FR2816620A1 - Nouveaux composes pour des applications a la radioimmunoscintingraphie et/ou a la radioimmunotherapie des cancers - Google Patents
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Abstract
La présente invention a pour objet des composés de formule générale (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle U représente un agent chélatant capable de fixer au moins un radionucléide, B représente un groupe de formule : (CF DESSIN DANS BOPI) Y représente un chaînon métabolisable dans le foie ou dans les reins, R représente NH, NHCS, NHCOCH2 , ou un groupe NHCO-W-CO, A représente un cycle, aromatique ou non, le cas échéant substitué, X représente N ou CH, V1 et V2 , représentent CO, NH, NH-CO, ou CO-NH, L1 et L2 représentent un motif, notamment un enchaînement hétéropeptidique, ou peptidique, capable de reconnaître spécifiquement des anticorps déterminés. L'invention concerne également l'utilisation d'un composé susmentionné ou d'un complexe entre ce composé et un radionucléide, pour la préparation d'un médicament pour la radiothérapie, le diagnostic de pathologies telles que les cancers, le traitement des déchets radioactifs, ou le dosage ou la purification de radionucléides ou de métaux.
Description
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NOUVEAUX COMPOSES POUR DES APPLICATIONS A LA RADIOIMMUNOSCINTIGRAPHIE ET/OU A LA RADIOIMMUNOTHERAPIE DES CANCERS DES CANCERS
L'invention a pour objet de nouveaux composés utilisables dans le domaine de la radioimmunoscintigraphie, de la radioimmunothérapie, notamment des cancers, du traitement des déchets radioactifs, du dosage ou de la purification des radionucléides et des métaux, ainsi que les procédés de préparation de ces composés.
L'invention a pour objet de nouveaux composés utilisables dans le domaine de la radioimmunoscintigraphie, de la radioimmunothérapie, notamment des cancers, du traitement des déchets radioactifs, du dosage ou de la purification des radionucléides et des métaux, ainsi que les procédés de préparation de ces composés.
L'objectif de la radioimmunothérapie (RIT) est de détruire des cellules cibles malignes grâce à l'utilisation d'un radionucléide associé à un anticorps. Deux principales techniques sont utilisées : la première dite en un temps, utilise comme agent thérapeutique un anticorps radiomarqué. Cette technique pose cependant des problèmes de fixation non-spécifique importants notamment au niveau du foie et des reins. La seconde dite en deux temps (1-2) (système A. E. S. ) permet de palier ces problèmes de fixation non-spécifique : elle consiste dans un premier temps à injecter un anticorps bispécifique, puis après un délai de deux à trois jours (nécessaire à l'élimination des anticorps non fixés), une molécule immunospécifique (hétéropeptide bivalent), vectrice du radionucléide (figure 1). Du fait de sa petite taille, l'hétéropeptide bivalent diffuse rapidement vers la cible tumorale et la proportion de l'hétéropeptide radiomarqué non fixé est rapidement éliminée de l'organisme.
Le système en deux temps a fait l'objet d'applications cliniques avec un hétéropeptide bivalent nommé diDTPA-TL (Schéma 1) radiomarqué par l''I ou par 1""In. Ce dernier ne permet cependant pas le couplage d'un agent chélatant bifonctionnel (BCA) complexant d'autres radionucléides.
Il est maintenant clairement démontré qu'un des paramètres fondamentaux qui va influencer l'efficacité de la RIT est le choix du radioélément (3). En effet, les données radiobiologiques caractéristiques de chaque radionucléide comme le transfert d'énergie linéique et le parcours moyen dans la matière doivent être pris en compte de façon à délivrer une dose maximale dans la cible et minimale en dehors.
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Trois précédents brevets décrivent le peptide 740 et son dérivé AG 8-0 (schémas 2 et 3) synthétisés sur support solide. Le peptide 740 comporte deux motifs HSGL, responsables des propriétés de reconnaissance vis-à-vis de l'anticorps bispécifique F6-679, reliés entre eux par une tyrosine et une chaîne latérale Gly-GlyGly. La présence des deux motifs HSGL permet d'établir un pont entre deux anticorps préalablement fixés sur la tumeur et confère au système une meilleure stabilite du radioimmunoconjugué sur la cellule cible tumorale.
Le noyau aromatique de la tyrosine autorise un radiomarquage direct à 1''3lI et éventuellement à l'211At.
Cependant, les Inventeurs ont mis en évidence que le couplage d'un BCA, complexant des radionucléides, sur la chaîne Gly-Gly-Gly entraîne une interaction non désirable entre l'histamine et le BCA. En effet les pKa proches de l'amine terminale de la glycine et de l'histamine ne permettent pas d'introduire une sélectivité de couplage. A ce jour, seuls le 188Re et le 99mTc ont pu être fixés sur le peptide AG 8-0 (schéma 3) avec une sélectivité de marquage non satisfaisante en ce qui concerne le'Re, résultant en une instabilité in-vivo non négligeable.
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La présente invention découle de la mise en évidence par les Inventeurs du fait qu'il est possible d'obtenir de nouveaux composés stables comportant à la fois un hétéropeptide bivalent du type HSGL, et un ou plusieurs BCA capables de complexer des radionucléides (avantageusement de grandes tailles), si le ou les BCA en question sont séparés par un cycle, notamment par le cycle phényle dans le cas du peptide 740 et de son dérivé AG 8-0 susmentionnés.
Un des buts de la présente invention est de fournir de nouveaux composés pour la radiothérapie, ou de diagnostic in vitro de pathologies telles que les cancers, notamment par radioimmunoscintigraphie, ou de traitement des déchets radioactifs, ou de dosage ou de purification de radionucléides ou de métaux.
La présente invention a pour objet des composés de formule générale (I) , (CH2) L-V,-L, [U- (B) b- (Y) a-R-A- (CH2) m,-X (I) ' (CH2), 2-V2-L2 dans laquelle : - U représente un groupe comprenant au moins un agent chélatant capable de fixer au moins un radionucléide,
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l - B représente un groupe de formule :
dans laquelle b 1, et b2, indépendamment l'un de l'autre, représentent un nombre entier de 1 à 5, de préférence de 1 à 3, U représente un groupe comprenant au moins un agent chélatant tel que défini ci-dessus, identique ou différent du groupe U susmentionné, et R est tel que défini ci-après, - b représente 0 ou 1, - Y représente un chaînon métabolisable dans le foie ou dans les reins, tel que - (CH2-S-S-CH2)-,- (CH2-O-CH2)-,- (CH2) n-, n étant un nombre entier compris entre 1 et 12,- (CO-O)-, - a représente 0 ou 1, - R représente NH, NHCS, NHCOCH2, ou un groupe NHCO-W-CO dans lequel W représente- (CH2) p, p étant un nombre entier compris entre 1 et 12, ou W représente un groupe Y tel que défini ci-dessus, - A représente un cycle, aromatique ou non, le cas échéant substitué, notamment par un ou deux groupes hydroxyle, comprenant environ 5 à environ 10 atomes de carbone dans le cycle, et, le cas échéant environ 1 à 2 atomes d'azote, et/ou de soufre, et/ou d'oxygène dans le cycle, tel qu'un groupe phényle, furane, thiophène, pyrrole, naphtalène, quinoline, pyrimidine, ou quinolaxine, - m représente 0, ou un nombre entier compris entre 1 et 6, - k représente 0 ou 1, - X représente N ou CH lorsque k = 1, ou X représente NH ou CH2 lorsque k = 0, - nui et n2, indépendamment l'un de l'autre, représentent 0, ou un nombre entier compris entre 1 et 6, - V, et V2, indépendamment l'un de l'autre, représentent CO, NH, NH-CO, ou CONH, -L, et L2, identiques ou différents, représentent un motif, notamment un enchaînement hétéropeptidique, ou peptidique, capable de reconnaître spécifiquement des anticorps déterminés, et dont la partie proximale, à savoir celle située à proximité de V, ou de V respectivement, est, le cas échéant, substituée par un groupe de formule U- (B) t,- (Y) a-R-A- (CH2) m-, dans lequel U, B, b, Y, R, A, a, et m sont tels que définis cidessus,
dans laquelle b 1, et b2, indépendamment l'un de l'autre, représentent un nombre entier de 1 à 5, de préférence de 1 à 3, U représente un groupe comprenant au moins un agent chélatant tel que défini ci-dessus, identique ou différent du groupe U susmentionné, et R est tel que défini ci-après, - b représente 0 ou 1, - Y représente un chaînon métabolisable dans le foie ou dans les reins, tel que - (CH2-S-S-CH2)-,- (CH2-O-CH2)-,- (CH2) n-, n étant un nombre entier compris entre 1 et 12,- (CO-O)-, - a représente 0 ou 1, - R représente NH, NHCS, NHCOCH2, ou un groupe NHCO-W-CO dans lequel W représente- (CH2) p, p étant un nombre entier compris entre 1 et 12, ou W représente un groupe Y tel que défini ci-dessus, - A représente un cycle, aromatique ou non, le cas échéant substitué, notamment par un ou deux groupes hydroxyle, comprenant environ 5 à environ 10 atomes de carbone dans le cycle, et, le cas échéant environ 1 à 2 atomes d'azote, et/ou de soufre, et/ou d'oxygène dans le cycle, tel qu'un groupe phényle, furane, thiophène, pyrrole, naphtalène, quinoline, pyrimidine, ou quinolaxine, - m représente 0, ou un nombre entier compris entre 1 et 6, - k représente 0 ou 1, - X représente N ou CH lorsque k = 1, ou X représente NH ou CH2 lorsque k = 0, - nui et n2, indépendamment l'un de l'autre, représentent 0, ou un nombre entier compris entre 1 et 6, - V, et V2, indépendamment l'un de l'autre, représentent CO, NH, NH-CO, ou CONH, -L, et L2, identiques ou différents, représentent un motif, notamment un enchaînement hétéropeptidique, ou peptidique, capable de reconnaître spécifiquement des anticorps déterminés, et dont la partie proximale, à savoir celle située à proximité de V, ou de V respectivement, est, le cas échéant, substituée par un groupe de formule U- (B) t,- (Y) a-R-A- (CH2) m-, dans lequel U, B, b, Y, R, A, a, et m sont tels que définis cidessus,
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J sous réserve que lorsque k représente 0, l'un au moins de LI ou L2, est substitué par un groupe susmentionné de formule U- (B) b- (Y) -R-A- (CH2) m-.
