FR2906806A1 - Complexes chelates dendritiques, leurs procedes de fabrication et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Complexes chelates dendritiques, leurs procedes de fabrication et compositions pharmaceutiques les contenant Download PDF

Info

Publication number
FR2906806A1
FR2906806A1 FR0608836A FR0608836A FR2906806A1 FR 2906806 A1 FR2906806 A1 FR 2906806A1 FR 0608836 A FR0608836 A FR 0608836A FR 0608836 A FR0608836 A FR 0608836A FR 2906806 A1 FR2906806 A1 FR 2906806A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
product obtained
reaction
formula
complex according
tripod
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR0608836A
Other languages
English (en)
Other versions
FR2906806B1 (fr
Inventor
Flesch Delphine Felder
Jerome Steibel
Annabelle Bertin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Louis Pasteur Strasbourg I
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Louis Pasteur Strasbourg I
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Universite Louis Pasteur Strasbourg I filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Priority to FR0608836A priority Critical patent/FR2906806B1/fr
Priority to EP07858413A priority patent/EP2079682A2/fr
Priority to JP2009531870A priority patent/JP5149905B2/ja
Priority to PCT/FR2007/001645 priority patent/WO2008043911A2/fr
Priority to US12/444,817 priority patent/US8404216B2/en
Publication of FR2906806A1 publication Critical patent/FR2906806A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of FR2906806B1 publication Critical patent/FR2906806B1/fr
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/12—Macromolecular compounds
    • A61K49/124—Macromolecular compounds dendrimers, dendrons, hyperbranched compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/76—Metal complexes of amino carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G83/00—Macromolecular compounds not provided for in groups C08G2/00 - C08G81/00
    • C08G83/002—Dendritic macromolecules

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

L'invention concerne des complexes chélatés dendritiques, leurs procédés de fabrication et les compositions pharmaceutiques les contenant.Les complexes chélatés dendritiques selon l'invention ont la formule 1 suivante : [[MC]-[D]m-X1p1X2p2X3p3]z<-> z B<+> (I), dans laquelle M est un marqueur magnétique ou scintigraphique, C est un agent chélatant du marqueur magnétique M, D est un composé apte à former une structure dendritique, m est un entier valant 1 ou 2, X1 est un groupement augmentant la lipophilie du complexe, p1 est un entier valant de 0 à 6 inclus, X2 est un groupement augmentant la spécificité du complexe pour un organe particulier, p2 est un entier valant de 0 à 4 inclus, X3 est un groupement ayant une activité thérapeutique, p3 est un entier valant de 0 à 4 inclus, B est un contre ion, z est un entier valant 0, 1, 2, 3 ou 4.L'invention trouve application dans le domaine pharmaceutique, plus particulièrement dans le domaine de l'imagerie médicale.

Description

1 COMPLEXES CHÉLATÉS DENDRITIQUES, LEURS PROCÉDÉS DE FABRICATION ET
COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT L'invention concerne des complexes chélatés dendritiques, leurs procédés de fabrication, et des compositions pharmaceutiques les contenant. L'imagerie par résonance magnétique et la médecine nucléaire sont devenues des outils indispensables pour la recherche dans le domaine des sciences de la vie car elles donnent accès de façon non-invasive et atraumatique à des informations aussi bien anatomiques que fonctionnelles dans des domaines médicaux variés. Un axe principal du développement actuel concerne l'imagerie fonctionnelle qui constitue notamment un outil fondamental dans la compréhension des mécanismes impliqués dans les maladies neurodégénératives telles que les maladies d'Alzheimer, de Parkinson, la sclérose en plaque (SEP). Les produits utilisés en imagerie par résonance magnétique sont des agents de contraste appelés agents de contraste magnétiques, incluant un marqueur dit marqueur magnétique. Les agents de contraste magnétiques existant actuellement sont des composés dans lesquels le marqueur magnétique est le gadolinium ou le manganèse. En médecine nucléaire, les agents de contraste sont appelés agents de contraste scintigraphiques et incluent un marqueur dit marqueur scintigraphique. Le marqueur scintigraphique le plus utilisé actuellement est le 99m