EP3645534A1 - Ligands macrocycliques renforcés, leurs complexes ainsi que leurs utilisations - Google Patents

Ligands macrocycliques renforcés, leurs complexes ainsi que leurs utilisations

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Publication number
EP3645534A1
EP3645534A1 EP18733626.8A EP18733626A EP3645534A1 EP 3645534 A1 EP3645534 A1 EP 3645534A1 EP 18733626 A EP18733626 A EP 18733626A EP 3645534 A1 EP3645534 A1 EP 3645534A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
alkyl
compound
independently
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
EP18733626.8A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Raphaël TRIPIER
Olivier Rousseaux
Mariane LE FUR
Maryline BEYLER
Olivier FOUGÈRE
Gwladys NIZOU
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guerbet SA
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Univerdite de Bretagne Occidentale
Original Assignee
Guerbet SA
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Univerdite de Bretagne Occidentale
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guerbet SA, Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Univerdite de Bretagne Occidentale filed Critical Guerbet SA
Publication of EP3645534A1 publication Critical patent/EP3645534A1/fr
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0482—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group chelates from cyclic ligands, e.g. DOTA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
    • A61K51/121—Solutions, i.e. homogeneous liquid formulation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Definitions

  • the present invention relates to novel reinforced macrocyclic ligands and their complexes, especially radioactive complexes, and their respective uses.
  • the present invention also relates to a process for preparing said ligands and complexes.
  • Macrocyclic ligands and their corresponding metal complexes are useful in many fields such as medical imaging, therapy or even chemical catalysis. These ligands make it possible to complex the metals thanks to their structure forming a cavity for trapping and complexing the metal.
  • an additional carbon bridge is added to the basic macrocycle: the ligands thus formed are called reinforced ligands.
  • This addition allows access to highly pre-organized macrocycles, having a three-dimensional internal cavity whose nature depends on the size of the macrocycle and the length of the bridge.
  • the additional carbon bridge When applied to tetraazamacrocycles, the additional carbon bridge may be located on adjacent ("side") or opposite ("cross") nitrogen atoms.
  • azacages which are spherical macrotricycles having two carbon bridges located on the pairs of opposite nitrogen atoms
  • the reinforced ones which are macrobicycles having an ethylene or propylene bridge.
  • the reinforced structures only cyclene or cyclam type macrocycles are known.
  • the present invention aims to provide new ligands based on the pyclene macrocycle and reinforced, for complexing chemical elements, in particular radioelements and / or elements with magnetic properties.
  • the present invention also aims to provide new complexes of these ligands, in particular radioactive and / or magnetically active complexes.
  • the present invention aims to provide ligands and / or complexes particularly useful in medical imaging and / or therapy, for example as contrast agents.
  • the present invention also aims to provide a pharmaceutical composition comprising complexes with reinforced ligands.
  • the present invention aims to provide ligands and / or complexes useful as chemical catalysts.
  • the present invention aims to provide a process for preparing these ligands and complexes.
  • the present invention relates to a compound of general formula (I) below:
  • X, X 2 , X 3 , ⁇ 1, Y 2 , Y 3 , Y 4 , Y 5 and Y 6 are independently selected from the group consisting of:
  • Rc and Rd being independently of one another H or a group (CC 20 ) alkyl
  • alkyl group being optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of:
  • Re and Rf being independently of each other H or a group (d-C 20 ) alkyl
  • Z 2 are independently selected from the group consisting of:
  • Rg and Rh being independently of each other, selected from the group consisting of:
  • alkyl groups possibly being substituted by one or more substituents chosen from the group consisting of:
  • R is selected from the group consisting of:
  • alkyl (C 1 -C 20 ) alkyl, (C 2 -C 20 ) alkenyl, (C 2 -C 20 ) alkynyl, (C 1 -C 20 ) alkylene-W, (C 2 -C 20 ) alkenylene-W and (C 2 -C 20 ) alkynylene-W; said alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylene, alkenylene and alkynylene groups which may optionally comprise one or more heteroatoms and / or one or more (C 6 -C 10 ) arylene (s) and / or one or more biphenylene (s) in their chain;
  • W being selected from the group consisting of:
  • R 1 and R 1 are independently of each other H or a (C 1 -C 20 ) alkyl group; said alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylene, alkenylene, alkynylene, aryl and heteroaryl groups being optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of:
  • Rk and RI being independently of each other, H or a group (CrC 20 ) alkyl, said alkyl may optionally be substituted by one or more substituent (s) selected (s) from the group consisting of:
  • halogen -C (O) ORm, -ORm, -N (Rm) (Rn), -C (O) -N (Rm) (Rn), -SH, -SRm, -S0 2 OH, -S0 2 - N (Rm) (Rn), -SCN, (C 6 -C 10 ) aryl and a functional chemical group for grafting to a vector or a biomolecule;
  • Rm and Rn being independently of one another are H or a (d- C 20) alkyl; or one of its pharmaceutically acceptable salts or one of its optical isomers or one of its geometric isomers or one of its tautomers or one of its solvates.
  • the inventors have developed new ligand-metal complexes (complexes also called chelates) from the macrocycle pyclene (3,6,9,15-tetraazabicyclo [9.3.1] pentadeca-1 (15), 1 1, 13- triene).
  • the pyclene macrocycle is of the following formula and is thus distinguished from the cyclene or cyclam macrocycles:
  • the reinforced structure of the ligands according to the invention is as follows, based on a substituted pyclene macrocycle and comprising an ethylene bridge between two adjacent and non-involved carbon atoms:
  • the inventors have discovered that the ethylene bridge induces a structural stress on the pyclene ring by bringing the bridged nitrogen atoms closer together.
  • the size of the internal cavity of the ligand is smaller and much more rigid than that of the unreinforced pylenes.
  • the doublets of the nitrogen atoms point in constrained directions and involve a pre-organization of the ligand.
  • This structural modification notably makes it possible to complex the metals stably and the complexes are thus inert. It is then possible to prepare more thermodynamically stable complexes but also more kinetically inert.
  • the new reinforced ligands and their complexes can be vectorized by grafting biomolecules or vectors, which makes it possible to target their therapeutic use or in medical imaging.
  • ligand is meant a compound capable of complexing a chemical element such as a metal, preferably a radioelement.
  • the ligands in the sense of the invention are in anionic form and can complex chemical elements in cationic form.
  • the compounds of formula (I) are ligands, more particularly reinforced ligands.
  • the term "reinforced ligand” means a pyclene macrocycle comprising an additional ethylenic bridge connecting two adjacent nitrogen atoms of said macrocycle.
  • radioelement means any known radioisotope of a chemical element, whether natural or artificially produced.
  • the term "element with magnetic properties” means any element which, subjected to a magnetic induction, begins to produce itself, in the volume which it occupies and outside, a magnetic induction as well as any paramagnetic element. which, having no property of spontaneous magnetization, acquires, under the effect of an external magnetic field, a magnetization directed in the same direction as this field of excitation.
  • complex means the combination of a ligand as defined above with a chemical element such as a metal, preferably a radioelement as defined above and / or an element with magnetic properties such that defined above.
  • a chemical element such as a metal, preferably a radioelement as defined above and / or an element with magnetic properties such that defined above.
  • complex is synonymous with "chelate”.
  • the term “treat”, “treatment” or “therapeutic treatment” means to reverse, relieve, inhibit the progression of, disorder or condition to which this term is applicable, or one or more symptoms.
  • a disorder preferably a pathological disorder.
  • the term “medical imaging” refers to the means of acquiring and restoring images of the human or animal body from various physical phenomena such as X-ray absorption, nuclear magnetic resonance, ultrasonic wave reflection or radioactivity.
  • the term “medical imaging” refers to X-ray imaging, MRI (Magnetic Resonance Imaging), single photon emission computed tomography (SPECT) or Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT). ), positron emission tomoscintigraphy (PET) and luminescence.
  • the medical imaging method is X-ray imaging.
  • the medical imaging method is MRI if the complex according to the invention comprises Gd (III), SPECT if the complex according to the invention comprises a gamma and PET emitter if the complex according to the invention comprises a beta + emitter.
  • (CrC 20 ) alkyl refers to saturated aliphatic hydrocarbons, which may be linear or branched and comprise from 1 to 20 carbon atoms. Preferably, the alkyls comprise from 1 to 10 carbon atoms, more preferably from 1 to 5 carbon atoms. By “branched” is meant that an alkyl group is substituted on the main alkyl chain.
  • the preferred alkyls according to the invention are methyl, ethyl, propyl, isopropyl or tert-butyl.
  • (C 1 -C 20 ) alkylene denotes an alkyl radical as defined above and divalent.
  • the preferred alkylenes according to the invention are the (dC 3 ) alkylene is methylene, ethylene and propylene and more preferably methylene.
  • (C 2 -C 2 o) alkenyl denotes an alkyl as defined above, comprising at least one carbon-carbon double bond.
  • (C 2 -C 2 O) alkenylene denotes an alkyl as defined above, comprising at least one carbon-carbon and divalent double bond.
  • (C 2 -C 20 ) alkynyl denotes an alkyl as defined above, comprising at least one carbon-carbon triple bond.
  • (C 2 -C 20 ) alkynylene denotes an alkyl as defined above, comprising at least one carbon-carbon and divalent triple bond.
  • (C 6 -C 10 ) aryl refers to monocyclic, bicyclic or tricyclic hydrocarbon aromatic compounds, particularly phenyl and naphthyl.
  • the biphenyl radicals may be substituted identically to the aryls according to the invention.
  • heteroaryl of 5 to 10 atoms refers to monocyclic, bicyclic or tricyclic hydrocarbon aromatic compounds having 5 to 10 carbon atoms and in which at least one of the carbon atoms is replaced by a heteroatom, preferably N According to one embodiment, the heteroaryl is a pyridinyl, thiazolyl or indazolyl group.
  • (C 6 -C 10 ) arylene means an aryl as defined above and divalent, in particular phenylene and naphthylene.
  • halogen denotes F, Cl, Br, I, At and their isotopes, preferably F, Cl, Br, I and their isotopes.
  • halogen denotes F, Cl, Br, I, At, preferably F, Cl, Br and I.
  • heteroatoms mention may in particular be made of P, N, O and S, preferably N and O.
  • the alkyl, alkenyl and alkynyl groups of the compounds of general formula (I) comprise 1 or 2 heteroatoms ( s).
  • vector in particular nanovectors, active ingredients, liposomes, micelles, microparticles, nanoparticles, particles of iron oxide (Ultra Small Particle of Iron Oxide (USPIO), Small Particle of Iron Oxide (SPIO)), polymersomes and aggregates of molecules.
  • USPIO Ultra Small Particle of Iron Oxide
  • SPIO Small Particle of Iron Oxide
  • biomolecule in particular peptides such as cyclic peptides, pseudopeptides, polypeptides, proteins or functional domains of proteins, haptens, antibodies, antibody fragments, vitamins, hormones, nucleosides, nucleotides, DNA, RNA or DNA or RNA fragments, fatty acids or fatty acid derivatives, phospholipids or phospholipid derivatives, cholesterol or derivatives thereof cholesterol, monosaccharides, oligosaccharides, polysaccharides and polyamines.
  • peptides such as cyclic peptides, pseudopeptides, polypeptides, proteins or functional domains of proteins, haptens, antibodies, antibody fragments, vitamins, hormones, nucleosides, nucleotides, DNA, RNA or DNA or RNA fragments, fatty acids or fatty acid derivatives, phospholipids or phospholipid derivatives, cholesterol or derivatives thereof cholesterol, monosaccharides, oligosaccharides, polysaccharides and polyamines.
  • the term "functional chemical group allowing the grafting to a vector or a biomolecule” a group selected from the group consisting of: succinimidyl, N-hydroxysuccinimidyl, sulfosuccinimidyl, maleimidyl, biotinyl, squarate, alkynylene true (or an alkynylene of formula
  • R 1 CH with R 1 being alkylene), thiol (-SH), azide (-N 3 ), hydrazine (-NH-NH 2 ) and isothiocyanate (-SCN).
  • LIPIODOL refers to an iodized oil and preferably to the pharmaceutical specialty LIPIODOL ® injectable solution manufactured and marketed by Guerbet and consisting of ethyl esters of iodized fatty acids of carnation oil.
  • LIPIODOL ® is a product especially used for visualization, localization and / or vectorization during transarterial chemoembolization of hepatocellular carcinoma at the intermediate stage, in adults, as well as for the diagnosis by hepatic arterial pathway of hepatic extension. malignant liver lesions or not.
  • the compounds of general formula (I), or reinforced ligands according to the invention can have centers of chirality and be in different isomeric forms.
  • the invention therefore also relates to optical isomers (enantiomers or racemic mixture), geometric (diastereomers, cis / trans or Z / E isomers), tautomers and solvates such as hydrates of the compounds of general formula (I).
  • the compounds of general formula (I) are in salt form, preferably in pharmaceutically acceptable salt form.
  • pharmaceutically acceptable salt denotes, in particular, non-toxic salts making it possible to retain the properties of the compounds according to the invention.
  • pharmaceutically acceptable salts are found in Berge, et al. ((1977) J. Pharm Sd, vol.66, 1).
  • pharmaceutically acceptable salts is meant in particular salts of organic or inorganic acid or base.
  • the compounds of general formula (I) are in the form of hydrochloride, hydrobromide, sodium or meglumine salt.
  • - Xi, X 2 , X 3 , ⁇ , Y 2 , Y 3 , Y 4 , Y 5 and Y 6 are chosen independently of each other from the group consisting of:
  • halogen -C (O) ORc, -ORc, -N (Rc) (Rd), -C (O) -N (Rc) (Rd), -SH, -SO 2 OH, -SCN, (C 6 - C10) aryl and a functional chemical group for grafting to a vector or a biomolecule; Rc and Rd being independently of one another H or a group (CC 20 ) alkyl;
  • alkyl group being optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of:
  • Re and Rf being independently of each other H or a group (CC 20 ) alkyl
  • Z 2 are independently selected from the group consisting of:
  • Rg and Rh being independently of each other, selected from the group consisting of:
  • Rt being selected from: (CrC 4 ) alkyl such as methyl or tert-butyl, benzyl, allyl and trifluoromethyl;
  • alkyl groups possibly being substituted by one or more substituents chosen from the group consisting of:
  • R is selected from the group consisting of:
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylene, alkenylene and alkynylene groups which may optionally comprise one or more heteroatoms and / or one or more C 6 -C 10 arylene and / or one or more biphenylene (s) in their chain;
  • W being selected from the group consisting of:
  • R 1 and R 1 are independently of each other H or a (C 1 -C 20 ) alkyl group; said alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylene, alkenylene, alkynylene, aryl and heteroaryl groups being optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of:
  • Rk and RI being independently of each other, H or a group (CrC 20 ) alkyl, said alkyl may optionally be substituted by one or more substituent (s) selected (s) from the group consisting of:
  • halogen -C (O) ORm, -ORm, -N (Rm) (Rn), -C (O) -N (Rm) (Rn), -SH, -SO 2 OH, -SCN, (C 6 - C10) aryl and a functional chemical group for grafting to a vector or a biomolecule;
  • Rm and Rn being independently of one another are H or a (d- C 20) alkyl.
  • R is chosen from the group consisting of:
  • said alkyl and alkylene groups may optionally comprise one or more heteroatoms and / or one or more C 6 -C 10 arylene (s) and / or one or more biphenylene (s) in their chain, preferably a group biphenylene;
  • W being selected from the group consisting of:
  • R 1 and R 1 being independently of one another H or a group (CrC 20 ) alkyl
  • alkyl, alkylene, aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of:
  • Rk and RI being independently of each other H or a group (CrC 20 ) alkyl.
