FR2832408A1 - Complexes de technetium ou de rhenium, produits radiopharmaceutiques les contenant et leur preparation - Google Patents
Complexes de technetium ou de rhenium, produits radiopharmaceutiques les contenant et leur preparation Download PDFInfo
- Publication number
- FR2832408A1 FR2832408A1 FR0114991A FR0114991A FR2832408A1 FR 2832408 A1 FR2832408 A1 FR 2832408A1 FR 0114991 A FR0114991 A FR 0114991A FR 0114991 A FR0114991 A FR 0114991A FR 2832408 A1 FR2832408 A1 FR 2832408A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- alkyl
- groups
- group
- aryl
- aralkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 31
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 title claims description 20
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 title claims description 16
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 title claims description 16
- 150000003281 rhenium Chemical class 0.000 title abstract description 10
- 239000013598 vector Substances 0.000 title description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 title description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 56
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 48
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N carbon disulfide Substances S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000012990 dithiocarbamate Substances 0.000 claims description 17
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 16
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 16
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N carbamodithioic acid Chemical compound NC(S)=S DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- -1 methoxy, ethoxy Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 10
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical group [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000520 N-substituted aminocarbonyl group Chemical group [*]NC(=O)* 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O Piperidinium(1+) Chemical compound C1CC[NH2+]CC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 claims description 5
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 claims description 5
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical group [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- FDMXADMEKAUMIV-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene-1,2-diamine Chemical compound CC(N)=CN FDMXADMEKAUMIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical group Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004659 dithiocarbamates Chemical group 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 claims description 4
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- PCGDBWLKAYKBTN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiole Chemical compound C1SSC=C1 PCGDBWLKAYKBTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WUAPFZMCVAUBPE-NJFSPNSNSA-N 188Re Chemical compound [188Re] WUAPFZMCVAUBPE-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- DKAXSGWOJGVZGP-UHFFFAOYSA-N 3h-dithiole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1SSC=C1 DKAXSGWOJGVZGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N ethoxymethanedithioic acid Chemical compound CCOC(S)=S ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WUAPFZMCVAUBPE-IGMARMGPSA-N rhenium-186 Chemical compound [186Re] WUAPFZMCVAUBPE-IGMARMGPSA-N 0.000 claims description 2
- VYFPSYVVFFFYBF-UHFFFAOYSA-N sodium;triphenylphosphane Chemical compound [Na].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VYFPSYVVFFFYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012991 xanthate Substances 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 17
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 11
- LMBWSYZSUOEYSN-UHFFFAOYSA-N diethyldithiocarbamic acid Chemical compound CCN(CC)C(S)=S LMBWSYZSUOEYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 229950004394 ditiocarb Drugs 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 8
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 8
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 8
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 0 CCCN(CCNC([*+])=S)[*+]* Chemical compound CCCN(CCNC([*+])=S)[*+]* 0.000 description 6
- 102100025508 Cytoplasmic tRNA 2-thiolation protein 2 Human genes 0.000 description 6
- 101000856509 Homo sapiens Cytoplasmic tRNA 2-thiolation protein 2 Proteins 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- JUPNMDQHEJJKSV-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-yl carbamodithioate Chemical compound NC(=S)SN1CCCCC1 JUPNMDQHEJJKSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- IANUHKCOOPJKGF-UHFFFAOYSA-N benzenecarbodithioate;piperidin-1-ium Chemical compound C1CC[NH2+]CC1.[S-]C(=S)C1=CC=CC=C1 IANUHKCOOPJKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- WJAXXWSZNSFVNG-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanamine;hydron;bromide Chemical compound [Br-].[NH3+]CCBr WJAXXWSZNSFVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- IMUDHTPIFIBORV-UHFFFAOYSA-N aminoethylpiperazine Chemical compound NCCN1CCNCC1 IMUDHTPIFIBORV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- LGIWQUXJCCGZOC-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-yl carbamodithioate Chemical compound NC(=S)SN1CCCC1 LGIWQUXJCCGZOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- GZKSVYLDHMVVLK-UHFFFAOYSA-M sodium;n-(1-ethylpiperazin-2-yl)carbamodithioate Chemical compound [Na+].CCN1CCNCC1NC([S-])=S GZKSVYLDHMVVLK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- WICKLEOONJPMEQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 WICKLEOONJPMEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSFSVEDCYBDIGW-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzothiazol-2-yl)-6-chlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2S1 GSFSVEDCYBDIGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZQAUUVBKYXMET-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanamine Chemical compound NCCBr IZQAUUVBKYXMET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N Alophen Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100330290 Arabidopsis thaliana CS26 gene Proteins 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 125000006416 CBr Chemical group BrC* 0.000 description 1
- FWEOJIHINZZOHE-UHFFFAOYSA-N COc1ccccc1N(CC1)CCN1N Chemical compound COc1ccccc1N(CC1)CCN1N FWEOJIHINZZOHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOKUAEXJTZMURZ-UHFFFAOYSA-N O=P(OCO1)OP1=O.N Chemical compound O=P(OCO1)OP1=O.N KOKUAEXJTZMURZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGLPPWXOPLIBNQ-UHFFFAOYSA-N OC(OP(O1)=O)OP1=O.N Chemical compound OC(OP(O1)=O)OP1=O.N XGLPPWXOPLIBNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 101100330288 Oryza sativa subsp. japonica RCS3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O Pyrrolidinium ion Chemical compound C1CC[NH2+]C1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000625014 Vir Species 0.000 description 1
- XTUBKCZIGYCBFS-UHFFFAOYSA-O [OH2+]N(COCCC1)C1=O Chemical compound [OH2+]N(COCCC1)C1=O XTUBKCZIGYCBFS-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- RJNJPUQDAUGGJU-UHFFFAOYSA-N [Tc+3] Chemical compound [Tc+3] RJNJPUQDAUGGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116901 diethyldithiocarbamate Drugs 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOCC YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N isothiocyanate group Chemical group [N-]=C=S ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QNODUWNUZGTHCV-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenecarbodithioate Chemical compound [Na+].[S-]C(=S)C1=CC=CC=C1 QNODUWNUZGTHCV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GWQWBFBJCRDINE-UHFFFAOYSA-M sodium;carbamodithioate Chemical compound [Na+].NC([S-])=S GWQWBFBJCRDINE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NCPGFELEEWBSRW-UHFFFAOYSA-M sodium;dithiocarboxy(piperidin-1-yl)azanide Chemical compound [Na+].[S-]C(=S)NN1CCCCC1 NCPGFELEEWBSRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DVHOMPKWTYENNE-UHFFFAOYSA-N sodium;morpholine-4-carbodithioic acid Chemical compound [Na+].SC(=S)N1CCOCC1 DVHOMPKWTYENNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZWVJDOGLHDGTL-UHFFFAOYSA-M sodium;n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Na+].COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCNC([S-])=S)CC1 VZWVJDOGLHDGTL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BSSPTSQOUQJKTO-UHFFFAOYSA-M sodium;n-ethyl-n-(2-hydroxyethyl)carbamodithioate Chemical compound [Na+].CCN(C([S-])=S)CCO BSSPTSQOUQJKTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XGKWAKBAJCWBPM-UHFFFAOYSA-M sodium;n-pyrrolidin-1-ylcarbamodithioate Chemical compound [Na+].[S-]C(=S)NN1CCCC1 XGKWAKBAJCWBPM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003495 technetium Chemical class 0.000 description 1
- 229940056501 technetium 99m Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127044 therapeutic radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- PQGFRBOHUKOXQZ-FSCNPAMSSA-J tris[[(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoyl]oxy]stannyl (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Sn+4].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O PQGFRBOHUKOXQZ-FSCNPAMSSA-J 0.000 description 1
- 230000010415 tropism Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6891—Pre-targeting systems involving an antibody for targeting specific cells
- A61K47/6897—Pre-targeting systems with two or three steps using antibody conjugates; Ligand-antiligand therapies
- A61K47/6898—Pre-targeting systems with two or three steps using antibody conjugates; Ligand-antiligand therapies using avidin- or biotin-conjugated antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
- C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
L'invention concerne un complexe de technétium ou de rhénium de formule : [M(R1CS3)2 L] (I) dans laquelle M est Tc ou Re, R1 représente un groupe alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le groupe hydroxyle, les groupes alkyle et les groupes alcoxy, et L est un ligand dithiolate sauf le ligand R1CS2 .De préférence, le ligand dithiolate est un dithiocarbamate.L'invention concerne également un produit radiopharmaceutique comprenant un complexe de formule (I) avec M représentant 99Tc, 186Re ou 188Re.
Description
<Desc/Clms Page number 1>
COMPLEXES DE TECHNETIUM OU DE RHENIUM,
PRODUITS RADIOPHARMACEUTIOUES LES CONTENANT
ET LEUR PREPARATION
DESCRIPTION
La présente invention a pour objet de nouveaux complexes de technétium ou de rhénium, utilisables dans des produits radiopharmaceutiques pour le diagnostic ou la thérapie, présentant l'avantage de pouvoir comporter un vecteur biologique.
PRODUITS RADIOPHARMACEUTIOUES LES CONTENANT
ET LEUR PREPARATION
DESCRIPTION
La présente invention a pour objet de nouveaux complexes de technétium ou de rhénium, utilisables dans des produits radiopharmaceutiques pour le diagnostic ou la thérapie, présentant l'avantage de pouvoir comporter un vecteur biologique.
Elle concerne plus particulièrement des complexes de technétium ou de rhénium, dans lesquels le métal est au degré d'oxydation III, sous forme d'ion
M3+. m Des produits radiopharmaceutiques contenant ces complexes sont intéressants, notamment lorsqu'ils comportent un vecteur biologique qui les rend adaptés au diagnostic ou à la thérapie de différentes pathologies.
M3+. m Des produits radiopharmaceutiques contenant ces complexes sont intéressants, notamment lorsqu'ils comportent un vecteur biologique qui les rend adaptés au diagnostic ou à la thérapie de différentes pathologies.
Etat de la technique antérieure
Les radiopharmaceutiques forment une classe de composés radioactifs constitués le plus souvent d'un radioélément émetteur y ou P. Ces molécules peuvent être utilisées seules, lorsqu'elles présentent une activité intrinsèque pour la cible biologique, ou bien être associées à une molécule biologique active, conférant à l'ensemble le tropisme recherché. Ainsi, le point clé de cette discipline repose sur la mise au
Les radiopharmaceutiques forment une classe de composés radioactifs constitués le plus souvent d'un radioélément émetteur y ou P. Ces molécules peuvent être utilisées seules, lorsqu'elles présentent une activité intrinsèque pour la cible biologique, ou bien être associées à une molécule biologique active, conférant à l'ensemble le tropisme recherché. Ainsi, le point clé de cette discipline repose sur la mise au
<Desc/Clms Page number 2>
point de nouveaux radiopharmaceutiques spécifiques d'un organe, d'une fonction physiologique ou d'une pathologie. Pour cela, l'isotope doit tout d'abord émettre des photons y ou des particules ss détectables par les appareils scintigraphiques existants. Parmi les radioéléments les plus utilisés en scintigraphie, le technétium-99m apparaît comme étant le radioisotope de choix pour la médecine nucléaire.
Depuis quelques années, les efforts se tournent également vers la recherche de nouveaux radiopharmaceutiques à visée thérapeutique. Les radiotraceurs utilisés en thérapie sont des molécules radiomarquées conçues pour délivrer des doses thérapeutiques de rayons ionisants sur des sites de l'organisme présentant des troubles physiologiques (tumeurs cancéreuses), et ce de manière la plus spécifique possible. Cette technique, dite radiothérapie métabolique M, relève de la médecine nucléaire. Dans ce cadre, le rhénium et notamment les isotopes Re et Re se révèlent être des radioéléments très prometteurs.
On connaît divers produits radiopharmaceutiques à base de technétium ou de rhénium, dans lesquels le technétium se trouve au degré d'oxydation V, comme c'est le cas des complexes nitruro-technétium, décrits par exemple dans FR-A-2 698 272 [1]. Ce complexe nitruro répond à la formule :
(TcN) LI L 2
(TcN) LI L 2
<Desc/Clms Page number 3>
dans laquelle LI et L2 représentent :
Des complexes de rhénium à l'état d'oxydation III ont été décrits par F. MEVELLEC et al. dans Inorg.
Chem. Comm. 2,1999, pages 230 à 233 [2]. Dans ce cas, le complexe comprend trois ligands constitués par deux trithioperoxybenzoates et un dithiobenzoate.
Des complexes de technétium et de rhénium, au degré d'oxydation III, sont particulièrement intéressants dans des produits radiopharmaceutiques car ils présentent une meilleure stabilité chimique et thermodynamique que les produits radiopharmaceutiques dans lesquels le métal radioactif est au degré d'oxydation V.
Exposé de l'invention
La présente invention a précisément pour objet de nouveaux complexes de technétium ou de rhénium, dans lesquels le technétium ou le rhénium est au degré d'oxydation III, et qui peuvent comporter de plus un vecteur biologique adapté au diagnostic ou au traitement thérapeutique à effectuer.
La présente invention a précisément pour objet de nouveaux complexes de technétium ou de rhénium, dans lesquels le technétium ou le rhénium est au degré d'oxydation III, et qui peuvent comporter de plus un vecteur biologique adapté au diagnostic ou au traitement thérapeutique à effectuer.
