FR3117339A1 - Utilisation des bactériorubérines et leurs dérivés glycosylés pour prévenir et traiter les maladies impliquant une dérégulation de l’agrégation des protéines, comme les maladies neurodégénératives - Google Patents
Utilisation des bactériorubérines et leurs dérivés glycosylés pour prévenir et traiter les maladies impliquant une dérégulation de l’agrégation des protéines, comme les maladies neurodégénératives Download PDFInfo
- Publication number
- FR3117339A1 FR3117339A1 FR2013390A FR2013390A FR3117339A1 FR 3117339 A1 FR3117339 A1 FR 3117339A1 FR 2013390 A FR2013390 A FR 2013390A FR 2013390 A FR2013390 A FR 2013390A FR 3117339 A1 FR3117339 A1 FR 3117339A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- bacterioruberins
- glycosylated
- disease
- composition
- bacterioruberine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 title claims abstract description 42
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 title claims abstract description 31
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 20
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 title abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 63
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims abstract description 51
- UVCQMCCIAHQDAF-RNTVPSGKSA-N bacterioruberin Chemical compound CC(O)(C)CC[C@H](C(C)(C)O)/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(\C)/C=C/C=C(\C)/C=C/C=C(\C)/C=C/[C@H](CCC(C)(C)O)C(C)(C)O UVCQMCCIAHQDAF-RNTVPSGKSA-N 0.000 claims abstract description 44
- UVCQMCCIAHQDAF-GYOQZRFSSA-N alpha-Bacterioruberin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C(CCC(C)(C)O)C(C)(C)O)C=CC=C(/C)C=CC=C(/C)C=CC(CCC(C)(C)O)C(C)(C)O UVCQMCCIAHQDAF-GYOQZRFSSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 23
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 20
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 16
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims abstract description 9
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 17
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 15
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims description 11
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014670 posterior cortical atrophy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 3
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 2
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 38
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 241001524194 Arthrobacter agilis Species 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 13
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 13
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 13
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 13
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 12
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 description 12
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 10
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 9
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 9
- 241000192041 Micrococcus Species 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 9
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 9
- OSCJHTSDLYVCQC-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl 4-[[4-[4-(tert-butylcarbamoyl)anilino]-6-[4-(2-ethylhexoxycarbonyl)anilino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC(CC)CCCC)=CC=C1NC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC(C)(C)C)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C(=O)OCC(CC)CCCC)=N1 OSCJHTSDLYVCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000006951 hyperphosphorylation Effects 0.000 description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 7
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 7
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 7
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 241001156739 Actinobacteria <phylum> Species 0.000 description 4
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 4
- 150000001746 carotenes Chemical class 0.000 description 4
- 235000005473 carotenes Nutrition 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- -1 isoprenoid compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 4
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 4
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 6-methyloxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N Lycopene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1C(=C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=C)CCCC2(C)C UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 3
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 3
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 3
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N trans-lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N 0.000 description 3
- 239000012109 Alexa Fluor 568 Substances 0.000 description 2
- 241000203069 Archaea Species 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000204946 Halobacterium salinarum Species 0.000 description 2
- 241000191948 Kocuria rosea Species 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 108090000192 Methionyl aminopeptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000009664 Microtubule-Associated Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010020004 Microtubule-Associated Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102100021118 Microtubule-associated protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 2
- ANVAOWXLWRTKGA-XHGAXZNDSA-N all-trans-alpha-carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1C(C)=CCCC1(C)C ANVAOWXLWRTKGA-XHGAXZNDSA-N 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 2
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 2
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 2
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960005375 lutein Drugs 0.000 description 2
- KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N lutein Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\[C@H]1C(C)=C[C@H](O)CC1(C)C KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical group 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N vitamin A aldehyde Natural products O=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N xanthophyll Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C=C(C)C(O)CC2(C)C FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N 0.000 description 2
- 235000008210 xanthophylls Nutrition 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 2
- JKQXZKUSFCKOGQ-JLGXGRJMSA-N (3R,3'R)-beta,beta-carotene-3,3'-diol Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C[C@@H](O)CC1(C)C JKQXZKUSFCKOGQ-JLGXGRJMSA-N 0.000 description 1
- 241000456624 Actinobacteria bacterium Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 239000012103 Alexa Fluor 488 Substances 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 241000186063 Arthrobacter Species 0.000 description 1
- 239000012583 B-27 Supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- SEBIKDIMAPSUBY-ARYZWOCPSA-N Crocin Chemical compound C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H](O)[C@@H]1O)O)OC(=O)C(C)=CC=CC(C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1)O)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SEBIKDIMAPSUBY-ARYZWOCPSA-N 0.000 description 1
- SEBIKDIMAPSUBY-JAUCNNNOSA-N Crocin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C(=O)OC1OC(COC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C(O)C1O)C=CC=C(/C)C(=O)OC3OC(COC4OC(CO)C(O)C(O)C4O)C(O)C(O)C3O SEBIKDIMAPSUBY-JAUCNNNOSA-N 0.000 description 1
- 235000015655 Crocus sativus Nutrition 0.000 description 1
- 244000124209 Crocus sativus Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N Cyclohexanecarboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N D-Gulose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N D-allopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 108010082495 Dietary Plant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108050001049 Extracellular proteins Proteins 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108700023372 Glycosyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 241000205065 Haloarcula Species 0.000 description 1
- 241000205062 Halobacterium Species 0.000 description 1
- 241001495440 Halorubrum sodomense Species 0.000 description 1
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical group CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N L-altropyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N Lycophyll Natural products OC/C(=C/CC/C(=C\C=C\C(=C/C=C/C(=C\C=C\C=C(/C=C/C=C(\C=C\C=C(/CC/C=C(/CO)\C)\C)/C)\C)/C)\C)/C)/C JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241001312746 Salinibacter ruber Species 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- JKQXZKUSFCKOGQ-LQFQNGICSA-N Z-zeaxanthin Natural products C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1C=CC(C)=CC=CC(C)=CC=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C[C@@H](O)CC1(C)C JKQXZKUSFCKOGQ-LQFQNGICSA-N 0.000 description 1
- QOPRSMDTRDMBNK-RNUUUQFGSA-N Zeaxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCC(O)C1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)CC(O)CC2(C)C QOPRSMDTRDMBNK-RNUUUQFGSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- JKQXZKUSFCKOGQ-LOFNIBRQSA-N all-trans-Zeaxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)CC(O)CC2(C)C JKQXZKUSFCKOGQ-LOFNIBRQSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 235000003903 alpha-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011795 alpha-carotene Substances 0.000 description 1
- ANVAOWXLWRTKGA-HLLMEWEMSA-N alpha-carotene Natural products C(=C\C=C\C=C(/C=C/C=C(\C=C\C=1C(C)(C)CCCC=1C)/C)\C)(\C=C\C=C(/C=C/[C@H]1C(C)=CCCC1(C)C)\C)/C ANVAOWXLWRTKGA-HLLMEWEMSA-N 0.000 description 1
- AFVLVVWMAFSXCK-VMPITWQZSA-N alpha-cyano-4-hydroxycinnamic acid Chemical compound OC(=O)C(\C#N)=C\C1=CC=C(O)C=C1 AFVLVVWMAFSXCK-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000008335 axon cargo transport Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- 229940110767 coenzyme Q10 Drugs 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- IQIARCSIQXDGQJ-KJMUNLPXSA-N di-O-demethylspirilloxanthin Natural products CC(=C/C=C/C(=C/C=C/C(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/CC(C)(C)O)/C)/C)C=CCC(C)(C)O IQIARCSIQXDGQJ-KJMUNLPXSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;hydrate Chemical compound O.O=[Si]=O LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000006353 environmental stress Effects 0.000 description 1
- 238000003028 enzyme activity measurement method Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L glutamate group Chemical group N[C@@H](CCC(=O)[O-])C(=O)[O-] WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 102000045442 glycosyltransferase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700014210 glycosyltransferase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical group 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002951 idosyl group Chemical class C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010150 least significant difference test Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000012680 lutein Nutrition 0.000 description 1
- 239000001656 lutein Substances 0.000 description 1
- ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N 0.000 description 1
- 235000012661 lycopene Nutrition 0.000 description 1
- 239000001751 lycopene Substances 0.000 description 1
- OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N lycopene Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)CCC=C(C)C OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N 0.000 description 1
- 229960004999 lycopene Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 1
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000019525 primary metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 235000013974 saffron Nutrition 0.000 description 1
- 239000004248 saffron Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229960004029 silicic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 1
- ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N trans-isorenieratene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/c1c(C)ccc(C)c1C)C=CC=C(/C)C=Cc2c(C)ccc(C)c2C ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N 0.000 description 1
- 108020005087 unfolded proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003735 xanthophylls Chemical class 0.000 description 1
- 235000010930 zeaxanthin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001775 zeaxanthin Substances 0.000 description 1
- 229940043269 zeaxanthin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
U tilisation des bactériorubérines et leur s dérivés glycosylé s pour prévenir et traiter les maladies impliquant une dérégulation de l’agrégation des protéines, comme les maladies neurodégénératives L’invention concerne une composition comprenant au moins une bactériorubérine, de préférence sous forme glycosylée, éventuellement en mélange avec différentes formes de bactériorubérines glycosylées, ou un extrait en comprenant pour son utilisation dans une méthode de traitement ou prévention d’une maladie impliquant une dérégulation dans l’agrégation de protéines, comme par exemple une maladie dégénérative, avantageusement une maladie neurodégénérative, une fibrose, avantageusement une fibrose pulmonaire, ou un diabète. L’invention concerne aussi une bactériorubérine, de préférence sous forme glycosylée, éventuellement en mélange avec différentes formes de bactériorubérines glycosylées, ou un extrait en comprenant, pour son utilisation dans une méthode de traitement ou prévention d’une maladie présentant une dérégulation dans l’agrégation de protéines, et une méthode de traitement ou prévention d’une maladie dégénérative. Figure pour l'abrégé : NEANT
Description
Domaine de l’invention
La présente invention concerne une composition comprenant au moins une bactériorubérine et/ou au moins une bactériorubérine glycosylée pour le traitement ou la prévention d’une maladie impliquant une dérégulation de l’agrégation des protéines, comme les maladies dégénératives avantageusement neurodégénérative, notamment une maladie choisie parmi la maladie d'Alzheimer (ALS), la maladie de Parkinson (PD), la maladie de Huntington, l'atrophie corticale postérieure ou encore la sclérose latérale amyotrophique (SLA) ainsi que les maladies neurodégénératives oculaires choisies parmi la dégénérescence maculaire, la rétinite pigmentaire et la rétinopathie.
