FR2998298A1 - Synthese de sels d’imidazo[1,2-a]pyrazin-4-ium pour la synthese du 1,4,7-triazacyclononane (tacn) et de ses derives n- et/ou c-fonctionnalises - Google Patents

Synthese de sels d’imidazo[1,2-a]pyrazin-4-ium pour la synthese du 1,4,7-triazacyclononane (tacn) et de ses derives n- et/ou c-fonctionnalises Download PDF

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Abstract

La présente invention concerne un composé de formule (V') L'invention concerne également le procédé de synthèse du composé (V') ainsi que son utilisation pour la préparation du 1,4,7-triazacyclononane (tacn) et de ses dérivés Net /ou C-fonctionnalisés, en particulier des composés de formule (I) L'invention a également pour objet des complexes métalliques comprenant un ligand de formule (I) et un métal ainsi que leur utilisation pour de l'imagerie.

Description

SYNTHÈSE DE SELS D'IMIDAZO[1,2-a]PYRAZIN-4-IUM POUR LA SYNTHÈSE DU 1,4,7-TRIAZACYCLONONANE (TACN) ET DE SES DÉRIVÉS N- ET/OU C-FONCTIONNALISÉS DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention concerne une nouvelle méthode de synthèse du précurseur 1,4,7triazacyclononane (tacn) et de ses dérivés N- et/ou C-fonctionnalisés. Le procédé de l'invention comprend la préparation de sels d'imidazo[1,2-a]pyrazin-4-ium utilisables pour la synthèse du tacn et de ses dérivés N- et/ou C-fonctionnalisés. L'invention a également pour objet de nouvelles molécules macrocycliques N- et/ou C-fonctionnalisées dérivées du tacn ainsi que des sels d'imidazo[1,2-a]pyrazin-4-ium. ÉTAT DE LA TECHNIQUE Les polyazamacrocycles et leurs dérivés sont des macrocycles azotés connus pour leurs propriétés de séquestration vis-à-vis des métaux de transition et des métaux lourds. Ils trouvent des applications dans des domaines aussi variés que sont l'épuration des liquides, la catalyse, ou encore la santé, et plus particulièrement l'imagerie médicale. Parmi ces systèmes macrocycliques, les dérivés du ligand tridentate 1,4,7 triazacyclononane (tacn), macrocycle porteur de trois atomes d'azote, présentent de très bonnes propriétés complexantes, les rendant susceptibles d'être utilisés dans de nombreuses applications. En particulier, la capacité des dérivés azotés du tacn à stabiliser des ions métalliques de degré d'oxydation élevé, et en particulier les ions Manganèse (Mn (IV)), explique son implication dans de nombreux procédés catalytiques, comme dans les réactions de polymérisation d'oléfines ou encore les réactions d'époxydation d'oléfines avec du peroxyde d'hydrogène dans l'eau (Sibbons et al., Dalton Trans. 2006, 645-661). Dans ce contexte, le système triméthyl-tacn (metacn) a été particulièrement étudié pour son activité catalytique sous la forme de complexes dinucléaires de manganèse. Les complexes de tacn-Mn(IV) ont également été proposés en tant qu'agents de blanchiment, notamment dans les lessives, pour remplacer certains agents oxydants (W001/64826). Les dérivés du tacn ont également été décrits comme agents cosmétiques pour les permanentes, ou encore comme agents d'extraction de la kératine (FR2 862 217, W02005/049870). L'engouement pour les dérivés du tacn ne cesse de croître depuis une dizaine d'années notamment dû aux avantages que peut présenter ce type de système pour la séquestration des radiométaux pour des applications en imagerie nucléaire TEMP (Tomographie d'Emission MonoPhotonique) et TEP (Tomographie par Emission de Positons). Ces molécules macrocycliques sont alors utilisées en tant qu'agent chélatant bifonctionnel, capables d'une part de séquestrer la source radioactive (In, Ga, Cu, Y,...) et d'autre part d'assurer le couplage avec une biomolécule vectrice. Cette méthode de marquage indirecte est aujourd'hui une méthode de choix pour l'imagerie médicale ou encore pour la radioimmunothérapie.
Parmi les dérivés du tacn fréquemment utilisés en imagerie se trouve le NOTA, qui correspond au tacn porteur de trois fonctions méthylcarboxylate au niveau des atomes d'azote. Différentes études physicochimiques et structurales ont été réalisées sur les complexes du NOTA destinés à l'imagerie TEMP/TEP ou à la thérapie et ont montré notamment que les complexes métalliques 64Cu-NOTA et 67/68Ga-NOTA présentent une bonne stabilité in vivo. La cinétique de radiomarquage est également relativement rapide, nécessitant des conditions de radiométallation douce, compatibles avec un marquage de molécules biologiques type anticorps (voir par exemple US2012/064003, W02009/079024, US2011/0070157). Afin d'améliorer les systèmes actuels, les efforts se sont concentrés sur l'optimisation de leurs propriétés, notamment en développant des macrocycles C-fonctionnalisés. La C-fonctionnalisation est une approche qui consiste à introduire une fonction dite « de greffage » sur le squelette carboné du macrocycle. La C-fonctionnalisation du tacn peut optionnellement s'accompagner de l'ajout de bras chélatants au niveau des trois atomes d'azote du cycle. Cette approche a été appliquée pour la synthèse de nouveaux agents chélatants bifonctionnels. Elle reste cependant relativement limitée en raison des difficultés de synthèse des macrocycles C-fonctionnalisés. L'accès à de tels systèmes dits « bifonctionnels chélatants » nécessite d'une part, une méthode de synthèse efficace du macrocycle de « base », ici le motif tacn, et d'autre part de pouvoir fonctionnaliser sélectivement ce dernier au niveau des atomes d'azote (N-fonctionnalisation) et/ou au niveau du squelette carboné (C-fonctionnalisation). A la connaissance de la Demanderesse, une seule voie de synthèse est utilisée à ce jour pour la synthèse du 1,4,7-triazacyclononane (tacn) et de ses analogues N-fonctionnalisés, connue sous l'appellation de « cyclisation de Richman-Atkins » (Richmans, J.E., Atkins, T.J. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 2268-2270). La voie de synthèse du tacn décrite par Richman et Atkins est résumée dans le schéma 1 ci-dessous : Ts DMF Ts-N ,N H2SO4 -N-Na+ + TsO / 'Ts Ts-N D N-Na+ TsO 1-2 h 100°C 48 h 1 Ts Schéma 1. Cyclisation de Richman-Atkins Ce procédé de synthèse présente plusieurs inconvénients, notamment le recours à des groupements tosyles lors de l'étape de cyclisation, des temps de réaction élevés et un rendement global ne dépassant pas 12 %. Les conditions drastiques d'élimination des groupements tosyles (H2504, 100°C pendant 2 jours) sont un frein majeur pour transposer ce procédé à grande échelle, sans compter que cette voie de synthèse est très peu économique en termes de nombre d'atomes mis en jeu. Les conditions de cyclisation de « Richman-Atkins » ont été utilisées pour la préparation de dérivés C-fonctionnalisés en partant de diols ou d'amines linéaires fonctionnalisés sur l'un des atomes de carbone (Argouarch et al., Tetrahedron Lett. 2002, 43, 3795-3798 ; Argouarch et al., Org. Biomol. Chem. 2003, 1, 2357-2363 ; Stones et al., Org. Biomol. Chem. 2003, 1, 4408-4417 ; Scheuermann et al., Org. Biomol. Chem. 2004, 2, 2664-2670 ; Mc Murry et al., Bioconjugate, 1993, 4, 236-245). L'introduction de la fonction au niveau du squelette carbonée ne pouvant être réalisée par simple couplage C-C, ces synthèses font appel à des synthons bisélectrophiles portant la fonctionnalité désirée. Etant directement inspirée de la méthode d'obtention du tacn selon Richman et Atkins, cette méthode de synthèse implique des conditions de déprotection drastiques limitant considérablement la nature des groupes fonctionnels qui peuvent être introduits sur le macrocycle. Un procédé de synthèse donnant accès à des dérivés C-fonctionnalisés a été décrit récemment par l'équipe de J.M. Kohlen (Koek J. et Kohlen E., Tetrahedron Lett. 2006, 47, 3673-3675). Dans ce procédé, le tacn fonctionnalisé par des méthyles sur les atomes d'azote (metacn) est oxydé par le N-bromosuccinimide (NBS) pour conduire à l'iminium bicyclique correspondant. L'addition de cyanure de potassium permet d'ouvrir la structure bicyclique et de former un cycle à 9 membres. La réduction du groupement nitrile permet de former une fonction amine permettant une fonctionnalisation ultérieure. me, r-\,, N±/, 'i -Me Me \N,_,CN Me-\N / N Me NBS KCN CN Me LiAl H4 Me Ni-__/----NH2 Me-N / ,N---- Me Schéma 2. C-fonctionnalisation de Kohlen et al. Cette voie de synthèse nécessite cependant de synthétiser préalablement le metacn par cyclisation de Richman-Atkins. Par ailleurs, elle reste très limitée puisqu'elle permet d'accéder uniquement à des dérivés C-fonctionnalisés du metacn. En effet, les groupes méthyles ne peuvent être enlevés et cette approche ne permet pas notamment la préparation de dérivés du tacn porteurs de groupes coordinants sur les atomes d'azote (carboxylates, phosphonates...) utiles pour des applications en imagerie médicale. Ainsi, malgré le fort potentiel des systèmes tacn C-fonctionnalisés, très peu de molécules de ce type sont aujourd'hui décrites, principalement en raison des difficultés de synthèse. La présente invention propose donc une nouvelle méthode de synthèse du précurseur 1,4,7-triazacyclononane (tacn) et de ses dérivés N- et/ou C-fonctionnalisés. Le procédé de l'invention comprend la synthèse de sels d'imidazo[1,2-a]pyrazin-4-ium. L'invention a également pour objet de nouvelles molécules macrocycliques dérivées du tacn ainsi que des sels d' imidazo[1,2-a[pyrazin-4-ium. DÉFINITIONS Dans la présente invention, les termes ci-dessous sont définis de la manière suivante : « groupe aliphatique » concerne tout groupe carboné, acyclique ou cyclique, saturé ou insaturé, ramifié ou non ramifié, optionnellement substitué, à l'exclusion des composés aromatiques. Selon l'invention, un groupe aliphatique comporte de préférence de 1 à 12 atomes de carbone, plus préférentiellement de 1 à 6 atomes de carbone. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, les groupes aliphatiques, ramifiés ou non ramifiés, sont choisis parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, alcényle, cycloalcényle, alcynyle ; « alkyle » concerne toute chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée saturée, optionnellement substituée, comportant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone ; plus préférentiellement méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, isobutyle, tert-butyle ; « cycloalkyle » concerne un groupement alkyle cyclique ou polycyclique, optionnellement ramifié, substitué ou non substitué ; de préférence un groupement cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohexyle ; « alcényle » concerne toute chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, optionnellement substituée, portant au moins une double liaison et comportant de 2 à 12 atomes de carbone, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone ; « cycloalcényle » concerne un groupement alcényle cyclique ou polycyclique, optionnellement ramifié, substitué ou non substitué ; de préférence un groupement cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohexyle ; « alcynyle » concerne toute chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, optionnellement substitué, portant au moins une triple liaison et comportant de 2 à 12 atomes de carbone, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone ; - « alcoxy » concerne un groupe un groupe 0-alkyle. Un groupe alcoxy préféré dans la présente invention est le groupe méthoxy ; « groupement aromatique » concerne un système mono- ou polycyclique de 5 à 20, de préférence de 6 à 12, atomes de carbone possédant un ou plusieurs noyaux aromatiques (quand il y a deux noyaux, il est fait référence à un biaryle) parmi lesquels on peut citer le groupe phényle, le groupe biphényle, le groupe 1-naphtyle, le groupe 2-naphtyle, le groupe tétrahydronaphtyle, le groupe indanyle, et le groupe binaphtyle. Le terme groupement aromatique concerne également tout cycle aromatique comprenant au moins un hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre. Le groupement aromatique peut être substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres, parmi un groupe hydroxyle, un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone, notamment le méthyle, l'éthyle, le propyle, le butyle, un groupe alcoxy ou un atome d'halogène, notamment brome, chlore et iode. Lorsque le groupement aromatique est substitué, il peut être méso et/ou para et/ou ortho substitué ; - « halo » fait référence à fluoro, chloro, bromo, ou iodo. Les groupements halo préférés sont bromo et iodo. - « hétéroatome » fait référence aux atomes d'azote, d'oxygène, de soufre ou de phosphore ; « amino » fait référence à un groupe -NH2 ou à tout groupe dérivé de -NH2 par substitution d'un ou plusieurs atomes d'hydrogène par un groupement organique aliphatique ou aromatique, substitué ou non substitué. De préférence, les groupes dérivés de -NH2 sont des groupes alkylamino c'est-à-dire des groupes N-alkyle, comprenant les groupements monoalkylamino et dialkylamino. « fonction susceptible de conduire à des réactions de chimie click » concerne des fonctions chimiques telles que azoture, alcyne, norbornène, cyclooctène, ou 1,2,4,5 tétrazine. Ces fonctions sont bien connues de l'homme du métier pour être utiles dans des réactions de chimie click. Ce type de réaction a en particulier été décrit par Sharpless (Angewandte Chemie International Edition 40 (11): 2004-2021). Une réaction de chimie click couramment utilisée est la réaction de cycloaddition de Huisgens entre un azoture et un alcyne. Lorsque les groupements peuvent être substitués, ils peuvent l'être par un ou plusieurs substituants, de préférence un, deux ou trois substituants. Les substituants peuvent être sélectionnés, par exemple, dans le groupe comprenant halo, hydroxyl, oxo, nitro, amido, carboxy, amino, cyano, haloalkoxy, haloalkyle. DESCRIPTION DÉTAILLÉE Procédé de synthèse La présente invention concerne un procédé de synthèse du triazacyclonane (tacn) et de dérivés du tacn N- et/ou C-fonctionnalisés, ces composés correspondant à la formule générale (I") Rb, N /--\ N"Rc NiR Ra (r) et ses sels, dans laquelle Ra, Rb et Rc peuvent être identiques ou différents et représentent chacun o un atome d'hydrogène, ou o un groupe -(CH2)n-R' dans lequel n est égal à 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, de préférence n est égal à 0, 1, 2 ou 3, et R' représente un groupe aliphatique saturé ou insaturé, ramifié ou non ramifié, substitué ou non substitué, comportant 1 à 12 atomes de carbone ; un groupe benzyle non substitué ou un groupe benzyle substitué en position méso et/ou para et/ou ortho par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux cyano, nitro, amino, halo, alcoxy, hydroxy ; un groupe méthyl pyridinique non substitué ou un groupe méthyl pyridinique substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes cyano, nitro, amino, halo, alcoxy, hydroxy ; un groupe quinoline ; un groupe SH ; un groupe -C(=0)-OR'1 dans lequel R'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe aliphatique saturé ou insaturé, ramifié ou non ramifié, substitué ou non substitué, comportant 1 à 12 atomes de carbone, de préférence R'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, tert-butyle, benzyle, pentafluorobenzyle, N-hydrosuccinimide (NHS), sulfo-NHS; un groupe -(CH2)2-OR'1 dans lequel R'1 est tel que défini ci-dessus ; un groupe -C(=0)-NHR'1 dans lequel R'1 est tel que défini ci-dessus ; un groupe -P(=O)-R'2R'3 dans lequel R'2 et R'3 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un groupe -(CH2)n-R"1 dans lequel n est tel que défini ci-dessus et R"1 représente une chaîne aliphatique saturée ou insaturée, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre ; de préférence R"1 représente - un groupe -(CH2)n-OR'1 dans lequel n et RI sont tels que définis ci-dessus, de préférence éthoxy, OH ; - un groupe -(CH2).