Avantageusement U dans les composés ci-dessus, représente un groupe comprenant au moins un agent chélatant capable de fixer au moins un radionucléide
choisi parmi les suivants : Bi, Ac,'"At, 153Sm,'"Re, Re, Y, Ho, 'Lu, 99mTc, 111In, 131I.
choisi parmi les suivants : Bi, Ac,'"At, 153Sm,'"Re, Re, Y, Ho, 'Lu, 99mTc, 111In, 131I.
De préférence, les composés définis ci-dessus, sont caractérisés en ce que U représente un groupe comprenant au moins un agent chélatant choisi parmi les familles de composés suivants : - les agents chélatants macrocycliques rigides, tels que les composés polyaza polyaminocarboxyliques et/ou polyaminophosphoniques, lesdits composés étant notamment choisis parmi ceux décrits dans A. Ouadi, et A Loussouarn.
- ou les agents chélatants macrocycliques semi-rigides, tels que les composés dérivés du trans-l, 2-cyclohexane polyaminocarboxylique et/ou polyamino phosphonique, lesdits composés étant notamment choisis parmi ceux décrits dans la demande internationale WO 00/24751, ou dans la demande de brevet européen no 98 402648. 4,
- ou les salens du type N2S2, lesdits composés étant notamment choisis parmi ceux décrits dans TISATO F. et MAZZI U. J. (9), COULAIS Y. et CROS G. (10), COULAIS Y. et CROS G. (11), ADELAERE B. (12), ADELAERE B. et GUEMAS J. P.
- ou les salens du type N2S2, lesdits composés étant notamment choisis parmi ceux décrits dans TISATO F. et MAZZI U. J. (9), COULAIS Y. et CROS G. (10), COULAIS Y. et CROS G. (11), ADELAERE B. (12), ADELAERE B. et GUEMAS J. P.
(13), CHARBONNEL-JOBIC G. et GUEMAS J. P. .
Des composés particulièrement préférés dans le cadre de la présente invention sont caractérisés en ce que U représente un groupe de formule :
dans laquelle : - R est tel que défini ci-dessus,
dans laquelle : - R est tel que défini ci-dessus,
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- zl, z2, z3 et z4, indépendamment les uns des autres, représentent un nombre entier de 1 à 5, de préférence de 1 à 3, - R, R2, R3 et R4, indépendamment les uns des autres, représentent-COOH, ou -PO (OH) 2, ou un groupe de formule :
dans laquelle n5 représente un nombre entier de 1 à 5, de préférence de 1 à 3, R5 représente-COOH, ou-PO (OH) 2, et Y représente H ou un groupe- (CH2) n6-R6 dans lequel n6 représente un nombre entier de 1 à 5, de préférence de 1 à 3, et R6 représente - COOH or-PO (OH) 2, l'un au moins de RI, R2, R3 ou R4 représentant de préférence un groupe de formule :
(CH2) n5-R5 - N/ Y y tel que défini ci-dessus.
dans laquelle n5 représente un nombre entier de 1 à 5, de préférence de 1 à 3, R5 représente-COOH, ou-PO (OH) 2, et Y représente H ou un groupe- (CH2) n6-R6 dans lequel n6 représente un nombre entier de 1 à 5, de préférence de 1 à 3, et R6 représente - COOH or-PO (OH) 2, l'un au moins de RI, R2, R3 ou R4 représentant de préférence un groupe de formule :
(CH2) n5-R5 - N/ Y y tel que défini ci-dessus.
A ce titre, l'invention a plus particulièrement pour objet des composés tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que U représente un groupe de formule :
dans laquelle R est tel que défini ci-dessus.
dans laquelle R est tel que défini ci-dessus.
D'autres composés particulièrement préférés dans le cadre de la présente invention sont caractérisés en ce que U représente un groupe de formule :
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dans laquelle : - R est tel que défini ci-dessus, - mO, ml, m2, et mn, indépendamment les uns des autres, représentent un nombre entier de 1 à 5, de préférence de 1 à 3, - al, et an, indépendamment l'un de l'autre, représentent un nombre entier de 1 à 5, de préférence de 1 à 3, - RI, et Rn, indépendamment l'un de l'autre, représentent-COOH, ou-PO (OH) 2,
ou un groupe de formule : (CH2) n5-R5 -N y dans laquelle n5 représente un nombre entier de 1 à 5, de préférence de 1 à 3, R5 représente-COOH, ou-PO (OH) 2, et Y représente H ou un groupe- (CH) n-R dans lequel n6 représente un nombre entier de 1 à 5, de préférence de 1 à 3, et R6 représente - COOH or-PO (OH) 2, - XI, représente un nombre entier de 3 à 12, de préférence de 4 à 6.
A ce titre, l'invention a plus particulièrement pour objet des composés tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que U représente un groupe de formule :
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dans lequel R est tel que défini ci-dessus.
D'autres composés encore particulièrement préférés dans le cadre de la présente invention sont caractérisés en ce que U représente un groupe de formule :
dans laquelle : - R est tel que défini ci-dessus, - zl, z2, z3 et z4, indépendamment les uns des autres, représentent un nombre entier de 1 à 5, de préférence de 1 à 3, - R, R2, R3 et R4, indépendamment les uns des autres, représentent-COOH, ou -PO (OH) 2, ou un groupe de formule :
dans laquelle n5 représente un nombre entier de 1 à 5, de préférence de 1 à 3, R5
dans laquelle : - R est tel que défini ci-dessus, - zl, z2, z3 et z4, indépendamment les uns des autres, représentent un nombre entier de 1 à 5, de préférence de 1 à 3, - R, R2, R3 et R4, indépendamment les uns des autres, représentent-COOH, ou -PO (OH) 2, ou un groupe de formule :
dans laquelle n5 représente un nombre entier de 1 à 5, de préférence de 1 à 3, R5
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représente-COOH, ou-PO (OH) 2, et Y représente H ou un groupe- (CH2) n6- dans lequel n6 représente un nombre entier de 1 à 5, de préférence de 1 à 3, et R6 représente - COOH or-PO (OH) 2, l'un au moins de RI, R2, R3 ou R4 représentant de préférence un groupe de formule :
tel que défini ci-dessus, .-al, et a2, indépendamment l'un de l'autre, représentent un nombre entier de 1 à 5, de préférence de 1 à 3, . b représente 0 ou 1, . B représente un groupe de formule :
dans laquelle bl, et b2, indépendamment l'un de l'autre, représentent un nombre entier de 1 à 5, de préférence de 1 à 3, et U représente un agent chélatant tel que défini ci-dessus.