Etat de la technique
Les maladies dégénératives, et en particulier le maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer (ALS), la maladie de Parkinson (PD), la maladie de Huntington, l'atrophie corticale postérieure ou encore la sclérose latérale amyotrophique ainsi que les maladies neurodégénératives oculaires, sont des pathologies chroniques invalidantes à évolution lente. Elles provoquent généralement une détérioration du fonctionnement des cellules nerveuses, en particulier les neurones, pouvant conduire à la mort cellulaire ou à la neurodégénérescence. Les troubles induits par les maladies neurodégénératives sont variés et peuvent être d'ordre cognitivo-comportemental, sensoriel et moteur (Duggeret al.2017).
Il est difficile de jauger l’impact global des maladies neurodégénératives sur la population humaine mondiale ; l’organisation mondiale de la santé (OMS) estime que jusqu’à un milliard d’êtres humains pourraient être touchés si on considère toutes les manifestations de ces conditions dont les confins sont parfois flous ; ces chiffres ont vocation à augmenter au vu du vieillissement croissant de la population dans les pays développés et en cours de développement.
Au fur et à mesure que la recherche progresse, de nombreuses similitudes apparaissent reliant ces maladies les unes aux autres, notamment au niveau cellulaire par l'agrégation de protéines atypiques ou dépliées et la mort neuronales induites. La découverte de ces similitudes offre l'espoir d'avancées thérapeutiques qui pourraient améliorer simultanément de nombreuses maladies, en particulier en agissant sur les mécanismes de l’agrégation des protéines intracellulaires dans les neurones.
Les caroténoïdes sont des composés isoprénoïdes linéaires hautement conjugués responsables de la majorité de la pigmentation jaune, orange et rouge observée dans les organismes sur terre (Armstrong, 1997). La biosynthèse des caroténoïdes se produit dans tous les êtres vivants, à l'exception des animaux chez lesquels les caroténoïdes sont introduits par l'alimentation (Britton, 1995). Bien qu’environ un millier de caroténoïdes différents aient été identifiés dans la nature et qu’ils présentent des caractéristiques structurelles très variées, tous les caroténoïdes connus partagent un squelette conjugué linéaire lipophile, obtenus en passant par des voies biosynthétiques hautement conservées (Britton, 2004). Les caroténoïdes sont synthétisés à partir de la condensation linéaire des unités d'isoprène, dérivées du métabolisme primaire (Armstrong, 1994). Des modifications covalentes à chaque extrémité de la chaîne donnent lieu à la diversité structurelle observée des caroténoïdes connus (Armstrong, 1997). La désaturation des chaînes génère le chromophore, caractéristique des caroténoïdes, qui se traduit par une région d'électrons délocalisés facilement excitables ; ces propriétés sont à la base de deux caractéristiques fondamentales communes à tous les caroténoïdes, à savoir leurs propriétés photochimiques et leur action antioxydante (Britton, 1995).
Le terme de caroténoïde regroupe les molécules des familles des carotènes et des xanthophylles.
Parmi les caroténoïdes présentant le potentiel antioxydant le plus important, on se doit de mentionner les bactériorubérines, des carotènes tétra-hydroxylés à 50 atomes de carbone. Les bactériorubérines et leurs dérivés se retrouvent dans des bactéries extrêmophiles, notamment les archées halophiles et certaines actinobactéries psychrophiles ; dans ces microorganismes, ils jouent un rôle important dans la protection de l’ADN et des membranes contre l’irradiation solaire ainsi que les stress environnementaux thermiques et osmotiques auxquels ces organismes sont constamment confrontés (Mandelliet al.2012). En particulier, ces carotènes se retrouvent dans l’actinobactérie psychrophileArthrobacter (Micrococcus) agilis.Cette bactérie est également capable de synthétiser des formes glycosylées des bactériorubérines, c’est-à-dire, dont les groupement hydroxyles terminales sont substitués avec des sucres (Fonget al.2001).
Il est connu que plusieurs caroténoïdes peuvent aider à prévenir, ralentir ou traiter des maladies neurodégénératives. Ainsi la demande de brevet WO2014/155189 divulgue l’utilisation de plusieurs xanthophylles, notamment la lutéine et la zéaxanthine pour le traitement et la prévention du PD et l’ALS.
La demande WO2008/038119 divulgue le traitement du PD par une composition contenant : (a) un complexe de coenzyme Q10 et au moins une cyclodextrine; et (b) au moins un caroténoïde, notamment un carotène choisi parmi l’α-carotène, β- carotène et lycopène.
Il est également connu que les caroténoïdes glycosylés peuvent être utiles dans le traitement et prévention de maladies neurodégénératives : à titre d’exemple, une action neuroprotectrice a été associée à la crocine, un caroténoïde glycosylé responsable de la couleur jaune du safran (Farkhondehet al.2018).
Malgré l’utilité des caroténoïdes déjà employés dans la prévention des maladies neurodégénératives, il subsiste un besoin évident pour des nouveaux remèdes aptes à contraster de façon plus efficace l’émergence de ces pathologies.
Buts de l’invention
L’invention a pour but de résoudre le problème technique consistant à fournir un composé ou une composition possédant une activité chaperon, c’est-à-dire ayant la capacité de lutter contre la dénaturation et l’agrégation de protéines, protégeant ainsi des protéines cellulaires.
Ainsi, l’invention a également pour but de résoudre le problème technique consistant à fournir un composé ou une composition protégeant au moins une protéine intracellulaire ou extracellulaire à la fois du stress oxydatif et de la dénaturation.
L’invention a pour but de résoudre le problème technique consistant à fournir un composé ou une composition utile dans le traitement et la prévention d’une maladie présentant une dérégulation dans l’agrégation de protéines, comme par exemple de maladies dégénératives.
Description de l’invention
De façon surprenante, la Demanderesse a découvert qu’une bactériorubérine, de préférence sous forme glycosylée, éventuellement en mélange avec différentes formes de bactériorubérines glycosylées, ou un extrait en comprenant, possède une activité chaperon, les rendant ainsi utiles dans le traitement et la prévention de maladies impliquant une dérégulation dans l’agrégation de protéines, comme par exemple une maladie dégénérative, avantageusement une maladie neurodégénérative, une fibrose, avantageusement une fibrose pulmonaire, ou un diabète. Parmi les maladies neurodégénératives, on peut citer en particulier les maladies neurodégénératives caractérisées par l’accumulation d’agrégats de protéines dans les neurones, comme l’ALS et le PD. Dans la partie expérimentale, il est montré que les bactériorubérines, et encore plus les bactériorubérines glycosylées permettent de stabiliser les protéines et en ralentir leur inactivation/dénaturation. L’effet chaperon de ces molécules peut jouer un rôle important dans le traitement de ces pathologies, en protégeant les neurones.
La présente invention concerne également une composition comprenant une bactériorubérine, de préférence sous forme glycosylée, éventuellement en mélange avec différentes formes de bactériorubérines glycosylées, ou un extrait en comprenant, pour son utilisation dans le traitement ou la prévention d’une maladie impliquant une dérégulation dans l’agrégation de protéines, comme par exemple une maladie dégénérative, avantageusement une maladie neurodégénérative, une fibrose, avantageusement une fibrose pulmonaire, ou un diabète.
L’invention concerne notamment une composition comprenant une bactériorubérine, de préférence sous forme glycosylée, éventuellement en mélange avec différentes formes de bactériorubérines glycosylées, ou un extrait en comprenant, pour son utilisation dans le traitement ou la prévention d’une maladie impliquant une dérégulation dans l’agrégation de protéines en réduisant la formation d’agrégats protéiques toxiques, et en particulier dans les neurones.