  • R is chosen from the group consisting of:
  • W being a phenyl or pyridinyl group, said alkyl, alkylene, phenyl or pyridinyl groups being optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of:
  • Rk and RI being independently of each other H or a group (CrC 20 ) alkyl.
  • R is chosen from the group consisting of:
  • W being selected from the group consisting of:
  • R 1 and R 1 being independently of one another H or a group (CrC 20 ) alkyl
  • alkyl, alkylene, aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of:
  • Rk and RI being independently of each other H or a group (CrC 20 ) alkyl.
  • R is chosen from the group consisting of:
  • W being selected from the group consisting of:
  • R 1 and R 1 being independently of one another H or a group (CrC 20 ) alkyl
  • alkyl, alkylene, aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of:
  • Rk and RI being independently of each other H or a group (CrC 20 ) alkyl.
  • R is chosen from H, (Cr 5 ) alkylene-C (O) ORk or has the following formula (i): Wherein Rz is selected from (C 1 -C 10 ) alkyl, (C 2 -C 10 ) alkenyl, (C 2 -C 10 ) alkynyl, halogen, - C (O) ORk, -ORk, -N (Rk) (RI), - C (O) -N (Rk) (RI), -SH, -SRk, -S0 2 OH, -SO 2 -N (Rk) (RI) and - SCN;
  • Rk and RI being independently of each other H or a group (CrC 10 ) alkyl.
  • R is selected from H, (CrC 20 ) alkyl, (C 2 -
  • W being selected from the group consisting of:
  • Q being selected from (C 1 -C 20 ) alkyl, (C 2 -C 20 ) alkenyl, (C 2 -C 20 ) alkynyl, halogen, - C (O) ORk, -ORk, -N (Rk) (RI), - C (O) -N (Rk) (RI), -SH, -SRk, -S0 2 OH, -SO 2 -N (Rk) (RI) and - SCN;
  • Rk and RI being independently of each other H or a group (CrC 20 ) alkyl.
  • R is selected from H, (CrC 20 ) alkyl, (C 2 -C 20 ) alkenyl, (C 2 -C 20 ) alkynyl, (CrC 2 o) alkylene-W, (CrC 2 o) alkenylene-W and (CC 20 ) alkynylene-W;
  • W being selected from the group consisting of:
  • Q being selected from (C 1 -C 20 ) alkyl, (C 2 -C 20 ) alkenyl, (C 2 -C 20 ) alkynyl, halogen,
  • Rk and RI being independently of each other H or a group (CrC 20 ) alkyl.
  • R is selected from H, (C 1 -C 5 ) alkyl, (C 1 -C 5 ) alkylene-W; W being selected from the group consisting of:
  • W being selected from the group consisting of:
  • R is different from H.
  • W is chosen from a (C 6 -C 10 ) aryl, a heteroaryl consisting of 5 to 10 atoms, or a group -C (O) ORi with R 1 as defined above.
  • W is a phenyl, a pyridinyl or a group -C (O) ORi with R 1 as defined above.
  • ⁇ ⁇ and Z 2 which are identical or different, are H, OH or Cl, preferably H.
  • X 1; X 2 , X 3 , ⁇ , Y 2 , Y 3 , Y 4 , Y 5 and Y 6 are independently selected from the group consisting of:
  • alkyl, alkenyl and alkynyl groups possibly comprising one or more heteroatoms and / or one or more (C 6 -C 10 ) arylene (s) and / or one or more biphenylene (s) in their chain; and
  • alkyl, alkenyl and alkynyl groups being optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of:
  • Rc and Rd being independently of each other, H or a group (CrC 20 ) alkyl.
  • X 1; X 2 and X 3 are independently selected from the group consisting of: H, halogen, (C 2 -C 20 ) alkynyl, (C 6 -C 10 ) aryl or azide, more preferably H.
  • Y 1; Y 2 , Y 3 , Y 4 , Y 5 and Y 6 are independently selected from the group consisting of:
  • alkyl (C 1 -C 20 ) alkyl, (C 2 -C 20 ) alkenyl and (C 2 -C 20 ) alkynyl, said alkyl, alkenyl and alkynyl groups possibly comprising one or more heteroatoms (s) and / or one or more ( C 6 -C 10 ) arylene (s) and / or one or more biphenylene (s) in their chain.
  • Y 1; Y 2 , Y 3 , Y 4 , Y 5 and Y 6 are H.
  • Y 2 and Y 3 are H or OH, preferably H.
  • the compounds according to the invention have the following formula (II):
  • X 2 and R being as defined above, preferably X 2 is H, halogen, (C 2 -C 20 ) alkynyl, (C 6 -C 10 ) aryl or azide, more preferably H.
  • the invention also relates to a compound selected from the group consisting of the following compounds:
  • Rk is H or a group (CrC 20 ) alkyl, in particular H or a group CrC 4 ) alkyl, preferably a methyl,
  • Rk is H or a group (CrC 20 ) alkyl, especially H or a group (CrC 4 ) alkyl, preferably t-butyl.
  • the alkyl groups of the radicals Ra, Rb, Rc and Rd are not substituted.
  • the alkyl groups of the radicals ⁇ ⁇ and Z 2 are not substituted.
  • the compounds according to the invention have the following general formula (I):
  • X 2 , X 3 , ⁇ , Y 2 , 3 3, 4 4, Y 5 and Y 6 are independently selected from the group consisting of:
  • alkyl, alkenyl and alkynyl groups optionally comprising one or more heteroatoms and / or one or more (C 6 -C 10 ) arylene (s) and / or one or more biphenylene (s) in their chain;
  • Z 1 and Z 2 are chosen independently of one another from the group consisting of:
  • Rg and Rh being independently of one another, H or a group (C
  • C 4 ) alkyl chosen from the group consisting of H, (C 1 -C 20 ) alkyl, (C 2 -C 2 O) alkenyl, (C 2 -C 2 O) alkynyl, (C 1 -C 20 ) alkylene-W, (C 2 -C 20 ) alkenylene- W and (C 2 -C 20 ) alkynylene-W;
  • W being selected from the group consisting of:
  • R 1 and R 1 are independently of each other H or a (C 1 -C 20 ) alkyl group; said alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylene, alkenylene, alkynylene, aryl and heteroaryl groups being optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of:
  • Rk and RI being independently of one another, H or a group (CrC 20 ) alkyl.
  • the invention also relates to a complex of a compound of formula (I) or a salt thereof, as defined above, with a chemical element M, preferably a metal.
  • M is a metal cation.
  • M is a natural metal cation or a radioelement, preferably a radioelement.
  • M is selected from transition metals (Se, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Y, Zr, Nb, Mo, Te, Ru, Rh, Pd, Ag , Hf, Ta, W, Re, Os, Ir, Pt, Au, Rf, Db, Sg, Bh, Hs, Cn), rare earths (Se, Y, La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb and Lu), strontium (Sr), magnesium (Mg), rubidium (Rb), gallium (Ga), zinc (Zn), arsenic (As), aluminum (Al), lead (Pb), bismuth (Bi) and indium (In).
  • transition metals Si, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Y, Zr, Nb, Mo, Te, Ru, Rh, Pd, Ag , Hf, Ta, W, Re, O
  • M is selected from transition metals (Se, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Y, Zr, Nb, Mo, Te, Ru, Rh, Pd, Ag , Hf, Ta, W, Re, Os, Ir, Pt, Au, Rf, Db, Sg, Bh, Hs, Cn), strontium (Sr), magnesium (Mg), rubidium (Rb), gallium (Ga), zinc (Zn), arsenic (As), aluminum (Al), lead (Pb), bismuth (Bi) and indium (In).
  • M is selected from transition metals (Se, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Y, Zr, Nb, Mo, Te, Ru, Rh, Pd, Ag, Hf, Ta, W, Re, Os, Ir, Pt, Au, Rf, Db, Sg, Bh, Hs, Cn).
  • M is chosen from lanthanides and is preferentially Gd, and in particular the Gd 3+ ion.
  • M is chosen from Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Ga, As, Se, Al, Te, Pd and Pt.
  • M is even more preferably chosen from Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn and Ga.
  • the stable or radioactive forms of these elements can be: 68 Ga, 67 Ga, 52 Mn, 52m Mn, 99m Tc, "Te, 91 Y, 91m Y, 90 Y, 88 Y, 55 Fe, 59 Fe, 195m Pt, 103 Pd, 186 Re, 188 Re, 67 Cu, 64 Cu, 212 Pb, 212 Bi, 213 Bi, 111 In, 26 Al, 82 Sr, 28 Mg, 44 Ti, 47 Sc, 51 Cr, 57 Co, 81 Rb. , 82 Rb, 192 lr, 117m Sn.
  • M is chosen from:
  • M is chosen from: Pd, Rh, Ru, Pt, Ag, Au and Re.
  • M is chosen from lanthanides, Fe, Rh and Ru.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) as defined above or a complex as defined above, and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipient (s).
  • the composition may furthermore comprise a buffer chosen from the buffers of established use, for example the buffers lactate, tartrate, malate, maleate, succinate, ascorbate, carbonate, tris ((hydroxymethyl) aminomethane), HEPES (2- [4-acid - (2-hydroxyethyl) -1-piperazine] ethanesulfonic acid), MES (2-morpholino ethanesulfonic acid), phosphate buffered saline (often abbreviated as PBS) and mixtures thereof.
  • a buffer chosen from the buffers of established use, for example the buffers lactate, tartrate, malate, maleate, succinate, ascorbate, carbonate, tris ((hydroxymethyl) aminomethane), HEPES (2- [4-acid - (2-hydroxyethyl) -1-piperazine] ethanesulfonic acid), MES (2-morpholino ethanesulfonic acid), phosphate buffered s
  • the pharmaceutical composition may comprise an oily phase, especially an iodinated oil.
  • the pharmaceutical composition further comprises ethyl esters of iodized fatty acids of the carnation oil.
  • the pharmaceutical composition according to the invention consists of an iodized oil and complexes according to the invention.
  • the pharmaceutical composition according to the invention consists of LIPIODOL® and complexes according to the invention.
  • LIPIODOL® is composed of ethyl esters of iodized fatty acids of carnation oil.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is radio-opaque, and therefore visible by X-ray radiography.
  • the pharmaceutical composition is an injectable composition.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is administered by intra-arterial hepatic injection.
  • the present invention also relates to a method for imaging the whole body or part of the body of an individual comprising a step of obtaining one or more images of the whole body or part of the body of an individual. by a medical imaging technique, wherein said whole body or said body part of the individual comprises the complex or the pharmaceutical composition as defined above.
  • the invention also relates to a contrast product comprising the complex of a compound of formula (I) or a salt thereof as defined above.
  • the invention also relates to a complex or a pharmaceutical composition as defined above, for its use in medical imaging.
  • the invention also relates to the use of a complex or a pharmaceutical composition as defined above in medical imaging.
  • the tomography or single photon emission tomoscintigraphy also called SPECT in English for "Single Photon Emission Computed Tomography” is usable
  • PET positron emission tomography
  • Magnetic Resonance Imaging MRI is usable.
  • the invention relates to a complex of a compound of formula (I) or a salt thereof as defined above for its use for in vivo diagnostic purposes.
  • the invention also relates to the use of a complex according to the invention as a catalyst, in particular in stereospecific, stereoselective, diastereospecific, stereospecific diastereoselective reactions and coupling reactions.
  • the invention relates to a complex or a pharmaceutical composition as defined above, for its use in the treatment of cancers.
  • the invention relates to the use of a complex as defined above for the preparation of a medicament for the treatment of cancers.
  • the invention relates to a method of therapeutic treatment of a patient suffering from a cancer, comprising the administration to said patient of a complex or a pharmaceutical composition as defined above.
  • said method of treatment does not include a surgical treatment step.
  • the therapeutic treatment method, the complex or the pharmaceutical composition for its use in the treatment of cancers as defined above are based in particular on the fact that the chemical element M of the complex or of a pharmaceutical composition as defined herein above emits radiation that destroys cancer cells.
  • the complex as defined above used for the preparation of a medicament for the treatment of cancers comprises in particular a chemical element M which emits beta (minus) radiation, Auger electrons or alpha particles.
  • cancer abnormal cell proliferation (also called tumor) within a normal tissue of the body.
  • cancerous cells are all derived from a single clone, a cancer-initiating cell that has acquired certain characteristics that allow it to divide indefinitely. During the evolution of the tumor, some cancer cells can migrate out of their place of production and form metastases.
  • liver cancers in particular primary cancers of the liver, preferably hepatocarcinomas.
  • hepatocarcinoma preferably epithelioid hemangioendothelioma
  • cholangiocarcinoma cholangiocarcinoma
  • neuroendocrine tumors preferably metastases of other cancers such as metastases of colorectal cancer.
  • the cancer is an intermediate stage hepatocellular carcinoma in adults.
  • the invention relates to a method for preparing a compound of general formula (I) below:
  • X 1; X 2 , X 3 , Y 1, Y 2 , Y 3 , Y 4 , Y 5 , Y and R are as defined above, in the presence of a mixture of a reducing agent A-BH 4 and an organic acid, with A being selected from the group consisting of Li, Na, K, Zn and (Me 3 ) N;
  • the reduction step C leads to the formation of at least one of the following intermediate compounds of formulas (XXI) and (XXII):
  • the reduction step C is carried out in the presence of a mixture of the NaBH 4 reducing agent with trifluoroacetic acid (NaBH 4 / TFA mixture).
  • the organic acid is selected from acetic acid, trifluoroacetic acid, and mixtures thereof.
  • acetic acid is used in admixture with NaBH 4 or (Me) 4 NBH 4 .
  • trifluoroacetic acid is used in admixture with NaBH 4 .
  • organic acids and borohydrides that can be used according to the invention are described in particular in John Wiley's Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Leo A. Paquette Editor).
  • the ratio A-BH 4 / organic acid preferably the ratio NaBH 4 / TFA, is 1/1.
  • the number of equivalents of the mixture A-BH 4 / organic acid is between 2 and 10, preferably 5, by amide function of the compounds of formula (XIII) (or by amide function carried by the atoms of nitrogen belonging to the cycle pyclene).
  • the reduction step C is carried out in the presence of an organic solvent, preferably chosen from tetrahydrofuran, dichloromethane (also called DCM or CH 2 CI 2 below), acetonitrile, methanol, ethanol, chloroform or their mixtures.
  • an organic solvent preferably chosen from tetrahydrofuran, dichloromethane (also called DCM or CH 2 CI 2 below), acetonitrile, methanol, ethanol, chloroform or their mixtures.
  • the reduction step C is carried out under an inert atmosphere. According to one embodiment, the reduction step C is carried out at ambient temperature, that is to say preferably between 15 ° C. and 25 ° C. According to one embodiment, the mixture of the reducing agent A-BH 4 and the organic acid is produced at a temperature of between 0 ° C. and 25 ° C., preferably around 0 ° C.
  • the process according to the invention comprises, prior to said reduction step C, a condensation step A of a compound of formula (X) below:
  • E being a (dC 4 ) alkyl, preferably ethyl or methyl;
  • the compound of formula (XI) is chosen from the following compounds:
  • Xi, 2, 3, ⁇ , Y 2, Y 3 , Y 4 , Y 5 and Y 6 being as defined above.
  • the condensation step A is carried out in the presence of a polar solvent such as methanol, ethanol or their mixtures. According to one embodiment, the condensation step A is carried out at ambient temperature, ie between 15 ° C and 25 ° C.