A ce titre, l'invention a plus particulièrement pour objet des composés tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que U représente un groupe de formule :
dans lequel R est tel que défini ci-dessus.
dans lequel R est tel que défini ci-dessus.
L'invention a plus particulièrement pour objet les composés tels que définis cidessus, caractérisés en ce que A représente un groupe phényle.
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I v
L'invention concerne également les composés tels que définis ci-dessus, caractérisés en que L, et L2 sont choisis parmi les motifs, notamment les enchaînements hétéropeptidiques, ou peptidiques, capables de reconnaître spécifiquement des anticorps déterminés. A titre d'illustration, de tels motifs sont décrits dans Morel A. M et Delaage M. A (16), et dans Morel A. M, Darmon M., et Delaage M. A.
L'invention concerne également les composés tels que définis ci-dessus, caractérisés en que L, et L2 sont choisis parmi les motifs, notamment les enchaînements hétéropeptidiques, ou peptidiques, capables de reconnaître spécifiquement des anticorps déterminés. A titre d'illustration, de tels motifs sont décrits dans Morel A. M et Delaage M. A (16), et dans Morel A. M, Darmon M., et Delaage M. A.
L'invention a plus particulièrement pour objet les composés tels que définis cidessus, caractérisés en que LI et L2 sont choisis parmi les molécules de formule générale (L) suivante :
dans laquelle :
- X, représente NH, CO, NH-CO, ou CO-NH, - X2 représente un groupe CHU., dans lequel Ra représente : . un groupe-COORb dans lequel Rb représente un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, tel qu'un groupe éthyle, . un groupe-NHZ dans lequel Z représente un groupement protecteur des fonctions amines, tel qu'un groupement tertiobutyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, ou acétamide, . ou un groupe de formule U- (B) b- (Y) a-R-A- (CH2).-NH-CO-, dans lequel U, B, b, Y, R, A, a, et m sont tels que définis ci-dessus.
dans laquelle :
- X, représente NH, CO, NH-CO, ou CO-NH, - X2 représente un groupe CHU., dans lequel Ra représente : . un groupe-COORb dans lequel Rb représente un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, tel qu'un groupe éthyle, . un groupe-NHZ dans lequel Z représente un groupement protecteur des fonctions amines, tel qu'un groupement tertiobutyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, ou acétamide, . ou un groupe de formule U- (B) b- (Y) a-R-A- (CH2).-NH-CO-, dans lequel U, B, b, Y, R, A, a, et m sont tels que définis ci-dessus.
A ce titre, l'invention concerne plus particulièrement les composés tels que définis ci-dessus, caractérisés par les formules suivantes :
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dans lesquelles nt, n2, m, X, R, et U sont tels que définis ci-dessus, et Z représente un groupe protecteur des fonctions amines tel que défini ci-dessus.
Avantageusement, les composés définis ci-dessus de la présente invention sont tels que LI et L2 représentent le tétrapeptide HSGL, à savoir un groupe de formule : NH -NH-CH(COOC2H5)-(CH2)4-NH-CO-CH2-NH-CO-(CH2)2-CO-NH-(CH2)2-# N
L'invention a plus particulièrement pour objet les composés tels que définis cidessus de formule
dans laquelle R, et U sont tels que définis ci-dessus.
L'invention a plus particulièrement pour objet les composés tels que définis cidessus de formule
dans laquelle R, et U sont tels que définis ci-dessus.
Un composé particulièrement préféré dans le cadre de la présente invention, est celui de formule
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L'invention concerne également les composés tels que définis ci-dessus, répondant à la formule suivante :
dans laquelle U,, U et U3, identiques ou différents, correspondent à un groupe U
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tel que défini ci-dessus.
L'invention a également pour objet les composés de formule (I) définie ci-dessus dans laquelle b = 1, et répondant à la formule suivante :
dans laquelle LI et L2 sont tels que définis ci-dessus, et U, et Dz, identiques ou différents, correspondent à un groupe U défini ci-dessus.
dans laquelle LI et L2 sont tels que définis ci-dessus, et U, et Dz, identiques ou différents, correspondent à un groupe U défini ci-dessus.
A ce titre, l'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule suivante :
dans laquelle U, et U, sont tels que définis ci-dessus.
dans laquelle U, et U, sont tels que définis ci-dessus.
A ce titre, l'invention a plus particulièrement pour objet les composés suivants :
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L'invention a également pour objet les complexes entre un composé tel que défini ci-dessus, et un élément radioactif (encore désigné ci-dessus et ci-après radionucléide).
Avantageusement, le radionucléide est lié, notamment par liaisons ioniques, à au moins un agent chélatant du groupe U défini ci-dessus, notamment avec les groupes COOH et/ou PO (OH) 2 et les atomes d'azote dudit groupe U, dans les complexes susmentionnés.
Les radionucléides susmentionnés sont plus particulièrement les radiométaux émetteurs a, P ou y, de préférence du groupe des actinides ou des lanthanides.
L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation d'un composé tel que défini ci-dessus, pour : - la préparation de complexes avec des radionucléides, tels que définis ci-dessus, utilisables : . en tant que médicaments pour la radiothérapie, et plus particulièrement la radioimmunothérapie, ou pour la radioimmunoscintigraphie, notamment dans le cadre du traitement de cancers, ou du traitement ou de la prévention contre la prolifération métastatique, . ou pour la mise en oeuvre de méthodes de diagnostic in vivo ou in vitro de pathologies telles que les cancers, notamment par radioimmunoscintigraphie, - la mise en oeuvre d'une méthode de traitement des déchets radioactifs, - la mise en oeuvre d'une méthode de dosage ou de purification de radionucléides ou de métaux, - la préparation de phases solides revêtues afin de purifier ou sélectionner des anticorps à partir d'une banque ou d'un mélange réactionnel (tubes revêtus, billes aimantées....), - la préparation de phases solides revêtues pour tests d'immunoréactivité (tubes revêtus...),
- la vectorisation d'un principe actif dans un milieu biologique, ou au travers d'une membrane biologique.
- la vectorisation d'un principe actif dans un milieu biologique, ou au travers d'une membrane biologique.
L'invention concerne également les méthodes de traitement des déchets radioactifs, lesdites méthodes comprenant une étape de mise en présence d'un composé de l'invention tel que défini ci-dessus, avec un milieu contenant des déchets radioactifs. Les éléments radioactifs constituant les déchets du milieu en question, sont chélatés par le ou les agents chélatants du ou des groupes U définis ci-dessus. le milieu est ensuite purifié sur une colonne permettant de séparer les composés en fonction de leur masse
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molaire.
L'invention concerne également les méthodes de dosage ou de purification de radionucléides ou de métaux, lesdites méthodes étant effectuées de la même manière que dans le cas de la méthode précédente. Avantageusement, la purification est dans ce cas effectuée à l'aide d'une colonne comportant des anticorps dirigés contre les motifs LI et L2 susmentionnés des composés utilisés définis ci-dessus. Les radionucléides ou métaux présents dans le milieu se lient aux composés de l'invention, puis sont retenus sur la colonne susmentionnée, ce qui permet de les séparer des autres constituants du milieu et de les purifier et/ou quantifier.
L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation d'un complexe tel que défini ci-dessus, pour : - la préparation d'un médicament pour la radiothérapie, et plus particulièrement la radioimmunothérapie, ou pour la radioimmunoscintigraphie, notamment dans le cadre du traitement de cancers, ou du traitement ou de la prévention contre la prolifération métastatique, - la mise en oeuvre d'une méthode de diagnostic in vivo ou in vitro de pathologies telles que les cancers, notamment par radioimmunoscintigraphie.
