tBu02C^ 訂 50 以 以 遽
在苄胺（10·9亳升，loo毫莫耳）於二氯甲烷（4〇亳升 之經攪拌的溶液，逐滴添加溴乙酸特_丁基酯（15亳升，ι〇 ι 笔莫耳）於二氯甲烷（1〇亳升）中之溶液，將混合物攪拌工小 時，然後回溫至室溫及再攪拌3天，將混合物以水（3χ 亳升）、稀釋的氫氯酸（IN)清洗，將結合的含水清洗液 乙醚稀釋。將有機層以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗，加 乾燥（硫酸鈉），及於真空中蒸發。將殘餘物溶於乙醚中， 以氫氯酸於乙醚中之溶液（0·5Μ)處理，收集所產生之沈澱 物，及溶於乙酸乙酯中。將該溶液過濾通過矽藻土 ，及於真空中部分蒸發，而得一種濃稠的淤漿。藉由過 作用收集固體，以乙醚清洗及乾燥，而得白色固體之N 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 530049 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 —--------- B7__ 五、發明說明（I93) 苄基基甘胺酸特丁基酯（1·〇3克，4·00亳莫耳）。 (CDCI3 ^ 300 ΜΗζ) δ 1.4 (9H ^ s)，3.5 (2H ^ s)，7.3-7.4 OH ^ m)，7.55-7.6 (2H ^ m) ^ 10.2-10.3 (2H ^ br s) ppm 〇 LRMS 222 (MH+)，443 (M2H+)。 第16項製備： 队[(1，4-二氯_7_異喹啉基）磺醯基]_N_节基甘胺酸特-丁基 酯
在氮氣下，在N-苄基甘胺酸特_ 丁基酯（31〇毫克，12〇 亳莫耳）於含有脑3(0·35毫升，2·5毫莫耳）之二氣甲烧（2〇 亳升Μ之經攪拌的溶液，添加異㈣續酿氣 (3〇〇毫克，1.01毫莫耳），將混合物於室溫中攪拌3天。將 此口物以一氯甲烷稀釋，以稀釋的氫氣酸（2m)、飽和的 石反馱氫鈉水溶液清洗，加以乾燥（硫酸鈉），及於真空中蒸 發。殘餘物以謂上之管柱層析，使用己烧·乙酸乙醋（9〇 • 1〇)作為洗提液而加以純化，而得黃白色固體之Ν_[(ι，4_ 氯7異ϋ奎琳基）#醯基]_N_苄基甘胺酸特_丁基酯（Μ。毫 克，0.60亳莫耳）。 點為 134-136。〇。 lH (CDC“，400 ΜΗζ) δ 1.3 (9H，S)，3·9 (2H，s)， 4·55 (2Η ’ s) ’ 7.25-7.4 (5Η ’ m)，8·25 (1Η，d)，8.4 (1Η 句 ’ 8.5 (1H ’ s) ’ 8.9 (1H，s) ppm。 本紙張尺度適用(CNS)A4規格⑽x 297公釐）
.--------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 196 530049 Α7 --------- Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（I94) LRMS 481 (MH+)，498 (MNH4+)。分析得：碳 54·52 ;氫 4.50 ;氮 5.77。依 C22H22Cl2N2〇4S 之計算得：碳54.89 ;氫4.61 ;氮5.82。第17項製備： N-(2-甲基苄基）甘胺酸特_丁基酯 tBuOjC" α：
1Bu02C
在氮氣下，在2-甲基苄胺（ι·71克，14·1毫莫耳）於含 有NEt3(2.95毫升，21.2毫莫耳）之二氣甲烷（20毫升）中之經 攪拌的溶液，添加氯乙酸特-丁基酯（213克，141亳莫耳） ’將混合物於室溫中攪拌17小時。於真空中將溶劑蒸發， 將殘餘物懸浮於乙酸乙酯中，及以水、鹽水清洗，加以乾 燥（硫酸鎂），及於真空中蒸發。殘餘物以矽膠上之管柱層 析’使用戊烧-乙酸乙酯（95 : 5至80 : 20)作為洗提液而加 以純化，而得N-(2-甲基苄基）甘胺酸特_丁基酯（129克，5·48 毫莫耳）。H (CDC13，300 ΜΗζ) δ 1·5 (9Η，s)，3.3 (2Η，s)，3 8 (2Η，s) ’ 7.1-7.2 (3Η，m)，7.25-7.3 (1Η，m) ppm。 LRMS 236 (MH+)，471 (M2H+) 〇第18項製備：N-[(l，4-二氣-7-異°奎琳基）石黃醯基]甲基节基）甘胺 特-丁基酯 酸 . --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 197 53〇〇49 A7 B7 發明說明（195)
tBuQ2C NH
aso.
tBuOaC
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在氮氣下，在N-(2-甲基节基）甘胺酸特_ 丁基醋（38〇毫 克，1.61毫莫耳）於含有NEt3(0 28毫升，2 5毫莫耳）之二氣 甲烷(20毫升)中之經攪拌的溶液，添加M_二氣_7_異：： 續醯氯（_毫克，L35毫莫耳），將混合物於室溫中擾掉以 小時。將混合物以二氯甲院稀釋，以稀釋的氫氣酸(2⑷ 、飽和的碳酸氫鈉水溶液、鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鎂） ，及於真空中蒸發。殘餘物以矽膠上之管柱層析，使用戊 烷-乙酸乙酯（100 : 〇至90 : 10)作為洗提液而加以純化， 而得白色固體之N-[(l，4-二氣-7-異喹啉基）續醯基]善(2-甲 基苄基）甘胺酸特-丁基酯（480毫克，0.97毫莫耳）。 熔點為96-98°C。4 (CDC13，400 ΜΗζ) δ 1·25 (9H，S)，2.3 (3H，S) ’ 3·9 (2Η，s)，4.6 (2Η，s)，7.1-7.25 (4Η，m)，8.3 (1Η ，d)，8.4 (1H，d)，8.5 (1H，s)，8.9 (1H，s) ppm。 LRMS 495 (MH+)，512 (MNH4+)。 分析得：碳55.70 ;氫4.86 ;氮5.63。依C23H24C12N204S 之計算得：碳55.76 ;氫4.88 ;氮5.65。 第19項製備： N-(2-甲氧基苄基）甘胺酸特_丁基酯 --------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 198 530049 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在氮氣下’在甲氧基苄胺(6.88克，50.2亳莫耳)於 二氣甲烷(70亳升)中之經攪拌的溶液，％加溴&酸特_丁 基酯（1.5毫升，10·2亳莫耳）於二氣甲烷（3〇亳升）中之溶液 ，將混合物於室溫中攪拌丨小時。將混合物以稀釋的氫氯 酸（30亳升，1Μ)完全清洗，分離的水層以二氣甲烷萃取 。將結合的有機萃取物以飽和的碳酸氫鈉、鹽水清洗，加 以乾燥（硫酸鈉），及於真空中蒸發。殘餘物以矽膠上之管 柱層析，使用二氯甲烷_曱醇（99 : 1至95 : 5)作為洗提液 而加以純化，而得淡黃色油狀物之Ν-(2-甲氧基节基）甘胺 酸特-丁基酯（0.90克，3.58毫莫耳）。 iH (CDC13，400 ΜΗζ) δ 1.25 (9Η，s)，3.3 (2Η，s)， 3·8 (2Η，s)，3·85 (3Η，s)，6·85 (1Η，d)，6·9 (1Η，dd)， 7.2-7.3 (2H，m) ppm ο LRMS 252 (MH+)，503 (M2H+)，525 (M2Na+) 〇 分析得··碳 66.52 ;氫 8.54 ;氮 5.54。依 C14H21N03 之 計算得：碳66.91 ;氫8.42 ;氮5.57。 第20項製備： N-[(l，4-二氯-7-異喹啉基）磺醯基]_Ν_(2-曱氧基节基）甘胺 酸特-丁基酯
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公叙） 199 f } I I -----------------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530049
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在氮氣下，在Ν·(2-甲氧基苄基）甘胺酸特-丁基酯（5〇8 亳克，1·69亳莫耳）於含有NEt3(〇35亳升，2·5毫莫耳）之二 氯甲烧（30亳升）中之經撥拌的溶:夜，添加Μ_二氯_7_異喹 啉磺醯氯（500毫克，h69毫莫耳），將混合物於室溫中攪 拌21小時。將混合物以二氯甲烷稀釋，以稀釋的氫氯酸（2m) 、飽和的碳酸氫鈉水溶液、鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鈉） ，及於真空中蒸發。殘餘物以矽膠上之管柱層析，使用己 烷•乙酸乙酯（95 ·· 5至90 : 10)作為洗提液而加以純化，而 得頁色固體之N-[(l，4-二氯-7-異嗜琳基）續醯基]鼻(2甲氧 基节基）甘胺酸特-丁基酯（501毫克，1〇2亳莫耳）。 溶點為 106-108°C。 4 (CDC13，400 ΜΗζ) δ 1·3 (9H，s)，3·7 (3H，s)， 4.0 (2Η ’ s) ’ 4·6 (2Η，s)，6·8 (1Η，d)，6·9 (1Η，dd)，7·2 (1H ’ dd)，7·3 (1H ’ d) ’ 8.2 (1H，d)，8.3 (1H，d)，8.45 (1H ，s)，8·8 (1H，s) ppm o LRMS 511、513 (MH+)，528 (MNH4+)。 分析得：碳 54.09 ·,氫 4.78 ;氮 5.33。依 C23H24C12N205S 之計算得：碳54.01 ;氫4.73 ;氮5.48。 第21項製備： N-(3-甲氧基苄基）甘胺酸特-丁基酯 tBu02C^Br 在0°C ’在3-甲氧基苄胺（6.86克，50亳莫耳）於二氯甲
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200 53〇〇49 A7
五、發明說明（1½) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烷（20毫升）中之經攪拌的溶液，逐滴添加溴乙酸特-丁基 酯（1.5¾升，10」亳莫耳）於二氯甲烷（3〇毫升）中之溶液， 然後將混合物回溫至室溫中及攪拌15分鐘。以二氣甲烷萃 取水層，將結合的有機萃取物以水、鹽水、飽和的碳酸氫 鈉清洗，加以乾燥（硫酸鎂），及於真空中蒸發。殘餘物以 石夕膠上之管柱層析，使用二氯甲烷甲醇（99 : 1至9〇 : 1〇) 作為洗提液而加以純化，而得身為無色油狀物之所需的胺 。以於乙醚中之氫氯酸溶液（1M)處理，而得白色固體之 N (3甲氧基下基）甘胺酸特_丁基酯（0.83克，2.88毫莫耳） 〇 熔點為 141-142。(：。 iH (CDC13，300 ΜΗζ) δ 1.45 (9H，s)，3·5 (2H，s)， 3.85 (3Η，s)，4.35 (2Η，s)，6.9 (1Η，d)，7·1 (1Η，d)， 7·3 (1H 5 s)，7.3-7.35 (1H，m)，10.3 (2H，br s) ppm 〇 LRMS 252 (MH+)，503 (M2H+) 〇 分析得：碳58.37 ;氫7.75 ;氮4.83。依C14H21N03 · HC1 之計算得：碳58.43 ;氫7.71 ;氮4.87。 第22項製備： N-[(l，4- 一氣-7-異嗜琳基）續酿基]-N_ (3-甲氧基节基）甘胺 酸特_ 丁基酉旨
Q
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 201 I k----.---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530049 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（199) 在氮氣下’在N-(3-曱氧基苄基）甘胺酸特_丁基g旨氫氯 化物（582毫克，2.02毫莫耳）於二氯甲烷（3〇亳升）中之經攪 拌的溶液，依序添加NEt3(0.59亳升，4.24毫莫耳）與1心二 氣-7-異喳啉磺醯氣（500毫克，1.68亳莫耳），將混合物於 室溫中擾拌18小時。將混合物以二氯甲烧（25亳升）稀釋， 以稀釋的氫氯酸（x2，1M)、飽和的碳酸氫鈉水溶液、鹽 水清洗，加以乾燥（硫酸鎂），及於真空中蒸發。殘餘物以 異-丙醚萃取，然後靜置讓沈澱產生。藉由過濾作用收集 白色固體，及乾燥而得N_[(l，4-二氯-7-異喹啉基）續醜基 N-(3-甲氧基苄基）甘胺酸特-丁基酯（262毫克，〇·5ΐ亳莫耳） 。藉由將母液蒸發，將殘餘物以矽膠上之管柱層析，使用 己烧乙酸乙S旨（80 · 20)作為洗提液而加以純化，而得第 二批的產物（165毫克，0.32毫莫耳）。 熔點為 129-131°C。
β (CDC13， 300 MHz) δ 1.3 (9H，s)，3.75 (3H，s) ，3·9 (2H，s)，4.55 (2H，s)，6.8-6.9 (2H，m)，6·85 (1H ，s)，7.25 (1H，m)，8·3 (1H，d)，8·4 (1H，d)，8.5 (1H ，s)，8.9 (1H，s) ppm o LRMS 511 (MH+)，528 (MNH4+) 〇 分析得：碳 54.03;氫4.79;說5.34。依C23H24C12N2〇5;s 之計算得：碳54.01 ;氫4.73 ;氮5.48。 第23項製備： N-[(l，4-二氣-7-異°奎琳基）續醯基]-Ν-(3 -氯节基）甘胺酸特 丁基酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 202 --------?---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 530049 A7 B7 五、發明說明（200)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在N-[(l，4_二氣-7-異喳啉）磺醯基]甘胺酸特-丁基酯 (195.5¾克，0.50亳莫耳）於含有碳酸鉀（83毫克，〇6〇亳莫 耳）之DMF(5毫升）中之經攪拌的溶液，添加3_氯苄基氣 (0.063¾升，0.50亳莫耳），將混合物於室溫中攪拌18小時 。將混合物以水（50亳升）稀釋，以乙醚（3 χ3〇亳升）與乙酸 乙酯（3X30毫升）萃取，將結合的有機萃取物以水、鹽水 清洗，加以乾燥（硫酸鈉），及於真空中蒸發。將該固體以 己烷研磨，藉由過濾作用收集，及乾燥而得淡黃色固體之 N-[(l，4-二氣-7-異喳啉基）績醯基]_Ν_(3_氣节基）甘胺酸特_ 丁基酯（212毫克，0.41毫莫耳）。 熔點為 141_143°C。H (CDC13 ’ 400 MHz) δ 1 ·3 (9H，s)，3·95 (2H，d) ’ 4.5 (2Η，s)，7.15-7.3 (4Η，m)，8·25 (1Η，d)，8·35 (1Η ’ d) ’ 8·5 (1H ’ s)，8.85 (1H，s) ppm o LRMS 515、517 (MH+)，532、534 (MNH4+)。 分析得：碳51.14 ;氫4.14 ;氮 5.31。依C22H21Cl3N2〇4S 之計算得：碳51.22 ;氫4.10 ;氮5.43。 第24項製備： N_(4-甲氧基节基）甘胺酸特-丁基酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 203 IL. .---------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7
53〇〇49 五、發明說明（2〇l) fflu02c 在〇°C，在4-曱氧基苄胺（6.89克，50.2毫莫耳）於二 曱院（70毫升）中之經攪拌的溶液，逐滴添加漠乙酸 基醋0.5毫升，10.2毫莫耳）於二氯甲院(3〇毫升）中之溶液 ^然後將混合物回溫至室溫中及擾拌^、時。添加稀釋的 氫氯酸（30毫升，1Μ)，將混合物攪拌1〇分鐘。以二氣甲 燒萃取水層，將結合的有機萃取物以飽和的碳酸氣納、鹽 水清洗，然後加以乾燥（硫酸鈉），及於真空中蒸發。殘餘 物以矽膠上之管柱層析，使用二氣甲烷_甲醇（99 :【至卯 :10)作為洗提液而加以純化，而得身為無色油狀物之所 需的胺。以於乙醚中之氫氯酸溶液（i Μ)處理，接著以乙 醚研磨，而得橘色固體之Ν-(4-甲氧基节基）甘胺酸特_ 丁基 酯氫氣化物（148毫克，0.51毫莫耳）。 熔點為 133-134Χ：。 4 (CDC13，400 ΜΗζ) δ 1.45 (9H，s)，3 5 (2H，s)， 3_8 (3Η，s)，4·3 (2Η，s)，6.9 (2Η，d)，7·5 (2Η，句，1〇 2 (2Η，br s) ppm ο LRMS 252 (ΜΗ+)，503 (Μ2Η+)，525 (M2Na+)。 分析得·碳58.08，氫7·71，氮4.80。依c14H21N03 · HC1 之計算得：碳58.42 ;氫7·71 ;氮4.87。 第25項製備： N-[(l，4-二氯-7-異°奎琳基）橫醯基]-Ν-(4-甲氧基节基）甘胺 酸特-丁基酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I" •裝--------訂---------線 f * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 204 530049 A7
五、發明說明（2〇3) 酸特-丁基酯
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在WC及氮氣下，在N_[(M_二氣_7_異嗜琳）續酿基] 甘胺酸特-丁基酯（391毫克，1.0毫莫耳）與無水碳酸鉀（415 毫克，3.0毫莫耳）於DMF(5毫升）中之經攪拌的溶液，添加 2-(氣甲基”比啶氫氯化物（246亳克，ι·5亳莫耳），將混合 物授拌18小時。將冷卻後的混合物與二甲苯共彿，以乙酸 乙酉曰稀釋’以水清洗，然後將有機萃取物乾燥（硫酸鎭）， 及於真空中蒸發。殘餘物以矽膠上之管柱層析，使用戊烧 -乙酸乙酯（100 : 0至50 : 50)作為洗提液而加以純化，而 得白色固體之N-[(l，4-二氣-7-異喹啉基）磺醯基]-Ν-(2·吡啶 基甲基）甘胺酸特-丁基酯（400毫克，0.83毫莫耳）。 泔（CDC13，400 MHz) δ 1·3 (9H，s)，4·1 (2H，s)， 4.7 (2Η，s)，7·1 (1Η，m)，7.5 (1Η，d)，7.7 (1Η，dd)， 8.25 (1H，d)，8·35 (1H，d)，8.45 (1H，m)，8·5 (1H，s) ’ 8.9 (1H，s) ppm o LRMS 482、484 (MH+)。 第27項製備： N-[(l，4-二氣-7-異喹啉基）磺醯基]-N-(3-吡啶基甲基）甘胺 酸特-丁基酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 206 I ------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 49 00 3 A7 B7 五 發明說明（2〇4)
tBu〇2C^ "Ν-$