  • the process for preparing a compound of formula (I) according to the invention comprises, between step A and step C, a step of functionalization B of a compound of formula (XII) below:
  • X 1; X 2 , X 3 , Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , Y 5 and Y 6 being as defined above,
  • the process for preparing a compound of formula (I) according to the invention comprises after step C and when at least one of group ⁇ and Z 2 groups is different from H, a step of functionalization D 'of a compound of formula ( ⁇ ) below:
  • the process for preparing a compound of formula (I) according to the invention comprises, before step C, and when at least one of groups Z 1 and Z 2 is different from H, a step of D functionalization of a compound of formula (XI II) below:
  • the functionalization steps B and D may be performed according to methods known to those skilled in the art.
  • steps A, B, C and D as defined above can be chained according to one of the following diagrams:
  • the process for preparing a compound of formula (I) according to the invention comprises the following steps:
  • step B of functionalization as defined above; then step C reduction as defined above; then
  • step D of functionalization as defined above.
  • the invention also relates to a process for preparing a complex such as according to the invention comprising a step of complexing a chemical element M as defined above with a ligand according to the invention, said step preferably being a radiolabeling step.
  • the complexation is preferably carried out by microwaves.
  • Figure 1 1 H NMR spectra and 13 C of the compound 2a.
  • Figure 2 1 H and 13 C NMR spectra of the complex [Zn (2a)] (ClO 4 ).
  • Figure 6 Spectrum obtained in HPLC-MS during the analysis of the precipitate containing the compound 2c and the corresponding lactam.
  • Figure 7 Structure of the compound 1 1 obtained by X-ray diffraction.
  • Figure 8 Structure of the complex [Mn (2a)] (IC0 4 ) obtained by X-ray diffraction.
  • DIPEA diisopropylethyl amine
  • the methyl ester of 6-chloromethylpyridine-2-carboxylic acid (71 lmg, 3.85 mmol) is added to a solution of pyclene oxalate (1.0 g, 3.85 mmol) in acetonitrile (300 mL) in the presence of K 2 CO 3 (1.5 g, 12 mmol).
  • the reaction mixture is refluxed for four days and then filtered.
  • the filtrate is concentrated and then purified by column chromatography using neutral alumina as support (eluent: CH 2 Cl 2 / MeOH 98/2). After evaporation, the product 1 obtained is a yellow oil (1.56 g, 99%).
  • Compound 2c - Obtaining an unreinforced pyclene not belonging to the invention
  • Compound 1 c '(336.9 mg, 1.01 mmol) is solubilized in ultrapure hydrochloric acid (10 ml, 3 M) .
  • the reaction mixture is heated at 70 ° C for 2.5 days and then evaporated.
  • the brown oil is taken up in the minimum amount of HCl and the product is precipitated with acetone (20 ml).
  • the precipitate is analyzed on C-18 HPLC (0.1% H 2 TFA / 0.1% TFA ACFA, 98/2> 10/90) to give a separable mixture of the expected product 2c and the corresponding lactam.
  • Figure 6 provides the spectrum obtained in HPLC-MS.
  • the reaction medium is then filtered on sintered glass of porosity 4, and a solution of NaOH (10 M, 10 mL) is added to the filtrate.
  • a solution of NaOH (10 M, 10 mL) is added to the filtrate.
  • 40 mL of ultrapure water and 100 mL of DCM are added, the desired product is extracted into the organic phase with 3 x 100 mL of DCM.
  • the organic phases are combined, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to give the crude product (white foam, 875.6 mg).
  • the crude product (642.3 mg) is purified on a short column of basic alumina (0 3 cm; t 5 cm) with a DCM / MeOH gradient (100/0 ⁇ 85/15) to yield compound 11 in the form of of boron salt (white crystals, 208.7 mg, 21% (calculated for 2 BH 3 )).
  • Figure 7 provides the structure obtained by X-ray diffraction of compound 11, and proves that its formula is as follows:
  • a solution of ultrapure hydrochloric acid (3M, 2.2 mL) is added to compound 11 to hydrolyze amino-borane linkages.
  • the acid mixture obtained is heated at 40 ° C. for 3 days.
  • NaOH pellets are added to adjust the pH to 12-14.
  • the aqueous phase is extracted with dichloromethane (3 ⁇ 25 mL) and the organic phase is dried over filtered MgSO 4 and concentrated.
  • the resulting compound 4 is a yellow solid (90 mg, 100%).
  • Figure 8 provides the structure obtained by X-ray diffraction of the [Mn (2a)] (IC0 4 ) complex.

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Abstract

La présente invention concerne de nouveaux ligands macrocycliques de formule (I) et leurs complexes, notamment radioactifs, leurs utilisations ainsi que leur procédé de préparation. Lesdits ligands présentant un noyau pyclène renforcé.

Description

Ligands macrocycliques renforcés, leurs complexes ainsi que leurs utilisations
La présente invention concerne de nouveaux ligands macrocycliques renforcés ainsi que leurs complexes, notamment radioactifs, et leurs utilisations respectives.
La présente invention concerne également un procédé de préparation desdits ligands et complexes.
Les ligands macrocycliques et leurs complexes métalliques correspondants sont utiles dans de nombreux domaines tels que l'imagerie médicale, la thérapie ou encore la catalyse chimique. Ces ligands permettent de complexer les métaux grâce à leur structure formant une cavité pour piéger et complexer le métal.
Pour limiter la flexibilité de ces ligands et/ou fonctionnaliser leur structure, un pont carboné supplémentaire est ajouté au macrocycle de base : les ligands ainsi formés sont appelés ligands renforcés. Cette addition permet d'accéder à des macrocycles hautement préorganisés, possédant une cavité interne tridimensionnelle dont la nature dépend de la taille du macrocycle ainsi que de la longueur du pont.
Appliqué aux tétraazamacrocycles, le pont carboné supplémentaire peut être situé sur des atomes d'azote adjacents (en "side") ou opposés (en "cross").
A ce jour, seuls trois types de tétraazamacrocycles pontés existent :
- les "ansamacrocycles", qui sont des macrobicycles dont le pont carboné supplémentaire comporte au moins quatre atomes ;
- les "azacages", qui sont des macrotricycles sphériques présentant deux ponts carbonés situés sur les paires d'atomes d'azote opposés ;
- les renforcés, qui sont des macrobicycles présentant un pont éthylène ou propylène. Parmi les structures renforcées, seuls des macrocycles de type cyclène ou cyclam sont connus.
Il existe donc un besoin pour de nouveaux ligands renforcés, permettant notamment la formation de complexes métalliques stables thermodynamiquement et cinétiquement inertes. En particulier, il existe un besoin pour de nouveaux ligands renforcés basés sur un macrocycle pyclène et permettant la formation de complexes métalliques stables, notamment thermodynamiquement stables et cinétiquement inertes.
La présente invention a pour but de fournir de nouveaux ligands basés sur le macrocycle pyclène et renforcés, permettant de complexer des éléments chimiques, en particulier des radioéléments et/ou des éléments aux propriétés magnétiques. La présente invention a également pour but de fournir de nouveaux complexes de ces ligands, en particulier des complexes radioactifs et/ou magnétiquement actifs.
La présente invention a pour but de fournir des ligands et/ou des complexes particulièrement utiles en imagerie médicale et/ou en thérapie, par exemple en tant qu'agents de contraste.
La présente invention a également pour but de fournir une composition pharmaceutique comprenant des complexes avec des ligands renforcés.
La présente invention a pour but de fournir des ligands et/ou des complexes utiles en tant que catalyseurs chimiques.
La présente invention a pour but de fournir un procédé de préparation de ces ligands et complexes.
La présente invention concerne un composé de formule générale (I) suivante :
dans laquelle :
- X , X2, X3, Υι, Y2, Y3, Y4, Y5 et Y6 sont choisis indépendamment les uns des autres parmi le groupe constitué de :
H, (Ci-C20)alkyle, (C2-C2o)alcényle, (C2-C2o)alcynyle, (C6-Ci0)aryle, halogène, azoture (-N3), -C(0)ORa, -ORa, -N(Ra)(Rb), -C(0)-N(Ra)(Rb), -SH, -SRa, -S02OH, -S02-N(Ra)(Rb), -SCN et un groupement chimique fonctionnel permettant le greffage à un vecteur ou à une biomolécule ; Ra et Rb étant indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupement (CrC20)alkyle ; lesdits groupements alkyle, alcényle et alcynyle pouvant éventuellement comprendre un ou plusieurs hétéroatome(s) et/ou un ou plusieurs (C6- C10)arylène(s) et/ou un ou plusieurs biphénylène(s) dans leur chaîne ; et lesdits groupements alkyle, alcényle, alcynyle et (C6-C10)aryle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué de :
halogène, -C(0)ORc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)-N(Rc)(Rd), -SH, -SRc, -S02OH, -S02-N(Rc)(Rd) -SCN, (C6-C10)aryle et un groupement chimique fonctionnel permettant le greffage à un vecteur ou une biomolécule ;
Rc et Rd étant indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupement (C C20)alkyle ;
ledit groupement alkyle pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué de :
halogène, -C(0)ORe, -ORe, -N(Re)(Rf), -C(0)-N(Re)(Rf), -SH, -SRe, -S02OH, -S02-N(Re)(Rf) -SCN, (C6-Ci0)aryle et un groupement chimique fonctionnel permettant le greffage à un vecteur ou une biomolécule ;
Re et Rf étant indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupement (d- C20)alkyle ;
- et Z2 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi le groupe constitué de :
H, (CrC4)alkyle, halogène, -ORg, -N(Rg)(Rh), -SH et -SRg,
Rg et Rh étant indépendamment l'un de l'autre, choisi parmi le groupe constitué de :
H, un groupement (CrC4)alkyle, 2-THP (tétrahydropyranyle), tosyle, nosyle, TMS (triméthylsilyle), -0-C(0)Rt, -C(0)Rt, -OC(0)ORt, -NH-C(0)-ORt, -NH-C(0)Rt ; Rt étant choisi parmi : (CrC4)alkyle tel que le méthyle ou le tert-butyle, benzyle, allyle et trifluorométhyle ;
lesdits groupements alkyles pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué de :
halogène, -C(0)ORp, -ORp, -N(Rp)(Rq), -C(0)-N(Rp)(Rq), -SH, -SRp, -S02OH, -S02-N(Rp)(Rq) et -SCN ; Rp et Rq étant indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupement (CrC4)alkyle ;
R est choisi parmi le groupe constitué de :
H, (CrC20)alkyle, (C2-C20)alcényle, (C2-C20)alcynyle, (Ci-C20)alkylène-W, (C2- C20)alcénylène-W et (C2-C20)alcynylène-W ; lesdits groupements alkyle, alcényle, alcynyle, alkylène, alcénylène et alcynylène pouvant éventuellement comprendre un ou plusieurs hétéroatome(s) et/ou un ou plusieurs (C6-C10)arylène(s) et/ou un ou plusieurs biphénylène(s) dans leur chaîne ;
W étant choisi parmi le groupe constitué de :
(C6-C10)aryle, hétéroaryle constitué de 5 à 10 atomes, biphényle, -C(0)ORi , -C(0)-N(Ri)(Rj), -P(0)(ORi)(ORj), -(Rj)P(0)(ORi), -0-P(0)(ORi)(ORj), -SH, - S02OH, -S02-N(Ri)(Rj) et -SCN ;
Ri et Rj étant indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupement (Ci-C20)alkyle ; lesdits groupements alkyle, alcényle, alcynyle, alkylène, alcénylène, alcynylène, aryle et hétéroaryle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué de :
(Ci-C20)alkyle, (C2-C20)alcényle, (C2-C20)alcynyle, halogène, -C(0)ORk, -ORk, - N(Rk)(RI), -C(0)-N(Rk)(RI), -SH, -SRk, -S02OH, -S02-N(Rk)(RI), -SCN, (C6- C10)aryle et biphényle ;
Rk et RI étant indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupement (CrC20)alkyle, ledit alkyle pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué de :
halogène, -C(0)ORm, -ORm, -N(Rm)(Rn), -C(0)-N(Rm)(Rn), -SH, -SRm, -S02OH, -S02-N(Rm)(Rn), -SCN, (C6-C10)aryle et un groupement chimique fonctionnel permettant le greffage à un vecteur ou une biomolécule ;
Rm et Rn étant indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupement (d- C20)alkyle ; ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou l'un de ses isomères optiques ou l'un de ses isomères géométriques ou l'un de ses tautomères ou l'un de ses solvates.
Les inventeurs ont mis au point de nouveaux complexes ligand-métal (complexes appelés également chélates) à partir du macrocycle pyclène (3,6,9,15- tétraazabicyclo[9.3.1 ]pentadéca-1 (15),1 1 ,13-triène). Le macrocycle pyclène est de formule suivante et se distingue donc des macrocycles cyclène ou cyclam :
La structure renforcée des ligands selon l'invention est la suivante, basée sur un macrocycle pyclène substitué et comprenant un pont éthylène entre deux atomes d'azote adjacents et non impliqués dans le c :
Les inventeurs ont découvert que le pont éthylène induit une contrainte structurale sur le cycle pyclène par rapprochement des atomes d'azote pontés. Ainsi, la taille de la cavité interne du ligand est plus petite et beaucoup plus rigide que celle des pyclènes non renforcés. Les doublets des atomes d'azote pointent dans des directions contraintes et impliquent une pré-organisation du ligand.
Cette modification structurale permet notamment de complexer les métaux de façon stable et les complexes sont ainsi inertes. Il est alors possible de préparer des complexes plus stables sur le plan thermodynamique mais aussi plus inertes sur le plan cinétique.
Ces propriétés sont importantes lors de l'utilisation des composés notamment in vivo puisque cela réduit le risque de libération non souhaitée de l'élément complexé en cas de compétition avec le milieu (autres cations, métalliques ou non), autres entités chélatantes, ou conditions nuisibles (milieu réducteur par exemple). De plus, les contraintes stériques et la dimension de la cavité réduite permettent une sélectivité améliorée vis-à-vis de certains métaux.
En particulier, les nouveaux ligands renforcés et leurs complexes peuvent être vectorisés grâce au greffage de biomolécules ou de vecteurs, ce qui permet de cibler leur utilisation thérapeutique ou en imagerie médicale. Définitions
On entend par « ligand », un composé capable de complexer un élément chimique tel qu'un métal, de préférence un radioélément. Selon un mode de réalisation, les ligands au sens de l'invention sont sous forme anionique et peuvent complexer des éléments chimiques sous forme cationique. Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont des ligands, plus particulièrement des ligands renforcés.
Selon un mode de réalisation, on entend par "ligand renforcé" un macrocycle pyclène comprenant un pont éthylénique supplémentaire reliant deux atomes d'azote adjacents dudit macrocycle.
On entend par « radioélément », tout radioisotope connu d'un élément chimique, qu'il soit naturel ou produit artificiellement.
On entend notamment par « élément aux propriétés magnétiques », tout élément qui, soumis à une induction magnétique, se met à produire lui-même, dans le volume qu'il occupe et à l'extérieur, une induction magnétique ainsi que tout élément paramagnétique qui, ne possédant pas de propriété d'aimantation spontanée, acquiert, sous l'effet d'un champ magnétique extérieur, une aimantation dirigée dans le même sens que ce champ d'excitation.
On entend par « complexe », l'association d'un ligand tel que défini ci-dessus avec un élément chimique tel qu'un métal, de préférence un radioélément tel que défini ci- dessus et/ou un élément aux propriétés magnétiques tel que défini ci-dessus. Le terme « complexe » étant synonyme de « chélate ».
Dans le contexte de l'invention, le terme « traiter », « traitement » ou « traitement thérapeutique » signifie inverser, soulager, inhiber la progression de, du trouble ou de l'affection auquel ce terme est applicable, ou un ou plusieurs symptômes d'un tel trouble, de préférence un trouble pathologique.