technécium. Tous ces agents de contraste doivent répondre à un cahier des charges contraignant. Ainsi, ils doivent posséder une bonne biocompatibilité, une faible toxicité, une grande stabilité dans l'organisme, être efficaces à faible concentration et de plus, si possible, être spécifiques des 2906806 2 organes ou tissus ciblés (vectorisation apportée par les fonctions greffées sur le ligand). Or, les produits actuellement mis sur le marché et décrits dans la littérature, outre le fait qu'ils peuvent présenter une toxicité, en particulier 5 hépatique, ont une stabilité faible dans l'organisme et ne sont pas spécifiques des organes ou tissus ciblés. Ainsi, Masato Hito et al., dans leur article publié dans Magnet. Res. Imag. 2006, 24, 625-630, décrivent un agent de contraste qui est un chélate de gadolinium, dans lequel l'agent chélatant est l'acide 10 diéthylènetriamine pentaacétique (DTPA), comme ayant une spécificité pour le cerveau. Mais il ne s'agit pas d'une vectorisation réelle du chélate vers le cerveau. En effet, 4% des agents de contraste injectés vont toujours 15 vers le cerveau. Or, dans la molécule proposée par Masato Hito, le nombre d'atomes de gadolinium par molécule est de trois alors que dans les agents de contraste antérieurs, il n' y a qu'un seul atome de gadolinium par molécule d'agent de contraste. Il s'agit donc en réalité, avec la molécule proposée par Masato Hito, d'une augmentation de la concentration en gadolinium arrivant au 20 cerveau et non d'une réelle vectorisation du chélate vers le cerveau. De plus, ce produit présente une toxicité pour le foie. Min Liu et al. ont proposé dans Bioconj .chem. 2005, 16, 1126-1132 des agents de contraste dans lesquels le marqueur est le 99m technécium, l'agent chélatant est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique 25 (DTPA) et le ligand est un polymère à base de polyéthylène glycol (PEG). Ce produit, utilisable en médecine nucléaire, se fixe sur le foie et est éliminé par les reins, ce qui permet l'imagerie des reins. Ce produit, une fois encore, n'est pas spécifique d'un organe particulier au sens de vectorisation de l'agent de contraste. 30 De plus, dans cette approche polymérique à base de polyéthylène glycol un problème de reproductibilité de la synthèse du 2906806 3 radiopharmaceutique, ainsi que de pureté suffisante et connue du produit obtenu, se pose comme dans toute synthèse polymérique. Jakub Rudovsky et al. dans Chem. Commun., 2005, 2390-2392 ont proposé un complexe dendritique de gadolinium (3+) d'un analogue 5 d'acide DOTA (2,2', 2",2"'-(1,4,7,10-tétraazacyclotétradécane ù 1,4,7,10-tétrayl) tétraacétique) de formule : HO2C-\ / \ /--COZH N N H2N N N HO7Pp \ / CO2H Cependant, dans ce cas, le complexe est à la périphérie du 10 dendrimère, ce qui empêche la fonctionnalisation du complexe lui-même par un agent de vectorisation, toutes les extrémités du dendrimère étant occupées par le chélate. Paula Baia et al., dans Eur. J. Inorg. Chem. 2005, 2110-2119, ont décrit des chélates de lanthanides (III) de glycoconjugués d'acide 15 diéthylènetriamine pentaacétique bis amides. Ces molécules sont composées d'une structure chélatrice d'ions Gd3+ liée à une structure dendritique de type polyamide sur laquelle on greffe un agent de vectorisation qui est un résidu béta-galactosyle. La vectorisation est une vectorisation pour cibler le foie. 20 Cependant, outre le fait que ce produit est spécifique du foie et non du cerveau, il présente une toxicité due au dendrimère polyamide. Ainsi, parmi tous les agents de contraste existants et décrits, à ce jour, le seul produit présentant une certaine spécificité pour le cerveau est le chélate d'ion Gd3+ dérivé de l'acide diéthylènetriamine pentaacétique 25 décrit par Masato Hito, qui ne présente pas de vectorisation réelle vers le cerveau et qui de plus présente une toxicité hépatique. Tous les autres agents de contraste sont spécifiques du foie ou des reins et peuvent présenter une toxicité pour l'organisme, en particulier 2906806 4 dans le cas du produit proposé par Paula Baia et al., en raison de l'utilisation de dendrimères polyamides. L'invention vise à résoudre les problèmes de l'art antérieur en proposant des agents de contraste possédant une bonne biocompatibilité, une 5 faible toxicité, une grande sensibilité, une efficacité à faible concentration et de plus, une spécificité (vectorisation) réelle en particulier pour le cerveau. A cet