CN108276353B - 一种1,4,7-三氮杂环壬烷及其衍生物的合成方法和所得产品 - Google Patents
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Abstract
本发明提出的1,4,7‑三氮杂环壬烷的合成方法，是以N,N'‑双(N‑苄基‑2‑氯乙酰胺)乙二胺和苄胺为原料合成中间体1,4,7‑三苄基‑1,4,7‑三氮杂环壬烷‑2,6‑二酮，后经还原去除苄基得到。此外，本发明还提出了N,N’,N”‑1,4,7‑三氮杂环壬烷衍生物的合成方法及应用该方法而得到相应的产品。本发明成本低；可操作性强；反应条件可控、选择性的合成带有不同取代基的N,N’,N”‑1,4,7‑三氮杂环壬烷衍生物；可适用于工业生产；适用于不同取代基的不同类型的三氮杂环壬烷衍生物合成，具有较大实施价值和效益，该产品在放射性药物化学多功能螯合剂、离子识别和配位化学等领域具有潜在应用价值。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种1,4,7-三氮杂环壬烷的合成方法及合成得到的一种1,4,7-三氮杂环壬烷；本发明还涉及一种N,N’,N”-1,4,7-三氮杂环壬烷衍生物的合成方法及合成得到的带三个相同取代基的1,4,7-三氮杂环壬烷、带两个不同取代基的1,4,7-三氮杂环壬烷、带三个不同取代基的1,4,7-三氮杂环壬烷。
背景技术
1,4,7-三氮杂环壬烷及其衍生物是一类重要的金属离子络合剂，其在催化、抗肿瘤方面及放射性诊断及治疗药物方面有非常重要的应用。在催化方面：其与Cu2+形成的络合物，可以催化断裂O-O键；在抗肿瘤方面：其与锰离子形成的双核配合物，通过诱导凋亡方式致死肿瘤细胞；在放射性诊断及治疗药物方面：1,4,7-三氮杂环壬烷双功能团衍生物是近年来国际放射性药物领域研究的热点，其可以与不同的生物靶点结合，还可以与不同的金属离子结合，进而可以诊断或治疗不同类型的肿瘤。而且，1,4,7-三氮杂环壬烷双功能团衍生物影响药物在体内的稳定性和药代动力学等性质，是研究新型放射性药物的重要组成部分。
目前，1,4,7-三氮杂环壬烷及其衍生物公开的制备方法有：Richman-Atkins合成法(1974年Journal of the American Chemical Society,96,2268-2270；和2001年TheJournal of organic chemistry,66,2722-2725)和诱导开环法(2014年European Journalof Organic Chemistry,2014,7831-7838)等合成1,4,7-三氮杂环壬烷及其衍生物，但合成条件苛刻、起始原料成本高、不能选择性、高效、可控的合成带有两种和三种不同取代基的N,N’,N”,-1,4,7-三氮杂环壬烷衍生物。
发明内容
为了克服上述合成1,4,7-三氮杂环壬烷及其衍生物的问题，本发明提供了一种1,4,7-三氮杂环壬烷及其衍生物的合成方法和所得产品。
本发明采用以下技术方案予以实现：
1,4,7-三氮杂环壬烷的合成方法，包括如下步骤：
以N,N'-双(N-苄基-2-氯乙酰胺)乙二胺和苄胺为原料，以Na2CO3为碱，以LiBr为催化剂，回流条件下，柱层析得到中间体1,4,7-三苄基-1,4,7-三氮杂环壬烷-2,6-二酮；后在THF的溶剂中，回流条件下，LiAlH4还原48小时，柱层析得中间体1,4,7-三苄基-1,4,7-三氮杂环壬烷；后在甲醇中，温度为40℃-80℃条件下，加Pd/C催化除苄基，无需纯化得1,4,7-三氮杂环壬烷；所述合成方法的反应式如下：
作为优选地，加Pd/C催化除苄基步骤中温度为50℃。
带三个相同取代基的1,4,7-三氮杂环壬烷衍生物的合成方法，包括如下步骤：
将1,4,7-三氮杂环壬烷溶于乙腈中，加入RBr烷基化，DIPEA作为缚酸剂，20℃-80℃条件下反应1小时，柱层析得到带三个相同取代基的1,4,7-三氮杂环壬烷衍生物；所述合成方法的反应式如下：
其中R为除端基为酚羟基、伯胺基和仲胺基以外的任何基团，如：烷基、苯基、吡啶基、烷氧基、呋喃或吡咯类五元杂环、羧酸酯衍生物、磷酸酯衍生物、酰胺衍生物。
作为优选地，加入RBr烷基化的温度为20℃-30℃。
带两个不同取代基的1,4,7-三氮杂环壬烷衍生物的合成方法，包括如下步骤：
以1,4,7-三苄基-1,4,7-三氮杂环壬烷-2,6-二酮在甲醇溶剂中，温度为40℃-80℃条件下，Pd/C催化选择性除去一个苄基(酰胺上的苄基，其与酰胺形成p-π共轭，不易除去，而除去的苄基是普通的烷氧基苄基，不能形成共轭，易除去，故具有选择性)；后在溶剂为THF，回流的条件下，LiAlH4还原48小时，柱层析得到中间体1,4-二苄基-1,4,7-三氮杂环壬烷；后在乙腈的反应液里，加入R1Br，烷基化，DIPEA作为缚酸剂，20℃-80℃条件下反应1小时，柱层析得到带两个苄基和一个取代基的1,4,7-三氮杂环壬烷衍生物，后在甲醇的溶剂中，温度为40℃-80℃，Pd/C催化除苄基，加R2Br进一步烷基化，20℃-80℃条件下反应1小时，柱层析得到带有两个不同取代基的1,4,7-三氮杂环壬烷衍生物；而1,4,7-三苄基-1,4,7-三氮杂环壬烷-2,6-二酮可通过上面的合成方法合成；