Le terme « imagerie médicale » désigne les moyens d'acquisition et de restitution d'images du corps humain ou animal à partir de différents phénomènes physiques tels que l'absorption des rayons X, la résonance magnétique nucléaire, la réflexion d'ondes ultrasons ou la radioactivité. Selon un mode de réalisation, le terme « imagerie médicale » se réfère à l'imagerie par rayons X, l'IRM (Imagerie par Résonance Magnétique), la tomographie d'émission monophotonique (TEMP ou SPECT pour « Single Photon Emission Computed Tomography »), la tomoscintigraphie par émission de positons (TEP) et la luminescence. De préférence, la méthode d'imagerie médicale est l'imagerie par rayons X. Selon un mode de réalisation particulier, la méthode d'imagerie médicale est l'IRM si le complexe selon l'invention comprend du Gd(lll), SPECT si le complexe selon l'invention comprend un émetteur gamma et TEP si le complexe selon l'invention comprend un émetteur béta+.
Le terme « (CrC20)alkyle » désigne des hydrocarbures aliphatiques saturés, qui peuvent être linéaires ou ramifiés et comprennent de 1 à 20 atomes de carbone. De préférence, les alkyles comprennent de 1 à 10 atomes de carbone, plus préférentiellement de 1 à 5 atomes de carbone. Par « ramifié », on entend qu'un groupement alkyle est substitué sur la chaîne alkyle principale. Les alkyles préférés selon l'invention sont le méthyle, l'éthyle, le propyle, l'isopropyle ou le tert-butyle.
Le terme « (Ci-C20)alkylène » désigne un radical alkyle tel que défini ci-dessus et divalent. Les alkylènes préférés selon l'invention sont les (d-C3)alkylène soit le méthylène, l'éthylène et le propylène et plus préférentiellement le méthylène.
Le terme « (C2-C2o)alcényle » désigne un alkyle tel que défini ci-dessus, comprenant au moins une double liaison carbone-carbone.
Le terme « (C2-C2o)alcénylène » désigne un alkyle tel que défini ci-dessus, comprenant au moins une double liaison carbone-carbone et divalent.
Le terme « (C2-C20)alcynyle » désigne un alkyle tel que défini ci-dessus, comprenant au moins une triple liaison carbone-carbone.
Le terme « (C2-C20)alcynylène » désigne un alkyle tel que défini ci-dessus, comprenant au moins une triple liaison carbone-carbone et divalent.
Le terme « (C6-C10)aryle » désigne des composés aromatiques hydrocarbonés monocycliques, bicycliques ou tricycliques, en particulier le phényle et le naphtyle.
Selon un mode de réalisation, les radicaux biphényles peuvent être substitués de façon identique aux aryles selon l'invention.
Le terme « hétéroaryle constitué de 5 à 10 atomes » désigne des composés aromatiques hydrocarbonés monocycliques, bicycliques ou tricycliques comprenant de 5 à 10 atomes de carbone et dans lesquels l'un au moins des atomes de carbone est remplacé par un hétéroatome, de préférence N. Selon un mode de réalisation, l'hétéroaryle est un groupement pyridinyle, thiazolyle ou indazolyle.
Le terme « (C6-Ci0)arylène » désigne un aryle tel que défini ci-dessus et divalent, en particulier le phénylène et le naphtylène.
Selon un mode de réalisation, « halogène » désigne F, Cl, Br, I, At et leurs isotopes, de préférence F, Cl, Br, I et leurs isotopes. Selon un mode de réalisation, « halogène » désigne F, Cl, Br, I, At, de préférence F, Cl, Br et I. Parmi les hétéroatomes, peuvent notamment être cités P, N, O et S, de préférence N et O. Selon un mode de réalisation particulier, les groupements alkyle, alcényle et alcynyle des composés de formule générale (I) comprennent 1 ou 2 hétéroatome(s).
Par « vecteur », on entend en particulier des nanovecteurs, des principes actifs, des liposomes, des micelles, des microparticules, des nanoparticules, des particules à base d'oxyde de fer (Ultra Small Particle of Iron Oxide (USPIO), Small Particle of Iron Oxide (SPIO)), des polymersomes et des agrégats de molécules.
Par « biomolécule », on entend en particulier des peptides tels que des peptides cycliques, des pseudopeptides, des polypeptides, des protéines ou des domaines fonctionnels de protéines, des haptènes, des anticorps, des fragments d'anticorps, des vitamines, des hormones, des nucléosides, des nucléotides, de l'ADN, de l'ARN ou des fragments d'ADN ou d'ARN, des acides gras ou des dérivés d'acides gras, des phospholipides ou des dérivés de phospholipides, du cholestérol ou des dérivés du cholestérol, des monosaccharides, des oligosaccharides, des polysaccharides et des polyamines.
Par « groupement chimique fonctionnel permettant le greffage à un vecteur ou à une biomolécule », on entend tout groupement chimique ou fonction chimique permettant après réaction le couplage d'un ligand selon l'invention avec un vecteur ou une biomolécule tels que définis ci-dessus.
Selon un mode de réalisation, on entend par « groupement chimique fonctionnel permettant le greffage à un vecteur ou une biomolécule » un groupement choisi parmi le groupe constitué de : succinimidyle, N-hydroxysuccinimidyle, sulfosuccinimidyle, maléimidyle, biotinyle, squarate, alcynylène vrai (soit un alcynylène de formule
" R1 =CH avec R1 étant un alkylène), thiol (-SH), azide (-N3), hydrazine (-NH-NH2) et isothiocyanate (-SCN).
Le terme « LIPIODOL» se réfère à une huile iodée et de manière préférentielle à la spécialité pharmaceutique LIPIODOL®, solution injectable fabriquée et commercialisée par la société Guerbet et constituée par des esters éthyliques des acides gras iodés de l'huile d'œillette. LIPIODOL® est un produit notamment utilisé pour la visualisation, la localisation et/ou la vectorisation au cours de la chimioembolisation transartérielle du carcinome hépatocellulaire au stade intermédiaire, chez l'adulte ainsi que pour le diagnostic par voie artérielle hépatique sélective de l'extension hépatique des lésions malignes hépatiques ou non. Composés de formule générale (I)
Les composés de formule générale (I), ou ligands renforcés selon l'invention, peuvent avoir des centres de chiralité et être sous différentes formes isomériques. L'invention concerne donc également les isomères optiques (énantiomères ou mélange racémique), géométriques (diastéréoisomères, isomères cis/trans ou Z/E), les tautomères et les solvates tels que les hydrates des composés de formule générale (I).
Selon un mode de réalisation, les composés de formule générale (I) sont sous forme de sel, de préférence sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable.
Par « sel pharmaceutiquement acceptable », on désigne notamment des sels non toxiques permettant de conserver les propriétés des composés selon l'invention. Des exemples de sels pharmaceutiquement acceptables se trouvent dans Berge, et al. ((1977) J. Pharm. Sd, vol. 66, 1 ). Par « sels pharmaceutiquement acceptables », on entend en particulier des sels d'acide ou de base organique ou minérale. Par exemple, les composés de formule générale (I) sont sous forme de sel de chlorhydrate, de bromhydrate, de sodium ou de méglumine.
De préférence, dans la formule (I) ci-dessus,
- Xi, X2, X3, Υι, Y2, Y3, Y4, Y5 et Y6 sont choisis indépendamment les uns des autres parmi le groupe constitué de :
H, (CrC2o)alkyle, (C2-C20)alcényle, (C2-C20)alcynyle, (C6-C10)aryle, halogène, azoture (-N3), -C(0)ORa, -ORa, -N(Ra)(Rb), -C(0)-N(Ra)(Rb), -SH, -S02OH, - SCN et un groupement chimique fonctionnel permettant le greffage à un vecteur ou à une biomolécule ; Ra et Rb étant indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupement (CrC20)alkyle ; lesdits groupements alkyle, alcényle et alcynyle pouvant éventuellement comprendre un ou plusieurs hétéroatome(s) et/ou un ou plusieurs (C6- Cio)arylène(s) et/ou un ou plusieurs biphénylène(s) dans leur chaîne ; et lesdits groupements alkyle, alcényle, alcynyle et (C6-Ci0)aryle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué de :
halogène, -C(0)ORc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)-N(Rc)(Rd), -SH, -S02OH, -SCN, (C6-Cio)aryle et un groupement chimique fonctionnel permettant le greffage à un vecteur ou une biomolécule ; Rc et Rd étant indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupement (C C20)alkyle ;
ledit groupement alkyle pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué de :
halogène, -C(0)ORe, -ORe, -N(Re)(Rf), -C(0)-N(Re)(Rf), -SH, -S02OH, -SCN,
(C6-C10)aryle et un groupement chimique fonctionnel permettant le greffage à un vecteur ou une biomolécule ;
Re et Rf étant indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupement (C C20)alkyle ;
- ∑! et Z2 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi le groupe constitué de :
H, (CrC4)alkyle, halogène, -ORg, -N(Rg)(Rh) et -SH;
Rg et Rh étant indépendamment l'un de l'autre, choisi parmi le groupe constitué de :
H, un groupement (d-C4)alkyle, 2-THP (tétrahydropyranyle), tosyle, nosyle, TMS
(triméthylsilyle), -0-C(0)Rt, -C(0)Rt, -OC(0)ORt, -NH-C(0)-ORt, -NH-C(0)Rt ; Rt étant choisi parmi : (CrC4)alkyle tel que le méthyle ou le tert-butyle, benzyle, allyle et trifluorométhyle ;
lesdits groupements alkyles pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué de :
halogène, -C(0)ORp, -ORp, -N(Rp)(Rq), -C(0)-N(Rp)(Rq), -SH, -S02OH et -SCN ; Rp et Rq étant indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupement (C C4)alkyle ;
R est choisi parmi le groupe constitué de :
H, (CrC20)alkyle, (C2-C20)alcényle, (C2-C20)alcynyle, (CrC2o)alkylène-W, (C2-
C20)alcénylène-W et (C2-C20)alcynylène-W ;
lesdits groupements alkyle, alcényle, alcynyle, alkylène, alcénylène et alcynylène pouvant éventuellement comprendre un ou plusieurs hétéroatome(s) et/ou un ou plusieurs (C6-Ci0)arylène(s) et/ou un ou plusieurs biphénylène(s) dans leur chaîne ;
W étant choisi parmi le groupe constitué de :
(C6-Cio)aryle, hétéroaryle constitué de 5 à 10 atomes, biphényle, -C(0)ORi , - C(0)-N(Ri)(Rj), -P(0)(ORi)(ORj), -P(0)(ORi), -0-P(0)(ORi)(ORj), -SH, -S02OH et -SCN ;
Ri et Rj étant indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupement (CrC20)alkyle ; lesdits groupements alkyle, alcényle, alcynyle, alkylène, alcénylène, alcynylène, aryle et hétéroaryle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué de :
(Ci-C20)alkyle, (C2-C2o)alcényle, (C2-C2o)alcynyle, halogène, -C(0)ORk, -ORk, - N(Rk)(RI), -C(0)-N(Rk)(RI), -SH, -S02OH, -SCN, (C6-C10)aryle et biphényle ;
Rk et RI étant indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupement (CrC20)alkyle, ledit alkyle pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué de :
halogène, -C(0)ORm, -ORm, -N(Rm)(Rn), -C(0)-N(Rm)(Rn), -SH, -S02OH, -SCN, (C6-Cio)aryle et un groupement chimique fonctionnel permettant le greffage à un vecteur ou une biomolécule ;
Rm et Rn étant indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupement (d- C20)alkyle.
Selon un mode de réalisation, R est choisi parmi le groupe constitué de :
H, (CrC20)alkyle, (Ci-C20)alkylène-W;
lesdits groupements alkyle et alkylène pouvant éventuellement comprendre un ou plusieurs hétéroatome(s) et/ou un ou plusieurs (C6-Ci0)arylène(s) et/ou un ou plusieurs biphénylène(s) dans leur chaîne, de préférence un groupement biphénylène ;
W étant choisi parmi le groupe constitué de:
(C6-C10)aryle, hétéroaryle constitué de 5 à 10 atomes, -C(0)ORi , -C(0)-N(Ri)(Rj), - P(0)(ORi)(ORj), -(Rj)P(0)(ORi), -0-P(0)(ORi)(ORj), -SH, -SRi, -S02OH, -S02-N(Ri)(Rj), - SCN et un groupement biphényle;
Ri et Rj étant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement (CrC20)alkyle ;
lesdits groupements alkyle, alkylène, aryle et hétéroaryle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué de :
(CrC20)alkyle, (C2-C20)alcényle, (C2-C20)alcynyle, halogène, -C(0)ORk, -ORk, -N(Rk)(RI), -C(0)-N(Rk)(RI), -SH, -SRk, -S02OH, -S02-N(Rk)(RI), -SCN, (C6-Ci0)aryle et un groupement biphényle ;
Rk et RI étant indépendamment les uns des autres H ou un groupement (CrC20)alkyle.
Selon un mode particulier de réalisation, R est choisi parmi le groupe constitué de :
H, (CrC20)alkyle, (Ci-C20)alkylène-W;
W étant un groupement phényle ou pyridinyle, lesdits groupements alkyle, alkylène, phényle ou pyridinyle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué de :
(Ci-C20)alkyle, (C2-C20)alcényle, (C2-C20)alcynyle, halogène, -C(0)ORk, -ORk, -N(Rk)(RI), -C(0)-N(Rk)(RI), -SH, -SRk, -S02OH, -S02-N(Rk)(RI) -SCN, (C6-C10)aryle et un groupement biphényle ;
Rk et RI étant indépendamment les uns des autres H ou un groupement (CrC20)alkyle.
Selon un mode de réalisation, R est choisi parmi le groupe constitué de :
H, (CrC20)alkyle, (d-C^alkylène-W;
W étant choisi parmi le groupe constitué de:
(C6-Cio)aryle, hétéroaryle constitué de 5 à 10 atomes, -C(0)ORi, -C(0)-N(Ri)(Rj), - P(0)(ORi)(ORj), -(Rj)P(0)(ORi), -0-P(0)(ORi)(ORj), -SH, -S02OH, -S02-N(Ri)(Rj) et - SCN ;
Ri et Rj étant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement (CrC20)alkyle ;
lesdits groupements alkyle, alkylène, aryle et hétéroaryle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué de :
(CrC20)alkyle, (C2-C20)alcényle, (C2-C20)alcynyle, halogène, -C(0)ORk, -ORk, -N(Rk)(RI),
-C(0)-N(Rk)(RI), -SH, -SRk, -S02OH, -S02-N(Rk)(RI), -SCN et (C6-Ci0)aryle ;
Rk et RI étant indépendamment les uns des autres H ou un groupement (CrC20)alkyle.
Selon un mode particulier de réalisation, R est choisi parmi le groupe constitué de :
H, (CrC20)alkyle, (CrC2o)alkylène-W;
W étant choisi parmi le groupe constitué de:
(C6-C10)aryle, hétéroaryle constitué de 5 à 10 atomes, -C(0)ORi , -C(0)-N(Ri)(Rj), - P(0)(ORi)(ORj), -P(0)(ORi), -0-P(0)(ORi)(ORj), -SH, -S02OH et -SCN ;
Ri et Rj étant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement (CrC20)alkyle ;
lesdits groupements alkyle, alkylène, aryle et hétéroaryle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué de :
(CrC20)alkyle, (C2-C20)alcényle, (C2-C20)alcynyle, halogène, -C(0)ORk, -ORk, -N(Rk)(RI), -C(0)-N(Rk)(RI), -SH, -S02OH, -SCN et (C6-Ci0)aryle ;
Rk et RI étant indépendamment les uns des autres H ou un groupement (CrC20)alkyle.