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在23°c及氮氣下，在叫从工氯^異啥⑽續酿基] 甘胺酸特-丁基醋（391亳克，i.o亳莫耳）與無水碳酸鉀（416 宅克，3.0¾莫耳）於DMF(5毫升）中之經攪拌的溶液，添加 3-(氯曱基）咄啶氫氣化物（246毫克，L5毫莫耳），將混合 物攪拌18小時。將冷卻後的混合物與二甲苯共沸，以乙酸 乙酯稀釋，以水清洗，然後將有機萃取物乾燥（硫酸鎂）， 及於真空中蒸發。殘餘物以石夕膠上之管柱層析，使用戊烧 -乙酸乙酯（100 : 0至50 : 50)作為洗提液而加以純化，而 得白色固體之N-[(l，4-二氣-7-異喳琳基）磺醯基]比啶 基甲基）甘胺酸特-丁基酯（400毫克，〇·83毫莫耳）。 iH (CDC13，400 ΜΗζ) δ 1.3 (9Η，s)，4.1 (2Η，S)， 4·7 (2Η ’ s) ’ 7.1 (1Η ’ m)，7.5 (1Η，d)，7.7 (1Η，dd)， 8.25 (1H，d)，8·35 (1H，d)，8.45 (1H，m)，8·5 (1H，s) ，8·9 (1H，s) ppm o LRMS 482、484 (MH+)。第28項製備：义[(1，4-二氯-7-異嗜琳基）續醯基]卞-(4-吼11定基曱基）甘胺 酸特-丁基酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 207 ----1------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ ·11111111 ▲ $30049 A7 B7 五、發明說明（205)
Su02C〆
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在23C及氮氣下，在N-[(l，4-二氣-7-異嗜琳）續醢基] 甘胺酸特-丁基酯（391毫克，1.0亳莫耳）與無水碳酸鉀（416 毫克’ 3.0亳莫耳）於DMF(5毫升）中之經攪拌的溶液，添加 4-(氯甲基）吼啶氫氯化物（246毫克，1.5毫莫耳），將混合 物擾拌18小時。將冷卻後的混合物與二甲苯共彿，以乙酸 乙酯稀釋，以水清洗，然後將有機萃取物乾燥（硫酸鎂）， 及於真空中蒸發。殘餘物以矽膠上之管柱層析，使用戊烷 -乙酸乙酯（100 : 〇至50 : 50)作為洗提液而加以純化，而 得白色固體之N-[(l，4-二氣-7-異σ奎琳基）石黃醯基]專(4-吼0定 基曱基）甘胺酸特-丁基酯（397毫克，0.82毫莫耳）。 4 (CDC13，400 ΜΗζ) δ 1.3 (9Η，S)，4.0 (2Η，s)， 4·6 (2Η，s)，7.3 (2Η，d)，8·25 (1Η，dd)，8·4 (1Η，d)， 8.5(1H，s)，8.6(2H，d)，8.9(1H，d)PPm。LRMS 482、484 (MH+)。 第29項製備： N-[(1R)-1 -苯乙基]甘胺酸特_丁基醋
IBuOjC tBuOjC^N^ U"Me - 0^*
Me 在〇 C，在（+)-(R)-a-甲基苄胺（4 65克，38 5亳莫耳） 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 喝‘每裝·!--— —訂------- ί、 、 208 530049 A7 B7 五、發明說明（期） LRMS 236 (MH+) 〇 第32項製備·· N-[(l，4-二氣-7-異喹啉基）磺醯基]_N_[(1S)小苯乙基]甘胺 酸特-丁基酯
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將NEt3(0.59毫升，4.21亳莫耳）、；ι，4_二氯_7_異喹啉 磺醯氣（5〇0亳克，1.69亳莫耳乙基]甘胺酸 特-丁基酯（476亳克，2.02毫莫耳）於二氯甲烷（8毫升）中之 混合物，於室溫及氮氣下攪拌24小時。將混合物以二氯甲 烷（50亳升）稀釋，以稀釋的氫氯酸、飽和的碳酸氫鈉 水溶液、鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鈉），及於真空中蒸發 。殘餘物以矽膠上之管柱層析，使用戊烷-乙酸乙酯（9〇 : 10)作為洗提液而加以純化，而得無色油狀物之Ν-[(ι，4-二 氣-7-異嗜琳基）磺醯基]_N-[(1 S)-l-苯乙基]甘胺酸特_丁基 酯（420亳克，〇·85亳莫耳）。 "H (CDC13，300 MHz) δ 1.3 (9H，s)，1·4 (3H，d)， 3·9 (1Η，d)，4·1 (1Η，d)，5.15 (1Η，q)，7.1-7.25 (5Η， m) ’ 8.4 (1H，d)，8.5 (1H，d)，8·65 (1H，s)，8.7 (1H， d) ppm。 LRMS 495 (MH+)，512 (MNH/) 〇 第33項製備： —*—.---------------訂------1—線 (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 211 530049 A7 B7 五、發明說明（2〇9) N-T基-L-丙胺酸特-丁基酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 cy 在23°C，在L-丙胺酸特·丁基酯（4 〇克，22 〇亳莫耳） 與NEt3(3.07毫升，22.0毫莫耳）於二氣甲烷（7〇毫升）中之經 擾拌的於漿，添加苯曱醛（2.69毫升，26.4毫莫耳），將混 合物攪拌18小時。將混合物以水清洗，加以乾燥（硫酸鎂） ，及於真空中將溶劑蒸發。殘餘物以矽膠上之管柱層析， 使用二氣甲烷-甲醇（99 : 1至95 : 5)作為洗提液而加以純 化，而得無色油狀物之N_苄基_L_丙胺酸特_ 丁基酯（3·97克 ，16.9亳莫耳）。 4 (CDC13，300 ΜΗζ) δ 1.3 (3Η，d)，1.5 (9Η，s)，2.1 (1H ’ s)，3·25 (1H，q)，3·7 (1H，d)，3·8 (1H，d)，7.2-7.4 (5H，m) ppm 〇 LRMS 236 (MH+)，258(MNa+)。 第34項製備： 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 Ν-τ基-[(1，4-二氯-7-異喹琳基）續醯基]-L-丙胺酸特_丁基 酯
在N-苄基-L-丙胺酸特-丁基酯（571亳克，2·43亳莫耳） 與NEt3(0.70毫升，5.06毫莫耳）於二氣甲烷（3亳升）中之經 212 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530049 A7 -------------- 五、發明說明（21〇) 攪拌的溶液，添加仏二氣-7-異嗜琳石黃醯氣_亳克，2〇2 «耳），將混合物於室溫中授拌24小時。將混合物以二 毫升）稀釋，以稀釋的氫氯酸(2Μ)、飽和的碳酸 氫鈉水溶液、鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鈉），及於真空中 蒸發。殘餘物以石夕膠上之管柱層析，使用戊燒{酸乙:(95 15)作為洗&液而加以純化，而得無色固體之ν_ [(’4 一氣7異°奎°林基）續醯基]-L-丙胺酸特_丁基酯 (470毫克，〇·95亳莫耳）。 熔點為92-96°C。 4 (CDC13，300 ΜΗζ) δ 1.3 (9H，s)，1.35 (3H，d)
，4.4 (1H，d)，4·7 (1H，q)，4.8 (1H，d)，7.1-7.3 (3H， m) ’ 7.3-7.4 (2H，m)，8.15 (1H，d)，8·3 (1H，d)，8.45 (1H ，s)，8·7 (1H，s) ppm 〇 LRMS 495 (MH+) 〇 第35項製備： 义[(1，4-二氯-7-異嗜琳基）續醯基]心丙胺酸特_丁基酯
在L-丙胺酸特-丁基酯（322毫克，1.77毫莫耳）與 NEt3(0.82毫升，5.9毫莫耳）於二氣甲烧（6毫升）中之經攪拌 的溶液，添加1，4-二氣_7_異喹啉磺醯氯（5〇〇毫克，169亳 莫耳）於二氯甲烷（3毫升）中之溶液，將混合物於23 °c擾拌 17小時。將混合物以一乳甲烧稀釋，以稀釋的氫氣酸（2 μ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） IF---.--------------訂---------線# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 213
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530049 A7 ___ B7 五、發明說明（211) 、飽和㈣酸氫納水溶液、鹽水清洗，加以乾燥（硫酸納) ，及於真空中蒸發。殘餘物以矽膠上之管柱層析，使用戊 烷-乙酸乙醋（90: 10至50: 50)作為洗提液而加以純化， 而得無色固體之N-[(l，4-二氣-7-異喳啉基）磺醯基]丄_丙胺 酸特-丁基酯（500毫克，1.23亳莫耳）。 熔點為 115-119°C。 4 (CDC13，300 ΜΗζ) δ 1.2 (9H，s)，h4 (3H，d)， 4.0 (1H，dq)，5.4 (1H，d) ’ 8.25 (1H，d)，8.4(1H，d)， 8.5 (1H，s)，8.9 (1H，s) ppm 〇 LRMS 405 (MH+)。 分析得：碳47.57 ;氫4·39 ;氮6.72。 之計算得：碳47.42 ;氫4.48 ;氮6.91。 第36項製備： N_[(l，4-二氯-7-異嗜琳基）續醯基]丙胺酸甲基酯 9 〇 在D-丙胺酸甲基酯（247毫克，1.77亳莫耳）與NEt3(〇82 毫升，5.9毫莫耳）於二氣甲烷（6亳升）中之經攪拌的溶液， 外加1,4 一乳-7-異峰琳石頁酿氯（5〇〇毫克，1.69毫莫耳）於二 氯甲烧（3亳升）中之溶液，將混合物於23攪拌丨6小時。 將此合物以二氯甲烷稀釋，以稀釋的氫氯酸（2M)、飽和 的碳酸氫鈉水溶液、鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鎂），及於 真空中蒸發。殘餘物以矽膠上之管柱層析，使用戊烷-乙 本紙張尺錢财關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） I -----^-------i------訂-----I-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 214 530049 A7 五、發明說明（2!2) 酸乙酯（90 : 10至50 : 50)作為洗楹 元知液而加以純化，而得白 色粉末之N-[(l，4-二氣-7-異唉啾 蛋林基）¾醯基]-D-丙胺酸甲其 酯（420毫克，1·16毫莫耳）。 土 熔點為 150-152°C。 ln (CDC13 5 300 MHz) δ 1 45 ^ / (3H，d)，3·55 (3H，s) ，4.15(1H，dq)，5·4(1Η，d)，82nM a J S·2 (1H，d)，8·4 (1H，d) ，8.5 (1H，s) ’ 8·9 (1H，s)ppm。 LRMS 363、365 (MH+) 〇 分析得：碳42·97;氫3.29HdCl3Hl2Cl2N2〇4s 之計算得··碳42.99 ;氫3.33 ;氮7·71。 第37項製備： Ν-[(1，4-二氯-7-異喳啉基）磺醯基]丄_纈胺酸特_丁基酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) α
〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在1，4·二氯-7-異喳啉磺醯氯（5〇〇毫克，169亳莫耳）與 L-纈胺酸特-丁基酯（354亳克，丨·^亳莫耳）於二氣甲烷（2'5 毫升）中之經攪拌的溶液，添加NEt3(〇.59毫升，4.2毫莫耳） ，將混合物於23 C攪拌3天。將混合物以稀釋的氫氣酸（2 X20亳升，1M)、飽和的碳酸氫鈉水溶液、鹽水清洗，加 以乾燥（硫酸鎂），及於真空中蒸發。將殘餘物以己烷萃取 ’讓其靜置產生結晶，而得白色固體之Ν_[(ι，4_二氯異 喹啉基）磺醯基]-L-纈胺酸特-丁基酯（463毫克，1〇7亳莫 耳）。 ^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) 215 530049 A7
B7 五、發明說明（213) 熔點為 127-129°C。 4 (CDC13， 300 MHz) δ 0.9 (3H，d)，1·0 (3H，d)， 1.1 (9H，s)，2.0-2.2 (1H，m)，3.8 (1H，dd)，5·25 (1H， d)，8.2 (1H，d)，8.35 (1H，d)，8·5 (1H，s)，8.9 (1H，s) ppm 〇
LRMS 433、435 (MH+)，450、452 (MNH4+) 〇 分析得：碳49.86 ;氫5.13 ;氮6.40。依C18H22C12N2〇4!S 之計算得··碳49.89 ;氫5.18 ;氮6.46。 第38項製備： N-[(l，4-二氯-7-異喹啉基）磺醯基]-D-纈胺酸特-丁基西旨
tBu02C
先前已製備D-纈胺酸特-丁基酯，見：Shepel，E. N.;
Iodanov. S·; Ryab〇Va，I· D·; Miroshnikov，Α· I·; ivanov，v τ ; Ovchinnikov，YU A· Bioorg· Khim· 1972年，第 2期第 581_593 頁。 在M-二氣-7-異4琳石黃醯氯（500毫克，l69毫莫耳）於 二氣曱烷（20亳升）中之經攪拌的溶液，依序添加D_纈胺酸 特-丁基酯（354亳克，1.69毫莫耳）與NEt3(0.59亳升，4.2亳 莫耳），將混合物於23X：攪拌16小時。將混合物以二氯甲 烷（50φ升）稀釋，以飽和的碳酸氫鈉水溶液、水、檸檬酸 水溶液（1M)、水、鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鎂），及於真 空中蒸發。將殘餘物溶於異_丙醚，及添加己烷，以產生 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i丨裝！—訂--I I I I---線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 216 530049
五、發明說明（21今 tBu〇2C〆 lH (CDC13 J 300 MHz) δ 1 2 fQw x ’ （9H ’ s)，2.95 (1H，dd) ’ 3·1 (1H，dd)，4·1 (1H，m)，5 3
、 } (1H，d)，7.0-7.2 (5H ，m)，8.1 (1H，d)，8·25 (1H，d)，8 5 、
S·5 ，s)，8.75 (1H ，d) ppm。 LRMS 481 (MH+)，498 (MNH/)。 第41項製備： N-(苄基氧羰基）_〇-曱基—d-絲胺酸特-丁基酯
MeO、 ho2c<*<^n人< 在fc於鋼製反應蚤巾，在Ν_θ基氧㈣）各甲 基-D-絲胺酸二環己基胺鹽（2·5克，5·76亳莫耳）於二氯甲 烷（35¾升）中之溶液，添加冷凝之異丁烯氣體（35毫升）。 添加濃硫酸（0.5亳升），將反應容器密封，讓混合物回溫 至23°C [留意：壓力]。將混合物於23。〇攪拌6天。將該容 器通風，讓過量之異丁烯蒸發。將混合物倒入碳酸氫鈉水 洛液中（30毫升，1〇〇/0)，以二氯甲烷（3χ3〇毫升）萃取，然 後將結合的有機萃取物乾燥（硫酸鈉），及於真空中蒸發。 殘餘物以矽膠上之管柱層析，使用己烷-乙酸乙酯（8〇 : 2〇) 作為洗提液而加以純化，而得無色油狀物之N-(苄基氧羰 基）-〇-甲基-D-絲胺酸特-丁基酯（L2克，3.88毫莫耳）。 4 (CDC13，400 ΜΗζ) δ 1·45 (9H，s)，3·35 (3H，S) ’ 3·6 (1Η，dd)，3.75 (1Η，dd)，4.35 (1Η，br d)，5.1 (2Η ’ s) ’ 5.6 (1H，br d)，8.4-8.9 (5H，m) ppm。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） I W---L---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 219 530049 A7 ^—--~~ -[ —五、發明說明（21乃 LRMS 310 (MH+)，327 (MNH4+)。 第42項製備：〇-甲基_D•絲胺酸特· 丁基酯
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在23°C及氫氣環境中，在N_(苄基氧羰基）_〇_甲基七_ 絲胺酸特-丁基酯（1·15克，3·72亳莫耳）於甲醇（2〇毫升）中 之溶液，以10%把/碳（150毫克）氫化18小時。將混合物過 渡，將溏液於真空中蒸發。將殘餘物溶於乙醚中，添加於 乙醚中之氫氯酸溶液（1Μ)，於真空中將溶劑蒸發，而得 一種白色固體，該物質以己烷研磨，而得甲基絲胺 酸特-丁基酯氫氣化物（〇·62克，2·90毫莫耳）。 "H (CDC13，400 ΜΗζ) δ 1.5 (9Η，s)，1.8-2.2 (1Η，br s) ，3.4 (3Η，s)，3.9 (1Η，dd)，4·0 (1Η，dd)，4.2 (1Η，t) ’ 8.4-8.9 (3H，br s) ppm o LRMS 176 (MH+)。 分析得：碳45.26 ;氫8.59 ;氮6.39。· HC；1 之計算得··碳45.39 ;氫8.57 ;氮6.62。 第43項製備： N-[(1,4- 一氣-7-異u奎琳基）續酿基]- 0*甲基絲胺酸特_ 丁 基酯 f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 ▼襄--------訂---------線‘ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 220 530049 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7__ 五、發明說明（213) 熔點為 127-129°C。 (CDCI3 ^ 300 ΜΗζ) δ 0.9 (3H，d)，u (3H，d)， 1·1 (9H，s)，2·0-2·2 (1H，m)，3.8 (1H，dd)，5·25 (1H， d) ’ 8·2 (1H，d)，8·35 (1H，d)，8.5 (1H，s)，8 9 (1H，s) ppm 0 LRMS 433、435 (MH+)，450、452 (MNH4+) 〇 分析得：碳49.86;氫5.13;氮6.40。依(：1汨2抑2化〇43 之計算得··碳49·89 ;氫5·18 ;氮6.46。 第38項製備： Ν-[( 1,4-一氣-7-異嘻琳基）績酿基]-D-顯胺酸特·丁基酉旨
先前已製備D-纈胺酸特-丁基酯，見：Shepel，Ε. Ν.;
Iodanov. S·; Ryabova，I· D.; Miroshnikov，Α· I·; lvanov，ν· Τ·;