L’invention concerne notamment une composition comprenant une bactériorubérine, de préférence sous forme glycosylée, éventuellement en mélange avec différentes formes de bactériorubérines glycosylées, ou un extrait en comprenant, pour son utilisation dans le traitement ou la prévention d’une maladie impliquant une dérégulation dans l’agrégation de protéines en réduisant la dénaturation de protéines.
Ainsi la présente invention concerne une bactériorubérine, de préférence sous forme glycosylée, éventuellement en mélange avec différentes formes de bactériorubérines glycosylées, ou un extrait en comprenant, pour son utilisation dans le traitement ou la prévention d’une maladie dégénérative, avantageusement d’une maladie neurodégénérative.
La présente invention concerne également une composition comprenant une bactériorubérine, de préférence sous forme glycosylée, éventuellement en mélange avec différentes formes de bactériorubérines glycosylées, ou un extrait en comprenant, pour son utilisation dans le traitement ou la prévention d’une maladie dégénérative, avantageusement d’une maladie neurodégénérative .
La présente invention concerne également une méthode de traitement ou prévention d’une maladie dégénérative, avantageusement d’une maladie neurodégénérative dans laquelle une composition comprenant au moins une bactériorubérine et/ou au moins une bactériorubérine glycosylée est administrée à un sujet en ayant besoin.
Typiquement, la maladie neurodégénérative est choisie parmi la maladie d'Alzheimer (ALS), la maladie de Parkinson (PD), la maladie de Huntington, l'atrophie corticale postérieure ou encore la sclérose latérale amyotrophique (SLA) ainsi que les maladies neurodégénératives oculaires choisies parmi la dégénérescence maculaire, la rétinite pigmentaire et la rétinopathie, avantageusement pour le traitement de la maladie d'Alzheimer (ALS), la maladie de Parkinson (PD).
Les compositions selon l’invention peuvent également être utiles pour traiter d’autres pathologies présentant une dérégulation dans l’agrégation de protéines, comme par exemple, une fibrose, avantageusement une fibrose pulmonaire, ou un diabète.
Bactériorubérine (CAS No 32719-43-0), également connue sous le nom de « α-Bactériorubérine ».
L’«-Bactériorubérine » présente la structure suivante :
La α-bactériorubérine comprend 4 groupements hydroxyle terminaux, dont chacun est susceptible d’être substitué par liaison éther avec un groupement du type sucre, voire un ou plusieurs sucres liés de façon covalente. Par « forme glycosylée de la bactériorubérine » ou « bactériorubérine glycosylée » on entend une bactériorubérine dont au moins un groupement hydroxyle est substitué avec un ou plusieurs, par exemple deux ou trois, résidus de sucres par le biais d’une liaison éther entre le squelette de la bactériorubérine et le sucre.
Une « bactériorubérine glycosylée isolée » selon l’invention est obtenue par synthèse par biotechnologie, par synthèse chimique, suivies typiquement d’une purification, ou, alternativement par purification d’une bactériorubérine glycosylée naturellement contenue dans une bactérie naturelle.
Par exemple, une « bactériorubérine glycosylée » selon l’invention répond à la structure suivante :
dans laquelle R est indépendamment choisi parmi un atome d’hydrogène, un ou plusieurs, par exemple deux, voire trois,, résidus de sucres et où R à moins une occurrence représente un ou plusieurs, par exemple deux, voire trois résidus de sucres.
Dans un mode de réalisation préféré, le sucre est un hexose ou un désoxyhexose choisi dans le groupe constitué par l’allose, l’altrose, le glucose, le mannose, le gulose, l’idose, le galactose, le fucose, fructose, le fucose.
Dans un mode de réalisation préféré, une composition selon l’invention comprend au moins une bactériorubérine glycosylée choisie parmi les bactériorubérines monoglycosylées, les bactériorubérines diglycosylées, les bactériorubérines triglycosylées, les bactériorubérines tétraglycosylées, les bactériorubérines pentaglycosylées, les bactériorubérines hexaglycosylées, les bactériorubérines heptaglycosylées, les bactériorubérines octaglycosylées, les bactériorubérines nonaglycosylées, les bactériorubérines decaglycosylées, les bactériorubérines undecaglycosylées, et les bactériorubérines dodecaglycosylées. Avantageusement il s’agit au moins une bactériorubérine glycosylée choisie parmi les bactériorubérines monoglycosylées, les bactériorubérines diglycosylées, les bactériorubérines triglycosylées, et les bactériorubérines tetraglycosylées.
Avantageusement, ladite composition comprend un mélange de bactériorubérines monoglycosylées, bactériorubérines diglycosylées et bactériorubérines tetraglycosylées ; et de préférence un mélange de bactériorubérines monoglycosylées et bactériorubérines diglycosylées. Dans une mode de réalisation privilégié, la composition selon l’invention est essentiellement exempte de formes non glycosylées de bactériorubérine.
Avantageusement, l’extrait total de caroténoïdes contenant les bactériorubérines glycosylées selon l’invention est un extrait bactérien, de préférence d’Actinobactérie, encore plus avantageusement de la famille Microccoccaceae.Avantageusement, il s’agit des espècesMicrococcus roseusetArthobacter agilis.
Les bactériorubérines glycosylées peuvent être obtenues par extraction et purification par exemple par chromatographie, des extraits totaux de caroténoïdes d’actinobactérie des genresMicrococcusouArthrobacte r,avantageusement les espècesA . agiliset/ou M.roseus. L’espèceA. agilisest également connue sous le nomMicrococcus agilis. Ainsi les extraits et souches décrites dans les publications Strandet al.1997, Fonget al.2001 et dans la demande de brevet WO 2014/167247 peuvent être utilisés comme source de bactériorubérines glycosylées. De préférence, les souches d’A. agilisutilisées comme sources des bactériorubérines glycosylées au sens de l’invention sont la souche MB813 (décrite dans Fonget al.2001) et/ou SB5 (décrite dans la demande de brevet WO 2014/167247). Les méthodes pour obtenir des extraits de caroténoïdes totaux de ces espèces bactériennes sont connus à l’homme du métier et sont par exemple décrites dans Strandet al.1997, Fonget al.2001 ainsi que la demande de brevet WO 2014/167247. Ces méthodes ne permettent toutefois pas d’isoler les différentes bactériorubérines glycosylées.
De façon surprenante, la Demanderesse a mis au point une méthode permettant d’isoler de façon efficace les formes glycosylées de la bactériorubérine d’un extrait de caroténoïdes d’A. agilis. La présente invention décrit une méthode pour purifier et isoler la bactériorubérine et ses formes glycosylées.
Ainsi, la présente invention concerne également la bactériorubérine isolée et/ou une bactériorubérine glycosylée isolée, ainsi que leurs mélanges, notamment pour les utilisations et applications décrites dans la présente invention.
En d’autres termes, l’invention couvre une bactériorubérine glycosylée séparée et purifiée, notamment à partir d’un extrait de bactérie extrêmophile, et de préférence d’Arthrobacter agilis,pour son utilisation dans une méthode de traitement ou prévention d’une maladie dégénérative, avantageusement d’une maladie neurodégénérative.
Dans un mode de réalisation préféré, un extrait total de caroténoïdes contenant les bactériorubérines glycosylées selon l’invention correspond aux caroténoïdes contenus dans la matière première MIRORUBERINE commercialisée par la société GREENTECH et correspondant à la désignation INCI Micrococcus lysate. Alternativement, les bactériorubérines glycosylées selon l’invention peuvent être obtenues par biotechnologie, ou par synthèse chimique, par exemple par le biais d’une glycosylation contrôlée des formes natives de bactériorubérines, typiquement d’α-bactériorubérines, par exemple en partant de l’α-bactériorubérine. Cette glycosylation peut être obtenue par voie chimique ou par biotechnologie, de préférence par biotechnologie en utilisant de glycosyltransférases adaptées. A titre d’exemple, la matière première HALORUBINE commercialisée par la société HALOTEK GMBH peut être utilisée comme source d’α-bactériorubérine dans la synthèse des bactériorubérines glycosylées au sens de l’invention.
Avantageusement, une composition selon l’invention comprend l’α-bactériorubérine. La α-bactériorubérine peut être obtenue par extraction de actinobactéries susmentionnées, qui synthétisent également des formes glycosylées de la bactériorubérine. Alternativement, l’α-bactériorubérine peut être extraite des cultures d’une ou plusieurs archées halophiles, comme par exemple les espècesHalobacterium salinarum, Halorubrum sodomense, Haloarcula valismortis , Salinibacter ruber.Ainsi, la matière première HALORUBINE commercialisée par la société HALOTEK et correspondant à la désignation INCIHalobacterium salinarumcarotenoides peut être utilisée dans les compositions selon l’invention.