所述合成方法的反应式如下：
其中R1和R2为除端基为酚羟基、伯胺基、仲胺基和硝基、苄基和叠氮基等可被Pd/C催化的基团以外的任何基团，如：烷基、苯基、吡啶基、烷氧基、呋喃或吡咯类五元杂环、羧酸酯衍生物、磷酸酯衍生物、酰胺衍生物，R1和R2互不相同。
作为优选地，前后两次除苄基的温度都为50℃；前后两次烷基化的温度都为20℃-30℃。
带三个不同取代基的1,4,7-三氮杂环壬烷衍生物的合成方法，包括如下步骤：
以带两个苄基和一个取代基的1,4,7-三氮杂环壬烷衍生物为原料，加入易挥发的溶剂中，0℃-80℃的条件下反应3h-24h，Pd/C催化选择性除去一个苄基(酰胺上的苄基，其与酰胺形成p-π共轭，不易除去，而除去的苄基是普通的烷氧基苄基，不能形成共轭，易除去，故具有选择性)，柱层析得到中间体2-R1基-4-苄基-[1,4,7]三氮杂环壬烷；后在乙腈的反应液里，加入R2Br烷基化，DIPEA作为缚酸剂，20℃-80℃条件下反应1小时，烷基化、柱层析得到带一个苄基和两个不同取代基的1,4,7-三氮杂环壬烷衍生物；然后在温度为40℃-80℃条件下，该化合物再经Pd/C催化去苄基，然后加入R3Br烷基化，20℃-80℃条件下反应1小时，柱层析得到带有三种不同取代基的1,4,7-三氮杂环壬烷衍生物；
所述合成方法的反应式如下：
其中R3为除端基为酚羟基、伯胺基和仲胺基以外的任何基团；如：伯胺基、仲胺基、硝基、苄基、叠氮基、烷氧基、烷基、羧酸酯衍生物、磷酸酯衍生物、酰胺衍生物。
作为优选地，所述易挥发的溶剂为甲醇或者乙醇或者THF或者乙酸乙酯。
作为优选地，第一次除苄基的条件为20℃-30℃的温度下反应12h-14h；第二次除苄基的温度为50℃。
作为优选地，加入R2Br烷基化步骤的反应温度为20℃-30℃；加入R3Br烷基化步骤的反应温度为20℃-30℃。
本发明的上述技术方案的有益效果如下：
a)原料简单，成本低；b)反应条件温和，可操作性强；c)反应条件可控、选择性的合成带有不同取代基的N,N’,N”-1,4,7-三氮杂环壬烷衍生物；d)可适用于工业生产；e)应用广泛，适用于不同取代基的不同类型的N,N’,N”,-1,4,7-三氮杂环壬烷衍生物的合成，具有较大的实施价值和效益，其在放射性药物化学多功能螯合剂、离子识别和配位化学等领域具有潜在的应用价值。
具体实施方式
为使本发明要解决的技术问题、技术方案和优点更加清楚，下面将通过具体实施例进行详细描述。
(1)第一方面，本发明提供了合成1,4,7-三氮杂环壬烷的合成方法及合成得到的产品，实验步骤如下：
以N,N'-双(N-苄基-2-氯乙酰胺)乙二胺和苄胺为原料，以Na2CO3为碱，以LiBr为催化剂，回流条件下，柱层析得到中间体1,4,7-三苄基-1,4,7-三氮杂环壬烷-2,6-二酮；后在THF的溶剂中，回流条件下，LiAlH4还原48小时，柱层析得中间体1,4,7-三苄基-1,4,7-三氮杂环壬烷；后在甲醇中，温度为40-80℃条件下，加Pd/C催化除苄基，无需纯化得1,4,7-三氮杂环壬烷；所述合成方法的反应式如下：
作为优选地，加Pd/C催化除苄基步骤中温度为50℃。
(2)第二个方面，本发明提供了合成带三个相同取代基的1,4,7-三氮杂环壬烷衍生物的方法及合成得到的产品，实验步骤如下：以1,4,7-三氮杂环壬烷在乙腈中，加入RBr烷基化，DIPEA作为缚酸剂，20℃-80℃条件下反应1小时，柱层析得到带三个相同取代基的1,4,7-三氮杂环壬烷衍生物；所述合成方法的反应式如下：
其中R为除端基为酚羟基、伯胺基和仲胺基以外的任何基团，如：烷基、苯基、吡啶基、烷氧基、呋喃或吡咯类五元杂环、羧酸酯衍生物、磷酸酯衍生物、酰胺衍生物。
作为优选地，加入RBr烷基化的温度为20℃-30℃。
(3)第三方面，本发明提供了合成带两个不同取代基的1,4,7-三氮杂环壬烷衍生物的方法及合成得到的产品，实验步骤如下：以1,4,7-三苄基-1,4,7-三氮杂环壬烷-2,6-二酮在甲醇溶剂中，温度为40℃-80℃条件下，Pd/C催化选择性除去一个苄基；后在溶剂为THF，回流的条件下，LiAlH4还原48小时，柱层析得到中间体1,4-二苄基-1,4,7-三氮杂环壬烷；后在乙腈的反应液里，加入R1Br，烷基化，DIPEA作为缚酸剂，20℃-80℃条件下反应1小时，柱层析得到带两个苄基和一个取代基的1,4,7-三氮杂环壬烷衍生物，后在甲醇的溶剂中，温度为40℃-80℃，Pd/C催化除苄基，加R2Br进一步烷基化，20℃-80℃条件下反应1小时，柱层析得到带有两个不同取代基的1,4,7-三氮杂环壬烷衍生物；而1,4,7-三苄基-1,4,7-三氮杂环壬烷-2,6-二酮可通过上面的合成方法合成；
所述合成方法的反应式如下：