Avantageusement les complexes utilisés pour la préparation d'un médicament,
sont ceux comprenant un ou plusieurs radionucléides choisis parmi les suivants : Bi, Ac, "At, 153Sm, 186Re, 188Re, Y,'"Ho, 177Lu,"Tc,'"In, 1311.
sont ceux comprenant un ou plusieurs radionucléides choisis parmi les suivants : Bi, Ac, "At, 153Sm, 186Re, 188Re, Y,'"Ho, 177Lu,"Tc,'"In, 1311.
Avantageusement encore, les complexes utilisés pour le diagnostic, sont ceux comprenant un ou plusieurs radionucléides choisis parmi les suivants : 9'"Tc,'"In,"'I.
L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques comprenant au moins un complexe tel que défini ci-dessus, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Des compositions pharmaceutiques particulièrement préférées dans le cadre de la présente invention, se présentent sous des formes administrable par voie intraveineuse ou intrapéritonéale, de préférence à raison d'environ 0,1 mg à environ 1 mg.
L'invention concerne également toute composition comprenant au moins un complexe tel que défini ci-dessus, en association avec des anticorps bispécifiques, à savoir des anticorps reconnaissant spécifiquement d'une part les organes ou tissus ou cellules à traiter à l'aide dudit composé, et d'autre part, les motifs LI et L2 dudit complexe, comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée ou étalée
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dans le temps dans le cadre du traitement des pathologies définies ci-dessus, ou de l'imagerie, notamment par immunoscintigraphie.
L'invention a plus particulièrement pour objet toute composition telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que les anticorps bispécifiques sont choisis parmi les anticorps Ac F6 anti adénocarcino embryonnaire, couplés aux anticorps Ac 679 anti HSGL, ces anticorps étant décrits notamment dans K. BOSSLET et A.
STEINSTRAESSER ("). Avantageusement, la posologie en anticorps bispécifiques dans lesdites compositions est d'environ 50 à 100 mg par injection dans le cadre du traitement des pathologies susmentionnées, et d'environ 1 mg par injection dans le cadre du diagnostic in vivo desdites pathologies.
Parmi les cancers susceptibles d'être traités dans le cadre de la présente invention, on peut citer plus particulièrement le cancer du poumon à petites cellules, myélomes multiples, lymphomes, cancers hématologiques.
L'invention a également pour objet une trousse ou kit pour la mise en oeuvre d'une méthode de traitement par radiothérapie, ou de diagnostic, ou de traitement des déchets radioactifs, ou de dosage ou de purification de radionucléides ou de métaux, définies cidessus, caractérisé en ce qu'il comprend : - au moins un composé ou complexe tel que défini ci-dessus, - et, le cas échéant, des anticorps bispécifiques tels que définis ci-dessus.
L'invention sera davantage illustrée à l'aide de la description détaillée qui suit de
la synthèse des composés de l'invention, et de l'évaluation de leurs propriétés immunospécifiques.
la synthèse des composés de l'invention, et de l'évaluation de leurs propriétés immunospécifiques.
I) SYNTHESE DE L'HETEROPEPTIDE 740 FORME DE L'ASSOCIATION DE DEUX MOTIFS HSGL
Z = groupe protecteur de fonction amine tel que : tBoc (tertiobutoxycarbonyl), Z (benzyloxycarbonyl), Fmoc (9-fluorenylmethoxycarbonyl), phtalimido.
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METHODE La méthode de synthèse en phase liquide permet d'obtenir des quantités importantes d'hétéropeptides comparée à la synthèse sur support solide. La première étape de ce travail a été de synthétiser en phase liquide le motif HSGL (8) en quantité suffisante. L'hétéropeptide 740 étant formé de l'association de deux motifs HSGL par l'intermédiaire d'un agent de liaison, les inventeurs ont cherché à redéfinir la nature même de cet agent afin de pouvoir introduire des propriétés de marquage indirect. Il s'agit de disposer d'une fonction autorisant le couplage de n'importe quel agent chélatant bifonctionnel (BCA).
Les inventeurs ont mis au point la synthèse de plusieurs agents de liaison capables de coupler deux motifs HSGL et présentant une fonction amine aromatique masquée en vue du couplage de BCA. Le pKa de l'amine aromatique différent de celui de l'histamine permet d'éviter toute réactivité avec les fonctions histamine lors des réactions de couplage avec le BCA. La mise au point des couplages des deux chaînons HSGL a été réalisée sur le glycinate d'éthyle afin de sélectionner le meilleur candidat. Un haptène hétéropeptidique a finalement été synthétisé. Il a été soumis avec succès à une évaluation des propriétés de reconnaissance vis à vis de l'anticorps spécifique 679 (tests d'immunoréactivité, tests de compétition vis à vis du peptide commercial 740). La dernière étape a consisté à radiomarquer cet hétéropeptide avec différents radionucléides après couplage du BCA correspondant.
RESULTATS
1-Description des voies de synthèse
1-1-Synthèse du motif HSGL
La première étape de cette synthèse est l'estérification de la Na (Z) Lysine. Le composé 2 (N- (Boc) glycylNa (Z) lysinate d'éthyle) est obtenu par couplage amidique du composé 1 et du N (Boc) glycinate de paranitrophénol. La libération de la fonction amine du composé 2 protégée par le groupement Boc est réalisée en milieu acide fort (CF3CO2H). Parallèlement, le composé 3bis est synthétisé ; il résulte de l'addition nucléophile de l'amine de l'histamine sur le carbonyle de l'anhydride succinique. Le composé 4 est obtenu après activation du composé 3 bis par le paranitrophénol puis couplage avec le composé 3. Le clivage du groupement Z du composé 4 est réalisé par
1-Description des voies de synthèse
1-1-Synthèse du motif HSGL
La première étape de cette synthèse est l'estérification de la Na (Z) Lysine. Le composé 2 (N- (Boc) glycylNa (Z) lysinate d'éthyle) est obtenu par couplage amidique du composé 1 et du N (Boc) glycinate de paranitrophénol. La libération de la fonction amine du composé 2 protégée par le groupement Boc est réalisée en milieu acide fort (CF3CO2H). Parallèlement, le composé 3bis est synthétisé ; il résulte de l'addition nucléophile de l'amine de l'histamine sur le carbonyle de l'anhydride succinique. Le composé 4 est obtenu après activation du composé 3 bis par le paranitrophénol puis couplage avec le composé 3. Le clivage du groupement Z du composé 4 est réalisé par
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hydrogénation catalytique (Hz, Pd/C). Le composé 5bis est obtenu après saponification de la fonction ester puis acidification.
1-2-Synthèse de l'hétéropeptide bivalent à partir de l'acide N' (Fmoc- paraminobenzylamino) -N, N-diacétique.
Une hydrogénation catalytique (H2, Pd/C) à pression atmosphérique de l'hydrochlorure de la paranitrobenzylamine nous conduit à la diamine 6 (Rdt= 97.5%).
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La dialkylation par le bromoacétate d'éthyle a lieu préférentiellement sur l'amine aliphatique du fait de son caractère plus nucléophile (Rdt= 60%). Le composé 8 résulte de la saponification du diester par de la soude 2M (Rdt= 100%). L'amine aromatique est alors protégée par un groupement Fmoc (Rdt= 60%). Le couplage des deux motifs HSGLNH2 a lieu simultanément après activation des fonctions acide par le carbonyldiimidazole (Rdt= 63%). Le groupement Fmoc est ensuite clivé par traitement avec de la diéthylamine (Rdt= 91%). L'isothiocyanate de l'hétéropeptide bivalent est enfin obtenu après traitement par du thiophosgène (Rdt= 100%).
Cette synthèse permet d'obtenir l'hétéropeptide bivalent répondant à nos critères avec un rendement global de synthèse de 20%.
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Le composé 9 peut se présenter sous la formule générale suivante :
n=là6
X=NouCH m=Oà6
V =-CO2H et/ou-NH2.
P = Fonction amine protégée.
2-Evaluation des propriétés immunospécifiques de l'hétéropeptide synthétisé.