Selon l'invention, le complexe de technétium ou de rhénium répond à la formule :
<Desc/Clms Page number 4>
[M (RCS3) 2 L] (I) dans laquelle M est Tc ou Re, RI représente un groupe alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le groupe hydroxyle, les groupes alkyle et les groupes alcoxy, et L est un ligand dithiolate sauf le ligand RIeS2'
Dans ce complexe, le ligand dithiolate peut être choisi parmi les ligands dithiocarbamate, xanthate, dithiophosphate, dithiophosphonate, dithiophosphinate, dithiocarboxylate, 1,2-dithiolate et 1,2-dithiolène.
Dans ce complexe, le ligand dithiolate peut être choisi parmi les ligands dithiocarbamate, xanthate, dithiophosphate, dithiophosphonate, dithiophosphinate, dithiocarboxylate, 1,2-dithiolate et 1,2-dithiolène.
De préférence, selon l'invention, le ligand L est un dithiocarbamate de formule :
dans laquelle R2 et R3 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à Ciao, de préférence en Ci à Cs, un groupe aryle en C6 à Cio ou un groupe aralkyle en C7 à C12, les groupes alkyle, aryle ou aralkyle comportant éventuellement un ou plusieurs groupes choisis parmi OH, SH, COOH, COOR, NH2, NHR, NR2, CONH2, CONHR, CONR2, NCSR et SCNR où les R qui peuvent être identiques ou différents, représentent un groupe
dans laquelle R2 et R3 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à Ciao, de préférence en Ci à Cs, un groupe aryle en C6 à Cio ou un groupe aralkyle en C7 à C12, les groupes alkyle, aryle ou aralkyle comportant éventuellement un ou plusieurs groupes choisis parmi OH, SH, COOH, COOR, NH2, NHR, NR2, CONH2, CONHR, CONR2, NCSR et SCNR où les R qui peuvent être identiques ou différents, représentent un groupe
<Desc/Clms Page number 5>
alkyle ou aryle, les groupes capables de réagir avec une molécule biologique et les groupes dérivés d'une molécule biologique reliés éventuellement au groupe alkyle, aryle ou aralkyle par un espaceur, ou dans laquelle R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle ayant de 3 à 5 atomes de carbone comportant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi 0, S et N, cet hétérocycle étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en Ci à Ciao, aryle en C6 à C10 ou aralkyle en C7 à C12, les groupes alkyle, aryle ou aralkyle comportant éventuellement un ou plusieurs groupes choisis parmi OH, SH, COOH, COOR, NH2, NHR, NR2, CONS, CONHR, CONR2, NSCR et SCNR où les R qui peuvent être identiques ou différents, représentent un groupe alkyle ou aryle, les groupes capables de réagir avec une molécule biologique et les groupes dérivés d'une molécule biologique reliés éventuellement au groupe alkyle, aryle ou aralkyle par un espaceur.
La présence d'un tel ligand est particulièrement intéressante car il peut comporter soit un groupe capable de réagir avec une molécule biologique, tel qu'un groupe hydroxyle, thiol, acide carboxylique, ester, amine, amide, thiocyanate ou isothiocyanate, soit un groupe dérivé d'une molécule biologique, relié éventuellement au groupe alkyle, aryle ou aralkyle du ligand par un espaceur. Cet espaceur peut répondre à l'une des formules suivantes : (CH2) n, (CH20) n, (CH2S) n et (CH2NR) n,
<Desc/Clms Page number 6>
dans lesquelles R est tel que défini ci-dessus et n est un nombre entier allant de 1 à 5.
Les molécules biologiques susceptibles d'être fixées sur ce ligand peuvent être de nature très diverses. Il peut s'agir, par exemple, d'anticorps, de protéines, de peptides, de membres d'un groupe ligands/récepteurs, d'hormones ou d'acide nucléique. A titre d'exemple, on peut citer des molécules dérivées de la somatostatine, telles que l'octréotide, des marqueurs, des ligands des récepteurs de la sérotonine comme la 1- (2-méthoxyphényl) pipérazine, la biotine, etc.
Dans le cas où le complexe contient la 1- (2-méthylphényl) pipérazine qui présente une affinité élevée pour certains récepteurs cérébraux, le produit radiopharmaceutique contenant un tel complexe se fixera préférentiellement sur les récepteurs spécifiques de cette molécule biologique. On pourra ainsi mesurer expérimentalement la concentration de ce type de récepteurs dans les différentes régions cérébrales. On pourra aussi utiliser le produit radiopharmaceutique pour contrôler l'inhibition de ces récepteurs par d'autres molécules non marquées, par exemple des médicaments ou des drogues, en mesurant la variation de la concentration de ce type de récepteur due à la molécule non marquée.
En fonction du vecteur biologique utilisé, les complexes selon l'invention peuvent être utilisés en tant que radiopharmaceutiques pour détecter ou soigner des cancers, des maladies neurodégénératives
<Desc/Clms Page number 7>
(Parkinson, Alzheimer, sclérose en plaques), des dysfonctionnements du système cardiovasculaire.
Dans la structure des complexes de
l'invention, le groupe R du ligand soufré ROCS3 peut être un groupe aliphatique, alkyle, cyclocloalkyle, aralkyle ou aryle. Ce groupe peut être non-substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, par exemple le fluor, le groupe hydroxyle, les groupes alkyle et les groupes alcoxy.
l'invention, le groupe R du ligand soufré ROCS3 peut être un groupe aliphatique, alkyle, cyclocloalkyle, aralkyle ou aryle. Ce groupe peut être non-substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, par exemple le fluor, le groupe hydroxyle, les groupes alkyle et les groupes alcoxy.
Les groupes alkyle utilisés pour RI peuvent être des groupes linéaires ou ramifiés en Cl à C12, de préférence des groupes ayant 3 à 13 atomes de carbone.
Les groupes cycloalkyles utilisés pour RI ont de préférence 3 à 7 atomes de carbone, par exemple 6 atomes de carbone.
Les groupes aryle utilisés pour R peuvent être du type phényle ou naphtyle.
Les groupes aralkyles utilisés pour R peuvent être du type CgHCHs avec n allant de 1 à 3, de préférence n est égal à 1 ou 2.
De préférence, selon l'invention, le groupe R est un groupe aryle, aralkyle ou cyclohexyle, éventuellement substitué.
Avantageusement, lorsque R est un groupe aryle, il est choisi parmi les groupes phényle, phényle substitué par un ou plusieurs groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, éthoxy, méthoxy et/ou hydroxyle, et/ou par un ou plusieurs atomes de fluor, chlore, brome et/ou iode, naphtyle et naphtyle substitué par un
<Desc/Clms Page number 8>
groupe choisi parmi les groupes alkyle, alcoxy et les atomes d'halogène.
Dans le cas où R est un groupe aralkyle, celui-ci est avantageusement le groupe benzyle ou phénéthyle.
Dans le ligand L de type dithiocarbamate, R2 et R3 sont choisis en fonction de l'utilisation envisagée pour le complexe réalisé.
A titre d'exemple de ligands dithiocarbamate utilisés dans l'invention, on peut citer les ligands dans lesquels R2 et R3 ont les significations données ci-dessous :
10) R2 et R3 sont identiques et représentent le groupe méthyle, éthyle ou éthoxy ; 20) R2 et le groupe éthyle et R3 est le groupe hydroxyéthyle ;
30) R2 et R3 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un cycle pipéridine, pyrrolidine, pyridine, pipérazine, éthylpipérazine ou morpholine ; et
4 ) R2 est un atome d'hydrogène et R3 représente le groupe de formule :
dans laquelle n est un nombre entier allant de 1 à 6, de préférence égal à 2.
10) R2 et R3 sont identiques et représentent le groupe méthyle, éthyle ou éthoxy ; 20) R2 et le groupe éthyle et R3 est le groupe hydroxyéthyle ;
30) R2 et R3 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un cycle pipéridine, pyrrolidine, pyridine, pipérazine, éthylpipérazine ou morpholine ; et
4 ) R2 est un atome d'hydrogène et R3 représente le groupe de formule :
dans laquelle n est un nombre entier allant de 1 à 6, de préférence égal à 2.
<Desc/Clms Page number 9>
5 ) R2 et R3 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, le cycle suivant.
dans laquelle n est un nombre entier allant de 1 à 6, de préférence égal à 2.
dans laquelle n est un nombre entier allant de 1 à 6, de préférence égal à 2.
Les complexes de technétium et de rhénium, décrits ci-dessus, peuvent être utilisés dans des produits radiopharmaceutiques.
Aussi, l'invention a également pour objet un produit radiopharmaceutique comprenant un complexe de technétium ou de rhénium, tel que décrit ci-dessus, dans lequel M est Tc, l86Re ou l88Re.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des complexes de technétium ou de rhénium répondant à la formule I.
Selon un premier mode de réalisation de ce procédé, on obtient le complexe de technétium ou de rhénium de formule (I) en effectuant les étapes suivantes : - faire réagir un sel de formule :
<Desc/Clms Page number 10>
(M04) - Zl+ (IV) ou [MOCL4]-Z1+ dans laquelle M est tel que défini ci-dessus et Zi est un cation pharmaceutiquement acceptable, avec un réducteur, et - ajouter au mélange réactionnel un dithiocarboxylate de formule : (R'CS2)'Z2" (V) dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et Z2 représente un cation pharmaceutiquement acceptable, et un sel L-X+ où L est tel que défini cidessus et X est un cation choisi parmi Na et K.
Selon un second mode de réalisation du procédé de l'invention, les complexes de formule (I) sont obtenus à partir d'un complexe de technétium ou de rhénium de formule : [M (R'CS3) 2 (R1CS2)] (VI) dans laquelle M et Rl sont tels que définis ci-dessus, en mettant en contact ce complexe avec un sel L-X+ ou L est tel que défini ci-dessus et X est un cation choisi parmi Na et K, pour échanger le ligand R1CS2 par le ligand L.
<Desc/Clms Page number 11>
Les complexes de formule VI, utilisés comme produits de départ dans ce second mode de réalisation du procédé de l'invention, peuvent être préparés par un procédé comprenant les étapes suivantes : - faire réagir un sel de formule : (M04) - Z 1 + (IV) dans laquelle M est tel que défini ci-dessus et Zl est un cation pharmaceutiquement acceptable, avec un réducteur, et - ajouter au mélange réactionnel un dithiocarboxylate de formule : (Rl CS2) - Z/ (V) dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus et Z2+ représente un cation pharmaceutiquement acceptable.
Dans ces différents modes de préparation, les cations pharmaceutiquement acceptables utilisés pour Zi peuvent être des ions de métal alcalin ou alcalino-terreux, par exemple Na, des ions ammonium et ammonium quaternaire comme NH4 et NBu4 avec Bu représentant le groupe butyle.
Les cations pharmaceutiquement acceptables utilisés pour Z2 peuvent être choisis parmi MgX+ où X est un atome d'halogène tel que Br ou Cl, les cations ammonium quaternaire, ainsi que les ions de métal alcalin tel que Na.
<Desc/Clms Page number 12>
Les cations ammonium quaternaires peuvent être par exemple du type NR4 où R est un groupe alkyle, par exemple méthyle. On peut aussi utiliser des cations ammonium quaternaire du type pipéridinium de formule
+ CSHIONH2.
+ CSHIONH2.
Dans les deux modes de réalisation du procédé de l'invention, l'agent réducteur utilisé peut être de divers types. On peut utiliser en particulier, un agent réducteur constitué par un sel d'étain associé à un complexant ayant un pouvoir complexant pour l'étain plus élevé que celui du dithiocarboxylate. Ce complexant peut être du type phosphonate, polyphosphate et acide polyaminocarboxylique. A titre d'exemple de tels complexants, on peut citer les pyrophosphates d'ammonium ou de métal alcalin ou alcalino-terreux, les glucoheptonates d'ammonium ou de métal alcalin ou alcalino-terreux, les diéthylènes triaminopentacétates d'ammonium ou de métal alcalin, les éthylènes diaminotétracétates d'ammonium ou de métal alcalin ou alcalino-terreux, les 1, 2-diamino-propane-N, N, N', N'tétracétate d'ammonium ou de métal alcalin ou alcalinoterreux, les gluconates d'ammonium ou de métal alcalin ou alcalino-terreux, les méthylène diphosphonate d'ammonium ou de métal alcalin ou alcalino-terreux, les hydroxyméthylène diphosphonate d'ammonium ou de métal alcalin ou alcalino-terreux, et les citrates d'ammonium ou de métal alcalin ou alcalino-terreux.
A titre d'exemple, on peut utiliser dans l'invention un sel d'étain constitué par du chlorure d'étain associé à un complexant choisi parmi le
<Desc/Clms Page number 13>
gluconate de calcium, l'acide 1,2-diaminopropaneN, N, N', N'-tétracétique et un dithiocarbazate DTCZ.
On peut aussi utiliser selon l'invention des agents réducteurs constitués par une phosphine ou l'un de ses dérivés associé à de l'acide chlorhydrique.
A titre d'exemple de phosphine et de dérivé de phosphine, on peut citer la triphénylphosphine et la triphénylphosphine-tri-méta-sulfonate de sodium P (C6H4S03) 3Na3.
Dans le procédé de l'invention, le métal M qui était initialement au degré d'oxydation (VII) est réduit au degré d'oxydation (III), tandis qu'une partie du ligand dithiocarboxylate est oxydé en trithioperoxycarboxylate.