-C(=0)-OR'l dans lequel m représente un nombre entier compris entre 1 et 4 et RI est tel que défini ci-dessus ; - un groupe alkyle comportant 1 à 12 atomes de carbone, de préférence un méthyle ; R représente un atome d'hydrogène ou un groupe A ; A représente o un groupe -(CH2)w-A' dans lequel w représente un nombre entier compris entre 0 et 4, de préférence w est égal à 0 ou 1, et A' représente un groupe aliphatique saturé ou insaturé, ramifié ou non ramifié, substitué ou non substitué, comportant 1 à 12 atomes de carbone ; un groupement cyano ; de préférence A' représente un groupement cyano lorsque w est égal à 0 ; un groupement aliphatique ou aromatique contenant une fonction susceptible de conduire à des réactions de chimie click, et plus particulièrement un groupement contenant une fonction azoture, alcyne, cyclooctène ou 1,2,4,5 tétrazine ; un groupe benzyle non substitué ou un groupe benzyle substitué en position méso et/ou para et/ou ortho par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes cyano, nitro, amino, halo, alcoxy, hydroxy ; un groupe méthyle pyridinique non substitué ou un groupe méthyle pyridinique substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes cyano, nitro, amino, halo, alcoxy, hydroxy ; o un groupe (CH2)w-NA"A" dans lequel w est tel que défini ci-dessus, de préférence w est égal à 1, et dans lequel A" et A" sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ; un groupe aliphatique saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, substitué ou non substitué, comportant 1 à 12 atomes de carbone ; un groupe -(CH2)n-A"1 dans lequel n est tel que défini ci-dessus et A"1 représente une chaîne aliphatique saturée ou insaturée, ramifiée ou non ramifiée, substitué ou non substitué, pouvant contenir de 1 à 4 motifs (C=0) ou (C=S), et/ou un ou plusieurs hétéroatomes, un ou plusieurs groupements aromatiques méso et/ou para et/ou ortho substitués ; de préférence A"1 représente un groupe -(CH2)n-C(=0)-A"1 dans lequel n est tel que défini ci-dessus, de préférence n est égal à 0 ou 1, et A"'l représente - un groupe -OY dans lequel Y représente un hydrogène ou groupement alkyle ramifié ou non ramifié, de préférence Y représente un hydrogène ou un tert-butyle ; - un groupe aliphatique saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, comportant 1 à 12 atomes de carbone ; - un groupe benzyle substitué en position para par un groupe choisi parmi les groupes cyano, nitro, isothiocyanate, amino, alcoxy ; de préférence, le groupe -(CH2)n-A"1 est un groupe -CH2-C(=O)-OH, -CH2- C(=0)-0tBu, -CH2-P(=O)-(Me)OCH2CH2COOH, -CH2PhOCH2CCH, - C(=0)CH2CH2COOH, -C(=O)-CH2PhNO2, -C(=O)-CH2PhNH2 ou -C(=0)- CH2PhNCS ; un groupe -C(=O)-Z dans lequel Z représente un motif fluorescent organique, tel que par exemple fluorescéine, rhodamine, polyméthine, dipyrrométhène de bore, porphyrine, phtalocyanine, squaraine ou un dérivé de ces groupements. Lorsque A représente un groupe (CH2),-NA"A"' dans lequel au moins l'un de A" ou A" représente groupe -C(=O)-Z dans lequel Z représente un motif fluorescent organique, le couplage du motif fluorescent avec l'unité macrocyclique se fait préférentiellement par couplage peptidique, via l'intermédiaire d'un espaceur acide aminé ou non. Selon un mode de réalisation préféré, le motif fluorescent est plus particulièrement un motif de type dipyrrométhène de bore (Bodipy®) comprenant préférentiellement un groupe fonctionnel de liaison de type COOH ou NH2. Les dérivés du tacn C-fonctionnalisés ainsi que les dérivés du tacn C- et N-fonctionnalisés, sont représentés plus spécifiquement par la formule générale (I) ; tandis que le tacn et ses dérivés N-fonctionnalisés sont représentés plus spécifiquement par la formule générale (I') : Rb, N r-\ N"Rc NiA 1 Rb, N /--\ N"Rc Ni 1 Ra Ra (I) (r) et leurs sels, dans lesquelles Ra, Rb, Rc et A sont tels que définis dans la formule générale (I").
La formule (I) correspond à la formule générale (I") dans laquelle R est un groupe A. La formule (I') correspond à la formule générale (I") dans laquelle R est un atome d'hydrogène. Le procédé de préparation des composés de formule (I") comprend les étapes représentées sur le schéma 3 : NNHHN- ID 1 étape (a) r-----\, étape (b) \-H' v3 NI, N "-R3' R2' N 12' (IV) CI R1-X r--\k , étape (c) a. Rb, ( N+" -R3 ou étape (d) N /--\ N" Rc LN , X- ,N,2 R Ra i R2 (I") (V) Schéma 3. Procédé de synthèse des composés de formule (I") En particulier, les étapes (c) et (d) conduisant du composé (V) aux composé (I") sont les suivantes (Schéma 4), les étapes représentées en pointillés étant optionnelles : Ri, --R3 , _ R2 (V) étape (c) étape (d) nucléophile Nu réduction Ri, N /--\ N" R2 (l'a) étape(s) (c') étape(s) (d') Y: V: Rb,,c , N /--\ NR Rb .N 1--\ N,Rc A CNi Ra Ra (I) (I') Schéma 4. Étapes (c) et (d) du procédé de synthèse des composés de formule (I") Les composés (Ia) et (I'a) constituent des cas particuliers des formules (I) et (I') respectivement, qui elles-mêmes constituent des cas particuliers de la formule générale 5 (I") comme mentionné plus haut. Les étapes (c), (c'), (d) et (d') font appel à des modifications chimiques connues de l'homme du métier. Le point essentiel est donc de disposer d'une méthode de préparation efficace et versatile du composé de formule (V). Par conséquent, la présente invention concerne un procédé de préparation d'un composé 10 de formule (V) Ri, N /--\ N" - Ni-Nu R2 (la) R1, r-----\,,, ( N+" --- R3 N , X- I R2 (V) dans laquelle X représente un radical choisi parmi les radicaux bromo, iodo ou chloro ; R1 représente un radical (CH2)n-B dans lequel n est un entier compris entre 1 et 4 ; B représente un atome d'hydrogène ; un radical phényle non substitué ou un radical phényle substitué en position méso et/ou para et/ou ortho par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux cyano, nitro, amino ; halo, de préférence bromo ou iodo ; alcoxy, de préférence méthoxy ; hydroxy ; un radical pyridinique non substitué ou un radical pyridinique substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux cyano, nitro, amino ; halo, de préférence bromo ou iodo ; alcoxy, de préférence méthoxy ; hydroxy ; R2 représente R1, R2', R2' modifié par réaction avec R1-X ou un groupement Boc, avec R2' représentant un atome d'hydrogène ou un groupement aliphatique ou aromatique, optionnellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux cyano, nitro, amino, halo, alcoxy, hydroxy, de préférence R2' représente H ou -(CH2)2NH2 ; de préférence R2 représente R1 ou (CH2)2N(141)2 ; R3 représente R1, R3', R3' modifié par réaction avec R1-X ou un groupement Boc, avec R3' représentant un atome d'hydrogène ou un groupement aliphatique ou aromatique, optionnellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux cyano, nitro, amino, halo, alcoxy, hydroxy, de préférence R3' représente H ou -(CH2)2NH2 ; de préférence R3 représente R1 ou (CH2)2N(141)2 ; de préférence, { R2, R3} représente { R1, R1}, 1 R1, (CH2)2N(141)21, 1 (CH2)2N(141)2, R1} ou {Boc, Boc} ; comprenant les étapes réactionnelles successives (a) et (b) suivantes : une étape (a) au cours de laquelle le composé de formule (II) NHHN-D 1\3 R2' (II) dans laquelle R2' et R3' sont tels que définis ci-dessus, de préférence {R2', R3'} représente {H, H}, {H, (CH2)2NH2}, {(CH2)2NH2, H} ; réagit sélectivement avec le composé de formule (III) 0 H) Cl (III) pour former le composé de formule (IV) N' C3 R2' (IV) dans laquelle R2' et R3' sont tels que définis ci-dessus, de préférence {R2', R3'} représente {H, H}, {H, (CH2)2NH2}, {(CH2)2NH2, H} ; l'étape (a) étant optionnellement suivie, lorsque {R2', R3'} représente {H, H}, d'une étape intermédiaire (a') dans laquelle le composé (IV) est mis en présence de Boc2O pour former le composé (IV') r---\,, N 1N-Boc c N i Boc (IV') - une étape (b) au cours de laquelle le composé de formule (IV) ou (IV') obtenu à l'étape (a) ou (a') réagit avec R1-X dans lequel R1 et X sont tels que définis ci- dessus, pour former le composé de formule (V). Selon un mode de réalisation, l'invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule (V') Rb, r---\', N-F/"---Rc N , X- 1 Ra (V') dans laquelle X représente un radical choisi parmi les radicaux bromo, iodo ou chloro ; Ra, Rb et Re sont tels que définis ci-dessus ; comprenant le procédé de préparation du composé (V) de l'invention dans lequel {R2, R3} représente {Boc, Boc} ; et comprenant en outre un étape de déprotection en milieu acide, optionnellement suivie par une ou plusieurs étapes (e) susceptibles de conduire après modifications chimiques connues de l'homme du métier au composé de formule (V'). Selon un mode de réalisation, l'invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule (I") Rb, N /--\ N" Rb ,?---R Ra (I") et ses sels, dans laquelle Ra, Rb, Rc et R sont tels que définis ci-dessus comprenant le procédé de préparation du composé de formule (V) ou (V') décrit ci- dessus et comprenant en outre l'étape (c) ou l'étape (d) suivantes - étape (c) : étape au cours de laquelle le composé de formule (V) obtenu à l'étape (b) réagit avec un réactif NuM, dans lequel Nu représente un nucléophile carboné (carbanion) tel que par exemple CN, alkyle, aryle ou malonate et M représente un élément métallique tel que par exemple Na, K, Li ou MgX dans lequel X représente bromo, iodo ou chloro, NuM représente par exemple NaCN, pour former le composé de formule générale (la) Ri, /--\ R, N N" -) CN}--Nu R2 (la) ou ses sels, dans laquelle R1, R2, R3 et Nu sont tels que définis ci-dessus ; ladite étape (c) étant optionnellement suivie par une ou plusieurs étapes (c') susceptible(s) de conduire par modification(s) chimique(s) connue(s) de l'homme du métier au composé de formule (I) Rb, N /--\ N "Rc çi\li--A 1 Ra (I) OU ses sels, dans laquelle Ra, Rb, Rc et A sont tels que définis ci-dessus ; - étape (d) : étape au cours de laquelle le composé de formule (V) obtenu à l'étape (b) réagit avec un réducteur susceptible de libérer des hydrures H-, tel que par exemple NaBH4, LiA1H4, LiA1H(OMe)3, LiA1H(OtBu)3, DIBALH, pour former le composé de formule générale (I' a) R' 1 N I- \ N N. 3 Ni I R1' 2 (I' a) ou ses sels, dans laquelle R1", R2" et R3 représentent respectivement R1, R2 et R3 tels que définis ci-dessus ou leurs dérivés formés par réaction avec le réducteur utilisé dans l'étape (d) ; ladite étape (d) étant optionnellement suivie par une ou plusieurs étapes (d') susceptible(s) de conduire après modification(s) chimique(s) connue(s) de l'homme du métier au composé de formule (I') Rb, N /--\ N"Rc N 1 Ra (I') ou ses sels, dans laquelle Ra, Rb et Rc sont tels que définis ci-dessus.
Selon un premier mode de réalisation particulier, le procédé de l'invention comprend la formation, par les étapes (a) et (b) décrites ci-dessus, du composé de formule (V-Bn), correspondant au composé (V) dans lequel R1, R2 et R3 sont identiques et représentent un benzyle non substitué, (V-Bn) ou ses sels, dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, et comprend en outre l'étape (d) de réduction au cours de laquelle le composé (V-Bn) subit une attaque nucléophile par un réducteur, tel que par exemple le borohydrure de sodium, pour donner le composé de formule (I'a-Bn) : /--\ N N Ç,N,2 (I' a-Bn) ou ses sels. Selon un mode de réalisation, lorsque le procédé de l'invention conduit au composé de formule (I'a-Bn), le procédé peut en outre comprendre une étape (d'1) d'hydrogénation catalytique conduisant alors au composé (tacn) qui correspond à la formule (I') dans laquelle Ra, Rb et Re sont identiques et représentent un atome d'hydrogène : (tacn) ou ses sels. Ainsi, selon un mode de réalisation de l'invention, la synthèse du tacn comprend les étapes représentées sur le schéma suivant : r-----\ /--\ étape (a) N NH étape (b) /NH NH2 + o H c Bn-X \--NH2 CI N H (II) (III) (IV) étape (d) NaBH4 Bn, , X- Bn (V-Bn) Bn, Bn N" étape (d'1) NHHN JHJ Bn H2 + cat. (l'a-Bn) (tacn) Dans un mode de réalisation, le procédé de l'invention conduit au composé (tacn) et comprend en outre au moins une étape ultérieure supplémentaire (d'2) conduisant à la fonctionnalisation des trois atomes d'azote du macrocycle, par une méthode connue de l'homme du métier (voir par exemple J.P.L. Cox et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1990, 2567-2576, A.N. Singh et al., Bioconjugate Chem., 2011, 22, 1650-1662, P. J. Riss et al., Bioorg. Med. Chem. Leu., 2008, 18, 5364-5367, J. Simecek et al., Inorg. Chem. 2012, 51, 577-590, Lukes et al, Chem. Eur. J, 2010, 16, 714-7185). Selon un deuxième mode de réalisation particulier, le procédé de l'invention conduit, par les étapes (a), (b) et (c), à la formation d'un composé de formule (Ia-i) : D (la-i) ou ses sels, dans laquelle D représente un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi les radicaux cyano, nitro, amino ; halo, de préférence bromo ou iodo ; alcoxy, de 15 préférence méthoxy ; hydroxy, et E représente un groupe CH ou un atome d'azote.