Ovchinnikov，YU A· Bioorg· Khim· 1972年，第 2期第 581-593 頁。 在一氣-7-異嗜琳續醯氯（500毫克，ι·69毫莫耳）於 二氯曱烷（20毫升）中之經攪拌的溶液，依序添加D_纈胺酸 特-丁基酯（354亳克，1.69毫莫耳）與NEt3(0.59亳升，4.2亳 莫耳），將混合物於23°C攪拌16小時。將混合物以二氯甲 烧（50¾升）稀釋，以飽和的碳酸氫鈉水溶液、水、擰檬酸 水溶液（1M)、水、鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鎂），及於真 空中蒸發。將殘餘物溶於異-丙醚，及添加己烷，以產生 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) π裝------ 訂---------線泰 216 530049 A7 ______B7___ 五、發明說明（ 沈澱。於真空中將溶劑蒸發，固體以己烷研磨，而得白色 固體之N-[(l，4-二氯-7-異喹啉基）磺醯基]-D-纈胺酸特_丁 基醋（532毫克，1.22毫莫耳）。自己烷中再結晶而製備分 析試樣。 熔點為 117-119°C。 ln (CDC13 J 400 MHz) δ 0.9 (3H，d)，1·0 (3H，d)， 1.1 (9Η，s)，2·0-2·2 (1Η，m)，3·8 (1Η，dd)，5·3 (1Η，d) ，8.2 (1H ’ d) ’ 8.35 (1H ’ d)，8·5 (1H，s)，8.9 (1H，s) ppm o LRMS 433、435 (MH+) 〇 分析得：碳49.99 ;氫5.28 ;氮6.34。依C18H22C12N204S 之計算得：碳49.89 ;氫5.12 ;氮6.46。 第39項製備： Ν-[(1，4·二氯-7-異喹啉基）續醯基]_D特-白胺酸特_丁基醋 α
〇 ο α (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線泰 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將D-特-白胺酸特-丁基酯氫氯化物（25〇毫克，112〜 莫耳）、體3(0.40亳升，2·87毫莫耳 磺醯氯（330毫克，1·ΐι亳莫耳）於二氯甲烷（2〇亳升）中之 合物，於23°C攪拌16小時。將混合物以二氯甲烷（5〇亳 稀釋，以水、檸檬酸水溶液（1M)、水、飽和的碳酸氫 水溶液、鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鎂），及於真空中蒸 。殘餘物以矽膠上之管柱層析，使用己烷_乙酸乙酯（9() 毫 混升) 納 發 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297八对、 217 53〇〇49 A7 五、 發明說明（215) 10)作為洗提液而加以純化，而得白色泡沫體之N-[(l，4-二 氣異喳啉基）續醯基]-D-特-白胺酸特-丁基酯（250毫克， 0.56亳莫耳）。 溶點為 140-142t：。 (CDCI3 5 400 MHz) δ 1·0 (9H，s)，1.05 (9H，s) ，3.6 (1Η，d)，5.35 (1Η，d)，8·2 (1Η，d)，8.35 (1Η，d) ，8·45 (1H，s)，8·85 (1H，s) ppm。 LRMS 447、449、451 (MH+)。 分析得：碳51.03 ;氫5.41 ;氮6.13。依C19H24C12N204S 之計算得：碳51.01 ;氫5.41 ;氮6.26。 第40項製備： N-[(l，4-二氣-7-異喳啉基）磺醯基]苯丙胺酸特-丁基酯 a
ci Ο, α
α (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將L-本丙胺酸特-丁基g旨氫氯化物（352亳克，ι·37毫莫 耳）、NEt3(0.41毫升，2·97毫莫耳）與1，4-二氣_7-異喳啉磺 醯氣（399毫克，1·35毫莫耳）於二氯甲烷（1〇亳升）中之混合 物，於23 C攪拌20小時。於真空中將溶劑蒸發，將殘餘物 懸浮於乙酸乙酯中。將該溶液以水、鹽水清洗，加以乾燥 (硫酸鎂），及於真空中蒸發。殘餘物以矽膠上之管柱層析 ，使用戊烷-乙酸乙酯（90: 10至70: 3〇)作為洗提液而加 以純化，而得白色結晶泡沫體之沁[〇，‘二氣_7_異喹啉基） 磺醯基]-L-苯丙胺酸特-丁基酯（45〇毫克，〇·94亳莫耳 |農--------訂---------線* 218 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
530049 五、發明說明（2i今
4 (CDCl3，_ MHz) s i 2 (9H，s)，2 % (ih，邮 ，3.i(iH，dd)，4.1(1H，m)，5.3(1H，d)，7〇_72(5H ，m)，8.1(lH’d)，8.25(1H，d)，85(1H，s) 8 75 (iH ’ d) ppm。 LRMS 481 (MH+)，498 (MNH4.)。 第41項製備·· N-(苄基氧羰基）_〇_甲基_D_絲胺酸特_丁基酯 tBu〇2C， 在-78t於鋼製反應釜中，在N-(节基氧羰基）_〇_甲 基-D··絲胺酸二環己基胺鹽（2·5克，5·76毫莫耳）於二氣甲 烷（35亳升）中之溶液，添加冷凝之異丁烯氣體（35毫升）。 添加濃硫酸（0.5亳升），將反應容器密封，讓混合物回溫 至23 C [留意：壓力]。將混合物於23它攪拌6天。將該容 器通風，讓過量之異丁烯蒸發。將混合物倒入碳酸氫鈉水 溶液中（30毫升，1〇%)，以二氯甲烷（3 χ3〇毫升）萃取，然 後將結合的有機萃取物乾燥（硫酸鈉），及於真空中蒸發。 殘餘物以矽膠上之管柱層析，使用己烷_乙酸乙酯（8〇 : 作為洗提液而加以純化，而得無色油狀物之Ν_(苄基氣鲈 基）-〇·甲基-D-絲胺酸特-丁基酯〇·2克，3·88毫莫耳）。 4 (CDC13，400 ΜΗζ) δ 1·45 (9Η，S)，3·35 (3Η，s) ’ 3.6 (1Η，dd)，3·75 (1Η，dd)，4·35 (1Η，br d)，5·1 (2η ，s)，5.6 (1H ’ br d) ’ 8.4-8.9 (5H，m) ppm。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） IW ^ --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 219 530049 A7 B7 五、發明說明（217) LRMS 310 (MH+)，327 (MNH4+) 〇 第42項製備： 〇-甲基-D-絲胺酸特-丁基酯 Μβ〇Ν 〇 MeO、 tBu02C^A^Q _ ⑽人 在23°C及氫氣環境中，在N-(苄基氧羰基）_〇_甲基-D-絲胺酸特-丁基酯（1.15克，3.72亳莫耳）於甲醇（20毫升）中 之溶液，以10%把/碳（150亳克）氫化18小時。將混合物過 濾’將濾液於真空中蒸發。將殘餘物溶於乙醚中，添加於 乙醚中之氫氣酸溶液（1M)，於真空中將溶劑蒸發，而得 一種白色固體，該物質以己烷研磨，而得〇-甲基-D-絲胺 酸特·丁基酯氫氯化物（0·62克，2.90毫莫耳）。 4 (CDC13，400 ΜΗζ) δ 1.5 (9Η，s)，1.8-2.2 (1Η，br s) ，3·4 (3H，s)，3.9 (1H，dd)，4.0 (1H，dd)，4·2 (1H，t) ，8.4-8.9 (3H，br s) ppm o LRMS 176 (MH+)。 分析得：碳45.26 ;氫 8.59 ;氮6.39。依(：811171^03 · HC1 之計算得··碳45.39 ;氫8.57 ;氮6.62。 第43項製備： N-[(1，4-二氯-7-異喳啉基）磺醯基]-0-甲基-D-絲胺酸特-丁 基酉旨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線* 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 220 530049 Α7 Β7 五、發明說明（218)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將Ο-甲基-D-絲胺酸特_丁基酯氫氯化物（3〇〇亳克，〗 毫莫耳）、NEt3(0.50亳升，3.6亳莫耳）與1，4_二氯·7_異喹啉 磺醯氯（420毫克，1.42毫莫耳）於二氯甲烷（2〇毫升）中之混 合物，於23 °C攪拌3天。將混合物以二氣甲烷（3〇毫升）稀 釋，以水、檸檬酸水溶液（1M)、水、飽和的碳酸氫鈉水 溶液、鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鎂），及於真空中蒸發。 殘餘物以矽膠上之管.柱層析，使用己烷-乙酸乙酯（8〇 : 2〇) 作為洗提液而加以純化，而得白色固體之Ν_[( ι，4-二氯-7- 異嗜琳基）續醯基]-0-甲基-D-絲胺酸特-丁基醋（356毫克， 0.82毫莫耳）。 熔點為 135-137°C。
'H (CDC13，400 MHz) δ 1·25 (9H，s)，3·3 (3H，s) ，3.6 (1Η，dd)，3.7 (1Η，dd)，4·1 (1Η，br s)，5.6 (1Η ，br d)，8.25 (1H，d)，8.35 (1H，d)，8·5 (1H，s)，8.9 (1H ，s) ppm 〇 LRMS 435、437 (MH+)，452、454 (MNH/)。 分析得：碳47.04 ;氳4.62 ;氮6.42。依〇17112()(：12队053 之計算得：碳46.90 ;氫4.63 ;氮6.44。 第44項製備·· N-[(l，4-二氣-7-異σ奎琳基）續醯基]-D-天冬胺酸二-特-丁基 酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -1»#裝--------訂-------- Γ%先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線* 221 530049 A7 B7 五、發明說明（219) tBuOjCv tBuOjC^o" NH2 C1SO:
t6u02C tBuOjC' 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 將D-天冬胺酸二-特-丁基酯氫氯化物（462亳克，164 亳莫耳）、NEt3(0.50毫升，3.6亳莫耳）與1，4_二氣·7_異喳啉 磺醯氣（400亳克，；l35毫莫耳）於二氯甲烷（3〇亳升）中之混 合物，於23。(3攪拌18小時。將混合物以二氯甲烷（3〇毫升\ 稀釋，以稀釋的氫氯酸（2M)、飽和的碳酸氫鈉水溶液、 鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鎂），及於真空中蒸發，而得白 色固體之N-[(l，4-一氣-7-異σ奎琳基）續醢基]七_天冬胺酸二 特-丁基酯（520毫克，ΐ·〇3毫莫耳）。 溶點為 106-110°C。 4 (CDC13，400 ΜΗζ) δ 1.2 (9H，s)，1.4 (9H，s)， 2.7-2.8 (1H，dd)，2.8-2.9 (1H，dd)，4.15 (1H，m)，8·2 (1H ，d)，8.4 (1H，d)，8·5 (1H，s)，8.9 (1H，s) ppm。 LRMS 507 (MH+)。第45項製備：N-[(l，4-二氯-7-異喳啉基）橫醯基]-L-脯胺酸特_丁基醋
CO^Bu 將L-脯胺酸特-丁基酯氫氯化物（335亳克，161毫莫耳） NEt3(0.53亳升，3·78毫莫耳）與1，扣二氯_7-異喹啉磺醯 IW----^---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音奉項再填寫本頁) 222 530049 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农
A7 B7 五、發明說明（22〇) 氣（449毫克，1·51毫莫耳）於二氯甲烷（10亳升）中之混合物 ，於23 C攪拌20小時。於真空中將溶劑蒸發，將殘餘物懸 浮於乙酸乙酯中。將溶液以水、鹽水清洗，加以乾燥（硫 酸鎂），及於真空中蒸發。殘餘物以矽膠上之管柱層析， 使用戊烷-乙酸乙酯（90 : 10至70 ·· 30)作為洗提液而加以 純化，而得白色固體之Ν-[(1，4_二氯異喳啉基）磺醯基卜 L-脯胺酸特-丁基g旨（543毫克，1.26亳莫耳 4 (CDC13，300 ΜΗζ) δ 1·45 (9Η，s)，L8-2.1 (3Η ，m)，2.1-2.3 (1Η，m)，3.4-3.6 (2Η，m)，4.4 (1Η，dd) ’ 8.3 (1H ’ d) ’ 8·4 (1H ’ d)，8·5 (1H，s)，8·9 (1H，d) ppm o LRMS 431 (MH+)，448、450 (MNH4+)。 分析得：碳50.09 ;氫4.62 ;氮6.37。 之計算得··碳50.12 ;氫4.67 ;氮6.49。 第46項製備： N-[(l，4-二氣-7-異σ奎琳基）續酿基]_D-脯胺酸特__丁基醋
將D-脯胺酸特-丁基酯氫氯化物（34〇亳克，164毫莫 耳）、NEt3(0.50亳升，3·6亳莫耳異喹啉續醯 氯（400亳克，；ΐ·35毫莫耳）於二氣甲烷（3〇亳升）中之混合物 ’於23 C攪拌20小時。將混合物以二氯甲烷（5〇亳升）稀釋 ’以稀釋的氫氣酸（2M)、飽和的碳酸氫鈉水溶液、鹽水 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ΓΤ ------- 丨*—^---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530049 A7
^ QSO
五、發明說明（221) 清洗，加以乾燥（硫酸鎂），及於真空中蒸發，而栌 體之N-[(l，4-二氯-7-異喹啉基）磺醯基]七·脯胺酸特 酯（550亳克，1·28亳莫耳）。 土 熔點為80-82°C。 4 (CDC13，400 ΜΗζ) δ 1.4 (9H，s)，h9_2 〇 (3H， m)，2·2 (1H，m)，3.4-3.6 (2H，m)，4.4 (1H，m)，8 3 (ih ，d)，8.4(1H，d)，8·5(1Η，s)，8·9(1Η，s)ppm。 LRMS 431 (MH+)，448 (MNH4+)。 分析得：碳49.76 ;氫4.75 ;氮6.39。依Cl8H2〇cl2N2〇4S 之計算得：碳50.12 ;氫4.67 ;氮6.49。 第47項製備： 1，4-二氣-7-{[(2R)-(羥甲基）-l-p比啶基）磺醯基]異嗜琳 ca 將（R)-2-口比啶甲醇（1·1亳升，ιι·〇亳莫耳）、ΝΕ^(1 5毫 升’ 20¾莫耳）與1，4-二氣-7-異σ奎琳續醯氣（3·〇克，iq毫莫 耳）於一氣甲烧（50毫升）中之混合物，於23。〇擾拌30分鐘 。將混合物以二氯甲烧（50毫升）稀釋，以擰檬酸水溶液（in、 、水、鹽水清洗’加以乾燥（硫酸錢），及於真空中蒸發， 而得白色固體之1，‘二氣-7-{[((2R)-(羥曱基）-1·咄啶基）橫 醯基]異喹琳（4.0克，11毫莫耳）。 熔點為 167.5-168.5°C。
lH (CDC13 ? 400 ΜΗζ) δ 1.5-1.55 (1Η 5 m) » 1.6-2.0 (3B 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I b----^---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 224 530049 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（222) ’ m) ’ 2.5 (1H，br t)，3.3-3.4 (1H，m)，3.5-3.6 (1H，m)
，3.7-3.8 (3H，m)，8.25 (1H，d)，8.4 (1H，d)，8.5 (1H ，s)，8.9 (1H，s) ppm。 LRMS 361、363 (MH+)，378 (Μ>ίΗ4+)，383 (M Na+) o 分析得：碳46·65 ;氫3.9丨；氮7.61。依Ci4Hi4Cl2N^s 之計算得：碳46.55 ;氫3·91 ;氮7.75。 第48項製備： 甲基-2·{[(1，4-二氯_7-異喳啉基）石黃醯基]胺基}異丁酸酯
將甲基2-胺基異丁酸酯（310毫克，2.02毫莫耳）、 ΝΕ1：3(0·70晕升’ 5.05毫莫耳）與1，4·二氣-7-異嗜σ林續酿氯 (500毫克，ΐ·69毫莫耳）於二氣甲烷（3〇毫升）中之混合物， 於23 C攪拌17小時。將混合物以二氯甲烷（5〇毫升）稀釋， 以稀釋的氫氣酸（2Μ)、飽和的碳酸氫鈉水溶液、鹽水清 洗，加以乾燥（硫酸鈉），及於真空中蒸發。殘餘物以石夕膠 上之管柱層析，使用己烷-乙酸乙酯（70 : 30)作為洗提液 而加以純化，而得白色固體之甲基_2·{[(1，4-二氯異嘻 琳基）磺醯基]胺基}異丁酸酯（210毫克，0.56亳莫耳）。 點為 15 9 · 5 -161 °C。 !H (CDC13 5 400 MHz) δ 1.5 (6H，s)，3.7 (3H，s)， 5·55 (1Η，s)，8·25 (1Η，d)，8.35 (1Η，d)，8·5 (m，s) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 225 -1 fc ^^裳--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530049
五、發明說明（223) as〇i
，8.9(1H，s)ppm。 LRMS 377 (MH+)。 =得··碳44·24;氫3.72;氮7 29。处為咖〇48 之计异侍·碳44.57 ;氫3·74 ;氮7.43。 第49項製備： 2-{[(Μ-二氯_7_異嗜琳綱酿基]胺基卜2_甲基丙酿胺
MeVMe 將甲基2-胺基-2-甲基丙醯胺(200毫克，i 96毫莫耳) 、臓3(0·69毫升’ 5.0毫莫耳）與认二氯_7異料續酿氯 (580宅克’ 196毫莫耳）於二氯甲烧(2〇毫升）中之混合物， 於饥擾和小時。將混合物以二氯甲燒⑼毫升）稀釋， 以水、檸檬酸水溶液（1Ν)、水、趟k、、主 , 代V ) ^鹽水/月洗，加以乾燥（硫 酸鎂），及於真空中蒸發。殘餘物以矽膠上之管柱芦析， 使用二氯曱院·甲醇-0.880 ΝΗ3(9〇: 1〇: υ作為洗提液而 加以純化，而得白色固體之2_{[(1，4_二氯_7_異喳啉基）磺 醯基]胺基}-2-甲基丙醯胺（228毫克，〇·62毫莫耳）。 、 溶點為 220-222°C。 H (dr 甲醇’ 400 MHz) δ 1.4 (6H，s)，3·3 (2H，s) ，8·4 (1Η，dd)，8·45 (1Η，d)，8·55 (1Η，d)，8·9 (1Η，s) ppm o LRMS 362、364 (MH+)，379、381(MNH4+) 〇 分析得··碳42.81 ;氫3.70 ;氮 11.15。依C13H13C12N 〇 11 --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 -226 530049