其中R1和R2为除端基为酚羟基、伯胺基、仲胺基和硝基、苄基和叠氮基等可被Pd/C催化的基团以外的任何基团，如：烷基、苯基、吡啶基、烷氧基、呋喃或吡咯类五元杂环、羧酸酯衍生物、磷酸酯衍生物、酰胺衍生物，R1和R2互不相同。
作为优选地，前后两次除苄基的温度都为50℃；前后两次烷基化的温度都为20℃-30℃。
(4)第四方面，本发明提供了合成带三个不同取代基的1,4,7-三氮杂环壬烷衍生物的方法及合成得到的产品，实验步骤如下：以带两个苄基和一个取代基的1,4,7-三氮杂环壬烷衍生物为原料，加入易挥发的溶剂中，0℃-80℃的条件下反应3h-24h，Pd/C催化选择性除去一个苄基，柱层析得到中间体2-R1基-4-苄基-[1,4,7]三氮杂环壬烷；后在乙腈的反应液里，加入R2Br烷基化，DIPEA作为缚酸剂，20℃-80℃条件下反应1小时，烷基化、柱层析得到带一个苄基和两个不同取代基的1,4,7-三氮杂环壬烷衍生物；然后在温度为40℃-80℃条件下，该化合物再经Pd/C催化去苄基，然后加入R3Br烷基化，20℃-80℃条件下反应1小时，柱层析得到带有三种不同取代基的1,4,7-三氮杂环壬烷衍生物；
所述合成方法的反应式如下：
其中R3为除端基为酚羟基、伯胺基和仲胺基以外的任何基团；如：伯胺基、仲胺基、硝基、苄基、叠氮基、烷氧基、烷基、羧酸酯衍生物、磷酸酯衍生物、酰胺衍生物。
作为优选地，所述易挥发的溶剂为甲醇或者乙醇或者THF或者乙酸乙酯。
作为优选地，第一次除苄基的条件为20℃-30℃的温度下反应12h-14h；第二次除苄基的温度为50℃。
作为优选地，加入R2Br烷基化步骤的反应温度为20℃-30℃；加入R3Br烷基化步骤的反应温度为20℃-30℃。
实例1：1,4,7-三氮杂环壬烷的合成
结构式1：
反应式1
1,4,7-三苄基-1,4,7-三氮杂环壬烷-2,6-二酮的合成：
将N，N'-双(N-苄基-2-氯乙酰胺)乙二胺(3g,7.65mmol)、LiBr(1.4g,16.1mmol)和Na2CO3(8.09g,76.5mol)加入到150mL的乙腈溶液中，氮气保护，加热至回流状态，将30mL的苄胺(700mg,7.65mmol)乙腈溶液缓慢加入到上述反应液中，后继续反应20h。冷却至室温，过滤，除去乙腈，柱层析得2.5g中间体，产率为76.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.34-7.09(m,15H),4.50(s,4H),3.85(s,2H),3.49-3.42(m,8H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:172.21,136.32,129.27,128.81,128.39,127.81,127.23,126.06,56.18,53.31,51.70,48.79,48.63。
1,4,7-三苄基-1,4,7-三氮杂环壬烷的合成：
将1,4,7-三苄基-1,4,7-三氮杂环壬烷-2,6-二酮(1g,2.3mmol)溶于40mL THF，后LiAlH4(87mg,23.4mmol)加入，将反应加热至回流状态，反应20h，后加入10mL水，过滤，干燥，减压除去溶剂，柱层析得590mg产物，产率为64％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.41-7.39(m,7H),7.31-7.28(m,8H),3.78(s,6H),3.12(d,J＝7.2Hz,6H),2.83(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:135.08,129.97,129.02,128.77,60.99,50.83.HRMS calcd forC27H33N3:399.2674,found:400.2777[M+H]+。
1,4,7-三氮杂环壬烷的合成：
将1,4,7-三苄基-1,4,7-三氮杂环壬烷(100mg,0.25mmol)溶于15mL甲醇中，加入10％Pd/C(100mg)，后将反应置于50℃下反应3h，后过滤除去Pd/C，减压除去溶剂，得到32mg产物，产率100％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.77(s,12H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:45.28.HRMS calcd for C6H15N3:129.1266,found:130.1337[M+H]+。
制备实例2：1,4,7-三乙酸叔丁酯基-1,4,7-三氮杂环壬烷
结构式2：
反应式2
将1,4,7-三氮杂环壬烷(100mg，0.78mmol)溶于15mL的乙腈中，后加入溴代乙酸叔丁酯(600mg，3.1mmol)和1mL DIPEA,后将反应液置于室温反应1h，减压除去溶剂，柱层析得到产物，280mg产率为78.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.71(s,6H),3.16(s,12H),1.44(s,27H).HRMS calcd for C24H45N3O6:471.3308,found:472.3313[M+H]+。