Selon un mode particulier de réalisation, R est choisi parmi H, (Cr5)alkylène- C(0)ORk ou est de formule suivante (i) : Rz étant choisi parmi (CrC10)alkyle, (C2-C10)alcényle, (C2-C10)alcynyle, halogène, - C(0)ORk, -ORk, -N(Rk)(RI), -C(0)-N(Rk)(RI), -SH, -SRk, -S02OH ,-S02-N(Rk)(RI) et - SCN ;
Rk et RI étant indépendamment les uns des autres H ou un groupement (CrC10)alkyle.
Selon un mode de réalisation, R est choisi parmi H, (CrC20)alkyle, (C2-
C20)alcényle, (C2-C20)alcynyle, (CrC2o)alkylène-W, (d-C^alcénylène-W et (C C20)alcynylène-W ;
W étant choisi parmi le groupe constitué de :
-COOH, -P(0)(OH)2, -(Ri)P(0)-OH, -OH, -SH, -C(0)-N(Ri)(Rj) avec Ri et Rj tels que définis ci-dessus, et
Q étant choisi parmi (CrC20)alkyle, (C2-C20)alcényle, (C2-C20)alcynyle, halogène, - C(0)ORk, -ORk, -N(Rk)(RI), -C(0)-N(Rk)(RI), -SH, -SRk, -S02OH ,-S02-N(Rk)(RI) et - SCN ;
Rk et RI étant indépendamment les uns des autres H ou un groupement (CrC20)alkyle.
Selon un mode de réalisation, R est choisi parmi H, (CrC20)alkyle, (C2- C20)alcényle, (C2-C20)alcynyle, (CrC2o)alkylène-W, (CrC2o)alcénylène-W et (C C20)alcynylène-W ;
W étant choisi parmi le groupe constitué de :
-COOH, -P(0)(OH)2, -P(0)-OH, -OH, -SH, -C(0)-N(Ri)(Rj) avec Ri et Rj tels que définis ci- dessus, et
Q étant choisi parmi (C1-C20)alkyle, (C2-C20)alcényle, (C2-C20)alcynyle, halogène,
C(0)ORk, -ORk, -N(Rk)(RI), -C(0)-N(Rk)(RI), -SH, -S02OH et -SCN ;
Rk et RI étant indépendamment les uns des autres H ou un groupement (CrC20)alkyle.
Selon un mode de réalisation, R est choisi parmi H, (CrC5)alkyle, (CrC5)alkylène- W ; W étant choisi parmi le groupe constitué de :
- -P(0)(OH)2, -(Q)P(0)-OH
avec Q étant tel que défini ci-dessus,
et de préférence W étant choisi parmi le groupe constitué de :
-COOH -P(0)(OH)2, -P(0)-OH,
avec Q étant tel que défini ci-dessus.
Selon un mode de réalisation, R est différent de H.
Selon un mode de réalisation, W est choisi parmi un (C6-C10)aryle, un hétéroaryle constitué de 5 à 10 atomes, ou un groupement -C(0)ORi avec Ri tel que défini ci-dessus.
Selon un mode de réalisation particulier, W est un phényle, un pyridinyle ou un groupement -C(0)ORi avec Ri tel que défini ci-dessus. Selon un mode de réalisation particulier, Ζλ et Z2 identiques ou différents, sont H, OH ou Cl, de préférence H. Selon un mode de réalisation, X1 ; X2, X3, Υι , Y2, Y3, Y4, Y5 et Y6 sont choisis indépendamment les uns des autres parmi le groupe constitué de :
H, (CrC2o)alkyle, (C2-C20)alcényle, (C2-C20)alcynyle, halogène, azoture (-N3),
lesdits groupements alkyle, alcényle et alcynyle pouvant éventuellement comprendre un ou plusieurs hétéroatome(s) et/ou un ou plusieurs (C6-C10)arylène(s) et/ou un ou plusieurs biphénylène(s) dans leur chaîne ; et
lesdits groupements alkyle, alcényle et alcynyle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué de :
halogène, -C(0)ORc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)-N(Rc)(Rd), -SH, -SRc, -S02OH, -S02- N(Rc)(Rd) -SCN, (C6-Ci o)aryle et un groupement chimique fonctionnel permettant le greffage à un vecteur ou une biomolécule
(de préférence parmi le groupe constitué de halogène, -C(0)ORc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -
C(0)-N(Rc)(Rd), -SH, -S02OH, -S02-N(Rc)(Rd) -SCN, (C6-Ci 0)aryle et un groupement chimique fonctionnel permettant le greffage à un vecteur ou une biomolécule) ;
Rc et Rd étant indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupement (CrC20)alkyle.
Selon un mode de réalisation, X1 ; X2 et X3, sont choisis indépendamment les uns des autres parmi le groupe constitué de : H, halogène, (C2-C20)alcynyle, (C6-C10)aryle ou azoture, plus préférentiellement H.
Selon un mode de réalisation, Y1 ; Y2, Y3, Y4, Y5 et Y6 sont choisis indépendamment les uns des autres parmi le groupe constitué de :
H, (CrC20)alkyle, (C2-C20)alcényle et (C2-C20)alcynyle, lesdits groupements alkyle, alcényle et alcynyle pouvant éventuellement comprendre un ou plusieurs hétéroatome(s) et/ou un ou plusieurs (C6-C10)arylène(s) et/ou un ou plusieurs biphénylène(s) dans leur chaîne.
Selon un mode de réalisation particulier, Y1 ; Y2, Y3, Y4, Y5 et Y6 sont H.
Selon un mode de réalisation particulier Y2 et Y3 sont H ou OH, de préférence H. Selon un mode de réalisation, les composés selon l'invention sont de formule (II) suivante :
(II)
avec X2 et R étant tels que définis ci-dessus, de préférence X2 est H, halogène, (C2-C20)alcynyle, (C6-C10)aryle ou azoture, plus préférentiellement H.
L'invention concerne également un composé choisi parmi le groupe constitué des composés suivants :
dans laquelle Rk est H ou un groupement (CrC20)alkyle, notamment H ou un groupement CrC4)alkyle, de préférence un méthyle,
dans laquelle Rk est H ou un groupement (CrC20)alkyle, notamment H ou un groupement (CrC4)alkyle, de préférence un t-butyle. Selon un mode de réalisation, les groupements alkyles des radicaux Ra, Rb, Rc et Rd ne sont pas substitués. Selon un mode de réalisation, les groupements alkyles des radicaux Ζλ et Z2 ne sont pas substitués.
Selon un mode de réalisation, les composés selon l'invention sont de formule générale (I) suivante :
dans laquelle :
- X1 ; X2, X3, Υι , Y2, ^ 3, ^ 4, Y 5 et Y6 sont choisis indépendamment les uns des autres parmi le groupe constitué de :
H, (CrC2o)alkyle, (C2-C20)alcényle, (C2-C20)alcynyle, (C6-C10)aryle, halogène, -C(0)ORa, -ORa, -N(Ra)(Rb), -C(0)-N(Ra)(Rb), -SH, -SRa, -S02OH, S02- N(Ra)(Rb), -SCN et un groupement chimique fonctionnel permettant le greffage à un vecteur ou à une biomolécule ; Ra et Rb étant indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupement (CrC20)alkyle ;
lesdits groupements alkyle, alcényle et alcynyle pouvant éventuellement comprendre un ou plusieurs hétéroatome(s) et/ou un ou plusieurs (C6- Cio)arylène(s) et/ou un ou plusieurs biphénylène(s) dans leur chaîne ;
- Zi et Z2 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi le groupe constitué de :
H, (CrC4)alkyle, halogène, -ORg, -N(Rg)(Rh), -SH et -SRg;
Rg et Rh étant indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupement (C
C4)alkyle ; choisi parmi le groupe constitué de H, (Ci-C20)alkyle, (C2-C2o)alcényle, (C2-C2o)alcynyle, (C1-C20)alkylène-W, (C2- C20)alcénylène-W et (C2-C20)alcynylène-W ;
W étant choisi parmi le groupe constitué de :
(C6-C10)aryle, hétéroaryle constitué de 5 à 10 atomes, -C(0)ORi , -C(0)-N(Ri)(Rj), -P(0)(ORi)(ORj), -(Rj)P(0)(ORi), -0-P(0)(ORi)(ORj), -SH, -S02OH ,-S02-
N(Ri)(Rj), et -SCN ;
Ri et Rj étant indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupement (CrC20)alkyle ; lesdits groupements alkyle, alcényle, alcynyle, alkylène, alcénylène, alcynylène, aryle et hétéroaryle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué de :
(CrC20)alkyle, (C2-C20)alcényle, (C2-C20)alcynyle, halogène, -C(0)ORk, -ORk, - N(Rk)(RI), -C(0)-N(Rk)(RI), -SH, -SRk, -S02OH, -S02-N(Rk)(RI), -SCN et (C6- Cio)aryle ;
Rk et RI étant indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupement (CrC20)alkyle.
Complexes
L'invention concerne également un complexe d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels, tel que défini ci-dessus, avec un élément chimique M, de préférence un métal. Selon un mode de réalisation, M est un cation métallique. Selon un mode de réalisation, M est un cation métallique naturel ou un radioélément, préférentiellement un radioélément.
Selon un mode de réalisation, M est choisi parmi les métaux de transition (Se, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Y, Zr, Nb, Mo, Te, Ru, Rh, Pd, Ag, Hf, Ta, W, Re, Os, Ir, Pt, Au, Rf, Db, Sg, Bh, Hs, Cn), les terres rares (Se, Y, La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb et Lu), le strontium (Sr), le magnésium (Mg), le rubidium (Rb), le gallium (Ga), le zinc (Zn), l'arsenic (As), l'aluminium (Al), le plomb (Pb), le bismuth (Bi) et l'indium (In).
Selon un mode de réalisation, M est choisi parmi les métaux de transition (Se, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Y, Zr, Nb, Mo, Te, Ru, Rh, Pd, Ag, Hf, Ta, W, Re, Os, Ir, Pt, Au, Rf, Db, Sg, Bh, Hs, Cn), le strontium (Sr), le magnésium (Mg), le rubidium (Rb), le gallium (Ga), le zinc (Zn), l'arsenic (As), l'aluminium (Al), le plomb (Pb), le bismuth (Bi) et l'indium (In). Selon un mode particulier de réalisation, M est choisi parmi les métaux de transition (Se, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Y, Zr, Nb, Mo, Te, Ru, Rh, Pd, Ag, Hf, Ta, W, Re, Os, Ir, Pt, Au, Rf, Db, Sg, Bh, Hs, Cn).
Selon un mode particulier de réalisation, M est choisi parmi les lanthanides et est préférentiellement Gd, et en particulier l'ion Gd3+
Selon un mode particulier de réalisation, M est choisi parmi Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Ga, As, Se, Al, Te, Pd et Pt. M est encore plus préférentiellement choisi parmi Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn et Ga.
Les formes stables ou radioactives de ces éléments peuvent être : 68Ga, 67Ga, 52Mn,52mMn, 99mTc, "Te, 91 Y, 91mY, 90Y, 88Y, 55Fe, 59Fe, 195mPt, 103Pd, 186Re, 188Re, 67Cu, 64Cu, 212Pb, 212Bi, 213Bi, 111 In, 26AI, 82Sr, 28Mg, 44Ti, 47Sc, 51Cr, 57Co, 81 Rb, 82Rb, 192lr, 117mSn.
Selon un mode de réalisation particulier, dans le cadre d'applications en imagerie ou en thérapie telles que définies ci-après, M est choisi parmi :
68Ga, 67Ga, 52Mn, 99mTc, 90Y, 86Y, 59Fe, 195mPt, 103Pd, 186Re, 188Re, 67Cu, 64Cu, 212Pb, 212Bi, 213Bi et 111 ln.
Selon un autre mode de réalisation, dans le cadre d'applications en industrie en tant que catalyseurs, M est choisi parmi : Pd, Rh, Ru, Pt, Ag, Au et Re.
Selon un autre mode de réalisation, dans le cadre d'applications dans les outils de diagnostic in vitro M est choisi parmi les lanthanides, Fe, Rh et Ru.
Composition pharmaceutique
L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus ou un complexe tel que défini ci-dessus, et éventuellement un ou plusieurs excipient(s) pharmaceutiquement acceptable(s).
La composition peut en outre comprendre un tampon choisi parmi les tampons d'usage établi comme par exemple les tampons lactate, tartrate, malate, maléate, succinate, ascorbate, carbonate, tris((hydroxyméthyl)aminométhane), HEPES (acide 2-[4- (2-hydroxyéthyl)-1 -pipérazine]éthanesulfonique), MES (acide 2-morpholino éthanesulfonique), tampon phosphate salin (souvent abrégé PBS, de l'anglais « phosphate buffered saline ») et les mélanges de ceux-ci.
La composition pharmaceutique peut comprendre une phase huileuse, notamment une huile iodée. Selon un mode de réalisation particulier, la composition pharmaceutique comprend en outre des esters éthyliques d'acides gras iodés de l'huile d'œillette.
Selon un mode de réalisation, la composition pharmaceutique selon l'invention est constituée d'une huile iodée et de complexes selon l'invention. Typiquement, la composition pharmaceutique selon l'invention est constituée de LIPIODOL® et de complexes selon l'invention. LIPIODOL® est constitué d'esters éthyliques d'acides gras iodés de l'huile d'œillette.
De préférence, la composition pharmaceutique selon l'invention est radio-opaque, et donc visible par radiographie aux rayons X.
Selon un mode de réalisation particulier, la composition pharmaceutique est une composition injectable. Selon un mode de réalisation, la composition pharmaceutique selon l'invention est administrée par injection hépatique intra-artérielle.
La présente invention concerne également une méthode d'imagerie du corps entier ou d'une partie du corps d'un individu comprenant une étape d'obtention d'une ou plusieurs images du corps entier ou d'une partie du corps d'un individu par une technique d'imagerie médicale, dans laquelle ledit corps entier ou ladite partie du corps de l'individu comprend le complexe ou la composition pharmaceutique tels que définis ci-dessus.
L'invention concerne également un produit de contraste comprenant le complexe d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels tel que défini ci-dessus.
L'invention concerne également un complexe ou une composition pharmaceutique tels que définis ci-dessus, pour son utilisation en imagerie médicale.
L'invention concerne également l'utilisation d'un complexe ou d'une composition pharmaceutique tels que définis ci-dessus en imagerie médicale.
Selon un mode de réalisation, les techniques d'imagerie suivantes seront utilisables en fonction de la nature de l'élément chimique M du complexe tel que défini ci- dessus:
- dans le cas où l'élément chimique M est un émetteur de rayons gamma, la tomographie ou tomoscintigraphie par émission monophotonique (TEMP) appelée aussi SPECT en anglais pour « Single Photon Emission Computed Tomography » est utilisable,
- dans le cas où l'élément chimique M est un émetteur de positrons, la tomographie par émission de positons (TEP), aussi appelée PET ou PET scan en anglais pour «Positron Emission Tomography » est utilisable.
- dans le cas où l'élément chimique M est du gadolinium ou du manganèse, l'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) est utilisable.
L'invention concerne un complexe d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels tel que défini ci-dessus pour son utilisation à des fins de diagnostic in vivo. L'invention concerne également l'utilisation d'un complexe selon l'invention en tant que catalyseur, en particulier dans des réactions stéréospécifiques, stéréosélectives, diastéréospécifiques, diastéréosélectives stéréospécifiques et des réactions de couplage. L'invention concerne un complexe ou une composition pharmaceutique tels que définis ci-dessus, pour son utilisation dans le traitement de cancers.