Selon un mode de réalisation, lorsque le procédé de l'invention conduit au composé de formule (Ia-i), le procédé peut en outre comprendre une étape (cl) de réduction, de préférence par le tétrahydrure d'aluminium et de lithium, conduisant alors au composé de formule (I-i) : D N N (I-i) ou ses sels, dans laquelle D et E sont tels que définis ci-dessus. Selon un mode de réalisation, lorsque le procédé de l'invention conduit au composé de formule (I-i), le procédé peut en outre comprendre une étape ultérieure supplémentaire (c'2) au cours de laquelle le groupement NH2 de (I-i) est fonctionnalisé, selon un traitement approprié à la portée de l'homme du métier, tel que par exemple une N-alkylation ou une N-arylation par des réactions de substitution nucléophile, une addition nucléophile ou une amination réductrice d'aldéhydes, pour former le composé de formule (I-ii) : D- /N N (I-ii) ou ses sels, dans laquelle D, E, A" et A" sont tels que définis ci-dessus. Selon un mode de réalisation particulier, lorsque le procédé de l'invention conduit au composé de formule (I-i) ou au composé (I-ii) dans lesquels D est un atome d'hydrogène et E un groupe CH, le procédé peut en outre comprendre une étape ultérieure supplémentaire (c'3) d'hydrogénation catalytique conduisant au composé de formule (I-iii) : /--\ NHHN \A -Am A" (I-iii) ou ses sels, dans laquelle A" et A"' sont tels que définis ci-dessus. Selon un mode de réalisation particulier, lorsque le procédé de l'invention conduit au composé de formule (I-iii), le procédé peut en outre comprendre une étape ultérieure supplémentaire (c'4) conduisant à la fonctionnalisation des trois atomes d'azote du macrocycle par l'introduction de groupements Ra, Rb et Rc tels que définis précédemment, par une méthode connue de l'homme du métier (voir par exemple J.P.L. Cox et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1190, 2567-2576, A.N. Singh et al., Bioconjugate Chem., 2011, 22, 1650-1662, P. J. Riss et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18, 5364-5367, J. Simecek et al., Inorg. Chem. 2012, 51, 577-590, J. M. Jeong et al., J. Nucl. Med. 2008, 49, 830-836), conduisant au composé de formule générale (I-iv) Rb, /N /--\ N" Rc \N \ 1 N-N" / A" (I-iv) ou ses sels, dans laquelle Ra, Rb, Rc, A" et A" sont tels que définis ci-dessus.
Selon un mode de réalisation particulier, le procédé de l'invention conduit au composé (I-iv) dans lequel Ra, Rb et Rc sont identiques et représentent de préférence : o un groupe -(CH2)n-C(=0)-OR'1 dans lequel R'1 et n sont tels que définis ci-dessus ; Ra o un groupe -(CH2)n-C(=0)-NR'1 dans lequel R'1 et n sont tels que définis ci-dessus ; ou o un groupe -P(=O)-R'2R'3 dans lequel R'2 et R'3 sont tels que définis ci-dessus.
Comme il est illustré dans les exemples ci-après, le procédé de l'invention permet la synthèse directe de triazacyclononanes N- et/ou C- fonctionnalisés, qui représentent des macrocycles à haute valeur ajoutée. Les systèmes ciblés sont obtenus en peu d'étapes, au départ de composés disponibles commercialement. Contrairement aux synthèses décrites dans l'art antérieur, aucune des étapes du procédé de l'invention ne nécessite de conditions particulières telles que la réalisation de la réaction en haute dilution, l'utilisation d'un traitement prolongé en milieu acide concentré, ou un travail sous atmosphère inerte. Le procédé de l'invention peut donc être utilisé à grande échelle. Les conditions douces du procédé de l'invention permettent l'introduction de fonctions organiques très diverses, contrairement aux méthodes faisant intervenir des 15 groupements tosyles. De nouveaux agents C-fonctionnalisés à base de triazacyclononane ont donc pu être préparés selon lale procédé de l'invention. Composés : dérivés tacn C-fonctionnalisés La présente invention concerne de nouveaux composés macrocycliques dérivés du 20 1,4,7-triazacyclononane (tacn) porteurs d'un groupe fonctionnel au niveau d'un atome de carbone du macrocycle, désignés sous le nom de « dérivés tacn C-fonctionnalisés ». Selon un mode de réalisation, les dérivés tacn C-fonctionnalisés de la présente invention sont de formule générale (I) 25 Rb, N /--\ N"Rc ,N-A 1 Ra (I) et ses sels, dans laquelle Ra, Rb et Rc peuvent être identiques ou différents et représentent chacun o un atome d'hydrogène, ou o un groupe -(CH2)n-R' dans lequel n est égal à 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, de préférence n est égal à 0, 1, 2 ou 3 et R' représente un groupe aliphatique saturé ou insaturé, ramifié ou non ramifié, substitué ou non substitué, comportant 1 à 12 atomes de carbone ; un groupe benzyle non substitué ou un groupe benzyle substitué en position méso et/ou para et/ou ortho par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux cyano, nitro, amino, halo, alcoxy, hydroxy ; un groupe méthyl pyridinique non substitué ou un groupe méthyl pyridinique substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes cyano, nitro, amino, halo, alcoxy, hydroxy ; un groupe quinoline ; un groupe SH ; un groupe -C(=0)-OR'1 dans lequel R'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe aliphatique saturé ou insaturé, ramifié ou non ramifié, substitué ou non substitué, comportant 1 à 12 atomes de carbone, de préférence R'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, tert-butyle, benzyle, pentafluorobenzyle, N-hydrosuccinimide (NHS) ou sulfo-NHS; un groupe -(CH2)2-OR'1 dans lequel R'1 est tel que défini ci-dessus ; un groupe -C(=0)-NHR'1 dans lequel R'1 est tel que défini ci-dessus ; un groupe -P(=O)-R'2R'3 dans lequel R'2 et R'3 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un groupe -(CH2)n-R"1 dans lequel n est tel que défini ci-dessus et R"1 représente une chaîne aliphatique saturée ou insaturée, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre ; de préférence R"1 représente - un groupe -(CH2)n-OR'1 dans lequel n et R'1 sont tels que définis ci-dessus, de préférence éthoxy, OH ; - un groupe -(CH2).-C(=0)-OR'i dans lequel m représente un nombre entier compris entre 1 et 4 et R'1 est tel que défini ci-dessus ; - un groupe alkyle comportant 1 à 12 atomes de carbone, de préférence méthyle ; A représente o un groupe -(CH2)w-A' dans lequel w représente un nombre entier compris entre 0 et 4, de préférence n est égal à 0 ou 1, et A' représente un groupe aliphatique saturé ou insaturé, ramifié ou non ramifié, substitué ou non substitué, comportant 1 à 12 atomes de carbone ; un groupement cyano ; de préférence A' représente un groupement cyano lorsque w est égal à 0 ; un groupement aliphatique ou aromatique contenant une fonction susceptible de conduire à des réactions de chimie click, et plus particulièrement un groupement contenant une fonction azoture, alcyne, cyclooctène, ou 1,2,4,5 tétrazine ; un groupe benzyle non substitué ou un groupe benzyle substitué en position méso et/ou para et/ou ortho par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes cyano, nitro, amino, halo, alcoxy, hydroxy ; un groupe méthyle pyridinique non substitué ou un groupe méthyle pyridinique substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes cyano, nitro, halo, alcoxy, hydroxy ; o un groupe (CH2)w-NA"A" dans lequel w est tel que défini ci-dessus, de préférence w est égal à 1, et dans lequel A" et A" sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ; un groupe aliphatique saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, substitué ou non substitué, comportant 1 à 12 atomes de carbone ; un groupe -(CH2)n-A"1 dans lequel n est tel que défini ci-dessus et A"1 représente une chaîne aliphatique saturée ou insaturée, ramifiée ou non ramifiée, substitué ou non substitué, pouvant contenir de 1 à 4 motifs (C=0) ou (C=S), et/ou un ou plusieurs hétéroatomes, un ou plusieurs groupements aromatiques méso et/ou para et/ou ortho substitués ; de préférence A"1 représente un groupe -(CH2)n-C(=0)-A"1 dans lequel n est tel que défini ci-dessus, de préférence n est égal à 0 ou 1, et A"'l représente - un groupe -OY dans lequel Y représente un hydrogène ou groupement alkyle ramifié ou non ramifié, de préférence Y représente un hydrogène ou un tert-butyle ; - un groupe aliphatique saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, comportant 1 à 12 atomes de carbone ; - un groupe benzyle substitué en position para par un groupe choisi parmi les groupes cyano, nitro, isothiocyanate, amino, alcoxy ; de préférence, le groupe -(CH2)n-A"1 est un groupe -CH2-C(=O)-OH, -CH2- C(=0)-0tBu, -CH2-P(=0)-(Me)OCH2CH2COOH, -CH2PhOCH2CCH, - C(=0)CH2CH2COOH, -C(=O)-CH2PhNO2, -C(=0)-CH2PhNH2 ou -C(=0)- CH2PhNCS ; un groupe -C(=O)-Z dans lequel Z représente un motif fluorescent organique, tel que par exemple fluorescéine, rhodamine, polyméthine, dipyrrométhène de bore, porphyrine, phtalocyanine, squaraine ou un dérivé de ces groupements. Selon un mode de réalisation, les composés de formule générale (I) sont tels que définis ci-dessus, avec la condition que : o lorsque Ra, Rb et Rc sont identiques et représentent des atomes d'hydrogène, alors A n'est pas Me, iPr, CH2Bz, CH2NHBz, (CH2)4NHBz, CH2Ph, CH2PhNH2, CH2Ph(p-NO2), CH2Ph(p-NHCOPh), CH2PhNCS, CH2PhCOPh, ou (CH2)4NHCOPh ; o lorsque Ra, Rb et Rc sont identiques et représentent des méthyles, alors A n'est pas Me, (CH2)9CH3, CN, CH2NH2, CH2NHBoc, CH2NHAc, CH2Ph ou iPr ; o lorsque Ra, Rb et Rc sont identiques et représentent des groupes CH2COOEt, alors A n'est pas (CH2)4NHCOPh ou (CH2)4NHBz ; o lorsque Ra, Rb et Rc sont identiques et représentent des groupes CH2COOtBu, alors A n'est pas CH2Ph(p-NO2) ; o lorsque Ra, Rb et Rc sont identiques et représentent des groupes CH2COOH, alors A n'est pas CH2Ph(p-NCS), CH2Ph(p-NO2), CH2Ph(p-NH2), CH2Ph(pNHCOCH2Br), CH2Ph(p-NHCOPh), (CH2)4NH2, (CH2)4NHBz, Ph(p-NCS), butyl-N-2-((6-vinylpyridin-2-yl)methoxy)acetamide, CH2Ph(p-NHC(S)NH-D- Ala-D-Lys(HSG)-D-Tyr-D-Lys(HSG)-NH2. Selon un mode de réalisation particulier, A n'est pas un benzyle ou un groupe alkyle comportant de 1 à 8 atomes de carbone. Selon un mode de réalisation particulier, lorsque Ra, Rb et Rc sont identiques ou différents et représentent -(CH2)'-R' dans lequel R' représente un groupe aliphatique, un groupe benzyle substitué ou non substitué, un groupe méthylpyridine substitué ou non substitué, -(CH2)2-OR'i, alors A n'est pas un benzyle ou un groupe alkyle comportant de 1 à 8 atomes de carbone. Selon un mode de réalisation particulier, lorsque les composés de formule générale (I) sont des sels et Ra, Rb et Rc sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle substitué ou non substitué, alors A n'est pas un groupe alkyle substitué ou non substitué. Selon un mode de réalisation, les composés de formule générale (I) sont des sels et dans ce cas, le contre ion est de préférence issu de Cl, Br, I, TFA (acide trifluoroacétique). Selon un mode de réalisation, les composés de formule générale (I) peuvent être obtenus par le procédé de la présente invention.
Les composés de formule (I) selon la présente invention sont constitués d'un coeur cyclique comportant trois atomes d'azote reliés deux à deux par un motif éthylène et d'un groupement fonctionnel A porté par le squelette carboné. Les trois atomes d'azote peuvent être substitués ou non par des groupements Ra, Rb et Rc. Selon un mode de réalisation particulier, Ra, Rb et Rc sont des groupes coordinants susceptibles de compléter la sphère de coordination lors de l'incorporation d'un ion métallique. Les composés de la présente invention présentent les avantages de la Cfonctionnalisation de ligands macrocycles azotés, à savoir d'offrir la possibilité d'introduire une nouvelle fonctionnalité sur la molécule macrocyclique tout en conservant les trois groupements Ra, Rb et Rc pour compléter la sphère de coordination du métal pouvant être complexé. Selon un mode de réalisation, les composés de l'invention sont de formule générale (la) : Ri, /--\ N N" '' N > Nu R2 (Ia) et ses sels, dans laquelle R1 représente un radical (CH2)n-B dans lequel n est un entier compris entre 1 et 4 ; 10 B représente un atome d'hydrogène ; un radical phényle non substitué ou un radical phényle substitué en position méso et/ou para et/ou ortho par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux cyano, nitro, amino ; halo, de préférence 15 bromo ou iodo ; alcoxy, de préférence méthoxy ; hydroxy ; un radical pyridinique non substitué ou un radical pyridinique substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux cyano, nitro, amino ; halo, de préférence bromo ou iodo ; alcoxy, de préférence méthoxy ; hydroxy ; 20 R2 représente R1, R2', R2' modifié par réaction avec R1-X ou un groupement Boc, avec R2' représentant un atome d'hydrogène ou un groupement aliphatique ou aromatique, optionnellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux cyano, nitro, amino, halo, alcoxy, hydroxy, de préférence R2' représente H ou -(CH2)2NH2 ; 25 de préférence R2 représente R1 ou (CH2)2N(141)2 ; R3 représente R1, R3', R3' modifié par réaction avec R1-X ou un groupement Boc, avec R3' représentant un atome d'hydrogène ou un groupement aliphatique ou aromatique, optionnellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux cyano, nitro, amino, halo, alcoxy, hydroxy, de préférence R3' représente H ou -(CH2)2NH2 ; de préférence R3 représente R1 ou (CH2)2N(141)2 ; de préférence, { R2, R3} représente { R1, R1}, { R1, (CH2)2N(141)21, { (CE12)2N(R1)2, R1} ou {Boc, Boc} ; Nu représente un groupement nucléophile carboné, Nu représente par exemple CN, un groupe alkyle, un groupe aryle, un groupe malonate. Selon un mode de réalisation, les composés de l'invention sont de formule générale (lb) : r-\ NHHN ,NE1,2---A (lb) et ses sels, dans laquelle A est tel que défini dans la formule (I). Selon un mode de réalisation, les composés préférés de formule (lb) sont ceux dans lesquels A représente un groupe -(CH2)w-NA"A" dans lequel w, A" et A"' sont tels que définis ci-dessus ; de préférence A représente un groupe -(CH2)-NA"A" et dans ce cas est de formule spécifique (I-iii).
Selon un mode de réalisation, les composés de l'invention sont de formule générale (Ic) : R' R' (CI-12)n /--\ (CH2)n N N N--A (CI-12)n R' (Ic) et ses sels, dans laquelle A, n et R' sont tels que définis dans la formule (I). Selon un mode de réalisation, des composés préférés de formule (Ic) sont ceux dans lesquels n est égal à 1 et R' représente un groupe -C(=0)-OR'i dans lequel R'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe aliphatique saturé ou insaturé, ramifié ou non ramifié, substitué ou non substitué, comportant 1 à 12 atomes de carbone, de préférence R'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, tertbutyle.