五 、發明說明（22今 s · 0.25 H2〇之計算得：碳42·58 ;氫3·71 ;氮1146。 第50項製備：乙基1 - fee•基5辰丁烧魏酸酯 H02c NH2 Et02C^NH2 將1-胺基環丁烷羧酸（500毫克，4.34毫莫耳）於乙醇（10 毫升）中之溶液，以氫氣酸氣體加以飽和，將混合物於23 °C擾拌4天。於真空中將溶劑蒸發，與甲苯及二氯甲烷共 彿’而得黃白色固體之乙基1-胺基環丁烷羧酸酯氫氯化物 (754毫克，4.20毫莫耳）。 4 (DMSO_d6，300 ΜΗζ) δ 1·25 (3H，t)，1.9-2.1 (2H ，m)，2.3-2.5 (4H，m)，4.2 (2H，q)，8·8 (2H，br s) ppm LRMS 287 (M2H+)。第51項製備： 乙基1-{[(1，4-二氣-7-異0奎琳基）續醯基]胺基}環丁烧魏酸 酯 I L------I--- I I I----^ ·11111111 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Et〇2C^NH2 OSO(
將乙基1-胺基環丁烷羧酸酯氫氣化物（382毫克，2· 毫莫耳）、NEt3(1.04亳升，7.43亳莫耳）與1，4_二氣j-異, 啉磺醯氣（630毫克，2.12毫莫耳）於二氣甲烷（8亳升）中 混合物’於23 C擾拌18小時。將混合物以二氣曱烧稀釋 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 227 530049 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 ------ 五、發明說明（22今 以稀釋的氫氯酸（2M)、飽和的碳酸氫鈉水溶液、鹽水清 洗，加以乾燥（硫酸鎂），及於真空中蒸發。殘餘物以石夕膠 上之管柱層析’使用戍烧-乙酸乙S旨（90 : 10至80 : 20)作 為洗提液而加以純化，而得白色粉末之乙基•二氯 -7-異嗜琳基）續醯基]胺基}環丁烧羧酸目旨（480毫克，1 19 亳莫耳）。 熔點為 123-125°C。
'H (CDC13，300 MHz) δ 1·2 (3H，t)，1.9-2.1 (2H， πι) ’ 2.4-2.6 (4H ’ m) ’ 4.0 (2H ’ q) ’ 5·5 (1H，br s)，8·25 (1H ，d)，8.4 (1H，d)，8·5 (1H，s)，8·9 (1H，s) ppm。 LRMS 403、405 (MH+)，420 (MNH4+)。 第52項製備·· 環白胺酸乙基酯
將環白胺酸（8.94克，69.2毫莫耳）於乙醇（1〇〇毫升）中 之溶液，以氫氣酸氣體加以飽和，將混合物於23它擾拌2 天。於真空中將溶劑蒸發，將殘餘物溶於水（2〇〇毫升）中 ’將溶液以固態破酸氫鈉驗化。將水溶液以乙酸乙醋（3 X 100亳升）萃取，將結合的萃取物以鹽水清洗，加以乾燥（ 硫酸鎂）’及於真空中蒸發。將殘餘物溶於己烧-乙醚〇 : 1)中’添加氫氣酸於乙喊-二嗔烧中之溶液（〇·5 μ，1 : 1) ’以產生沈澱。藉由過濾作用收集該黃白色固體，及加以 乾燥，而得環白胺酸乙基酯氫氯化物（6·57克，33·9毫莫耳） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —ί—：---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 228 530049 A7 B7 五、發明說明（226) 4 (d6-DMSO，400 MHz) δ 1·2 (3H，t)，1.6-1.8 (2H ，m)，1.8-2.0 (4H，m)，2.05-2.15 (2H，m)，4.15 (2H，q) ’ 8.6-8.7 (3H，br s) ppm o 第53項製備： N-{[(1，4-二氣-7-異喳啉基）磺醯基]胺基}環白胺酸乙基酯
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將乙基環白胺酸乙基酯氫氯化物（5.56克，28.7毫莫耳） 、NEt3(9.9毫升，72毫莫耳）與I，4-二氯-7_異喳啉磺醯氣 (7.10克，24·0毫莫耳）於二氯甲烷（480毫升）中之混合物， 於23 C攪拌3天。將混合物以二氣甲烷稀釋，以稀釋的氫 氯酸（2Μ)、飽和的碳酸氫鈉水溶液、鹽水清洗，加以乾 燥（硫酸鈉），及於真空中蒸發。殘餘物以矽膠上之管柱層 析’使用戊烧-乙酸乙醋（80 : 20至70 : 3〇)作為洗提液而 加以純化，而得白色固體之二氣_7_異喳啉基）磺 醯基]胺基}環白胺酸乙基酯（6.36克，15.2亳莫耳）。 熔點為 127-129°C。 iH (CDC13，400 MHz) δ 1.2 (3H，t)，16] 8 (4H，m) ’ 1.9-2.0 (2H，m)，2.1-2.2 (2H , m)，4·ι (2h，q)，5 25 (1H ’ s)，8·25 (1H，d)，8.35 (1H，d)，8.5 (1H，s)，8·9 (1H ，s) ppm o LRMS 417、419 (MH.)。 Μ 公 97 11 --------訂------- f請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} :線< 229 530049 A7 B7
五、發明說明（227) ^ 析得：碳 48.57 ;氫 4.35 ;氮 6.58。依 Ci7h18C12N3〇4S 之計算得：碳48·93 ;氫4.35 ;氮6.71。 第54項製備： 1，4-二氯-N-D•(羥甲基）環戊基卜7•異喳啉磺胺 〇 a 將1-胺基-1-環戊基甲醇（559亳克，4·86毫莫耳）、 NEt3(0.85亳升，6.0亳莫耳）與ι，4-二氣_7_異喹啉磺醯氣（1.2 克，4.05毫莫耳）於二氯曱烷（8〇亳升）中之混合物，於23它 攪拌16小時。將混合物以二氣甲烷（5〇毫升）稀釋，以稀釋 的氮氣酸（2M)、飽和的碳酸氮納水溶液、鹽水清洗，加 以乾燥（硫酸鈉），及於真空中蒸發。殘餘物以矽膠上之管 柱層析，使用二氣甲烷-甲醇-0.880 NH3(95 : 5 : 0.5)作為 洗提液而加以純化，接著以乙醚研磨，而得白色固體之丄4 二氯-N-[l-(羥曱基）環戊基]-7-異喹啉磺胺（0·62克，i 65毫 莫耳）。 熔點為 148-150°C。 !H (CDC13 ^ 400 ΜΗζ) δ 1·5-1·6 (4H，m)，16-1 7 (2h
，m)，1.7-1.8 (2H，m)，2·2 (1H，br s)，3.65 (2H，d)，5 ! (1H，s)，8.3 (1H，d)，8.35 (1H，d)，8.5 (1H，s)，8.9 (1JJ ，s) ppm 0 LRMS 375 (MH+)。 第55項製備： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） I U-------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 530049 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（228) 义[(1，4-二氯-7-異喳啉基）石黃醯基]|[2_(甲基胺基）乙基] 環白胺酸乙基酯
在23°C與氮氣下，將N-[(M_二氣異喹啉基）磺醯基] 環白胺酸乙基酯（200毫克，〇·48亳莫耳）與無水碳酸鉀（8〇 亳克，〇·58亳莫耳）於DMF(4亳升）中之經攪拌的溶液，添 加2-(甲基胺基）乙基氯（140亳克，亳莫耳），將混合物 擾拌21小時。將冷卻後之混合物以乙酸乙酯稀釋，以水清 洗，加以乾燥（硫酸鈉），及於真空中將溶劑蒸發。將殘餘 物溶於乙醚，及添加氫氣酸於乙醚中之溶液（1M)，以產 生沈澱。藉由過濾作用收集黃白色固體，及乾燥而得N_ [(1，4-二氯-7-異喳啉基）磺醯基]-N-[2_(甲基胺基）乙基]環 白胺酸乙基酯（170毫克，0.32亳莫耳）。 熔點為 238-240°C。 4 (DMSO-d6，300 MHz) δ 1.15 (3H，t)，1.55-1.7 (4H ，m)，2.0-2.1 (2H，m)，2·2-2·35 (2H，m)，2·8 (6H，s) ，3.35-3,45 (2H，m)，3.75-3.85 (2H，m)，4.0 (2H，q)， 8.45(1H，d)，8.5(1H，d)，8.7(1H，s)，87(lH，s)ppm o LRMS 488、490 (MH+)。 分析得：碳47.53 ;氫5·37 ;氮7.96。依C21H27C12N304 S • 〇·25 H20之計算得：碳47.65 ;氫5.43 ;氮7.94。 IL--------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
530049 m«〇2c m2 aso/
A7 五、發明說明（22$ 第56項製備： 甲基i-UO〆-二氣-7-異喹啉基）磺醯基]胺基》環己烷羧酸 醋
MeOjC
先前已製備甲基1-胺基環己烷羧酸酯，見Didier，Ε·;
Horwell，D· C·; Pritchard, Μ· C·於Tetrahedron，1992年， 第48期第8471-8490頁乙文。 將甲基1-胺基環己烷羧酸酯（352毫克，l68毫莫耳）、 NEt3(0.49毫升，3.5毫莫耳）與1，4-二氯_7_異喳啉磺醯氯（415 晕:克’ 1.40¾莫耳）於二氣甲烧（3〇亳升）中之混合物，於23 °C攪拌16小時。將混合物以二氯甲烷稀釋，以稀釋的氫氯 酸（2M)、飽和的碳酸氫鈉水溶液、鹽水清洗，加以乾燥（ 硫酸鈉），及於真空中蒸發。殘餘物以矽膠上之管柱層析 ’使用己烧·乙酸乙酯（80 : 20至70 : 30)作為洗提液而加 以純化，接著以乙醚研磨，而得白色固體之曱基丨—丨^。4 一氣-7-異4琳基）確醯基]胺基}環己烧魏酸酯（丨32毫克， 0.32毫莫耳）。 熔點為 185-186°C。
4 (CDC13，300 ΜΗζ) δ 1.2-1.5 (2H，m)，mo (4h ，m) ’ 3·6 (3H ’ s) ’ 4.95 (1H，s)，8·25 (1H，d)，8.4 (1H ，d)，8.5 (1H，s)，8·9 (1H，s) ppm。 LRMS 418 (MH+)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------^---------AW (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 530049 A7 B7 五、發明說明（23q) 分析得：碳48.94 ;氫4.43 ;氮6·42。依C17H18C12N204 S 之計算得：碳48.93 ;氫4.35 ;氮6.71。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 第57項製備： 甲基4-胺基四氫-2H-吼喃-4-羧酸酯
先前已製備4-胺基四氫-2H-吼喃-4-羧酸，見paiacin，s.; Chin, D. N.; Simanek, E. E.; MacDonald, J. C.; Whitesides, G· M·; McBride，Μ. T·; Plamore，G於J· Am. Chem. Soc. 1997年，第 119期第 11807-11816頁。 將4-胺基四氫-2H-吼喃-4-魏酸（0·50克，3.4毫莫耳）於 甲醇（10亳升）中之溶液，於〇-5°C以氫氯酸氣體加以飽和 ，然後將混合物於迴流溫度加熱3·5小時。於真空中將溶 劑蒸發，將殘餘物溶於飽和的碳酸氫鈉水溶液中，將水溶 液以二氯甲烷（2X50毫升）萃取。將結合的萃取物乾燥（硫 酸鎮），及於真空中蒸發，而得甲基4-胺基四氫_2Η-吼喃_4_ 羧酸酯（410毫克，2.58毫莫耳）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 (CDC13，300 ΜΗζ) δ 1.4-1.6 (4Η，m)，2.05-2.2 (2Η ，m)，3.6-3.7 (2H，m)，3.75 (3H，s)，3.8-3.9 (2H，m) o LRMS 160 (MH+)。 第58項製備： 甲基4-{[(1，4-二氯-7-異喹啉基）續醯基]胺基}四氫_2H-口比 喃-4-羧酸酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 233 530049 A7 B7 五、發明說明（231) Ο CIS〇2-
ο a 將甲基4-胺基四氫々Η-吡喃羧酸酯（4〇〇亳克，2 5i 毫莫耳）、NEt3(0.44亳升，3.14毫莫耳⑻，心二氣-7•異嘻 琳磺醯氣（621毫克，2·09亳莫耳）於二氯甲烷（3〇亳升）中之 混合物，於23°C攪拌20小時。將混合物以二氯甲烷稀釋， 以稀釋的氫氯酸（2M)、飽和的碳酸氫鈉水溶液、鹽水清 洗，加以乾燥（硫酸鈉）’及於真空中蒸發。殘餘物以矽膠 上之官柱層析，依序使用己烷-乙酸乙酯（8〇 ·· 2〇)與二氣 甲烷-甲醇-0.880 NH3(95: 5·· 〇·5)作為洗提液而加以純化 ’接著以異-丙醚研磨，而得白色固體之曱基心{[(1，‘二 氣-7-異嗜琳基）石黃醯基]胺基}四氫_2H-吼喃-4-叛酸g旨（197 亳克，0.47亳莫耳）。 溶點為 168-170X：。 H (CDC13 » 400 MHz) δ 1.8-1.95 (2Η » m) » 2.1-2.2 (2Η ，m)，3·5 (3Η，s)，3.5-3.7 (4Η，m)，5·4 (4Η，s)，8.25 (1Η ，d)，8.4 (1H，d)，8·5 (1H，s)，8.9 (1H，s) ppm。 LRMS 419 (MH+)。 分析得：碳45.97 ;氫3.85 ;氮6.36。依C16H16C12N205S 之計算得：碳45.83 ;氫3.85 ;氮6.68。 第59項製備： 特-丁基（±)-順式-2-{[(1，4-二氯-7-異喹啉基）磺醯基]胺基} 壤己烧竣酸g旨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） r --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 234 53〇〇49 A7 -----------B7 五、發明說明（232)
先前已製備特-丁基（±)-順式_2_胺基環己烷羧酸酯， 見Xie，J·; Soleuhac，J. M·; Renwart，N·; Peyroux，J·; Roques, Β· P.，Fournie-Zaluski，M. C.於Int· J· Pept. Protein Res， 1989年，第34期第246-255頁乙文。 將特-丁基（± )-順式-2-胺基環己烷羧酸酯氳氣化物 (282毫克，1.20毫莫耳）、NEt3(0.33毫升，2.37毫莫耳）與1，4-二氯-7-異喹啉磺醯氣（282毫克，0.95亳莫耳）於二氣甲烷 (1〇毫升）中之混合物，於23°C攪拌1小時。於真空中將溶 劑蒸發’將殘餘物懸浮於乙酸乙醋（1⑼毫升）中。將溶液 以稀釋的氫氯酸（10亳升，1M)、水清洗，加以乾燥（硫酸 鎂），及於真空中蒸發，而得白色固體之特_丁基（土）_順式 -2-{[(1，4-二氯_7_異喹啉基）磺醯基]胺基}環己烷羧酸酯 (395亳克，〇·86毫莫耳）。 H (CDC13 ’ 300 ΜΗζ) δ 1.1-1.8 (16Η，m)，1.95-2.1 (1Η ，m) ’ 2.5-2.6 (1Η，m)，3.4-3.55 (1Η，m)，（1Η，d) ，8.25 (1H，d)，8.35 (1H，d)，8.45 (1H，s)，8.9 (1H，s) ppm ° LRMS 459、461 (MH+)。 分析得··碳 51.99 ;氫5·28 ;氮6·(Π。依C2gH24C12N2〇4S 之計算得：碳52·29 ;氫5·27 ;氮6.10。 第60項製備： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂---------線* 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 235 53〇〇49 五、 發明說明（233) 土（）順式2 {[(1，4_二氣異喳啉基）磺醯基]胺基〉環 己烷羧酸酯 〇s〇.
〇 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 厶將乙基（土順式-2-胺基環己烷羧酸酯氫氯化物（251 毫克，1.20毫莫耳）、脑3(〇33亳升，2·4毫莫耳）與w-二 氣-7-異喳啉磺醯氣（296毫克，1〇〇毫莫耳）於二氣甲烷（1〇 亳升）中之混合物，於23cc攪拌丨小時。將混合物以二氯甲 烷（100毫升）稀釋，以稀釋的氫氣酸（30毫升，1M)、水清 洗’加以乾燥（硫酸鎂），及於真空中蒸發，而得白色固體 之乙基（±)·順式-2-{[(l，4-二氣-7-異喳啉基）石黃醯基]胺基} 環己烷羧酸酯（385毫克，0.89毫莫耳）。 'H (CDC13，400 ΜΗζ) δ 1.2 (3H，t)，1.2-1.4 (3H，m) ，1.4-1.7 (3H，m)，1·75_1_85 (1H，m)，2.0-2.1 (1H，m) ，2.65 (lH，q)，3.5-3.6 (lH，m) ,3.95-4.0 (lH，m)，4.05-4· 15 (1H，m)，5.9 (1H，d)，8.2 (1H，d)，8·35 (1H，d)，8.5 (1H ，s)，8.9 (1H，s) ppm o LRMS 431、433 (MH+)。 分析得：碳50.45 ;氫4.79 ;氮6.3卜依C18H2()C12N204 S 之計算得：碳50.12 ;氫4.67 ;氮6·49。 第61項製備： 特-丁基順式-4-{[(1，4-二氯-7-異喹啉基）磺醯基]胺基}環 烷羧酸酯 己 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝---- 訂---------線赢 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐） 236 530049 A7 B7 五、發明說明（23勺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 先刖已製備特_ 丁基順式-4-胺基環己烧叛酸酉旨，見
Barmsh, I. T.; James, K.; Terrett, N. K.; Danilewicz, J. C.;
Samuels，G· M. R·; Wythes. M.於J. Eur. Patent，1988年， EP 274234 〇 將特-丁基順式-4-胺基環己烷羧酸酯（282亳克，12〇 毫莫耳）、NEt3(0.33亳升，2.4毫莫耳）與ι，4-二氣-7-異喹啉 磺醯氣（296毫克，1·〇〇毫莫耳）於二氣甲烷〇〇亳升）中之混 合物，於0 C攪拌1小時。將混合物以二氯甲烷（丨5〇毫升） 稀釋，以稀釋的氫氣酸（30亳升，1Μ)、水清洗，加以乾 燥（硫酸鎂），及於真空中蒸發。殘餘物以矽膠上之管柱層 析’使用己烧-乙酸乙酯（1〇〇 : 〇至75 : 25)作為洗提液而 加以純化，而得白色固體之特-丁基順式二氣-7_ 異喹啉基）磺醯基]胺基}環己烷羧酸酯（360亳克，〇78亳莫 耳）。 、 4 (CDC13 ’ 400 ΜΗζ) δ 1.4 (9H，s)，1·5-1·65 (6H , m)，1.75-1.85 (2Η，m)，2.3 (1Η，m)，3·45 (1Η，m)，4·75 (1H，d)，8.25 (1H，d)，8.4 (1H，d)，8·5 (1H，s)，8.9 〇H ，s) ppm o LRMS 459、461 (MH+)，476 (MNH4+) 〇