effet, l'invention propose des agents de contraste ayant une structure du type complexe chélaté d'un marqueur û structure dendritique, chaque dendrite de la structure dendritique ayant une extrémité libre qui peut 10 être fonctionnalisée. La fonctionnalisation des dendrites permet d'obtenir une vectorisation de l'agent de contraste vers un organe particulier, et en particulier le cerveau. L'agent de fonctionnalisation des dendrites peut être également choisi pour augmenter la lipophilie de l'agent de contraste, en 15 particulier pour lui permettre de franchir la barrière hémato-encéphalique. Un autre type de fonctionnalisation possible des dendrites est la fonctionnalisation avec un agent thérapeutique. Les dendrites de la structure dendritique peuvent soit posséder un seul type de fonctionnalisation, soit posséder deux types de 20 fonctionnalisation, par exemple au moins un dendrite de la structure dendritique est fonctionnalisé pour augmenter la lipophilie de l'agent de contraste et ainsi permettre le passage de la barrière hémato-encéphalique et au moins un autre dendrite de la structure dendritique pourra être fonctionnalisé pour augmenter la spécificité de l'agent de contraste vers le 25 cerveau. Ceci permet d'obtenir de nouveaux agents de contraste permettant non seulement le diagnostic de pathologies du système nerveux central, telles que les maladies d'Alzheimer et de Parkinson, mais également la compréhension des mécanismes impliqués dans ces maladies. 30 Mais, dans un autre mode de réalisation, au moins un dendrite de l'agent de contraste pourra être fonctionnalisé pour obtenir sa vectorisation vers le cerveau, au moins un autre dendrite de la structure dendritique pourra 2906806 s être fonctionnalisé pour permettre le passage de la barrière hémato encéphalique, et encore au moins deux autres dendrites de la structure dendritique pourront être fonctionnalisés avec un agent thérapeutique spécifique des maladies du système nerveux central, pour agir directement et 5 spécifiquement sur le cerveau. Quant à l'agent chélatant ou structure chélatrice du marqueur magnétique ou scintigraphique, il pourra être modifié pour augmenter la stabilité in vivo des agents de contraste. La structure dendritique du complexe de l'invention est non 10 toxique pour un organisme humain, ce qui signifie en particulier que cette structure dendritique ne peut pas être une structure à base de polymères ou de dendrimères polyamides. Ainsi, dans un mode de réalisation général, l'invention concerne des complexes chélatés dendritiques caractérisés en ce qu'ils ont la 15 formule générale I suivante : [[MC]-[D]m-X1p1 X2p2 X3p3]Z . Z B+ Formule dans laquelle : - M est un marqueur magnétique, de préférence choisi parmi 20 les ions Gd3+, Mn' et 99mTc3+ - C est un agent chélatant du marqueur magnétique M, - [MC] est un chélate du marqueur magnétique M, - D est un composé apte à former une structure dendritique non toxique pour un organisme humain, - [D] est la structure dendritique formée à partir du composé D, - m est un entier valant 1 ou 2, - X1 est un groupement augmentant la lipophilie du complexe, par exemple un groupement tertiobutyle (tBu), - p1 est un entier valant 0 à 6 inclus, 25 30 2906806 6 - X2 est un groupement augmentant la spécificité du complexe pour un organe particulier, de préférence pour le cerveau, tel que la dopamine, - p2 est un entier valant 0 à 4 inclus, - X3 un groupement ayant une activité thérapeutique, de préférence pour les maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la sclérose en plaque, - p3 est un entier valant de 0 à 4 inclus, - B est un contre ion, de préférence Na+ ou K+, - z est un entier valant 0,1, 2, 3 ou 4. De préférence, l'agent chélatant C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique (DTPA), un tripode dérivé de catéchol ou de 8-hydroxyquinoline, qui sont d'excellents agents chélatants des ions Gd3+ Mn2+ et 99mTc3+ Quant à la structure dendritique, dans un mode de réalisation préféré de l'invention, chaque dendrite de cette structure est une chaîne polyéthylène glycol comportant 3 motifs éthylène glycol. La non toxicité in vivo du polyéthylène glycol a été démontrée de longue date. 20 Les complexes de l'invention comprennent une structure dendritique de génération 1 (G1, m = 1) ou 2 (G2, m = 2). L'intérêt de ces complexes chélatés dendritiques n'est pas uniquement dans leur possibilité de fonctionnalisation. En effet, les complexes chélatés dendritiques de l'invention, 25 sans aucune fonctionnalisation, présentent un grand intérêt. Ainsi, dans un premier mode de réalisation de l'invention, le complexe dendritique chélaté de formule générale I non fonctionnalisé, dans lequel la structure chélatante est le DTPA, la structure dendritique est composée de dendrites polyéthylène glycol méthylés, et le marqueur est Gd3+ 30 de formule II-1 suivante, a été testé en imagerie IRM sur des souris saines. 