FR2698272A1 - Procédé de marquage cellulaire au moyen de complexes nitruro-bis (dithiocarbamato)Tc-99m et trousse pour la mise en Óoeuvre de ce procédé. - Google Patents
Procédé de marquage cellulaire au moyen de complexes nitruro-bis (dithiocarbamato)Tc-99m et trousse pour la mise en Óoeuvre de ce procédé. Download PDFInfo
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Abstract
L'invention concerne un procédé de marquage cellulaire, en particulier des leucocytes, au moyen de complexes nitruro bis(dithiocarbamato)9 9 m Tc. Selon l'invention, on utilise un produit radiopharmaceutique comprenant un complexe nitruro bis(N,éthoxy-N,éthyldithiocarbamato) ou (N-diéthyldithiocarbamato)9 9 m Tc préparé de préférence par un procédé comprenant 1) la réaction d'un composé oxygéné de 9 9 m Tc avec un premier ligand azoté et un agent réducteur, puis 2) la réaction du produit intermédiaire ainsi obtenu avec au moins un composé de formule: (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R1 représente le groupe éthyle ou éthoxy, R2 est un ion de métal pharmaceutiquement acceptable de valence n, N+ ou NH4 + avec n=1. Par addition du produit radiopharmaceutique à une suspension de cellules telles que des leucocytes ou granulocytes, on obtient une suspension de cellules marquées avec un taux de marquage et une stabilité élevés, utilisable pour le diagnostic et la localisation des sites inflammatoires ou infectieux.
Description
Procédé de marquage celluLaire au doyen de complexes nitruro-bis (dithiocarbamato) Tc-99n et trousse pour La mise en oeuvre de ce procédé
La présente invention a pour objet un procédé de marquage cellulaire utilisant des complexes nitruro bis(dithiocarbamato) Tc-99m.
La présente invention a pour objet un procédé de marquage cellulaire utilisant des complexes nitruro bis(dithiocarbamato) Tc-99m.
De façon plus précise, elle concerne le marquage des cellules du sang telles que les leucocytes, plus particulièrement les granulocytes, en vue de la localisation anatomique des sites inflammatoires et des foyers infectieux.
La détection précoce et précise des complications infectieuses post-chirugicales, des infections dues à des blessures profondes après traumatisme et des appendicites, revêt une importance stratégique pour le clinicien, car elle permet de déclencher une thérapie précoce, clinique ou chirurgicale.
Les techniques radioisotopiques actuel le ment utilisées pour la détection des sites inflammatoires sont
- la scintigraphie avec le citrate de gallium (67Ga),
- le marquage des leucocytes par le 111Inoxinate ou le 11In-tropolonate,
- le marquage des leucocytes par le 99mTc via l'injection phagocytaire de colloïdes,
- le marquage des leucocytes par le 99mTc via l'accumulation d'un complexe neutre de technétium tel que le 99mTc-hexaméthylpropylèneamineoxime (Tc-HMPAO), et
- le marquage des leucocytes par des anticorps radiomarqués (antigranulocytes).
- la scintigraphie avec le citrate de gallium (67Ga),
- le marquage des leucocytes par le 111Inoxinate ou le 11In-tropolonate,
- le marquage des leucocytes par le 99mTc via l'injection phagocytaire de colloïdes,
- le marquage des leucocytes par le 99mTc via l'accumulation d'un complexe neutre de technétium tel que le 99mTc-hexaméthylpropylèneamineoxime (Tc-HMPAO), et
- le marquage des leucocytes par des anticorps radiomarqués (antigranulocytes).
La technique utilisant le citrate de gallium présente certains inconvénients. En effet, en raison de la lente accumulation du 67Ga, plus de 24h sont nécessaires entre l'injection et l'imagerie ; par ailleurs, la captation intestinale du citrate de 67Ga exclut son utilisation dans la recherche des infections abdominales.
Les techniques utilisant l'oxinate ou le tropolonate d'indium sont satisfaisantes mais ont l'inconvénient de délivrer une dose d'irradiation élevée aux patients et d'être très onéreuses en raison du coût élevé du radioisotope.
Les techniques utilisant le marquage des leucocytes via l'injection phagocytaire de colloides nécessitent une activation préliminaire des cellules qui conduit à une captation précoce du traceur dans les poumons.
Les techniques utilisant le marquage de cellules au moyen d'anticorps antigranulocytes se heurtent au problème de la nature murine des anticorps disponibles aujourd'hui qui peuvent induire chez l'homme une réaction immunitaire avec formation d'anticorps humains anti-souris (HAMA).
Les techniques utilisant des complexes neutres de technétium sont donc plus intéressantes, mais dans le cas du complexe 99mTc- HMPAO, connu comme traceur de perfusion cérébrale et comme marqueur des leucocytes par passage à travers la membrane cellulaire et fixation dans le cytoplasme, la préparation du complexe pose certains problèmes car La solution de 99mTc04- doit être exempte d'entraineur et le produit marqué n'est stable que 30min après sa préparation. La préparation de ce complexe et son utilisation pour le marquage de leucocytes sont décrits en particulier par Becker
W et al dans Nucl. Med. Comm., 9, 1988, p. 435447, par Danpure H.J. et al dans Nucl. Med. Comm., 9, 1988, p. 465-475, et par Kelbaek H et al dans
Eur. J. Nucl. Med., 14, 1988, p. 621-623.
W et al dans Nucl. Med. Comm., 9, 1988, p. 435447, par Danpure H.J. et al dans Nucl. Med. Comm., 9, 1988, p. 465-475, et par Kelbaek H et al dans
Eur. J. Nucl. Med., 14, 1988, p. 621-623.
Aussi, on a envisagé récemment d'utiliser d'autres complexes neutres de technétium du type nitruro bis(dithiocarbamato) technétium(V) comme il est décrit par Abram et Beyer dans Isotopenpraxis 26, 1990, 3, p.107-108.
Selon ces auteurs, les meilleurs résultats sont obtenus avec le complexe nitruro bis(N,N-di n-butyidithiocarbamato)99mTc. Ce complexe est obtenu par une réaction d'échange de ligands à partir de TcNCl4-, comme produit de départ, ce qui constitue un inconvénient car cette fabrication ne peut être effectuée facilement.