Les quantités de réducteur utilisées dans ce procédé sont choisies en fonction de la quantité de pertechnétate ou de perrhénate introduite initialement.
Dans le cas du pertechnétate Tc\ pour des activités de 30 MBq à 4 GBq, on peut utiliser des quantités de réducteur allant de 0,01 à 1 mg dans le cas de SnCIs. 2H20, en présence d'un excès de complexant par rapport au chlorure d'étain.
Lorsqu'on utilise comme réducteur une triphénylphosphine, les quantités utilisées sont de l'ordre de 0,1 à 5 mg dans le cas de la triphénylphosphine pure, et de 0,2 à 10 mg, dans le cas de la triphénylphosphine trisulfonate de sodium. Avec ces réducteurs, on ajoute une solution aqueuse de HCl pour obtenir 1. 10-2 à 1. 10-1 mol/L de HCl dans le milieu réactionnel.
<Desc/Clms Page number 14>
Malgré la similitude des propriétés chimiques entre le pertechnétate et le perrhénate, il est connu que pour la réaction de réduction, ce dernier ion nécessite des quantités plus importantes de réducteur que celles employées pour l'ion pertechnétate.
De plus, dans le cas où le métal radioactif est le rhénium-186, isotope ayant une faible activité spécifique, la quantité de perrhénate utilisée est plus importante pour obtenir la même activité ; aussi, pour réduire cette espèce, on utilisera des quantités plus importantes de réducteur que dans le cas de l'isotope rhénium-188.
Ainsi, on peut utiliser 0,1 à 5 mg de réducteur, dans le cas de SnClz, 2H0, 0,1 à 10 mg dans le cas de la triphénylphosphine pure, et 0,2 à 20 mg dans le cas de triphénylphosphine trisulfonate de sodium.
On ajoute ensuite au milieu réactionnel une quantité suffisante de dithiocarboxylate et éventuellement de sel L-X+, de préférence dissous dans du sérum physiologique. La réaction du (des) ligand (s) avec le pertechnétate ou perrhénate est effectuée à chaud, par exemple à une température de 100 C.
Dans le premier mode de réalisation du procédé de l'invention, on opère dans un solvant organique, tel que le dichlorométhane, ou dans l'eau, en ajoutant à la solution des sels du ligand L et de R1CS2 une solution du sel de formule (M04)-Zl+ dans le même solvant.
<Desc/Clms Page number 15>
Dans le second mode de réalisation du procédé de l'invention, on effectue une réaction d'échange entre le complexe de technétium ou de rhénium de formule (VI) et un sel du ligand L. Pour cette réaction d'échange, un sel du ligand L en solution dans un solvant organique tel que le méthanol, ou dans l'eau est ajouté au complexe de formule (VI) en solution dans un solvant organique tel que le dichlorométhane, ou en suspension dans l'eau.
Selon l'invention, lorsque le ligand L comprend un groupe capable de réagir avec une molécule biologique, le procédé peut comprendre une étape complémentaire consistant à faire réagir le complexe formé précédemment avec une molécule biologique pour la fixer au ligand L par l'intermédiaire de ce groupe. On peut aussi introduire au préalable la molécule biologique sur le ligand L, afin d'obtenir directement un complexe contenant cette molécule biologique.
L'invention a encore pour objet une trousse pour la préparation d'un produit radiopharmaceutique comprenant un complexe de formule : [M (R'CS3) 2 L] (I) dans laquelle M est Tc, "Re ou Re, R représente un groupe alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le groupe hydroxyle, les groupes alkyle et les groupes alcoxy, et L est un ligand dithiolate sauf le ligand R'CSz,
<Desc/Clms Page number 16>
caractérisée en ce qu'elle comprend - un premier flacon contenant un sel d'étain associé à un complexant, ou une phosphine et de l'acide chlorhydrique, - un deuxième flacon contenant un dithiocarboxylate de formule : (RCSz)'Z dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus et Z2 représente un cation pharmaceutiquement acceptable, et - un troisième flacon contenant un sel L-X+ où L est tel que défini ci-dessus et X est un cation choisi parmi Na et K.
Lorsque la trousse est destinée à mettre en oeuvre le premier mode de réalisation du procédé de l'invention, le premier et le deuxième flacons peuvent être remplacés par un seul flacon, et dans ce cas la trousse comprend : - un premier flacon contenant un sel d'étain associé à un complexant, ou une phosphine et de l'acide chlorhydrique, et - un deuxième flacon contenant un dithiocarboxylate de formule : (RCSz)'Z dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus et Z2 représente un cation pharmaceutiquement acceptable, et un sel L-X+ où L est tel que défini ci-dessus et X est un cation choisi parmi Na et K.
Généralement, dans les deux modes de réalisations de la trousse, le premier flacon comprend du chlorure d'étain SnCl2, 2H20 associé à un complexant choisi parmi le gluconate de calcium, l'acide 1, 2-diaminopropane-N, N, N', N'-tétracétique et un dithiocarbazate DTCZ. Selon une variante de
<Desc/Clms Page number 17>
réalisation, ce premier flacon contient de la triphénylphosphine ou de la triphénylphosphinetrisulfonate de sodium, et de l'acide chlorhydrique.
Dans les deux modes de réalisation de la trousse, celle-ci peut de plus comprendre un flacon contenant une molécule biologique.
Les produits radiopharmaceutiques comprenant les complexes de l'invention sont particulièrement intéressants car ils peuvent être adaptés à diverses pathologies, selon la nature du ligand L et de la molécule biologique qui lui est associée.
Ainsi, on peut obtenir, conformément à l'invention, des produits radiopharmaceutiques marqués par un vecteur biologique adapté.
Par ailleurs, de tels produits radiopharmaceutiques au technétium 99mTc ou au rhénium Re ou Re peuvent être préparés en moins d'une heure à partir d'une trousse comportant trois flacons contenant respectivement le réducteur (sel d'étain-gluconate), le dithiocarboxylate (R'CS2)-Z2+ et le sel du ligand L, par exemple un dithiocarbamate.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront mieux à la lecture des exemples suivants, donnés bien entendu à titre illustratif et non limitatif.
Exposé détaillé des modes de réalisation
Les exemples 1 à 11 qui suivent, illustrent la préparation de complexes de rhénium et de technétium conformes à l'invention.
Les exemples 1 à 11 qui suivent, illustrent la préparation de complexes de rhénium et de technétium conformes à l'invention.
<Desc/Clms Page number 18>
Les exemples 1 à 6 illustrent le premier mode de réalisation du procédé de l'invention. Les exemples 7 à 11 illustrent le second mode de réalisation du procédé de l'invention.
Les exemples 12 à 14 illustrent la préparation de ligands dithiocarbamates utiles pour la préparation des complexes de l'invention.
Exemple 1 : Préparation de bis- (trithioperoxybenzoate) (diéthyldithiocarbamate) rhénium
(IIIrRefPhCSfEtNCSI
Un mélange de 0,407 g (1,7 mmol) de sel de phényldithiocarboxylate pipéridinium et de 0,383 g (1,7 mmol) de diéthyldithiocarbamate de sodium dans le minimum de dichlorométhane (20 ml) est additionné goutte à goutte à une solution contenant 0,100 g (0,170 mmol) de [ReOC14] [NBu4] dans le dichlorométhane (5 ml). Après 6 heures d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé et le résidu, repris par du dichlorométhane, est chromatographié sur colonne de gel de silice (éluant éther de pétrole/dichlorométhane : 70/30), puis recristallisé dans un mélange éther de pétrole/dichlorométhane.
(IIIrRefPhCSfEtNCSI
Un mélange de 0,407 g (1,7 mmol) de sel de phényldithiocarboxylate pipéridinium et de 0,383 g (1,7 mmol) de diéthyldithiocarbamate de sodium dans le minimum de dichlorométhane (20 ml) est additionné goutte à goutte à une solution contenant 0,100 g (0,170 mmol) de [ReOC14] [NBu4] dans le dichlorométhane (5 ml). Après 6 heures d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé et le résidu, repris par du dichlorométhane, est chromatographié sur colonne de gel de silice (éluant éther de pétrole/dichlorométhane : 70/30), puis recristallisé dans un mélange éther de pétrole/dichlorométhane.
On obtient ainsi 0,090 g de complexe sous forme de cristaux vert kaki (rendement de 75 %).
Les caractéristiques de ce complexe sont les suivantes : - M = 705, 11 ; - point de fusion F = 164-166 C ;
<Desc/Clms Page number 19>
Rf = 0,50 (éther de pétrole/CH2Cl2 : 70/30) ;
RMN 1 H (CDC13) 1, 19 (t, J = 7, 1 Hz, 6H, CH3) ; 3, 60 (m, 4H, CH2) ; 7, 31 (t, J = 8, 1 Hz, 2H, Hg) ; 7, 53 (t, J = 8, 1 Hz, 4H, H7) ; 8, 07 (d, J = 8,6 Hz, 4H, He).
RMN 1 H (CDC13) 1, 19 (t, J = 7, 1 Hz, 6H, CH3) ; 3, 60 (m, 4H, CH2) ; 7, 31 (t, J = 8, 1 Hz, 2H, Hg) ; 7, 53 (t, J = 8, 1 Hz, 4H, H7) ; 8, 07 (d, J = 8,6 Hz, 4H, He).
RMN 13C (CDC13) : 12,8 (CH3) ; 44,4 (CH2);
128, 1 et 132, 4 (C6 et C7) ; 132, 8 (Ce) ; 134, 9 (Cs) ; 204,5 (NCS2) ; 233,4 (CS3).
128, 1 et 132, 4 (C6 et C7) ; 132, 8 (Ce) ; 134, 9 (Cs) ; 204,5 (NCS2) ; 233,4 (CS3).
Spectrométrie de masse (FAB) : M/z = 704, 7 : [ ; 551,8 : [M+ -(PhCS2)].
Analyse élémentaire : formule brute : C19H20NS8Re Expérimentale : % C = 32,44 % H = 2,87 % S = 36,41 Calculée : % C = 32,35 % H = 2, 86 % S = 36, 36
Infrarouge (pastille de KBr) : 2 963 (f) ; 2 921 (f) ; 2 852 (f) ; 1 504 (F) ; 1 482 (m) ; 1 454 (m) ; 1 440 (F) ; 1 377 (f) ; 1 354 (f) ; 1 300 (f) ; 1 275 (m) ; 1 241 (m) ; 1 208 (m) ; 1 179 (f) ; 1 149 (m) ; 1 078 (f) ; 1 028 (f) ; 1 001 (F) ; 990 (F, VC=S) ; 908 (m) ; 755 (F) ; 687 (F) ; 544 (F, vs-s) ; 454 (m) ; 399 (m, VRe-S).
Infrarouge (pastille de KBr) : 2 963 (f) ; 2 921 (f) ; 2 852 (f) ; 1 504 (F) ; 1 482 (m) ; 1 454 (m) ; 1 440 (F) ; 1 377 (f) ; 1 354 (f) ; 1 300 (f) ; 1 275 (m) ; 1 241 (m) ; 1 208 (m) ; 1 179 (f) ; 1 149 (m) ; 1 078 (f) ; 1 028 (f) ; 1 001 (F) ; 990 (F, VC=S) ; 908 (m) ; 755 (F) ; 687 (F) ; 544 (F, vs-s) ; 454 (m) ; 399 (m, VRe-S).
Exemple 2 : Préparation de bis- (trithioperoxybenzoate) (diméthyldithiocarbamate)
rhéniumfII : nrRe (PhCsMeNCS1
On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 1 pour préparer ce complexe, en utilisant le diméthyldithiocarbamate de sodium au lieu du
rhéniumfII : nrRe (PhCsMeNCS1
On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 1 pour préparer ce complexe, en utilisant le diméthyldithiocarbamate de sodium au lieu du
<Desc/Clms Page number 20>
diéthyldithiocarbamate de sodium. On obtient ainsi 0, 080 g de cristaux verts du complexe (rendement = 69 %). Les caractéristiques du complexe sont les suivantes :
M = 677, 05 ; F = 160-162OC ; - Rf = 0, 45 (éther de pétrole/CH2Cl2 : 70/30).
M = 677, 05 ; F = 160-162OC ; - Rf = 0, 45 (éther de pétrole/CH2Cl2 : 70/30).
RMN lH (CDC13) : 3, 24 (s, 6H, CH3) ; 7, 31 (t, J = 7, 6 Hz, 2H, Har) ; 7, 52 (t, J = 8, 1 Hz, 4H, Har) ; 8, 07 (dd, J = 8, 1 Hz, et J = 2,5 Hz, 4H, Har).
RMN 13C (CDCl3) : 39,5 (CH3) ; 128,1 et 132,4 (CHo et m) ; 132,9 (CHp) ; 134,9 (Cq) ; 207, 1 (NCS2) ; 233, 8 (CS3).
Analyse élémentaire : formule brute : C17H16NS8Re Expérimentale : % C = 30,21 % H = 2,40 % S = 37,85 Calculée : % C = 30, 16 % H = 2, 38 % S = 37, 89
Infrarouge (pastille de KBr) : 1 594 (f) ; 1 569 (f) ; 1 533 (f) ; 1 481 (m) ; 1 441 (m) ; 1 393 (F) ; 1 329 (f) ; 1 261 (m) ; 1 252 (m) ; 1 148 (m) ; 1 098 (f) ; 1 027 (f) ; 1 009 (m) ; 990 (F, vc=s) ; 775 (F) ; 681 (F) ; 544 (F, VS-S) ; 454 (m) ; 399 (m, VRe-S).