L'invention concerne l'utilisation d'un complexe tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament pour le traitement de cancers.
L'invention concerne une méthode de traitement thérapeutique d'un patient atteint d'un cancer, comprenant l'administration audit patient d'un complexe ou d'une composition pharmaceutique tels que définis ci-dessus. En particulier ladite méthode de traitement ne comprend pas d'étape de traitement chirurgical.
La méthode de traitement thérapeutique, le complexe ou la composition pharmaceutique pour son utilisation dans le traitement de cancers tels que définis ci- dessus reposent en particulier sur le fait que l'élément chimique M du complexe ou d'une composition pharmaceutique tels que définis ci-dessus émette des rayonnements qui détruisent les cellules cancéreuses. Le complexe tel que défini ci-dessus utilisé pour la préparation d'un médicament pour le traitement de cancers, comprend en particulier un élément chimique M qui émet des rayonnements beta (moins), des électrons Auger ou des particules alpha.
Par « cancer », on entend une prolifération cellulaire anormale (également appelée tumeur) au sein d'un tissu normal de l'organisme. Ces cellules cancéreuses dérivent toutes d'un même clone, cellule initiatrice du cancer qui a acquis certaines caractéristiques lui permettant de se diviser indéfiniment. Au cours de l'évolution de la tumeur, certaines cellules cancéreuses peuvent migrer hors de leur lieu de production et former des métastases.
Parmi les cancers, on peut notamment citer les cancers du foie, en particulier les cancers primitifs du foie, de préférence les hépatocarcinomes. Selon un mode de réalisation particulier, on peut citer parmi les cancers, l'hépatocarcinome, l'hémangioendothéliome épithélioïde, le cholangiocarcinome, les tumeurs neuroendocrines et les métastases d'autres cancers telles que les métastases du cancer colorectal.
Selon un mode de réalisation particulier, le cancer est un carcinome hépatocellulaire au stade intermédiaire, chez l'adulte. Procédé de préparation des composés de formule générale (I) et complexation
L'invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) suivante :
X1 ; X2, X3, Υι , Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Z1 ; Z2 et R étant tels que définis ci-dessus,
ledit procédé comprenant une étape de réduction C d'un composé de formule suivante (XI I I) :
dans laquelle X1 ; X2, X3, Y1 , Y2, Y3, Y4, Y5, Ye et R sont tels que définis ci-dessus, en présence d'un mélange d'un réducteur A-BH4 et d'un acide organique, avec A étant choisi parmi le groupe constitué de Li, Na, K, Zn et (Me3)N ;
pour obtenir un composé de formule (Γ) suivante :
Y3 Y4 (Γ)
dans laquelle Xi , Χ2, Χ3, Υι , Υ2, Υ3, Υ4, Ys, Ye et R sont tels que définis ci-dessus.
Les composés de formule (Γ) correspondent à des composés de formule (I) dans laquelle Z1=Z2=H.
Généralement, l'étape de réduction C conduit à la formation d'un composé intermédiaire de formule (XX) :
dans laquelle X1 , X2, X3, Y1 , Y2, Y3, Y4, Y5, Ye et R sont tels que définis ci-dessus.
Dans un mode de réalisation, l'étape de réduction C conduit à la formation d'au moins un des com osés intermédiaires de formules (XXI) et (XXII) suivantes :
(XXI I) dans lesquelles X1 ; X2, X3, Υι , Y2, Y3, Y4, Y5, Ye et R sont tels que définis ci-dessus.
Selon un mode de réalisation préféré, l'étape de réduction C est effectuée en présence d'un mélange du réducteur NaBH4 avec de l'acide trifluoroacétique (mélange NaBH4/TFA).
Selon un mode de réalisation, l'acide organique est choisi parmi l'acide acétique, l'acide trifluoroacétique, et leurs mélanges. Selon un mode de réalisation, l'acide acétique est utilisé en mélange avec NaBH4 ou (Me)4NBH4. Selon un autre mode de réalisation, l'acide trifluoroacétique est utilisé en mélange avec NaBH4.
Les acides organiques et les borohydrures (A-BH4) utilisables selon l'invention sont notamment décrits dans Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Léo A. Paquette Editor) John Wiley 1995.
Selon un mode de réalisation, le ratio A-BH4/acide organique, de préférence le ratio NaBH4/TFA, est de 1 /1 . Selon un mode de réalisation, le nombre d'équivalents du mélange A-BH4/acide organique est compris entre 2 et 10, de préférence 5, par fonction amide des composés de formule (XIII) (soit par fonction amide portée par les atomes d'azote appartenant au cycle pyclène).
Selon un mode de réalisation, l'étape de réduction C est effectuée en présence d'un solvant organique, de préférence choisi parmi le tétrahydrofurane, le dichlorométhane (aussi appelé DCM ou CH2CI2 ci-après), l'acétonitrile, le méthanol, l'éthanol, le chloroforme ou leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation, l'étape de réduction C est réalisée sous atmosphère inerte. Selon un mode de réalisation, l'étape de réduction C est réalisée à température ambiante, c'est-à-dire de préférence comprise entre 15°C et 25°C. Selon un mode de réalisation, le mélange du réducteur A-BH4 et de l'acide organique est réalisé à une température comprise entre 0°C et 25°C, de préférence environ 0°C.
Selon un mode de réalisation, le procédé selon l'invention comprend avant ladite étape de réduction C, une étape de condensation A d'un composé de formule (X) suivante :
Y3 Y4 (X)
Χι , Χ2, Χ3, Υι , 2, Υ3, Υ4, Υ5 et Υ6 étant tels que définis ci-dessus,
avec un composé de formule (XI) suivante :
avec E étant un (d-C4)alkyl, de préférence un éthyle ou un méthyle ;
Selon un mode de réalisation, le composé de formule (XI) est choisi parmi les composés suivants :
pour obtenir un composé de formule (XI I) suivante
Xi , 2, 3, Υι , Y2, Y3, Y4, Y5 et Y6 étant tels que définis ci-dessus.
Selon un mode de réalisation, l'étape de condensation A est réalisée en présence d'un solvant polaire tel que le méthanol, l'éthanol ou leurs mélanges. Selon un mode de réalisation, l'étape de condensation A est réalisée à température ambiante, soit comprise entre 15°C et 25°C.
Selon un mode réalisation et lorsque R est différent de H, le procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'invention comprend entre l'étape A et l'étape C, une étape de fonctionnalisation B d'un composé de formule (XII) suivante :
X1 ; X2, X3, Yi , Y2, Y3, Y4, Y5 et Y6 étant tels que définis ci-dessus,
pour obtenir un composé de formule (XIII) suivante :
X1 ; X2, X3, Υι , Y2, Y3, Y4, Y5, Y6 et R étant tels que définis ci-dessus. Par fonctionnalisation B, on entend l'ajout du groupement R lorsqu'il est différent de H sur un composé de formule (XI I).
Selon un mode de réalisation, le procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'invention comprend après l'étape C et lorsque l'un au moins des groupements Ζλ et Z2 est différent de H, une étape de fonctionnalisation D' d'un composé de formule (Γ) suivante :
dans laquelle X1 ; X2, X3, Y1 , Y2, Y3, Y4, Y5, Ye et R sont tels que définis ci-dessus, pour obtenir un composé de formule (I) telle que selon l'invention dans laquelle l'un au moins des groupements Ζ et Z2 est différent de H.
Selon un mode de réalisation, le procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'invention comprend avant l'étape C et lorsque l'un au moins des groupements Zi et Z2 est différent de H, une étape de fonctionnalisation D d'un composé de formule (XI I I) suivante :
dans laquelle Xi , X2, X3, Y1 , Y2, Y3, Y4, Y5, Ye et R sont tels que définis ci-dessus,
pour obtenir un composé de formule (I) telle que selon l'invention dans laquelle l'un au moins des groupements Ζλ et Z2 est différent de H.
Par fonctionnalisation D ou D', on entend l'ajout ou la modification d'un groupement Ζλ et/ou Z2 pour obtenir, à la fin du procédé, un composé de formule (I) dans laquelle l'un au moins des groupements Ζλ et Z2 est différent de H.
Les étapes de fonctionnalisation B et D peuvent être réalisées selon des méthodes connues de l'homme du métier.
Selon un mode de réalisation, les étapes A, B, C et D telles que définies ci-dessus peuvent s'enchaîner selon l'un des schémas suivants :
A= Condensation
B = Fo ncti o nnali satio n
C= Réduction
D= Conversion Z
D D
Enchaînement possible des étapes A, B, C, D Selon un mode de réalisation, la réduction C du composé de formule suivante
conduit à la formation d'au moins un des composés intermédiaires de formules suivantes
Selon un mode de réalisation, la réduction C du composé de formule suivante :
conduit à la formation d'au moins un des composés intermédiaires de formules suivantes
dans lesquelles R est tel que défini ci-dessus.
Selon un mode de réalisation, la fonctionnalisation du composé de formule suivante :
conduit à la formation d'au moins un des composés intermédiaires de formules suivantes :
Selon un mode de réalisation, le procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'invention comprend les étapes suivantes :
- étape A de condensation telle que définie ci-dessus ; puis
- éventuellement étape B de fonctionnalisation telle que définie ci-dessus ; puis - étape C de réduction telle que définie ci-dessus ; puis
- éventuellement étape D de fonctionnalisation telle que définie ci-dessus.
L'invention concerne également un procédé de préparation d'un complexe tel que selon l'invention comprenant une étape de complexation d'un élément chimique M tel que défini ci-dessus avec un ligand selon l'invention, ladite étape étant de préférence une étape de radiomarquage.
La complexation est de préférence réalisée par micro-ondes.
Description des Figures
Figure 1 : Spectres RMN 1 H et 13C du composé 2a.
Figure 2 : Spectres RMN 1 H et 13C du complexe [Zn(2a)](CI04).
Figure 3 : Spectrométrie de masse du composé 3a.
Figure 4 : Spectrométrie de masse du composé 4.
Figure 5 : Spectre RMN 13C du composé 4 (CDCI3, 75.45 MHz, 298K)
Figure 6 : Spectre obtenu en HPLC-MS lors de l'analyse du précipité contenant le composé 2c et le lactame correspondant.
Figure 7 : Structure du composé 1 1 obtenue par diffraction des rayons X.
Figure 8 : Structure du complexe [Mn(2a)](CI04) obtenue par diffraction des rayons X.
Les exemples ci-dessous sont donnés à titre illustratif et ne sont pas limitatifs de la présente invention.
EXEMPLES
Les acronymes utilisés dans le texte ci-après auront les significations suivantes :
ACN : acétonitrile
DCM : dichlorométhane
DIPEA : diisopropyléthyl aminé
EtOH : éthanol
MeOH : méthanol
NaOH : soude
TA : température ambiante
TFA : acide trifluoroacétique
THF : Tétrahydrofurane
Exemple 1 : Préparation des ligands renforcés de formule (I) selon l'invention 1- Etape de condensation A selon l'invention :
Une solution de diéthyloxalate (2,02 g, 13.8 mmol) dans EtOH (100 mL) a été ajoutée à une solution de pyclène 1 " (2,37 g, 1 1 .5 mmol) dans EtOH (200 mL). Le mélange a été agité à température ambiante pendant toute la nuit puis concentré. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne d'alumine (CH2CI2/MeOH 98/2). Le produit final 2" a été obtenu sous forme de solide blanc (0,548 g, 19 %) et correspond à un composé de formule (XII) selon l'invention.
1 H RMN (300 MHz, CDCI3) : 7.52 (t, 1 H, 3J = 7.7 Hz), 7.02 (d, 1 H, 3J = 7.9 Hz), 6.93 (d, 1 H, 3J = 7.5 Hz), 5.59 (d, 1 H, 2J = 16.2 Hz), 4.62 (ddd, 1 H, 2J = 13.9 Hz, 3J = 1 1 .1 Hz, 3J = 2.5 Hz), 4.08 (d, 1 H, 2J = 16.6 Hz), 3.95 (d, 1 H, 2J = 17.3 Hz), 3.77 (ddd, 1 H, 2J = 13.9 Hz, 3J = 10.6 Hz, 3J = 4.52 Hz), 3.70 (d, 1 H, 2 J = 17.3 Hz), 3.5 (ddd, 1 H, 2J = 12.4 Hz, 3J = 10.6 Hz, 3J = 4.5 Hz), 3.24 (dt, 1 H, 2J = 13.9 Hz, 3J = 4.4 Hz), 3.13 (dt, 1 H, 2J = 12.4 Hz, 3J = 4.1 Hz), 3.01 (dt, 1 H, 2J = 12.2 Hz, 3J = 3.2 Hz), 2.83 (dt, 1 H, 2J = 13.9 Hz, 3J = 3.0 Hz), 2.74 (td, 1 H, 2J = 1 1 .7 Hz, 3J = 2.3 Hz).
13C RMN (75.47 MHz, CDCI3) : 162.96, 161 .23, 159.10, 153.42, 136.83, 120.58, 1 19.44, 55.40, 52.53, 47.89, 47.66, 44.61 , 44.20
Autre mode de réalisation :
Une solution de diéthyloxalate (4,21 g, 28,49 mmol) dans MeOH (100 mL) a été ajoutée à une solution de pyclène 1 " (5,88 g, 28,49 mmol) dans MeOH (200 mL). Le mélange a été agité à température ambiante pendant toute la nuit puis concentré. Le résidu obtenu a été repris dans du dichlorométhane puis la solution a été filtrée et concentrée pour enlever le pyclène 1 " n'ayant pas réagi. Le solide a été solubilisé dans du méthanol (5 mL) puis de l'acétate d'éthyle a été ajouté (150 mL). Les cristaux formés ont été filtrés et séchés sous vide. Le produit final 2" a été obtenu sous forme de cristaux blancs (6,28 g, 85 %) et correspond à un composé de formule (XII) selon l'invention.
2- Etapes suivantes selon l'invention :
La synthèse des composés de formule (I) est réalisée selon le schéma suivant :

Composé 1 a - étape de fonctionnalisation B
L'ester méthylique de l'acide 6-chlorométhylpyridine-2-carboxylique (71 1 mg, 3,85 mmol) est ajouté à une solution d'oxalate de pyclène (1 ,0 g, 3,85 mmol) dans l'acétonitrile (300 mL) en présence de K2C03 (1 ,5 g, 12 mmol). Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant quatre jours puis est filtré. Le filtrat est concentré puis est purifié par chromatographie sur colonne en utilisant de l'alumine neutre comme support (éluant : CH2CI2/MeOH 98/2). Après évaporation, le produit 1 a obtenu est une huile jaune (1 ,56 g, 99 %).
1 H NMR (300 MHz, CDCI3): 7.90-7.80 (m, 2H), 7.72 (t, 1 H, 3J = 7.91 Hz), 7.38 (t, 1 H, 3J = 7.72 Hz), 6.97 (d, 1 H, 3J = 7.91 Hz), 6.65 (d, 1 H, 3J = 7.54 Hz), 5.59 (d, 1 H, 2J = 16.20 Hz), 4.70 (m, 1 H), 4.19 (d, 1 H, 2J = 14.3 Hz), 4.12, 3.92 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (d, 1 H, 2J = 14.3 Hz), 3.77-3.54 (m, 3H), 3.20 (m, 1 H), 2.99-2.76 (m, 3H), 2.72 (m, 1 H).