制备实例3：1,4,7-三(二乙氧基磷酰基)-1,4,7-三氮杂环壬烷
结构式3：
反应:3：
将1,4,7-三氮杂环壬烷(100mg,0.78mmol)、多聚甲醛(234mg,7.8mmol)、二乙基亚磷酸(1.04g,0.7.5mmol)和对甲苯磺酸(8mg,0.04mmol)加入到50mL的甲苯中，将分水器装置加入到反应液上，加热回流6h，后减压除去甲苯，柱层析得351mg产物，产率为79％.HRMScalcd forC21H48N3O9P3 579.2603,found:580.2512[M+H]+。
制备实例4：2-(4,7-双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1,4,7-三氮杂-1-基)戊二酸5-叔丁酯
结构式4：
反应式4：
1,4-二苄基-1,4,7-三氮杂环壬烷-2,6-二酮的合成：
将1,4,7-三苄基-1,4,7-三氮杂环壬烷-2,6-二酮(1g,2.3mmol)溶于30mL甲醇中，将10％Pd/C(300mg)加入，后将反应置于50℃过夜，后过滤，减压除溶剂，柱层析得产物。1HNMR(400MHz,CDCl3,)δ:7.34-7.26(m,10H),5.32(s,1H),4.60(s,4H),3.54-3.42(m,8H).HRMS calcd for C20H23N3O2:337.1790,found:338.1850[M+H]+。
1,4-二苄基-1,4,7-三氮杂环壬烷的合成：
将1,4-二苄基-1,4,7-三氮杂环壬烷-2,6-二酮(1g,2.9mmol)溶于40mL THF，后LiAlH4(110mg,29.6mmol)加入，将反应加热至回流状态，反应20h，后加入10mL水，过滤，干燥，减压除去溶剂，柱层析得产品142mg，产率为87％。HRMS calcd for C20H27N3:309.2205,found:619.4449[2M+H]+。
2-(4,7-二苄基-1,4,7-三氮杂-1-基)戊二酸5-叔丁酯的合成：
将1,4-二苄基-1,4,7-三氮杂环壬烷(100mg,0.32mmol)溶于15mL的乙腈中，后加入2-溴代1-叔丁酯5-甲酯戊二酯(117mg,0.42mmol)和1mL DIPEA,后将反应液置于室温反应1h，减压除去溶剂，柱层析得到280mg产物，产率为78.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.39(s,10H),5.31(s,1H),4.20(s,2H),3.82(s,2H),3.73-3.72(m,3H),3.34-3.20(m,4H),2.96-2.83(m,8H),2.43(t,J＝6.6Hz,1H),2.06-2.01(m,1H),1.80-1.77(m,1H),1.48(s,9H).HRMS calcd for C30H43N3O4:509.3254,found:510.3356[M+H]+。
2-(1,4,7-三唑烷-1-基)戊二酸5-叔丁酯的合成：
将1,4-二苄基-1,4,7-三氮杂环壬烷-7-1-叔丁酯5-甲酯戊二酯(100mg,0.19mmol)溶于15mL甲醇中，加入10％Pd/C(30mg)，后将反应置于50℃下反应3h，后过滤除去Pd/C，减压除去溶剂，得到64mg产物，产率100％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:3.69(s,3H),3.65-3.63(m,1H),2.91-2.66(m,12H),2.53(t,J＝7.2Hz,1H),2.06-1.91(m,2H),1.49(s,9H).HRMS calcd for C16H31N3O4:329.2315,found:330.2422[M+H]+。
2-(4,7-双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1,4,7-三氮杂-1-基)戊二酸5-叔丁酯的合成：
将1,4,7-三氮杂环壬烷-7-1-叔丁酯5-甲酯戊二酯(100mg，0.3mmol)溶于15mL的乙腈中，后加入溴代乙酸叔丁酯(177mg，0.91mmol)和1mL DIPEA,后将反应液置于室温反应1h，减压除去溶剂，柱层析得到产物，132mg产率为78％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.69(s,3H),3.33(s,4H),3.20-3.16(m,1H),2.95-2.78(m,12H),2.57-2.47(m,2H),2.01-1.83(m,2H),1.46(s,27H)。HRMS calcd for C28H51N3O8:557.3676,found:558.3807[M+H]+。