Infrarouge (pastille de KBr) : 1 594 (f) ; 1 569 (f) ; 1 533 (f) ; 1 481 (m) ; 1 441 (m) ; 1 393 (F) ; 1 329 (f) ; 1 261 (m) ; 1 252 (m) ; 1 148 (m) ; 1 098 (f) ; 1 027 (f) ; 1 009 (m) ; 990 (F, vc=s) ; 775 (F) ; 681 (F) ; 544 (F, VS-S) ; 454 (m) ; 399 (m, VRe-S).
<Desc/Clms Page number 21>
Exemple 3 : préparation du bis- (trithioperoxybenzoate) (N-piperidyldithiocarbamate) rhénium (III) rRe (PhCS311Ç2HNCS1] On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 1 pour préparer ce complexe de rhénium, en utilisant un pipéridyldithiocarbamate de pipéridinium au lieu de diéthyldithiocarbamate de sodium.
Le pipéridyldithiocarbamate est obtenu de la façon suivante.
Dans un bicol, 4, 25 g (0, 050 mole, 5 ml) de pipéridine sont dissous dans 100 ml d'éther, 2, 40 g (0, 060 mole) de NaOH sont ajoutés à la solution sous agitation. Le mélange obtenu est refroidi à-15 C à l'aide d'un bain d'azote liquide et 3, 95 g (0, 052 mole, 3, 2 ml) de disulfure de carbone sont ajoutés goutte à goutte à la solution. Le mélange est maintenu à-15 C pendant 30 minutes. Après retour à la température ambiante sous agitation, le solide obtenu est filtré, lavé avec de l'éther et séché sous vide, puis recristallisé dans un mélange isopropanol-éther (1 : 2).
On obtient ainsi 5, 03 g de cristaux blancs comprenant 41 % de pipéridyldithiocarbamate de pipéridinium et une très faible quantité de pipéridyldithiocarbamate de sodium.
Les caractéristiques du sel de pipéridinium sont les suivantes : RMN H : 1, 55 (m, 8H, 2H3, 4Hs et 2H6) ; 1, 69 (m, 4H, 4H2) ; 3, 07 (t, 4H, H4, J4-5= 5, 6 Hz) ; 4, 17 (t, 4H, Hi, J1-2 = 5, 3 Hz).
<Desc/Clms Page number 22>
RMN 13C : 21,1 (C6) ; 21,9 (C3) ; 23,3 (C5) ; 25,2 (C2) ; 44, 2 (C4) ; 52,6 (Ci) ; 202,2 (C=S).
Spectre infrarouge (v en cm-l) : 2 930 (F, CH2) ; 2 852 (m, CH2) ; 1 449 (f, CH2) ; 1 409 (F, C-N) ; 1 218 (F, C=S).
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 et en utilisant ce dithiocarbamate, on obtient 0,085 g de complexe sous forme de cristaux verts (rendement = 70 %).
Les caractéristiques du complexe sont les suivantes :
- M = 716, 96 ; - F = 196-198 C ; - Rf = 0, 46 (éther de pétrole/CH2Cl2 : 70/30).
- M = 716, 96 ; - F = 196-198 C ; - Rf = 0, 46 (éther de pétrole/CH2Cl2 : 70/30).
RMN IN (CDC13) : 1,60 (s. e., 4H, CH2) ; 1,65 (s. e., 2H, CH2) ; 3,74 (s. e., 4H, NCH2) ;
7, 31 (t, J = 7, 6 Hz, 2H, Har) ; 7, 54 (t, J = 7, 6 Hz, 4H, Har) ; 8, 07 (d, J = 8, 1 Hz, 4H, Har).
7, 31 (t, J = 7, 6 Hz, 2H, Har) ; 7, 54 (t, J = 7, 6 Hz, 4H, Har) ; 8, 07 (d, J = 8, 1 Hz, 4H, Har).
RMN"C (CDCIs) : 23, 8 (CH2) ; 25, 3 (CH2) ; 47, 6 (CH2) ; 128, 1 et 132, 4 (CHar) ; 132, 9 (CHar) ; 134, 9 (Car) ; 203, 5 (NCS2) ; 233, 5 (CS3).
Spectrométrie de masse (FAB) : m/z = 716, 891914 : [M+ ] ; 563,9 : [M+ -(PhCS2)] ; 531,9 : [Re-(PhCS3)].
Analyse élémentaire : formule brute : C20H20NS8Re Expérimentale % C = 33,29 % H = 2, 79 % S = 35, 81 Calculée : % C = 33,50 % H = 2, 81 % S = 35, 77
<Desc/Clms Page number 23>
Infrarouge (pastille de KBr) : 2 963 (f) ; 2 921 (f) ; 2 852 (f) ; 1 498 (F) ; 1 441 (F) ; 1 261 (F) ; 1 243 (m) ; 1 096 (F) ; 1 023 (F) ; 800 (F, VC-S) ; 755 (m) ; 678 (m) ; 544 (F, vs-s) ; 454 (m) ; 399 (m, VRe-S).
Exemple 4 : Préparation de bis- (trithioperoxybenzoate) (N-morpholinodithiocarbamate) rhénium (III) [Re (PhCS11l ( (O (CHlCHlllNCSlll
On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 1, en utilisant du morpholinodithiocarbamate de sodium au lieu du diéthyldithiocarbamate de sodium.
On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 1, en utilisant du morpholinodithiocarbamate de sodium au lieu du diéthyldithiocarbamate de sodium.
On obtient ainsi 0,069 g de complexe sous forme de cristaux verts (rendement = 55 %).
Les caractéristiques du complexe sont les suivantes :
M = 719, 04 ;
F > 260 C ; - Rf = 0,16 (éther de pétrole/CH2Cl2 : 70/30).
M = 719, 04 ;
F > 260 C ; - Rf = 0,16 (éther de pétrole/CH2Cl2 : 70/30).
RMN 1H (CDCl3) : 3,63 (t, J = 4, 1 Hz, 4H, NCH2) ; 3,77 (t, J = 4,0 Hz, 4H, OCH2) ; 7, 48 (m, 6H, Har) ; 8,02 (dd, J = 1, 0 et 8,4 Hz, 4H, Har).
RMN 13C (CDCl3) : 46,1 (NCHz) ; 65,9 (OCH2) ; 128,1 132,5 et 133,0 (CHar) ; 134,9 (Car) ; 205,8 (NCS2) ; 248,6 (CS3).
Analyse élémentaire : formule brute : C19H18NOReS8.
Expérimentale : % C = 32,02 % H = 2,55 % S = 35,81 Calculée : % C = 31,70 % H = 2,50 % S = 35,70
<Desc/Clms Page number 24>
Infrarouge (pastille de KBr) : 1 492 (F) ; 1 442 (m) ; 1 428 (m) ; 1 298 (f) ; 1 268 (f) ; 1 235 (F) ; 1 183 (f) ; 1 114 (f) ; 1 028 (f) ; 1 008 (F, vc-s) ; 994 (m, VC-S) ; 908 (f) ; 882 (f) ; 757 (m) ; 680 (f) ; 551 (f) ; 544 (F, vs-s) 454 (m) ; 399 (m, Vires)-
Exemple 5 : Préparation de
bis-ftrithioperoxybenzoate) (N-éthyl-N-2-hydroxyéthyldithiocarbamate) rhénium (III) rRe (PhCs (HOCHCHNtCS1
On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 1, sauf que l'on utilise le N-éthyl-N-2-hydroxyéthyldithiocarbamate de sodium au lieu du diéthyldithiocarbamate de sodium.
Exemple 5 : Préparation de
bis-ftrithioperoxybenzoate) (N-éthyl-N-2-hydroxyéthyldithiocarbamate) rhénium (III) rRe (PhCs (HOCHCHNtCS1
On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 1, sauf que l'on utilise le N-éthyl-N-2-hydroxyéthyldithiocarbamate de sodium au lieu du diéthyldithiocarbamate de sodium.
On obtient ainsi 0,063 g de complexe sous forme de cristaux verts (rendement = 50 %).
Les caractéristiques de ce complexe sont les suivantes :
M = 721,06 ;
F = 196-198 C ;
- Rf = 0, 46 (éther de pétrole/CHCLz : 70/30).
M = 721,06 ;
F = 196-198 C ;
- Rf = 0, 46 (éther de pétrole/CHCLz : 70/30).
RMN IH (CDC13) : 0, 81 (t, J = 7, 1 Hz, 3H, CH3) ; 1, 60 (s. e., 2H, NCHzCI) ; 1, 65 (s. e., 2H, CH2CH2N) ; 3,67 (fq, J = 7,0 Hz, 2H, OCH2CH2N) ; 7,26 (t, J = 7,6 Hz, 2H, Har) ; 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 4H, Har) ; 8, 01 (d, J = 8, 1 Hz, 4 H, Har).
<Desc/Clms Page number 25>
RMN 13C (CDC13) : 23, 8 (CH3) ; 24, 6 (NCH2) ; 25, 3 (NCH2) ; 47, 6 (OH2) ; 128, 1 et 132, 4 (CHar) ; 132, 9 (CHar) ; 134, 9 (Car) ; 203, 5 (NCS2) ; 233, 5 (CSs).
Analyse élémentaire : formule brute : C19H2oNOReSs.
Expérimentale : % C = 31, 51 % H = 2, 79 % S = 35, 77 Calculée : % C= 31, 60 % H = 2, 80 % S = 35, 60 Infrarouge (pastille de KBr) : 2 963 (f) ; 2 921 (f) ; 2 852 (f) ; 1 499 (F) ; 1 482 (m) ; 1 442 (F) ; 1 261 (f) ; 1 245 (F) ; 1 180 (f) ; 1 118 (f) ; 1 029 (f) ; 1 004 (F, vc=s) ; 992 (F, vc-s) 757 (F) ; 580 (m) ; 544 (F, vs-s) 454 (m) ; 399 (m, e-s).
Exemple 6 : Préparation du bis- (trithiopéroxynaphtanoate) (diéthyldithiocarbamate) rhénium (III) rRe (C1oH2CS11 (EtNCS) 1 On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 1, sauf que l'on utilise le dithionaphtanoate de pipéridinium à la place du sel de phényldithiocarboxylate de pipéridinium.
On obtient ainsi 0, 70 g du complexe sous forme de cristaux verts (rendement = 50 %).
Les caractéristiques de ce complexe sont les suivantes : - M = 805, 18 ; - F = 2180C ; Rf = 0, 53 (éther de pétrole/CH2Cl2 : 70/30).
<Desc/Clms Page number 26>
RMN la (CDC13) : 1, 20 (t, J = 7, 1 Hz, 6H, CH3) ; 3, 80 (q, J = 7, 1 Hz, 4H, NACH2) ; 7, 85 (dd, J = 1, 5 Hz et J = 6, 9 Hz, 2H, Han) ; 7, 90 (ft, J = 6,6 Hz et J = 7,9 Hz, 2H, Har) ; 7,98 (ft, J = 7,4 Hz et J = 7,9 Hz, 2H, Har) ; 8,07 (d, J = 6, 9 Hz, 2H, Har) ; 8,20 (d, J = 8,1 Hz, 2H, Har) ; 8,25 (d, J = 7, 6 Hz, 2H, Har) ; 8, 44 (d, J = 8, 1 Hz, 2H, Har).
RMN 13C (CDC13) : 12,8 (CH3) ; 44,6 (CH2) ; 125,8 126,4 127,3 128,5 130,4 130,5 131,2 132,9 133,5 et 133,5 (10 Car) ; 207,1 (CS2) ; 233,6 (CS3).
Analyse élémentaire : formule brute : C27H24NReS8 Expérimentale : % C = 40,44 % H = 3,02 % S = 31,96 Calculée : % C = 40, 30 % H = 3, 00 % S = 31, 90
Infrarouge (pastille de KBr) : 1 505 (F) ; 1 456 (f) ; 1 436 (m) ; 1 390 (f) ; 1 352 (f) ; 1 276 (m) ; 1 240 (m) ; 1 208 (f) ; 1 152 (f) ;
1 076 (f) ; 1 002 (F, vc=s) ; 856 (f) ; 796 (F) ; 770 (F) ; 453 (f) ; 428 (f) ; 544 (F, vs-s) ; 454 (m) ; 399 (m, vRe-S)-
Exemple 7 : Préparation de bis- (trithioperoxybenzoate) (diéthyldithiocarbamate)
rhéniumdIDrRefPhCsEtNCS')
Dans cet exemple, on prépare le complexe de l'exemple 1 en suivant le second mode de mise en oeuvre du procédé de l'invention.
Infrarouge (pastille de KBr) : 1 505 (F) ; 1 456 (f) ; 1 436 (m) ; 1 390 (f) ; 1 352 (f) ; 1 276 (m) ; 1 240 (m) ; 1 208 (f) ; 1 152 (f) ;
1 076 (f) ; 1 002 (F, vc=s) ; 856 (f) ; 796 (F) ; 770 (F) ; 453 (f) ; 428 (f) ; 544 (F, vs-s) ; 454 (m) ; 399 (m, vRe-S)-
Exemple 7 : Préparation de bis- (trithioperoxybenzoate) (diéthyldithiocarbamate)
rhéniumdIDrRefPhCsEtNCS')
Dans cet exemple, on prépare le complexe de l'exemple 1 en suivant le second mode de mise en oeuvre du procédé de l'invention.