Principe : L'hétéropeptide 740 original est immunospécifique de l'anticorps 679.
Les tests de compétition permettent de comparer l'affinité d'un hétéropeptide synthétisé, vis à vis de l'anticorps de référence, à celle de l'hétéropeptide original.
Ces tests de compétition consistent à mettre en présence dans une série de tubes revêtus par l'anticorps 679 une quantité constante de l'hétéropeptide 740 radiomarqué par l'Iode 125 et une quantité croissante d'hétéropeptide à tester (c). Après une heure d'incubation à 37OC, la radioactivité de chaque tube est mesurée (T) ; les tubes sont ensuite lavés afin d'éliminer l'excès d'hétéropeptide radioactif ou non, non-fixé à l'anticorps. La radioactivité de chaque tube est à nouveau mesurée (B).
Le tracé des courbes B/T = f (loge) permet d'en déduire la constante d'affinité apparente de chacun des hétéropeptides vis-à-vis de l'anticorps 679.
L'hétéropeptide synthétisé a montré une excellente conservation des propriétés de reconnaissance vis à vis de l'anticorps 679 (figure 2).
3-Marquage indirect de l'hétéropeptide synthétisé
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A titre d'exemple, l'hétéropeptide 11, après transformation de la fonction amine terminale en isothiocyanate, a été couplé avec l'acide 4- aminobenzyldiéthylènetriaminepentaacétique, radiomarqué par de F'"In et purifié sur une colonne Sep-Pak. Le radioimmunoconjugué obtenu a ensuite été déposé sur un tube revétu par l'anticorps 679. Après une heure d'incubation à 37OC, la radioactivité a été mesurée (T). Le surnageant a été ensuite éliminé. La radioactivité fixée sur le tube a été à nouveau mesurée (B). Pour ce radioimmunoconjugué, l'immunoréactivité calculée est égale à 75% ( (B/T) xlOO=75. 6%). Des tests identiques effectués avec l'hétéropeptide 740 sur la même série de tubes revétus conduisent à une immunoréactivité calculée de 80%.
Le marquage indirect de l'hétéropeptide synthétisé conserve donc l'immunoréactivité vis-à-vis de l'anticorps 679.
CONCLUSION
Ce travail permet de disposer d'un outil thérapeutique adaptable au niveau du radionucléide utilisé et donc de l'agent chélatant, ce qui élargit considérablement le champ d'applications de la radioimmunothérapie en deux temps.
Ce travail permet de disposer d'un outil thérapeutique adaptable au niveau du radionucléide utilisé et donc de l'agent chélatant, ce qui élargit considérablement le champ d'applications de la radioimmunothérapie en deux temps.
Grâce à ce nouvel hétéropeptide synthétisé, l''I utilisé classiquement peut être remplacé par un radionucléide émetteur a ou ss possédant des caractéristiques radiobiologiques plus appropriées au type de cible tumorale.
De plus, la possibilité d'introduire un chaînon métabolisable entre le BCA et l'hétéropeptide devrait permettre de majorer les index thérapeutiques par rapport aux techniques existantes.
II) PARTIE EXPERIMENTAL DETAILLEE
1) synthèse du composé 13 de formule
1) synthèse du composé 13 de formule
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a) Synthèse de l'hydrochlorure de la 4-aminobenzylamine 6.
L'hydrochlorure de la paranitrobenzylamine (1. 1 g, 5. 8 mmoles) est dissous dans 15 ml de méthanol ; le palladium sur charbon à 5% (110 mg, 0. léq. en masse) est ajouté à la solution. Le milieu réactionnel est laissé 3 heures sous atmosphère d'hydrogène à pression atmosphérique. Le milieu réactionnel est ensuite filtré sur papier pour éliminer le Pd/C, le filtre est rincé par du méthanol (400 ml). Le filtrat est évaporé et le composé 6 est obtenu sous forme d'une poudre jaune (masse obtenue = 900 mg).
Résultats relatifs au composé 6 :
*Formule brute : C, H2CI *MM = 158. 6 g. mol'' *Rdt = 97. 5% *RMN'H (DMSO) : 3, 8 (s, 2H, H-5), 5, 3 (s, 2H, H-1), 6, 6 (d, 2H, H-4, = 8, 3Hz), 7, 1 (d, 2H, H-3, 3JHH= 8, 3Hz), 8, 3 (s, 3H, H-1).
*Formule brute : C, H2CI *MM = 158. 6 g. mol'' *Rdt = 97. 5% *RMN'H (DMSO) : 3, 8 (s, 2H, H-5), 5, 3 (s, 2H, H-1), 6, 6 (d, 2H, H-4, = 8, 3Hz), 7, 1 (d, 2H, H-3, 3JHH= 8, 3Hz), 8, 3 (s, 3H, H-1).
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b) Synthèse de la 4-aminobenzylnitrilo-N, N-diacétate d'éthyle 7 :
Le composé 6 (420 mg, 2. 65 mmoles), NCO3 (1. 13 g, 10. 6 mmoles), KI (441 mg, 2. 65 mmoles) sont placés dans 20 ml d'acétonitrile fraîchement distillé sous courant d'azote à 60- 65 C pendant une heure. Le bromoacétate d'éthyle (665 mg, 3. 97 mmoles) est alors ajouté au mélange réactionnel. La réaction est maintenue à 65 C pendant 2 heures. Après refroidissement, les sels sont filtrés. Le filtrat est évaporé, repris dans du chloroforme et lavé 2 fois par de l'eau. Une colonne de silice est ensuite réalisée en AcOEt/CHCl3 (1/1). Le composé 7 est obtenu sous la forme d'une huile jaune (masse obtenue = 469 mg)
Résultats relatifs au composé 7 *Formule brute : C1sH22N2O4 *MM = 294 g. mol-1 *Rdt = 60% *Rf = 0. 45 (AcOEt 1/CHCl3 1) *RMN'H (CDC13) : 1, 2 (t, 3H, H-1, 3JHH =7,1Hz), 3,5 (s, 4H, H-3), 3,77 (s, 2H, H-4), 4,1 (q, 2H, H-2, 3JHH=7,1Hz), 6,6 (d, 2H, H-6, 3JHH=8, 5Hz), 7,1 (d, 2H, H-5, 3JHH=8,5Hz). c) Synthèse du sel sodique de l'acide 4-aminobenzylnitrilo-N, N-diacétique 8 :
Le composé 7 (476 mg, 1.6 mmoles) est solubilisé dans un minimum d'éthanol ; la soude 2M (3.2 ml, 3.2 mmoles) est ajoutée. Le mélange réactionnel est porté à 35 C pendant lh30 mn, sans bouchon afin de laisser s'évaporer l'éthanol. La soude est ensuite évaporée, le résidu est repris par de l'acétone et évaporé ; cette opération est répétée plusieurs fois jusqu'à obtention d'une poudre orange pâle (masse obtenue = 452 mg).
Résultats relatifs au composé 8 : *Formule brute : C11H12N2O4Na2 *MM = 280 g.mol-1 *Rdt = 100% * RMN1 (DO) : 3,12 (s, 4H, H-1), 3,65 (s, 2H, H-2), 6,8 (d, 2H, H-4, 3JHH=8, 3Hz), 7,16 (d, 2H, H-3,'JHn=8, 3Hz).
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d) Synthèse de l'acide N4 (Fmoc) 4-aminobenzylnitrilo-N', N'-diacétique 9 :
Le composé 8 (1. 57 g, 5. 6 mmoles) est dissous dans 15 ml de TACO, 10% et 10 ml de dioxanne. La solution est placée à 0 C. Le chlorofbrmate de 9-fluorenylméthyle (1. 5 g, 5. 6 mmoles) est ajouté par petites portions. La réaction est maintenue 4 heures à 0 C puis une nuit à température ambiante. Après évaporation des solvants, le résidu est repris dans 15 ml d'eau et acidifié à pH 0-1 par HCI 6M. Le composé 9 précipite ; il est filtré, rincé par de l'eau et séché. 1. 55 g ont été obtenus sous forme d'une poudre blanche.