13C NMR (75.47 MHz, CDCI3): £ 165.71 , 163.43, 160.97, 159.82, 158.63, 154.21 , 146.15, 137.69, 136.67, 127.42, 123.44, 120.45, 1 19.28, 59.90, 59.47, 56.75, 53.02, 52.51 , 46.19, 44.97, 44.68.
ESI-MS (CH3CN/H20, 50/50): m/z 410.15 [M+H] +, 432.10 [M+Na] +.
Composé 1 c - étape de fonctionnalisation B
Une solution de te/t-butyl bromoacétate (0,668 g, 3,42 mmol) dans l'acétonitrile (100 mL) est ajoutée à une solution composée d'oxalate de pyclène (0,890 g, 3,42 mmol), de K2C03 (1 ,42 g, 10,3 mmol) dans l'acétonitrile (150 mL). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 24h. Le solvant est évaporé puis le résidu obtenu est repris dans du dichlorométhane. Le produit est alors filtré puis concentré. Le produit obtenu 1 c est une huile jaune qui sera engagée dans l'étape suivante sans purification supplémentaire (1 ,25 g).
1 H NMR (300 MHz, CDCI3): £ 7.28 (t, 1 H, 3J = 7.7 Hz), 6.8 (d, 1 H, 3J = 7.5 Hz), 6.63 (d, 1 H, 3J = 7.5 Hz), 5.26 (d, 1 H, 2J = 16.6 Hz), 4.08 (m, 1 H), 3.89 (d, 1 H, 2J = 16.6 Hz), 3.68 (m, 4H), 3.0 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.52 (m, 1 H), 1 .18 (m, 9H).
13C NMR (75.47 MHz, CDCI3): £ 170.65, 162.42, 159.73, 158.43, 153.60, 136.48, 1 19.67, 1 19.1 1 , 80.37, 61 .08, 56.45, 52.59, 52.07, 46.64, 46.07, 44.76, 27.61 .
ESI-HR-MS (positive, H20) m/z calculé pour [C19H27N404]+, 375.2027; obtenu 375.2027 [M + H]+, calculé pour [Ci9H26N404Na]+, 397.1846; obtenu 397.1846 [M + Na]+, calculé pour [C15H19N404]+, 319.1400; obtenu 319.1400 [M - tBu + 2H]+. Composé 1 c' - étape de fonctionnalisation B
Une solution de méthyl bromoacétate (587 mg ; 3,38 mmol) dans l'acétonitrile (13 mL) est ajoutée à une solution composée de pyclène oxalate (1 ,0017 g ; 3,38 mmol) et de K2C03 (796 mg ; 5,76 mmol) dans l'acétonitrile (13 mL). Le milieu réactionnel est agité à tempétature ambiante pendant 4 h. Après évaporation, la mousse obtenue est reprise dans l'acétate d'éthyle (100 mL) et lavée avec le minimum d'eau (3 mL). La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et évaporée pour donner le produit 1 c' sous forme de mousse blanche (1 ,093 g ; 97 %)
1 H NMR (300 MHz, CDCI3): 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.55 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 4.46 - 4.27 (m, 1 H), 4.14 - 3.80 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.45 (d, J = 18.0 Hz, 1 H), 3.34 - 3.20 (m, 2H), 3.15 (d, J = 1 1 .9 Hz, 1 H), 2.96 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.77 - 2.56 (m, 1 H).
13C NMR (75.47 MHz, CDCI3): £ 172.33, 162.83, 160.22, 158.84, 154.07, 136.87, 120.1 1 , 1 19.48, 61 .46, 57.08, 52.34, 52.13, 51 .19, 46.82, 46.38, 45.33
Composé 2a - obtention d'un pyclène non renforcé n'appartenant pas à l'invention
L'acide chlorhydrique (20 mL, 3 M) est ajouté sur le composé 1 a (0,200 g, 0,49 mmol). Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 24h puis est concentré. Le composé désiré 2a est une huile colorée (190 mg, 86 % calculés pour le sel de chlorhydrate).
1 H NMR (300 MHz, D20): £ 8.19 (t, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.61 (t, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 4.54 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.42-3.30 (m, 6H). 13C NMR (75.47 MHz, D20): £ 166.48, 163.95, 157.07, 154.55, 153.60, 147.50, 146.03, 142.48, 132.14, 128.92, 125.91 , 125.67, 61 .36, 60.27, 54.61 , 52.09, 46.73, 45.76.
ESI-HR-MS (positive, H20) m/z calculé pour [C18H24N502]+ 342.192451 , obtenu : 342.192738 [M+H]+ ; calculé pour C18H23N5Na02]+ 364.174396 , obtenu : 364.174089 [M+Na]+ ; calculé pour [C18H23N50]2+ : 162.594582 , obtenu : 162.594105 [M+2H-H20]2+ ; calculé pour [C18H25N502]2+ 171 .599864 , obtenu : 171 .599371 [M+2H]2+
Composé 2c - obtention d'un pyclène non renforcé n'appartenant pas à l'invention Le composé 1 c' (336,9 mg, 1 ,01 mmol) est solubilisé dans de l'acide chlorhydrique ultrapure (10 mL, 3 M). Le mélange réactionnel est chauffé à 70°C pendant 2,5 jours puis évaporé. L'huile brune est reprise dans le minimum d'HCI et le produit est précipité à l'acétone (20 mL). Le précipité est analysé sur C-18 HPLC (H20 0,1 % TFA / ACN 0,1 % TFA; 98/2 > 10/90) pour donner un mélange séparable du produit attendu 2c et du lactame correspondant. La figure 6 fournit le spectre obtenu en HPLC-MS.
7~ R = 8 min : m/z : calculé pour [C13H19N40]+ : 247,15 , obtenu : 247,20 [M+H]+
7~ R = 12,5 min : m/z : calculé pour [C13H21 N402]+ : 265,16 , obtenu : 265,20 [M+H]+ Composé 10a - étape de réduction C
Sous atmosphère inerte, une solution d'acide trifluoroacétique (1 ,984 g, 17,4 mmol) dans du THF anhydre (5 mL) est additionnée lentement à une suspension de NaBH4 (693 mg, 18,3 mmol) dans du THF anhydre (5 mL) refroidi à 0°C. Le mélange réactionnel est agité à la même température pendant 5 minutes. Puis, le composé 1 a (452,8 mg, 1 ,1 1 mmol) solubilisé dans un mélange THF/DCM 1 :1 (10 mL) est ajouté lentement au milieu réactionnel. Le mélange est mis sous agitation à la même température pendant 10 min, puis pendant une nuit à température ambiante. De l'eau et de la soude 10 M sont ajoutées pour neutraliser l'excès de NaBH3OCOCF3. Le borane est ensuite extrait avec du DCM (3 x 20 mL), les phases organiques combinées sont séchées sur MgS04, filtrées sur fritté et évaporées. Le composé 10a est ainsi obtenu sans purification supplémentaire (mousse blanche ; 227,5 mg ; 54%)
13C NMR (75.47 MHz, D20): 165.34, 159.02, 158.67, 153.76, 147.27, 138.50, 137.81 , 125.61 , 124.54, 124.36, 123.73, 69.58, 67.54, 60.53, 60.19, 60.06, 55.30, 47.66
ESI-MS (CH3CN/H20, 50/50): m/z calculé pour [C21 H28N502]+ 382.22 , obtenu 382.15 [M+H-2BH3]+
Composé 10c - étape de réduction C
Dans un ballon de 50 mL, sous argon, une solution d'acide trifluoroacétique (1 ,559 g ; 13,68 mmol) dans THF anhydre (6 mL) est ajoutée goutte à goutte à une suspension de NaBH4 (545,3 mg ; 14,4 mmol) dans du THF anhydre (6 mL) refroidie à 0°C. Le mélange réactionnel est agité à la même température pendant 5 min puis, une solution du composé 1 c' (321 ,2 mg ; 0,96 mmol) dans du dichlorométhane (4 mL) est ajoutée goutte à goutte au réducteur à 0°C. Le mélange réactionnel est agité pendant 10 min à la même température puis à 30°C pendant la nuit.
Après 18 heures, le précipité est filtré sur fritté de porosité 4, puis une solution de NaOH (10 M ; 4 mL) est ajoutée au filtrat, ainsi que H20 ultrapure (15 mL) et du DCM (20 mL). Le produit désiré est ensuite extrait avec du DCM (3 x 20 mL), les phases organiques combinées sont séchées sur MgS04, filtrées sur fritté et évaporées. Le composé 10c est ainsi obtenu sans purification supplémentaire (mousse blanche ; 250,4 mg ; 82%) 13C NMR (75.47 MHz, CDCI3): 170.94, 158.77, 153.42, 138.41 , 124.45, 124.21 , 69.33, 67.44, 60.07, 59.04, 53.57, 51 .16, 45.09.
ESI-MS (CH3CN/H20, 50/50): m/z calculé pour [C16H25N402]+ 305.19, obtenu 305.15 Composés 3a et 13a - étape d'hydrolyse
Le composé 10a (204,9 mg ; 0,53 mmol) est solubilisé dans HCI ultrapure (3M ; 2,6 mL). Le mélange réactionnel est agité à 40°C pendant 4 jours puis, à reflux pendant 2 jours. L'eau est évaporée. Une huile est obtenue. Cette huile est alors purifiée par chromatographie HPLC-C18 (H20 0,1 % HCI/acétonitrile: 90/10 to 5/95). Le produit 3a est alors obtenu sous forme d'une huile beige (45 mg, 20% calculés pour le sel de trifluoroacétate).
1 H NMR (500 MHz, D20): £ 8.56-8.53 (t, 1 H), 8.29-8.28 (d, 1 H), 8.13-8.1 1 (d, 1 H), 7.96-
7.93 (t, 1 H), 7.60-7.58 (d, 1 H), 7.45-7.44 (d, 1 H), 4.92 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 4.57 (s, 2H),
4.15 (s, 2H), 3.87-3.84 (m, 4H), 3.40 (br s, 4H), 3.20-3.18 (t, 2H)
13C NMR (125 MHz, D20): £ 166.68, 160.01 , 156.08, 152.05, 149.33, 148.24, 143.26,
130.80, 129.02, 128.23, 128.13, 63.22, 61 .62, 59.12, 56.66, 51 .68, 46.08
ESI-HR-MS (positive, H20) : m/z calculé pour [C20H26N5O2]+ 368.2081 , obtenu 368.2078 ;
[M+H]+, calculé pour [C20H26N5O2]2+ 184.6076 , obtenu 184.6078 [M+2H]2+.
HPLC C-18 analytique (H20 0.1 %TFA / ACN 0.1 % TFA 98/2 > 20/80) : tR : 18.42 min m/z calculé pour [C2oH26N502]+ 368.21 ; obtenu 368.25 [M+H]+ ; pureté : 91 %
Lors de la purification du composé 3a, le composé 13a est également obtenu sous forme d'une huile beige (9,8 mg).
1 H NMR (500 MHz, D20): £ 8.51 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.98 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 5.03 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.91 - 3.74 (m, 4H), 3.44 (s, 4H), 3.10 (t, J = 4.7 Hz, 2H).
13C NMR (125 MHz, D20): £ 161 .14, 158.42, 155.42, 151 .94, 149.29, 143.29, 128.99, 128.56, 127.54, 126.15, 63.51 , 62.32, 61 .60, 57.74, 56.68, 50.65
ESI-HR-MS (positive, H20) : m/z calculé pour [C20H28N5O]+ 354.228837, obtenu 354.228823 [M+H]+ ; calculé pour [C20H29N5O]2+ 177.618057, obtenu 177.618215 [M+2H]2+ ; calculé pour [Ci3H19N4]+ 231 .160423 , obtenu 231 .160338 [M-fragmentation]+ ; calculé pour [C20H27N5]2+ 168.612774 , obtenu 168.612527 [M+2H-H20]2+ ; calculé pour [C7H8N]+ 106.065126 , obtenu 106.06501 1 [Fragment]*. Composé 3c - étape d'hydrolyse
Le composé 10c (250,4 mg ; 0,78 mmol) est solubilisé dans HCI ultrapure (3M ; 4,8 mL). Le mélange réactionnel est agité au reflux pendant 20h. Après évaporation, une huile orange est obtenue. Cette huile est alors purifiée par chromatographie HPLC-C18 (H20 0,1 % TFA / acétonitrile 0,1 % TFA : 98/2 > 20/80) le produit 3c est alors obtenu sous forme d'une huile beige (97,9 mg, 25 % calculé pour le sel de trifluoroacétate).
1 H NMR (500 MHz, D20): 7.95 - 7.92 (t, 1 H), 7.52 - 7.47 (2d, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.89 - 3.84 (m, 6H), 3.57 (br s, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.26 - 3.25 (m, 2H), 3.12 - 3.10 (m, 2H)
13C NMR (125 MHz, D20): £ 177.08, 160.30, 151 .45, 143.16, 129.30, 127.70, 63.06, 62.91 , 62.81 , 58.04, 57.92, 57.25, 52.15, 49.98, 46.49.
ESI-HR-MS (positive, H20) : m/z calculé pour [C15H23N402]+ 291 .181552 , obtenu 291 .181585 [M+H]+ ; calculé pour [C15H24N402]2+ 146.094414 , obtenu 146.094221 [M+2H]2+.
HPLC C-18 analytique (H20 0.1 %TFA / ACN 0.1 %TFA 98/2 > 20/80) : tR : 16.57 min m/z calculé pour [C15H23N402]+ 291 .18 ; obtenu 291 .25 [M+H]+ ; pureté : 98%
Composé 11 - étape de réduction C
Sous atmosphère inerte, une solution d'acide trifluoroacétique (6,2713 g, 55 mmol) dans du THF anhydre (10 mL) est ajoutée lentement à une suspension de NaBH4 (2,196 g, 58 mmol) dans du THF anhydre (30 mL) refroidi à 0°C. Puis, le pyclène oxalate (1 g, 3,84 mmol) solubilisé dans un mélange CH2CI2/MeOH (10 mL / 50 μί) anhydre est ajouté lentement au milieu réactionnel, à 0°C sous agitation forte. Le mélange est agité à 0°C pendant 30 min puis pendant deux jours à température ambiante.
Le milieu réactionnel est ensuite filtré sur verre fritté de porosité 4, et une solution de NaOH (10 M ; 10 mL) est additionnée au filtrat. Après agitation vigoureuse du mélange biphasique pendant 5 min à TA, 40 mL d'eau ultrapure et 100 mL de DCM sont ajoutés, le produit désiré est extrait en phase organique avec 3 x 100 mL de DCM. Les phases organiques sont combinées, séchées sur MgS04, filtrées et évaporées pour donner le produit brut (mousse blanche ; 875,6 mg).
Le produit brut (642,3 mg) est purifié sur une courte colonne d'alumine basique (0 3 cm ; t 5 cm) avec un gradient DCM/MeOH (100/0→ 85/15) pour conduire au composé 11 sous forme de sel de bore (cristaux blanc ; 208,7 mg ; 21 % (calculé pour 2 BH3)).
La figure 7 fournit la structure obtenue par diffraction des rayons X du composé 11 , et prouve que sa formule est la suivante :
ESI-HR-MS (positive, H20) : m/z calculé pour [Ci3H2iN4]+ : 233.176073 m/z ; trouvée : 233.175875 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, CDCI3): 7.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (2d, J = 7.0, 3.1 Hz, 2H), 5.71 (s, 1H), 4.49 (td, J = 11.4, 4.7 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 14.5, 8.4 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 14.5, 10.4 Hz, 2H), 3.55-3.41 (m, 1H), 3.41 -3.30 (m, 1H), 3.22- 3.10 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 14.7, 6.7 Hz, 2H), 2.61 (dd, J = 14.8, 5.3 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.25 (td, J = 12.4, 2.6 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 19.4, 11.1 Hz, 2H), 0.86 (td, J = 11.3, 7.3 Hz, 1 H).