5 10 15 2906806 7 H20 Formule II-1 Ce complexe dendritique ne présente pas de toxicité 5 détectable à une dose de 0,5 mmol/kg-l. Si les études menées sur ce composé ont montré l'incapacité du produit à franchir la barrière hémato-encéphalique (BHE), elles ont, d'autre part, mis en évidence une rémanence vasculaire élevée : l'agent de contraste reste stable et en circulation dans le sang pendant au moins 72h, ce qui 10 permet des examens longs et donc plus complets, sans risque de toxicité. Le complexe chélaté dendritique de l'invention ayant la formule II-2 suivante, dans laquelle le marqueur magnétique est Mn2+ présente les mêmes avantages, ce qui est une avancée importante dans le domaine de l'imagerie médicale au Mn2+ appelée MEMRI (Manganese Enhanced Magnetic 15 Resonance Imaging). 2906806 2 . 2 Na+ 8 Formule II-2 En effet, le marqueur Mn2+ permet d'obtenir un contraste 5 beaucoup plus élevé que le marqueur Gd3+ mais dans sa forme MnCl2 actuellement utilisée en expérimentation, il est très toxique. Or, avec les complexes chélatés dendritiques de l'invention, l'agent de contraste avec le marqueur Mn2+ est très stable, diffuse lentement et est donc non toxique. 10 Les mêmes avantages se retrouvent en Médecine Nucléaire avec le complexe chélaté dendritique, ayant la formule II-3 suivante, où le marqueur scintigraphique est 99mTc3+ 9 2906806 . Na+ O O) `, 10,0 O. ..\ o l`es: Ni O O~ 1 15 Formule II-3 Ces produits sans fonctionnalisation, non seulement restent 5 dans l'organisme pendant trois jours mais restent stables pendant ces trois jours. C'est cette stabilité qui explique la non toxicité de ces produits. En effet, étant stables, ils ne libèrent pas rapidement le marqueur magnétique dans l'organisme et sont éliminés par l'organisme alors que le marqueur est toujours sous forme de chélate. 10 Dans tous les complexes de l'invention, le marqueur magnétique est lié par des liaisons de coordination au DTPA. Par exemple, pour Gd3+, le chélate DTPA-Gd3+ se lie de la façon suivante : _--o OH2 o-'\\ 0 ob R = structure dendritique 5 2906806 10 Pour augmenter encore la stabilité des complexes de l'invention, dans un second mode de réalisation de l'invention, le chélate du marqueur magnétique ou scintigraphique est un tripode dérivé du catéchol, et non plus le DTPA. Dans ce cas, les complexes préférés de l'invention sont les complexes de formule III-1 à III-3 ci-dessous. HO 3 . 3 Na' OH 10 Formule III-1 2906806 I1 HO 5 OH Formule III-2 OH Formule III-3 HO 5 10 2906806 12 Dans ces formules, et en référence à la formule générale I, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol méthylée à 3 motifs éthylène glycol, m = 1, la structure chélatante C est un tripode dérivé du catéchol, p1 = p2 = p3 = 0, B est Na+ et z = 3 ou 4. Dans la formule, III-1, le marqueur est Gd3+' dans la formule III-2, le marqueur est Mn2+ et dans la formule III-3, le marqueur est 99mTc3+ D'autres complexes préférés, selon le deuxième mode de réalisation de l'invention ayant une stabilité augmentée, ont les formules IV-1 à IV-3 suivantes : Formule IV-1 2906806 13 . Na+ 5 Formule IV-2 Formule IV-3 2906806 14 Dans ces formules, en se référant à la formule générale I, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol méthylée ayant 3 motifs éthylène glycol, m=1, C est un tripode dérivé de la 8-hydroxyquinoline, p1 = p2 = p3 = 0, B est Na' et z = 0 ou 1. 