Résultats relatifs au composé 9 : *Formule brute : C26H24N2O6 *MM = 460.7 g. mol-1 *Rdt = 60% * RMN1H (MeOD) : 3,7 (s, 4H, H-2), 4,17 (t, 1H, H-8, 3JHH=6. 7Hz), 4,21 (s, 2H, H-3), 4,4 (d,
2H, H-7,'JHH=6, 7Hz), 7, 2 (m, 8H, H-9, 10, 11, 12), 7, 59 (d, 2H, H-5, 3JHH=6, 9Hz), 7, 70 (d, 2H, H-4, =6, 9Hz). e) Synthèse du N4 (Fmoc) 4-aminobenzylnitrilodi- {NαacétylN#[histaminosuccinylglycyl]lysinate d'éthyle} 10 :
2H, H-7,'JHH=6, 7Hz), 7, 2 (m, 8H, H-9, 10, 11, 12), 7, 59 (d, 2H, H-5, 3JHH=6, 9Hz), 7, 70 (d, 2H, H-4, =6, 9Hz). e) Synthèse du N4 (Fmoc) 4-aminobenzylnitrilodi- {NαacétylN#[histaminosuccinylglycyl]lysinate d'éthyle} 10 :
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Le composé 9 (1. 04 g, 2. 26 mmoles) est solubilisé dans 5 ml de DMF anhydre, sous courant d'azote. Le CDI (878 mg, 5. 42 mmoles) est ajouté à la solution. Après arrêt de l'effervescence (5-10mu), l'histaminosuccinylglycyllysinate d'éthyle (2.3 g, 5.42 mmoles) dissous dans 5 ml de DMF est additionné. La réaction se poursuit une nuit à température ambiante. Après évaporation du DMF, le résidu est repris par de l'eau. Le composé 10 précipite sous la forme d'une pâte rose. La phase aqueuse surnageante est éliminée, puis le résidu est lavé plusieurs fois par de l'eau puis repris par de l'acétone. Après évaporation de l'acétone et séchage, le composé 10 est obtenu sous la forme d'une poudre blanche (masse obtenue = 1. 8 g).
Résultats relatifs au composé 10 :
*Formule brute : CHNO *MM = 1272 g. mol-1 *Rdt = 63% * RMN'H (MeOD) : 1, 1 (t, 6H, H-19,'J= 7, 02Hz), 1, 2àl, 9 (m, 12H, H-13, 14, 15), 2, 4 (m, 8H, H-7,8), 2,6 (t, 4H, H-4, 3JHH= 7,02Hz), 3,06 (t, 4H, H-12, 3JHH= 6,8Hz), 3,27 (t, 4H, H-5, 3JHH= 7,02Hz), 3, 56 (s, 2H, H-22), 3,60 (s, 4H, H-21), 3,67 (s, 4H, H-10), 4,02 (q, 4H, H-18, 3JHH= 7,02Hz), 4,15 (t, 1H, H-27, = 6,5Hz), 4,24 (m, 2H, H-16), 4, 35 (d, 2H, H-26, 3JHH= 6,5Hz), 6,72 (s, 2H, H-3), 7,13 à 7,33 (m, 8H, H-28,29, 30,31), 7,49 (s, 2H, H-1), 7,57 (d, 2H, H-23, 3JHH= 7,22Hz), 7,70 (d, 2H, H-24, 3JHH= 7,23Hz). f) Synthèse du 4-aminobenzylnitrilodi-{ NαacétylN#[histaminosuccinylglycyl]lysinate d'éthyle} 11:
Le composé 10 (300 mg, 0.24 mmoles) est solubilisé dans 2 ml de DMF anhydre ; 240 J. l de diéthylène amine sont ajoutés à la solution. La réaction se poursuit à température ambiante pendant 2 heures. Le DMF est ensuite évaporé et le résidu repris par de l'eau (10 ml) et lavé 4 fois par 10 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est évaporée et séchée. Le composé 11 est obtenu sous la forme d'une poudre blanche (masse obtenue = 225 mg).
*Formule brute : CHNO *MM = 1272 g. mol-1 *Rdt = 63% * RMN'H (MeOD) : 1, 1 (t, 6H, H-19,'J= 7, 02Hz), 1, 2àl, 9 (m, 12H, H-13, 14, 15), 2, 4 (m, 8H, H-7,8), 2,6 (t, 4H, H-4, 3JHH= 7,02Hz), 3,06 (t, 4H, H-12, 3JHH= 6,8Hz), 3,27 (t, 4H, H-5, 3JHH= 7,02Hz), 3, 56 (s, 2H, H-22), 3,60 (s, 4H, H-21), 3,67 (s, 4H, H-10), 4,02 (q, 4H, H-18, 3JHH= 7,02Hz), 4,15 (t, 1H, H-27, = 6,5Hz), 4,24 (m, 2H, H-16), 4, 35 (d, 2H, H-26, 3JHH= 6,5Hz), 6,72 (s, 2H, H-3), 7,13 à 7,33 (m, 8H, H-28,29, 30,31), 7,49 (s, 2H, H-1), 7,57 (d, 2H, H-23, 3JHH= 7,22Hz), 7,70 (d, 2H, H-24, 3JHH= 7,23Hz). f) Synthèse du 4-aminobenzylnitrilodi-{ NαacétylN#[histaminosuccinylglycyl]lysinate d'éthyle} 11:
Le composé 10 (300 mg, 0.24 mmoles) est solubilisé dans 2 ml de DMF anhydre ; 240 J. l de diéthylène amine sont ajoutés à la solution. La réaction se poursuit à température ambiante pendant 2 heures. Le DMF est ensuite évaporé et le résidu repris par de l'eau (10 ml) et lavé 4 fois par 10 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est évaporée et séchée. Le composé 11 est obtenu sous la forme d'une poudre blanche (masse obtenue = 225 mg).
Résultats relatifs au composé 11 : *Formule brute : C49H74Nl4O12 *MM = 1050 g. mol-1 *Rdt = 91% * RMN'H (MeOD) : 1,1 (d. t, 6H, H-19, 3JHH= 7,02Hz), 1,2 à 1,75 (m, 12H, H-13,14, 15), 2, 38 (m, 8H, H-7,8), 2,63 (t, 4H, H-4, 3JHH = 7,0 Hz), 3,07 (#t, 4H, H-12, 3JHH = 6,9Hz), 3,25 (t, 4H, H-5, 3JHH= 7,02Hz), 3,50 (s, 2H, H-22), 3,57 (s, 4H, H-21), 3,67 (s, 4H, H-10), 4,02 (d. q, 4H, H-18, 3JHH= 7,02Hz), 4,24 (m, 2H, H-16), 6,57 (d, 2H, H-23,'J= 8, 35Hz), 6,72 (s, 2H, H- 3), 6,97 (d, 2H, H-24, 3JHH = 8, 35Hz), 7,48 (s, 2H, H-1).
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g) Synthèse de l'isothiocyanate du 4-aminobenzylnitrilodi- [N"acétyINE (histaminosuccinylglycyl) lysinate d'éthyle] 12 :
Le thiophosgène (15. 3 mg, 133 J. moles) est dilué dans 1 ml de chloroforme. Le composé 11 (14 mg, 13. 3 llmoles) solubilisé dans 1 ml de HCI 0. 5M est ajouté lentement, sous vive agitation à la phase organique. La réaction se poursuit une nuit à température ambiante. La phase aqueuse est lavée plusieurs fois par 2 ml de chloroforme. Le composé 12 est conservé dans la solution de HCI 0. 5M.
Résultats relatifs au composé 12 : *Formule brute : CsJInNI4012S *MM = 1092 g. mol-' h) Couplage de l'isothiocyanate du 4-aminobenzylnitrilodi- [NaacétylN (histaminosuccinylglycyl) lysinate d'éthyle] 12 et de l'acide 4aminobenzyldiéthylènetriaminepentaacétique : composé 13 L'acide 4-aminobenzyldiéthylènetriaminepentaacétique (28 mg, 56. 8 J. moles) est solubilisé dans 1 ml d'eau ; la solution est amenée à pH 6. 5-7 par une solution de carbonate de sodium 0. 2M puis évaporée à sec. L'isothiocyanate 12 est dissous dans Iml de DMF anhydre, la solution est placée sous courant d'azote. Parallèlement, le BzDTPA est solubilisé dans 3 ml de DMF anhydre puis ajouté lentement à la solution d'isothiocyanate. Après une nuit d'agitation à la température de 35OC, le DMF est évaporé. i) Radiomarquage à I''"In du composé 13 : A 22. 8 III d'une solution de'"InCl3 (10 mol/ml) sont ajoutés 20 III d'une solution de composé 13, (11. 4 J. mol/ml) et 4 gel de solution tampon citrate/acétate (0. 25il. 5M-pH=5).