Dans un mode de réalisation alternatif, une composition selon l’invention comprend au moins une bactériorubérine et une bactériorubérine glycosylée. En d’autres termes, cette composition comprend un mélange de formes glycosylées de la bactériorubérine, et de formes non glycosylées, et avantageusement un mélange de α-bactériorubérine, de bactériorubérines monoglycosylées, de bactériorubérines diglycosylées. Avantageusement, le ratio entre formes non glycosylées et formes glycosylées est compris entre 2/1 et 1/2.
Dans un mode de réalisation, une composition selon l’invention comprend une ou plusieurs bactériorubérines glycosylées et ne comprend essentiellement pas de forme non-glycosylée de bactériorubérine. Par«ne comprend essentiellement pas de forme non-glycosylée de bactériorubérine » ou « essentiellement exempte de formes non glycosylées de bactériorubérine », on entend que l’on cherche à éviter et à éliminer la forme non-glycosylée de bactériorubérine, mais qu’elle peut être présente sous forme de traces. De préférence de telles traces ne sont pas détectables par analyse.
Avantageusement, une composition selon l’invention comprend un mélange de bactériorubérines monoglycosylées, bactériorubérines diglycosylées, bactériorubérines tetraglycosylées ; et de préférence un mélange de bactériorubérines glycosylées essentiellement constitué de bactériorubérines monoglycosylées et bactériorubérines diglycosylées, et ledit mélange comprenant de préférence 20 à 80% en masse de bactériorubérines monoglycosylées et 20 à 80% en masse de bactériorubérines diglycosylées par rapport à la masse totale du mélange de bactériorubérines glycosylées.
Les compositions pharmaceutiques comprenant au moins un bactériorubérine et/ou une bactériorubérine glycosylée selon l’invention se présentent généralement sous forme dosée. Ainsi, la composition comprenant au moins un bactériorubérine et/ou une bactériorubérine glycosylée peut se présenter sous forme de comprimé, dragée, gélule, suppositoire, solution injectable ou buvable, ou encore goutte et elle est apte à être administrée par voie orale, oromucosale, rectale, vaginale, intramusculaire parentérale ou ophtalmique.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, oromucosale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), per ou transcutanée, intravaginale, rectale, nasale, perlinguale, buccale, oculaire ou respiratoire.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention pour les injections parentérales comprennent notamment les solutions stériles aqueuses et non aqueuses, les dispersions, les suspensions ou émulsions ainsi que les poudres stériles pour la reconstitution des solutions ou des dispersions injectables.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention, pour les administrations orales solides, comprennent notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les gélules, les granules, et pour les administrations liquides orales, nasales, buccales ou oculaires, comprennent notamment les émulsions, les solutions, les suspensions, les gouttes, les sirops et les aérosols.
Les compositions pharmaceutiques pour l'administration rectale ou vaginale sont préférentiellement des suppositoires ou ovules, et celles pour l'administration per ou transcutanée comprennent notamment les poudres, les aérosols, les crèmes, les pommades, les gels et les patchs.
Les compositions pharmaceutiques citées précédemment illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.
Parmi les excipients ou véhicules inertes, non toxiques, acceptables pour un être humain ou pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre indicatif et non limitatif les diluants, les solvants, les conservateurs, les agents mouillants, les émulsifiants, les agents dispersants, les liants, les agents gonflants, les agents désintégrants, les retardants, les lubrifiants, les absorbants, les agents de suspension, les colorants, les aromatisants, etc.
La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la composition pharmaceutique utilisée, la nature et la sévérité de l'affection. A titre d’exemple, la composition selon l’invention peut être administrée une fois par mois, semaine ou jour et elle peut contenir de 1 mg à 1 g de bactériorubérines glycosylées et/ou bactériorubérines non glycosylées ou l’un quelconque de leurs mélanges.
Les bactériorubérines glycosylées selon l’invention sont adaptées à leur utilisation dans des compléments alimentaires et nutraceutiques. Les méthodes pour formuler les compléments alimentaires sont connu à l’homme du métier. Avantageusement, les compléments alimentaires se présentent sous forme de comprimé ou gélule. Chaque dose peut contenir, à titre d’exemple, de 1 mg à 1 g de bactériorubérines glycosylées et/ou bactériorubérines non glycosylées et l’un quelconque de leurs mélanges.
Dans un comprimé, la cellulose microcristalline est par exemple utilisée en tant qu'agent de charge. Elle est utilisée de 10 à 30 % en poids par rapport au poids total du complément alimentaire, plus avantageusement autour de 20 % en poids.
Le phosphate dicalcique et le phosphate tricalcique sont utilisés comme agents de compression pour préparer des comprimés. Le phosphate dicalcique est utilisé de 10 à 30% en poids par rapport au poids total du complément alimentaire, plus avantageusement autour de 15 % en poids. Le phosphate tricalcique est utilisé en une quantité variant de 2,5 à 7,5 % en poids par rapport au poids total du complément alimentaire, et plus avantageusement autour de 5 % en poids.
La silice hydratée, le stéarate de magnésium et la silice colloïdale peuvent avantageusement être utilisés comme fluidifiants dans le complément alimentaire sous forme de comprimés ou de gélules. Ils sont introduits en une quantité située aux alentours de 2 % en poids, 1 % en poids et 0,6 % en poids par rapport au poids total du complément alimentaire, respectivement.
D'autres adjuvants, tels que des arômes (arômes naturels ou chimiques, de fruits ou autres) ou des pigments sont avantageusement incorporés dans la préparation du complément alimentaire.
Lorsque le complément alimentaire se présente sous forme de capsule molle ou de gélule, l'enveloppe de ces capsules molles ou de ces gélules peut contenir notamment de la gélatine animale telle que la gélatine de poisson, de la glycérine, ou un matériau d'origine végétale tel qu'un dérivé de cellulose ou d'amidon, ou une protéine végétale. Dans un mode de réalisation préféré, une ou plusieurs bactériorubérines glycosylées selon l’invention incorporées dans les gélules peuvent être solubilisée dans un corps gras, avantageusement de triglycéride caprylique et/ou caprique, et de préférence stabilisées par du tocophérol. Ainsi un grade alimentaire de la matière première MIRORUBERINE commercialisée par la société GREENTECH et correspondant aux désignations INCI caprylic/capric triglyceride & tocopherol & Micrococcus lysate peut être utilisé dans les compléments alimentaires selon l’invention.
La manière dont l’invention peut être réalisée et les avantages qui en découlent ressortiront mieux des exemples de réalisation qui suivent, donnés à titre indicatif et non limitatif, à l’appui des figures annexées.
Exemples de réalisation
Exemple I – Purification des bactériorubérines glycosylées d’un extrait de caroténoïdes de la bactérie
A. agilis
I -1 But de l’étude
Le but de cette étude est d’isoler et quantifier les molécules contenues dans un extrait de caroténoïdes totaux de la bactérieA. agilis.
I-2 Matériels et méthodes
I-2.1 Extrait
L’extrait total de caroténoïdes de la bactérieA. agiliscontenu dans la matière première GREENTECH dénommée «Miroruberine » et correspondant à la désignation INCI Micrococcus lysate a été utilisé dans cette étude, issue de la souche SB5. Cet extrait dit « SBE » peut être obtenu en employant la méthode décrite dans la publication de la demande de brevet WO2014167247.
I-2.2 Chromatographie sur colonne et sur couche mince
L’extrait SBE a été repris dans du tétrahydrofurane (THF) jusqu’à solubilisation complète. Une étape de séparation des Bactériorubérines glycosylées par chromatographie sur gel de silice a été réalisée dans une colonne en verre après dilution du SBE dans du THF.
1. Suspension du gel de silice dans un mélange DCM/méthanol (10/1) avant d’être coulé dans la colonne
2. Après sédimentation du gel de silice, 1 cm de sable est ajouté avant d’effectuer 3 lavages avec le mélange DCM/méthanol
3. 0,5 ml de SBE dilué dans le THF sont déposés sur le sable et laissés ainsi 5 minutes
4. 50 ml de mélange DCM/méthanol (10/1) sont ajoutés progressivement permettant de collecter séparément les fractions 1, 2, 3 et 4
5. 40 ml de mélange DCM/méthanol (8/2) sont ajoutés progressivement permettant la collecte séparée des fractions 5 et 6
6. 40 ml de mélange DCM/méthanol (5/5) sont ajoutés progressivement permettant la collecte de la fraction 7
7. 40 ml de mélange DCM/méthanol (3/7) sont ajoutés progressivement pour permettre la collecte de la fraction 8
8. Toutes les fractions sont ensuite comparées par CCM (DCM/méthanol (10/1)) avec le SBE et quantifiées par absorption (en utilisant le maximum d’absorption de chaque fraction).
I-2.3 Séparation des fractions par HPLC
Equipement: Nexera XR, pompe binaire (Shimadzu)
Colonne : C18; Intersustainable Swift 5μm 4,6 x 150 mm Producteur: GL Sciences
Phases mobiles:
A: 20% H2O dans MeOH
B: 20% EtOAc dans MeOH
Flux: 1,5 ml / min
Volume d'injection: 50 μL
A | B | |
1 min | 100 | 0 |
20 min | 0 | 100 |
I-3 Résultats et discussion
Dans cette purification, la première étape de séparation par chromatographie sur colonne a permis de collecter les diverses fractions dont la pureté a été confirmée par CCM et par HPLC-DAD, en le comparant au spectre d’absorbance de l’extrait natif ; la quantification des différentes formes a été réalisées par absorption UV à 500nm.