<Desc/Clms Page number 27>
a) Préparation du complexe [Re (S3CPh) 2(S2CPh)
0,300 g (1,25 mmol) de sel de phényldithiocarboxylate de pipéridinium solubilisé dans le minimum de dichlorométhane (30 ml) est additionné goutte à goutte à une solution contenant de 0,560 g (0,208 mmol) de [Re04] [NH4], 0,118 g (0,622 mmol) de SnCl2, HCl et 5,0 g (27,1 mmol) d'acide citrique dans le dichlorométhane (10 ml). Après 2 heures d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé et le résidu, repris dans du dichlorométhane, est chromatographié sur colonne de gel de silice (éluant éther de pétrole/dichlorométhane : 60/40), puis recristallisé dans un mélange éther de pétrole/dichlorométhane.
0,300 g (1,25 mmol) de sel de phényldithiocarboxylate de pipéridinium solubilisé dans le minimum de dichlorométhane (30 ml) est additionné goutte à goutte à une solution contenant de 0,560 g (0,208 mmol) de [Re04] [NH4], 0,118 g (0,622 mmol) de SnCl2, HCl et 5,0 g (27,1 mmol) d'acide citrique dans le dichlorométhane (10 ml). Après 2 heures d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé et le résidu, repris dans du dichlorométhane, est chromatographié sur colonne de gel de silice (éluant éther de pétrole/dichlorométhane : 60/40), puis recristallisé dans un mélange éther de pétrole/dichlorométhane.
On obtient ainsi 0,090 g de complexe sous forme de cristaux verts (rendement = 61 %).
Les caractéristiques de ce complexe sont les suivantes : M = 709,90 ; - F = 205-207OC ; Rf = 0,50 (éther de pétrole/CHzC : 80/20).
RMN 1H (CDC13) : 7, 29 (m, J = 3, 5 Hz, 5H, H4, Hs et Hlo) ; 7, 44 (t, J = 8, 0 Hz, 4H, Hg) ; 7, 63 (dd, J = 8,0 Hz, et J = 2,5 Hz, 2H, H3) ; 7, 96 (dd, J = 8,5 Hz, et J = 1,5 Hz, 4H, Hg).
RMN 13C (CDCl3) : 123,7 (C3) ; 126,4 (C4) ; 127,2 (Cs) ; 130,8 (Cg) 132,1 (C) ; 132,3 (Cio) 133,9 (C7) ; 141,7 (Cz) ; 232,8 (CS26) 237,6 (CS2i).
<Desc/Clms Page number 28>
Spectrométrie de masse (FAB) : m/z = 709, 8527 : [ ; 556,9 : [M-(PhCS2)]+ ; 493,0 : [Re (PhCS2) 2]+.
Analyse élémentaire : formule brute : C21H15S8Re Expérimentale : % C = 35,34 % H = 2,13 % S = 35,99 Calculée : % C = 35, 35 % H = 2, 13 % S = 36,03
Infrarouge (pastille de KBr) : 1 482 (m) ; 1 442 (F) ; 1 332 (m) ; 1 311 (f) ; 1 263 (F) ; 1 234 (f) ; 1 179 (f) ; 1 156 (f) ; 1 096 (m) ; 1 028 (m) ; 997 (F, Vc-s) ; 947 (f) ; 908 (f) ; 802 (m) ; 755 (F) ; 681 (f) ; 652 (f) ; 544 (F, VS-S) ; 454 (m) ; 399 (m, VRe-S). b) Préparation du complexe final
0,032 g (1,41 mmol) de diéthyldithiocarbamate de sodium dans le minimum de méthanol (10 ml) est additionné goutte à goutte à une solution de 0,020 g (0,028 mmol) de [Re (S3CPh) (S2CPh)] dans le dichlorométhane (10 ml). Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé et le résidu, repris dans du dichlorométhane, est chromatographié sur colonne de gel de silice (éluant éther de pétrole/dichlorométhane : 70/30), puis recristallisé dans un mélange éther de pétrole/dichlorométhane.
Infrarouge (pastille de KBr) : 1 482 (m) ; 1 442 (F) ; 1 332 (m) ; 1 311 (f) ; 1 263 (F) ; 1 234 (f) ; 1 179 (f) ; 1 156 (f) ; 1 096 (m) ; 1 028 (m) ; 997 (F, Vc-s) ; 947 (f) ; 908 (f) ; 802 (m) ; 755 (F) ; 681 (f) ; 652 (f) ; 544 (F, VS-S) ; 454 (m) ; 399 (m, VRe-S). b) Préparation du complexe final
0,032 g (1,41 mmol) de diéthyldithiocarbamate de sodium dans le minimum de méthanol (10 ml) est additionné goutte à goutte à une solution de 0,020 g (0,028 mmol) de [Re (S3CPh) (S2CPh)] dans le dichlorométhane (10 ml). Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé et le résidu, repris dans du dichlorométhane, est chromatographié sur colonne de gel de silice (éluant éther de pétrole/dichlorométhane : 70/30), puis recristallisé dans un mélange éther de pétrole/dichlorométhane.
On obtient ainsi 0,020 g de complexe sous forme de cristaux vert kaki, ce qui correspond à un rendement quantitatif.
<Desc/Clms Page number 29>
Les caractéristiques du complexe sont identiques à celles de l'exemple 1.
Exemple 8 : Préparation de
bis- (trithioperoxybenzoate) (diméthyldithiocarbamate) rhénium (II;nrRe(PhCsMeNCS1
Dans cet exemple, on suit le même mode opératoire que dans l'exemple 7, en utilisant du diméthyldiothiocarbamate de sodium au lieu du diéthyldithiocarbamate de sodium.
bis- (trithioperoxybenzoate) (diméthyldithiocarbamate) rhénium (II;nrRe(PhCsMeNCS1
Dans cet exemple, on suit le même mode opératoire que dans l'exemple 7, en utilisant du diméthyldiothiocarbamate de sodium au lieu du diéthyldithiocarbamate de sodium.
On obtient ainsi 0,015 g de complexe sous forme de cristaux verts, ce qui correspond à un rendement de 79 %.
Les caractéristiques du complexe sont identiques à celles de l'exemple 2.
Exemple 9 : Préparation du bis- (trithioperoxybenzoate) (N-pipéridyldithiocarbamate) rhénium (III) [Re (PhCSCHTNCS1 Dans cet exemple, on suit le même mode opératoire que dans l'exemple 7 pour préparer le complexe de l'exemple 3, en utilisant du pipéridyldithiocarbamate au lieu du diéthyldithiocarbamate.
On obtient ainsi 0,015 g de complexe sous forme de cristaux verts, ce qui correspond à un rendement de 75 %.
Les caractéristiques du complexe sont identiques à celles de l'exemple 3.
<Desc/Clms Page number 30>
Exemple 10 : Préparation de bis- (trithioperoxybenzoate) (diéthyldithiocarbamate) technétiumfIII) rTcfPhCS (EtNCS) 1 Dans cet exemple, on suit le second mode de mise en oeuvre du procédé de l'invention pour préparer le complexe de technétium. a) Préparation du complexe fTc (PhCS) PhCS)]
A un flacon contenant 75,0 mg de gluconate de calcium, 0,75 mg de SnCl2. 2H2O et 25,0 mg de chlorure de sodium dissous dans 10 ml de sérum physiologique, on ajoute 0,4 à 0,8 GBq de pertechnéate de sodium Tc04Na.
A un flacon contenant 75,0 mg de gluconate de calcium, 0,75 mg de SnCl2. 2H2O et 25,0 mg de chlorure de sodium dissous dans 10 ml de sérum physiologique, on ajoute 0,4 à 0,8 GBq de pertechnéate de sodium Tc04Na.
On agite le mélange à température ambiante pendant 10 minutes, puis on ajoute 20 mg de dithiobenzoate de sodium PhCS2Na+, dissous dans 1,0 ml de sérum physiologique à chaud, et on chauffe la solution à 1000C pendant 15 minutes supplémentaires.
Le complexe obtenu présente les caractéristiques suivantes : - Rf = 0,62 (éther de pétrole/CHzClz : 70/30). b) Préparation du complexe final
0,098 g (0,410 mmol) de diéthyldithiocarbamate de sodium dans le minimum de méthanol (10 ml) est additionné goutte à goutte à une solution de 0,051 g (0,082 mmol) de [Tc (S3CPh) 2(S2CPh)] dans le dichlorométhane (10 ml). Après 1 heure
0,098 g (0,410 mmol) de diéthyldithiocarbamate de sodium dans le minimum de méthanol (10 ml) est additionné goutte à goutte à une solution de 0,051 g (0,082 mmol) de [Tc (S3CPh) 2(S2CPh)] dans le dichlorométhane (10 ml). Après 1 heure
<Desc/Clms Page number 31>
d'agitation à température ambiante, le précipité est filtré, lavé plusieurs fois au méthanol, chromatographié sur colonne de gel de silice (éluant éther de pétrole/dichlorométhane : 70/30), puis recristallisé dans un mélange éther de pétrole/dichlorométhane.
On obtient ainsi 0,033 g de complexe sous forme de cristaux roses, ce qui correspond à un rendement de 66 %.
Les caractéristiques du complexe sont les suivantes : - M = 616,85 ; - Rf = 0,50 (éther de pétrole/CH2Cl2 : 70/30).
RMN 1H (CDCl3) : 1, 17 (t, 6H, CH3) ; 3, 66 (m, 4H, CH2) ; 7,46 (m, 6H, Hg + H6) ; 8,10 (m, 4H, H7).
RMN 13C (CDCl3) : 12,6 (CH3) ; 44,5 (CH2) ; 128,6 et 129,5 (C6 et C7) ; 132,2 (Cs) ; 138,2 (Cs) ; 200,0 (NCS2) ; 225,7 (CSs).
Infrarouge (pastille de KBr) : 2 952 (m) ; 2 915 (m) ; 2 854 (m) ; 1 504 (F) ; 1 499 (m) ; 1 458 (m) ; 1 440 (m) ; 1 376 (f) ; 1 274 (m) ; 1 207 (m) ; 1 180 (f) ; 1 148 (m) ; 1 074 (f) ; 1 001 (m) ; 999 (F, VC=S) ; 904 (F) ; 756 (F) ; 731 (m) ; 683 (F).
<Desc/Clms Page number 32>
Exemple 11 : Préparation de bis- (trithioperoxybenzoate) rl- (2-méthoxyphényl) pipérazi nium éthvlldithiocarbamate) technétium (III)
Dans cet exemple, on suit le même mode opératoire que dans l'exemple 10 pour préparer ce complexe de technétium, en utilisant à la place du diéthyldithiocarbamate de sodium, le dithiocarbamate de formule :
Dans cet exemple, on suit le même mode opératoire que dans l'exemple 10 pour préparer ce complexe de technétium, en utilisant à la place du diéthyldithiocarbamate de sodium, le dithiocarbamate de formule :
On introduit ainsi dans le complexe une molécule biologique, la 1- (2-méthoxyphényl) pipérazine qui a une affinité élevée pour certains récepteurs localisés sur les neurotransmetteurs.
Le dithiocarbamate de formule (VII) est préparé de la façon suivante.
On part de la 2-bromoéthylamine et on obtient le sel final en quatre étapes : protection de l'amine primaire introduction de la 1- (2-méthoxyphényl) pipérazine ; déprotection de l'amine ; et formation de la fonction dithiocarbamate.
<Desc/Clms Page number 33>
a) Protection du bromure de 2-bromoéthylammonium
Cette réaction correspond au schéma suivant :
Cette réaction correspond au schéma suivant :
Dans un bicol de 150 ml, 14 mmoles (2, 87 g) de bromure de 2-bromoéthylammonium 1 et 14 mmoles (1, 95 ml ; 1, 42 g) de triéthylamine sont dissous dans 100 ml de dichlorométhane sous agitation. 10 mmoles (1, 51 g) de paranitrobenzaldéhyde 2. sont ajoutées à la solution et le mélange est maintenu sous agitation durant une nuit.
Le solvant est évaporé et le solide jaune résultant est repris dans 50 ml de dichlorométhane et 50 ml d'eau. La phase organique est extraite avec 3 x 25 ml de dichlorométhane et lavée avec 3 x 25 ml d'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide. 2, 16 g solide jaune 3 sont obtenus. Le rendement est de 80 %.
<Desc/Clms Page number 34>
Les caractéristiques du produit 3 sont les suivantes : RMN'H (CDC13) Ô en ppm : 3,74 (t, 2H, H7, J6-7 = 6, 0Hz) ; 4,10 (td, 2H, H6, J5-6 = 1,2 Hz) ; 7,94 (m, 2H, H3) ; 8,29 (m, 2H, H2, J2-3 = 8, 8 Hz) ; 8, 39 (m, 1H, H5, J5-6 = 1,2 Hz).
RMN 13C (CDC13) en ppm : 32,0 (C7) ; 62,1 (C6) ; 123,5 et 128,9 (C2 et C3) ; 140,8 et 148, 9 (C1 et C4) ; 160, 6 (Cs).