5 Dans la formule IV-1, le marqueur est Gd3+, dans la formule IV-2, le marqueur est Mn2+ et dans la formule IV-3, le marqueur est 99mTc3+ Mais d'autres complexes préférés selon le deuxième mode de réalisation de l'invention ayant une stabilité augmentée sont des complexes ayant une structure dendritique de génération G2, c'est-à-dire dans lesquelles 10 chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol méthylée ayant 3 motifs éthylène glycol, m = 2, C est un tripode dérivé du catéchol, p1 = p2 = p3 = 0, B est Na+. Lorsque le marqueur est Gd3+, z = 3 et le complexe a la formule V-1 suivante : 15 OH Formule V-1 5 2906806 15 Lorsque le marqueur est Mn2+, z = 4 et le complexe a la formule V-2 suivante : OH Formule V-2 2906806 16 Lorsque le marqueur est 99mTc3+, z = 3 et le complexe a la formule V-3 suivante : OH 5 Formule V-3 Mais d'autres complexes préférés selon l'invention sont des complexes dans lesquels le chélate C est un tripode dérivé de 8- 10 hydroxyquinoline et la structure dendritique est de génération 2 (G2), soit m = 2. Ainsi, dans ces complexes avec une stabilité augmentée également préférés de l'invention et en référence à la formule générale 1, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène 15 glycol méthylée ayant 3 motifs éthylène glycol, m = 2, C est un tripode dérivé de 8-hydroxyquinoline, p1 = p2 = p3 = 0, et le contre ion B est Na+. 5 2906806 17 Lorsque le marqueur M est Gd3+, z = 0 et le complexe a la formule VI-1 suivante : Formule VI-1 2906806 18 Lorsque le marqueur M est Mn2+, z formule VI-2 suivante : =1 et le complexe a la C 1 C o /- 0 o o NH 5 Formule VI-2 2906806 19 Lorsque le marqueur M est 99mTc3+, z = 0 et le complexe a la formule VI-3 suivante : o C co 0 o lvv ~o~ ~o o o 0 o NH 5 Formule VI-3 Les complexes de formule VI-1 à VI-3 décrits ci-dessus, bien que présentant des avantages importants, ne sont pas spécifiques d'un l0 organe particulier. Pour leur permettre de franchir la barrière hématoencéphalique, dans un troisième mode de réalisation de l'invention, on augmente la lipophilie des complexes de l'invention en fonctionnalisant au moins un dendrite de la structure dendritique avec un groupement 15 hydrophobe. De préférence, ce groupement est un groupement tertiobutyle. 2906806 20 Ainsi, le troisième mode de réalisation de l'invention concerne des complexes chélatés dendritiques ayant la formule générale I dans laquelle XI est un groupement tertiobutyle et p1 est un entier valant 0 à 6 inclus. Plus particulièrement, dans ce troisième mode de réalisation 5 de l'invention, un complexe préféré est un complexe de formule générale I dans laquelle p2 = p3 = 0, le marqueur M est Gd3+, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, m = 1, C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, XI est un groupe tertiobutyle (tBu), p1 = 3, B est Na+ et z = 1. Ce complexe a la 10 formule VII-1 suivante : . Na` H2O Formule VII-1 15 Un autre complexe préféré selon le troisième mode de réalisation de l'invention est un complexe de formule générale I dans laquelle p2 = p3 = 0, le marqueur M est Mn2+, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, m = 1, C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, XI est un groupe 20 tertiobutyle (tBu), p1 = 3, B est Na+ et z = 2. Ce complexe a la formule VII-2 suivante : 2906806 21 o O O . 2 Na' Formule VII-2 5 Un autre complexe préféré selon le troisième mode de réalisation de l'invention est un complexe de formule générale I dans laquelle p2 = p3 = 0, le marqueur M est 99mTc3+, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, m = 1, C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, X, est un groupe 10 tertiobutyle (tBu), p1 = 3, B est Na' et z = 1. Ce complexe a la formule VII-3 suivante : o O N 0NH O NJ \ N 0--- . Na+ Formule VII-3 15 5 10 2906806 22 Bien entendu, les complexes de l'invention comportant une structure dendritique de génération 2 (G2), soit m = 2 font également partie des complexes préférés selon le troisième mode de réalisation de l'invention. Ces complexes sont : - le complexe de formule générale I dans laquelle p2 = p3 = 0, le marqueur M est Gd3+, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, m = 2, C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, XI est un groupement tertiobutyle (tBu), p1 = 6, B est Na+ et z = 1. Ce complexe a la formule VIII-1 suivante : I` C 0 0 0 Ç-o Ç-o oJ Formule VIII-1, 2906806 23 - le complexe de formule générale I dans laquelle p2 = p3 = 0, M est Mn2+, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, m = 2, C est l'acide 5 diéthylènetriamine pentaacétique, XI est un groupement tertiobutyle (tBu), p1 = 6, B est Na+ et z = 2. Ce complexe a la formule VIII-2 suivante. Yom o (o 0 0 o O~ o o O O . 2 Na' 10 Formule VIII-2, 2906806 24 - le complexe ayant la formule générale I dans laquelle p2 = p3 = 0, M est 99mTc3+, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, m = 2, C est l'acide 5 diéthylènetriamine pentaacétique, XI est un groupement tertiobutyle (tBu), p1 = 6, B est Na+ et z = 1. Ce complexe a la formule VIII-3 suivante : *Yor%_) o o o o o o_ J . Na+ Formule VIII-3. 