HK18197A - Carboxamide derivatives - Google Patents
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Claims (16)
1. Verbindung der Formel I,worin die Gruppe >X-Y-Z< ausgewählt ist ausund
A für eine direkte Bindung steht, wenn Z Stickstoff bedeutet, und für Sauerstoff steht, wenn Z Kohlenstoff bedeutet;
R1 ausgewählt ist aus (2-10C)Alkyl, das gegebenenfalls einen oder mehrere Fluor-Substituenten enthält;
Phenyl-(1-6C)alkyl, worin der (1-6C)Alkyl-Teil gegebenenfalls einen Fluoro- oder (1-4C)Alkoxy-Substituenten trägt und worin der Phenyl-Teil gegebenenfalls einen Substituenten trägt, der ausgewählt ist aus Halogeno, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy und Trifluoromethyl; (3-8C)Cycloalkyl und (3-8C)Cycloalkyl-(1-6C)-alkyl,worin der cyclische Teil derselben gegebenenfalls eine ungesättigte Gruppierung enthält und gegebenenfalls 1 oder 2 (1-4C)Alkyl-Substituenten trägt;
Ra für Wasserstoff oder Methyl steht;
Rc ausgewählt ist aus Wasserstoff und (1-4C)Alkoxy;
Rd für Wasserstoff, (3-8C)Cycloalkyl, (3-8C)Cycloalkyl-(1-4C)alkyl oder (1-10C)Alkyl steht, das gegebenenfalls eine oder zwei Doppel- oder Dreifachbindungen enthält, wobei das (1-10C)Alkyl gegebenenfalls zusätzlich einen Substituenten P trägt, der ausgewählt ist aus Cyano, Carboxy, 1 H-Tetrazol-5-yl, (1-4C)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl der Formel CONR2R3, Ureido der Formel NR4CONR2R3, Carbamoyloxy der Formel OCONR2R3, Carbamat der Formel NR4COOR5, Acylamino der Formel NR4COR5, Acyloxy der Formel OCOR5 und (gegebenenfalls oxidierten) Thio-Gruppen der Formel S(0)"R5, worin
(1) R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, (1-6C)Alkyl und Phenyl, worin der Phenyl-Teil gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die ausgewählt sind aus Halogeno, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy und Trifluoromethyl, und R3 und R4 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und (1-6C)Alkyl, oder
(2) R2 und R3 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Pyrrol-, Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Piperazin- oder N-(1-6C)Alkylpiperazin-Ring bilden und R4 für Wasserstoff oder (1-6C)-Alkyl steht,
R5 ausgewählt ist aus (1-4C)Alkyl und Phenyl, worin der Phenyl-Teil gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die ausgewählt sind aus Halogeno, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy und Trifluoromethyl, und
n für die Ganzzahl 0, 1 oder 2 steht; und
M für eine saure Gruppe steht, die ausgewählt ist aus Carboxy, Acylsulfonamido der Formel -CO.NH.S02R* ' und 1H-Tetrazol-5-yl, worin
R6 ausgewählt ist aus (1-4C)Alkyl, (3-6C)Cycloalkyl, Phenyl und Heteroaryl mit 5 oder 6 Atomen, von denen mindestens eines aus Kohlenstoff besteht und mindestens eines ausgewählt ist aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, worin jeder der aromatischen und heteroaromatischen Teile gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die ausgewählt sind aus Halogeno, Amino, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy und Trifluoromethyl;
oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin
R1 ausgewählt ist aus (3-7C)Alkyl, das gegebenenfalls einen oder mehrere Fluor-Substituenten trägt; Phenyl-(1-4C)alkyl, worin der (1-4C)Alkyl-Teil gegebenenfalls einen Fluoro- oder (1-4C)Alkoxy-Substituenten trägt und worin der Phenyl-Teil gegebenenfalls einen Substituenten trägt, der ausgewählt ist aus Halogeno, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy und Trifluoromethyl; (3-6C)Cycloalkyl und (3-6C)Cycloalkyl-(1-4C)-alkyl,worin der cyclische Teil derselben gegebenenfalls eine ungesättigte Gruppierung enthält und gegebenenfalls 1 oder 2 (1-4C)Alkyl-Substituenten trägt;
Ra für Wasserstoff steht;
Rd für Wasserstoff, (3-6C)Cycloalkyl, (3-6C)Cycloalkyl-(1-2C)alkyl oder (1-5C)Alkyl steht, das gegebenenfalls eine Doppel- oder Dreifachbindung enthält, wobei das (1-5C)Alkyl gegebenenfalls zusätzlich einen Substituenten P trägt, der ausgewählt ist aus Cyano, Carboxy, 1H-Tetrazol-5-yl, (1-2C)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl der Formel CONR2R3 und oxydierten Thio-Gruppen der Formel S(0)"R5, worin
(1) R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, (1-4C)Alkyl und Phenyl, worin der Phenyl-Teil gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die ausgewählt sind aus Halogeno, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy und Trifluoromethyl, und R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff und (1-4C)Alkyl, oder
(2) R2 und R3 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Piperidin-, Morpholin-, Piperazin- oder N-(1-2C)Alkylpiperazin-Ringbilden,
R5 ausgewählt ist aus (1-4C)Alkyl und Phenyl, worin der Phenyl-Teil gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die ausgewählt sind aus Halogeno, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy und Trifluoromethyl, und
n für die Ganzzahl 1 oder 2 steht; und
M für eine saure Gruppe steht, die ausgewählt ist aus Carboxy, Acylsulfonamido der Formel - CO.NH.S02 R6 und 1H-Tetrazol-5-yl, worin
R6 ausgewählt ist aus (1-4C)Alkyl, (3-6C)Cycloalkyl, Phenyl und Heteroaryl mit 5 oder 6 Atomen, von denen mindestens eines aus Kohlenstoff besteht und mindestens eines aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt ist, worin die aromatischen oder heteroaromatischen Teile gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten tragen, die ausgewählt sind aus Halogeno, Amino, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy und Trifluoromethyl.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin
R2 und R3 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und (1-4C)Alkyl;
R 5 für (1-4C)Alkyl steht;
n für die Ganzzahl 1 oder 2 steht; und
R6 ausgewählt ist aus (1-4C)Alkyl, Phenyl und Heteroaryl mit 5 oder 6 Atomen, von denen mindestens eines aus Kohlenstoff besteht und mindestens eines aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt ist, worin die aromatischen oder heteroaromatischen Teile gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten tragen, die ausgewählt sind aus Halogeno, Amino, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy und Trifluoromethyl.
4. Verbindung nach Anspruch 1, welche ausgewählt ist aus
(i) Indolen der Formel la
(ii) Indazolen der Formel Ib
(iii) Indolinen der Formel Id
und
(iv) Indazolen der Formel le
oder einem pharmazeutisch zulässigen Salz davon.