Le document W0 92/10214 décrit aussi l'utilisation de complexes de technétium comprenant des ligands dithiocarbamate pour le marquage radioactif de cellules sanguines. Selon ce document, le complexe est obtenu en ajoutant un pertechnétate de technétium 99m à un agent réducteur métallique, N un ligand ne contenant pas le motif N-Ns et un dithiocarbamate. Les complexes obtenus par cette technique ne sont donc pas des complexes nitruro de technétium.
La présente invention a précisément pour objet l'utilisation pour le marquage cellulaire de complexes spécifiques du type nitruro bis(dithiocarbamato) Tc-99m, qui peuvent être obtenus par un procédé simple et conduisent à un taux de marquage et à une stabilité élevés.
Aussi, l'invention a pour objet un procédé de marquage radioactif de cellules, qui consiste à ajouter à une suspension de ces cellules, un produit radiopharmaceutique comprenant un complexe de technétium 99m de formule
(Tc E N) L1 L2 (I) dans laquelle L1 et L2 qui peuvent être identiques ou différents, répondent à la formule ::
dans laquelle R1 est le groupe éthyle ou le groupe éthoxy, à condition que l'un au moins des L1 et
L2 réponde à la formule
(Tc E N) L1 L2 (I) dans laquelle L1 et L2 qui peuvent être identiques ou différents, répondent à la formule ::
dans laquelle R1 est le groupe éthyle ou le groupe éthoxy, à condition que l'un au moins des L1 et
L2 réponde à la formule
Dans ce procédé, l'utilisation d'un complexe comportant au moins un ligand N-éthyl,
N-éthoxydithiocarbamate, permet d'obtenir une efficacité de marquage élevée des cellules du sang telles que les leucocytes, en particulier les granulocytes, avec une bonne sélectivité vis-àvis d'autres cellules comme les hématies et une sélectivité encore plus élevée vis-à-vis des plaquettes.
N-éthoxydithiocarbamate, permet d'obtenir une efficacité de marquage élevée des cellules du sang telles que les leucocytes, en particulier les granulocytes, avec une bonne sélectivité vis-àvis d'autres cellules comme les hématies et une sélectivité encore plus élevée vis-à-vis des plaquettes.
Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, le procédé de marquage radioactif de cellules consiste à ajouter à une suspension de ces cellules un produit radiopharmaceutique comprenant un complexe de technétium 99m de formule :
(Tc ~ N) L1 L2 (I) dans laquelle L1 et L2 qui peuvent être identiques ou différents, répondent à la formule ::
dans laquelle R1 est le groupe éthyle ou le groupe éthoxy, ce produit radiopharmaceutique étant obtenu par un procédé comprenant 1) la réaction d'un composé oxygéné de 99mTc avec
a) un premier ligand azoté constitué
soit par un azoture d'ammonium ou
d'un métal pharmaceutiquement
acceptable, soit par un composé azoté
comportant un motif sN-Ns dans lequel
les N sont reliés à des atomes
d'hydrogène et/ou à des groupements
organiques monovalents par
l'intermédiaire d'un atome de carbone,
ou dans lequel l'un des N est relié
à l'atome de carbone d'un groupement
organique bivalent par l'intermédiaire
d'une double liaison et l'autre N
est relié à des atomes d'hydrogène
et/ou à des groupements organiques
monovalents par l'intermédiaire d'un
atome de carbone, et
b) un agent réducteur constitué, soit
par du dithionite d'ammonium ou d'un
métal pharmaceutiquement acceptable,
soit par de l'étain (II) présent sous
forme ionique dans la solution, soit
par une phosphine ou polyphosphine,
aliphatique ou aromatique, substituée
ou non substituée ; et 2) la réaction du produit intermédiaire obtenu dans la première étape avec au moins un composé de formule
dans laquelle R1 représente le groupe éthyle ou le groupe éthoxy, R2 est un ion de métal pharmaceuti quement acceptable de valence n, H avec n=1, ou
NH4+ avec n=1, et p est égal à O ou est un nombre alLant de 1 à 5.
(Tc ~ N) L1 L2 (I) dans laquelle L1 et L2 qui peuvent être identiques ou différents, répondent à la formule ::
dans laquelle R1 est le groupe éthyle ou le groupe éthoxy, ce produit radiopharmaceutique étant obtenu par un procédé comprenant 1) la réaction d'un composé oxygéné de 99mTc avec
a) un premier ligand azoté constitué
soit par un azoture d'ammonium ou
d'un métal pharmaceutiquement
acceptable, soit par un composé azoté
comportant un motif sN-Ns dans lequel
les N sont reliés à des atomes
d'hydrogène et/ou à des groupements
organiques monovalents par
l'intermédiaire d'un atome de carbone,
ou dans lequel l'un des N est relié
à l'atome de carbone d'un groupement
organique bivalent par l'intermédiaire
d'une double liaison et l'autre N
est relié à des atomes d'hydrogène
et/ou à des groupements organiques
monovalents par l'intermédiaire d'un
atome de carbone, et
b) un agent réducteur constitué, soit
par du dithionite d'ammonium ou d'un
métal pharmaceutiquement acceptable,
soit par de l'étain (II) présent sous
forme ionique dans la solution, soit
par une phosphine ou polyphosphine,
aliphatique ou aromatique, substituée
ou non substituée ; et 2) la réaction du produit intermédiaire obtenu dans la première étape avec au moins un composé de formule
dans laquelle R1 représente le groupe éthyle ou le groupe éthoxy, R2 est un ion de métal pharmaceuti quement acceptable de valence n, H avec n=1, ou
NH4+ avec n=1, et p est égal à O ou est un nombre alLant de 1 à 5.
Généralement, R2 représente un ion de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, par exemple le sodium.
De préférence, dans la deuxième étape de re procédé, on utilise un composé de formules
dans lesquelles R2, n et p ont les significations données ci-dessus.
dans lesquelles R2, n et p ont les significations données ci-dessus.
Les ligands azotés, et les agents réducteurs utilisables pour la préparation de ce produit radiopharmaceutique sont ceux décrits en particulier dans les documents W0 90/08657, WO 90/ 06137 et
FR-A- 2 664 166.
FR-A- 2 664 166.