10 Pour obtenir la vectorisation des complexes selon l'invention vers le cerveau, un ou plusieurs dendrites de la structure dendritique de ces complexes peuvent être fonctionnalisés par un agent se fixant sur les récepteurs dopaminergiques. Un tel agent préféré dans l'invention est la 15 dopamine. Ainsi, selon un quatrième mode de réalisation de l'invention, les complexes particulièrement préférés dans l'invention pour une utilisation en tant qu'agent de contraste ayant une spécificité pour le cerveau sont les complexes de formule générale 1 dont les dendrites de la structure dendritique 2906806 25 [D] sont fonctionnalisés par la dopamine et un groupement augmentant la lipophilie tel qu'un groupement tertiobutyle. Ainsi, les complexes préférés selon le quatrième mode de réalisation de l'invention sont les complexes suivants : 5 - le complexe de formule générale I dans laquelle p3 = 0, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, M est Gd3+, m = 1, X, est un groupement tertiobutyle (tBu), p1 = 2, X2 est la dopamine, p2 = 1, B est Na+ et z = 1. Ce complexe a la formule 10 IX-1 suivante : OH OH o . Na+ H2O Formule IX-1, 15 - le complexe de formule générale I dans laquelle p3 = 0, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, M est Mn2+, m = 1, XI est un groupement tertiobutyle (tBu), p1 = 2, X2 est la dopamine, p2 = 1, B est Na+ et z = 2. Ce complexe a la formule 20 IX-2 suivante : 2906806 26 2 co 0 ,o . 2 Na' Formule IX-2, 5 - le complexe de formule I dans laquelle p3 = 0, chaque dendrite de la structure dendritique [D) est une chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, M est 99mTc3+, m = 1, XI est un groupement tertiobutyle (tBu), p1 = 2, X2 est la dopamine, p2 = 1, B est Na+ et z = 1. Ce complexe a la formule IX-3 10 suivante : o . Na" Formule IX-3, 2906806 27 - le complexe de formule générale I dans laquelle p3 = 0, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, M est Gd3+, m = 2, XI est un groupement tertiobutyle (tBu), p1 5 = 4, X2 est la dopamine, p2 = 2, B est Na+ et z = 1. Ce complexe a la formule X-1 suivante : OH OH C o N ONH ....--N ~OJ OH OH . Na+ H2O Formule X-1, 2906806 28 - le complexe de formule générale I dans laquelle p3 = 0, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, C est l'acide diéthylènetriamine 5 pentaacétique, M est Mn2+, m = 2, XI est un groupement tertiobutyle (tBu), p1 = 4, X2 est la dopamine, p2 = 2, B est Na+ et z = 2. Ce complexe a la formule X-2 suivante : OH C O O I o O o,% ~OJ OH 2 .2 Na+ OH OH 10 Formule X-2, 2906806 29 - le complexe de formule générale I dans laquelle p3 = 0, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, C est l'acide diéthylènetriamine 5 pentaacétique, M est 99mTc3+, m = 2, XI est un groupement tertiobutyle (tBu), p1 = 4, X2 est la dopamine, p2 = 2, B est Na+ et z = 1. Ce complexe a la formule X-3 suivante : OH OH ÇùO o-< ~OJ OH OH . Na+ 10 Formule X-3. Selon un cinquième mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, les complexes de l'invention ont une grande stabilité dans l'organisme, franchissent la barrière hémato-encéphalique, ont une 15 vectorisation vers le cerveau et ont une activité thérapeutique pour les maladies neurodégénératives, ce qui en fait des composés à activité thérapeutique particulièrement intéressants. Dans ce cinquième mode de réalisation, les complexes de l'invention ont une structure chélatée dérivée de l'acide diéthylènetriamine 2906806 30 pentaacétique (DTPA), ou de type tripode catéchol, ou encore de type tripode 8-hydroxyquinoline. Leur structure dendritique possède au moins quatre dendrites fonctionnalisé par un groupement lipophile de type tertiobutyle (tBu), et au moins un autre dendrite fonctionnalisé par un groupement leur 5 permettant de franchir la barrière hémato-encéphalique, et au moins un autre dendrite fonctionnalisé par un agent thérapeutique des maladies neurodégénératives. Ainsi, les complexes préférés selon le cinquième mode de réalisation de l'invention sont les complexes de formule générale I dans 10 laquelle chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, l'agent chélatant C est soit l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, soit un tripode dérivé du catéchol, soit un tripode dérivé de 8-hydroxyquinoline, m = 2, le marqueur M est soit Gd3+, soit Mn2+, soit 99mTc3+, XI est un groupement tertiobutyle, p1 = 4, X2 est 15 la dopamine, p2 = 1, X3 est un agent thérapeutique des maladies neurodégénératives, p3 = 1, B est Na+ et z = 0, 1, 2, 3, ou 4, de formule A suivante : 20 Formule A 2906806 31 Tous les complexes de l'invention peuvent être synthétisés par un procédé comportant de 6 à 19 étapes à partir de triéthylène glycol en utilisant du 3,4,5-trihydroxybenzoate de méthyle ou de l'alcool hydroxybenzylique. 