制备实例5：1-(4,7-双((二乙氧基磷酰基)甲基)-1,4,7-三唑烷-1-基)戊二酸5-叔丁酯
结构式5：
反应式5
将1,4,7-三氮杂环壬烷-7-1-叔丁酯5-甲酯戊二酯(100mg,0.3mmol)、多聚甲醛(22mg,0.75mmol),二乙基亚磷酸(104mg,0.75mmol)和对甲苯磺酸(6mg,0.03mmol)加入到50mL的甲苯中，将分水器装置加入到反应液上，加热回流6h，后减压除去甲苯，柱层析得144mg产物，产率为75.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.15-4.08(m,8H),3.66(s,3H),3.20-2.79(m,16H),2.48-2.42(m,2H),2.02-1.95(m,1H),1.88(br s,1H),1.43(s,9H),1.31(t,J＝7.02Hz,12H).HRMS calcd for C26H53N3O10P2:629.3206,found:630.3286[M+H]+。
制备实例6：1-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-7-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1,4,7-三氮杂-1-基)戊二酸5-叔丁酯
结构式6：
反应式6
2-(4-苄基-[1,4,7]三氮杂环壬烷-1-基)-戊酸1-叔丁酯5-甲酯的合成：
将1,4-二苄基-1,4,7-三氮杂环壬烷-7-1-叔丁酯5-甲酯戊二酯(100mg,0.19mmol)溶于15mL乙醇中，加入10％Pd/C(10mg)，后将反应置于室温下反应3h，后过滤除去Pd/C，减压除去溶剂，得到82mg产物，产率100％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.46-7.29(m,5H),3.84(d,J＝4.64Hz,3H),3.72(s,3H),3.37-3.31(m,1H),3.18-2.72(m,12H),2.50(t,J＝7.36Hz,2H),2.10-2.05(m,1H),1.94-1.87(m,1H),1.52(s,9H).HRMS calcd forC23H37N3O4:419.2784,found:420.2905[M+H]+。
2-(4-苄基-7-叔丁基羰甲基-[1,4,7]三氮杂环壬烷-1-基)-戊酸1-叔丁酯5-甲酯的合成：
将2-(4-苄基-[1,4,7]三氮杂环壬烷-1-基)-戊酸1-叔丁酯5-甲酯(100mg,0.23mmol)溶于15mL的乙腈中，后加入2-溴代乙酸叔丁酯(68mg,0.35mmol)和1mL DIPEA,后将反应液置于室温反应1h，减压除去溶剂，柱层析得到产物，102mg产率为81％。HRMS calcdfor C29H47N3O6:533.3465,found:534.3627[M+H]+。
1-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1,4,7-三氮杂-1-基)戊二酸5-叔丁酯的合成：
将2-(4-苄基-7-叔丁基羰甲基-[1,4,7]三氮杂环壬烷-1-基)-戊酸1-叔丁酯5-甲酯(100mg,0.19mmol)溶于15mL甲醇中，加入10％Pd/C(10mg)，后将反应置于室温下反应4h，后过滤除去Pd/C，减压除去溶剂，得到83mg产物，产率100％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:3.70(s,3H),3.50(s,2H),3.44-3.41(m,1H),3.28-2.79(m,12H),2.48(t,J＝7.2Hz,2H),2.11-2.03(s,1H),1.99-1.90(m,1H),1.51-1.48(m,18H),HRMS calcd for C22H41N3O6:443.2995found:444.3168[M+H]+。
1-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-7-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1,4,7-三氮杂-1-基)戊二酸5-叔丁酯的合成：
将1-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1,4,7-三氮杂-1-基)戊二酸5-叔丁酯(50mg,0.11mmo)溶于15mL的乙腈中，后加入溴代乙酸叔丁酯(22mg,0.14mmol)和1mL DIPEA,后将反应液置于室温反应1h，减压除去溶剂，柱层析得到45mg产物，产率为77％。HRMS calcdfor C25H45N3O8:515.3207,found:516.3361[M+H]+。