Après 30 mn à 37OC, le mélange réactionnel est purifié sur colonne Sep-Pak Cl 8.
Le radioimmunoconjugué obtenu est ensuite déposé sur deux tubes revêtus par l'anticorps 679. Après une heure d'incubation à 37OC, la radioactivité est mesurée (T). Les tubes sont ensuite lavés pour éliminer le radioimmunoconjugué non-fixé à l'anticorps. La radioactivité après lavage est à nouveau mesurée (B).
Résultats : T, =45248 cpm Bol=34446 cpm
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T2=47674 cpm B2=35821 cpm (B/T,) *100=76. 1% = > (B/T) *100=75. 6% (B2/T2) * 100=75. 1% 2-Couplage de deux B. C. A sur le peptide LM085 Le peptide LM085 correspond au composé 11.
B. C. et B. C. A2 sont identiques ou différents et correspondent à un groupe U tel que défini
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ci-dessus.
En résumé, les étapes du procédé schématisé ci-dessus sont les suivantes : La première étape de cette synthèse est l'estérification de la paranitrophénylalanine par action de HClg dans le MeOH. Le composé 13 obtenu est traité par de l'ammoniac gazeux pour conduire à l'amidel4 ; cette dernière est ensuite réduite par traitement en BH3/THF conduisant à la diamine 15. Les fonctions amines sont ensuite protégées par un groupement Boc (tertiobutoxycarbonyl). La fonction nitro aromatique du composé 16 obtenu est réduite par hydrogénation catalytique en présence de palladium sur charbon. L'amine aromatique du composé 17 est protégée par un groupement Fmoc (9-fluorenylmethoxycarbonyl). La diamine 19 est obtenue après traitement en HCl 3M puis lavage basique. Le composé 20 résulte des couplages successifs de différents B. C. A ou simultanés de B. C. A identiques. L'amine aromatique du composé 21 est déprotégée par traitement avec de la diéthylèneamine dans le DMF. L'isothiocyanate 22 est ensuite formé par action du thiophosgène sur l'amine aromatique. Le couplage du composé 22 et du composé 11 dans le DMF en présence de triéthylamine permet d'obtenir le composé 23. Formule développée du composé 23 :
3-Synthèse d'un peptide permettant à la fois le couplage central d'un B. C. A et le couplage latéral de deux B. C. A.
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a-Synthèse du motif HSGL' (composé 31)
<Desc/Clms Page number 33>
En résumé, les étapes du procédé schématisé ci-dessus sont les suivantes : La première étape de cette synthèse est le couplage amidique de la Ne (Boc) Na (Z) Lysine et du composé 25 (N4 (Fmoc) 4-aminobenzylamine). L'amine située en s est ensuite déprotégée par HCI 3M, puis libérée de son sel par lavages basiques. Le composé 27 est alors couplé avec le N (Boc) glycinate de paranitrophénol pour conduire au composé 28. La libération de la fonction amine du composé 28 protégée par le groupement Boc est réalisée en milieu acide fort (CF3CO2H). Parallèlement, le composé 3bis est synthétisé ; il résulte de l'addition nucléophile de l'amine de l'histamine sur le carbonyle de l'anhydride succinique. Le couplage amidique des composés 3bis et 29 est réalisé en présence de DCC/NHS. Le clivage du groupement Z du composé 30 résulte d'une hydrogénation catalytique (H2, Pd/C) pour conduire à l'obtention du composé 31 (HSGL'). b-Synthèse des peptides bivalents 34 et 35
<Desc/Clms Page number 34>
En résumé, les étapes du procédé schématisé ci-dessus sont les suivantes : La fonction acide de la paranitrophénylalanine est activée par le C. D. I (carbonydiimidazole) puis couplée avec la fonction amine du composé 31 (HSGL'). La libération de la fonction amine du composé 32 protégée par le groupement Boc est réalisée en milieu HC13M, l'amine est libérée de son sel par lavages basiques. La fonction amine du composé 33 obtenue est activée par le C. D. I puis, couplée avec la fonction amine, soit du composé 5 pour conduire au composé 34, soit du composé 31 pour conduire au composé 35. c-Couplage de trois B. C. A sur le peptide bivalent 35
<Desc/Clms Page number 35>
B. C. Al, B. C. A2 et B. C. A3 sont identiques ou différents, et correspondent à un groupe U tel que défini ci-dessus.
En résumé, les étapes du procédé schématisé ci-dessus sont les suivantes : Les fonctions amines aromatiques latérales du composé 35 sont déprotégées par traitement avec la diéthylènamine dans le DMF. Le composé 36 est obtenu par couplage simultané des
isothiocyanates de B. C. A, et B. C. A. 2 dans le cas où B. C. A, = B. C. A. 2 ou par couplages successifs dans le cas où B. C. A) est différent de RC. A. 2. La fonction NO2 aromatique est
isothiocyanates de B. C. A, et B. C. A. 2 dans le cas où B. C. A, = B. C. A. 2 ou par couplages successifs dans le cas où B. C. A) est différent de RC. A. 2. La fonction NO2 aromatique est
<Desc/Clms Page number 36>
hydrogénée en présence de palladium sur charbon ; l'amine aromatique obtenue est couplée avec l'isothiocyanate du B. C. A3 pour conduire à l'obtention du composé 37.
LEGENDE DES FIGURES Figure 1 : Principe du système A. E. S.
Figure 2 : Comparaison des courbes de déplacement du peptide 740 et de l'hétéropeptide synthétisé. Les concentrations sont indiquées en abscisse, et les radioactivités mesurées sont indiquées en ordonnées. La courbe délimitée par des carrés correspond à celle mesurée dans le cas du peptide 740, et celle délimitée par des losanges correspond à celle mesurée dans le cas de l'hétéropeptide synthétisé.
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Claims (19)
-
dans laquelle bl, et b2, indépendamment l'un de l'autre, représentent un nombre entier de 1 à 5, de préférence de 1 à 3, U représente un groupe comprenant au moins un agent chélatant tel que défini ci-dessus, identique ou différent du groupe U susmentionné, et R est tel que défini ci-après, - b représente 0 ou 1, - Y représente un chaînon métabolisable dans le foie ou dans les reins, tel que - (CH2-S-S-CH2)-,- (CH2-O-CH2)-,- (CH2) n-, n étant un nombre entier compris entre 1 et 12,- (CO-O)-, - a représente 0 ou 1, - R représente NH, NHCS, NHCOCH2, ou un groupe NHCO-W-CO dans lequel W représente- (CH2) p, p étant un nombre entier compris entre 1 et 12, ou W représente un groupe Y tel que défini ci-dessus, - A représente un cycle, aromatique ou non, le cas échéant substitué, notamment par un ou deux groupes hydroxyle, comprenant environ 5 à environ 10 atomes de carbone dans le cycle, et, le cas échéant environ 1 à 2 atomes d'azote, et/ou de soufre, et/ou d'oxygène dans le cycle, tel qu'un groupe phényle, furane, thiophène, pyrrole, naphtalène, quinoline, pyrimidine, ou quinolaxine, - m représente 0, ou un nombre entier compris entre 1 et 6, - k représente 0 ou 1, - X représente N ou CH lorsque k = 1, ou X représente NH ou CH2 lorsque k = 0, - n, et n2, indépendamment l'un de l'autre, représentent 0, ou un nombre entier compris entre 1 et 6,
dans laquelle : - U représente un groupe comprenant au moins un agent chélatant capable de fixer au moins un radionucléide, - B représente un groupe de formule :
REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale (I)<Desc/Clms Page number 39>- V ; et V indépendamment l'un de l'autre, représentent CO, NH, NH-CO, ou CO-NH, - LI et L2, identiques ou différents, représentent un motif, notamment un enchaînement hétéropeptidique, ou peptidique, capable de reconnaître spécifiquement des anticorps déterminés, et dont la partie proximale, à savoir celle située à proximité de V, ou de V2 respectivement, est, le cas échéant, substituée par un groupe de formule U- (B) b- (Y) a-R-A- (CH2) m-, dans lequel U, B, b, Y, R, A, a, et m sont tels que définis cidessus, sous réserve que lorsque k représente 0, l'un au moins de LI ou L2, est substitué par un groupe susmentionné de formule U- (B) t,- (Y) a-R-A- (CH2) m-.