Selon l'invention, on peut utiliser par exemple un ligand azoté constitué par le S-méthyl,
N-méthyldithiocarbazate avec un agent réducteur constitué par la triphénylphosphine trisulfonée, un ligand azoté constitué par du S-méthyl, N-méthyl dithiocarbazate avec un agent réducteur constitué par du chlorure stanneux dihydraté introduit avec de l'acide propane-1,2-diamino-N,N,N',N'-tétracétique, ou encore un ligand azoté constitué par le succinyldihydrazide avec un agent réducteur constitué par du chlorure stanneux dihydraté introduit également avec de l'acide propane-1,2-diamino-N,N,N',N'tétracétique.
N-méthyldithiocarbazate avec un agent réducteur constitué par la triphénylphosphine trisulfonée, un ligand azoté constitué par du S-méthyl, N-méthyl dithiocarbazate avec un agent réducteur constitué par du chlorure stanneux dihydraté introduit avec de l'acide propane-1,2-diamino-N,N,N',N'-tétracétique, ou encore un ligand azoté constitué par le succinyldihydrazide avec un agent réducteur constitué par du chlorure stanneux dihydraté introduit également avec de l'acide propane-1,2-diamino-N,N,N',N'tétracétique.
Les modes de préparation des produits radiopharmaceutiques utilisés dans l'invention à partir de différents ligands azotés et de divers agents réducteurs sont décrits également dans les documents WO 90/08657, WO 90/06137 et FR-A-2 664 166.
Le procédé de l'invention peut être utilisé pour le marquage de nombreux types de cellules, et plus particulièrement pour le marquage des cellules du sang telles que Les leucocytes et plus particulièrement les granulocytes.
Dans ce cas, la suspension de cellules utilisée peut être constituée par un échantillon de sang total ou par des leucocytes ou granulocytes séparés du sang et remis en suspension dans un milieu approprié, par exemple le milieu de culture
RPMI ou un plasma pauvre en cellules. Dans ce dernier cas, la concentration en granulocytes ou leucocytes de la suspension est avantageusement de 2.107 à 108 cellules par 2 à 6ml de suspension.
RPMI ou un plasma pauvre en cellules. Dans ce dernier cas, la concentration en granulocytes ou leucocytes de la suspension est avantageusement de 2.107 à 108 cellules par 2 à 6ml de suspension.
Pour réaliser la séparation des leucocytes ou des granulocytes du sang, on utilise des techniques classiques, par exemple la méthode de sédimentation et flottation sur Ficoll.
Pour mettre en oeuvre le procédé de l'invention, on ajoute à la suspension de cellules, par exemple à la suspension de leucocytes (ou granulocytes) ou à l'échantillon de sang total, le produit radiopharmaceutique fraichement préparé qui contient le complexe neutre de nitruro bis (dithiocarbamato) technétium-99m, puis on laisse incuber pendant une durée appropriée, par exemple de 5 à 15min, en opérant sous agitation lente à la température ambiante.
De préférence, la quantité de produit radiopharmaceutique utilisée est telle que la radioactivité ajoutée soit de 50 à 300MBq pour 3.107 cellules. En effet, l'efficacité de marquage décroit lorsque l'activité est supérieure à 400MBq pour 3.107 cellules. Par ailleurs, la viabilité des cellules est conservée entre 50 et 300MBq alors qu'elle est réduite lorsque la radioactivité ajoutée dépasse 300MBq pour 3.107 cellules.
Le produit radiopharmaceutique ajouté a de préférence un pH ne dépassant pas 8,5 car au-delà de cette valeur, l'efficacité du marquage diminue.
Après incubation, on utilise la suspension pour effectuer des tests de diagnostic.
Aussi, l'invention a également pour objet une trousse pour le marquage radioactif de cellules, destinée à ces tests de diagnostic.
Selon l'invention, cette trousse de marquage comprend
- un premier flacon contenant un ligand azoté constitué soit par un azoture d'ammonium ou d'un métal pharmaceutiquement acceptable, soit par un composé azoté comportant un motif N-N dans lequel les N sont reliés à des atomes d'hydrogène et/ou à des groupements organiques monovalents par l'intermédiaire d'un atome de carbone, ou dans lequel l'un des N est relié à l'atome de carbone d'un groupement organique bivalent par l'intermediai- re d'une double liaison et l'autre N est relié à des atomes d'hydrogène et/ou à des groupements organiques monovalents par l'intermédiaire d'un atome de carbone ;;
- un deuxième flacon comprenant un agent réducteur constitué, soit du dithionite d'ammonium ou d'un métal pharmaceutiquement acceptable, soit par de l'étain (II) présent sous forme ionique, soit par une phosphine ou polyphosphine, aliphatique ou aromatique, substituée ou non substituée ; et
- un troisième flacon comprenant un dithiocarbamate de formule
dans laquelle R1 représente le groupe éthyle ou le groupe éthoxy, R2 est un ion de métal pharmaceutiquement acceptable de valence n ou H+ avec n=1, ou NH4+ avec n=1, et p est égal à 0 ou est un nombre allant de 1 à 5.
- un premier flacon contenant un ligand azoté constitué soit par un azoture d'ammonium ou d'un métal pharmaceutiquement acceptable, soit par un composé azoté comportant un motif N-N dans lequel les N sont reliés à des atomes d'hydrogène et/ou à des groupements organiques monovalents par l'intermédiaire d'un atome de carbone, ou dans lequel l'un des N est relié à l'atome de carbone d'un groupement organique bivalent par l'intermediai- re d'une double liaison et l'autre N est relié à des atomes d'hydrogène et/ou à des groupements organiques monovalents par l'intermédiaire d'un atome de carbone ;;
- un deuxième flacon comprenant un agent réducteur constitué, soit du dithionite d'ammonium ou d'un métal pharmaceutiquement acceptable, soit par de l'étain (II) présent sous forme ionique, soit par une phosphine ou polyphosphine, aliphatique ou aromatique, substituée ou non substituée ; et
- un troisième flacon comprenant un dithiocarbamate de formule
dans laquelle R1 représente le groupe éthyle ou le groupe éthoxy, R2 est un ion de métal pharmaceutiquement acceptable de valence n ou H+ avec n=1, ou NH4+ avec n=1, et p est égal à 0 ou est un nombre allant de 1 à 5.
L'invention a encore pour objet une composition radiopharmaceutique constituée par une suspension de cellules marquées par un complexe de 99m-Tc de formule :
De préférence, dans cette composition, les cellules sont des leucocytes.