5. Verbindung nach Anspruch 4, worin M für Carboxy, 1H-Tetrazol-5-yl oder einem Radikal der Formel -CO.NH.S02R6 steht, worin R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls wie in Anspruch 1 angegeben substituiert ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1, welche ausgewählt ist aus Indol-Derivaten der Formel lla
und Indazol-Derivaten der Formel Ilb,worin R1, Ra, Rd und M die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
7. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 ausgewählt ist aus
(a) Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, 3-Methylbutyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, Heptyl, 1-Ethylpentyl und Nonyl, welche jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Fluor-Substituenten substituiert sind;
(b) Benzyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, 1-Phenylpropyl, 2-Phenylpropyl, 3-Phenylpropyl, 1-Methyl-1-phenylethyl, 1-Phenylpropyl, 1-Phenylbutyl und 1-Phenylpentyl, welche jeweils im Alkyl-Teil gegebenenfalls durch Methoxy oder Ethoxy substituiert sind und welche jeweils im Phenyl-Teil gegebenenfalls durch Fluoro, Chloro, Bromo, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy substituiert sind;
(c) Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, 1-Cyclopentylethyl, 2-Cyclopentylethyl, 1-Cyclopentylpropyl, 1-Cyclopentylbutyl und 1-Cyclohexylbutyl, welche jeweils im cyclischen Teil gegebenenfalls durch Methyl, Ethyl oder Isopropyl substituiert sind; und
(d) Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cyclopentenyl-(1-6C)alkyl und Cyclohexenyl-(1-6C)alkyl, welche im cyclischen Teil jeweils gegebenenfalls durch Methyl, Ethyl oder Isopropyl substituiert sind;
Rc für Methoxy oder Ethoxy steht;
Rd ausgewählt ist aus Cyclpropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, 3-Methylbutyl, Pentyl, Hexyl, Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, 2-Methylallyl, 3-Methylbut-2-enyl, 1,3-Butadienyl, 1,3-Pentadienyl, 2-Propinyl und 3-Butinyl, worin die Alkyl-Gruppen jeweils gegebenenfalls einen Substituenten P tragen;
R2, R3, R4 und der N-Substituent eines Piperazins, sofern die jeweilige Gruppe aus (1-6C)Alkyl besteht, unabhängig ausgewählt sind aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl und Pentyl;
R5 für Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl steht; und
R6 für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Benzyl, 1-Naphthylmethyl oder 2-Naphthylmethyl steht, worin der aromatische oder heteroaromatische Teil gegebenenfalls so substituiert ist, wie es oben in R1 für einen Phenyl-Teil angegeben ist.
8. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 für 3-Methylbutyl oder Cyclopentylmethyl steht; Ra für Wasserstoff oder Methyl steht; Rc für Methoxy steht; Rd für Methly, 2-Carbamoylethyl oder 1-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethyl steht; und M für Carboxy oder Acylsulfonamido der Formel -CO.NH.S02R6 steht, worin R6 für 2-Methylphenyl steht; oder ein pharamzeutisch zulässiges Salz davon.
9. Verbindung nach Anspruch 1, worin
R1 für Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, 3-Methylbutyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, Heptyl, 1-Ethylpentyl, Nonyl, Benzyl, 4-Chlorobenzyl, 4-Trifluoromethylbenzyl, 4-Methylbenzyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, 1-Methyl-1-phenylethyl, 1-Phenylpropyl, 1-Phenylpentyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclopentylethyl, 1-Cyclopentylbutyl, 1-Cyclohexylpropyl, 1-Cyclohexylbutyl, Cyclopentenylmethyl oder 1-Cyclohexen-4-ylmethyl steht;
Rc für Wasserstoff oder Methoxy steht;
Rd für Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, 1,3-Butadienyl oder 2-Propinyl steht, wobei diese Gruppe gegebenenfalls zusätzlich einen Substituenten P trägt;
R2, R3 und R4 ausgewählt sind aus
(a) R2 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl, Phenyl, 2-Methylphenyl oder 4-Chlorophenyl und R3 und R4 sind jeweils ausgewählt aus Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; und
(b) R2 und R3 bilden zusammen mit dem benachbarten Stickstoff einen Piperidin-, Morpholin- oder N-Methylpiperazin-Ring und R4 ist Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R5 für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl, 2-Methylphenyl oder 4-Chlorophenyl steht; und
R6 für Methyl, Isopropyl, Butyl, Cyclopentyl, Phenyl, 4-Chlorophenyl, 4-Methylphenyl, 2-Chlorophenyl, 2-Aminophenyl, 2-Methylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Naphthyl, Thien-2-yl oder 6-Chloropyrid-3-yl steht.
10. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 für Cyclopentylmethyl steht, Rc für Methoxy steht und R6 für Phenyl, 2-Aminophenyl, 2-Methylphenyl, 2-Methoxyphenyl oder 2-Chlorophenyl steht.