Chacune des molécules de chacune des fractions collectées par chromatographie a été identifiée par spectroscopie Maldi-TOF-TOF en utilisant un appareil AUTOFLEX (Brucker). La méthode utilisée est "CHCA and DHB Matrix without TFA in reflector aquisition". La répartition entre les différentes formes a été calculée en combinant les résultats obtenus avec les quantifications effectuées sur ces fractions par HPLC-DAD ( ). La fraction 1 correspond au bêta-carotène, produit secondaire de la synthèse de bactériorubérine, mais cette molécule ne représente que 0,79% de l’extrait. La fraction 4 présente le même profil d’extrait d’Halobacter salinarium (Halorubine) dont la molécule majoritaire est la bactériorubérine (BR) Cette molécule représente environ la moitié de l’extrait sec ( ).
Deux formes diglycosylées, migrant séparément (BR-DiG1 et BR-DiG2) ont été identifiées. Les formes diglycosylées représentent >22% de l’extrait.
La forme monoglycosylée BR-MonoG représente >26% de l’extrait. La forme tétraglycosylée (BR-TetraG) ne représente que 0,01% de l’extrait ( ).
Exemple I
I
– Protection et stabilisation des protéines par un extrait de caroténoïdes de
A. agilis
ainsi que les bactériorubérines et formes glycosylées
isolées
le composant
II-1 But de l’étude
Le but de cette étude est de comparer les capacités de protection des protéines des différents composants d’un extrait de caroténoïdes de l’actinobactérieA. agilisséparés par chromatographie et HPLC. Plus spécifiquement, nous avons testé toutes les fractions majoritaires pour évaluer leur capacité de protéger l’enzyme phosphatase alcaline :
- Contre la dénaturation via leur effet de protection des protéines de la dénaturation (test AP-Heat) (effet chaperon)
- Contre l’oxydation (test APox) (Effet protecteur du stress oxydant).
II-2 Matériels et méthodes
II-2.1 Echantillons à tester
SBE |
SBE = Snow bacteria extract ; Extrait total de caroténoïdes d’A. agilis ;cet extrait la matière première correspondant à la désignation INCI ì Micrococcus lysate (GREENTECH) ; la méthode d’ extraction décrite dans la demande de brevet WO2014-A-16727 |
BR |
α-bactériorubérine extraite de la matière première GREENTECH correspondant à la désignation INCI Micrococcus lysate (GREENTECH) isolée et purifiée selon l’exemple I |
BR-MonoG |
bactériorubérine monoglycosylée extraite de la matière première GREENTECH correspondant à la désignation INCI Micrococcus lysate (GREENTECH) isolée et purifiée selon l’exemple I |
BR-DiG |
bactériorubérine diglycosylée extraites de la matière première GREENTECH correspondant à la désignation INCI Micrococcus lysate (GREENTECH) isolée et purifiée selon l’exemple I |
Quatre doses ont été testées pour SBE, BR, BR-MonoG et BR-DiG : 20 µM, 10 µM, 5 µM, 2,5 µM, 1,25µM
II-2.2 Test APox et AP-Heat
Test APox et protocole :
Ce test est décrit dans la demande de brevet FR3002544-A1- et mesure l’aptitude d’une substance à protéger l’enzyme phosphatase alcaline d’un stress oxydant.
Matériel nécessaire :
- Phosphatase alcaline (PA) bovine (Sigma P0114)
- Substrat liquide de la PA (Sigma P7998)
- Peroxyde d’hydrogène à 30%
- Solution de FeO4S (30mg dans 1ml d’H2O)
- Plaque 96 puits à fond plat
- Lecteur de plaque à 405nm
Dans chaque puits, sont déposés :
- 10 µl de PA diluée à 10-5 dans du MgSO4 10-2M.
- 4 µl de molécule à tester, de solvant (contrôle négatif) ou d’H2O (contrôle positif) +6 µL d’H2O
- 30 µl d’une solution de peroxyde d’hydrogène (à partir d’une solution mère composée de 940µl H2O + 40µl H2O230% + 20 µl FeO4S 10-2) ou 30µl d’H2O (contrôle positif)
Laisser incuber 15 min à 37°C.
Ajouter 50 µl de substrat liquide.
Lecture de DO à 405nm pendant 20 min à 37°C.
Test AP-Heat et protocole :
Ce test est issu d’une modification du test APox, pour mesurer le potentiel de protection des protéines non plus contre le stress oxydant mais contre la dénaturation (stress thermique). En effet, sous l’effet de la chaleur, les protéines se dénaturent et les enzymes perdent leur activité. En jouant sur la température et le temps d’incubation on peut déterminer les conditions nécessaires pour inhiber 90% de l’activité de la phosphatase alcaline (55°C pendant 1 heure).
Matériel nécessaire :
- Phosphatase alcaline (PA) bovine (Sigma P0114)
- Substrat liquide de la phosphatase alcaline (Sigma P7998)
- Bloc chauffant
- Plaque 96 puits à fond plat
- Lecteur de plaque à 405nm
Dans chaque puits, on dépose :
- 10µL de PA diluée à 10-5dans du MgSO410-2M
- 4µL de molécule à tester ou de solvant seul + 6µL d’H2O
Laisser incuber pendant 15min sous agitation à 37°C.
Laisser incuber 1h à 37°C ou à 55°C sur un bloc chauffant.
Ajouter 50µL de substrat liquide.
Lecture des DO à 405nm pendant 20min à 37°C.
Le pouvoir de protection d’une molécule dite X contre la dénaturation (PPX) est calculé en faisant le ratio de l’activité de la phosphatase alcaline (PA) à 55°C (condition stressée) sur son activité à 37°C (condition basale) en présence de la molécule. Ce ratio est ensuite normalisé grâce au même ratio mais obtenu en présence du solvant seul.
Schématiquement, le calcul est le suivant :
PPX = (APA
X55
-(APA
X37
x APA
S55
/APA
S37
))/ (APA
X37
-(APA
X37
x APA
S55
/APA
S37
))
Avec :
APAX55: activité de la PA en présence de la molécule X à 55°C
APAX37: activité de la PA en présence de la molécule X à 37°C
APAS55: activité de la PA en présence du solvant à 55°C
APAS37: activité de la PA en présence du solvant à 37°C
Et en considérant que :
- APAX37correspond à une protection de l’enzyme de 100%
- APAX37x APAS55/APAS37correspond à une protection nulle.
L’activité de l’enzyme pour chaque condition est calculée en faisant la moyenne des valeurs de densité optique mesurées à 405nm pour les réplicats, valeurs auxquelles on retranche la valeur moyenne des puits dits « blancs » (réactifs seuls), soit :
APA= [(DO replicat 1 – DO blanc) + (DO replicat 2 – DO blanc) + (DO replicat 3 – DO blanc)] / 3
Ces calculs ne peuvent s’appliquer qu’avec des valeurs de DO situées dans la partie linéaire de la courbe, généralement comprises entre 0,15 et 1,5.
Toutes les mesures d’activité de l’enzyme ont été réalisées sur un lecteur de plaque 96 puitsEnSight – Perkin Elmer.
II-3 Résultats et discussion
Les résultats du test dit « AP-heat » sont montrés en . Les formes glycosylées de la bactériorubérine (BR-MonoG, BR-DiG) ainsi que l’extrait SBE, qui correspond à un mélange de α-bactériorubérine (BR) et de formes glycosylées de ce caroténoïde, en particulier la forme diglycosylée (BR-DiG), protègent la protéine de façon plus efficace que la BR même. Cet effet se retrouve de façon cohérente à toutes les concentrations testées.
Les résultats du test APOX sont montrés en . Ces résultats montrent que les formes glycosylées présentent un plus fort potentiel de protection que la BR non-glycosylées et que cet effet est en parfaite adéquation avec l’effet chaperon. Dans ce cas encore un fois la protection de la protéine de l’oxydation est particulièrement prononcée pour la forme diglycosylée de la bactériorubérine (BR-DiG) ainsi que l’extrait total SBE. Cet effet se retrouve de façon cohérente à toutes les concentrations testées.
Ces résultats indiquent que la bactériorubérine (BR) mais surtout les formes glycosylées de la bactériorubérine (en particulier BR-MonoG, BR-DiG), ainsi que l’extrait SBE, qui correspond à un mélange de α-bactériorubérine (BR) et de formes glycosylées de ce caroténoïde, et tout particulièrement la forme diglycosylée (BR-DiG), permettent de protéger les protéines intracellulaires à la fois du stress oxydatif et de la dénaturation, qui est généralement suivie par la formation d’agrégats dans les cellules. Ainsi, la bactériorubérine (BR) mais surtout les formes glycosylées de la bactériorubérine (en particulier BR-MonoG, BR-DiG), ainsi que l’extrait SBE, qui correspond à un mélange de α-bactériorubérine (BR) et de formes glycosylées de ce caroténoïde, et tout particulièrement la forme diglycosylée (BR-DiG), se prêtent donc à leur exploitation pour la mise au point de traitement visant à réduire la formation d’agrégats protéiques toxiques, par exemple dans les neurones, ou dans une maladie impliquant une dérégulation dans l’agrégation de protéines.