L'invention concerne également une composition radiopharmaceutique constituée par une suspension de granulocytes marqués par un complexe de 99m-Tc de formule
(Tc = N) L1 L2 (I) dans laque île L1 et L2 qui peuvent être identiques ou différents, répondent à la formule
dans laquelle R1 est le groupe éthyle ou le groupe éthoxy.
(Tc = N) L1 L2 (I) dans laque île L1 et L2 qui peuvent être identiques ou différents, répondent à la formule
dans laquelle R1 est le groupe éthyle ou le groupe éthoxy.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront mieux à la lecture des exemples suivants donnés bien entendu à titre illustratif et non limitatif.
ExempLe 1: Préparation du complexe nitruro bis(Néthoxy N-éthyldithiocarbamato) technétium (99mTc) (TcN-NOET).
a) Préparation du produit intermédiaire.
Dans un flacon type pénicilline, on introduit 0,5ml d'une solution contenant 0,8-10-2mol/l (lmg/ml) de S-méthyl, N-méthyl dithiocarbazate dans l'eau, puis 0,5ml d'une solution à 2.10-2mol/l (10mg/ml) de triphényl phosphine tri sulfonée dans l'eau, et 0,1ml d'acide chlorhydrique 1N.
On ajoute ensuite 0,5 à 5ml d'une solution de pertechnétate de sodium (99mTc) ayant une activité de 37MBq à 3,7GBq (1 à 100mCi) et on effectue la réaction à 800C pendant 30min ou à 1000C pendant 15min.
b) Préparation du complexe final.
Au contenu du flacon obtenu dans l'étape a), on ajoute 0,lml d'une solution de NaOH 1N et 0,5ml d'une solution aqueuse contenant 0,1mol/l (22mg/ml) de (N-éthoxy, N-éthyl) dithiocarbamate de sodium.
Après 30min de réaction à la température ambiante, on obtient un produit radiopharmaceutique contenant le complexe 99mTcN-NOET.
Exemple 2 : Préparation du complexe 99 m ICN-NOET.
a) Préparation du produit intermédiaire.
Dans un flacon type pénicilline, on introduit 0,5ml d'une solution contenant 0,8.10-2mol/l (1mg/ml) de S-méthyl, N-méthyl dithiocarbazate dans l'eau, 0,5ml d'une solution contenant 3.10-2mol/l (îOmg/ml) d'acide propane 1,2-diamino
N,N,N',N' tétracétique dans l'eau, 0,1ml d'une solution contenant 2,2.10-3mol/l (0,5mg/ml) de chlorure stanneux dihydraté dans l'acide chlorhydrique 0,2 N et 1ml de tampon phosphate 0,2 M (pH7,8).
N,N,N',N' tétracétique dans l'eau, 0,1ml d'une solution contenant 2,2.10-3mol/l (0,5mg/ml) de chlorure stanneux dihydraté dans l'acide chlorhydrique 0,2 N et 1ml de tampon phosphate 0,2 M (pH7,8).
On ajoute ensuite 0,5 à 5ml d'une solution de pertechnétate de sodium (99mTc) ayant une activité de 37MBq à 3,7GBq (1 à 100mCi) et on effectue la réaction à 800C pendant 30min ou à 1000C pendant 15min.
b) Préparation du complexe final.
Au contenu du flacon obtenu dans l'étape a), on ajoute 0,5ml d'une solution aqueuse contenant 0,1mol/l (22mg/ml) de (N-éthoxy, N-éthyl) dithiocarbamate de sodium.
Après 30 minutes de réaction à la température ambiante, on obtient un produit radiopharmaceutique contenant 99mTcN-NOET.
Exemple 3 : Préparation du complexe 99mTcN-NOET.
a) Préparation du produit intermédiaire.
Dans un flacon type pénicilline, on introduit 0,5ml d'une solution contenant 0,14mol/l (20mg/ ml) de succinyl dihydrazide dans l'eau, 0,5ml d'une solution contenant 3.10-2mol/l (10mg/ml) d'acide propane 1,2-diamino N,N,N',N' tétracétique dans l'eau, 0,1ml d'une solution contenant 2,2.10~3mol/l (0,5mg/mU) de chlorure stanneux dihydraté dans l'acide chlorhydrique 0,2 N et 1ml de tampon phosphate 0,2 M (pH 7,8).
On ajoute ensuite 0,5 à 5ml d'une solution de pertechnétate de sodium (99mTc) ayant une activité de 37 MBq à 3,7 GBq (1 à 100mCi) et on effectue la réaction à la température ambiante pendant 15min.
b) Préparation du complexe final.
Au contenu du flacon obtenu dans l'étape a), on ajoute 0,5ml de solution aqueuse de (N-éthoxy,
N-éthyl) dithiocarbamate de sodium de formule
N-éthyl) dithiocarbamate de sodium de formule
Après 30 minutes de réaction à la température ambiante, on obtient un produit radiopharmaceutique contenant le complexe 99mTcN-NoET.
ExempLe 4 : Préparation du complexe nitruro bis(N,N diéthyldithiocarbamato) technétium (99mTcN-DEDC).
a) Préparation du produit intermédiaire.
On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 1, 2 ou 3 pour préparer le produit intermédiaire en utilisant les mêmes réactifs et les mêmes conditions opératoires.
b) Préparation du complexe final.
Au contenu du flacon obtenu dans l'étape a), on ajoute 0,5ml d'une solution aqueuse contenant 0,1mol/l (22mg/ml) de diéthyldithiocarbamate de sodium tri hydraté de formule :
On effectue la réaction pendant 60min à la température ambiante et on obtient ainsi un produit radiopharmaceutique contenant le complexe
TcN-DEDC.
TcN-DEDC.
Exemple comparatif 1 : Préparation du complexe nitruro-bis (N-éthyl, N-(2-méthoxyéthyl) dithiocarbamato) 99mTc (TcN-EMEC).
On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 4, sauf que l'on utilise dans la deuxième étape 0,5ml d'une solution aqueuse contenant 0,1mol/l (20mg/ml) de [N-éthyl, N-(2-methoxyéthyl)]dithiocarba- mate de sodium de formule
On obtient ainsi un produit radiopharmaceutique contenant le complexe TcN-EMEC.
Exemple coiparatif 2 : Préparation du complexe nitruro-bis(N,N,di-n-butYldithiocarbamate)99mTc (TcN-DBDC).