1H NMR (125 MHz, CDCI3): £ 154.56, 153.19, 138.09, 125.13, 123.95, 69.37, 62.67, 62.48, 61.14, 60.79, 60.52, 53.55, 52.23, 50.78, 47.04, 44.76.
Composé 4 - étape d'hydrolyse
Une solution d'acide chlorhydrique ultrapure (3M, 2,2 mL) est ajoutée au composé 11 pour hydrolyser les liaisons amino-borane. Le mélange acide obtenu est porté à 40°C pendant 3 jours. Des pastilles de NaOH sont ajoutées pour ajuster le pH à 12-14. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane (3 x 25 mL) et la phase organique est séchée sur MgS04 filtrée et concentrée. Le composé obtenu 4 est un solide jaune (90 mg, 100%).
1H NMR (500 MHz, CDCI3): £7.57 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.3, 5.3 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.35 - 3.25 (m, 2H), 3.07 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.73 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 2H).
13C NMR (125 MHz, CDCI3): £ 160.98, 160.00, 137.12, 122.42, 122.31, 61.97, 55.80, 54.57,49.61,45.87,43.15. Exemple 2 : Préparation de complexes selon l'invention
Préparation du complexe [Mn(2a)](CI04)
Le composé 3a.3HCI (20 mg, 0,044 mmol) est dissout dans de l'eau (5 mL) et le pH de la solution est ajusté à 5 avec une solution de KOH 1 M. Une solution de Mn(CI04)2.6H20 (16 mg, 0,044 mmol) dans l'eau (2 mL) est additionnée à la solution de ligand. Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 1 h puis est concentré.
La figure 8 fournit la structure obtenue par diffraction des rayons X du complexe [Mn(2a)](CI04).
ESI-HR-MS (positive, H20) : m/z calculé pour [Ci8H22MnN502]+ 395.1 14846 , obtenu 395.1 14156 ; calculé pour [Ci8H23MnN502]2+ 198.061061 , obtenu 198.061026.
Préparation du complexe [Zn(2a)](CI04)
Le composé 3a.3HCI (20 mg, 0,044 mmol) est dissout dans de l'eau (5 mL) et le pH de la solution est ajusté à 5 avec une solution de KOH 1 M. Une solution de Zn(CI04)2.6H20 (16,5 mg, 0,044 mmol) dans l'eau (2 mL) est additionnée à la solution de ligand. Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 1 h puis est concentré.
ESI-HR-MS (positive, H20) : m/z calculé pour [C18H22ZnN502]+ 404.105944, obtenu 404.106289 ; calculé pour [C18H23ZnN502]2+ 202.556610, obtenu 202.557059.
Préparation du complexe [Cu(2a)](CI04)
Le composé 3a.3HCI (20 mg, 0,044 mmol) est dissout dans de l'eau (5 mL) et le pH de la solution est ajusté à 5 avec une solution de KOH 1 M. Une solution de Cu(CI04)2.6H20 (16,4 mg, 0,044 mmol) dans l'eau (2 mL) est additionnée à la solution de ligand. Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 1 h puis est concentré.
ESI-HR-MS (positive, H20) : m/z calculé pour [C18H22CuN502]+ 403.106399, obtenu 403.106320 ; calculé pour [Ci8H23CuN502]2+ 202.056838, obtenu 202.056983.
Préparation du complexe [Zn(3a)](CI)
Dans une cuve en verre G10, sous flux d'argon, une solution de ZnCI2 (1 1 ,58 mg ; 0,085 mmol) dans du 1 -butanol anhydre (1 mL) est ajoutée à une solution du composé 3a (8,2 mg ; 0,017 mmol) dans le même solvant (1 mL) en présence de DIPEA (5,9 μ\- ; 0,034 mmol). Le mélange est ensuite agité aux micro-ondes à 130°C pendant 8h. Après retour à TA, l'ensemble du milieu réactionnel est transvasé dans un Falcon™ de 50 mL et centrifugé à 4000 g pendant 12 min. Le surnageant est prélevé et le précipité est rincé au THF (2 x 5 mL) par centrifugation. Le précipité est solubilisé dans l'eau et évaporé pour donner le complexe attendu sous forme de poudre beige (4,5 mg ; 57%).
Maldi-MS (ditranol, HCCA/H20 1 :1 ) : pour C2oH24N502Zn+ m/z obtenu: 430.30, m/z calculé : 430.12 [M]+ ; pour C2oH26N503Zn+ m/z obtenu : 448.30 , m/z calculé : 448.13 [M+H20]+
Préparation du complexe [Cu(3a)](CI04)
Dans une cuve en verre G10, sous flux d'argon, une solution de Cu(CI04)2.6H20 (50 mg ; 0,12 mmol) dans du 1 -butanol anhydre (1 ,3 mL) est ajoutée à une solution du composé 3a (13,3 mg ; 0,027 mmol) dans le même solvant (1 ,4 mL) en présence de DIPEA (9,4 μ\- ; 0,054 mmol). Le mélange est ensuite agité aux micro-ondes à 130°C pendant 8h. Après retour à TA, l'ensemble du milieu réactionnel est transvasé dans un Falcon™ de 50 mL et centrifugé à 4000 g pendant 12 min. Le surnageant est prélevé et le précipité est rincé au THF (2 x 5 mL) par centrifugation. Le précipité est solubilisé dans l'eau et évaporé lentement pour donner le complexe attendu sous forme d'aiguilles bleues (12,8 mg ; 89%)
ESI-MS (positive, H20/ACN 50/50 0.1 % TFA) : pour C2oH24N502Cu+ m/z obtenu : 429.05, m/z calculé : 429.12 [M]+ ; pour C2oH25N502Cu2+ m/z obtenu : 215.10, m/z calculé : 215.06 [M+H]2+ ; pour C22H25F3N504Cu+
UV : l'analyse UV montre une absorbance caractéristique d'une transition d→d du Cu2+ du complexe à Amax=650 nm avec un coefficient d'absorption molaire ε=103 L.mor1.cm~1.
Préparation du complexe [Mn(3a)](CI04)
Dans une cuve en verre G10, sous flux d'argon, une solution de Mn(CI04)2.6H20 (44,4 mg ; 0,175 mmol) dans du 1 -butanol anhydre (1 ,7 mL) est ajoutée à une solution du composé 3a (14,6 mg ; 0,035 mmol) dans le même solvant (1 ,8 mL) en présence de DIPEA (12,2 μ\- ; 0,07 mmol). Le mélange est ensuite agité aux micro-ondes à 130°C pendant 8h. Après retour à TA, l'ensemble du milieu réactionnel est transvasé dans un Falcon™ de 50 mL et centrifugé à 4000 g pendant 12 min. Le surnageant est prélevé et le précipité est rincé au THF (2 x 5 mL) par centrifugation. Le précipité est solubilisé dans l'eau et évaporé pour donner le complexe attendu sous forme de poudre orange (4,5 mg ; 25%)
Maldi-MS (ditranol, HCCA/H20 1 :1 ): pour C2oH26MnN503 + m/z obtenu: 439.506, m/z calculé : 439.141 [M+H20]+

Claims

REVENDICATIONS 1. Composé de formule générale (I) suivante :
dans laquelle :
- Xi, X2, X3, Υι, Y2, Y3, Y4, Y5 et Y6 sont choisis indépendamment les uns des autres parmi le groupe constitué de :
H, (C1-C20)alkyle, (C2-C20)alcényle, (C2-C20)alcynyle, (C6-C10)aryle, halogène, azoture (-N3), -C(0)ORa, -ORa, -N(Ra)(Rb), -C(0)-N(Ra)(Rb), -SH, -SRa, -S02OH, -S02-N(Ra)(Rb), -SCN et un groupement chimique fonctionnel permettant le greffage à un vecteur ou à une biomolécule ; Ra et Rb étant indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupement (CrC20)alkyle ; lesdits groupements alkyle, alcényle et alcynyle pouvant éventuellement comprendre un ou plusieurs hétéroatome(s) et/ou un ou plusieurs (C6- Cio)arylène(s) et/ou un ou plusieurs biphénylène(s) dans leur chaîne ; et lesdits groupements alkyle, alcényle, alcynyle et (C6-Ci0)aryle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué de :
halogène, -C(0)ORc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)-N(Rc)(Rd), -SH, -SRc, -S02OH, -S02-N(Rc)(Rd), -SCN, (C6-C10)aryle et un groupement chimique fonctionnel permettant le greffage à un vecteur ou une biomolécule ;
Rc et Rd étant indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupement (C C20)alkyle ; ledit groupement alkyle pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué de :
halogène, -C(0)ORe, -ORe, -N(Re)(Rf), -C(0)-N(Re)(Rf), -SH ,-SRe, -S02OH, -S02-N(Re)(Rf), -SCN, (C6-C10)aryle et un groupement chimique fonctionnel permettant le greffage à un vecteur ou une biomolécule ;
Re et Rf étant indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupement (C C20)alkyle ;
- et Z2 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi le groupe constitué de :
H, (CrC4)alkyle, halogène, -ORg, -N(Rg)(Rh), -SH et -SRg;
Rg et Rh étant indépendamment l'un de l'autre, choisi parmi le groupe constitué de :
H, un groupement (d-C4)alkyle, 2-THP (tétrahydropyranyle), tosyle, nosyle, TMS (triméthylsilyle), -0-C(0)Rt, -C(0)Rt, -OC(0)ORt, -NH-C(0)-ORt, -NH-C(0)Rt ;
Rt étant choisi parmi : (CrC4)alkyle, benzyle, allyle, et trifluorométhyle ;
lesdits groupements alkyles pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué de :
halogène, -C(0)ORp, -ORp, -N(Rp)(Rq), -C(0)-N(Rp)(Rq), -SH, -SRp -S02OH -S02-N(Rp)(Rq) et -SCN ; Rp et Rq étant indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupement (CrC4)alkyle ;
R est choisi parmi le groupe constitué de :
H, (CrC20)alkyle, (C2-C20)alcényle, (C2-C20)alcynyle, (CrC2o)alkylène-W, (C2- C20)alcénylène-W et (C2-C20)alcynylène-W ;
lesdits groupements alkyle, alcényle,alcynyle, alkylène, alcynylène et alcynylène pouvant éventuellement comprendre un ou plusieurs hétéroatome(s) et/ou un ou plusieurs (C6-Ci0)arylène(s) et/ou un ou plusieurs biphénylène(s) dans leur chaîne ;
W étant choisi parmi le groupe constitué de :
(C6-Cio)aryle, hétéroaryle constitué de 5 à 10 atomes, biphényle, -C(0)ORi , -C(0)-N(Ri)(Rj), -P(0)(ORi)(ORj), -(Rj)P(0)(ORi), -0-P(0)(ORi)(ORj), -SH, -S02OH, -S02-N(Ri)(Rj) et -SCN ;
Ri et Rj étant indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupement (CrC20)alkyle ; lesdits groupements alkyle, alcényle, alcynyle, alkylène, alcénylène, alcynylène, aryle et hétéroaryle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué de :
(Ci-C20)alkyle, (C2-C2o)alcényle, (C2-C2o)alcynyle, halogène, -C(0)ORk, -ORk,
-N(Rk)(RI), -C(0)-N(Rk)(RI), -SH, -SRk, -S02OH, -S02-N(Rk)(RI), -SCN, (C6- C10)aryle et biphényle ;
Rk et RI étant indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupement (CrC20)alkyle, ledit alkyle pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué de :
halogène, -C(0)ORm, -ORm, -N(Rm)(Rn), -C(0)-N(Rm)(Rn), -SH, -SRm, -S02OH, -S02-N(Rm)(Rn), -SCN, (C6-Ci0)aryle et un groupement chimique fonctionnel permettant le greffage à un vecteur ou une biomolécule ;
Rm et Rn étant indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupement (d- C20)alkyle ; ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou l'un de ses isomères optiques ou l'un de ses isomères géométriques ou l'un de ses tautomères ou l'un de ses solvates.
2. Composé selon la revendication 1 , dans lequel R est choisi parmi le groupe constitué de :
H, (CrC20)alkyle, (Ci-C20)alkylène-W;
W étant choisi parmi le groupe constitué de:
(C6-C10)aryle, hétéroaryle constitué de 5 à 10 atomes, -C(0)ORi , -C(0)-N(Ri)(Rj),
-P(0)(ORi)(ORj), -(Rj)P(0)(ORi), -0-P(0)(ORi)(ORj), -SH, -S02OH, -S02- N(Ri)(Rj) et -SCN ;
Ri et Rj étant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement (CrC20)alkyle ; lesdits groupements alkyle, alkylène, aryle et hétéroaryle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué de :
(CrC20)alkyle, (C2-C20)alcényle, (C2-C20)alcynyle, halogène, -C(0)ORk, -ORk, - N(Rk)(RI), -C(0)-N(Rk)(RI), -SH, -SRk, -S02OH, -S02-N(Rk)(RI), -SCN et (C6- Cio)aryle ; Rk et RI étant indépendamment les uns des autres H ou un groupement (Cr C20)alkyle.
3. Composé selon la reve mule (II) suivante
(II)
avec X2 et R étant tels que définis à la revendication 1 , de préférence X2 est H.
4. Composé selon la revendication 1 , choisi parmi le groupe constitué des composés suivants :
dans laquelle Rk est H ou un groupement (C C2o)alkyle, notamment H ou un groupement (CrC4)alkyle, de préférence un méthyle,
dans laquelle Rk est H ou un groupement (Ci-C20)alkyle, notamment H ou un groupement (CrC4)alkyle, de préférence un t-butyle.
5. Complexe d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, avec un élément chimique M ; M étant préférentiellement un métal. 6. Complexe d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels selon la
revendication 5, pour son utilisation en tant que médicament.
7. Produit de contraste comprenant le complexe d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels selon la revendication 5.
Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou un complexe selon la revendication 5, et éventuellement un ou plusieurs excipient(s) pharmaceutiquement acceptable(s).
Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) suivante :
X1 ; X2, X3, Υι , Y2, Y3, Y4, Y5, Ye, Z1 ; Z2 et R étant tels que définis à la revendication 1 , ledit procédé comprenant une étape de réduction C d'un composé de formule suivante (XIII) :
dans laquelle Xi , X2, X3, Y1 , Y2, Y3, Y4, Y5, Ye et R sont tels que définis à la revendication 1 ,
en présence d'un mélange de réducteur A-BH4 et d'un acide organique, avec A étant choisi parmi le groupe constitué de Li, Na, K, Zn et (Me3)N ;
pour obtenir un composé de formule (Γ) suivante :
dans laquelle X1 ; X2, X3, Y1 , Y2, Y3, Y4, Y5, Ye et R sont tels que définis ci-dessus. 10. Procédé de préparation selon la revendication 9, dans lequel l'étape de réduction C est effectuée en présence du mélange du réducteur NaBH4 avec de l'acide trifluoroacétique.
11. Procédé de préparation selon la revendication 9, comprenant avant ladite étape de réduction C, une étape de condensation A d'un composé de formule (X) suivante :
Xi , X2, X3, Υι , Y2, Y3, Y4, Y5 et Y6 étant tels que définis à la revendication 1 . avec un composé de formule (XI) suivante :
avec E étant un (CrC4)alkyle, de préférence E est un méthyle ou un éthyle ; pour obtenir un composé de formule (XII) suivante :
Xi , X2, X3, Υι , Y2, Y3, Y4, Y5 et Y6 étant tels que définis à la revendication 1 .
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