Exemple III – Effet neuroprotecteur
sur modèle de neurones
III-1 But de l’étude
Le but de l’étude était d'évaluer l'effet neuroprotecteur d’un extrait de caroténoïdes de la bactérieA. agilisriches en bactériorubérines glycosylées dénommé « SBE » sur l’excitotoxicité du glutamate dans un modèle cellulaire mimant la maladie d'Alzheimer (ALS).
Le système glutamatergique, et en particulier les récepteurs NMDA (récepteurs glutamatergiques) joue un rôle majeur dans les processus d'apprentissage et de mémoire. La plasticité synaptique peut être régulée par la signalisation du récepteur NMDA.
Une suractivation des récepteurs NMDA est une caractéristique pathologique courante dans de nombreuses maladies neurodégénératives, y compris celles conduisant à un déficit cognitif comme la maladie d'Alzheimer. Dans cette optique, un traitement pharmacologique précoce avec des substances réduisant la sur-stimulation du glutamate est une voie pour traiter les patients diagnostiqués avec un déclin cognitif. La protéine Tau est une protéine associée aux microtubules impliquée dans la stabilité du microtubule et le transport axonal. L’hyperphosphorylation pathologique de Tau déclenche la formation d'enchevêtrements neurofibrillaires et participe activement, en association avec les oligomères de protéine bêta-amyloïde, au processus neurodégénératif de l’ALS. De plus, l’excitotoxicité du glutamate et la phosphorylation de la protéine Tau sont des phénomènes étroitement liés.
Dans cet exemple, le BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor, facteur neurotrophique issu du cerveau) a été utilisé comme témoin positif, car cette neurotrophine est connue pour promouvoir la survie et la différenciation des neuronesin vivoetin vitro.
III-2 Matériels et méthodes
III-2
-1. Culture primaire de neurones corticaux
Toutes les expériences ont été réalisées ont suivi les réglementations en vigueur dans l'Union européenne (Directive 2010/63 / UE).
Des neurones corticaux murins ont été cultivés comme décrit parCallizot et al., 2013. Les cellules ont été mécaniquement dissociées par trois passages forcés à travers la pointe d'une pipette de 10 ml. Les cellules ont ensuite été centrifugées à 515 x g pendant 10 minutes à 4 °C. Le surnageant a été retiré et le culot a été repris dans un milieu de culture défini constitué de milieu Neurobasal avec une solution à 2% de supplément de B27, 2 mmol / litre de L-glutamine, 2% de solution de PS et 10 ng/mL de BDNF. Les cellules viables ont été comptées dans un cytomètre Neubauer, en utilisant le test d'exclusion au bleu trypan. Les cellules ont été ensemencées à une densité de 25000 par puits dans une plaque de 96 puits pré-enduite de poly-L-lysine et ont été cultivées à 37 °C dans un incubateur à CO2(5%). Le milieu a été changé tous les 2 jours. Les expériences ont été par la suite effectués sur les plaques à 96 puits (n = 6 puits de culture par condition). Dans les 96 puits de chaque plaque, seuls 60 ont été utilisés. Les puits des première et dernière lignes et colonnes n'ont pas été utilisés pour éviter tout effet de bord et ont été remplis d'eau stérile.
III-2
-
2 Composés d'essai et intoxication au glutamate
Les composés suivants ont été testés dans cet exemple :
Composé testé | Concentration |
Contrôle (véhicule) | - |
Glutamate | (20 µM, 20 min) / véhicule |
SBE | 1 µM |
BDNF | homodimère 1,85 nM = 50 ng / mL |
Les composés à tester ont été solubilisés dans du DMSO et la concentration a été ajustée afin d’assurer une concentration de DMSO dans le milieu de culture de 0,1%. Au jour 13 de la culture, les composés ont été pré-incubés avec des neurones corticaux primaires pendant 1 heure, avant l'application de glutamate. Par la suite, le même jour, les neurones corticaux ont été exposés au glutamate pendant 20 min. Le glutamate a été ajouté à une concentration finale de 20 µM (dilué dans le milieu témoin) en présence de SBE ou de BDNF (utilisé comme témoin positif). Au bout de 20 minutes, le glutamate a été éliminé et du milieu de culture frais avec les composés à l’étude a été ajouté pendant 48 heures supplémentaires.
III-2
-
3 Evaluation des effets des composés par immunomarquage
48 heures après l’intoxication au glutamate, le surnageant de culture cellulaire a été retiré en utilisant des pipettes automatiques multicanaux. Les cellules ont ensuite été lavées avec une solution saline tamponnée au phosphate (PBS). Les neurones corticaux ont été fixés par une solution froide d'éthanol (95%) et d'acide acétique (5%) pendant 5 min à -20 °C. Ils ont été lavés à nouveau deux fois dans du PBS, puis perméabilisés. Les sites non spécifiques ont été bloqués avec une solution de PBS contenant 0,1% de saponine et 1% de FCS, pendant 15 min à température ambiante. Les cellules ont été incubées pendant 2 heures avec respectivement :
a) un anticorps monoclonal de souris anti-MAP-2 (microtubule-associated-protein 2) à une dilution de 1/400 dans du PBS, avec 1% de sérum de veau fœtal et 0,1% de saponine. Cet anticorps se lie spécifiquement aux neurones et neurites, permettant l'étude du réseau de neurites.
b) un anticorps monoclonal de souris AT100 anti-phosphorylé Tau sur Thr212/Ser214 à la dilution de 1/400 dans du PBS contenant 1% de sérum de veau fœtal et 0,1% de saponine. Cet anticorps permet d’étudier l’hyperphosphorylation de la protéine Tau.
Ces anticorps ont été révélés avec les anticorps secondaires Alexa Fluor 488 IgG chèvre anti-souris, Alexa Fluor 568 IgG chèvre anti-poulet anti-souris, Alexa fluor 568 IgG chèvre anti-lapin. Ces anticorps secondaires ont été incubés avec les préparations des neurones à la dilution 1/400 dans du PBS contenant 1% de FCS, 0,1% saponine, pendant 1 heure à température ambiante.
Pour chaque condition, 30 images par puits ont été automatiquement prises en utilisant ImageXpress (Molecular Devices) à un grossissement de 20x. Toutes les images ont été générées en utilisant les mêmes paramètres d'acquisition. À partir d'images, des analyses ont été automatiquement effectuées par Custom Module Editor® (Molecular Devices). Les paramètres suivants ont été examinés :
- Réseau de neurites total (longueur du neurite positif à MAP-2)
- Hyperphosphorylation de la protéine Tau (chevauchement Tau / MAP-2, µm² de chevauchement)
III-2
-
4 Traitement statistique des données
Les données sont exprimées en pourcentage du témoin. Toutes les valeurs montrent la moyenne +/- erreur standard de la moyenne de 4-6 puits par condition. Les graphiques et les analyses statistiques sur les différentes conditions (ANOVA suivi du test LSD de Fisher [tous les groupes versus groupe glutamate]) ont été effectuées à l'aide du logiciel GraphPad Prism version 8.1.2. * P <0,05 était considéré comme significatif.
III-3 Résultats et discussion
Intégrité du réseau de neurites : L’intoxication au glutamate a induit une réduction significative (60%) dans la densité du réseau de neurites ( ). Comme attendu, le BDNF exerce un effet protecteur significatif sur l'intégrité du réseau de neurites (réseau de neurites total = 85%,). L'application de SBE a considérablement amélioré l'intégrité du réseau de neurites La longueur totale du réseau de neurites a atteint 83%, un résultat significatif et comparable à celui obtenu avec la neurotrophine.
Hyperphosphorylation de la protéine Tau (AT100): L’intoxication au glutamate a induit une augmentation significative de la zone AT100 correspondant à une hyperphosphorylation de la protéine Tau et une accumulation de la protéine dans le cytoplasme des neurones (+193% du témoin négatif (100%= valeur 0); ). Comme prévu, le traitement avec la neurotrophine BDNF entraine une réduction importante et significative de l'hyperphosphorylation de Tau (+121%). Tout comme le BDNF, l'application de SBE réduit significativement la phosphorylation de Tau (+137%).
En synthèse, l’extrait SBE exerce un effet neuroprotecteur sur le réseau de neurites et cet effet est accompagné par une réduction importante de l'hyperphosphorylation de la protéine Tau dans le cytoplasme des neurones.
Ainsi, une bactériorubérine, de préférence sous forme glycosylée, éventuellement en mélange avec différentes formes de bactériorubérines glycosylées, ou un extrait en comprenant, peut être utilisé dans une méthode de traitement ou prévention d’une maladie neurodégénérative.