Spectre infrarouge (v en cm-l) : 3 100-3 075 (f, CH aromatiques) ; 2 882-2 827 (f, CH aliphatiques) ; 1 645 (m, C=N) ; 1 603 (m, C=C) ; 1 523 (F, N02) ; 1 424 (f, CH2) ; 1 342 (F, NO2) ; 1 266 (m, C-N) ; 567 (f, C-Br). b) Introduction de la 1- (2-méthoxyphényl) pipérazine
Cette réaction correspond au schéma suivant :
Cette réaction correspond au schéma suivant :
<Desc/Clms Page number 35>
Dans un ballon de 100 ml, 12,02 mmoles (2,31 g) de 1-(2-méthoxyphényl)pipérazine 4 et 12,02 mmoles (1,21 g ; 1,68 ml) de triéthylamine sont dissous dans 100 ml de dichlorométhane. 8,02 mmoles (2,06 g) de la base de Schiff 1 sont ajoutées à la solution sous agitation. Le mélange est maintenu sous agitation et à température ambiante pendant une nuit.
Le solvant est évaporé et le résidu jaune obtenu est repris dans 50 ml de dichlorométhane et 50 ml d'eau. La phase organique est extraite avec 3 x 20 ml de dichlorométhane et lavée avec 3 x 20 ml d'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide. Le résidu obtenu est dissous dans 30 ml d'éther, le solide jaune pâle 5 (1,79 g) résultant est filtré et lavé à l'éther. Le rendement est de 60 %.
Les caractéristiques du produit 5 sont les suivantes : RMN H (CDClg) ô en ppm : 2,81 (m, 6H, H7 et Hg) ; 3,12 (m, 4H, Hg) ; 3, 88 (s, 3H, Hui6) ; 3,89 (m,
<Desc/Clms Page number 36>
2H, H6) ; 6,94 (m, 4H, H aromatiques) ; 7,91 (m, 2H, H3, J2-3 = 8, 8 Hz) ; 8,28 (m, 2H, Hz) ; 8,41 (m, 1H, Hs).
RMN 13C (CDC13) Ô en ppm : 50,2 et 53,4 (Cs et C9) ; 55,0 (C16) ; 58,3 et 59,0 (C6 et C7) ; 110,8-117, 8-120,6-122, 6 (Cll à C14) ; 123,5 et 128,4 (Cz et C3) ; 140,9 et 148,7 (Ci et C4) ; 141,3 et 151,9 (Cio et C15) ; 159,2 (Cs).
Spectre infrarouge (v en cm-l) : composé 2. : 2 944 (m, CH3) ; 2 811 (m, CH2) ; 1 648 (m, C=N) ; 1 601 (m, C=C) ; 1 522 (F, N02) ; 1 458 (m, CH2, CH3) ; 1 342 (F, N02) ; 1 239 (m, C-O). c) Déprotection de l'amine selon le schéma réactionnel suivant
<Desc/Clms Page number 37>
Dans un ballon de 100 ml, 4,34 mmoles (1,60 g) du produit 2 sont dissous dans 30 ml de dichlorométhane. 13 ml d'une solution d'acide chlorhydrique molaire sont additionnés sous agitation à la solution. L'agitation est alors maintenue pendant 2 heures à température ambiante. La phase aqueuse est extraite avec 3 x 10 ml d'eau et neutralisée avec 13 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium molaire. La phase organique est reprise avec 3 x 10 ml de dichlorométhane, puis lavée avec 3 x 5 ml, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide. Après évaporation du solvant, 0,53 g d'une huile jaune 7 sont obtenus, ce qui correspond à un rendement de 51 %.
Les caractéristiques du produit 7 sont les suivantes :
RMN H (CDClg) ô en ppm : 2, 51 (t, 2H, H2, Jl-2 = 6, 1 Hz) ; 2, 67 (m, 4H, H3) ; 2, 85 (t, 2H, Hl, si-2 = 6, 1 Hz) ; 3, 10 (m, 4H, H4) ; 3, 86 (m, 3H, Han) ; 6,93 (m, 4H, H aromatiques).
RMN H (CDClg) ô en ppm : 2, 51 (t, 2H, H2, Jl-2 = 6, 1 Hz) ; 2, 67 (m, 4H, H3) ; 2, 85 (t, 2H, Hl, si-2 = 6, 1 Hz) ; 3, 10 (m, 4H, H4) ; 3, 86 (m, 3H, Han) ; 6,93 (m, 4H, H aromatiques).
RMN 13C (CDCl3) # en ppm : 38, 2 (Ci) ; 50,3 et 53,1 (C3 et C4) ; 55,0 (Cil) ; 60,6 (C2) ; 110,8-117, 8-120,6-122, 5 (C6 à Cg) ; 141,0 et 152,0 (Cs et Ciao).
<Desc/Clms Page number 38>
d) Formation de la fonction dithiocarbamate selon le schéma réactionnel suivant
Dans un bicol de 100 ml, 2,25 mmoles (0,53 g) de l'amine 7 sont dissous dans 2 ml d'eau. 10 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (2,60 mmoles) sont ajoutés à la solution, puis 12 ml d'acétone et le mélange résultant est agité jusqu'à l'obtention d'une solution limpide. 2,80 mmoles (0,21 g ; 0,17 ml) de disulfure de carbone 8 sont ajoutés goutte à goutte et sous agitation au mélange. La solution est refroidie à l'aide d'un bain de glace et maintenue pendant 5 heures à basse température (avec un bain de glace) et sous agitation, puis le mélange est placé à 0 C pendant une nuit. Le solvant est ensuite évaporé et le résidu obtenu est lavé à l'éther. On obtient 0,48 g de produit 8, soit un rendement de 64 %.
Les caractéristiques thiocarbamate 8 sont les suivantes : RMN H (CDC13) Ô en ppm : 2,63 (m, 6H, H2 et H3) ; 2, 98 (s, 4H, H4) ; 3,67 (t, 2H, Hl, Jl-2 = 6, 8 Hz) ; 3, 76 (s, 3H, Han) ; 7,01 (m, 4H, H aromatiques).
<Desc/Clms Page number 39>
RMN"C (CDCIs) ô en ppm : 50,2 et 52,8 (C3 et C4) ; 55,0 (con) ; 56,2 (C2) ; 110, 8-117,8-120, 6-122,8 (C6 à Cg) ; 151,9 (cs-clo)-
Spectre infrarouge (v en cm-') : 3 392 (NH) ; 2 939 (f, CH3) ; 2 829 (f, CH2) ; 1 498 (F, NH) ; 1 458 (m, C=C) ; 1 377 (f, CH2 et CH3) ; 1 234 (F, C-O) ; 1 115 (m, C=S).
Spectre infrarouge (v en cm-') : 3 392 (NH) ; 2 939 (f, CH3) ; 2 829 (f, CH2) ; 1 498 (F, NH) ; 1 458 (m, C=C) ; 1 377 (f, CH2 et CH3) ; 1 234 (F, C-O) ; 1 115 (m, C=S).
On obtient le 2- [4- (2-méthoxyphényl) pipérazine-l-yl] éthyl dithiocarbamate de sodium avec un bon rendement.
Exemple 12 : Préparation d'un dithiocarbamate contenant de la biotine
La biotine est une vitamine présente à basse concentration dans le sang, qui peut être utilisée pour diagnostiquer ou soigner certaines tumeurs (tumeurs de l'abdomen en particulier). La méthode utilisée peut consister à injecter dans l'organisme un anticorps sur lequel a été fixée une molécule spécifique d'un substrat, ici l'avidine, qui a une forte affinité pour la biotine. Ces anticorps se localisent au niveau de la tumeur. Le complexe de technétium contenant la biotine est alors injecté dans l'organisme et va se localiser préférentiellement sur les anticorps introduits précédemment, ce qui permet une visualisation de la tumeur.
La biotine est une vitamine présente à basse concentration dans le sang, qui peut être utilisée pour diagnostiquer ou soigner certaines tumeurs (tumeurs de l'abdomen en particulier). La méthode utilisée peut consister à injecter dans l'organisme un anticorps sur lequel a été fixée une molécule spécifique d'un substrat, ici l'avidine, qui a une forte affinité pour la biotine. Ces anticorps se localisent au niveau de la tumeur. Le complexe de technétium contenant la biotine est alors injecté dans l'organisme et va se localiser préférentiellement sur les anticorps introduits précédemment, ce qui permet une visualisation de la tumeur.
Le dithiocarbamate utilisé pour la préparation du complexe répond à la formule suivante :
<Desc/Clms Page number 40>
On part de l'amine primaire 1- (2-aminoéthyl) pipérazine, et on effectue des étapes analogues à celles décrites dans l'exemple 11. a) Protection de l'amine primaire Dans un bicol de 150 ml, 14 mmoles (1, 81 g ; 1, 84 ml) de 1- (2-aminoéthyl) pipérazine sont dissous dans 100 ml de dichlorométhane sous agitation. 10 mmoles (1, 51 g) de paranitrobenzaldéhyde sont ajoutées à la solution et le mélange est maintenu à température ambiante et sous agitation pendant une nuit. Le solvant est évaporé et le solide orange obtenu est repris dans 50 ml de dichlorométhane et 50 ml d'eau. La phase organique est extraite avec 3 x 25 ml de dichlorométhane, puis lavée avec 3 x 25 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide. Un solide orange est récupéré (2, 00 g, soit un rendement de 76 %).
Les caractéristiques de ce produit sont les suivantes :
<Desc/Clms Page number 41>
RMN H (CDC13) en ppm : 2, 55 (m, 4H, H2) ; 2,72 (m, 2H, H3, J3-4 = 7,0 Hz) ; 2, 91 (m, 4H, Hl, je-2 = 4,8 Hz) ; 3,84 (m, 2H, H4) ; 7, 89 (m, 2H, H7) ; 8,27 (m, 2H, Hg) ; 8, 38 (m, 1H, Hg, J4-5 = 1,3 Hz).
RMN 13C (CDCl3) # en ppm : 45, 7 et 54,4 (Ci et C2) ; 59, 1 (C4) ; 123, 5 et 128,4 (C7 et Cg) ; 141,3 et 148,6 (C6 et Cg) 159,2 (Cs). b) Formation du sel de dithiocarbamate de sodium
Dans un bicol de 150 ml, 7,63 mmoles (2,0 g) du produit obtenu en a) sont dissous dans 100 ml de dichlorométhane. 12 mmoles (0,48 g) d'hydroxyde de sodium sont ajoutées à la solution sous agitation. Le mélange est refroidi à -15 C à l'aide d'un bain d'azote liquide et 11 mmoles (0,84 g ; 0,66 ml) de disulfure de carbone sont ajoutées goutte à goutte sous agitation à la solution. Après retour à température ambiante, le mélange est agité pendant une nuit. Le précipité obtenu est lavé avec 50 ml de dichlorométhane, puis 50 ml d'éther et filtré. Il est dissous dans 100 ml d'un mélange dichlorométhane-eau (1-1), la phase aqueuse est extraite et concentrée sous vide. Un solide marron est obtenu.
Dans un bicol de 150 ml, 7,63 mmoles (2,0 g) du produit obtenu en a) sont dissous dans 100 ml de dichlorométhane. 12 mmoles (0,48 g) d'hydroxyde de sodium sont ajoutées à la solution sous agitation. Le mélange est refroidi à -15 C à l'aide d'un bain d'azote liquide et 11 mmoles (0,84 g ; 0,66 ml) de disulfure de carbone sont ajoutées goutte à goutte sous agitation à la solution. Après retour à température ambiante, le mélange est agité pendant une nuit. Le précipité obtenu est lavé avec 50 ml de dichlorométhane, puis 50 ml d'éther et filtré. Il est dissous dans 100 ml d'un mélange dichlorométhane-eau (1-1), la phase aqueuse est extraite et concentrée sous vide. Un solide marron est obtenu.
<Desc/Clms Page number 42>
d) Déprotection de l'amine
Le solide obtenu à la fin de l'étape b) est dissous dans 50 ml de dichlorométhane et 20 ml d'eau. 8 mmoles (0,32 g) d'hydroxyde de sodium sont ajoutées à la solution et l'agitation est maintenue pendant une heure. La phase aqueuse est extraite avec 20 ml d'eau et concentrée sous vide. Un solide marron est obtenu (1, 57 g, rendement = 69 %).
Le solide obtenu à la fin de l'étape b) est dissous dans 50 ml de dichlorométhane et 20 ml d'eau. 8 mmoles (0,32 g) d'hydroxyde de sodium sont ajoutées à la solution et l'agitation est maintenue pendant une heure. La phase aqueuse est extraite avec 20 ml d'eau et concentrée sous vide. Un solide marron est obtenu (1, 57 g, rendement = 69 %).
Il répond à la formule :
RMN 1H (D2O) # en ppm : 2,41 (m, 2H, H3) ; 2,49 (t, 4H, H2, Jl-2 = 5,2 Hz) ; 2,69 (m, 2H, H4) ; 4,26 (t, 4H, Hi, Jl-2 = 5, 1 Hz).
RMN 1H (D2O) # en ppm : 2,41 (m, 2H, H3) ; 2,49 (t, 4H, H2, Jl-2 = 5,2 Hz) ; 2,69 (m, 2H, H4) ; 4,26 (t, 4H, Hi, Jl-2 = 5, 1 Hz).
RMN 13C (D2O) # en ppm : 36,9 (C4) ; 49,9 et 51,6 (Ci et C2) ; 58,8 (C3) ; 208,1 (C=S).