11. Verbindung nach Anspruch 1, welche ausgewählt ist aus N-[4-[1-(2-Carbamoylethyl)-5-(N-cyclopentyl- methylcarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzolsulfonamid und N-[4-[5-(N-Cyclo- pentylmethylcarbamoyl)-1-[1-(N, N-dimethylcarbamoyl)ethyl]indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzolsulfonamid oder einem pharmazeutisch zulässigen Salz davon.
12. Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 11, welches mit einer Base gebildet ist, die ein physiologisch zulässiges Kation bildet.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Abspruch 1, bei welchem
(A) für solche Verbindungen, worin M für eine Carbonsäuregruppe steht, ein geeigneter Ester der Formel 111,
worin Rh für eine in geeigneter Weise entfernbare Säureschutzgruppe steht, zersetzt wird;
(B) ein Amin der Formel R1NHRa mit einer Carbonsäure der Formel IV
worin T die oben für M angegebene Bedeutung besitzt, oder ein reaktives Derivat davon acyliert wird;
(C) eine Verbindung der Formel V,
worin T die oben für M angegebene Bedeutung besitzt, mit einem der folgenden umgesetzt wird: (1) einem Reagens der Formel U.Rd, (2) einem in geeigneter Weise polarisierten Vinyl-Reagens der Formel CH2 =CHP, worin das Vinyl-Reagens gegebenenfalls an der Vinyl-Gruppe zusätzliche AlkylSubstituenten trägt, und (3) einem in geeigneter Weise polarisierten Ethinyl-Reagens der Formel CH=CP;
(D) für eine Verbindung der Formel I, worin >X-Y-Z< die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung (a) besitzt, ein Indol der Formel VI
mit einem Alkylierungsmittel der Formel VII,
worin T die für M angegebene Bedeutung besitzt, (1) in Gegenwart einer geeigneten Lewis-Säure oder (2) ohne eine Lewis-Säure umgesetzt wird;
(E) für eine Verbindung der Formel I, worin M für 1H-Tetrazol-5-yl steht, ein Cyano-Derivat der Formel VIII
mit einem Azid umgesetzt wird;
(F) für eine Verbindung der Formel, worin M für eine Gruppe der Formel -CO.NH.S02.R6 steht, eine Verbindung der Formel I, worin M für Carboxy steht, mit einem Sulfonamid-Derivat der Formel R6.S02.NH2 in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels umgesetzt wird oder ein reaktives Derivat der Säure der Formel I mit einem Sulfonamid der Formel R6.S02.NH2 oder einem Salz davon umgesetzt wird;
(G) für eine Verbindung der Formel I, worin >X-Y-Z< die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung (b) besitzt, ein Aminooxim der Formel IX
worin T die für M angegebene Bedeutung besitzt, dehydratisiert wird, indem zunächst eine Verbindung der Formel IX mit einem geeigneten Kondensationsmittel umgesetzt wird und hierauf erhitzt wird; oder, ohne vorhergehende Derivatbildung, ein Aminooxim der Formel IX erhitzt wird;
(H) für eine Verbindung der Formel I, worin >X-Y-Z< die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung (b) besitzt, eine modifizierte Version des Verfahrens (A) oder (E) ausgeführt wird, bei welcher ein Indazol der Formel XI
mit einer Verbindung der Formel VII, worin T für COORh oder CN steht und U für Halogeno steht, welches das gleiche wie das Hal des Indazols der Formel XI sein kann oder auch davon verschieden sein kann, einer Kreuzkupplung unterworfen wird, um eine entsprechende Verbindung der Formel 111 oder VIII herzustellen, worin )X-Y-Z< die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung (b) besitzt, worauf die Gruppe COORh bzw. die Gruppe CN in eine der Gruppen überführt wird, die oben für M angegeben sind, indem das Verfahren (A) bzw. (E) angewendet wird;
(I) für eine Verbindung der Formel I, worin >X-Y-Z< die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung (e) besitzt, eine Imino-Verbindung der Formel XII