On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 4, sauf que l'on utilise dans la dernière étape 0,5ml d'une solution aqueuse contenant 0,1mol/l (23mg/ml) de di(n-but-yl)dithiocarbamate de sodium.
On obtient ainsi un produit radiopharmaceutique contenant le complexe TcN-DBDC.
Exemple comparatif 3 : Préparation du complexe nitruro-bis(N-pipéridinodithiocarbamate)99mTc(TcN
PDC).
PDC).
On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 4, sauf que l'on utilise dans la dernière étape 0,5ml d'une solution aqueuse contenant 0,1mol/l (18mg/ml) de 1-piperidine dithiocarbamate de sodium de formule :
On obtient ainsi un produit radiopharmaceutique contenant le complexe TcN-PDC.
ExempLe 5 : Marquage de granulocytes.
Dans cet exemple, on utilise le produit radiopharmaceutique de l'exemple 1 et le produit radiopharmaceutique de l'exemple 4 pour marquer des granulocytes après les avoir séparés d'un échantillon de sang humain d'un volontaire sain.
On prélève 50ml de sang sur de l'acide citrique dextrose (ACD) et on les laisse sédimenter par simple effet de la gravité après addition de 10 à 15ml HAES.
On dépose ensuite le surnageant, c'està-dire levplasma riche en cellules, sur du Lymphoprep et on le centrifuge à 2009 pendant 10min. On obtient ainsi environ 9.107 cellules.
On réalise le marquage sur 2.107 cellules en préparant une suspension de ces cellules dans 3 à 6ml de milieu RPMI et on y ajoute le produit radiopharmaceutique préparé dans l'exemple 1, puis on laisse 10 à 15min sous agitation lente à la température ambiante.
On sépare ensuite les cellules par centrifugation à 1509, on détermine leur activité puis on les lave 2h après avec une solution de RPMI et on détermine le pourcentage d'activité relarguée par les cellules.
On effectue des tests de viabilité (chimiotactisme et chimioluminescence) sur les cellules marquées.
Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau 1 annexé.
Sur un autre lot de 2.107 cellules obtenues à partir du même échantillon de sang, on réalise un marquage avec le produit radiopharmaceutique de l'exemple 4, en utilisant également 2,2.107 cellules.
En fin d'opération, on détermine également le pourcentage d'activité incorporé dans les cellules, le pourcentage d'activité relarguée deux heures après le marquage ainsi que la viabilité.
Exemples 6 à 8 : Marquage de granulocytes.
Dans ces exemples, on suit le même mode opératoire que dans l'exemple 5 pour marquer à partir d'un même échantillon de sang humain des granulocytes, soit par le produit radiopharmaceutique de l'exemple 1, soit par les produits radiopharmaceutiques obtenus dans les exemples comparatifs 1, 2, et 3.
Les quantités de cellules utilisées dans chaque essai ainsi que les résultats obtenus sont donnés dans le tableau 1.
Dans ce tableau, on a indiqué également les résultats donnés dans les publications pour le produit radiopharmaceutique Tc-HMPAO de l'art antérieur.
Au vu du tableau 1, on remarque que les deux produits radiopharmaceutiques de l'invention donnent de très bons résultats puisque le pourcentage d'activité incorporée dans les cellules varie de 85 à 94% et que l'activité relarguée 2h après le marquage est très faible.
En revanche, lorsqu'on utilise les produits radiopharmaceutiques des exemples comparatifs 1 à 3, les résultats sont très inférieurs, notamment dans le cas de l'exemple comparatif 2 où le pourcentage d'activité incorporée n'est que de 17%, alors que selon la publication Isotopenpraxis 26 (1990), 3, p. 107-108, ce devrait être le meilleur complexe.
Les produits radiopharmaceutiques de l'invention donnent également de meilleurs résultats que le Tc-HMPAO. De plus, on peut noter que le marquage des cellules avec le complexe Tc-HMPAO nécessite une quantité 10 fois plus grande de cellules.
Exemple 9 : Marquage de leucocytes dans le sang total.
Dans cet exemple, on prélève 25 à 30ml de sang total et on y ajoute le produit
radiopharmaceutique obtenu dans l'exemple 2, en quantité telle qu'on ait une activité de 185 à
370MBq (5 à 10moi). Après lOmin d'incubation, on
centrifuge l'échantillon de sang pendant lOmin à 4009, puis on lave le culot cellulaire avec une
solution RPMI et on centrifuge à nouveau. On sépare ensuite les cellules sur Polymorphprep et on
détermine la radioactivité incorporée dans les
différentes fractions cellulaires correspondant
aux leucocytes et aux hématies.
radiopharmaceutique obtenu dans l'exemple 2, en quantité telle qu'on ait une activité de 185 à
370MBq (5 à 10moi). Après lOmin d'incubation, on
centrifuge l'échantillon de sang pendant lOmin à 4009, puis on lave le culot cellulaire avec une
solution RPMI et on centrifuge à nouveau. On sépare ensuite les cellules sur Polymorphprep et on
détermine la radioactivité incorporée dans les
différentes fractions cellulaires correspondant
aux leucocytes et aux hématies.
Les résultats sont reportés dans le tableau
2.
2.
Sur 4 à 5ml d'un échantillon de sang total de même origine que celui utilisé précédemment, on réalise le marquage au moyen du produit radiopharmaceutique de l'exemple 4 en utilisant la même activité et les mêmes durées d'incubation, puis on sépare les cellules comme précédemment et on
détermine le pourcentage d'activité incorporée
dans le culot cellulaire et le pourcentage d'activité
incorporée dans les leucocytes et les hématies.
détermine le pourcentage d'activité incorporée
dans le culot cellulaire et le pourcentage d'activité
incorporée dans les leucocytes et les hématies.
Les résultats sont également donnés dans
le tableau 2.
le tableau 2.
ExempLes 10 à 12 : Marquage des leucocytes dans
le sang total.
le sang total.
On suit le même mode opératoire que dans
l'exemple 9 pour réaliser un marquage du sang total
dans les mêmes conditions au moyen du produit radio
pharmaceutique obtenu dans l'exemple 2 et de l'un des produits radiopharmaceutiques obtenus dans les exemples comparatifs 1 à 3.
l'exemple 9 pour réaliser un marquage du sang total
dans les mêmes conditions au moyen du produit radio
pharmaceutique obtenu dans l'exemple 2 et de l'un des produits radiopharmaceutiques obtenus dans les exemples comparatifs 1 à 3.
Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau 2.
Au vu de ces résultats, on remarque que les produits radiopharmaceutiques de l'invention manifestent des propriétés de marquage des leucocytes supérieures à celles des produits radiopharmaceutiques des exemples comparatifs 1 à 3 concernant des complexes analogues.
Ainsi, le choix conformément à l'invention des complexes TcN-NOET et TcN-DEDC permet d'atteindre de meilleurs résultats.
TABLEAU 1
<SEP> Nombre <SEP> % <SEP> % <SEP> activité <SEP> Viabilité <SEP> Coloration
<tb> Ex. <SEP> Produit <SEP> de <SEP> activité <SEP> re-Larguée <SEP> chimiotactisme <SEP> bleu <SEP> tripan <SEP> cellules <SEP> incorporée <SEP> 2h <SEP> après <SEP> phagocytose <SEP> (%cellules
<tb> <SEP> dans <SEP> les <SEP> marquage <SEP> mortes)
<tb> <SEP> cellules
<tb> 5 <SEP> Ex <SEP> 1
<tb> <SEP> TcN-NOET <SEP> 2,2x107 <SEP> 85 <SEP> 6,2 <SEP> qui <SEP> < <SEP> 1
<tb> <SEP> Ex <SEP> 4 <SEP> 2,2x107 <SEP> 88 <SEP> 4,5 <SEP> qui <SEP> < <SEP> 1
<tb> <SEP> TcN-DEDT
<tb> 6 <SEP> Ex <SEP> 1 <SEP> 2,3x107 <SEP> 91 <SEP> 2,5 <SEP> qui <SEP> 2
<tb> <SEP> TcN-NOET
<tb> <SEP> Ex <SEP> comparatif <SEP> 1 <SEP> 2,3x107 <SEP> 45 <SEP> 35 <SEP> qui <SEP> 15
<tb> <SEP> TcN-EMEC
<tb> 7 <SEP> Ex1 <SEP> 2,2x107 <SEP> 94 <SEP> 5 <SEP> qui <SEP> < <SEP> 1
<tb> <SEP> TcN-NOET
<tb> <SEP> Ex <SEP> comparatif <SEP> 2 <SEP> 2,2x107 <SEP> 17 <SEP> 12 <SEP> qui <SEP> 1
<tb> <SEP> TcN-DBDC
<tb> 8 <SEP> Ex <SEP> comparatif <SEP> 3 <SEP> 3x107 <SEP> 53 <SEP> 26 <SEP> qui <SEP> 30
<tb> <SEP> TcN-PDC
<tb> <SEP> Ex <SEP> 1 <SEP> - <SEP> TcN-NOET <SEP> 3x107 <SEP> 93 <SEP> 3 <SEP> qui <SEP> 1
<tb> <SEP> Tc-HNPAO <SEP> 20x107 <SEP> 55#13 <SEP> 2) <SEP> 18 <SEP> 1)
<tb> <SEP> 44#13 <SEP> 1) <SEP> 10 <SEP> 2)
<tb> <SEP> 23x107 <SEP> 41-79 <SEP> 3) <SEP> 15 <SEP> 3)
<tb> 1) Becker W et al dans Nucl. Med. Comm. 9,435-447, 1988, 2) Danpure H.J. et al dans NuCl. Med. Comm. 9,465-475, 1988, 3) Kelbaek H. et al Eur. J. Nucl. Med. (1988). 14,621-623 TABLEAU 2
<tb> Ex. <SEP> Produit <SEP> de <SEP> activité <SEP> re-Larguée <SEP> chimiotactisme <SEP> bleu <SEP> tripan <SEP> cellules <SEP> incorporée <SEP> 2h <SEP> après <SEP> phagocytose <SEP> (%cellules
<tb> <SEP> dans <SEP> les <SEP> marquage <SEP> mortes)
<tb> <SEP> cellules
<tb> 5 <SEP> Ex <SEP> 1
<tb> <SEP> TcN-NOET <SEP> 2,2x107 <SEP> 85 <SEP> 6,2 <SEP> qui <SEP> < <SEP> 1
<tb> <SEP> Ex <SEP> 4 <SEP> 2,2x107 <SEP> 88 <SEP> 4,5 <SEP> qui <SEP> < <SEP> 1
<tb> <SEP> TcN-DEDT
<tb> 6 <SEP> Ex <SEP> 1 <SEP> 2,3x107 <SEP> 91 <SEP> 2,5 <SEP> qui <SEP> 2
<tb> <SEP> TcN-NOET
<tb> <SEP> Ex <SEP> comparatif <SEP> 1 <SEP> 2,3x107 <SEP> 45 <SEP> 35 <SEP> qui <SEP> 15
<tb> <SEP> TcN-EMEC
<tb> 7 <SEP> Ex1 <SEP> 2,2x107 <SEP> 94 <SEP> 5 <SEP> qui <SEP> < <SEP> 1
<tb> <SEP> TcN-NOET
<tb> <SEP> Ex <SEP> comparatif <SEP> 2 <SEP> 2,2x107 <SEP> 17 <SEP> 12 <SEP> qui <SEP> 1
<tb> <SEP> TcN-DBDC
<tb> 8 <SEP> Ex <SEP> comparatif <SEP> 3 <SEP> 3x107 <SEP> 53 <SEP> 26 <SEP> qui <SEP> 30
<tb> <SEP> TcN-PDC
<tb> <SEP> Ex <SEP> 1 <SEP> - <SEP> TcN-NOET <SEP> 3x107 <SEP> 93 <SEP> 3 <SEP> qui <SEP> 1
<tb> <SEP> Tc-HNPAO <SEP> 20x107 <SEP> 55#13 <SEP> 2) <SEP> 18 <SEP> 1)
<tb> <SEP> 44#13 <SEP> 1) <SEP> 10 <SEP> 2)
<tb> <SEP> 23x107 <SEP> 41-79 <SEP> 3) <SEP> 15 <SEP> 3)
<tb> 1) Becker W et al dans Nucl. Med. Comm. 9,435-447, 1988, 2) Danpure H.J. et al dans NuCl. Med. Comm. 9,465-475, 1988, 3) Kelbaek H. et al Eur. J. Nucl. Med. (1988). 14,621-623 TABLEAU 2
Ex. <SEP> Produit <SEP> % <SEP> activité <SEP> incorporée <SEP> % <SEP> activité <SEP> après
<tb> <SEP> dans <SEP> le <SEP> culot <SEP> séparation
<tb> <SEP> Cellulaire <SEP> G.B. <SEP> = <SEP> G.R. <SEP> =
<tb> <SEP> leucocytes <SEP> hématies
<tb> 9 <SEP> Ex <SEP> 2 <SEP> - <SEP> TcN-NOET <SEP> 49 <SEP> 70 <SEP> 20
<tb> <SEP> Ex <SEP> 4 <SEP> - <SEP> TcN <SEP> - <SEP> DEDC <SEP> 60 <SEP> 29 <SEP> 51
<tb> 10 <SEP> Ex <SEP> 2 <SEP> - <SEP> TcN-NOET <SEP> 30 <SEP> 42 <SEP> 33