<Desc/Clms Page number 43>
d) Couplage de la biotine selon le schéma réactionnel suivant
<Desc/Clms Page number 44>
La biotine est tout d'abord estérifiée par le N-hydroxysuccinimide, puis mise à réagir avec le thiocarbamate obtenu dans l'étape c) dans du diméthylformamide (DMF). Le dithiocarbamate contenant la biotine ainsi obtenu, est insoluble dans ce solvant et peut être récupéré.
Exemple 13 : Préparation de pyrrolidyldithiocarbamate
Dans cet exemple, on suit le même mode opératoire que dans l'exemple 3 pour préparer ce dithiocarbamate, en utilisant :
0, 025 mole (1, 78 g, 2 ml) de pyrrolidine au lieu de la pipéridine ;
0, 030 mole de NaOH (1, 20 g) ; et
0, 026 mole (1, 98 g ; 1, 6 ml) de CS2.
Dans cet exemple, on suit le même mode opératoire que dans l'exemple 3 pour préparer ce dithiocarbamate, en utilisant :
0, 025 mole (1, 78 g, 2 ml) de pyrrolidine au lieu de la pipéridine ;
0, 030 mole de NaOH (1, 20 g) ; et
0, 026 mole (1, 98 g ; 1, 6 ml) de CS2.
On obtient ainsi 1,94 g d'un mélange comprenant 37 % de pyrrolidyldithiocarbamate de sodium et 63 % de pyrrolidyldithiocarbamate de pyrrolidinium, ayant les caractéristiques suivantes : RMN H : 1,90 (m, 6, 8H, H2 et H4) ; 3, 18 (m, 2,6H, H3, J3-4 = 7,3 Hz) ; 3,68 (m, 4, 2H, Hu Jl-2 = 7, 0 Hz).
RMN 13C : 23, 3 (C4) ; 25,2 (C2) ; 45,2 (C3) ; 54, 6 (CI) ; 202, 2 (C=S).
Spectre infrarouge (v en cm-l) : 2 943 (m, CH2) ; 2 868 (m, CH2) ; 1 420 (F, C-N) ; 1 400 (m, CH2) ; 1 160 (m, C=S).
<Desc/Clms Page number 45>
Exemple 14 : Préparation de 1-éthylpipérazyldithiocarbamate de sodium
Dans cet exemple, on suit le même mode opératoire que dans l'exemple 3 pour préparer ce dithiocarbamate en utilisant :
0, 025 mole (2,85 g ; 3 ml) de 1-éthylpipérazine au lieu de la pipéridine ;
0, 030 mole (1,20 g) de NaOH ; et
0, 026 mole (1,98 g ; 1,6 ml) de CS2.
Dans cet exemple, on suit le même mode opératoire que dans l'exemple 3 pour préparer ce dithiocarbamate en utilisant :
0, 025 mole (2,85 g ; 3 ml) de 1-éthylpipérazine au lieu de la pipéridine ;
0, 030 mole (1,20 g) de NaOH ; et
0, 026 mole (1,98 g ; 1,6 ml) de CS2.
On obtient ainsi 3,11 g de 1-éthylpipérazyldithiocarbamate de sodium, présentant les caractéristiques suivantes :
RMN H : 1,01 (t, 3H, H4) ; 2,44 (q, 2H, H3, J3-4 = 7, 3Hz) ; 2,52 (m, 4H, H2) ; 4,28 (m, 4H, Hui).
RMN 13e : 10, 0 (C4) ; 50,8 (C3) ; 49,8 et 59,9 (Cl et C2) ; 202, 1 (C=S).
Spectre infrarouge (v en cm-1) : 2 969 (f, CH3) ; 2 818 (m, CH2) ; 1 415 (F, C-N) ; 1 227 (F, C=S).
<Desc/Clms Page number 46>
REFERENCES CITEES [1] FR-A-2 698 272.
[2] F. MEVELLEC et al. dans Inorg. Chem. Comm. 2,1999, pages 230 à 233.
Claims (31)
1. Complexe de technétium ou de rhénium de formule : [ M (RICS3 b L] (I) dans laquelle M est Tc ou Re, RI représente un groupe alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le groupe hydroxyle, les groupes alkyle et les groupes alcoxy, et L est un ligand dithiolate sauf le ligand Ric2.
2. Complexe selon la revendication 1, dans lequel L est choisi parmi les ligands dithiocarbamate, xanthate, dithiophosphate, dithiophosphonate, dithiophosphinate, dithiocarboxylate, 1,2-dithiolate et 1,2-dithiolène.
3. Complexe selon la revendication 2, dans lequel L est un dithiocarbamate de formule :
dans laquelle R2 et R3 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome
<Desc/Clms Page number 48>
choisis parmi OH, SH, COOH, COOR, NH2, NHR, NR2, CONHz, CONHR, CONR2, NSCR et SCNR où les R qui peuvent être identiques ou différents, représentent un groupe alkyle ou aryle, les groupes capables de réagir avec une molécule biologique et les groupes dérivés d'une molécule biologique reliés éventuellement au groupe alkyle, aryle ou aralkyle par un espaceur.
groupes choisis parmi OH, SH, COOH, COOR, NH2, NHR, NR2, CONH2, CONHR, CONR2, NCSR et SCNR où les R qui peuvent être identiques ou différents, représentent un groupe alkyle ou aryle, les groupes capables de réagir avec une molécule biologique et les groupes dérivés d'une molécule biologique reliés éventuellement au groupe alkyle, aryle ou aralkyle par un espaceur, ou dans laquelle R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle ayant de 3 à 5 atomes de carbone comportant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi 0, S et N, cet hétérocycle étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en CI à Cil, aryle en Ce à Cio ou aralkyle en C7 à C12, les groupes alkyle, aryle ou aralkyle comportant éventuellement un ou plusieurs groupes
d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à Ciao, de préférence en Ci à Cs, un groupe aryle en Cg à Cio ou un groupe aralkyle en C7 à Cl2, les groupes alkyle, aryle ou aralkyle comportant éventuellement un ou plusieurs
4. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel RI est le groupe phényle.
<Desc/Clms Page number 49>
5. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel RI est un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci à C12.
6. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel RI représente le groupe naphtyle ou le groupe naphtyle substitué par un groupe choisi parmi les groupes alkyle, alcoxy et les atomes d'halogène.
7. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel RI est choisi parmi les groupes phényle substitué par un ou plusieurs groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, méthoxy, éthoxy et/ou hydroxyle, et/ou par un ou plusieurs atomes de fluor, chlore, brome et/ou iode.
8. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel RI est le groupe cyclohexyle, benzyle ou phénéthyle.
9. Complexe selon l'une quelconque des revendications 3 à 8, dans lequel R2 et R3 sont le groupe méthyle, éthyle ou éthoxy.
10. Complexe selon l'une quelconque des revendications 3 à 8, dans lequel R2 est le groupe éthyle et R3 est le groupe hydroxyéthyle.
11. Complexe selon l'une quelconque des revendications 3 à 8, dans lequel R2 et R3 forment avec
<Desc/Clms Page number 50>
l'atome d'azote auquel ils sont liés un cycle pipéridine, pyrrolidine, 1-éthylpipérazine, pyridine ou morpholine.
12. Complexe selon l'une quelconque des revendications 3 à 8, dans lequel R2 est un atome d'hydrogène et R3 représente le groupe de formule :
dans laquelle n est un entier allant de 1 à 6, de préférence égal à 2.
13. Complexe selon l'une quelconque des revendications 3 à 8, dans lequel R2 et R3 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés le cycle suivant :
<Desc/Clms Page number 51>
dans laquelle n est un entier allant de 1 à 6, de préférence égal à 2.
14. Produit radiopharmaceutique comprenant un complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, dans lequel M est 99mTc, 186Re ou 188Re.
15. Procédé de préparation d'un complexe de technétium ou de rhénium de formule : [M (R'CS3) 2 L] (I) dans laquelle M est Tc ou Re, RI représente un groupe alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le groupe hydroxyle, les groupes alkyle et les groupes alcoxy, et L est un ligand dithiolate sauf le ligand Ric2, qui comprend les étapes suivantes : - faire réagir un sel de formule : (M04)-Zl+ (IV) ou [MOCl4]-Z1+
<Desc/Clms Page number 52>
dans laquelle M est tel que défini ci-dessus et Zi est un cation pharmaceutiquement acceptable, avec un réducteur, et - ajouter au mélange réactionnel un dithiocarboxylate de formule : (R1 CS2)- Z2+ (V) dans laquelle RI est tel que défini ci-dessus et Z2 représente un cation pharmaceutiquement acceptable, et un sel L-X+ où L est tel que défini ci-dessus et X est un cation choisi parmi Na et K.
16. Procédé de préparation d'un complexe de
technétium ou de rhénium de formule : [M (R'CS3) 2 L] (I) dans laquelle M est Tc ou Re, RI représente un groupe alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le groupe hydroxyle, les groupes alkyle et les groupes alcoxy, et L est un ligand dithiolate sauf le ligand RCSz, qui comprend la mise en contact d'un complexe de technétium ou de rhénium de formule : [ M (R1CS3)2 (R1CS2) ] (VI)
<Desc/Clms Page number 53>
dans laquelle M et Ri sont tels que définis ci-dessus, avec un sel L-X+ où L est tel que défini cidessus et X est un cation choisi parmi Na et K, pour échanger le ligand RCS2 par le ligand L.
17. Procédé selon l'une quelconque des revendications 15 et 16, caractérisé en ce que L comprend un groupe capable de réagir avec une molécule biologique, et en ce que le procédé comprend une étape complémentaire consistant à faire réagir le complexe formé avec une molécule biologique pour la fixer au ligand L.
18. Procédé selon la revendication 16, dans lequel on prépare le complexe de formule : [M (R'CS3) 2 (RCS2)] (VI) en effectuant les étapes suivantes : - faire réagir un sel de formule : (M04)-Zl+ (IV) dans laquelle M est tel que défini ci-dessus et ZI est un cation pharmaceutiquement acceptable, avec un réducteur, et - ajouter au mélange réactionnel un dithiocarboxylate de formule :
<Desc/Clms Page number 54>
(RI CS2) - Z/ (V) dans laquelle RI est tel que défini ci-dessus et Z2+ représente un cation pharmaceutiquement acceptable.
19. Procédé selon la revendication 15 ou 18, dans lequel Z2 représente un cation choisi parmi MgX+ où X est un atome d'halogène, un ion de métal alcalin, un cation ammonium quaternaire ou le cation pipéridinium.
20. Procédé selon la revendication 15 ou 18, dans lequel l'agent réducteur est un sel d'étain associé à un complexant, ou un mélange HCl/phosphine.
21. Procédé selon la revendication 20, dans lequel le sel d'étain est du chlorure d'étain et le complexant est du gluconate de calcium, l'acide 1, 2-diaminopropane-N, N, N', N'-tétracétique et un dithiocarbazate DTCZ.
22. Procédé selon la revendication 20, dans lequel la phosphine est la triphénylphosphine ou la triphénylphosphine trisulfonate de sodium.
23. Procédé selon l'une quelconque des revendications 15 à 22, dans lequel le sel L-X+ répond à la formule :
<Desc/Clms Page number 55>
choisis parmi OH, SH, COOH, COOR, NH2, NHR, NR2, CONH2, CONHR, CONR2, NSCR et SCNR où les R qui peuvent être identiques ou différents, représentent un groupe alkyle
groupes choisis parmi OH, SH, COOH, COOR, NH2, NHR, NR2, CONH2, CONHR, CONR2, NCSR et SCNR où les R qui peuvent être identiques ou différents, représentent un groupe alkyle ou aryle, les groupes capables de réagir avec une molécule biologique et les groupes dérivés d'une molécule biologique reliés éventuellement au groupe alkyle, aryle ou aralkyle par un espaceur, ou dans laquelle R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle ayant de 3 à 5 atomes de carbone comportant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi 0, S et N, cet hétérocycle étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en Ci à Ciao, aryle en C6 à Cio ou aralkyle en C7 à C12, les groupes alkyle, aryle ou aralkyle comportant éventuellement un ou plusieurs groupes
dans laquelle R2 et R3 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à Ciao, de préférence en Ci à Cs, un groupe aryle en C6 à Cio ou un groupe aralkyle en C7 à C12, les groupes alkyle, aryle ou aralkyle comportant éventuellement un ou plusieurs
<Desc/Clms Page number 56>
ou aryle, les groupes capables de réagir avec une molécule biologique et les groupes dérivés d'une molécule biologique reliés éventuellement au groupe alkyle, aryle ou aralkyle par un espaceur.
24. Trousse pour la préparation d'un produit radiopharmaceutique comprenant un complexe de formule : [ M (RICS3b L] (1) dans laquelle M est 99mTc Re ou Re, R représente un groupe alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le groupe hydroxyle, les groupes alkyle et les groupes alcoxy, et L est un ligand dithiolate sauf le ligand R CS2, caractérisée en ce qu'elle comprend - un premier flacon contenant un sel d'étain associé à un complexant, ou une phosphine et de l'acide chlorhydrique, - un deuxième flacon contenant un dithiocarboxylate de formule : (R'CS2)-Z2+ dans laquelle RI est tel que défini ci-dessus et Z2 représente un cation pharmaceutiquement acceptable, et un troisième flacon contenant un sel L-X+ où L est tel que défini ci-dessus et X est un cation choisi parmi Na et K.