- 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que U représente un
groupe comprenant au moins un agent chélatant capable de fixer au moins un radionucléide choisi parmi les suivants : 213Bi, 225 Ac,'"At, 153Sm, 186Re, 188Re, 90Y, Ho, Lu,"Te,'"In. - 3. Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que U représente un groupe comprenant au moins un agent chélatant choisi parmi les familles de composés suivants : - les agents chélatants macrocycliques rigides, tels que les composés polyaza polyaminocarboxyliques et/ou polyaminophosphoniques, ou - les agents chélatants macrocycliques semi-rigides, tels que les composés dérivés du trans-l, 2-cyclohexane polyaminocarboxylique et/ou polyamino phosphonique, ou - les salens du type N2S2,
- 4. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que U représente un groupe de formule :<Desc/Clms Page number 40>tel que défini ci-dessus.
dans laquelle n5 représente un nombre entier de 1 à 5, de préférence de 1 à 3, R5 représente-COOH, ou-PO (OH) 2, et Y représente H ou un groupe -(CH2)n6-R6 dans lequel n6 représente un nombre entier de 1 à 5, de préférence de 1 à 3, et R6 représente - COOH or-PO (OH) 2, l'un au moins de RI, R2, R3 ou R4 représentant de préférence un groupe de formule :
dans laquelle : - R est tel que défini dans la revendication l, - zl, z2, z3 et z4, indépendamment les uns des autres, représentent un nombre entier de 1 à 5, de préférence de 1 à 3, - Rl, R2, R3 et R4, indépendamment les uns des autres, représentent-COOH, ou -PO (OH) 2, ou un groupe de formule :
- 5 Composés selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisés en ce que U représente un groupe de formule :<Desc/Clms Page number 41>dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1.
- 6. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que U représente un groupe de formule :
dans laquelle : - R est tel que défini dans la revendication 1, - mo, ml, m2, et mn, indépendamment les uns des autres, représentent un nombre entier de 1 à 5, de préférence de 1 à 3, - al, et an, indépendamment l'un de l'autre, représentent un nombre entier de 1 à 5, de préférence de 1 à 3, - RI, et Rn, indépendamment l'un de l'autre, représentent-COOH, ou-PO (OH) 2,
ou un groupe de formule : (CH2) n5-R5 / Y dans laquelle n5 représente un nombre entier de 1 à 5, de préférence de 1 à 3, R5<Desc/Clms Page number 42>représente-COOH, ou-PO (OH) 2, et Y représente H ou un groupe- (CH2) n6-R6 dans lequel n6 représente un nombre entier de 1 à 5, de préférence de 1 à 3, et R6 représente - COOH or-PO (OH) 2, - XI, représente un nombre entier de 3 à 12, de préférence de 4 à 6.
- 7. Composés selon l'une des revendications 1 à 3 et 6, caractérisés en ce que U représente un groupe de formule :
lans lequel R est tel que défini dans la revendication 1. - 8. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que U représente un groupe de formule :
dans laquelle : - R est tel que défini dans la revendication 1, - zl, z2, z3 et z4, indépendamment les uns des autres, représentent un nombre entier de 1 à 5, de préférence de 1 à 3,<Desc/Clms Page number 43>dans laquelle bl, et b2, indépendamment l'un de l'autre, représentent un nombre entier de 1 à 5, de préférence de 1 à 3, et U représente un agent chélatant tel que défini ci-dessus ou dans l'une des revendications 3 à 7.
tel que défini ci-dessus, .-al, et a2, indépendamment l'un de l'autre, représentent un nombre entier de 1 à 5, de préférence de 1 à 3, . b représente 0 ou 1, . B représente un groupe de formule :
représente-COOH, ou-PO (OH) 2, et Y représente H ou un groupe- (CH2) n6-R6 dans lequel n6 représente un nombre entier de 1 à 5, de préférence de 1 à 3, et R6 représente - COOH or-PO (OH) 2, l'un au moins de Rb R2, R3 ou R4 représentant de préférence un groupe de formule :
dans laquelle n5 représente un nombre entier de 1 à 5, de préférence de 1 à 3, R5
- R, R2, R3 et R4, indépendamment les uns des autres, représentent-COOH, ou .,. -PO (OH) 2, ou un groupe de formule :
- 9. Composés selon l'une des revendications 1 à 3 et 8, caractérisés en ce que U représente un groupe de formule :
<Desc/Clms Page number 44>dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1. - 10. Composés selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que A représente un groupe phényle.
- 11. Composés selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisés en que LI et L, sont choisis parmi les molécules de formule générale (L) suivante :
NH - X,-X2- (CH2) 4-NH-CO-CH2-NH-CO- (CH2) 2-CO-NH- (CH2) - \ N dans laquelle : - X ; représente NH, CO, NH-CO, ou CO-NH, - Xz représente un groupe CHra, dans lequel Ra représente : . un groupe-COORb dans lequel Rb représente un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, tel qu'un groupe éthyle, . un groupe-NHZ dans lequel Z représente un groupement protecteur des fonctions amines, tel qu'un groupement tertiobutyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, ou acétamide, . ou un groupe de formule U-(B)b-(Y)a-R-A-(CH2)m-NH-CO-, dans lequel U, B, b, Y, R, A, a, et m sont tels que définis dans la revendication 1. - 12. Composés selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisés par les formules suivantes :
<Desc/Clms Page number 45>
<Desc/Clms Page number 46>dans lesquelles n,, n2, m, X, R, Y, a, U, et Z sont tels que définis dans l'une des revendications 1 à 10.
- 13. Composés selon l'une des revendications 1 à 12 de formule
dans laquelle R, Y, a et U sont tels que définis dans l'une des revendications 1 à 10.<Desc/Clms Page number 47>
- 14. Composé selon l'une des revendications 1 à 3 et 8 à 13, de formule
- 15. Complexes entre un composé selon l'une des revendications 1 à 14, et un élément radioactif tel que défini dans la revendication 2.
- 16. Utilisation d'un composé ou complexe selon l'une des revendications 1 à 15, pour : - la préparation d'un médicament pour la radiothérapie, et plus particulièrement la radioimmunothérapie, ou pour la radioimmunoscintigraphie, notamment dans le cadre du traitement de cancers, ou du traitement ou de la prévention contre la prolifération métastatique, - la mise en oeuvre d'une méthode de diagnostic in vitro de pathologies telles que les cancers, notamment par radioimmunoscintigraphie, - la mise en oeuvre d'une méthode de traitement des déchets radioactifs, - la mise en oeuvre d'une méthode de dosage ou de purification de radionucléides ou de métaux.
- 17. Compositions pharmaceutiques comprenant au moins un complexe selon la<Desc/Clms Page number 48>revendication 15, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
- 18. Composition comprenant au moins un complexe selon la revendication 15, en association avec des anticorps bispécifiques, à savoir des anticorps reconnaissant spécifiquement d'une part les organes ou tissus ou cellules à traiter à l'aide dudit composé, et d'autre part, les motifs LI et L2 dudit composé, comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée ou étalée dans le temps dans le cadre du traitement des pathologies définies dans la revendication 16, ou de l'imagerie, notamment par immunoscintigraphie.
- 19. Kit pour la mise en oeuvre d'une méthode de traitement pour la radiothérapie, ou de diagnostic in vitro, ou de traitement des déchets radioactifs, ou de dosage ou de purification de radionucléides ou de métaux, définies dans la revendication 16, caractérisé en ce qu'il comprend : - au moins un composé ou un complexe selon l'une des revendications 1 à 15, - et, le cas échéant, des anticorps bispécifiques tels que définis dans la revendication 18.
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