Selon un mode de réalisation, des composés préférés de formule (Ic) sont ceux dans lesquels n est égal à 1 et R' représente un groupe -P(=O)-R'2R'3 dans lequel R'2 et R'3 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un groupe -(CH2)n-R"1 dans lequel n est tel que défini ci-dessus et R"1 représente une chaîne aliphatique saturée ou insaturée, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre ; de préférence R"1 représente un groupe méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy ; de préférence R'1 représente P(=O)-Me(OEt). Selon un mode de réalisation, des composés préférés de formule (Ic) sont ceux dans lesquels n est égal à 0 et R' représente un groupe benzyle non substitué ou un groupe benzyle substitué en position méso et/ou para et/ou ortho par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux cyano, nitro, amino ; halo, de préférence bromo, iodo ou fluoro ; alcoxy, de préférence méthoxy ; hydroxy ; de préférence R' représente un groupe benzyle non substitué. Selon un mode de réalisation, des composés préférés de formule (Ic) sont ceux dans lesquels n est égal à 0 et R' représente un groupe méthyl pyridinique non substitué ou un groupe méthyl pyridinique substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes cyano, nitro, amino ; halo, de préférence bromo ou iodo ; alcoxy, de préférence méthoxy ; hydroxy ; de préférence R' représente un groupe méthyl pyridinique non substitué.
Selon un mode de réalisation, des composés préférés de formule (Ic) sont ceux dans lesquels n est égal à 0, R' représente un groupe benzyle ou méthyl pyridinique, non substitués, substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes cyano, nitro, amino ; halo, de préférence bromo ou iodo ; alcoxy, de préférence méthoxy, et A représente un groupe -(CH2)NH2, représentés par la formule spécifique (I-i).
Selon un mode de réalisation, des composés préférés de formule (Ic) sont ceux dans lesquels n est égal à 0, R' représente un groupe benzyle ou méthyl pyridinique, non substitués, substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes cyano, nitro, amino ; halo, de préférence bromo ou iodo ; alcoxy, de préférence méthoxy ; et A représente un groupe -(CH2)NA"A" dans lequel A" et A"' sont tels que définis ci- dessus , représentés par la formule spécifique (I-ii). Selon un mode de réalisation, des composés préférés de formule (Ic) sont ceux dans lesquels n est égal à 0, R' représente un groupe benzyle ou méthyl pyridinique, non substitués, substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes cyano, nitro, amino ; halo, de préférence bromo ou iodo ; alcoxy, de préférence méthoxy ; et A représente un groupe cyano, représentés par la formule spécifique (la-i). Selon un mode de réalisation, les composés de l'invention sont de formule générale (Id) : Rb, ,N r-^ N"Rc \N Ra (Id) et ses sels, dans laquelle Ra, Rb, Rc, w et A' sont tels que définis dans la formule (I). (CH2)\,'-A' Selon un mode de réalisation, des composés préférés de formule (Id) sont ceux dans lesquels w est égal à 0 et A' représente un groupe cyano. Selon un mode de réalisation, des composés préférés de formule (Id) sont ceux dans lesquels w est égal à 0, A' représente un groupe cyano et Ra, Rb et Rc sont identiques et représentent un groupe -(CH2)n-R' dans lequel de préférence n est égal à 0 et R' représente un groupe benzyle non substitué ou un groupe benzyle substitué en position méso et/ou para et/ou ortho par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux cyano, nitro, amino ; halo, de préférence bromo, iodo ou fluoro ; alcoxy, de préférence méthoxy ; hydroxy ; plus préférentiellement R' représente un groupe benzyle non substitué. Selon un mode de réalisation, les composés de l'invention sont de formule générale (le) : ,A" (CH2)w-N A"' Rb, /N /--\ N"Rc \...--N Ra (le) et ses sels, dans laquelle Ra, Rb, Rc, w, A" et A" sont tels que définis dans la formule (I). Selon un mode de réalisation, des composés préférés de formule (Id) sont ceux dans lesquels w est égal à 1, représentés par la formule spécifique (I-iv ). Selon un mode de réalisation, des composés préférés de formule (Id) sont ceux dans lesquels w est égal à 1 et A" représente un atome d'hydrogène et A"' représente un groupe -C(=O)-Z dans lequel Z représente un motif fluorescent organique, tel que par exemple fluorescéine, rhodamine, polyméthine, dipyrrométhène de bore, porphyrine, phtalocyanine, squaraine ou un dérivé de ces groupements ; de préférence Z représente un groupement dipyrrométhène de bore.
Selon un mode de réalisation particulier, les composés (I) de l'invention sont tels que Ra, Rb et Rc sont identiques et représentent des groupements de type CH2COOH, CH2COOtBu ou CH2COOEt et A est une fonction -CH2NH2. Par des réactions chimiques à la portée de l'homme du métier, telles que par exemple une N-alkylation ou une N-arylation par des réactions de substitution nucléophile, une addition nucléophile, ou une amination réductrice d'aldéhydes, la fonction -CH2NH2, éventuellement activée, permet de coupler le macrocycle à un support solide ou un support biologique. En particulier, la fonction -CH2NH2, modifiée ou non avec des groupements susceptibles de réagir avec des fonctions telles que par exemple NH2, SH, COOH, azoture ou alcyne, peut réagir avec des fonctions NH2, SH, COOH, azoture, alcyne, ou autres fonctions réactives présentes sur le support solide ou biologique à fonctionnaliser. Par « support biologique », il est entendu les molécules biologiques de type anticorps entiers, fragments d'anticorps, peptides, oligonucléotides, aptamères ou encore protéines recombinantes. Selon un mode de réalisation particulier, la molécule biologique n'est pas le folate ou un dérivé du folate. Par « support solide », il est entendu gel de silice ou polymère organique. Le marquage de nanoparticules est également possible. Dans un mode de réalisation particulier, les composés de formule (I) de l'invention sont les suivants : - 1,4,7-tribenzy1-1,4,7-triazacyclononane-2-carbonitrile (4) - (1,4,7-tribenzy1-1,4,7-triazacyclononan-2-yl)méthanamine (5) - (1,4,7-triazacyclononan-2-yl)méthanamine (6) - tert-butyl (1,4,7-tribenzy1-1,4,7triazacyclononan-2-yl)méthylcarbamate (7) tert-butyl ((1,4,7-triazacyclononan-2-yl)methyl)carbamate (8) - tert-butyl ((1,4,7-tris((éthoxy(méthyl)phosphoryl)méthyl)-1,4,7-triazacyclononan- 2-yl)méthyl)carbamate (9) - (2-(aminométhyl)-1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triy1)tris(méthylène))tris (acide méthylphosphinique) (10) tri-tert-buty1-2,2',2"-(2-((bis(2-(tert-butoxy)-2-oxoéthyl)amino)méthyl) -1,4,7- triazacyclononane-1,4, 7 -triyl) triacétate (11) acide 2,2',2"-(2-((bis(carboxyméthyl)amino)méthyl)-1,4,7-triazacyclononane- 1,4,7-triy1)triacétique (12) N-((1,4,7-triazacyclononan-2-yl)méthyl)-1-(4-(prop-2-yn-l-yloxy)phényl) méthanamine (14) tri-tert-buty1-2,2',2"-(2-(((4-(prop-2-yn-l-yloxy)benzyl) amino)méthyl)-1,4,7- triazacyclononane-1,4,7-triy1)triacétate (15) (1,4,7-triazacyclononan-2-y1)-BODIPY (16) et leurs sels. Dans un autre aspect, l'invention concerne également les complexes métalliques macrocycliques dérivant des composés de formule (I). Selon un mode de réalisation, le complexe métallique selon l'invention comprend un ligand de formule (I) selon l'invention et un métal, de préférence sous forme d'ion bi- tri- ou tétravalent, choisi dans le groupe comprenant Zn, Ca, Be, Mg, Sr, Cu, Ba, Cd, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Al, Ga, In, Zr, Tc, Gd, Y, Lu, At, Pb, Sc, Tb, Eu, Yb, autres lanthanides ou un de leurs isotopes radioactifs. Selon un mode de réalisation, le métal complexé est de préférence un ion issu des métaux Al, In, Ga, Zr et Cu. Selon un mode de réalisation, le métal complexé dans la cavité macrocyclique est préférentiellement un ion bi- tri- ou tétravalent tel que par exemple les ions Zn 2+ Ca2+, Be2+, Mg2+, Sr2+, Cu2+, Ba2+, Cd2+, Cr2+, Mn2+, Fe2+, Co2+, Ni2+, /V+ , Ga3+, In3+, Cr3±, Mn3±, Fe3±, Zr4±. Lorsque le complexe métallique macrocyclique dérivant des composés de formule (I) est utilisé pour de l'imagerie TEP, le métal complexé est de préférence 68Ga, 64Cu, Sc 20 ou 89Zr. Le métal peut également être Al pour permettre le marquage au 18F pour de l'imagerie TEP. Lorsque le complexe métallique macrocyclique dérivant des composés de formule (I) est utilisé pour de l'imagerie TEMP, le métal complexé est de préférence 111In, 99mTc ou 67Ga. 25 Lorsque le complexe métallique macrocyclique dérivant des composés de formule (I) est utilisé pour de la radiothérapie, de préférence de la radioimmunothérapie, le métal complexé est de préférence 90Y, 177Lu, 211At, 212Pb, Sc ou 64/67Cu. Lorsque le complexe métallique macrocyclique dérivant des composés de formule (I) est utilisé pour de l'imagerie IRM, le métal complexé est de préférence Gd ou Mn.
Lorsque le complexe métallique macrocyclique dérivant des composés de formule (I) est utilisé pour de l'imagerie par fluorescence ou par IRM PARACEST, le métal complexé est de préférence un lanthanide, préférentiellement Tb, Eu ou Yb. Composés : sels d'imidazo[1,2-alpyrazin-4-ium La présente invention concerne également les composés de formule (V') Rb, r--\, N-F " --Rc N , X- 1 Ra (V') X représente un radical choisi parmi les radicaux bromo, iodo ou chloro ; Ra, Rb et Rc peuvent être identiques ou différents et représentent chacun o un atome d'hydrogène, ou o un groupe -(CH2)n-R' dans lequel n est égal à 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, de préférence n est égal à 0, 1, 2 ou 3 et R' représente un groupe aliphatique saturé ou insaturé, ramifié ou non ramifié, substitué ou non substitué, comportant 1 à 12 atomes de carbone ; un groupe benzyle non substitué ou un groupe benzyle substitué en position méso et/ou para et/ou ortho par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux cyano, nitro, amino, halo, alcoxy, hydroxy, ; un groupe méthyl pyridinique non substitué ou un groupe méthyl pyridinique substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes cyano, nitro, amino, halo, alcoxy, hydroxy ; un groupe quinoline ; un groupe SH ; un groupe -C(=0)-OR'1 dans lequel R'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe aliphatique saturé ou insaturé, ramifié ou non ramifié, substitué ou non substitué, comportant 1 à 12 atomes de carbone, de préférence R'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, tert-butyle, benzyle, pentafluorobenzyle, N-hydrosuccinimide (NHS), sulfo-NHS ; un groupe -(CH2)2-OR'1 dans lequel R'1 est tel que défini ci-dessus ; un groupe -C(=0)-NHR'1 dans lequel R'1 est tel que défini ci-dessus ; un groupe -P(=O)-R'2R'3 dans lequel R'2 et R'3 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un groupe -(CH2)n-R"1 dans lequel n est tel que défini ci-dessus et R"1 représente une chaîne aliphatique saturée ou insaturée, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre ; de préférence R"1 représente - un groupe -(CH2)n-OR'1 dans lequel n et R'1 sont tels que définis ci- dessus, de préférence éthoxy, OH ; - un groupe -(CH2).-C(=0)-OR'i dans lequel m représente un nombre entier compris entre 1 et 4 et R'1 est tel que défini ci-dessus ; - un groupe alkyle comportant 1 à 12 atomes de carbone, de préférence méthyle. Selon un mode de réalisation, les composés de formule (V') sont tels que définis ci-dessus, avec la condition que Ra, Rb et Rc ne sont pas simultanément trois groupements méthyles.
Dans un mode de réalisation préféré, Ra et Rc représentent des groupements de type (C=O)OtBu et Rb un groupement de type alkyl ou benzyle. Ce mode de réalisation permet notamment d'accéder à des systèmes sélectivement N-fonctionnalisés par des réactions successives à la portée de l'homme du métier. Utilisation des composés de l'invention Comme mentionné précédemment, les composés (I"), en particulier de formule (I), de la présente invention peuvent servir de ligands pour former un complexe métallique. Selon un mode de réalisation, les composés de formule (I"), en particulier de formule (I)' de l'invention peuvent être utilisés comme agents chélatants pour l'épuration de liquides, notamment pour en éliminer des traces d'éléments métalliques. En particulier, les composés de formule (I") de l'invention peuvent être utilisés pour la décontamination d'effluents radioactifs et l'élimination de métaux lourds toxiques. Selon un mode de réalisation, les composés de formula (I"), en particulier de formule (I), de l'invention peuvent être utilisés pour l'élaboration de nouveaux polymères de coordination de type MOF ("Metal-Organic Framework") piégeant sélectivement certains gaz. Ces systèmes tridimensionnels peuvent être préparés par auto-assemblage de briques moléculaires polycarboxyliques de formule (I"). Selon un mode de réalisation, les complexes métalliques dérivés des composés de formule (I"), en particulier de formule (I), peuvent être utilisés en tant que catalyseurs.
En particulier, ils peuvent être utilisés comme catalyseurs dans des réactions d'époxydation, notamment des réactions d'époxydation asymétrique. Selon un mode de réalisation, les complexes métalliques dérivés des composés de formule (I"), en particulier de formule (I), peuvent être utilisés en tant qu'agents d'imagerie et/ou de radiothérapie. Ainsi, l'invention concerne également l'utilisation des complexes selon l'invention pour de l'imagerie par tomographie d'émission monophotonique (TEMP), par tomographie par émission de positons (TEP) ou par imagerie par résonance magnétique (IRM). Selon un mode de réalisation, les complexes métalliques dérivés des composés de formule (I"), en particulier de formule (I), peuvent être utilisés en tant que marqueurs de molécules biologiques, en particulier comme marqueurs de peptides ou d'anticorps. La présente invention concerne également des composés obtenu par le couplage d'une molécules biologiques avec un ligand de formule (I) selon l'invention, complexés ou non avec un métal. Lors du couplage du ligand de l'invention avec une molécule biologique, un groupe espaceur peut être utilisé entre le ligand et la molécule biologique. Selon un mode de réalisation, l'espaceur peut être par exemple un groupement PEG.