分析得：碳 52.34 ;氫 5.28 ;氮 5.98。依 C2()H24C12N204 S 之計算得：碳52.29 ;氫5.27 ;氮6.10。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 237 -I 1---------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 53〇〇49 i、發明說明（235) 第62項製備： 乙基反式-4-{[(l，4-二氣-7-異喹啉基）磺醯基]胺基}環己烷 綾酸酯 A7 B7
先前已製備乙基反式-4-胺基環己烷羧酸酯，見Sharic， V.; Kovacevic, m.; Skaric, D.^J. Chem. Sco. Perkin Trans. ，1976年，第 1199-1201 頁。 將乙基反式-4-胺基環己烷羧酸酯（168毫克，〇·81亳莫 耳）、NEt3(0.22毫升，1.6亳莫耳）與1，4-二氣-7-異喹啉磺醯 氣（200毫克，0.67亳莫耳）於二氣甲烷（8毫升）中之混合物 ’於〇 C擾拌1小時。將混合物以二氣甲烧（1 〇〇毫升）稀釋 ’以稀釋的氫氣酸（50毫升，1M)、水清洗，加以乾燥（硫 酸鎮），及於真空中蒸發，而得白色固體之乙基反式_4· {[(1，4-一氣-7-異β奎琳基）績醯基]胺基}環己烧叛酸醋（232 毫克，0.54毫莫耳）。 4 (CDC13，400 ΜΗζ) δ 1.15-1.3 (5Η，m)，1·4_1·55 (2Η ，m)，1.9-2.0 (4H，m)，2·1-2·2 (1H，m)，3.2-3.3 (1H， m)，4.1 (2H，t)，4.55 (1H，d)，8.25 (1H，d)，8.35 (iH ，d)，8.5 (1H，s)，8·9 (1H，s) ppm。 LRMS 431 (MH+)。 第63項製備： 1，4-二氣-7-異喳啉羰基氣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之'注意事項再填寫本頁) -裝--------訂---------線* 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 238 53〇〇49
五、發明說明（23句
在迴流下加熱之7-漠-1-(2H)-異喳啉（6.6克，29.5毫莫 耳）於甲基氰（150毫升）中之經攪拌的溶液，逐滴添加N—氣 代丁二醯亞胺（4.13克，31亳莫耳）於甲基氰（50毫升）中之 溶液。將混合物於迴流下再加熱3小時，然後冷卻至室溫 。藉由過濾作用收集所產生之沈澱物，以甲基氰清洗，然 後於真空中乾燥，而得白色固體之7_溴_4_氯_1(211)_異喳 啉（6.72克，26.0毫莫耳）。 4 (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 7.5 (1H，s)，7.73 (1H，d) ，7.8 (1H，dd)，8.3 (1H，s)ppm。 LRMS 259 (MH+)，517 (M2H+)。 分析得：碳 41.69 ;氫 ι·9〇 ;氮 5 37。依 c9H5BrClNO 之計算得：碳41.80 ;氫1·95 ;氮5.42。
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |裝--------訂---------線* 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在一氧化碳（lOOpsi)環境下，將7·溴1氣-1(211)_異喳 啉（1.0克，3·87毫莫耳）與雙（三苯基膦）鈀（11)(1〇〇亳克，〇14 毫莫耳）於乙醇（15毫升）與Net3(2毫升）中之混合物，於壓 力容器中加熱至l〇〇°C達48小時。在冷卻與將容器排氣之 後，過濾除去催化劑，及於真空中將濾液蒸發。殘餘物以 矽膠上之管柱層析，使用己烷_乙酸乙酯（5〇 : 5〇)作為洗 提液而加以純化，然後自異_丙醚結晶。該物質與催化劑
53〇〇49 A7 B7 五、 發明說明（23乃 殘餘物之二氯甲烷清洗液結合，而得白色固體之乙基4_氣 1·氧代-1，2_—氫-7-異σ奎琳叛酸g旨（743亳克，2.95毫莫耳） 〇熔點為 184-186°C。4 (CDC13，300 ΜΗζ) δ 1.45 (2H，t)，4·45 (2H，q) 7·4 (1H ’ s) ’ 7·95 (1H，d)，8.4 (1H，d)，9·〇5 (1H，s) ppm o LRMS 252 (MH+)，269 (MNH4+)，503 (M2H+)。分析得：碳57.02 ;氫3·99 ;氮5.53。依Ci2h1gC1N03 之 計算得：碳57.27 ;氫4.01 ;氮5.57。
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 將乙基4-氯-1-氧代-1，2-二氫-7_異喳啉羧酸酯（5〇〇亳 克，1.99¾莫耳）於POCI3 (3亳升）中加溫，直至形成澄清 的洛液然後於23 C靜置18小時。將反應混合物倒入溫水中 ，以乙酸乙酉旨（3X20毫升）萃取，將結合的有機萃取物以 水、飽和的鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鎂），及於真空中蒸 發。殘餘物以矽膠上之管柱層析，使用己烷_乙酸乙酯（9〇 • 10)作為洗提液而加以純化，然後自異_丙醚結晶，而得 淡粉紅色固體之乙基1，4-二氣異喹啉羧酸酯（377毫克， 1.40毫莫耳）。 熔點為92-94°C。 lH (CDCl3，300 ΜΗζ) δ 145 (2H，t)，4.45 (2H，q)
-裝--------訂---------線赢 530049 A7 B7 五、發明說明（238) ’ 8.25 (1H ’ d)，8·4·8·45 (2H，m)，9.05 (1H，s) ppm 〇 LRMS 270 (MH+) 〇 分析得：碳 53.27 ;氫 3.48 ;氮 5.14。依 C12H9C12N02 之計算得：碳53.36 ;氫3.36 ;氮5.19。
以氫氧化鈉水溶液（3.7毫升，1 M)處理於THF (2亳升） 中之乙基1，4-二氯-7-異喹啉羧酸酯（500毫克，1.85毫莫耳） ，及添加乙醇（數滴），以產生單一相之混合物。在室溫中 攪拌過夜後，添加氫氯酸（3.7毫升，1 M)，以產生濃稠之 淤漿，將其過濾，以水清洗，及自異-丙醚結晶。將絨毛 狀之白色晶體以己烷研磨，及乾燥而得1,4-二氯-7-異喳啉 羧酸（240亳克，0.99毫莫耳）。 熔點為 226-228°C。 4 (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 8·3 (1H，d)，8·4 (1H，d) ，8.55 (1H，s) ，8·8 (1H，s) ppm。 LRMS 242 (MH+)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 分析得：碳49.59 ;氫 2.08 ;氮 5.74。依€101150：12>^〇2 之計算得：碳49.62 ;氫2.08 ;氮5.78。
在室溫中1，4-二氯-7-異喹啉羧酸（200毫克，〇·83亳莫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 241 53〇〇49 五、
發明說明（239 耳）於二氯甲院（1〇毫升）中之懸浮液，添加乙二酿氯（144微 升，1.65毫莫耳），接著添加獅(1滴）。3G分鐘後，將所 產^之澄清溶液於真空中蒸發，而得M_u_異㈣幾 基氯，其無須進一步之純化作用，即可使用。 第64項製備： N-[(l，4-二氯-7-異喹啉基）羰基]甘胺酸特_丁基酯 tBuOjC*
在甘胺酸特-丁基酯氫氣化物（166亳克，〇·99亳莫耳） 與NEts(253微升，1.82亳莫耳）於二氯甲烷（5毫升）中之經 攪拌的溶液，添加1,4-二氣-7-異喳啉羰基氯（213毫克，〇·8 耄莫耳）於二氯甲烷（1〇毫升）中之溶液，將混合物於室溫 中攪拌18小時。將混合物於室溫中攪拌過夜，以丨滴水淬 冷，然後於真空中蒸發。殘餘物以矽膠上之管柱層析，使 用己烷-乙酸乙酯（70 : 30)作為洗提液而加以純化，而得 白色固體之N-[(l，4-二氯-7-異喹啉基）羰基]甘胺酸特-丁基 酉曰（14〇毫克，〇·39毫莫耳）。自異-丙醚-二氯曱烷結晶製備 分析試樣。 熔點為 162-164°C。 4 (CDC13，300 ΜΗζ) δ 1.5 (9H，s)，4.15-4.2 (2H ，m)，6.9 (1Η，s)，8.25-8.3 (2Η，m)，8·4 (1Η，s)，8.75 (1H，s) ppm o LRMS 355 (MH+)。 f 裝 訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 242 B7 五、發明說明（24q) .分析得：碳53.98;氫4·36;氣 之計算得：峻54 1Q 83。依〜ΗιΛΝ203 反 4·10，風4.54 ;氮7.89。 第65項製備： N_[〇m異料細基㈣胺叫丁基醋
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在β-丙胺酸特-丁基醋氫氣化物（376毫克，2 〇7毫莫耳 與顺3(53〇微升，3.81毫莫耳）於二氣甲烧⑽毫升）中之經 ，拌的溶液’添加：1，4_二氣_7_異嗜琳幾基氯(45〇毫克，^ *莫耳)於二氯甲烷(20毫升)中之溶液將混合物於室潘 中攪拌3小時。將混合物以氫氣酸（2 χ 3〇毫升，1 μ)、端 酸氫鈉水溶液（10%，3〇毫升）清洗，加以乾燥（硫酸鈉）， 然後於真空中蒸發。將殘餘物自異-丙醚結晶，而得白色 固體之N-[(l，4-二氯-7-異唤琳基）羰基]_β_丙胺酸特_丁基酯 (440毫克，i.19毫莫耳）。 熔點為 131-133°C。 !H (CDC13 , 400 ΜΗζ) δ 1.5 (9H，s)，2·6 (2H，t)， 3.7-3.8 (2H，m)，7·15 (1H，br s)，8.2-8.3 (2H，m)，8.4 (1H ，s)，8·65 (1H，s) ppm。 LRMS 369 (MH+)，740 (M2H+)。分析得··破 55.11，氫 4.88 ;氣7.48。依 之計算得··碳55.29 ;氫4.91 ;氮7.59。 第66項製備·· -----^^裝--------訂---------線* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -U . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 243 530049 N-[(l，4-二氣-7-異喳啉基）幾基]環白胺酸乙基酯
A7 五、發明說明（241) 在環白胺酸乙基酯氫氯化物（3〇〇毫克，1.55毫莫耳）與 NEts(415微升，2.98毫莫耳）於二氯甲烷（20毫升）中之經攪 拌的溶液，添加1，4-二氯-7-異喳啉羰基氯（270毫克，1.04 亳莫耳）於二氣甲烷（12毫升）中之溶液，將混合物於室溫 中攪拌1小時。將混合物以稀釋的氫氯酸（2m)、碳酸氫鈉 水溶液（10%)清洗，加以乾燥（硫酸鈉），及於真空中蒸發 。將殘餘物自異-丙醚結晶，而得白色固體之Ν—[(ι，4-二氯 -7-異喹啉基）羰基]環白胺酸乙基酯（372亳克，〇·98亳莫耳） 〇 熔點為 178-180°C。
H (CDC13 ’ 300 ΜΗζ) δ 1.3 (3H，t)，1.8-2.05 (4H， m) ’ 2.1-2.3 (2Η，m)，2.3-2.45 (2Η，m)，4·25 (2Η，q)， 6·95 (1H，br s)，8.2-8.25 (2H，m)，8·4 (1H，s)，8·7 (1H ，s) ppm 〇 LRMS 382 (MH+)，398 (MNH4+)，763 (M2H+)。 分析得：碳 56.71 ;氫4.77 ;氮7·27。依Ci8Hi8Cl2N2〇3 之計算得··碳56.70 ;氫4.76 ;氮7.35。 第67項製備： N-[(l，4-二氯-7-異喹啉基）羰基]^^苯甘胺酸特-丁基酯 ------------#裝--------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
244 530049
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
在1苯甘胺酸特-丁基醋氳氣化物（505毫克，2·07毫 莫耳）與聰3(53〇微升，3.81亳莫耳）於二氯甲即〇毫升) 中之經_的溶液，添異㈣㈣氣⑽毫 克’ 1.73¾莫耳）於m(2G亳升）中之溶液，將混合物 於室溫中㈣3小時。將混合物以稀釋的氫氯酸（2χ3〇毫 升，2M)、碳酸氫鈉水溶液（1〇%)清洗，加以乾燥（硫酸鈉） ，及於真空中蒸發，而得蠟狀固體之N-[(l，4-二氯-7-異喳 啉基）羰基]-DL-苯甘胺酸特-丁基酯（6〇〇毫克，139亳莫耳） 。分析試樣係將二氣甲烷中之溶液緩慢蒸發而製得絨毛狀 之白色固體。 熔點為146-149¾。 4 (CDC13 ’ 300 ΜΗζ) δ 1.5 (9H，s)，5.7 (1H，d)， 7.3-7.5 (6H，m)，8.2-8.3 (2H，m)，8·4 (1H，s)，8 8 (ih ，s) ppm。 LRMS 431 (MH+)，861 (M2H+)。 分析得：碳 60.57 ;氫 4.76 ;氮 6·42。依 C22H2()Cl2N2〇3 • 〇·25 H2〇之計算得：碳6〇 63 ;氫4 74 ;氮6 43。 第6 8項製備： N-[(l，4-二氣_7_異喳啉基）幾基]_L_苯甘胺酸特_丁基酯
-[ ^ --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度刺巾目目家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 -245 530049 五、發明說明（243) α- ο α 訂 在S-(+)_苯甘胺酸特-丁基酯氫氯化物（138亳克，〇·57 亳莫耳）與NEt3(200微升，；l44毫莫耳）於二氣甲烷（5亳升） 中之經難的溶液，添加:^^異料羰基氯⑽毫 克，0.57亳莫耳）於二氣甲烧（6亳升）中之溶液，將混合物 於室溫中攪拌過夜。將混合物以二氯甲烷（25毫升）稀釋， 以稀釋的氫氯酸（0·5Μ)、碳酸氫鈉水溶液〇〇%)、鹽水清 洗，加以乾燥（硫酸鈉），及於真空中蒸發，而得膠狀物之 Ν-1Χ1，心二氣-7-異喳啉基）羰基]-L·苯甘胺酸特“丁基酯（218 耄克，0.51毫莫耳）。藉由與己烷研磨而製得一種固體， 而製備分析試樣。 熔點為 173-175°C。 線 A (CDC13， 300 ΜΗζ) δ 1.45 (9H，s)，5 7 (1H，d)
，7.3-7.5 (6H，m)，8·25 (2H，m)，8.4 (1H，s)，8·8 (1H ，s) ppm 〇 LRMS 431 (MH+)，448 (MNH4+)，861 (M2H。，883 (M2Na+) 〇 分析得：碳 58.83 ;氫4.88 ;氮5.90。依C22H2gC12N2〇3 • H2〇之計算得：碳58.80 ;氫4.93 ;氮6.23。 第69項製備 —氣-7-異σ奎琳基）幾基]-D-苯甘胺酸特_丁基酉旨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 53〇〇49 A7
五、發明說明（24今
在1( + )-苯甘胺酸特-丁基酯氫氣化物（138毫克，〇·57 笔莫耳）與NEts(200微升，L44毫莫耳）於二氯曱烷（5毫升) 中之經半的溶液，添加M_二氯1異㈣M基氣〇48毫 克0.57亳莫耳）於二氣甲烷（6毫升）中之溶液，將混合物 於至溫中攪摔過夜。將混合物以二氣甲烷（25亳升）稀釋， 以稀釋的氫氣酸（0.5M)、碳酸氫鈉水溶液（1〇%)、鹽水清 洗，加以乾燥（硫酸鈉），及於真空中蒸發。該殘餘物與己 烷研磨，而得白色固體之N-[(1，4_二氣_7_異喹啉基）羰基]_ D-苯甘胺酸特-丁基酯（2〇3毫克，〇·47亳莫耳）。 溶點為 173-175°C。 泔（CDC13，300 ΜΗζ) δ 1.4 (9H，s)，5.7 (1H，d)， 7.3-7.5 (6H，m)，8.25 (2H，m)，8.4 (1H，s)，8.8 (1H， s) ppm 〇 LRMS 431 (MH+)，448 (MNH/)，861 (Μ2Η+)，883 (M2Na+) 〇 分析得：碳6M7 ;氫4.70 ;氣6.37。依C22H2〇cl2N2〇3 Η2Ο之a十鼻仔·破61.26 ;氮4.67 ;氮6 5〇。 第70項製備 N-[(l，4-二氯_7_異喹啉基）羰基]-DL-纈胺酸特_丁基^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨ί----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 247 530049 A7 B7 五、發明說明（245)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在dl-纈胺酸特-丁基酯氫氣化物（435亳克，2 〇7毫莫 耳）與NEt3(530微升，3·81毫莫耳）於二氯甲烧（1〇毫升）中 之經㈣的溶液’添加異4賴基氯（45〇毫克 ’ 1·73亳莫耳）於二氣甲烧（2〇毫升）中之溶液，將混合物於 室溫中擾拌3小時。將混合物以稀釋的氫氣酸（ιμ)、礙酸 氫鈉水溶液（10%)清洗，加以乾燥（硫酸鈉），及於真空中 瘵發。该殘餘物自異-丙醚結晶，而得白色固體之^…，心 二氯_7-異唤琳基痕基]』肩胺酸特· 丁基酯（刑毫克，㈣ 亳莫耳）。^(CDC^^ 400 MHz) δ 1.0^1.05 (6H,m), !.5(^ ’ s)，2.3-2.4 (1H，m)，4.7-4.8 (1H，m)，6·85 (m，d)，8.25-8.3 (2H，m)，84(m，s)，8 75 (ih，切^ LRMS 397 (MH+)，793 (M2H+)。 …分析得：碳 57.20;氫 5.53 ;氮6.99。依 Ci9H22Ci2N2〇3 之 計算得：碳57·44 ;氫5.58 ;氮7.05。 第71項製備： N-[(l，4-二氣^異。奎琳基）幾基]视_脯胺酸特叮基酯
〇 ά 在匕4-二氣-7-異4琳羰基氣（27〇亳克， 1.04亳莫耳）於 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |裝--------訂---------線秦 卜紙張尺規格（210 X 297公釐） 248 530049 A7