Bibliographie
Armstrong GA (1994) Eubacteria show their true colors - genetics of carotenoid pigment biosynthesis from microbes to plants.J Bacteriol. 176:4795–4802.
Armstrong, GA (1997). Genetics of eubacterial carotenoid biosynthesis: A colorful tale. In: Ornston, LN., editor. Annu Rev Microbiol. USA: Annual Reviews Inc.; . p. 629-659.
Britton G. (1995) Structure and properties of carotenoids in relation to function.FASEB J.9:1551–1558.
Britton, GL-JSPH. (2004) Carotenoids handbook. Basel; Boston: Birkhäuser Verlag.
Callizot N, Combes M, Steinschneider R, Poindron P. (2013). Operational dissection of β-amyloid cytopathic effects on cultured neurons.J Neurosci Res.91: 706-16.
Dugger BN, Dickson DW (2017) Pathology of NeurodegenerativeDiseases Cold Spring Harb Perspect Biol 9(7): a028035.
Farkhondeh T, Samarghandian S, Shaterzadeh Yazdi H, Samini F (2018) The protective effects of crocin in the management of neurodegenerative diseases: a review.Am J Neurodegener Dis 7:1-10.
Fong N, Burgess M, Barrow K, Glenn D (2001) Carotenoid accumulation in the psychrotrophic bacteriumArthrobacter agilisin response to thermal and salt stressAppl Microbiol Biotechnol 56, 750–756.
Mandelli F, Miranda VS, Rodrigues E, Mercadante AZ.. (2012) Identification of carotenoids with high antioxidant capacity produced by extremophile microorganisms. worldJ Microbiol Biotechnol
28:1781-1790.
Strand A, Shivaji, S, Liaaen-Jensen (1997) Bacterial carotenoids 55. C50-carotenoids 25: revised structures of carotenoids associated with membranes in psychrotrophicMicrococcus roseus.Bioch. Syst. & Eco. 25(6) : 547-552
Claims (15)
- Composition comprenant au moins une bactériorubérine, de préférence sous forme glycosylée, éventuellement en mélange avec différentes formes de bactériorubérines glycosylées, ou un extrait en comprenant pour son utilisation dans une méthode de traitement ou prévention d’une maladie impliquant une dérégulation dans l’agrégation de protéines, comme par exemple une maladie dégénérative, avantageusement une maladie neurodégénérative, une fibrose, avantageusement une fibrose pulmonaire, ou un diabète.
- Composition pour son utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que la maladie est une maladie neurodégénérative choisie parmi la maladie d'Alzheimer (ALS), la maladie de Parkinson (PD), la maladie de Huntington, l'atrophie corticale postérieure, la sclérose latérale amyotrophique (SLA) ainsi que les maladies neurodégénératives oculaires choisies parmi la dégénérescence maculaire, la rétinite pigmentaire et la rétinopathie.
- Composition pour son utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en que la maladie neurodégénérative est la maladie d'Alzheimer (ALS) ou la maladie de Parkinson (PD).
- Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l’au moins une bactériorubérine glycosylée est choisie parmi les bactériorubérines monoglycosylées, les bactériorubérines diglycosylées, les bactériorubérines triglycosylées, les bactériorubérines tétraglycosylées, les bactériorubérines pentaglycosylées, les bactériorubérines hexaglycosylées, les bactériorubérines heptaglycosylées, les bactériorubérines octaglycosylées, les bactériorubérines nonaglycosylées, les bactériorubérines decaglycosylées, les bactériorubérines undecaglycosylées, et les bactériorubérines dodecaglycosylées.
- Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l’au moins une bactériorubérine glycosylée est choisie parmi les bactériorubérines monoglycosylées, les bactériorubérines diglycosylées, les bactériorubérines triglycosylées, les bactériorubérines tetraglycosylées.
- Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu’elle comprend au moins un extrait comprenant au moins une bactériorubérine et/ou une bactériorubérine glycosylée.
- Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu’elle comprend au moins une bactériorubérine et une bactériorubérine glycosylée, avantageusement un mélange de α-bactériorubérine, de bactériorubérine monoglycosylée et de bactériorubérine diglycosylée.
- Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée ratio entre formes non glycosylées et formes glycosylées de bactériorubérine est compris entre 2/1 et 1/2.
- Composition pour son utilisation selon l’une des revendication précédentes, caractérisée en ce qu’elle est essentiellement exempte de formes non glycosylées de bactériorubérine.
- Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu’elle se présente sous forme de comprimé, dragée, gélule, suppositoire, solution injectable ou buvable, ou encore goutte et elle est apte à être administrée par voie oromucosale, orale, rectale, vaginale, intramusculaire parentérale ou ophtalmique.
- Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu’elle se présente sous forme de complément alimentaire.
- Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée ce qu’elle contient de 1 mg à 1 g de bactériorubérines glycosylées et/ou bactériorubérines non glycosylées ou leurs mélanges.
- Bactériorubérine, de préférence sous forme glycosylée, éventuellement en mélange avec différentes formes de bactériorubérines glycosylées, ou un extrait en comprenant, pour son utilisation dans une méthode de traitement ou prévention d’une maladie présentant une dérégulation dans l’agrégation de protéines.
- Bactériorubérine, de préférence sous forme glycosylée, éventuellement en mélange avec différentes formes de bactériorubérines glycosylées, ou un extrait en comprenant, pour son utilisation selon la revendication 14, caractérisée en ce que la maladie est une maladie dégénérative, avantageusement une maladie neurodégénérative.
- Composition comprenant au moins une bactériorubérine, de préférence sous forme glycosylée, éventuellement en mélange avec différentes formes de bactériorubérines glycosylées, ou un extrait en comprenant, pour son utilisation dans une méthode de traitement ou prévention d’une maladie dégénérative, et avantageusement une maladie neurodégénérative.
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR2013390A FR3117339A1 (fr) | 2020-12-16 | 2020-12-16 | Utilisation des bactériorubérines et leurs dérivés glycosylés pour prévenir et traiter les maladies impliquant une dérégulation de l’agrégation des protéines, comme les maladies neurodégénératives |
CA3202415A CA3202415A1 (fr) | 2020-12-16 | 2021-12-16 | Utilisation des bacterioruberines et leurs derives glycosyles pour prevenir et traiter les maladies impliquant une deregulation de l'agregation des proteines, comme les maladies neurodegenerative |
JP2023561430A JP2024502203A (ja) | 2020-12-16 | 2021-12-16 | 神経変性疾患等の、タンパク質凝集調節不全を伴う疾患を予防及び治療するための、バクテリオルベリン及びそのグリコシル誘導体の使用 |
EP21823624.8A EP4262765A1 (fr) | 2020-12-16 | 2021-12-16 | Utilisation des bactériorubérines et leurs dérivés glycosylés pour prévenir et traiter les maladies impliquant une dérégulation de l'agrégation des protéines, comme les maladies neurodégénératives |
PCT/EP2021/086302 WO2022129407A1 (fr) | 2020-12-16 | 2021-12-16 | Utilisation des bactériorubérines et leurs dérivés glycosylés pour prévenir et traiter les maladies impliquant une dérégulation de l'agrégation des protéines, comme les maladies neurodégénératives |
CN202180093923.4A CN117500485A (zh) | 2020-12-16 | 2021-12-16 | 菌红素及其糖基化衍生物在预防和治疗涉及蛋白质聚集失调的疾病,如神经退行性疾病中的用途 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR2013390A FR3117339A1 (fr) | 2020-12-16 | 2020-12-16 | Utilisation des bactériorubérines et leurs dérivés glycosylés pour prévenir et traiter les maladies impliquant une dérégulation de l’agrégation des protéines, comme les maladies neurodégénératives |
FR2013390 | 2020-12-16 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FR3117339A1 true FR3117339A1 (fr) | 2022-06-17 |
Family
ID=75953911
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FR2013390A Pending FR3117339A1 (fr) | 2020-12-16 | 2020-12-16 | Utilisation des bactériorubérines et leurs dérivés glycosylés pour prévenir et traiter les maladies impliquant une dérégulation de l’agrégation des protéines, comme les maladies neurodégénératives |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP4262765A1 (fr) |
JP (1) | JP2024502203A (fr) |
CN (1) | CN117500485A (fr) |
CA (1) | CA3202415A1 (fr) |
FR (1) | FR3117339A1 (fr) |