EXEMPLES La présente invention se comprendra mieux à la lecture des exemples suivants qui illustrent non-limitativement l'invention. Exemple A : Préparation du composé 1,4,7-triazacyclononane (tacn) (3) 1 Préparation de l'intermédiaire réactionnel octahydroimidazol[1,2-a[pyrazine r"-\,,,u N ,N, , C, (1) Une solution de chloroacétaldéhyde (50 % dans H2O, 98,8 g, 0,63 mol) dans 500 mL d' acétonitrile est additionnée goutte à goutte à 20 °C à une solution de diéthylènetriamine (64,9 g, 0,63 mol) et K2CO3 (1,23 mol, 173,9 g, 2 eq) dans 1 L d' acétonitrile. Le mélange est agité à température ambiante pendant 6 h. Après filtration sur célite, le solvant est évaporé. 800 mL d'éther diéthylique sont ajoutés sur l'huile résiduelle, les impuretés non solubles sont éliminées par filtration. Après évaporation du solvant, le composé 1 est obtenu sous forme d'une huile jaune (m = 56,8 g, rendement = 71 %). RMN 1H (300 MHz, CDC13, 298 K) Ô (ppm) : 1,60-1,81 (bs, 2H, NH) ; 1,93- 2,04 (m, 2H) ; 2,23 (dd, 1H, 2J = 11,6 Hz, 3J = 8,0 Hz, CH2CH) ; 2,43-2,45 (m, 2H) ; 2,56-2,63 (m, 3H) ; 2,73-2,77 (m, 2H) ; 2,87 (dd, 1H, 2J= 11,6, 3J = 2,6 Hz, CH2CH). RMN 13C{1H} (75 MHz, CDC13, 298 K) 15(ppm) : 42,1 ; 44,3 ; 48,4 ; 50,2 51,6 (CH2a) ; 75,7 (CH). 2 Préparation de l'intermédiaire réactionnel 1,4,7-tribenzyl-1,4,7-triazacyclononane N H (2) 353,9 g de bromure de benzyle (2,06 mol, 3 équivalents) sont ajoutés goutte à goutte à 10 °C à une solution de 1 (87,61 g, 0,69 mol) et 380 g de carbonate de potassium (2,76 mol, 4 équivalents) dans 1,8 L d'acétonitrile. Le mélange est agité à température ambiante pendant 24h. Après filtration sur célite, le solvant est évaporé, et 1,8 L d' ethanol sont ajoutés sur l'huile résiduelle. 26 g de borohydrure de sodium (0,69 mol, 1 équivalent) sont ajoutés à -10 °C. Après 12 heures, le solvant est évaporé et l'huile est repris dans le chloroforme et l'éther. Le solvant est évaporé et l'huile est reprise dans l'éthanol (200 mL) et 100 mL d'acide chlorhydrique sont ajoutés. Le mélange est évaporé à sec et 500 mL d'acétone sont ajoutés sur l'huile résiduelle, le précipité blanc formé est isolé par filtration puis recristallisé dans l'eau (400 mL). Les cristaux sont filtrés, une solution de NaOH 13 M est lentement ajoutée jusqu'à atteindre un pH > 12. Après extraction au chloroforme, la phase organique est séchée sur MgSO4. Après filtration et évaporation du solvant, le composé 2 est obtenu sous forme d'une huile incolore (m = 102 g, rendement = 37 %). RMN 1H (300 MHz, CDC13, 300 K) â(ppm) : 2,86 (s, 12 H) ; 3,65 (s, 6 H) ; 7,28 - 7,36 (m, 15 H). RMN 13C{1H} (75 MHz, CDC13, 300 K) â(ppm) : (CH2) 55,4 (*6) ; (CH2) 63,0 (*3) ; (CH(ar)) 126,7 (*3) ; 128,1 (*6) ; 129,1 (*6) ; (Car) 140,4 (*3). MALDI-TOF : m/z = 399,87 [M+]. 3 Préparation du composé 1,4,7-triazacyclononane (tacn) (3) 84,77 g du composé 2 (0,21 mol) sont placés dans 1 L d'acide acétique avec 9 g de Pd/C à 10 % (8 mmol, 0,04 équivalent) sous H2. Après consommation de 14,3 L d'hydrogène (0,63 mol, 3 équivalents), le mélange est filtré sur célite et le solvant est évaporé. 52 mL d'acide chlorhydrique sont ajoutés, puis 250 mL d'éthanol. Le précipité obtenu est filtré et lavé avec 200 mL d'éther diéthylique. Le composé 3 est obtenu sous forme d'un solide blanc (25 g, rendement= 95 %). RMN 1H (300 MHz, D20, 300 K) 8(PPrn) : 3,47 (s, 12 H). RMN 13C{1H} (75 MHz, D20, 300 K) â(ppm) : (CH2) 42,4. MALDI-TOF: m/z = 129.70 [Ml.
Exemple B : Préparation du composé (1,4,7-triazacyclononan-2-yl)méthanamine (6) 4 Préparation de l'intermédiaire réactionnel 1,4,7-tribenzy1-1,4,7-triazacyclononane-2- carbonitrile (4) 259,3 g de bromure de benzyle (1,5 mol, 3 équivalents) sont additionnés goutte à goutte à une solution de 1 (64,3 g, 0,5 mol) et 278,8 g of K2CO3 (2,0 mol, 4 équivalents) dans 1,1 L d' acétonitrile à 10°C. Le mélange est agité pendant 12 heures. 24,76 g de cyanure de sodium (0,505 mol, 1 eq) sont ajoutés avec précaution. Le mélange est agité à température ambiante pendant 4 jours. Après filtration sur célite, le solvant est évaporé, 3 L de d'éther diéthylique sont ajoutés sur l'huile résiduelle et les impuretés non solubles sont éliminées par filtration. Après évaporation du solvant, le composé 4 est obtenu sous forme d'une huile marron (137,2 g, rendement = 63 %). RMN 1H (300 MHz, CDC13, 298 K) 8(ppm) : 1,53-1,78 (m, 1H) ; 2,43-2,56 (m, 4H) ; 2,66-2,74 (m, 1H); 2,82-2,88 (m, 2H) ; 2,95-2,99 (m, 1H) ; 3,14-3,22 (m, 1H) ; 3,42-3,53 (m, 1H) ; 3,63-3,84 (m, 6H) ; 7,19-7,33 (m, 15H). RMN 13C{1H} (75 MHz, CDC13, 298 K) Ô (ppm) : 54,7 (CH) ; 55,5 ; 56,4 ; 57,4 ; 58,8 ; 61,4 ; 62,1 ; 63,5 ; 65,9 (CH2a) ; 118,0 (CN) ; 126,8 ; 127,1 ; 127,7 ; 128,0 ; 128,1 ; 128,2 ; 128,3 ; 128,4 ; 128,6 ; 128,8 ; 129,0 ; 129,1 (*2) ; 129,2 ; 129,4 (CHar) 138,2 ; 139,3 ; 139,9 (Car). ESI-MS: m/z = 398,24 [M-CN+2Hr; 425,25 IM+Hr. IR (cm-1) : 2250 (CN). 5 Préparation de l'intermédiaire réactionnel (1,4,7-tribenzy1-1,4,7-triazacyclononan-2- yl)méthanamine (5) Une solution de 4 (112,7 g, 0,27 mol) dans 450 mL de THF est ajoutée très lentement à -78 °C sous azote à une suspension de 11,5 g de LiA1H4 (0,32 mol, 1,2 eq) dans 450 mL de THF. Le mélange est agité pendant 12h. 100 mL d'eau sont ajoutés avec précaution sur le mélange. Après évaporation du solvant, le solide gris-vert obtenu est repris dans 1 L de chloroforme, la solution est filtrée sur célite pour éliminer les impuretés. Après évaporation du solvant, l'huile marron résiduelle est placée dan 200 mL d'acétone et 200 mL de HC1 à 37% sont lentement ajoutés. Le précipité blanc est isolé par filtration et recristallisé dans l'eau pour donner la forme protonnée du composé 2 (83,9 g, 0,20 mol). Le composé est déprotonné par ajout d'une solution de soude 16 M jusqu'à atteindre un pH de 12. Après extraction au chloroforme (2*500 mL) et séchage de la phase organique sur MgSO4, le solvant est évaporé. Le composé 5 est obtenu sous forme d'une huile jaune (45,3 g, rendement = 39 %). RMN 1H (300 MHz, CDC13, 298 K) 8(ppm) : 1,45 (m, 2H) ; 2,39-2,86 (m, 10H) ; 3,03-3,11 (m, 1H) ; 3,35-3,75 (m, 7H) ; 3,85 (bs, 1H) ; 7,24-7,44 (15H). RMN 13C{1H} (75 MHz, CDC13, 298 K) Ô (ppm) : 42,5 ; 51,1; 52,8 ; 55,1 ; 55,6 ; 57,9 ; 58,2 (CH2a) ; 62,8 (CH) ; 63,5 ; 64,3 (CH2a) 126,7 ; 127,0 ; 127,1 ; 128,3 (*9) ; 128,8 ; 129,2 ; 129,5 (CHar) ; 140,2 ; 140,4 ; 141,2 (Car). ESI-MS : m/z = 429,31 [M+H]+. HMRS-ESI : m/z = calculé pour C28H36N4+H : 429,3012, obtenu 429,3060. 6 Préparation du composé (1,4,7-triazacyclononan-2-yl)méthanamine /--\ /NI-IHN \,-I--1 NH2 (6) Le composé 5 (5,0 g, 11,7 mol) est dissout dans un mélange d'acide acétique (29 mL), d'eau (29 mL) et de THF (98 mL). 500 mg de Pd/C à 10% (0,47 mmol, 0,04 équivalent) sont ajoutés sous H2. Après consommation du volume d'hydrogène attendu, le palladium est éliminé par filtration sur célite. Après évaporation du solvant, le résidu est dissout dans l'éthanol (100 mL). 5 mL d'acide chlorhydrique à 37 % sont ensuite ajoutés. Après 1 heure, le précipité formé est isolé par filtration puis lavé par 20 mL d'éthanol. Le précipité est recristallisé dans l'eau. Le composé est déprotonné par ajout sur les cristaux d'une solution de soude 16 M jusqu'à atteindre un pH de 12. Après extraction au chloroforme (2*500 mL), et séchage de la phase organique sur MgSO4, le solvant est évaporé permettant d'obtenir 6 sous forme d'une huile jaune (m = 0,79 g, rendement = 44 %). RMN 1H (300 MHz, D20, 300 K) ô (ppm) : 2,98 - 3,58 (m, 13 H). RMN 13C{1H} (75 MHz, D20, 300 K) ô (ppm) : (CH2) 40,9 ; 42,0 ; 42,9 ; 45,2 ; 46,2 ; 47,2 ; (CH) 50,6. MALDI-TOF: m/z = 158,74 [1\41. Exemple C : Préparation du composé tert-butyl(tacn)methylcarbamate (8) 7 Préparation de l'intermédiaire réactionnel tert-butyl (1,4,7-tribenzyl- _ 1,4,7triazacyclononan-2-yl)méthylcarbamate /-\ N N>___\ 0 \--r\i/ HW-14 (7) Une solution de Boc20 (4,20 g, 19,2 mmol) dans CH2C12 (100 mL) est lentement additionnée à 5 (8,24 g, 19,2 mmol) dans CH2C12 (150 mL). La solution est agitée à temperature ambiante pendant 24h. Après evaporation du solvant, l'huile est purifiée par chromatographie sur alumine (éluant : CH2C12) permettant d'obtenir le composé 7 sous forme d'une huile jaune (m = 7,38 g, rendement = 73 %). RMN 1H (300 MHz, CDC13, 298 K) â(ppm) : 1,42 (s, 9H, CH3) ; 2,34-2,67 (m, 8H) ; 2,83-2,92 (m, 1H) ; 2,97-3,16 (m, 2H) ; 3,35-3,65 (m, 7H) ; 4,05 (m, 1H) ; 4,94 (m, 1H) ; 7,15-7,33 (m, 15H). RMN 13C{1H} (150 MHz, CDC13, 298 K) 8(ppm) : 28,7 (*3) (CH3) ; 40,7 ; 50,6 ; 53,2 ; 55,3 ; 56,2 ; 57,9 ; 58,1 (CH2) ; 58,5 (CH) ; 63,8 ; 64,2 (CH2) ; 79,0 (C) ; 126,8 ; 127,0 ; 127,2 ; 128,4 (*6) ; 129,0 (*2) ; 129,2 (*2) ; 129,5 (*2) (CHar) ; 140,1 ; 140,3 ; 140,7 (Car) ; 156,3 (C=0). ESI-MS : m/z = 529,35 [M+H]+. HMRS-ESI : m/z = calculé pour C33H44N402+H : 529,3537 obtenu 529,3528. 8 Préparation du composé tert-butyl ((1,4,7-triazacyclononan-2-yl)methyl)carbamate r-\ NHHN 0 1-1 N----7-7-1N-- 0...._k_ (8) Le composé 7 (3,33 g, 6,30 mmol) est dissout dans un mélange d'acide acétique (20 mL), d'eau (20 mL) et de THF (60 mL). 266 mg de Pd/C à 10% (0,25 mmol, 0,04 équivalent) sont ajoutés sous H2. Après consommation du volume d'hydrogène attendu, le palladium est éliminé par filtration sur célite. Après évaporation du solvant, le résidu est dissout dans l'éthanol (100 mL). 5 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 3 M sont ensuite ajoutés. Après 1 heure, le précipité formé est isolé par filtration puis lavé par 20 mL d'éthanol et séché sous vide pour donner une poudre blanche. Le composé est déprotonné par ajout d'une solution de soude 3 M. Après extraction au chloroforme (2*50 mL), et séchage de la phase organique sur MgSO4, le solvant est évaporé permettant d'obtenir 8 sous forme d'une huile jaune (m = 1,30 g, rendement = 80%). RMN 1H (300 MHz, CDC13, 298 K) 8(ppm) : 1,39 (s, 9H, CH3) ; 2,35-3,24 (m, 13H) ; 4,28-4,55 (m, 3H, NH); 5,83 (s, 1H, NHC=O), RMN 13C{1H} (150 MHz, CDC13, 298 K) 8(ppm) : 28,6 (*3) (CH3) ; 43,1 ; 44,0 ; 44,6 ; 45,6 ; 45,9 (CH2) ; 46,8 (CH) ; 79,5 (C) ; 156,8 (C=0). ESI-MS : m/z = 203,15 [M-Su+H]+ ; 259,15 [M+H]+. HMRS-ESI : m/z = calculé pour Ci2H27N402: 259,212 ; obtenu 259,2116. Exemple D : préparation du composé (2-(aminomethyl)-1,4,7-triazacyclononane-1,4,7- triyl)tris (methylene))tris(methylphosphinic acid) (10) 9 Préparation de l'intermédiaire réactionnel tert-butyl ((1,4,7- tris((éthoxy(méthyl)phosphoryl)méthyl)-1,4,7-triazacyclononan-2-yl)méthyl) carbamate 0, pEt EtO /-\ :1Me Me---PN N 0 8 N---)1\-INI<o_k_ L ,0 P% Me' OEt (9) 420 mg de 8 (1,12 mmol) et 818 mg de diéthoxyméthylphosphine (6,01 mmol) sont placés dans un ballon sous bullage d'azote pendant 5 min. Le mélange est ensuite porté à 80°C. 189 mg de paraformaldéhyde (6,01 mmol) sont ajoutés et le mélange est agité pendant 2 h. Après retour à température ambiante, de l'eau est ajoutée (5 mL) et une solution de HC1 3M est additionnée dans le but d'atteindre un pH de 5. La solution est lavée à deux reprises avec 30 mL d'éther diéthylique. Une solution de soude NaOH 3M est ajoutée lentement jusqu'à atteindre un pH de 13. La phase aqueuse est lavée avec 2*50 mL de chloroforme. La phase organique est séchée sur MgSO4. Après evaporation du solvant, l'huile résiduelle est purifiée par chromatographie Flash sur silice (A: CH2C12, B: Me0H, B 0% -> 60%, rt = 4,2 min). Le composé 9 est obtenu sous forme d'une huile jaune (m = 360 mg, rendement = 58%). RMN 1H (300 MHz, CDC13, 298 K) â(ppm) : 1,30 (t, 9H, 2J = 7 Hz, PCH3) ; 1,41 (s, 9H, CH3) ; 1,45-1,54 (m, 9H, PCH2CH3) ; 2,77-3,15 (m, 19H) ; 4,06 (m, 6 H, PCH2CH3) ; 5,83 (s, 1H, NH). 10 Préparation du composé (2-(aminométhyl)-1,4,7-triazacyclononane-1,4,7- triy1)tris(méthylène))tris(acide méthylphosphinique) 0', pH HO /- P-" \ ) ive Me--P /N N N 'NH2 ,0 P,' Me/ OH (10) 020 10 mL d'une solution d' HC1 à 37 % sont ajoutés sur 60 mg du composé 9 (0,10 mmol). Le mélange est chauffé à 90 °C pendant 2 jours. Après évaporation, le composé 10 (3 HC1) est isolé sous forme d'une poudre blanche (m = 54,4 mg, rendement = 100 %). RMN 1H (500 MHz, D20, 298 K) 8(ppm): 1,37-1,49 (m, 9H), 2,82-3,60 (m, 19H).