制备实例7：1-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-7-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基-5-苄基戊酸)-1,4,7-三氮杂-1-基)戊二酸5-叔丁酯
结构式7：
反应式7
将1-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1,4,7-三氮杂-1-基)戊二酸5-叔丁酯(50mg,0.11mmol)溶于15mL的乙腈中，后加入5-苄基1-叔丁基2-溴戊二酸酯(48mg,0.14mmol)和1mL DIPEA,后将反应液置于室温反应1h，减压除去溶剂，柱层析得到64mg产物，产率为78％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37(s,5H),5.14(s,2H),3.68(s,3H),3.27(d,J＝5.6Hz,5H),3.16-3.14(m,2H),2.95-2.89(m,4H),2.82-2.80(m,6H),2.64(d,J＝8.5Hz,5H),2.56-2.44(m,4H),2.06-1.94(m,2H),1.92-1.84(m,2H),1.46(s,27H).HRMS calcd forC38H61N3O10:719.4357,found:720.4414[M+H]+。
制备实例7：1-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-7-((二乙氧基磷酰基)甲基)-1,4,7-三氮杂-1-基)戊二酸5-叔丁酯
结构式：
反应式7
将1-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1,4,7-三氮杂-1-基)戊二酸5-叔丁酯(100mg,0.23mmol)、多聚甲醛(10mg,0.34mmol),二乙基亚磷酸(104mg,0.75mmol)和对甲苯磺酸(4mg,0.02mmol)加入到50mL的甲苯中，将分水器装置加入到反应液上，加热回流6h，后减压除去甲苯，柱层析得93mg产物，产率为74％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.17-4.09(m,4H),3.68(s,3H),3.29(s,2H),3.19-3.16(m,1H),3.02-2.79(m,14H),2.53-2.46(m,2H),2.03-1.98(m,1H),1.90-1.84(m,1H),1.46(s,18H),1.33(t,J＝7.02Hz,6H).HRMS calcdfor C27H52N3O9P:593.3441,found:594.3576[M+H]+。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种带两个不同取代基的1,4,7-三氮杂环壬烷衍生物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)1,4-二苄基-1,4,7-三氮杂环壬烷-2,6-二酮的合成：
将1g 1,4,7-三苄基-1,4,7-三氮杂环壬烷-2,6-二酮溶于30mL甲醇中，将300mg 10％Pd/C加入，后将反应置于50℃过夜，后过滤，减压除溶剂，柱层析得产物；
(2)1,4-二苄基-1,4,7-三氮杂环壬烷的合成：
将1g 1,4-二苄基-1,4,7-三氮杂环壬烷-2,6-二酮溶于40mL THF，加入110mg LiAlH4，将反应加热至回流状态，反应20h，后加入10mL水，过滤，干燥，减压除去溶剂，柱层析得产品142mg，产率为87％；
(3)2-(4,7-二苄基-1,4,7-三氮杂-1-基)戊二酸5-叔丁酯的合成：
将100mg 1,4-二苄基-1,4,7-三氮杂环壬烷溶于15mL的乙腈中，后加入117mg 2-溴代1-叔丁酯5-甲酯戊二酯和1mL DIPEA,后将反应液置于室温反应1h，减压除去溶剂，柱层析得到280mg产物，产率为78.6％；
(4)2-(1,4,7-三唑烷-1-基)戊二酸5-叔丁酯的合成：
将100mg 1,4-二苄基-1,4,7-三氮杂环壬烷-7-1-叔丁酯5-甲酯戊二酯溶于15mL甲醇中，加入30mg 10％Pd/C，后将反应置于50℃下反应3h，后过滤除去Pd/C，减压除去溶剂，得到64mg产物，产率100％；
(5)2-(4,7-双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1,4,7-三氮杂-1-基)戊二酸5-叔丁酯的合成：
将100mg 1,4,7-三氮杂环壬烷-7-1-叔丁酯5-甲酯戊二酯溶于15mL的乙腈中，后加入177mg溴代乙酸叔丁酯和1mL DIPEA，后将反应液置于室温反应1h，减压除去溶剂，柱层析得到产物132mg，产率为78％。