mit einem Alkylierungsmittel der Formel VII, worin T die für M angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer geeigneten Base und in einem Lösungsmittel alkyliert wird;
(J) für eine Verbindung der Formel I, worin >X-Y-Z< die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung (d) besitzt, ein Indol der Formel I, worin >X-Y-Z< die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung (a) besitzt, hydriert wird;
(K) eine Doppelbindung einer Verbindung der Formel I, worin Rd eine Doppelbindung enthält, reduziert wird, um die entsprechende Verbindung der Formel I herzustellen, worin Rd keine Doppelbindung enthält;
(L) für eine Verbindung der Formel I, worin P für eine Carboxy-Gruppe steht, ein Ester der Formel XIII,
worin T die für M angegebene Bedeutung besitzt und Rh die beim Verfahren (A) angegebene Bedeutung besitzt, durch das Verfahren (A) zersetzt wird;
(M) für eine Verbindung der Formel I, worin P für eine Carbamoyl-Gruppe der Formel CONR2R3 steht, ein Amin der Formel HNR2R3 mit einer entsprechenden Säure der Formel XIVoder einem reaktiven Derivat davon, worin T die für M angegebene Bedeutung besitzt, acyliert wird; (N) für eine Verbindung der Formel I, worin P für eine 1 H-Tetrazol-5-yl-Gruppe steht, ein Nitril der Formel XV
worin T die für M angegebene Bedeutung besitzt, durch das Verfahren (E) mit einem Azid umgesetzt wird;
(O) für eine Verbindung der Formel I, worin P für NR4CONR2R3, OCONR2R3, NR4COOR5, NR4COR5 oder OCOR5 steht, eine Verbindung der Formel XVI,
worin T die für M angegebene Bedeutung besitzt und QK für NR4H oder OH steht, mit einem Acylierungsmittel acyliert wird;
(P) für eine Verbindung der Formel I, worin P für S(O)nR5 steht und n für 0 steht, eine Verbindung der Formel XVII,
worin T die für M angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Mercaptan der Formel R5SH umgesetzt wird;
(Q) für eine Verbindung der Formel I, worin P für S(O)nR5 steht und n für 1 oder 2 steht, eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin n für 0 oder 1 steht, oxidiert wird; und
(R) für eine Verbindung der Formel I, worin Ra für Methyl steht, eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin Ra für Wasserstoff steht, methyliert wird;
wobei, sofern nichts anderes angegeben ist, L für eine (1-10C)Alkylen-Gruppe steht, die gegebenenfalls eine oder zwei Doppel- oder Dreifachbindungen enthält; T ausgewählt ist aus (1) COORh, worin Rh ausgewählt ist aus (1-6C)Alkyl, das gegebenenfalls einen Acetoxy-, (1-4C)Alkoxy- oder (1-4C)-Alkylthio-Substituenten trägt, Phenyl und Benzyl; (2) CN; und (3) den für M in Anspruch 1 angegebenen Werten; U für Halogeno, Alkansulfonyloxy oder Arensulfonyloxy steht; und Hal für Halogeno steht; und
worauf, wenn ein pharmazeutisch zulässiges Salz gewünscht wird, eine saure Form der Verbindung der Formel I mit einer Base, die ein physiologisch zulässiges Kation liefert, umgesetzt wird.
14. Verbindung der Formel III
worin Rh für (1-6C)Alkyl, das gegebenenfalls einen Acetoxy-, (1-4C)Alkoxy- oder (1-4C)Alkylthio-Substituenten trägt, Phenyl oder Benzyl steht und die Gruppe >X-Y-Z< , A, R1, Ra, Rc und Rd die in einem der Ansprüche 1 bis 12 angegebenen Bedeutungen besitzen.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung der Formel 1 oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungs- oder Trägermittel enthält.
16. Die Verwendung einer Verbindung der Formel 1 oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines neuen Medikaments für die Verwendung bei der Antagonisierung einer oder mehrerer der Wirkungen einer oder mehrerer Leukotrien-Typen in einem Lebewesen.
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