RMN 31P{1H} RMN (202 MHz, D20, 298 K) 8(ppm): 38,4 ; 45,2 ; 49,2. ESI-MS: m/z = 435,17 [M+H]+ ; 457,15 [M+Na]+. HMRS-ESI: m/z = calculé pour C13H33N406P3+H : 435,1686 ; obtenu 435,1696 ; calculé pour C13H33N406P3+Na : 457,1505 ; obtenu 457,1511. Exemple E : préparation de l'acide 2,2',2"-(2-((bis(carboxyméthyl)amino)méthyl)-1,4,7- triazacyclononane-1,4,7-triyl)triacétique (12) 11 Préparation de l'intermédiaire réactionnel tri-tert-buty1-2,2',2"-(2-((bis(2-(tert- _ butoxy)-2-oxoethyl)amino)methyl)-1,4,7-triazacyclononane-1,4, 7 -triyl) triacetate 0 _.7.01(N/-\N i0± 0 i---\NJ y/--0 -...0 0 (11) Une solution de bromoacétate de tertbutyle (4,66 g, 23,89 mmol) est ajoutée à une solution de 6 (756 mg, 4,79 mmol) et K2CO3 (6,61 g, 4,89 mmol) dans 16 mL d' acétonitrile. Le mélange est chauffé à 45 °C pendant 24 h. Après retour à température ambiante, la solution est filtrée sur célite et le solvant est évaporé. L'huile résiduelle est reprise dans l'éther et les impuretés sont éliminées par filtration. Le résidu est purifié par chromatographie sur alumine (éluant : CH2C12/Me0H 99:1), pour donner 11 sous la forme d'une huile jaune (m = 1,89 mg, rendement = 54 %). RMN 1H (300 MHz, CDC13, 298 K) â (ppm) : 1,38-1,41 (m, 45H, CH3) ; 2,43 (dd, 1H, J = 13,2, 7,7 Hz) ; 2,60-3,11 (m, 11H) ; 3,19-3,45 (m, 10 H) ; 4,02-4,13 (m, 1H). RMN 13C{1H} (75 MHz, CDC13, 298K) Ô (ppm) : 28,4 (*15) (CH3) ; 52,4 ; 53,6 ; 54,7 ; 55,3 ; 55,4 ; 55,7 ; 55,9 ; 56,0 ; 56,2 ; 57,0 ; 59,8 ; 61,1 (CH2+CH) ; 80,4 ; 80,6 ; 80,7 ; 80,8 (*2) (C) ; 171,0 (*2) ; 171,7 ; 171,8; 172,3 (C=0). ESI-MS : m/z = 729,5 [M+H]+ ; 751,5 [M+Na]+. 12 Préparation de l'acide 2,2',2"-(2-((bis(carboxyméthyl)amino)méthyl)-1,4,7- triazacyclononane-1,4,7-triy1)triacétique HO HO /--\ N N ° ÇNi----\N ./-0H OH 0 (12) mL d'une solution d'acide chlorhydique à 37 % sont ajoutés sur 50 mg du composé 11 (0,07 mmol). Le mélange est agité pendant 1 heure à température ambiante. Après 10 évaporation du solvant, le précipité obtenu est lavé avec 40 mL d'acétone. Après filtration, le composé 12 est obtenu sous forme d'un solide blanc (m = 360 mg, rendement = 58 %). ESI-MS : m/z = 449,3 [M+H]+ ; 471,2 [M+Na]+ ; 493,2 [M+2NaH]+. HMRS-ESI : m/z = calculé pour Ci7H28N4010+H : 449,1878 ; obtenu 449,1858. Exemple F : préparation du composé 1,4,7-tris(pyridin-2-ylméthyl)-1,4,7- triazacyclononane (13) N /NN /--\ N N (13) 9,85 g de 2-(bromométhyl)pyridine bromohydrate (39,0 mmol, 3 eq) sont additionnés lentement à 10 °C à une solution de 1 (1,62 g, 13,0 mmol) et 45,5 g de K2CO3 dans 90 OH mL d' acétonitrile. Le mélange est agité à température ambiante pendant 24 h. Après filtration sur célite, le solvant est évaporé. L'huile résiduelle est reprise dans 200 mL d'éther diéthylique et la solution est agitée pendant 24h. Le précipité est isolé par filtration, lavé avec 2*20 mL d'éther diéthylique puis séché sous vide pour donner 12,96 g de l'intermédiaire réactionnel. 5,0 g de cet intermédiaire (10,3 mmol) sont placés dans 45 mL d'éthanol et 3,9 g de NaBH4 (103,0 mmol) sont ajoutés à - 10 °C. Après 12 h, le solvant est évaporé et 50 mL d' éther diéthylique sont ajoutés sur l'huile résiduelle. Les impuretés sont éliminées par filtration et le solvant est évaporé. Le composé 13 est obtenu sous forme d'une huile orange (m = 1,62 g, rendement = 31 %).
RMN 1H (300 MHz, CDC13, 298 K) Ô (ppm) : 3,06 (s, 12H) ; 4,34 (s, 6H) ; 7,80-7,84 (m, 3H) ; 7,92-7,95 (m, 3H) ; 8,33-8,39 (m, 3H) ; 8,64-8,66 (m, 3H). RMN 13C{1H} (75 MHz, CDC13, 298K) Ô (ppm) : 49,3 (*6) ; 56,3 (*3) ; 126,4 (*3) ; 127,3 (*3) ; 143,5 (*3) ; 145,6 (*3) ; 150,3 (*3). ESI-MS: m/z = 403,26 [M+H]+. Exemple G : préparation du composé N-((1,4,7-triazacyclononan-2-yl)methyl)-1-(4- (prop-2-yn-l-yloxy)phenyl) methanamine (15) 14 Préparation de l'intermédiaire réactionnel N4(1,4,7-triazacyclononan-2-yl)méthyl)- 1-(4-(prop-2-yn-l-yloxy)phényl) méthanamine r-\ /N HHN \--11----)1\-IN (14) 101 mg de 3-(prop-2-ynyloxy)benzaldéhyde (0,63 mmol) sont ajoutés à une solution de 6 (100 mg, 0,63 mmol) dans 25 mL d'éthanol, et le mélange est agité à température ambiante pendant 48h. Le solvant est ensuite évaporé et 25 mL de diéthyléther sont ajoutés sur l'huile résiduelle. Après 12h, les impuretés sont éliminées par filtration sur célite. Le solvant est évaporé, l'huile est placée dans 10 mL d'éthanol et 250 mg de NaBH4 (6,7 mmol) sont ajoutés à 0 °C. Le mélange est agité à température ambiante pendant 24h. Le solvant est évaporé, 25 mL de dichlorométhane sont ajoutés sur le solide résiduel et les impuretés sont éliminées par filtration. La solution est lavée avec une solution de soude 3M (10 mL), séchée sur MgSO4 et le solvant est évaporé. Le 5 composé 14 est obtenu sous forme d'un solide blanc (m = 135 mg, rendement = 68 %). RMN 1H (300 MHz, CDC13, 298 K) 8(ppm) : 1,10-1,60 (m, 3H) ; 2,30-2,90 (m, 15H) ; 3,65 (s, 2H) ; 4,61 (d, 2H, 4J = 2,3 Hz) ; 6,86 (d, 2H, 3J = 8,7 Hz) ; 7,18 (d, 2H, 3J = 8,7 Hz). RMN 13C{1H} (75 MHz, CDC13, 298K) â (ppm) : 46,0 ; 46,4 ; 47,0 ; 47,2 ; 47,3 ; 49,9 ; 53,6 ; 55,6 ; 55,9 ; 75,6 ; 78,8 ; 114,8 (*2) ; 129,3 (*2) ; 130,1 ; 156,6. ESI-MS: 10 m/z = 303,22 [M+H]+.
15 Préparation du composé tri-tert-buty1-2,2',2"-(2-(((4-(prop-2-yn-l-yloxy)benzyl) amino)méthyl)-1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triy1)triacétate 15 Une solution de bromoacétate de tertbutyle (341 mg, 1,75 mmol) est additionnée à une solution de 14 (135 mg, 0,44 mmol) et K2CO3 (484 mg, 3,50 mmol) dans l'acétonitrile (15 mL). Le mélange est chauffé 45 °C pendant 24 h. Après retour à temperature ambiante, la solution est filtrée sur célite. Le solvant est évaporé, 50 mL d'éther diéthylique sont ajoutés sur l'huile résiduelle. Les impuretés sont éliminées par filtration 20 et le solvant est de nouveau évaporé. L'huile est purifiée par chromatographie sur alumine (éluant : CH2C12/Me0H 99:1). Le composé 15 est obtenu sous forme d'une huile jaune (m = 100 mg, rendement = 30 %). RMN 1H (300 MHz, CDC13, 298 K) â(ppm): 1,36-1,42 (m, 36H) ; 2,49 (t, 1H, 2J = 2,49 Hz) ; 2,50-3,77 (m, 23H) ; 4,61 (d, 0 1 (15) 2H, 4J = 2,3 Hz) ; 6,83 (d, 2H, 3J = 8,2 Hz) ; 7,18 (d, 2H, 3J = 8,2 Hz). ESI-MS: m/z = 759,50 [M+H]+ ; 771,57 [M+Na]+. Exemple H : Préparation du composé (1,4,7-triazacyclononan-2-y1)-dipyrométhène de bore également appelé (1,4,7-triazacyclononan-2-y1)-BODIPY (16) /--\ NHHN INI, 195 mg de 4,4-difluoro-8-(4-((l-carboxy-2-(4-nitrophenyl)ethyl)carbamoyl)phenyl) 1,3,5,7-tetramethy1-2,6-diethy1-4-bora-3a,4a-diaza-s-indacene (0.32 mmol), 42 mg de hydroxybenzotriazole (HOBt) (0,32 mmol) et 60 mg de 1-éthy1-3-(3- 10 diméthylaminopropyl)carbodiimide (EDCI) (0,32 mmol) sont additionnés successivement à une solution de 6 (50 mg, 0,32 mmol) dans 10 mL de DMF. Le mélange est agité à température ambiante et la réaction est suivie par CCM (CH2C12/MeOH/NH4OH 10 : 85 : 5). Le solvant est ensuite évaporé. L'huile rouge est dissoute dans 20 mL de dichlorométhane et lavée à trois reprises par 10 mL d'eau. La 15 phase organique est isolée puis séchée sur MgSO4. L'huile rouge est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EtOH/NH4OH 80 : 20). L'huile obtenue est ensuite reprise dans un mélange CH2C12/hexane, le précipité formé est isolé par filtration. Le composé 16 est obtenu sous forme d'un solide rouge (m = 180 mg, rendement = 74%). RMN 1H (300 MHz, Me0D, 300 K) â (ppm): 0,94 (t, 6H, 3J = 7,5 Hz), 1,24 (s, 6H) ; 20 2,29 (q, 4H, 3J = 7,5 Hz) ; 2,38 (s, 6H) ; 2,48-2,60 (m, 1H) ; 2,61-3,22 (m, 12H) ; 3,27- 3,40 (m, 2H) ; 4,83-4,90 (m, 1H) ; 7,39 (d, 2H, 3J = 8,1 Hz) ; 7,54 (d, 2H, 3J = 8,5 Hz) ; 7,93 (d, 2H, 3J= 8,5 Hz) ; 8,11 (d, 2H, 3J= 8,1 Hz). HN H 0 N 0 (16)5 Exemple I: Préparation du composé di-tert-butyl hexahydroimidazo[1,2-alpyrazine1,7-dicarboxylate (17) r-\ N iNm -Boc C. f^J Boc (17) Une solution de Boc2O (5,79 g, 26,6 mol) diluée dans 30 mL de dichlorométhane est ajoutée goutte à goutte à une solution de 1 (1,69 g, 13,3 mmol) dans le dichlorométhane (30 mL). Le mélange est agité à température ambiante pendant 24h. Après évaporation du solvant, l'huile est reprise dans 50 mL d'éther diéthylique et les impuretés sont éliminées par filtration. Le composé 17 est isolé sous forme d'un solide marron clair (m = 3.98 g, rendement = 91 %). RMN 1H (300 MHz, CDC13, 298 K) â(ppm) : 3,32-3,39 (m, 18H) ; 4,37-4,67 (m, 2H) ; 4,73-5,98 (m, 8H) ; 6,44 (m, 1H). ESI-MS : m/z = 328,15 [M+H]+. Exemple J : Préparation du composé 4-benzyl-1,7-bis(tert-butoxycarbonyl) octahydro1H-imidazo[1,2-a]pyrazin-4-ium bromide (18) Une solution de bromure de benzyle (742 mg, 4,3 mmol) diluée dans l'acétonitrile (5 mL) est ajoutée à 0 °C à une solution de 17 (1,45 g, 4,34 mmol) dans l'acétonitrile (10 20 mL). Le mélange est agité à température ambiante pendant 24h. Après evaporation du solvant, l'huile est reprise dans 20 mL d'éther diéthylique, le précipité est filtré, lavé avec 2*10 mL d'éther diéthylique et séché sous vide. Le composé 18 est obtenu sous N-Boc ( LN , Br Boc (18) forme d'un solide beige (m = 1.31 g, rendement = 61 %). RMN 1H (500 MHz, CDC13, 320 K) â(ppm): 11,35 (s, 9H) ; 1,51 (s, 9H) ; 3,58-3,66 (m, 2H) ; 3,70-3,78 (m, 1H) ; 3,81-3,93 (m, 3H) ; 4,13-4,20 (m, 1H) ; 4,46 (m, 1H) ; 4,56-4,65 (m, 1H) ; 4,75 (d, 1H, 2J = 12,3 Hz) ; 4,83 (m, 1H) ; 5,19 (m, 1H) ; 5,46 (d, 1H, 2J = 12,3 Hz) ; 7,45-7,51 (m, 3H) ; 7,59 (d, 2H, 3J = 7,1 Hz). ESI-MS : m/z = 418,27 [M-Br]+. Exemple K : Préparation du composé 4-benzyloctahydro-1H-imidazo[1,2-alpyrazin-4- ium bromide (19) 0,7 mL d'une solution d'HCL 1M sont additionnés trés lentement sur 18 (0,34 mg, 0,7 mmol). La solution est agitée pendant lh à température ambiante. Après évaporation du solvant, le composé 19 est obtenu sous forme d'un solide blanc (m = 0,07 mg, rendement = 36 %). RMN 1H (300 MHz, CDC13, 298 K) 8(ppm) : 3,09-3,11 (m, 2H) ; 3,34-3,48 (m, 8H) ; 4,37 (s, 2H) ; 5,30-5,34 (m, 1H) ; 7,52 (m, 5H). ESI-MS: m/z = 218,16 [M-Br]+. Exemple L : Préparation du composé 1,7-bis(tert-butoxycarbony1)-4-methyloctahydro1H-imidazo[1, 2-alpyrazin-4-ium iodide (20) N r----\,, N+--Boc Une solution de iodométhane (0,92 mg, 6,5 mmol) dans l'acétonitrile (5 mL) est additionnée goutte à goutte à 0 °C à une solution de 17 (2,12 g, 6,5 mmol) dans l'acétonitrile (10 mL). Le mélange est agité pendant 24 heures à température ambiante. Après évaporation du solvant, l'huile est reprise dans 30 mL d'éther diéthylique, le f-----\ N-F NH C, Br- N H (19) CN i Boc (20) précipité est filtré puis lavé avec 2*10 mL d'éther diéthylique et séché sous vide. Le composé 20 est obtenu sous forme d'un solide jaune (m = 1,78 g, rendement = 59 %). RMN 1H (300 MHz, CDC13, 298 K) 8(ppm) : 1,40-1,48 (m, 21H) ; 3,70-4,74 (m, 10H) ; 5,0 (m, 1H). ESI-MS: m/z = 230,12 [M-I-2tBu +2H]+, 286,19 [M-I-tBu +H]+ ; 342,25 [M-I[±. Exemple M : Préparation du composé (1,4,7-triazonan-2-yl)methanamine (23) 21 Préparation de l'intermédiaire réactionnel 2-(hexahydroimidazo[1,2-a[pyrazin_ 7(1H)-yl)ethanamine I \ I \ NivN 1\i) ilq N/ H2N N H2N H H (21) Une solution de chloroacétaldéhyde (50% dans l'eau, 2,36 g, 15 mmol) est addtionnée à une solution de triéthylènetétraamine (3 g, 15 mmol) dans 70 mL d'acétonitrile à température ambiante. Le mélange est agité pendant 5 h. Après évaporation du solvant, les deux isomères 21 et 21' sont obtenus sous forme d'une huile jaune et seront utilisés sans purification supplémentaire (m = 2,55 g, rendement = 100 %). RMN 13C{1H} (75 MHz, CDC13, 300 K) â(ppm): (CH2) 38,8 ; 40,8 ; 41,7 ; 43,6 ; 45,0 ; 48,7 ; 49,3 ; 49,4 ; 49,9 ; 51,0 ; 52,0 ; 52,1 ; 52,4 ; 52,6 ; (CH) 75,8 ; 81,7. MALDI-TOF: m/z = 170,71 [1\41.