25. Trousse pour la préparation d'un produit radiopharmaceutique comprenant un complexe de formule :
<Desc/Clms Page number 57>
[ M (RICS3b L] (I) dans laquelle M est '"Tc,""Re ou Re, R représente un groupe alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le groupe hydroxyle, les groupes alkyle et les groupes alcoxy, et L est un ligand dithiolate sauf le ligand R CS2, caractérisée en ce qu'elle comprend - un premier flacon contenant un sel d'étain associé à un complexant, ou une phosphine et de l'acide chlorhydrique, et un deuxième flacon contenant un dithiocarboxylate de formule : (R1CS2)- Z2+ dans laquelle Ri est tel que défini ci-dessus et Z2 représente un cation pharmaceutiquement acceptable, et un sel L-X+ où L est tel que défini ci-dessus et X est un cation choisi parmi Na et K.
26. Trousse selon la revendication 24 ou 25, caractérisée en ce que le premier flacon comprend du chlorure d'étain SnCl2, 2H2O associé à un complexant choisi parmi le gluconate de calcium, l'acide 1,2- diaminopropane-N, N, N', N'-tétracétique et un dithiocarbazate DTCZ.
27. Trousse selon la revendication 24 ou 25, dans laquelle le premier flacon contient de la
<Desc/Clms Page number 58>
triphénylphosphine ou de la triphénylphosphinetrisulfonate de sodium, et de l'acide chlorhydrique.
28. Trousse selon l'une quelconque des revendications 24 à 27, qui comprend de plus un flacon contenant une molécule biologique.
29. Trousse selon l'une quelconque des revendications 24 à 28, dans laquelle le sel L-X+ est un dithiocarbamate de formule :
dans laquelle R2 et R3 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à Ciao, de préférence en Ci à Cs, un groupe aryle en Ce à Cio ou un groupe aralkyle en C7 à C12, les groupes alkyle, aryle ou aralkyle comportant éventuellement un ou plusieurs groupes choisis parmi OH, SH, COOH, COOR, NH2, NHR, NR2, CONH2, CONHR, CONR2, NCSR et SCNR où les R qui peuvent être identiques ou différents, représentent un groupe alkyle ou aryle, les groupes capables de réagir avec une molécule biologique et les groupes dérivés d'une molécule biologique reliés éventuellement au groupe alkyle, aryle ou aralkyle par un espaceur, ou dans laquelle R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote
<Desc/Clms Page number 59>
choisis parmi OH, SH, COOH, COOR, NH2, NHR, NR2, CONH2, CONHR, CONR2, NSCR et SCNR où les R qui peuvent être identiques ou différents, représentent un groupe alkyle ou aryle, les groupes capables de réagir avec une molécule biologique et les groupes dérivés d'une molécule biologique reliés éventuellement au groupe alkyle, aryle ou aralkyle par un espaceur.
auquel ils sont liés un hétérocycle ayant de 3 à 5 atomes de carbone comportant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi 0, S et N, cet hétérocycle étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en Ci à Cil, aryle en C6 à Cio ou aralkyle en C7 à C12, les groupes alkyle, aryle ou aralkyle comportant éventuellement un ou plusieurs groupes
30. Trousse selon la revendication 29, dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène et R3 représente le groupe de formule :
dans laquelle n est un nombre entier allant de 1 à 6, de préférence égal à 2.
31. Trousse selon la revendication 29 dans laquelle R2 et R3 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés le cycle suivant :
<Desc/Clms Page number 60>
dans lequel n est un nombre entier allant de 1 à 6, de préférence égal à 2.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0114991A FR2832408B1 (fr) | 2001-11-20 | 2001-11-20 | Complexes de technetium ou de rhenium, produits radiopharmaceutiques les contenant et leur preparation |
| AU2002366007A AU2002366007A1 (en) | 2001-11-20 | 2002-11-05 | Technetium or rhenium complexes, radiopharmaceutical products comprising them |
| JP2003545668A JP2005509686A (ja) | 2001-11-20 | 2002-11-05 | テクネチウム及びレニウム錯体類、それらを含んで成る放射性医薬製品 |
| EP02803482A EP1453841A1 (fr) | 2001-11-20 | 2002-11-05 | Complexes de technetium ou de rhenium, produits radiopharmaceutiques les contenant |
| PCT/IB2002/004681 WO2003044031A1 (fr) | 2001-11-20 | 2002-11-05 | Complexes de technetium ou de rhenium, produits radiopharmaceutiques les contenant |
| US10/496,109 US20050008568A1 (en) | 2001-11-20 | 2002-11-05 | Technetium or rhenium complexes, radiopharmaceutical products comprising them |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0114991A FR2832408B1 (fr) | 2001-11-20 | 2001-11-20 | Complexes de technetium ou de rhenium, produits radiopharmaceutiques les contenant et leur preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2832408A1 true FR2832408A1 (fr) | 2003-05-23 |
| FR2832408B1 FR2832408B1 (fr) | 2005-07-15 |
Family
ID=8869579
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR0114991A Expired - Fee Related FR2832408B1 (fr) | 2001-11-20 | 2001-11-20 | Complexes de technetium ou de rhenium, produits radiopharmaceutiques les contenant et leur preparation |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050008568A1 (fr) |
| EP (1) | EP1453841A1 (fr) |
| JP (1) | JP2005509686A (fr) |
| AU (1) | AU2002366007A1 (fr) |
| FR (1) | FR2832408B1 (fr) |
| WO (1) | WO2003044031A1 (fr) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7708961B2 (en) * | 2007-03-31 | 2010-05-04 | Advanced Applied Physics Solutions, Inc. | Method and apparatus for isolating the radioisotope 186Rhenium |
| US9587292B2 (en) * | 2009-10-01 | 2017-03-07 | Advanced Applied Physics Solutions, Inc. | Method and apparatus for isolating the radioisotope molybdenum-99 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2698272A1 (fr) * | 1992-11-20 | 1994-05-27 | Cis Bio Int | Procédé de marquage cellulaire au moyen de complexes nitruro-bis (dithiocarbamato)Tc-99m et trousse pour la mise en Óoeuvre de ce procédé. |
| WO2001090114A1 (fr) * | 2000-05-23 | 2001-11-29 | Schering Aktiengesellschaft | Produits radiopharmaceutiques permettant le marquage selectif des lymphocytes, et preparation de ces derniers |
-
2001
- 2001-11-20 FR FR0114991A patent/FR2832408B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-11-05 AU AU2002366007A patent/AU2002366007A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-05 JP JP2003545668A patent/JP2005509686A/ja active Pending
- 2002-11-05 US US10/496,109 patent/US20050008568A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-05 WO PCT/IB2002/004681 patent/WO2003044031A1/fr not_active Application Discontinuation
- 2002-11-05 EP EP02803482A patent/EP1453841A1/fr not_active Withdrawn
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2698272A1 (fr) * | 1992-11-20 | 1994-05-27 | Cis Bio Int | Procédé de marquage cellulaire au moyen de complexes nitruro-bis (dithiocarbamato)Tc-99m et trousse pour la mise en Óoeuvre de ce procédé. |
| WO2001090114A1 (fr) * | 2000-05-23 | 2001-11-29 | Schering Aktiengesellschaft | Produits radiopharmaceutiques permettant le marquage selectif des lymphocytes, et preparation de ces derniers |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| DEMAIMAY F ET AL: "NEW BIS(DITHIOCARBOXYLATO)NITRIDOTECHNETIUM-99M RADIOPHARMACEUTICALS FOR LEUCOCYTE LABELLING: IN VITRO AND IN VIVO STUDIES", NUCLEAR MEDICINE AND BIOLOGY, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, NEW YORK, NY, US, vol. 24, no. 5, July 1997 (1997-07-01), pages 439 - 445, XP000980639, ISSN: 0969-8051 * |
| DEMAIMAY F ET AL: "STUDIES OF TECHNETIUM-99M NITRIDOBISDITHIOCARBOXYLATE LEUCOCYTE SPECIFIC RADIOPHARMACEUTICAL: 99MTCN(DTCX)2, DTCX = CH3(CH2)8CS2.THE CELLULAR AND SUBCELLULAR DISTRIBUTION IN HUMAN BLOOD CELLS, ANDCHEMICAL BEHAVIOUR. SYNTHESIS OF THE ANALOGOUS RHENIUM-188 RADIOPHARMACEUTICAL", NUCLEAR MEDICINE AND BIOLOGY, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, NEW YORK, NY, US, vol. 26, no. 2, February 1999 (1999-02-01), pages 225 - 231, XP000980636, ISSN: 0969-8051 * |
| MCCONNACHIE C A ET AL: "A NEW SULFUR-RICH RHENIUM(III) COMPLEX, RE(S2CC6H5)(S3CC6H5)2, AND SEVEN-COORDINATE COMPLEXES FORMES BY REVERSIBLE SULFUR ABSTRACTION REACTION, RE(S2CC6H5)3(PHH3) AND RE(S2CC6H5)3(CN)-", INORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, EASTON, US, vol. 36, no. 27, 1997, pages 6144 - 6145, XP000980445, ISSN: 0020-1669 * |
| MCCONNACHIE C A ET AL: "LIGAND AND TETRATHIOMETALATE EFFECTS IN INDUCED INTERNAL ELECTRON TRANSFER REACTIONS", INORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, EASTON, US, vol. 38, no. 5, 1999, pages 964 - 972, XP000980437, ISSN: 0020-1669 * |
| MEVELLEC F ET AL: "SYNTHESIS AND CHARACTERIZATION OF THE BIS(TRITHIOPEROXYBENZOATE) (DITHIOBENZOATE) RHENIUM (III) HETERO COMPLEX", INORGANIC CHEMISTRY COMMUNICATIONS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 2, no. 6, June 1999 (1999-06-01), pages 230 - 233, XP000980635, ISSN: 1387-7003 * |
| WEI, L. ET AL: "Induced internal electron transfer reactivity of tetrathioperrhenate(VII) synthesis of the interconvertible dimers Re2(.mu.-S)2(S2CNR2)4 and [Re2(.mu.-SS2CNR2)2(S2CNR2)3][O3SCF3] (R = Me, iso-Bu)", J. AM. CHEM. SOC., vol. 112, no. 17, 1990, pages 6431 - 6433, XP001074096 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2003044031A1 (fr) | 2003-05-30 |
| JP2005509686A (ja) | 2005-04-14 |
| FR2832408B1 (fr) | 2005-07-15 |
| AU2002366007A1 (en) | 2003-06-10 |
| EP1453841A1 (fr) | 2004-09-08 |
| US20050008568A1 (en) | 2005-01-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2921482B1 (fr) | Inhibiteurs marqués de l'antigène membranaire spécifique de la prostate (psma), évaluation biologique, et utilisation en tant qu'agents d'imagerie | |
| EP0287465B1 (fr) | Ligands cycliques azotés, complexes métalliques formés par ces ligands, compositions de diagnostic contenant ces complexes et procédé de préparation des ligands | |
| US7989649B2 (en) | Tumor imaging compounds | |
| EP0391766B1 (fr) | Nouveaux ligands macrocycliques azotés, procédé de préparation, complexes métalliques formés par ces ligands, composition de diagnostic et composition thérapeutique les contenant | |
| EP0426759B1 (fr) | NOUVEAUX COMPLEXES Tc-99m | |
| FR2998298A1 (fr) | Synthese de sels d’imidazo[1,2-a]pyrazin-4-ium pour la synthese du 1,4,7-triazacyclononane (tacn) et de ses derives n- et/ou c-fonctionnalises | |
| EP0394126B1 (fr) | Composés et complexes utiles notamment en imagerie médicale | |
| JPWO2009008345A1 (ja) | 金属錯体化合物、これを有効成分とする癌治療剤組成物および該金属錯体化合物用の中間体 | |
| FR2832408A1 (fr) | Complexes de technetium ou de rhenium, produits radiopharmaceutiques les contenant et leur preparation | |
| JPH01117857A (ja) | 硫黄原子を含むキレート化化合物を金属放射性核種で放射能ラベルする方法 | |
| Jackson et al. | Rhenium diamino dithiol complexes. III. Lipophilic ligands for endotherapeutic radiopharmaceuticals | |
| WO1990002571A1 (fr) | Produits radiopharmaceutiques constitues par des complexes tetraphosphonates | |
| JP2005509686A6 (ja) | テクネチウム及びレニウム錯体類、それらを含んで成る放射性医薬製品 | |
| EP2099452B1 (fr) | Complexes tricarbonylés avec des chélateurs tridentates pour une imagerie du myocarde | |
| EP0521954B1 (fr) | Complexes de technecium thioethers | |
| FR2497197A1 (fr) | Acides iminodiacetiques n-substitues, utilisables pour la visualisation externe du systeme hepatobiliaire | |
| FR2816620A1 (fr) | Nouveaux composes pour des applications a la radioimmunoscintingraphie et/ou a la radioimmunotherapie des cancers | |
| WO1997003705A1 (fr) | Produits radiopharmaceutiques a tropisme cardiaque comportant un complexe nitruro d'un metal de transition et ayant une clairance myocardique rapide | |
| KR20080080330A (ko) | 유기금속 착체의 생물의학적 적용과 관련된 배위 모티프κ２-ＢＨ２ 또는 κ３-ＢＨ３을 가진 삼각형 리간드 | |
| FR2521137A1 (fr) | Halogenures de piperidinium quaternaire | |
| JPH0794414B2 (ja) | 光学活性なｎ−カルボアルキル化アミノアルコ−ル | |
| JPH0797363A (ja) | 新規なキレート形成性化合物とその用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |
Effective date: 20070731 |