WO (1) | WO2022129407A1 (fr) |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008038119A2 (fr) | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Rosario Ammirante | Composition contenant un complexe de coenzyme q10 et de cyclodextrines et son utilisation pour le traitement de pathologies du système nerveux central |
US20130337068A1 (en) * | 2011-01-31 | 2013-12-19 | Ip Science Limited | Carotenoid particles and uses thereof |
FR3002544A1 (fr) | 2013-02-26 | 2014-08-29 | Innovance | Procede et kit pour evaluer le pouvoir d'un compose ou d'un extrait a proteger les proteines contre un stress oxydant |
WO2014155189A1 (fr) | 2013-03-28 | 2014-10-02 | Omniactive Health Technologies Ltd. | Effet neuroprotecteur des caroténoïdes dans le cerveau |
WO2014167247A2 (fr) | 2013-04-09 | 2014-10-16 | THOREL JEAN-NOëL | Extrait d'arthrobacter agilis pour son utilisation notamment en cosmetique |
-
2020
- 2020-12-16 FR FR2013390A patent/FR3117339A1/fr active Pending
-
2021
- 2021-12-16 WO PCT/EP2021/086302 patent/WO2022129407A1/fr active Application Filing
- 2021-12-16 EP EP21823624.8A patent/EP4262765A1/fr active Pending
- 2021-12-16 JP JP2023561430A patent/JP2024502203A/ja active Pending
- 2021-12-16 CA CA3202415A patent/CA3202415A1/fr active Pending
- 2021-12-16 CN CN202180093923.4A patent/CN117500485A/zh active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008038119A2 (fr) | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Rosario Ammirante | Composition contenant un complexe de coenzyme q10 et de cyclodextrines et son utilisation pour le traitement de pathologies du système nerveux central |
US20130337068A1 (en) * | 2011-01-31 | 2013-12-19 | Ip Science Limited | Carotenoid particles and uses thereof |
FR3002544A1 (fr) | 2013-02-26 | 2014-08-29 | Innovance | Procede et kit pour evaluer le pouvoir d'un compose ou d'un extrait a proteger les proteines contre un stress oxydant |
WO2014155189A1 (fr) | 2013-03-28 | 2014-10-02 | Omniactive Health Technologies Ltd. | Effet neuroprotecteur des caroténoïdes dans le cerveau |
WO2014167247A2 (fr) | 2013-04-09 | 2014-10-16 | THOREL JEAN-NOëL | Extrait d'arthrobacter agilis pour son utilisation notamment en cosmetique |
Non-Patent Citations (14)
Title |
---|
ARMSTRONG GA: "Eubacteria show their true colors - genetics of carotenoid pigment biosynthesis from microbes to plants", J BACTERIOL, vol. 176, 1994, pages 4795 - 4802, XP002977725 |
ARMSTRONG, GA: "Annu Rev Microbiol. USA", 1997, ANNUAL REVIEWS INC., article "Genetics of eubacterial carotenoid biosynthesis: A colorful tale", pages: 629 - 659 |
BRITTON G: "Structure and properties of carotenoids in relation to function", FASEB J, vol. 9, 1995, pages 1551 - 1558 |
BRITTON, GL-JSPH: "Carotenoids handbook", 2004, BIRKHAUSER VERLAG |
CALLIZOT NCOMBES MSTEINSCHNEIDER RPOINDRON P: "Operational dissection of (3-amyloid cytopathic effects on cultured neurons", JNEUROSCI RES, vol. 91, 2013, pages 706 - 16 |
CAS, no. 32719-43-0 |
DUGGER BNDICKSON DW, PATHOLOGY OF NEURODEGENERATIVE DISEASES COLD SPRING HARB PERSPECT BIOL, vol. 9, no. 7, 2017, pages a028035 |
FARKHONDEH TSAMARGHANDIAN SSHATERZADEH YAZDI HSAMINI F: "The protective effects of crocin in the management of neurodegenerative diseases: a review", AM J NEURODEGENER DIS, vol. 7, 2018, pages 1 - 10 |
MANDELLI FMIRANDA VSRODRIGUES EMERCADANTE AZ.: "Identification of carotenoids with high antioxidant capacity produced by extremophile microorganisms", J MICROBIOL BIOTECHNOL, vol. 28, 2012, pages 1781 - 1790, XP035037903, DOI: 10.1007/s11274-011-0993-y |
RAM SHRISTI ET AL: "Bacteria as an alternate biofactory for carotenoid production: A review of its applications, opportunities and challenges", JOURNAL OF FUNCTIONAL FOODS, ELSEVIER BV, NL, vol. 67, 4 March 2020 (2020-03-04), XP086126329, ISSN: 1756-4646, [retrieved on 20200304], DOI: 10.1016/J.JFF.2020.103867 * |
RODRIGO-BAÑOS MONTSERRAT ET AL: "Carotenoids from Haloarchaea and Their Potential in Biotechnology", MARINE DRUGS, vol. 13, no. 9, 1 January 2015 (2015-01-01), pages 5508 - 5532, XP055816046, Retrieved from the Internet <URL:http://rabida.uhu.es/dspace/bitstream/handle/10272/13533/Carotenoids%20from%20Haloarchaea.pdf?sequence=2> DOI: 10.3390/md13095508 * |
RUST P ET AL: "LONG-TERM ORAL BETA-CAROTENE SUPPLEMENTATION IN PATIENTS WITH CYSTIC FIBROSIS EFFECTS ON ANTIOXIDATIVE STATUS AND PULMONARY FUNCTION", ANNALS OF NUTRITION AND METABOLISM, KARGER, CH, vol. 44, no. 1, 1 January 2000 (2000-01-01), pages 30 - 37, XP008076663, ISSN: 0373-0101 * |
STRAND ASHIVAJI, SLIAAEN-JENSEN: "Bacterial carotenoids 55. C50-carotenoids 25: revised structures of carotenoids associated with membranes in psychrotrophic Micrococcus roseus", BIOCH. SYST. & ECO., vol. 25, no. 6, 1997, pages 547 - 552 |
TATSUZAWA^A H ET AL: "Quenching of singlet oxygen by carotenoids produced in Escherichia coli - attenuation of singlet oxygen-mediated bacterial killing by carotenoids", FEBS LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 484, no. 3, 10 November 2000 (2000-11-10), pages 280 - 284, XP004337755, ISSN: 0014-5793, DOI: 10.1016/S0014-5793(00)02149-9 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN117500485A (zh) | 2024-02-02 |
CA3202415A1 (fr) | 2022-06-23 |
JP2024502203A (ja) | 2024-01-17 |
WO2022129407A1 (fr) | 2022-06-23 |
EP4262765A1 (fr) | 2023-10-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2983797B1 (fr) | Composition cosmetique, pharmaceutique ou alimentaire comprenant un extrait riche en carotenoides d'arthrobacter agilis | |
EP2662072B1 (fr) | Principe actif obtenu à partir de cichorium intybus pour une action sur la fonction barrière de la peau similaire à celle de la vitamine D | |
EP3071212B1 (fr) | Extrait d'algues pour son utilisation en tant qu'agent immunomodulateur | |
EP1948128B1 (fr) | Substance pour restaurer une co-expression et une interaction normales entre les proteines lox et nrage | |
EP1743628A1 (fr) | Composition cosmétique comprenant un extrait d'algue rouge comprenant une association de floridoside et d'acide iséthionique. | |
FR3117339A1 (fr) | Utilisation des bactériorubérines et leurs dérivés glycosylés pour prévenir et traiter les maladies impliquant une dérégulation de l’agrégation des protéines, comme les maladies neurodégénératives | |
KR20050022276A (ko) | 곽산 석곡 추출물 및 그 제조 방법 | |
CA2901525C (fr) | Utilisation cosmetique de la queuine | |
EP1806396A1 (fr) | Modèle de culture cellulaire et ses applications | |
EP1165036A1 (fr) | Composition cosmetique comprenant un extrait lipidique de skeletonema | |
EP2254567B1 (fr) | N-acetyl-taurinate de zinc pour son utilisation dans une méthode de prévention et/ou de traitement des maladies avec accumulation de lipofuscine | |
Yu et al. | Peptide Derivatives of Retinylamine Prevent Retinal Degeneration with Minimal Side Effects on Vision in Mice | |
WO2022129382A1 (fr) | Bactériorubérines glycosylées et leurs applications industrielles | |
EP0826367A2 (fr) | Utilisation d'un extrait de Bertholletia dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique, et pour la préparation de milieux de cultures de cellules | |
FR2929510A1 (fr) | Utilisation d'au moins un glycoside d'alkyle en tant qu'agen qu'agent anti-vieillissement et/ou calmant des peaux sensibles dans des compositions cosmetiques, et methodes de soin cosmetique utilisant les dites compositions. | |
WO2016046457A1 (fr) | Utilisation dermocosmetique ou pharmaceutique d'une composition contenant au moins un inhibiteur de certaines cytokines chimio-attractantes | |
FR3113809A1 (fr) | Plathelminthe et extrait de plathelminthe dépourvu de microorganismes pathogènes pour l’Homme | |
WO2022112724A2 (fr) | Extrait fermenté de miel d'ikaria | |
EP4135735A1 (fr) | Principe actif comprenant un extrait d'écorce de fruit immature de punica granatum et utilisations pour prevenir et/ou lutter contre l'acne | |
EP3870200A2 (fr) | Composition pour traiter le surpoids et/ou l'obesite | |
WO2018115407A1 (fr) | Extrait de fraisier des bois et utilisations | |
BE1027772A1 (fr) | Composition de ginseng pour ameliorer l'etat de la peau et son utilisation pour le traitement d'une maladie dermatologique |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 2 |
|
PLSC | Publication of the preliminary search report |
Effective date: 20220617 |
|
PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 3 |
|
PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 4 |