22 Préparation de l'intermédiaire réactionnel N,N-dibenzy1-2-(4,7-dibenzy1-1,4,7- triazacyclononan-l-y1)éthanamine (22) 45,55 g de bromure de benzyle (0,27 mol, 4 équivalents) sont lentement ajoutés à une solution de 21 et 21' (11,32 g, 66 mmol) et 37,3 g de carbonate de potassium (0,27 mol, 4 équivalents) dans 250 mL d' acétonitrile. Le mélange est agité à température ambiante pendant 24 h. Après filtration sur célite, le solvant est évaporé, l'huile est reprise dans 250 mL d'éthanol et 2,5 g de borohydrure de sodium (66 mmol, 1 equivalent) sont ajoutés à 0 °C. Après 12 h, le solvant est évaporé et 150 mL of chloroforme sont ajoutés. Les impuretés non solubles sont éliminées par filtration. Après évaporation du solvant, l'huile est purifiée par chromatographie sur alumine (solvant : CH2C12). Après évaporation du solvant, 500 mL de pentane sont ajoutés sur l'huile résiduelle, la solution est filtrée et le solvant est évaporé. Le composé 22 est obtenu sous forme d'une huile jaune (m = 16 g, 30 mmol, rendement = 45 %). RMN 1H (300 MHz, CDC13, 300 K) 8(ppm): 2,49 - 2,87 (m, 16H) ; 3,47 (s, 2H) ; 3,56 (s, 4H) ; 3,64 (s, 2H) ; 7,22-7,41 (m, 20H). RMN 13C{1H} (75 MHz, CDC13, 300 K) 8(ppm) : (CH2) 51,4 ; 52,2 ; 52,3 ; 52,3 ; 55,4 ; 55,8 ; 56,3 ; 58,8 (*2) ; 58,9 ; 59,3 ; 63,2 ; (Cflar) 126,8 (*4) ; 128,1 (*8) ; 128,7 (*8) ; (Car) 139,8 (*4). MALDI-TOF: m/z = 533,06 [M+].
23 Préparation du composé (1,4,7-triazacyclononan-2-yl)méthanamine NH2 (23) , 4 HCI 12,37 g de 22 (23 mmol) sont placés dans 130 mL d' acide acétique avec 1 g de Pd/C à 10 % (0,04 équivalent, 1 mmol) sous H2. Après consommation de 2,06L d'hydrogène (0,92 mol, 4 équivalents), le palladium est éliminé par filtration et le solvant est évaporé. 7.7 mL d'HCl 37 % sont ajoutés sur l'huile résiduelle, puis 50 mL d'éthanol, formant un précipité blanc. Après filtration, le composé 23 est obtenu sous forme d'un solide blanc (m = 7,3 g, 23 mmol, rendement = 100 %). RMN 1H (300 MHz, D20, 300 K) â(ppm) : 3,33 - 3,57 (m, 16 H). RMN 13C{1H} (75 MHz, D20, 300 K) 8(PPnl) : (CH2) 35,3 (*2) ; 43,3 (*2) ; 43,3 ; 44,6 (*2) ; 51,7. MALDI-TOF: m/z = 172.41 [Ml.

Claims (6)

  1. REVENDICATIONS1. Composé de formule générale (V') Rb, - Rc X- Ra (V') X représente un radical choisi parmi les radicaux bromo, iodo ou chloro ; Ra, Rb et Rc peuvent être identiques ou différents et représentent chacun : o un atome d'hydrogène, ou o un groupe -(CH2).-R' dans lequel n est égal à 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, de préférence n est égal à 0, 1, 2 ou 3 et R' représente : - un groupe aliphatique saturé ou insaturé, ramifié ou non ramifié, substitué ou non substitué, comportant 1 à 12 atomes de carbone ; un groupe benzyle non substitué ou un groupe benzyle substitué en position méso et/ou para et/ou ortho par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux cyano, nitro, amino, halo, alcoxy, hydroxy ; un groupe méthyl pyridinique non substitué ou un groupe méthyl pyridinique substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes cyano, nitro, amino, halo, alcoxy, hydroxy ; - un groupe quinoline ; un groupe SH ; un groupe -C(.0)-OR'1 dans lequel R'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe aliphatique saturé ou insaturé, ramifié ou non ramifié, substitué ou non substitué, comportant 1 à 12 atomes de carbone, de préférence R'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, tert-butyle, benzyle, pentafluorobenzyle, N- hydrosuccinimide (NHS), sulfo-NHSun groupe -(CH2)2-OR'1 dans lequel R'1 est tel que défini ci-dessus ; - un groupe -C(=0)-NHR'1 dans lequel R'1 est tel que défini ci-dessus ; un groupe -P(=O)-R'2R'3 dans lequel R'2 et R'3 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un groupe -(CH2)n-R"1 dans lequel n est tel que défini ci-dessus et R"1 représente une chaîne aliphatique saturée ou insaturée, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre ; de préférence R"1 représente : - un groupe -(CH2)n-OR'1 dans lequel n et R'1 sont tels que définis ci-dessus, de préférence éthoxy, OH ; - un groupe -(CH2).-C(=0)-OR'i dans lequel m représente un nombre entier compris entre 1 et 4 et R'1 est tel que défini ci-dessus ; - un groupe alkyle comportant 1 à 12 atomes de carbone, de préférence méthyle ; avec la condition que Ra, Rb et Rc ne soient pas simultanément trois groupements méthyles.
  2. 2. Composé de formule générale (I) Rb, /\ N N"Rc CNJ A Ra (I) et ses sels, dans laquelle : Ra, Rb et Rc peuvent être identiques ou différents et représentent chacun : o un atome d'hydrogène, ou o un groupe -(CH2).-R' dans lequel n est égal à 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, de préférence n est égal à 0, 1, 2 ou 3 et R' représente : un groupe aliphatique saturé ou insaturé, ramifié ou non ramifié, substitué ou non substitué, comportant 1 à 12 atomes de carbone ;- un groupe benzyle non substitué ou un groupe benzyle substitué en position méso et/ou para et/ou ortho par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux cyano, nitro, amino, halo, alcoxy, hydroxy ; - un groupe méthyl pyridinique non substitué ou un groupe méthyl pyridinique substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes cyano, nitro, amino, halo, alcoxy, hydroxy ; un groupe quinoline ; un groupe SH ; un groupe -C(.0)-OR'1 dans lequel R'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe aliphatique saturé ou insaturé, ramifié ou non ramifié, substitué ou non substitué, comportant 1 à 12 atomes de carbone, de préférence R'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, tert-butyle, benzyle, pentafluorobenzyle, Nhydrosuccinimide (NHS) ou sulfo-NHS ; un groupe -(CH2)2-OR'1 dans lequel R'1 est tel que défini ci-dessus ; un groupe -C(.0)-NHR'1 dans lequel R'1 est tel que défini ci-dessus ; - un groupe -P(=O)-R'2R'3 dans lequel R'2 et R'3 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un groupe -(CH2)n-R"1 dans lequel n est tel que défini ci-dessus et R"1 représente une chaîne aliphatique saturée ou insaturée, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre ; de préférence R"1 représente ; - un groupe -(CH2).-OR'1 dans lequel n et R'1 sont tels que définis ci-dessus, de préférence éthoxy, OH ; - un groupe -(CH2).,-C(.0)-OR'i dans lequel m représente un nombre entier compris entre 1 et 4 et R'1 est tel que défini ci-dessus ; - un groupe alkyle comportant 1 à 12 atomes de carbone, de préférence méthyle ; A représente :o un groupe -(CH2),,-A' dans lequel w représente un nombre entier compris entre 0 et 4, de préférence n est égal à 0 ou 1, et A' représente : - un groupe aliphatique saturé ou insaturé, ramifié ou non ramifié, substitué ou non substitué, comportant 1 à 12 atomes de carbone ; - un groupement cyano ; de préférence A' représente un groupement cyano lorsque w est égal à 0 ; un groupement aliphatique ou aromatique contenant une fonction susceptible de conduire à des réactions de chimie click, et plus particulièrement un groupement contenant une fonction azoture, alcyne, cyclooctène, ou 1,2,4,5 tétrazine ; - un groupe benzyle non substitué ou un groupe benzyle substitué en position méso et/ou para et/ou ortho par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes cyano, nitro, amino, halo, alcoxy, hydroxy ; - un groupe méthyle pyridinique non substitué ou un groupe méthyle pyridinique substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes cyano, nitro, halo, alcoxy, hydroxy ; o un groupe (CH2)w-NA"A" dans lequel w est tel que défini ci-dessus, de préférence w est égal à 1, et dans lequel A" et A"' sont identiques ou différents et représentent chacun : un atome d'hydrogène ; un groupe aliphatique saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, substitué ou non substitué, comportant 1 à 12 atomes de carbone ; un groupe -(CH2)'-A"1 dans lequel n est tel que défini ci-dessus et A"1 représente une chaîne aliphatique saturée ou insaturée, ramifiée ou non ramifiée, substitué ou non substitué, pouvant contenir de 1 à 4 motifs (C=0) ou (C=S), et/ou un ou plusieurs hétéroatomes, un ou plusieurs groupements aromatiques méso et/ou para et/ou ortho substitués ; de préférence A"1 représente un groupe -(CH2).-C(=0)- A"1 dans lequel n est tel que défini ci-dessus, de préférence n est égal à 0 ou 1, et A"'l représente :- un groupe -OY dans lequel Y représente un hydrogène ou groupement alkyle ramifié ou non ramifié, de préférence Y représente un hydrogène ou un tert-butyle ; - un groupe aliphatique saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, comportant 1 à 12 atomes de carbone ; - un groupe benzyle substitué en position para par un groupe choisi parmi les groupes cyano, nitro, isothiocyanate, amino, alcoxy ; de préférence, le groupe -(CH2).-A"1 est un groupe -CH2-C(=O)-OH, -CH2-C(=O)-OtBu, -CH2-P(=O)-(Me)OCH2CH2COOH, - CH2PhOCH2CzCH, -C(=0)CH2CH2COOH, -C(=O)-CH2PhNO2, C(=O)-CH2PhNH2 ou -C(=0)-CH2PhNCS ; - un groupe -C(=0)-Z dans lequel Z représente un motif fluorescent organique, tel que par exemple fluorescéine, rhodamine, polyméthine, dipyrrométhène de bore, porphyrine, phtalocyanine, squaraine ou un dérivé de ces groupements ; avec la condition que : o lorsque Ra, Rb et Rc sont identiques et représentent des atomes d'hydrogène, alors A n'est pas Me, iPr, CH2Bz, CH2NHBz, (CH2)4NHBz, CH2Ph, CH2PhNH2, CH2Ph(p-NO2), CH2Ph(p-NHCOPh), CH2PhNCS, CH2PhCOPh, ou (CH2)4NHCOPh ; o lorsque Ra, Rb et Rc sont identiques et représentent des méthyles, alors A n'est pas Me, (CH2)9CH3, CN, CH2NH2, CH2NHBoc, CH2NHAc, CH2Ph ou iPr ; o lorsque Ra, Rb et Rc sont identiques et représentent des groupes CH2COOEt, alors A n'est pas (CH2)4NHCOPh ou (CH2)4NHBz ; o lorsque- Ra, Rb et Rc sont identiques et représentent des groupes CH2COOtBu, alors A n'est pas CH2Ph(p-NO2) ;o lorsque Ra, Rb et Rc sont identiques et représentent des groupes CH2COOH, alors A n'est pas CH2Ph(p-NCS), CH2Ph(p-NO2), CH2Ph(pNH2), CH2Ph(p-NHCOCH2Br), CH2Ph(p-NHCOPh), (CF12)4NE12, (CH2)4NHBz, Ph(p-NCS), butyl-N-2-((6-vinylpyridin-2- yl)methoxy)acetamide, CH2Ph(p-NHC(S)NH-D-Ala-D-Lys(HSG)-D-Tyr- D-Lys (HS G)-NH2.