5 Ainsi, d'autres objets de l'invention sont les procédés de synthèse des complexes de formule I. Le procédé de synthèse des complexes chélatés dendritiques selon le premier mode de réalisation de l'invention, dans lequel le chélate est le DTPA, les dendrites ne sont pas fonctionnalisés et comportant une structure 10 dendritique [D] de génération 2 (G2, m = 2), de formule II-1 à II-3 comprend les étapes suivantes : a) réaction de triéthylène glycol monométhyl éther avec du chlorure de tosyle, b) réaction du tosylate obtenu à l'étape a) avec du 3,4,5-15 trihydroxybenzoate de méthyle, c) réduction du produit obtenu à l'étape b), de préférence avec LiAIH4, pour obtenir l'alcool correspondant, d) bromation du produit obtenu à l'étape c), e) réaction du produit obtenu à l'étape d) avec du 3,5-20 dihydroxybenzoate de méthyle, f) réduction du produit obtenu à l'étape e), de préférence avec LiAIH4, g) réaction du produit obtenu à l'étape f) avec du dianhydride diéthylènetriamine pentaacétique, 25 h) réaction du produit obtenu à l'étape g) avec du chlorure de Gd ou de Mn ou du pertechnétate. Un autre objet de l'invention est le procédé de synthèse des complexes selon le second mode de réalisation de l'invention dans lequel les 30 dendrites du complexe ne sont pas fonctionnalisés mais le chélate DTPA est remplacé par un tripode dérivé du catéchol ou de 8-hydroxyquinoline, pour augmenter la stabilité de ces complexes, et comportant une structure 5 10 15 20 25 30 2906806 32 dendritique [D] de génération 1 (G1, m = 1), de formule III-1 à III-3, IV-1 à IV-3, comprenant les étapes suivantes : Formule III-1 à III-3 : a) allylation de l'acide 2,3-dihydroxybenzoique avec du bromure d'allyle, b) saponification du produit obtenu à l'étape a) afin d'obtenir l'acide correspondant, c) fluorination du produit obtenu à l'étape b) afin d'obtenir le fluorure d'acide correspondant, a') réduction du tripode trinitrile afin d'obtenir le tripode triamine, b') réaction de couplage entre le tripode obtenu à l'étape a') avec le produit obtenu à l'étape c), c') déprotection de la fonction alcool avec du fluorure de tétrabutyl ammonium, TBAF, du produit obtenu en b'), d') oxydation de Swern du produit obtenu en c') afin d'obtenir l'acide carboxylique correspondant, e') réaction de couplage entre le produit obtenu en d') et la 1,4-butanediamine, monoprotégée avec une fonction tertiobutylcarboxyle, Boc, f') déprotection de la fonction amine du produit obtenu en e'), a") synthèse du triethylène glycol monométhyl éther, b") réaction du triethylène glycol monométhyl éther avec du chlorure de tosyle, c") réaction du tosylate obtenu à l'étape b") avec du 3,4,5- trihydroxybenzoate de méthyle, d") saponification du produitobtenu à l'étape c") afin d'obtenir l'acide correspondant, a"') réaction de couplage entre le produit obtenu en f') et celui obtenu en d"), b"') désallylation des fonctions catéchol, 10 15 20 25 30 2906806 33 c"') réaction du produit obtenu à l'étape b"') avec du chlorure de Gd ou de Mn ou du pertechnétate. Encore un autre objet de l'invention est un procédé de synthèse des complexes de formule IV-1 à IV-3 qui comprend les étapes 5 suivantes: a) allylation de l'ester méthylique de l'acide 8-Hydroxy-quinoline-7-carboxylique avec du bromure d'allyle, b) saponification du produit obtenu à l'étape a) afin d'obtenir l'acide correspondant, c) fluorination du produit obtenu à l'étape b) afin d'obtenir le fluorure d'acide correspondant, a') réduction du tripode trinitrile afin d'obtenir le tripode triamine, b') réaction de couplage entre le tripode obtenu à l'étape a') avec le produit obtenu à l'étape c), c') déprotection de la fonction alcool avec TBAF du produit obtenu en b'), d') oxydation de Swern du produit obtenu en c') afin de donner l'acide carboxylique correspondant, e') réaction de couplage entre le produit obtenu en d') et la 1,4-butanediamine, monoprotégée avec une fonction Boc, f') déprotection de la fonction amine du produit obtenu en e'), a") synthèse