<tb> <SEP> Ex <SEP> comparatif <SEP> 1 <SEP> 21 <SEP> 20 <SEP> 40
<tb> <SEP> TcN-EMEC
<tb> 11 <SEP> Ex <SEP> 2 <SEP> - <SEP> TcN-NOET <SEP> 30 <SEP> 43 <SEP> 31
<tb> <SEP> Ex <SEP> comparatif <SEP> 2 <SEP> 19 <SEP> 29 <SEP> 24
<tb> <SEP> TcN-DBDC
<tb> 12 <SEP> Ex <SEP> 2 <SEP> - <SEP> TcN-NOET <SEP> 26 <SEP> 40 <SEP> 36
<tb> <SEP> Ex <SEP> comparatif <SEP> 3 <SEP> 13 <SEP> 15 <SEP> 39
<tb> <SEP> EcN-PDC
<tb>
<tb> <SEP> dans <SEP> le <SEP> culot <SEP> séparation
<tb> <SEP> Cellulaire <SEP> G.B. <SEP> = <SEP> G.R. <SEP> =
<tb> <SEP> leucocytes <SEP> hématies
<tb> 9 <SEP> Ex <SEP> 2 <SEP> - <SEP> TcN-NOET <SEP> 49 <SEP> 70 <SEP> 20
<tb> <SEP> Ex <SEP> 4 <SEP> - <SEP> TcN <SEP> - <SEP> DEDC <SEP> 60 <SEP> 29 <SEP> 51
<tb> 10 <SEP> Ex <SEP> 2 <SEP> - <SEP> TcN-NOET <SEP> 30 <SEP> 42 <SEP> 33
<tb> <SEP> Ex <SEP> comparatif <SEP> 1 <SEP> 21 <SEP> 20 <SEP> 40
<tb> <SEP> TcN-EMEC
<tb> 11 <SEP> Ex <SEP> 2 <SEP> - <SEP> TcN-NOET <SEP> 30 <SEP> 43 <SEP> 31
<tb> <SEP> Ex <SEP> comparatif <SEP> 2 <SEP> 19 <SEP> 29 <SEP> 24
<tb> <SEP> TcN-DBDC
<tb> 12 <SEP> Ex <SEP> 2 <SEP> - <SEP> TcN-NOET <SEP> 26 <SEP> 40 <SEP> 36
<tb> <SEP> Ex <SEP> comparatif <SEP> 3 <SEP> 13 <SEP> 15 <SEP> 39
<tb> <SEP> EcN-PDC
<tb>
Claims (15)
1. Procédé de marquage radioactif de cellules, caractérisé en ce qu'il consiste à ajouter à une suspension de ces cellules un produit radiopharmaceutique comprenant un complexe de technétium 99m de formule :
CTc E N) L1 L2 (I) dans laquelle L1 et L2 qui peuvent être identiques ou différents, répondent à la formule
dans laquelle R1 est le groupe éthyle ou le groupe éthoxy, à condition que l'un au moins des L1 et
L2 réponde à la formule :
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que L1 et L2 représentent
NH4+ avec n=1, et p est égal à O ou est un nombre allant de 1 à 5.
dans laquelle R1 représente le groupe éthyle ou le groupe éthoxy, R2 est un ion de métal pharmaceutiquement acceptable de valence n, H+ avec n=1, ou
et 2) la réaction du produit intermédiaire obtenu dans la première étape avec au moins un composé de formule :
que ou aromatique, substituée ou non substituée ;
soit par une phosphine ou polyphosphine, aliphati
(II) présent sous forme ionique dans la solution,
ceutiquement acceptable, soit par de l'étain
par du dithionite d'ammonium ou d'un métal pharma
b) un agent réducteur constitué, soit
l'intermédiaire d'un atome de carbone, et
des groupements organiques monovalents par
N est relié à des atomes d'hydrogène et/ou à
l'intermédiaire d'une double liaison et l'autre
d'un groupement organique bivalent par
lequel L'un- des N est relié à l'atome de carbone
l'intermédiaire d'un atome de carbone, ou dans
à des groupements organiques monovalents par
les N sont reliés à des atomes d'hydrogène et/ou
azoté comportant un motif N-N dans lequel
pharmaceutiquement acceptable, soit par un composé
soit par un azoture d'ammonium ou d'un métal
a) un premier ligand azoté constitué
dans laquelle R1 est le groupe éthyle ou le groupe éthoxy, le produit radiopharmaceutique étant obtenu par un procédé comprenant 1) la réaction d'un composé oxygéné de 99mTc avec
(Tc E N) L1 L2 (I) dans laquelle L1 et L2 qui peuvent être identiques ou différents, répondent à la formule ::
3.Procédé de marquage radioactif de cellules, caractérisé en ce qu'il consiste à ajouter à une suspension de ces cellules un produit radiopharmaceutique comprenant un complexe de technétium 99m de formule
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le ligand azoté est le Sméthyl, N-méthyl dithiocarbazate, et l'agent réducteur est la triphénylphosphine trisulfonée.
5. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le ligand azoté est le Sméthyl, N-méthyl dithiocarbazate, et l'agent réducteur est le chlorure stanneux dihydraté introduit avec de l'acide propane-1,2-diamino-N,N,N',N'tétracétique.
6. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le ligand azoté est le succinyl dihydrazide, et l'agent réducteur est le chlorure stanneux du hydraté introduit avec de l'acide propane 1 ,2-di amino-N,N,N' ,N'-tét racéti que.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 6, caractérisé en ce dans la deuxième étape, on utilise un composé de formule
dans laquelle R2, n et p ont les significations données dans la revendication 3.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 6, caractérisé en ce que dans la deuxième étape, on utilise un composé de formule
dans laquelle R2, n et p ont les significations données dans la revendication 3.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que la suspension de cellules est une suspension de leucocytes ou de granulocytes.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que la suspension de cellules est un échantillon de sang total.
11. Composition radiopharmaceutique constituée par une suspension de cellules marquées par un complexe de 99m-Tc de formule :
12. Composition selon la revendication 11, caractérisée en ce que les cellules sont des leucocytes.
13. Composition radiopharmaceutique constituée par une suspension de granulocytes marqués par un complexe de 99m-Tc de formule :
(Tc - N) L1 L2 (I) dans laquelle L1 et L2 qui peuvent être identiques ou différents, répondent à la formule
dans laquelle R1 est le groupe éthyle ou le groupe éthoxy.
14. Trousse pour le marquage radioactif de cellules, caractérisée en ce qu'elle comprend
- un premier flacon contenant un ligand azoté constitué soit soit par un azoture d'ammonium ou d'un métal pharmaceutiquement acceptable, soit par un composé azoté comportant un motif N-N dans lequel les N sont reliés à des atomes d'hydrogè- ne et/ou à des groupements organiques monovalents par l'intermédiaire d'un atome de carbone, ou dans lequel l'un des N est relié à l'atome de carbone d'un groupement organique bivalent par l'intermédiaire d'une double liaison et l'autre N est relié à des atomes d'hydrogène et/ou à des groupements organiques monovalents par l'intermédiaire d'un atome de carbone ; ;
- un deuxième flacon comprenant un agent réducteur constitué, soit du dithionite d'ammonium ou d'un métal pharmaceutiquement acceptable, soit par de l'étain (II) présent sous forme ionique, soit par une phosphine ou polyphosphine, aliphatique ou aromatique, substituée ou non substituée ; et
- un troisième flacon comprenant un dithiocarbamate de formule
dans laquelle R1 représente le groupe éthyle ou le groupe éthoxy, R2 est un ion de métal pharmaceutiquement acceptable de valence n ou H+ avec n=1, ou NH4+ avec n=1, et p est égal à O ou est un nombre allant de 1 à 5.
15. Trousse selon la revendication 14, caractérisée en ce que le dithiocarbamate répond à la formule :
avec R2, n et p ayant la signification donnée dans la revendication 14.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9213963A FR2698272B1 (fr) | 1992-11-20 | 1992-11-20 | Procédé de marquage cellulaire au moyen de complexes nitruro-bis (dithiocarbamato)Tc-99m et trousse pour la mise en Óoeuvre de ce procédé. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9213963A FR2698272B1 (fr) | 1992-11-20 | 1992-11-20 | Procédé de marquage cellulaire au moyen de complexes nitruro-bis (dithiocarbamato)Tc-99m et trousse pour la mise en Óoeuvre de ce procédé. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2698272A1 true FR2698272A1 (fr) | 1994-05-27 |
| FR2698272B1 FR2698272B1 (fr) | 1994-12-30 |
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ID=9435742
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9213963A Expired - Fee Related FR2698272B1 (fr) | 1992-11-20 | 1992-11-20 | Procédé de marquage cellulaire au moyen de complexes nitruro-bis (dithiocarbamato)Tc-99m et trousse pour la mise en Óoeuvre de ce procédé. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2698272B1 (fr) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2736834A1 (fr) * | 1995-07-17 | 1997-01-24 | Cis Bio Int | Produits radiopharmaceutiques a tropisme cardiaque comportant un complexe nitruro d'un metal de transition et ayant une clairance myocardique rapide |
| WO1997025074A2 (fr) * | 1996-01-12 | 1997-07-17 | Redcell Canada, Inc. | Ancres de proteines seriques et cellulaires destinees a l'imagerie diagnostique |
| US5750088A (en) * | 1993-03-30 | 1998-05-12 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Stable hydrazones linked to a peptide moiety as reagents for the preparation of radiopharmaceuticals |
| US6469146B1 (en) | 2000-05-23 | 2002-10-22 | Cis Bio International | Radiopharmaceutical products suitable for the selective labeling of lymphocytes, and their preparation |
| FR2832408A1 (fr) * | 2001-11-20 | 2003-05-23 | Schering Ag | Complexes de technetium ou de rhenium, produits radiopharmaceutiques les contenant et leur preparation |
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| WO1990006137A1 (fr) * | 1988-11-25 | 1990-06-14 | Cis Bio International | Produit radiopharmaceutique ayant notamment un tropisme cardiaque comportant un complexe nitruro d'un metal de transition, et son procede de preparation |
| WO1992010214A1 (fr) * | 1990-12-12 | 1992-06-25 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Procede de marquage isotopique de cellules du sang et kit pour ce faire |
-
1992
- 1992-11-20 FR FR9213963A patent/FR2698272B1/fr not_active Expired - Fee Related
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| WO1992010214A1 (fr) * | 1990-12-12 | 1992-06-25 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Procede de marquage isotopique de cellules du sang et kit pour ce faire |
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| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 114, no. 19 Columbus, Ohio, US; abstract no. 181436n, * |
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| WO1997003705A1 (fr) * | 1995-07-17 | 1997-02-06 | Cis Bio International | Produits radiopharmaceutiques a tropisme cardiaque comportant un complexe nitruro d'un metal de transition et ayant une clairance myocardique rapide |
| WO1997025074A2 (fr) * | 1996-01-12 | 1997-07-17 | Redcell Canada, Inc. | Ancres de proteines seriques et cellulaires destinees a l'imagerie diagnostique |
| WO1997025074A3 (fr) * | 1996-01-12 | 1997-11-13 | Redcell Inc | Ancres de proteines seriques et cellulaires destinees a l'imagerie diagnostique |
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| WO2003044031A1 (fr) * | 2001-11-20 | 2003-05-30 | Schering Aktiengesellschaft | Complexes de technetium ou de rhenium, produits radiopharmaceutiques les contenant |
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|---|---|
| FR2698272B1 (fr) | 1994-12-30 |
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