2.一种带两个不同取代基的1,4,7-三氮杂环壬烷衍生物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)1,4-二苄基-1,4,7-三氮杂环壬烷-2,6-二酮的合成：
将1g 1,4,7-三苄基-1,4,7-三氮杂环壬烷-2,6-二酮溶于30mL甲醇中，将300mg 10％Pd/C加入，后将反应置于50℃过夜，后过滤，减压除溶剂，柱层析得产物；
(2)1,4-二苄基-1,4,7-三氮杂环壬烷的合成：
将1g 1,4-二苄基-1,4,7-三氮杂环壬烷-2,6-二酮溶于40mL THF，加入110mg LiAlH4，将反应加热至回流状态，反应20h，后加入10mL水，过滤，干燥，减压除去溶剂，柱层析得产品142mg，产率为87％；
(3)2-(4,7-二苄基-1,4,7-三氮杂-1-基)戊二酸5-叔丁酯的合成：
将100mg 1,4-二苄基-1,4,7-三氮杂环壬烷溶于15mL的乙腈中，后加入117mg 2-溴代1-叔丁酯5-甲酯戊二酯和1mL DIPEA,后将反应液置于室温反应1h，减压除去溶剂，柱层析得到280mg产物，产率为78.6％；
(4)2-(1,4,7-三唑烷-1-基)戊二酸5-叔丁酯的合成：
将100mg 1,4-二苄基-1,4,7-三氮杂环壬烷-7-1-叔丁酯5-甲酯戊二酯溶于15mL甲醇中，加入30mg 10％Pd/C，后将反应置于50℃下反应3h，后过滤除去Pd/C，减压除去溶剂，得到64mg产物，产率100％；
(5)1-(4,7-双((二乙氧基磷酰基)甲基)-1,4,7-三唑烷-1-基)戊二酸5-叔丁酯的合成：
将100mg 1,4,7-三氮杂环壬烷-7-1-叔丁酯5-甲酯戊二酯、22mg多聚甲醛，104mg二乙基亚磷酸和6mg对甲苯磺酸加入到50mL的甲苯中，将分水器装置加入到反应液上，加热回流6h，后减压除去甲苯，柱层析得144mg产物，产率为75.4％。
3.一种带三个不同取代基的1,4,7-三氮杂环壬烷衍生物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)2-(4-苄基-[1,4,7]三氮杂环壬烷-1-基)-戊酸1-叔丁酯5-甲酯的合成：
将100mg 1,4-二苄基-1,4,7-三氮杂环壬烷-7-1-叔丁酯5-甲酯戊二酯溶于15mL乙醇中，加入10mg 10％Pd/C，后将反应置于室温下反应3h，后过滤除去Pd/C，减压除去溶剂，得到82mg产物，产率100％；
(2)2-(4-苄基-7-叔丁基羰甲基-[1,4,7]三氮杂环壬烷-1-基)-戊酸1-叔丁酯5-甲酯的合成：
将100mg 2-(4-苄基-[1,4,7]三氮杂环壬烷-1-基)-戊酸1-叔丁酯5-甲酯溶于15mL的乙腈中，后加入68mg 2-溴代乙酸叔丁酯和1mL DIPEA，后将反应液置于室温反应1h，减压除去溶剂，柱层析得到产物，102mg产率为81％；
(3)1-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1,4,7-三氮杂-1-基)戊二酸5-叔丁酯的合成：
将100mg 2-(4-苄基-7-叔丁基羰甲基-[1,4,7]三氮杂环壬烷-1-基)-戊酸1-叔丁酯5-甲酯溶于15mL甲醇中，加入10mg 10％Pd/C，后将反应置于室温下反应4h，后过滤除去Pd/C，减压除去溶剂，得到83mg产物，产率100％；
(4)1-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-7-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1,4,7-三氮杂-1-基)戊二酸5-叔丁酯的合成：
将50mg 1-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1,4,7-三氮杂-1-基)戊二酸5-叔丁酯溶于15mL的乙腈中，后加入22mg溴代乙酸叔丁酯和1mL DIPEA，后将反应液置于室温反应1h，减压除去溶剂，柱层析得到45mg产物，产率为77％。
4.一种带三个不同取代基的1,4,7-三氮杂环壬烷衍生物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)2-(4-苄基-[1,4,7]三氮杂环壬烷-1-基)-戊酸1-叔丁酯5-甲酯的合成：
将100mg 1,4-二苄基-1,4,7-三氮杂环壬烷-7-1-叔丁酯5-甲酯戊二酯溶于15mL乙醇中，加入10mg 10％Pd/C，后将反应置于室温下反应3h，后过滤除去Pd/C，减压除去溶剂，得到82mg产物，产率100％；
(2)2-(4-苄基-7-叔丁基羰甲基-[1,4,7]三氮杂环壬烷-1-基)-戊酸1-叔丁酯5-甲酯的合成：
将100mg 2-(4-苄基-[1,4,7]三氮杂环壬烷-1-基)-戊酸1-叔丁酯5-甲酯溶于15mL的乙腈中，后加入68mg 2-溴代乙酸叔丁酯和1mL DIPEA，后将反应液置于室温反应1h，减压除去溶剂，柱层析得到产物，102mg产率为81％；