  3. 3. Composé de formule générale (I) selon la revendication 2, sélectionné parmi : 1,4,7-tribenzy1-1,4,7-triazacyclononane-2-carbonitrile ; (1,4,7-tribenzy1-1,4,7-triazacyclononan-2-yl)méthanamine ; (1,4,7-triazacyclononan-2-yl)méthanamine ; tert-butyl (1,4,7-tribenzy1-1,4,7triazacyclononan-2-yl)méthylcarbamate ; tert-butyl ((1,4,7-triazacyclononan-2-yl)methyl)carbamate ; tert-butyl ((1,4,7-tris((éthoxy(méthyl)phosphoryl)méthyl)-1,4,7- triazacyclononan-2-yl)méthyl)carbamate ; (2-(aminométhyl)-1,4,7-triazacyclononane-1,4,7- triyptris(méthylène))tris(acide méthylphosphinique) ; tri-tert-buty1-2,21,2"-(2-((bis(2-(tert-butoxy)-2-oxoéthypamino)méthyl)- 1,4,7-triazacyclononane-1,4, 7 -triyl) triacétate ; acide 2,2',2"-(2-((bis(carboxyméthyDamino)méthyl)-1,4,7- triazacyclononane-1,4,7-triyptriacétique ; N-((1,4,7-triazacyclononan-2-yl)méthyl)-1-(4-(prop-2-yn-l-yloxy)phényl) méthanamine ; tri-tert-buty1-2,21,2"-(2-(((4-(prop-2-yn-l-yloxy)benzyl) amino)méthyl)- 1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triyptriacétate ; (1,4,7-triazacyclononan-2-y1)-BODIPY ; et leurs sels.
  4. 4. Procédé de préparation d'un composé de formule (V)R1, ,X- R2 (V) dans laquelle : X représente un radical choisi parmi les radicaux bromo, iodo ou chloro ; R1 représente un radical (CH2)n-B dans lequel n est un entier compris entre 1 et 4 ; B représente un atome d'hydrogène ; un radical phényle non substitué ou un radical phényle substitué en position méso et/ou para et/ou ortho par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux cyano, nitro, amino ; halo, de préférence bromo ou iodo ; alcoxy, de préférence méthoxy ; hydroxy ; un radical pyridinique non substitué ou un radical pyridinique substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux cyano, nitro, amino ; halo, de préférence bromo ou iodo ; alcoxy, de préférence méthoxy ; hydroxy ; R2 représente R1, R2', R2' modifié par réaction avec R1-X ou un groupement Boc, avec R2' représentant un atome d'hydrogène ou un groupement aliphatique ou aromatique, optionnellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux cyano, nitro, amino, halo, alcoxy, hydroxy, de préférence R2' représente H ou - (CH2)2N112, ; de préférence R2 représente R1 ou (CH2)2N(R1)2 ;R3 représente R1, R3', R3' modifié par réaction avec R1-X ou un groupement Boc, avec R3' représentant un atome d'hydrogène ou un groupement aliphatique ou aromatique, optionnellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux cyano, nitro, amino, halo, alcoxy, hydroxy, de préférence R3' représente H ou - (CH2)2NH2 ; de préférence R3 représente R1 ou (CH2)2N(R1)2 ; de préférence, { R2, R3} représente { R1, R1} , R1, (CH2)2N(R1)21, {(CH2)2N(Ri)2, R1} ou {Boc, Boc} ; comprenant les étapes réactionnelles successives (a) et (b) suivantes : - une étape (a) au cours de laquelle le composé de formule (II) NHHN n3 N, R2I (II) dans laquelle R2' et R3' sont tels que définis ci-dessus, de préférence {R2', R3'} représente {H, H}, {H, (CH2)2NH2}, { (cH2)2NH2, H} ; réagit sélectivement avec le composé de formule (III) 0 H Cl pour former le composé de formule (IV)N'/INi- R3' R2' (IV) dans laquelle R2' et R3' sont tels que définis ci-dessus, de préférence {R2', R3'} représente {H, H}, {H, (CH2)2NH2}, {(CH2)2NH2, H} ; l'étape (a) étant optionnellement suivie, lorsque {R2', R3'} représente {H, H}, d'une étape intermédiaire (a') dans laquelle le composé (IV) est mis en présence de Boc2O pour former le composé (IV') N"-Boc Boc (IV') - une étape (b) au cours de laquelle le composé de formule (IV) ou (IV') obtenu à l'étape (a) ou (a') réagit avec R1-X dans lequel R1 et X sont tels que définis ci-dessus, pour former le composé de formule (V).
  5. 5. Procédé de préparation d'un composé de formule (V') Rb, r-\', N+ ,N-Rc , X- Ra (V') dans laquelle : X représente un radical choisi parmi les radicaux bromo, iodo ou chloro ;Ra, Rb et Re peuvent être identiques ou différents et représentent chacun : o un atome d'hydrogène ; o un groupe -(C112)n-R' dans lequel n est égal à 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, de préférence n est égal à 0, 1, 2 ou 3 et R' représente : - un groupe aliphatique saturé ou insaturé, ramifié ou non ramifié, substitué ou non substitué, comportant 1 à 12 atomes de carbone ; un groupe benzyle non substitué ou un groupe benzyle substitué en position méso et/ou para et/ou ortho par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux cyano, nitro, amino, halo, alcoxy, hydroxy ; un groupe méthyl pyridinique non substitué ou un groupe méthyl pyridinique substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes cyano, nitro, amino, halo, alcoxy, hydroxy ; un groupe quinoline ; un groupe SH ; - un groupe -C(.0)-OR'1 dans lequel R'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe aliphatique saturé ou insaturé, ramifié ou non ramifié, substitué ou non substitué, comportant 1 à 12 atomes de carbone, de préférence R'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, tert-butyle, benzyle, pentafluorobenzyle, N- hydrosuccinimide (NHS), sulfo-NHS ; un groupe -(CH2)2-OR'1 dans lequel R'1 est tel que défini ci-dessus ; un groupe -C(.0)-NHR'1 dans lequel R'1 est tel que défini ci-dessus ; un groupe -P(=O)-R'2R'3 dans lequel R'2 et R'3 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un groupe -(CH2),-R"1 dans lequel n est tel que défini ci-dessus et R"1 représente une chaîne aliphatique saturée ou insaturée, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre ; de préférence R"1 représente : - un groupe -(CH2).-OR'1 dans lequel n et R'1 sont tels que définis ci-dessus, de préférence éthoxy, OH ;- un groupe -(CH2),'-C(.0)-OR'i dans lequel m représente un nombre entier compris entre 1 et 4 et R'1 est tel que défini ci-des sus ; - un groupe alkyle comportant 1 à 12 atomes de carbone, de préférence méthyle ; comprenant le procédé de préparation du composé (V) selon la revendication 4, dans lequel {R2, R3} représente {Boc, Boc} ; et comprenant en outre un étape de déprotection en milieu acide, optionnellement suivie par une ou plusieurs étapes (e) susceptibles de conduire après modifications chimiques au composé de formule (V'). Procédé de préparation d'un composé de formule (I") Rb, /--\ Rc /N N" R Ra (I") et ses sels, dans laquelle : Ra, Rb et Rc sont tels que définis dans la revendication 5 ; R représente un atome d'hydrogène ou un groupe A, avec A représentant : o un groupe -(CH2),,-A' dans lequel w représente un nombre entier compris entre 0 et 4, de préférence n est égal à 0 ou 1, et A' représente : un groupe aliphatique saturé ou insaturé, ramifié ou non ramifié, substitué ou non substitué, comportant 1 à 12 atomes de carbone ; un groupement cyano ; de préférence A' représente un groupement cyano lorsque w est égal à 0 ; un groupement aliphatique ou aromatique contenant une fonction susceptible de conduire à des réactions de chimie click, et plus particulièrement un groupement contenant une fonction azoture, alcyne, cyclooctène, ou 1,2,4,5 tétrazine ;un groupe benzyle non substitué ou un groupe benzyle substitué en position méso et/ou para et/ou ortho par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes cyano, nitro, amino, halo, alcoxy, hydroxy ; un groupe méthyle pyridinique non substitué ou un groupe méthyle pyridinique substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes cyano, nitro, halo, alcoxy, hydroxy ; o un groupe (CH2),,-NA"A" dans lequel w est tel que défini ci-dessus, de préférence w est égal à 1, et dans lequel A" et A" sont identiques ou différents et représentent chacun : un atome d'hydrogène ; un groupe aliphatique saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, substitué ou non substitué, comportant 1 à 12 atomes de carbone ; un groupe -(CH2)n-A"1 dans lequel n est tel que défini ci-dessus et A"1 représente une chaîne aliphatique saturée ou insaturée, ramifiée ou non ramifiée, substitué ou non substitué, pouvant contenir de 1 à 4 motifs (C=0) ou (C=S), et/ou un ou plusieurs hétéroatomes, un ou plusieurs groupements aromatiques méso et/ou para et/ou ortho substitués ; de préférence A"1 représente un groupe -(CH2)n-C(=0)- A"1 dans lequel n est tel que défini ci-dessus, de préférence n est égal à 0 ou 1, et A"1 représente : - un groupe -OY dans lequel Y représente un hydrogène ou groupement alkyle ramifié ou non ramifié, de préférence Y représente un hydrogène ou un tert-butyle ; - un groupe aliphatique saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, comportant 1 à 12 atomes de carbone ; - un groupe benzyle substitué en position para par un groupe choisi parmi les groupes cyano, nitro, isothiocyanate, amino, alcoxy ; de préférence, le groupe -(CH2).-A"i est un groupe -CH2-C(=O)-OH, -CH2-C(=O)-OtBu, -CH2-P(=O)-(Me)OCH2CH2COOH,CH2PhOCH2C=-CH, -C(=O)CH2CH2COOH, -C(=O)-CH2PhNO2, - C(.0)-CH2PliNH2 ou -C(=0)-CH2PhNCS un groupe -C(=O)-Z dans lequel Z représente un motif fluorescent organique, tel que par exemple fluorescéine, rhodamine, polyméthine, dipyrrométhène de bore, porphyrine, phtalocyanine, squaraine ou un dérivé de ces groupements ; comprenant le procédé de préparation du composé de formule (V) selon la revendication 4 ; et comprenant en outre l'étape (c) ou l'étape (d) suivantes : - étape (c) : étape au cours de laquelle le composé de formule (V) réagit avec un 10 réactif NuM, dans lequel Nu représente un nucléophile carboné tel que par exemple CN, alkyle, aryle ou malonate et M représente un élément métallique tel que par exemple Na, K, Li ou MgX dans lequel X représente bromo, iodo ou chloro, NuM représente par exemple NaCN, pour former le composé de formule générale (Ia) Ri, /---\ R, N N" " 15 R2 (Ia) ou ses sels, dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 4 et Nu est tel que défini ci-dessus ; ladite étape (c) étant optionnellement suivie par une ou plusieurs étapes (c') 20 susceptible(s) de conduire par modification(s) chimique(s) au composé de formule (I) Rc Ra (I)ou ses sels dans laquelle Ra, Rb et Rc sont tels que définis dans la revendication 5 et A est tel que défini ci-dessus ; - étape (d) : étape au cours de laquelle le composé de formule (V) réagit avec un réducteur susceptible de libérer des hydrures 1-1-, tel que par exemple NaBH4, LiA1H4, LiA1H(OMe)3, LiA1H(OtBu)3, DIBALH, pour former le composé de formule générale (I' a) R1"N f"--\ Rl" N N" R2" (I' a) ou ses sels, dans laquelle R1", R2" et R3" représentent respectivement R1, R2 et R3 tels que définis dans la revendication 4 ou leurs dérivés formés par réaction avec le réducteur utilisé dans l'étape (d) ; ladite étape (d) étant optionnellement suivie par une ou plusieurs étapes (d') susceptible(s) de conduire après modification(s) chimique(s) au composé de formule (I') Rb, nRc N N" Ra (I') ou ses sels, dans laquelle Ra, Rb et Rc sont tels que définis dans la revendication 5. 7. Procédé selon la revendication 6, dans lequel le procédé selon la revendication 4 conduit au composé de formule (V-Bn)(V-Bn) ou ses sels, dans laquelle X est tel que défini dans la revendication 4 ; et dans lequel le composé (V-Bn) subit une étape (d) d'attaque nucléophile par un réducteur, tel que par exemple le borohydrure de sodium, pour donner le composé de formule (I'a-Bn) ou ses sels, et comprenant en outre une étape supplémentaire (d'1) 10 d'hydrogénation catalytique conduisant au composé (tacn) NHHN NEfi (tacn) ou ses sels, et comprenant optionnellement une étape ultérieure supplémentaire (d'2) de fonctionnalisation des trois atomes d'azote du macrocycle. 15 8. Procédé selon la revendication 6 conduisant au composé de formule (Ia-i) (I' a-Bn) D-CE N N j--CN ou ses sels, dans laquelle D représente un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi les radicaux cyano, nitro, amino ; halo, de préférence bromo ou iodo ; alcoxy, de préférence méthoxy ; hydroxy, et E représente un groupe CH ou un atome d'azote ; et comprenant optionnellement une étape ultérieure (cl) de réduction, de préférence par le tétrahydrure d'aluminium et de lithium, conduisant au composé de formule (I-i) D E N N ou ses sels, dans laquelle D et E sont tels que définis ci-dessus ; et comprenant optionnellement une étape ultérieure (c'2) au cours de laquelle le groupement NH2 de (I-i) est fonctionnalisé, pour former le composé de formule (I-ii)N N z E " ou ses sels, dans laquelle D et E sont tels que définis ci-dessus et A" et A" sont tels que définis dans la revendication6. 9. Procédé selon la revendication 8, conduisant aux composés de formule (I-i) ou (I- ii) dans lesquelles D est un atome d'hydrogène et E un groupe CH, comprenant en outre une étape ultérieure supplémentaire (c'3) d'hydrogénation catalytique conduisant au composé de formule (I-iii) NHHN A"' ou ses sels, dans laquelle A" et A" sont tels que définis dans la revendication 6 ; et comprenant optionnellement une étape ultérieure supplémentaire (c'4) conduisant à la fonctionnalisation des trois atomes d'azote du macrocycle de (I- iii) par l'introduction de groupements Ra, Rb et Re tels que définis dans la revendication 5, conduisant au composé de formule générale (I-iv) Rb, / Rc /N N" N-A"' Ra A"/ (I-iv)ou ses sels, dans laquelle Ra, Rb, Rc, A" et A"' sont tels que définis dans les revendications 5 et
  6. 6. 10. Complexe métallique comprenant un ligand de formule (I) selon la revendication 2 et un métal, de préférence sous forme d'ion bi- tri- ou tétravalent, choisi dans le groupe comprenant Zn, Ca, Be, Mg, Sr, Cu, Ba, Cd, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Al, Ga, In, Zr, Tc, Gd, Y, Lu, At, Pb, Sc, Tb, Eu, Yb, autres lanthanides ou un de leurs isotopes radioactifs. 11. Utilisation d'un complexe selon la revendication 10 pour de l'imagerie par tomographie d'émission monophotonique (TEMP), par tomographie par émission de positons (TEP) ou par imagerie par résonance magnétique (mn. 12. Utilisation d'un complexe selon la revendication 10 comme catalyseur de réactions chimique, de préférence de réaction d'époxydation. 13. Utilisation d'un composé de formule (I) selon la revendication 2 pour l'épuration de liquides, notamment pour en éliminer des traces d'éléments métalliques ; ou pour l'élaboration de polymères de coordination piégeant sélectivement un gaz.
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