五、發明說明（2叫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 '一氣甲烧（32¾升）中之經繪她μ 、見拌的浴液，依序添加DL-脯胺 酸特-丁基酯氫氯化物（32〇毫吞古 宅見，1.54¾莫耳）與NEt3(513 微升，3.69毫莫耳），將混濁的混合物於室溫中擾摔*小時 將此合物以m(2G亳升）稀釋，以稀釋的氫氯酸⑽) 、飽和的鹽水清洗，加以乾燥（硫酸納），&於真空中蒸發 。該殘餘物自異-丙驗結晶，而得白色固體之叫⑴心二氣 -7-異喳啉基）羰基]-DL-脯胺酸特_ 丁基酯（395亳克，’1〇〇亳 莫耳）。 熔點 144-146°c。^(CDCV 3〇()MHz)顯示3:1之旋轉異構物混合物§ 1·15 (1/4之9H，s)，1.55 (3/4之9H，s)，1.8-2.15 (3H，m) ，2·2·2·4 (1H，m)，3·45_3·9 (2H，m)，4 孓4 3 ⑽之汨 ’ m)，4.6-4.7 (3/4之 1H，m)，7.9 (1/4之 1H，d)，8.05 (3/4 之 1H，d)，8.2-8.3 (1H，m)，8·4 (1H，s)，8·55 (1H，s) ppm o LRMS 395 (MH+)，789 (M2H+)。 分析得：碳57·79;氫5.11 ;氮6.97。依C19H2GC12N203 之 計算得··碳57.73 ;氫5.10 ;氮7.09。 第72項製備 N-[(l，4-二氯-7-異喳啉基）魏基;苯丙胺酸特-丁基醋
將ΝΕΜ330微升，2.37毫莫耳）、DL-苯丙胺酸特_丁基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 249 --------^— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線# 530049 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
A7 五、發明說明（24， 醋氣氯化物⑽毫克，U4毫莫耳）與、m 幾基氯_毫克，0.95毫莫耳）於二氣 合物，於室溫中_8小時。於直升）中之混 n \ — 了孓具工中將溶劑蒸發，將殘 餘物为浴於稀釋的氫氯酸（1M)與乙酸乙醋之間。以越水 清洗有機層，加以錢⑷_，及於真空中蒸發。該殘 餘物自異姻結晶，而得白色固體之n-[(m_二氣·7_異嗜 琳基）幾基]-DL-苯丙胺酸特· 丁基醋（384毫克，〇 86毫莫耳） 〇 熔點 156-157°c。
lH(CDCl3’ 300 MHz)5l 5(9H，S)，3.2_3.3 (2H， m)，5.〇〇H，dt)，6.8(1H，d)，72_7 49 (5Hm)82(iH ，d)，8.25(1H，d)，8.4(lH，S)，8.6(1H，s)ppm。 LRMS 445 (MH+)。 分析侍·礙62.02;惫4 QS·备 ^ 乳4·98,鼠6·28。依C23H22Cl2N2〇3 之 計算得：碳62.03 ;氫4.98 ;氮6.29。 第73項製備 小[(1，4-二氣_7-異喳琳基）幾基]视_白胺酸特_丁基酯
tBu〇2C 在DL-白胺酸特·丁基酯氫氣化物（255亳克，114毫莫 耳）與NEt3(330微升，2.37毫莫耳）於二氣甲烷（1〇毫升）中 之溶液，添加1，4-二氣-7-異喹啉羰基氯（247亳克，〇·95毫 莫耳）於二氣曱烷（1〇亳升）中之溶液，將混合物於室溫中 —ί --------1--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 250 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 53〇〇49 A7 〜-------- 五、發明說明（248) 授拌過夜。於真空中將溶劑蒸發，將殘餘物分溶於稀釋的 氫氣酸（1M)與乙酸乙酉旨之間。以鹽水清洗有機層，加以 乾燥（硫酸鈉）’及於真空中蒸發。該殘餘物自異\丙醚結 晶，而得N-[(l，4-二氣-7-異喳啉基）羰基]_DL_*胺酸特·丁 基酯（285毫克，0.69毫莫耳）。 熔點 183-184°C。
4 (CDC13，300 ΜΗζ) δ 1.0-1.1 (6H，m)，1·5 (9H， s)，1.65-1.85 (3H，m)，4.75-4.85 (3H，m)，4·75-4·85 (1H ，m)，6·8 (1H，d)，8.2(2H，s)，8.4(1H，s)，8 7 (m， s) ppm 〇 LRMS 411 (MH+)。 分析得··碳58.39 ;氫5·84;氮6.76。依(^Η24α2Ν2〇3 之 計算得：碳58.40 ;氫5.88 ;氮6.81。 第74項製備： 特-丁基DL-3-{[(l，4-二氣-7-異喹啉基）羰基]胺基卜3_苯基 丙酸酯
在DL-3-胺基-3-苯丙酸特·丁基酯氫氣化物（252亳克， 1.U亳莫耳）與NEtX·微升，I·87毫莫耳）於二氣甲烷（1〇 亳升）中之溶液，添加1，4-二氣-7-異4琳羰基氯（247亳克 ，0.95¾莫耳）於二氟甲烧（1〇宅升）中之溶液，將混合物於 室溫中攪拌過夜。於真空中將溶劑蒸發，將殘餘物分溶於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） IW----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 251 530049 A7 B7 五、發明說明（249) 稀釋的氫氯酸（1M)與乙酸乙酯之間。以鹽水清洗有機層 ’加以乾燥（硫酸鈉），及於真空中蒸發，而得特-丁基DL- 3_{[(1，4-二氯-7-異喹啉基）羰基]胺基}-3-苯基丙酸酯（323 宅克’ 0.73亳莫耳）。與異_丙醚_己烧結晶而製得白色粉末 ，藉而製備分析試樣。 熔點 153-155°C。 (CDC13， 300 MHz) δ 1.4 (9H，m)，2.9-3.05 (2H ，m)，5.6 (1Η，dt)，7.2-7.4 (5Η，m)，7.9 (1Η，d)，8·2 (2Η ’ s) ’ 8.4 (1H，s)，8.7 (1H，s) ppm。 LRMS 445 (MH+)。 分析得：碳61.99;氫5.07;氮6.15。依C23H22C12N203 之 計算得：碳62.03 ;氫4.98 ;氮6.29。 第75項製備： N [(丨，4-一氣-7-異σ奎琳基）幾基]-DL-天冬胺酸α，β-二-特_丁 基酉旨 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ^裝------ 訂---------線泰
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在天冬胺酸α，β-二-特-丁基酯氫氯化物（321毫克，114 亳莫耳）與NEt3(330微升，2.37毫莫耳）於二氣甲烷（1〇亳升） 中之經攪拌的溶液，添加丨，4·二氣異喳啉羰基氣（247亳 克〇·95氅莫耳）於二氯甲烧（10毫升）中之溶液，將混合物 於室溫中攪拌過夜。將混合物以二氣甲烷（3〇亳升）稀釋， 以稀釋的氫氣酸（3 χ 3G毫升，1M)、礙酸鈉水溶液清洗，
530049 A7 _________B7____ 五、發明說明（25〇) 加以乾燥（硫酸鎂），及於真空中蒸發。將殘餘物自己烷結 晶’而以二次收成方式製得絨毛狀白色固體之N-[(1，4-二 氯異嗜°林基）羰基]-DL-天冬胺酸α，β_二-特-丁基酯（298 + 88亳克，〇·63 + 0.19毫莫耳）。 熔點為 112-114°C。 (CDC13，300 ΜΗζ) δ 1.45 (9H，m)，ι·55 (9H，m) 2.9 (1H ’ dd)，3.05 (1H，dd)，4.9-5.0 (1H，m)，7·45 (1H ，d) ’ 8.25-8.35 (2H ’ m) ’ 8·45 (1H，s)，8·75 (1H，s) ppm o LRMS 469 (MH+)，491 (MNa+)，959 (M2Na+)。 分析得：碳 56.20;氫 5·57;氮 5.88。依 C22H26C12N205 之 计算得：碳56.29 ;氫5·58 ;氮5.97。 第76項製備： CM寺·丁基-N-[(l，4-二氯-7-異喹啉基）羰基絲胺酸特_ 丁基酉旨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |裝--------訂---------線泰
在Ο-特-丁基-DL-絲胺酸特-丁基酯氫氣化物（288毫克 ，1.14毫莫耳）與NEt3(330微升，2·37毫莫耳）於二氯甲烷（1() 亳升）中之溶液，添加1，4-二氯-7-異喳啉羰基氯（247毫克 ，0.95¾莫耳）於二氯甲烷〇〇亳升）中之溶液，將混合物於 至溫中攪拌3小時。將混合物以二氯甲烷（3〇亳升）稀釋， 以氫氣酸（1M)、飽和的碳酸鈉水溶液、飽和的鹽水清洗 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 253 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 530049 A7 - ~~ --——^_____ 五、發明說明（251) ，加以乾燥（硫酸鈉），及於真空中蒸發。將殘餘物自己烧 結晶，而得白色固體之〇_特_丁基二氯_7_異喧琳 基）幾基]-DL-絲胺酸特_ 丁基酯（378毫克，〇86毫莫耳）。 點為 116-117。
屯（CDC13，300 ΜΗζ) δ 1.1 (9H，m)，J 5 (9H，m) 3·7 (1H ’ dd)，3.9 (1H，dd)，4.8-4.9 (1H，m)，7·15 (1H ，d)，8.25-8.35 (2H，m)，8·4 (1H，s)，8 75 (m，s) ppm o LRMS 46941 _+)，881 (M2H+)，9〇3 (M2Na+)。 分析得：碳57.15;氫5.94;氮6_27。依C21h26C12N204 之 计算得：碳57.15 ;氫5.94 ;氮6.35。 第77項製備： N-[(l，4-二氯-7-異喹啉基）羰基]_DL-a_環戊基甘胺酸_特-丁 基酯
在DL-α-環戊基甘胺酸特_丁基酯氫氣化物（134亳克， 0.57¾莫耳）與NEt3(200微升，丨.44毫莫耳）於二氯甲烷（5亳 升）中之溶液，添加1，4-二氣-7-異喳啉羰基氯（148毫克，〇 57 毫莫耳）於二氣甲烷（6毫升）中之溶液，將混合物於室溫中 攪拌過夜。將混合物以二氯甲烷（25亳升）稀釋，以稀釋的 氫氯酸（0.5M)、飽和的碳酸鈉水溶液、鹽水清洗，加以乾 燥（硫酸鈉），及於真空中蒸發。將殘餘物自異-丙醚-己烧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 254 53〇〇49 A7
五、發明說明（252) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 結晶，而得白色固體之N-[(l，4-二氯-7-異喳啉基）羰基]-DL-α-環戊基甘胺酸-特-丁基酯（198毫克，0.47毫莫耳）。 4 (CDC13，300 MHz) δ 1.4-1.9 (17H，m)，2.3-2.5 (1H ，m)，4.8 (1H，dd)，6·85 (1H，d)，8.2-8.3 (2H，m)，8·4 (1H，s) ’ 8.7 (1H，s) ppm。 LRMS 423 (MH+)，440 (MH4+)，445 (MNa+)，845 (M2H+) ，867 (M2Na+)。 分析得：碳59.56;氫5.72;氮6.57。依(：211124€12>1203 之 計算得：碳59.58 ;氫5·72 ;氮6.62。 第78項製備： Ν-下基-N-[(l，4-一乳-7-異σ奎琳基）幾基]甘胺酸-特-丁基g旨
在1，4-二氣-7-異喳啉羧酸（130毫克，〇·54毫莫耳）於二 氯甲烧（10毫升）中之經搜拌的懸浮&，依彳添加乙二酿氣 (95M升，1.09¾莫耳）與DMF(2滴），將混合物攪拌3〇分鐘 ，而產生對應酸氯化物之澄清溶液。於真空中將溶劑蒸發 ，將殘餘物溶於二氯甲烷（10毫升）中。添加N_节基甘胺酸 特-丁基醋氫氣化物⑽毫克，〇_59毫莫耳）與顺WOO微 升’ I·44毫莫耳），將混合物於室溫中擾拌過夜。於真空 中將溶劑蒸發，將殘餘物分溶於乙鱗與稀釋的氳氯酸⑽） 中°有機層以㈣的氫氣酸（1M)、碳酸氫納水溶液（ι〇% ’ 20毫升）、飽和的鹽水清洗，加以乾燥（硫酸納），及於 ί----^------#裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Β7 ο EtOaC*
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 530049 五、發明說明（如) :打中瘵發。殘餘物以熱的己烷萃取，將有機溶液自不可 ' 析於真空中將有機溶液蒸發，殘餘物以秒膠上 之吕柱層析，使用己燒·乙酸乙醋（8〇 ·· 20)作為洗提液而 加以純化，而得身為油狀物之Ν-节基·Ν-[(1，4_二氯_7_異 喹啉基）羰基]甘胺酸_特_ 丁基酯（13〇毫克，〇·29毫莫耳卜 h(cdc13’ 400 ΜΗζ)顯示之旋轉異構物混合 勿 5 1.4 (1/3之9H，s)，1.5 (2/3之9H，s)，3·75 (1/3之2H ’ s) ’ 4.1 (2/3之2Η，s)，4.6 (2/3之2Η，s)，4·85 (1/3之2Η ’ s) ’ 7.2-7.45 (5Η，m)，7.9-8.05 (1H，m)，8 2 8 5 (3Η ’ m) ppm 〇 LRMS 445 (MH+)，467 (MNa+)，889 (M2H+)，911 (M2Na+) 第79項製備： 7-(環甲基）-1，4-二氣-異喹啉
將乙基4-氣-1-氧代-1，2-二氫-7-異喹啉羧酸酯（3〇6克 ，12.2毫莫耳）於THF(100毫升）中之經攪拌的溶液，分次 添加鋰硼烷（530亳克，24.3亳莫耳），將混合物於室溫中 授拌1小時。將該異質混合物以稀釋的氫氣酸（2M)淬冷， 及以二氯甲烧（2X100毫升）與乙酸乙酯（5><1〇〇毫升）萃取 。將剩餘的固體溶於熱的乙醇中，讓其冷卻而產生白色織 毛狀固體。將該固體與結合的有機萃取物結合，於真空中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
256 530049 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（25勺 条無’及以乙醇結晶，而得白色固體之4'氮經甲基）_ 1(211)-異喳啉（2.19克，1〇.49亳莫耳）。 熔點為 266-268°C。 H (DMSO-d6，300 MHz)顯示！ ： 2之旋轉異構物混
合物 δ4·6 (2H，d)，5.4 (1H , t)，7·4 (1H，s)，7.7-7.8 (2H ’ m) ’ 8.2 (1H，s) ppm 〇 LRMS 210 (MH+)，419 (M2H+) 〇 分析知·碳57.11 ;氫3.81 ;氮6·54。之 計算得··碳 57.29·,氫 3.85;氮 6.68。
將4-氯-7-(羥甲基）-l(2H)-異喳啉（1〇〇克，4·77亳莫耳） 於POCI3之溶液，於50 C攪拌19小時。將反應混合物於冰 浴中冷卻，逐滴添加稀釋的氫氯酸（1Μ)而加以淬冷（反應 溫度低於30。〇，然後分溶於水與乙酸乙酯之間。再度以 乙酸乙酯萃取水層，將結合的有機萃取物加以乾燥（硫酸 鈉），及於真空中蒸發。殘餘物以矽膠上之管柱層析，使 用己烷-乙酸乙酯（80 : 20)作為洗提液而加以純化，而得7_ (環甲基）-1，4-一乱異0奎°林（870毫克，3.53毫莫耳）。 熔點為 139-141°C。 4 (CDC13 ’ 400 ΜΗζ) δ 4.8 (2H，s)，7.9 (1H，d)， 8·1 (1H，d)，8.3-8.4 (2H，m) ppm。 LRMS 241 [CUH9C12N0 · H+ ;甲基氧（來自甲醇）取代 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -裝--------訂---------線赢 257 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 " ------ —_ B7 五、發明說明（255) 氣之產物]。 第80項製備： n-[(m_二氯_7_異嗜琳基）甲基]_N_甲基孤苯甘胺酸特
在N-甲基-DL_苯甘胺酸特_ 丁基醋(248毫I，〇96毫 莫耳）與驗伽微升，h34毫莫耳）於二氯曱烧(5毫升）中 ^容液，添加7-(環甲基）_M•二氯異嗜琳（23〇毫克，〇93 毫莫耳）冑此合物於迴流溫度加熱i 5小時。係表示 反應不70全]。於真空中將溶劑蒸發，添加thf(3q毫升）與 膽3(100微升’ 〇·72毫莫耳），將混合物於迴流溫度加肋 小時。雖然反應仍未完成，於真空中將溶劑蒸發，殘餘物 以石夕膠上之管柱層析’使用己燒.乙贼(98 : 2)作為洗提液 而加以純化，而得無色油狀物之^[(1，‘二氣_7 •異喳啉基） 甲基]-Ν-曱基-DL-苯甘胺酸特-丁基酯（12〇毫克，〇·28毫莫 耳）。 、 如下製備對應的二氫氣化物鹽：將胺於己烷中之溶液 與氫氯酸於乙醚之溶液（0.5Μ)攪拌。藉由過濾作用收集所 產生之白色沈澱，及加以乾燥。 熔點為 120-122°C。 ----r------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
(CDC13，400 MHz) δ 1.5 (9H，s)，2.25 (3H , s) ，3·9 (1H，d)，4.3 (1H，s)，7.3-7.4 (3H，m)，7·45_7·5 (2H
530049 A7 B7
(1H
五、發明說明（256) 5 m) ^ 7.95 (1H> d)，8.15 (IH^ d)，8.2 (1H ^ s)，8.3 ，s) ppm。 LRMS 432 (MH+) 〇 分析得：碳 56.62 ;氫5.58 ;氮 5.63。依C23h24C12n2〇: HC1 · H2〇 之計算得：碳 56.86 ;氫 5·60 ;氮 5.77。 第81項製備·· Ν-节基-Ν-[(1，4-二氣異喹啉基）甲基]甘胺酸_特_丁基酯
在Ν-苄基甘胺酸特-丁基酯（34〇亳克，153毫莫耳）與 NEU256微升，；1.384亳莫耳）於THF(2〇亳升）中之經攪拌的 溶液’添加7-(環甲基）-i，4-二氣異喹啉（378亳克，153毫 莫耳）’將混合物於迴流溫度加熱18小時。於真空中將溶 劑蒸發，殘餘物以石夕膠上之管柱層析，使用己燒-乙酸乙 酉曰（95 · 5至90 · 10)作為洗提液而加以純化，而得苄基_ N-[(l，4-二氣-7-異喳啉基）甲基]甘胺酸-特·丁基§旨（245亳克 ，0.57亳莫耳）。 如下製備對應的二氫氣化物鹽：將胺於乙醚中之溶液 與氫氯酸於二噁烷之溶液（〇·5Μ)攪拌。藉由過濾作用收集 所產生之白色沈澱，及加以乾燥。 熔點為 140-143°C。 iH (CDC13， 400 MHz) δ 1.4 (9H，s)，3·3 (2H，s)， 4.6 (2Η , s)，4·8 (2Η，s)，7.4-7.45 (3Η，m)，7.75-7.8 (2Η —I r ----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製