(3)1-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1,4,7-三氮杂-1-基)戊二酸5-叔丁酯的合成：
将100mg 2-(4-苄基-7-叔丁基羰甲基-[1,4,7]三氮杂环壬烷-1-基)-戊酸1-叔丁酯5-甲酯溶于15mL甲醇中，加入10mg 10％Pd/C，后将反应置于室温下反应4h，后过滤除去Pd/C，减压除去溶剂，得到83mg产物，产率100％；
(4)1-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-7-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基-5-苄基戊酸)-1,4,7-三氮杂-1-基)戊二酸5-叔丁酯的合成：
将50mg 1-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1,4,7-三氮杂-1-基)戊二酸5-叔丁酯溶于15mL的乙腈中，后加入48mg 5-苄基1-叔丁基2-溴戊二酸酯和1mL DIPEA，后将反应液置于室温反应1h，减压除去溶剂，柱层析得到64mg产物，产率为78％。
5.一种带三个不同取代基的1,4,7-三氮杂环壬烷衍生物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)2-(4-苄基-[1,4,7]三氮杂环壬烷-1-基)-戊酸1-叔丁酯5-甲酯的合成：
将100mg 1,4-二苄基-1,4,7-三氮杂环壬烷-7-1-叔丁酯5-甲酯戊二酯溶于15mL乙醇中，加入10mg 10％Pd/C，后将反应置于室温下反应3h，后过滤除去Pd/C，减压除去溶剂，得到82mg产物，产率100％；
(2)2-(4-苄基-7-叔丁基羰甲基-[1,4,7]三氮杂环壬烷-1-基)-戊酸1-叔丁酯5-甲酯的合成：
将100mg 2-(4-苄基-[1,4,7]三氮杂环壬烷-1-基)-戊酸1-叔丁酯5-甲酯溶于15mL的乙腈中，后加入68mg 2-溴代乙酸叔丁酯和1mL DIPEA，后将反应液置于室温反应1h，减压除去溶剂，柱层析得到产物，102mg产率为81％；
(3)1-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1,4,7-三氮杂-1-基)戊二酸5-叔丁酯的合成：
将100mg 2-(4-苄基-7-叔丁基羰甲基-[1,4,7]三氮杂环壬烷-1-基)-戊酸1-叔丁酯5-甲酯溶于15mL甲醇中，加入10mg 10％Pd/C，后将反应置于室温下反应4h，后过滤除去Pd/C，减压除去溶剂，得到83mg产物，产率100％；
(4)1-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-7-((二乙氧基磷酰基)甲基)-1,4,7-三氮杂-1-基)戊二酸5-叔丁酯的合成：
将100mg 1-(4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1,4,7-三氮杂-1-基)戊二酸5-叔丁酯、10mg多聚甲醛，104mg二乙基亚磷酸和4mg对甲苯磺酸加入到50mL的甲苯中，将分水器装置加入到反应液上，加热回流6h，后减压除去甲苯，柱层析得93mg产物，产率为74％。
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| 1,4,7-Triazacyclononane Ligands Bearing Tertiary Alkyl Nitrogen Substituents;Arumugam Thangavel et al.;《Inorganic Chemistry》;20131104;第52卷;13282-13287 * |
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| Efficient Synthesis of 1,4,7-Triazacyclononane and 1,4,7-Triazacyclononane-Based Bifunctional Chelators for Bioconjugation;Pauline Désogère et al.;《Eur. J. Org. Chem.》;20140904;7831-7838 * |
| Pauline Désogère et al..Efficient Synthesis of 1,4,7-Triazacyclononane and 1,4,7-Triazacyclononane-Based Bifunctional Chelators for Bioconjugation.《Eur. J. Org. Chem.》.2014,第7831-7838页. * |
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