530049 A7 五、發明說明（25?)
m) 8.35 (1H，d)，8.4 (1H，s)，8·45 (1H , s)，8.8 (1H ，d) ppm ° LRMS 433 (ΜΗ.)。 为析得··碳 58.91 ;氫 5·38 ;氮 5.90。依 C23H24C12N202 • HC1 之計算得··碳 59.05 ;氫 5.39 ;氮 5.99。 第82項製備·· Να-[(1，4-二氣-7-異喹啉基）續醯基>Νε特-丁基氧羰基心 離胺酸-特-丁基酯 NHBoc
Cl NHBoc
Cl tBu〇2C〆 CIS〇2〆 tBu02C〆
Cl 、叶
Cl 將1，4-二氣-7-異喹啉基磺醯氯（25〇毫克，〇·84毫莫耳) 、Νε-特-丁基氧羰基_L—離胺酸_特_丁基酯氫氯化物（286亳 克，0.84亳莫耳）與三乙基胺（235微升，169亳莫耳）於二 氯甲烷（25亳升）中之溶液，於23。〇攪拌3小時。將反應混 合物以水（2X20毫升）清洗，加以乾燥（硫酸鎂），於真空中 濃縮，將殘餘物與己烷及異-丙醚研磨，而得白色粉末之 Να- [(1，4-二氯-7-異喹啉基）確醯基]_NM^丁基氧羰基-l_ 離胺酸-特-丁基酯（270毫克，〇·48亳莫耳）。 ^ 4 (CDC13，300 ΜΗζ) δ 1·1 (9H，s)，13-1 35 (13H ，m)，1.6-1.85 (2H，m)，3·〇-3·2 (2H，m)，3 8 3 95 ⑽ ，m)，4·45_4.6 (1H，br m)，5·35 (1H，d)，8 2 ⑽仙) ，8.35 (1H，d)，8.45 (1H，s)，8.8 (1H，d) ppm。 LRMS 562 (MH+)，584(MNa+)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 訂 線 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 260 . NHBoc
tBu〇2C-<^^j- 530049 A7 --- B7 五、發明說明（258) 分析得：碳51.04 ;氫5·96 ;氮7·42。依C24h33C12n3〇6S 之計算得：碳51.24 ;氫5.91 ;氮7.47。 第83項製備： Να-[(1，4-二氯1異喳啉基）續醯基]_Νε-特·丁基氧羰基_d_ 離胺酸·特-丁基酯
將1，4-二氯-7-異嗜琳基石黃醯氯（250毫克，〇·84毫莫耳 、&-特_丁基氧幾基_D-離胺酸_特_丁基醋氫氣化物⑽^ 克’ 0.84毫莫耳）與三乙基胺（235微升，ι·69亳莫耳）於」 氯甲烧（25亳升）中之溶液，於231：攪拌3小時。將反應 合物於真空中濃縮，殘餘物以矽膠上之管柱層析，使用〔 烧-乙酸乙g旨（70 : 30)作為洗提液而加以純化。自異·丙酉 結晶而得Να-[(1，4-二氣-7-異喳啉基）磺醯基]特一丁 3 氧罗厌基-D-離胺酸-特-丁基醋（285毫克，0.51毫莫耳）。 (CDC13，400 MHz) δ 1.15 (9H，s)，my (13 ，m)，1.55-1.8 (2Η，m)，3·05_3·15 (2Η，m)，3.85-3.9 (1 ，m) ’ 4.5-4.6 (1H，m) ’ 5.4 (1H，br d)，8.2 (1H，d)，8.3 (1H，d)，8·45 (1H，s)，8·8 (1H，d) ppm。 LRMS 584(MNa+)。 分析得：碳51.18 ;氫5.89 ;氮7.33。依C24H33C12N3〇6 之計算得：碳51.24 ;氫5.91 ;氮7.47。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----r------裝--------訂---------線 ^一^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 261 530049
五、發明說明（ 第84項製備： N-[(l，4_二氣_7_異，奎琳基）續醯基]·l省胺醢胺酸务丁基 酯
ν_ ο α (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 圯 u〇2C^^NH2 將1，心二氯-7-異啥琳基伽氣（250毫克，〇·84毫莫耳) 、L省胺醯胺酸-特-丁基醋氫氣化物_毫克，〇·84毫莫 耳）與三乙基胺（235微升，；l69亳莫耳)於二氯甲烧(25毫升) 中之溶液，於23°C獅18小時。將反應混合物以水(2χ2〇 亳升）清洗，於真空中將溶劑除去，而得n_[(m_二氯異 嗜啉基）磺醯基]-L-麩胺醯胺酸_特_ 丁基酯（3〇9毫克，〇·67 亳莫耳）。自乙酸乙酯結晶而製備分析試樣。
H (CDC13’ 300 ΜΗζ) δ 1.05-1.15 (9H，s)，1.8-1.95 (1Η ’ m) ’ 2.1-2.25 (1H，m)，2.35-2.55 (2H，m)，3.9-4.0 (1H ，m)，5.4-5.6 (1H，bi: s)，5.6-5.8 (1H，br s)，5·85 (1H ’ d) ’ 8.2 (1H，d)，8.35 (1H，d)，8.5 (1H，s)，8·8 (1H ，d) ppm 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 LRMS 462 (MH+)，479 (MNa+)。 分析得：碳46.66 ;氫4.54 ;氮8·96。依C18H21C12N305S 之計算得··碳46.75 ;氫4.58 ;氮9.09。 第85項製備： N-[(l，4-二氯_7_異4琳基）續醯基]-環戊胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 262 530049 Α7 Β7 五、發明說明（2岣
在環戊胺（100微升，1.0亳莫耳）與三乙基胺（17〇微升 ，1.22¾莫耳）於二氯甲烷（15毫升）中之溶液，添加込4-二 氯-7-異喹啉基磺醯氣（250亳克，〇·84亳莫耳），將反應混 合物於室溫中攪拌18小時。將溶液以二氣甲烷稀釋，依序 以2Μ氫氣酸、飽和的碳酸鈉水溶液及鹽水清洗。將溶液 乾燥（硫酸鎂），於真空中蒸發，而得白色結晶固體之沁 [(1，4-二氯-7-異喹啉基）磺醯基]-環戊胺（25〇毫克，〇·72亳 莫耳）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 (CDC13 ’ 300 ΜΗζ) δ 1.4 (2Η，m)，1.5-1.7 (4Η， m) ’ 1.85 (2H，m)，3·75 (1H，m)，4·6 (1Η，d)，8.25 (1H ’ d) ’ 8·4 (1H，d) ’ 8.5 (1H，s)，8.95 (1H，d) ppm。 LRMS 346 (MH+) 〇 分析得：碳48.68 ;氫4.02 ;氮7.97。依C14H14Cl2N2〇2S 之計算得··碳48.71 ;氫4.09 ;氮8.11%。 第86項製備： 14-二氣-7-(1-吡咯烷基磺醯基）異σ奎琳
在1,4 一氣-7-異σ奎琳基石黃酿氣（2〇毫克，〇·67宅莫耳) 於二氣甲烧（5亳升）中之溶液，添加呲咯烷（96毫克，ι·35 本紙張尺錢財目國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公釐） ----訂--- 線#· 263 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530049 Α7 ----------SZ__ 五、發明說明（26〇 笔莫耳），將反應混合物於室温中攪拌72小時。將混合物 於真空中浪縮’殘於之固體以水研磨，加以過濾及乾燥。 粗產物以矽膠上之管柱層析，使用乙酸乙酯-己烷（5〇 : 5〇) 作為洗提液而加以純化，及自異_丙醚再結晶，而得白色 結晶固體之1，4-二氣_7-(1-咄咯烷基磺醯基）異喹啉（67亳克 ，0.20毫莫耳）。 4 (CDC13，300 ΜΗζ) δ 1·8 (4Η，m)，3·35 (4Η，m) ’ 8.25 (1H ’ d) ’ 8·4 (1H，d)，8·5 (1H，s)，8.85 (1H，d) ppm o LRMS 331、333 (MH+) 〇 分析得：碳47.23 ;氫3.60 ;氮 8.32。依C13H12C12N202S 之計算得：碳47.14 ;氫3.65 ;氮8.46%。 第87項製備： 特-丁基（2R)-l-[(l，4-二氣-7-異喹啉基）磺醯基]-2-哌啶羧酸 酯 <3— H〇 尤 n„ (一 ΧΧύ 在特-丁基（2R)-哌啶羧酸（415毫克，3.21毫莫耳）於二 σ惡烧（10毫升）中之冰冷溶液，添加濃硫酸（2.〇毫升）。小心 地添加冷凝的異丁烯（40毫升），將反應混合物於封閉的容 器中於室溫攪拌21小時。將反應混合物倒入乙醚（100亳升) 與5Ν氫氧化鈉（20毫升）之冰冷溶液中，讓反應混合物於攪 拌下回溫至室溫，然後以水加以稀釋。將層分離，有機層 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 264 -----r------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530049 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（262) 以IN氫氧化納清洗1後於真空中㈣至_半的體積， 及以2N氫氣酸萃取。以⑽氧化納將結合的酸性萃取物 驗化’以二氯甲烧萃取’將結合的有機萃取物乾燥(硫酸 鎂）’及於真空中蒸發而得油狀物之特.丁基（2R)会定叛酸 酯（210亳克，1.14毫莫耳）。
4 (CDC13，300 ΜΗζ) δ 1.4-1.6 (11H，m)，1·75 (3H
，m) ’ 1·9 (1H，m)，2.65 (1H，m)，（1H，m)，3 2 (1H ，m) ppm o LRMS 186 (MH+)。 在特-丁基（2R)-哌啶羧酸酯（153亳克，〇·83毫莫耳）與 二乙基胺（170微升，1.22毫莫耳）於二氣甲烷（15毫升）中之 溶液，添加1，4-二氯-7-異喳啉基磺醯氯（245亳克，〇83毫 莫耳），將反應混合物於室溫中攪拌丨8小時。將混合物以 二氯甲烷稀釋，依序以2M氫氣酸、飽和的碳酸鈉水溶液 及鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鎮），於真空中蒸發。殘餘的 油狀物以矽膠上之管柱層析，使用戊烷-乙酸乙酯（1〇〇 ·· 〇 至90 : 10)作為洗提液而加以純化，而得無色薄膜之特-丁 基（2R)-1-[(1，4-二氯-7-異喹啉基）磺醯基]_2_哌啶羧酸酯 (290亳克，0.65亳莫耳）。
4 (CDC13，400 ΜΗζ) δ 1.3 (9H，s)，1.55 (2H，m) ，1·7-1_85 (3H，m)，2·2 (1H，m)，3·3 (1H，dd)，3·9 (iH ，dd)，4.75(1H，d)，8.15 (1H，d)，8.35 (1H，dd)，8.45 (1H ，s)，8.8 (1H，s) ppm o LRMS 462、464 (MH+)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----l·------#裝--------訂---------線# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 265 530049 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（263) 分析得：碳50.99 ;氫4.95 ;氮6.10。依C19H22C12N204S 之計算得：碳51.24 ;氫4.98 ;氮6.29%。 第88項製備： 甲基4-{[(1，4-二氯-7-異喹啉基）磺醯基]胺基甲基-4_哌 啶羧酸酯
將4-胺基-1-甲基_4-哌啶羧酸（4.0克，15.6毫莫耳）於 曱醇狀氫氯酸（100毫升）中之溶液，於迴流下攪拌2〇小時 。將經冷卻的混合物於真空中濃縮，與二氯甲烷共沸，而 得一種油狀物。將其溶於冰冷的碳酸鈉溶液中，及以二氣 曱烧萃取（2x)。將結合的有機萃取物乾燥（硫酸鎂），及於 真空中蒸發而得油狀物之4-胺基-1-曱基-4-哌啶羧酸酯（1.6 克，9.3毫莫耳）。 (CDC13，400 ΜΗζ) δ 1.4-1.65 (4H，m)，2.1-2.25 (2H ’ m) ’ 2·35 (3Η，s)，2.4-2.55 (4Η，m)，3·75 (3Η，s) ppm o LRMS 173 (MH+)。 在甲基4-胺基-1-甲基_4-旅唆幾酸酯（700毫克，4·〇亳 莫耳）與三乙基胺（700微升，1.0亳莫耳）於二氯甲烷（6〇亳 升）中之>谷液’添加1，4-«一氣-7-異11奎琳基確酿氣（ι·〇克，3.37 亳莫耳），將反應混合物於室溫中攪拌18小時。將混合物 於真空中濃縮，殘餘物以矽膠上之管柱層析，使用二氯甲 - -----:---------------訂 -------I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 266 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530049 Α7 - Β7 五、發明說明（26今 烧-甲醇-0.880 NH3(97 : 3 : 0.3 至 95 : 5 : 0.5)作為洗提液 而加以純化，而得白色固體之甲基4-{[(ι，4-二氣-7-異喳琳 基）磺醯基]胺基}-1_曱基_4_哌啶羧酸酯（700亳克，丨.62毫 莫耳）。 lR (CDC13 J 400 MHz) δ 2·05 (2H，m)，2·25 (6H，m) ，2.4 (2Η，m)，2·55 (2Η，m)，3_5 (3Η，s)，8.25 (1Η，d) ，8.4 (1H，d)，8.5 (1H，s)，8·85 (1H，s) ppm。 LRMS 432、434 (MH+)。 第89項製備··
N-[(l，4-二氣_7-異喳啉基）磺醯基]_N_(甲基）環白胺酸乙基 酉I
在N-[(l，4 -一氣-7-異°奎°林基）石頁酿·基]"環白胺酸乙基酉旨 (3〇〇亳克，0.72毫莫耳）於DMF(5毫升）中之溶液，添加碳 酸鉀（238亳克，；ι·73毫莫耳），將混合物於室溫中攪拌4〇 分鐘。添加甲基碘（47微升，〇·76毫莫耳），將反應混合物 於至/JDL中再授摔3 〇分鐘。將混合物倒入水中，以乙酸乙酉旨 萃取，將結合的有機萃取物依序以水、鹽水清洗，加以乾 燥（硫酸鈉），及於真空中蒸發。殘餘的黃色固體以矽膠上 之管柱層析，使用乙酸乙酯-己烷（20 ·· 80)作為洗提液而 加以純化，而得白色固體之Ν_[(1，4-二氯_7·異喳啉基）磺醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐）
If---r------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 267 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530049 A7 __ B7 五、發明說明（26$ 基]_N-(曱基）環白胺酸乙基酯（204毫克，〇 47毫莫耳）。 'HCCDC^ 400 MHz)5 1.25(3H，t)，r.75(4H.m) ，2.1(2H，m)’2.4(2H，m)，3.05(3H，s) 42(2H q) > 8.25 (lH，d). 8.35 (IH.d). 8.5 (lH，s),8.9(1H,d)ppm o LRMS 431、433 (MH+)。 分析得：碳50·12 ;氫4.66 ;氮6·43。^i8H2〇ci2N2〇4s 之計算得：碳5〇·12 ;氫4·67 ;氮6.49%。 第90項製備： 4-溴-1-氣-7-異喹啉磺醯氣
異喹啉醇（10克，68·9毫莫耳）於甲基氰（25〇亳升）中之 50 C的懸浮液’以Ν-漠代琥ίό醢亞胺（12.6克，70.8毫莫耳) 處理’當下產生幾乎完全之溶液，然後形成濃稠之白色沈 澱。在迴流下加熱3小時之後，將反應混合物置於冰中冷 卻，將固體過濾，以甲基氰清洗，及乾燥而得4-演-異喹啉（7·6克，34.0亳莫耳）。 β (DMSO-d6， 300 MHz) δ 7.55 (1H，s)，7·6 (1H , m) ^ 7.75 (1H ^ d) ^ 7.85 (1H ^ m) » 8.2 (1H ^ d) ^ Hi5 (m ，br s) ppm o LRMS 223、225 (MH+)。 將4-溴-1-(2H)-異喹啉（7.5克，33.0亳莫耳）分次添 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 268 i*—^---------------訂— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線#- 53〇〇49
五、發明說明（26今 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 至氣磺酸（23毫升，346亳莫耳），將所產生之溶液於1〇〇〇c 加熱2.5天。在冷卻之後小心地將反應混合物倒入冰中， 將產生的白色固體過濾，以水、甲基氰及乙醚清洗，及風 乾而得一種乳色固體。可立即使用4_溴氧代_丨，2_二氫_7_ 異喳啉磺醯氯（約13.5克），無須進一步之乾燥。 熔點高於300°C。 4 (DMSO-d6，300 MHz) δ 7.45 (1H，s)，7·7 (1H， d)，8.0 (1Η，d)，8.45 (1Η，s)，11·5 (1Η，br s) ppm。 在4-溴-1-氧代-i，2-二氫-7-異喹啉磺醯氯（約13·5克）於 乙腈（200亳升）中之溶液，分次添加POCl3(1〇毫升，11〇毫 莫耳）。將所產生之異質混合物於迴流下加熱24小時，讓 其冷卻，將上清液自黃褐色油狀殘餘物傾析，及濃縮成固 體。以乙酸乙酯萃取固體，在除去溶劑後，獲得一種黏性 固體，將其與乙醚研磨，而得白色固體之標題化合物（3.83 克，11.0亳莫耳）。 熔點 120.5-121°C。 'H (DMSO-d6 ^ 300 ΜΗζ) δ 8·2 (2H，m)，8·5 (1H，s) ’ 8.6 (1H，s) ppm 〇 分析得：碳31.21 ;氫 1.27 ;氮4.08。依C9H4BrCl2N02 S • 0.25 H20之計算得：碳31·29 ;氫^ ;氮4 〇5。 第91項製備·· Ν-[(4-溴-1-氯-7-異喳啉基）羰基]_D-脯胺酸-特-丁基酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — 1--U-----------------訂--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 269 530049 A7 __ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2叼
於二氯甲烷（20毫升）中之4_溴―卜氯―^異喹啉磺醯氯 (400毫克’ 1.17毫莫耳），以（D)_脯胺酸_特·丁基酯氫氯化 物（250毫克，1.20亳莫耳）與三乙基胺（41〇微升，2 94毫莫 耳）處理，及於室溫中攪拌2小時。反應混合物以二氯甲烷 稀釋，連續以水、10%檸檬酸水溶液與鹽水清洗，然後乾 燥（硫酸鎮）及於真空中濃縮，而得一種黃白色固體。其以 矽膠上之管柱層析，使用乙酸乙酯-己烷（16 : 84)作為洗 提液而加以純化，而得白色固體之Ν-[(4·溴-1-氯-7-異喹 啉基）羰基]-D-脯胺酸-特-丁基酯（350毫克，0.74毫莫耳）。 熔點為 128.5-129.5°C。4 (CDC13，300 MHz) δ 1·1 (9H，s)，1.85-2.0 (3H ，m)，2.2 (1Η，m) , 3·5 (2Η，m)，4·4 (1Η，dd)，8·3 (2Η ，m)，8·6 (1H，s)，8·9 (1H，s) ppm。LRMS 475、477 (MH+)。分析得：碳45.41 ;氫4.21 ;氮5.83。依(：18112。：61^別204 S之計算得：碳45.44 ;氫4.24 ;氮5.89。 第92項製備：N-[(4-溴-1-氯-7-異喳啉基）羰基]-N-[2-(二甲基胺基）乙基] 環白胺酸乙基酯氫氯化物 -1----r------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 270 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530049 A7 ------- B7 五、發明說明（26今
在4-/臭-1-氣_7_異嗜琳石黃醯氣（1〇克，293毫莫耳）於 一氯甲烷（25毫升）中之溶液，添加三乙基胺（1〇2亳升，7.33 笔莫耳）處理，將反應混合物於室溫中攪拌2小時。反應混 合物連續以1N氫氯酸、碳酸鈉溶液與鹽水清洗，然後乾 秌（石瓜酸鈉）及於真空中蒸發。將殘餘的油狀物自二氯甲烷 -異-丙醚結晶，而得N-[(‘溴氣異喹啉基）羰基]環白 胺酸乙基酯（380毫克，〇·82毫莫耳）固體。 4 (CDC13，300 ΜΗζ) δ 1.2 (3H，t)，1.6-1.8 (4H， m)，2.0 (2H，m)，2.15 (2H，m)，4.05 (2H，q)，8.25 (1H ’ d) ’ 8·35 (1H ’ d)，8.6 (1H，s)，8·9 (1H，s) ppm。 LRMS 484 (MNa+) 〇 在N-[(4-溴-1-氣-7-異喳啉基）羰基]環白胺酸乙基酯 (300毫克，0.65毫莫耳）於DMF(5毫升）中之溶液，添加碳 酸鉀（157毫克，1.14亳莫耳），將溶液攪拌5分鐘。添加N，N_ 二甲基胺基乙基氣氫氯化物（112毫克，〇·78亳莫耳），將反 應混合物於室溫中擾拌3 6小時。將反應混合物分溶於水與 乙酸乙酯之間，將層分離，以乙酸乙酯萃取水層。將結合 的有機溶液以鹽水清洗，加以乾燥（硫酸納），及於真空中 蒸發。殘餘物以矽膠上之管柱層析，使用二氣甲烷_甲醇_ 0.880 NH3(95 : 5 : 0.5)作為洗提液而加以純化，而得一種 膠狀物。將其溶於乙喊-乙酸乙酯溶液中，添加_性氫氯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -If---^-------裝 i ------訂--- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 線· 271 530049 A7 一 B7 五、發明說明（269) 酸，將混合物於真空中蒸發。將所產生之固體以水研磨， 過慮與乾燥而得N-[(4-溴-1-氯-7-異嗜琳基）幾基]_n-[2-(二 甲基胺基）乙基]環白胺酸乙基酯氫氣化物（9〇毫克，〇16毫 莫耳）固體。 (CDC13，300 ΜΗζ) δ 1.3 (3H，t)，1.65 (2H，m) ，1·8 (2H，m)，2·15 (2H，m)，2.4 (2H，m)，2·9 (6H， m) ’ 3.6 (2H，m)，4.0 (2H，m) ’ 4·2 (2H，q)，8·2 (1H， d)，8·4 (1H，d)，8·65 (1H，s)，8·80 (m，s) ppm。 LRMS 534 (MH+)。 分析得：碳44.17 ;氫4.97 ;氮7.24。依C21H27BrClN304 S · HC1 之計算得：碳44.30 ;氫4.96 ;氮7.38%。 第93項製備： I裝--------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙基3-{[(1，4-二氣-7-異。奎琳基）石黃醯基]胺基卜2,2-二甲基 丙酸酯氫氯化物
線·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 標題化合物係依類似於第90項製備中所述之方法，自 1，4-一氣石黃醯氣與乙基3-胺基-2,2-二甲基丙酸酯氫氯化物 製備之一種白色固體（86%)。 β (CDC13， 300 MHz) δ 1.25 (9H，m)，3·〇 (2H，d) ，4.1 (2H，q)，5·4 (1H，t) , 8.2 (1H，d)，8·4 (1H，d)， 8.5 (1H ’ s)，8.9 (1H，s) ppm o LRMS 404、406 (MH+) o 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 272 53〇〇49 A7 B7 1、發明說明（27() 分析得：碳47.39 ;氫4·44 ;氮6.73。依C16H18C12N204 S 之計算得：碳47.42 ;氫4·48 ;氮6.91%。 第94項製備·· N-[(l，4-二氯-7-異喹啉基）磺 醯基]-Ν-[2-( 四氫-2Η-咄喃 -2-基氧）乙基]環白胺酸乙基醋
—裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
在Ν·[(1，4-二氣-7-異喳啉基）磺醯基]環白胺酸乙基酯 (600毫克，1.44毫莫耳）於DMF(10毫升）中之溶液，添加碳 酸鉀（238毫克，1.73毫莫耳），將懸浮液於室溫中攪拌3〇 分鐘。添加2-(2-溴乙氧基）四氫-2H-咄喃p.C.S. 1948 ; 4187)(316毫克，1.44毫莫耳）於DMF(4毫升）中之溶液，接 著添加埃化鈉（10毫克），將反應混合物於7〇它擾拌23小時 。將冷卻後之混合物倒入水中，及以乙酸乙酯萃取。將結 合的有機萃取物以鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鎮），及於真 空中蒸發。殘餘黃色油狀物以石夕膠上之管柱層析，使用己 烷-乙醚（75 : 25)作為洗提液而加以純化，與二氯甲烧共 沸，及於真空中乾燥，而得N-[(l，4-二氣-7-異喹啉基）續醯 基]-Ν-[2·(四氫-2H-吼喃_2_基氧）乙基]環白胺酸乙基酯 (341毫克，0.63毫莫耳）固體。 4 (CDC13，400 ΜΗζ) δ 1.3 (3H，t)，1.55 (4H，m) ’ 1·65-1·8 (6H ’ m) ’ 2.15 (2H ’ m) ’ 2.4 (2H，m)，3·5 (1H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） tr--- 線_ 273 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制取 530049 Α7 ____Β7 五、發明說明（271) ，m)，3·7 (3Η，m)，3·8 (1Η，m)，3·95 (1Η，m)，4·2 (2Η ，q)，4.55 (1H，m)，8·35 (2H，s)，8·45 (1H，s)，8.9 (1H ，s) ppm 〇 LRMS 545 (MH+)，562 (MNH4+) 0 分析得：碳 52.31 ;氫 5.58 ;氮4.84。依〇24113()(312%06 S • 0.3 H20 之計算得：碳 52·33 ;氫 5.60 ;氮 5.09%。 第95項製備： N-[(l，4-二氣-7-異喳啉基）甲基]環白胺酸甲基酯
在環白胺酸甲基酯（255毫克，1·78毫莫耳）、碳酸鉀（500 毫克’ 3.62毫莫耳）與碘化鈉（15毫克）之懸浮液中，添加4-氣甲基-1,4-二氯-異喹啉（400毫克，1.62亳莫耳），將所產 生之混合物於75°C加熱2.5小時。冷卻之後，將反應混合 物倒入水中，及以二氯甲烷（2 x60亳升）萃取。將結合的 有機萃取物以水、鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鈉），及於真 空中濃縮而得一種油狀物。其以矽膠上之管柱層析，使用 己烧-乙酸乙g旨（85 : 15)作為洗提液而加以純化，而得黃 色油狀物之N-[(l，4-二氯-7-異喹啉基）甲基]環白胺酸乙基 酯（414毫克，ι·ΐ7亳莫耳）。 以醚性氫氯酸處理該油狀物之試樣，將混合物蒸發， 而得身為白色固體之標題化合物的氫氯化物鹽。 -----k.------*裳--------訂---------線# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530049 Α7 Β7 五、發明說明（27¾ (CDCI3 J 300 MHz) δ 1.4-1.8 (5H，m)，2·0 (3H， m)，3·75 (3Η，s)，4.15 (2Η，s)，8·25 (3Η，m)，8·5 (1Η ’ s) ’ 1〇·5 (2H，br s) ppm 0 分析得：碳 52.53 ;氫 4.99 ;氮 6.84。依 C17H18C12N202 • HC1 之計算得：碳52.39 ;氫4.91 ;氮7.19%。 第96項製備： (1-胺基環戊基）(4-甲基-1-哌嗉基）甲酮二氫氯化物
在經基苯並三嗤水合物（1.49克，11.0毫莫耳）與1_[(特 -丁氧魏基）胺基]環戊烧羧酸（2.29克，10.0毫莫耳）於 DMF(15亳升）中之經冷卻的溶液（4°C)，逐滴添加1-(3_二 甲基胺基丙基）·3-乙基碳化二亞胺氫氯化物（2.49克，13.0 毫莫耳），將混合物攪拌30分鐘。添加N-甲基哌嗪（1」〇克 ’ 11 ·0宅莫耳）’將反應混合物授拌3〇分鐘，讓其回溫至 室溫’及繼續攪拌17小時。將反應混合物於真空中蒸發， 將殘餘的油狀物分溶於飽和的碳酸納溶液與乙酸乙酯之間 。將層分離，以乙酸乙酯萃取水層，將結合的有機溶液乾 煉（硫酸鎂），及於真空中濃縮。將殘餘固體再吸附至矽膠 上’及以矽膠上之管柱層析，使用二氣甲烷-甲醇_〇 88〇 丽3(97.5 ·· 2.5 : 0.25至90 : 10 : 1)之洗提梯度而加以純化 ，及以乙醚研磨，而得特_ 丁基心甲基β1_哌嗉基）羰基] 環戊基胺基甲酸酯（2.31克，7.4毫莫耳）結晶固體。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- 275
五、發明說明（27泠 熔點為 171-175°C。 lU (CDCI3 5 300 MHz) δ 1·4 (9H，s)，1·7 (6H，m) ，2.25 (3Η，s)，2·4 (6Η，m)，3.65 (4Η，m)，4·7 (1Η，br s) ppm 〇 LRMS 312 (MH+)。 將特-丁基1-[(4-甲基-1-哌嗉基）羰基]環戊基胺基曱酸 酯（2·2克，7·〇6毫莫耳）於乙酸乙酯（120毫升）中之4它懸浮 液，以氫氯酸氣體飽和，將反應混合物攪拌4小時。將混 合物依序與乙酸乙醋、無水乙趟共彿，於真空中乾燥而: 白色固體之⑴胺基環戊基）(4-甲基七呢嗔基）甲嗣二氣氣 化物（2.1克）。 熔點為267-270°C (裂解）。 分析得：碳 43.29 ;氫 7.99 ;氮13.84。依 c丨 ιΗ2ΐΝ3〇 · HC1 · H20之計算得：碳43.71 ;氫8.34 ;氮13 9〇%。 LRMS212 (MH+)。
If--l·--------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規才各⑵297姻 71^-：

Claims (1)

  1. 530049
    双面影印 N—W—W—m^ra 一 第0881 1 2548號專利申請案申請專利範圍修正本 修正日期：9 1年S月 1· 一種具有式（1)之化合物及其藥學上可接受之鹽類： R1 i^T^S R3 — X1 — NR: 一 G (I) 其中： G 為 N=C(NH)2或 nhc(=nh)nh2 ; R1為氫或鹵基； X為C〇、CH2或s〇2 ; R2為氫、芳基、雜芳基、CM環烷基或c μ烷基，其中 各個Cp環院基或匚以烷基任擇地以一或多個獨立爭自 下列的取代基所取代：鹵基、芳基、雜基、C、@ ，'7咳烷基 、cv7環烯基、羥基、〔"烷氧基、0-雜基1、Γ U烷基 、C〇2R7及 NR4R5 ; X 1為芳烯、任擇地以一或多個R6取代之C ! 完偉其 任擇地以R6取代之環（CV7)烷撐基，其中環（C4·7)烷撐義 任擇地含有選自氧、S(0)p4NR7之雜原子部份； 或FT與X1可與其所連接之氮原子一起形成一個氣續p 丁二烯、咄咯烷、哌啶或高哌啶環； R3為 C〇2R7、CH2OH、CONRsR9或 CH2NR8R(); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 530049 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 我當X與R-係彼此獨立時，及X1為任擇地以一或多個 R6取代之甲撐，或為一個任擇地含有選自氧、s(〇八或 NR之雜原子部份及任擇地以r6取代的1，卜環心，）烷 撐時， 則R與R可與其所連接之氮與χΐ 一起形成一個式（IA) 或（ΙΒ)之基·· 參
    (ΙΑ) k (IB) χγ° —NR* 其中X2為乙烯、正-丙烯或正-丙丁烯； R與R·各獨立地為氫、芳基或任擇地以芳基取代的C ^ 烷基； R6為鹵基、羥基、Cm烷氧基、Cl_6烷基硫基、〔3 7環、燒 基、SH、芳基、C〇2R7、C〇nHR8、或任擇地以芳基、 c】_6烷氧基、co2H、羥基、c〇NR8R9或nr8r9取代的Ci 6 烷基·； R7為氫或C^6烧基； R與R各獨立地為氫或任擇地以經基、C 〇 r 7、r 2 、匕 1_6 氧基、或NR4R5取代的（：卜6烷基； 或R8與R9可與其所連接之氮原子一起形成一個4至7 環，該環任擇地納入選自氧、硫或NR7之額外的雜原 基； ’、 P為〇、1或2 ; 烷 員 子 ----------------------••裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .tr丨 :線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公爱） 530049 或 丁 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 芳基ί糸指任擇地以一或多個揭立地選自c I。烷基、 C 1 燒氧基或鹵基之取代基取代的笨基； ▲基係指飽和的或者部份或完全不飽和之5至7員雜 裒成環至多含有二個獨立地選自氧、氮與疏之雜原子 ’且任擇地為一或多個獨立地選自CN6烷基、烷氧 基、C〇2R7或鹵基之取代基所取代； 4芳基”係指完全不飽和之5至7員之雜環，該環至多含 有二個獨立地選自氧、氮與硫之雜原子，且任擇地為一 或多個獨立地選自C"烷基、Cw烷氧基、C02R7或鹵基 之取代基取代； “雜基丨，’係指四氫咄喃_2_基（2-THP); 及‘‘芳稀’’係指任擇地為一或多個獨立地選自c16烷基、 c 1-〇燒氧基、C〇2R7或鹵基之取代基所取代的苯撐。 2.如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中Rl為鹵基 〇 3 ·如申清專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中X為S〇2 〇 · 4·如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中R2為氫、 CP環烷基或Cn6烷基，其中各個〇3_7環烷基或c!_6烷基 任擇地為芳基、雜基、C3_7環烷基、羥基、〇-雜基1、 烷氧基、c〇2H、COHCw烷基）或NR4R5所取代， R2與X1可與其所連接之氮原子一起形成一個氮雜環 二烯、ϋ比咯烷、哌啶或高哌啶環。 5·如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中X1為苯名 本紙張尺度適用中國國家標準（Qg) Α4規格（21〇><297公楚） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    530049 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 ，其任擇地為一或二個獨立地選自於曱氧基或齒基的取 代基所取代；或是為Ci_:、烷撐基，其任擇地為一或多個 選自芳基或（任擇地為芳基、Cl_6烷氧基、c〇2H、羥基 、NH2或（ΓΟΝΗ:取代之Cl_6烷基）之基所取代：或是為任 擇地為R6取代之環（C4_7)烷撐基，其任擇地含有選自於 氧、S(0)p*NR7之雜原子部份；或义與以可與其所連接 之氮原子一起形成一個氮雜環丁二烯、吡咯烷、哌啶 南派σ定環。 6·如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中r3 c〇2r7或 conr8r9。 7.如申請專利範11第；!項之化合物或鹽類，其中Ri為氯基 或溴基。 8·如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中R2為氫或 為任擇地以咄啶基、NW、H〇4〇-雜基】取代之Cm 烷基，或R2與X】可與其所連接之氮原子一起形成一個氮 ^環丁 一稀、17比洛烧、吸σ定或高派σ定環。 9. 如申請專利範圍第丨項之化合物或鹽類，其中χ1為任擇 地以一或多個選自芳基或（任擇地為羥基、胺基 CONH2取代之Cl_4烷基）之基取代之甲撐，或是為環丁 、環戊烯、環己烯、環庚烯、四氫吼喃烯、以R7取代 啦啶烯，或X1與R2可與其所連接之氮原子一起形成 IL雜環丁 一烤、17比17各烧、派σ定或高吸σ定環。 或 為 或 稀 之 個 10. 如申請專利範圍第丨項之化合物或鹽類，其中R3為c〇 ' c〇NH2 > CON(CH3)(CH2)2OH > CON(CH3)(CH2)2NHCH Η
    ----------------------裝..................、訂------------------線· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 530049 A8 B8 C8 _______—__ 六、申請專利範圍 C〇2(Ci_3)燒基、c〇NH(CH2)2〇H、c〇NH(CH2):〇CH;、 (嗎啉代基）CO或（4-甲基哌嗉）CO。 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ]1 •如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中R1為氯基 〇 1 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中R2為氫、 CH2CH2N(CH3)2、CH3、CH2CH2OH、CH2CH20(2-THP)、咄啶 基曱基、苄基或甲氧苄基，或R2與χΐ可與其所連接之氮 原子一起形成一個氮雜環丁二烯、咄咯烷、哌啶或高哌 17定環’其經由該環之2-位置而交聯至R3部分。 13·如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中χΐ為 C(CH3)2、4,4-四氫咄喃烯、Ν_曱基·4,心咄啶烯、cH2、 CH(CH(CH3)2) . CH(CH2)4NH2 > CH(CH2)3NH2 ^ CH(CH2)C〇NH2、1，1_環丁、歸、環戊烤、環己烯 、Lb環庚烯，或X1與R2可與其所連接之氮原子一起形 成個氮雜環丁二烯、吡咯烷、哌啶或高哌啶環，其經 由遠壞之2-位置而交聯至R3部份。 Μ·如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中R3為co2H 〇 15. 如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中R2為氫、 CH2CH2N(CH3)2 > CH3 ^ CH2CH2OH ^ CH2CH2〇(2-THP) ^ ,1R2 ;、可人其所連接之氮原子一起形成一個吡咯烷環，其 絰由忒裱之2-位置而交聯至R3部分。 16. 如申請專利範圍第1項之化合物或S類，其中X1為 C(CH3)2、丨，;^環戊烯、宄4-四氫呲喃烯、甲基一，心 &張尺歧财目-—-
    、申請專利範圍 ―疋烯或乂與R-可與其所連接之氮原子一起形成一個 氮雜環丁二埽、吡嚷烷或哌咬環，其經由該環之2-位置 而交聯至R3部份。 申。月專利乾圍第1項之化合物或鹽類，其中X為S02 在汉-χ撕2之部分，當X1與R2係彼此獨立時，X1為 擇也以《夕個R取代之甲撐，或為-個任擇地含有 k自方、氧、s(o)p4NR7之雜原子部份及任擇地以r6取代 ’衣（C4 J烷撐’R與1^能與其所連接之氮與X丨一起 形成一個式（IA)或（IB)之基： ........................裝i: (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) V0 χ[ /0 •0 "X 丫 X——NRS —訂， (ΙΑ) (IB) 其中Χ2為乙烯、正-丙烯或正-丙丁烯。 :線丨 ★申胡專利軌圍第1 7項之化合物或鹽類，其中X丨為 C((JH3)2、環丁歸、U-環戊婦、環己歸、4,4· 四氫吼喃烯、N-甲基4,4_吡啶烯。 申叫專利範圍第1 7項之化合物或鹽類，其中&為乙烤 〇 -申叫專利範圍第1 8項之化合物或鹽類，其中X2為乙晞 〇 - 1 ·如申叫專利乾圍第丨項之化合物或鹽類，其中民丨為氯基 或，臭基，X 為 s〇2，R'為氫、CH2CH2N(CH3)2、ch3、
    530049 A8 B8 C8 Γ-----^- 六、申請專利範圍 CH2CH2OH、CH2CH2〇（2-THP)、口比啶基甲基、苄基或 甲氧T基’或R與X1可與其所連接之氣原子一起形成一 個氣雜環丁二烯、σ比咯烷、哌啶或高哌啶環，其經由該 環之2-位置而交聯至R3部份；χι為c(CH3)2、4,4_四氫咄 喃烯、N-甲基-4,4-咄啶烯、CH2、CH(CH(CH;)2)、 CH(CH2)4NH2、CH(CH2)3NH2、CH(CH2)CONH2、1，1- 環丁烯、1，1-環戊烯、丨，^環己烯、環庚烯，或X1 與R可與其所連接之氮原子一起形成一個氮雜環丁二 烯、°比咯烧、°辰啶或高σ底啶環，其經由該環之2 -位置而 交聯至 R，部份；Rj 為 C〇2H、c〇NH2、c〇n(ch )(CH2)2〇h 、con(ch3)(ch2)2nhch3 、CCMC")院基、 C0NH(CH2)20H、C0NH(CH2)20CH3、（嗎琳代基）co或 (4-甲基哌嗉）C0。 22.如申請專利範圍第丨項之化合物或鹽類，其中r1為氣基 ，X為S02 ; R2若為獨立則為氫、CH2cH2N(CHa、甲基 | 、CH2CH2〇H、CH2CH2〇(2-THP)、吼啶基甲基、苄基 或甲氧节基；X1若為獨立則為C(CH3)2、丨’^環戊烯、 4,4-四氫咄喃烯、N•曱基_4，‘咄啶烯；或χι與r2可與其 所連接之氮原子一起形成一個氮雜環丁二烯、哏咯烷、 哌啶或高哌啶環，其經由該環之2-位置而交聯至γ部份 ;及113為 co2h。 23· —種用於治療尿型血纖維蛋白溶酶原激活劑居間 調節的狀況或作用的藥學組成物，其包含有如申請專利 範圍第1至22項中任一項之化合物或鹽類。 -----— _-7- ___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4^ (210X297^) — ---*---- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    、申請專利範圍 24·2申請專利範圍第23項之藥學組成物，其進一步包含藥 +上可接受之輔劑、稀釋劑或載劑。 〕·如申請專利範圍第23項之藥學組成物，其中該狀況或作 用為血管生成作用（新血管化作用）、骨之重構、胚胎於 子宮之著床、免疫細胞浸潤至發炎位址、排卵、精子生 成作用、牛皮癬、傷口修復期間之組織改型及器官之分 化作用、纖維變性、腫瘤局部侵襲至鄰近區域、腫瘤細 之 胞自一級位址轉移擴散至二級位址、及關節炎中組織 破壞。 26·—種製備如申請專利範圍第i項之式⑴化合物或其 類的方法，其包括對應的丨_胺基異喳啉衍生物（n) R1 R3-X1 — N。一 X
    (II) 與氰醯胺（NH2CN)或與一種作用為“NHC +=NH，，合成纖 維的試劑之反應，其中…、尺^尺:^乂與/係如申請專 利範圍第1項中所界定者。 27. —種製備如申請專利範圍第1項之式⑴化合物或其鹽 類的方法，其包括對應的]-胺基異喳啉衍生物（1丨），其 中R1、R2、R:’、X與Χι係如申請專利範圍第】項中所界 定者， ---------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公楚)' ' 530049 、申請專利範圍 R1
    (II) ;、 種作用為經保護的脒（2 + )合成纖維之試劑（πI) 反應， 之 2 + 而得一種式（IV)之中間物， P1 (III) R3-X1—NR^—X R*
    (IV) 其中G為一種經保護的脈部份N^C^NHPKNHP!)或其互 變兴構物’其中？與P1為氮保護基，該中間產物可經便 利的去保瘦作用而得式（I)之化合物或其鹽類。 28·如申请專利範圍第27項之方法，其中？與？1係選自於由 特-丁氧羰基（“Boc—)、苄基和苄基氧羰基所組成之群組 中。 29· —種製備如申請專利範圍第】項之式⑴化合物或其鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)
    530049 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 類的方法，其包括對應的式（V)化合物之反應 R1 R3 — X1—NI^—X
    (V) 其中R1、R2、Rj、X與X1係如申請專利範圍第1項中所 界定者，而Z為一種適宜的離去基，且該反應係藉由以 胍之游離鹼來置換該離去基而進行。 30. 如申請專利範圍第29項之方法，其中Z係選自於由氣、 溴或氧苯基所組成之群組中。 31. —種具有式（II)之化合物或其鹽類： R1 R3 ——X1 — NRj-X
    (II) 其中R1、R2、R3、X與X1如申請專利範圍第1項所界定 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） --------------------裝------------------、可------------------線· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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