du triethylène glycol monométhyl éther, b") réaction du triethylène glycol monométhyl éther avec du chlorure de tosyle, c") réaction du tosylate obtenu à l'étape b") avec du 3,4,5trihydroxybenzoate de méthyle, d") saponification du produit obtenu à l'étape c") afin d'obtenir l'acide correspondant, a"')réaction de couplage entre le produit obtenu en f') et celui obtenu en d"), b"') désallylation des fonctions alcool , 15 20 25 30 2906806 34 c"') réaction du produit obtenu à l'étape b"') avec du chlorure de Gd ou de Mn ou du pertechnétate. De la même façon, un autre objet de l'invention est le procédé 5 de synthèse des complexes selon l'invention dans lesquels le chélate DTPA est remplacé par un tripode dérivé du catéchol ou de 8-hydroxyquinoline, pour augmenter la stabilité de ces complexes, et comportant une structure dendritique [D] de génération 2 (G2, m = 2), de formule V-1 à V-3, VI-1 à VI-3, comprenant les étapes suivantes : 10 Formule V-1 à V-3 : a) allylation de l'acide 2,3-dihydroxybenzoique avec du bromure d'allyle, b) saponification du produit obtenu à l'étape a) afin d'obtenir l'acide correspondant, c) fluorination du produit obtenu à l'étape b) afin d'obtenir le fluorure d'acide correspondant, a') réduction du tripode trinitrile afin d'obtenir le tripode triamine, b') réaction de couplage entre le tripode obtenu à l'étape a') avec le produit obtenu à l'étape c), c') déprotection de la fonction alcool avec TBAF du produit obtenu en b'), d') oxydation de Swern du produit obtenu en c') afin de donner l'acide carboxylique correspondant, e') réaction de couplage entre le produit obtenu en d') et la 1,4-butanediamine, monoprotégée avec une fonction Boc, f') déprotection de la fonction amine du produit obtenu en e'), a") synthèse du triéthylène glycol monométhyl éther, b") réaction du triéthylène glycol monométhyl éther avec du chlorure de tosyle, c") réaction du tosylate obtenu à l'étape b") avec le 3,4,5-trihydroxybenzoate de méthyle, 20 25 30 2906806 d") réduction du produit obtenu à l'étape c"), de préférence avec du LiAIH4 pour obtenir l'alcool correspondant, e") bromation du produit obtenu à l'étape d") f") réaction du produit obtenu à l'étape e") avec du 3,5-dihydroxybenzoate de méthyle, g") saponification du produit obtenu à l'étape f") afin d'obtenir l'acide correspondant, a"') réaction de couplage entre le produit obtenu en f') et celui obtenu en g"), b"') désallylation des fonctions catéchol , c"') réaction du produit obtenu à l'étape b"') avec du chlorure de Gd ou de Mn ou du pertechnétate. Un autre objet de l'invention est le procédé de synthèse des 15 composés de l'invention de formule VI-1 à VI-3 qui comprend les étapes suivantes: a) allylation de l'ester méthylique de l'acide 8-Hydroxy-quinoline-7-carboxylique avec du bromure d'allyle, b) saponification du produit obtenu à l'étape a) afin d'obtenir l'acide correspondant, c) fluorination du produit obtenu à l'étape b) afin d'obtenir le fluorure d'acide correspondant, a') réduction du tripode trinitrile afin d'obtenir le tripode triamine, b') réaction de couplage entre le tripode obtenu à l'étape a') avec le produit obtenu à l'étape c), c') déprotection de la fonction alcool avec TBAF du produit obtenu en b'), d') oxydation de Swern du produit obtenu en c') afin d'obtenir l'acide carboxylique correspondant, e') réaction de couplage entre le produit obtenu en d') et la 1,4-butanediamine, monoprotégée avec une fonction Boc, 5 10 2906806 36 f') déprotection de la fonction amine du produit obtenu en e'), a") synthèse du triéthylène glycol monométhyl éther, b") réaction du triéthylène glycol monométhyl éther avec du chlorure de tosyle, c") réaction du tosylate obtenu à l'étape b") avec 3,4,5-trihydroxybenzoate de méthyle, d") réduction du produit obtenu à l'étape c"), de préférence avec du LiAIH4, pour obtenir l'alcool correspondant, e") bromation du produit obtenu à l'étape d"), f") réaction du produit obtenu à l'étape e") avec du 3,5-dihydroxybenzoate de méthyle, g") saponification du produit obtenu à l'étape f") afin d'obtenir l'acide correspondant, a"') réaction de couplage entre le produit obtenu en f') et celui obtenu en g"), b"') désallylation des fonctions alcool , c"') réaction du produit obtenu à l'étape b"') avec du chlorure de Gd ou de Mn ou du pertechnétate. 20 Un autre objet de l'invention est le procédé de synthèse des complexes de l'invention de formule VII-1 à VII-3, dans lesquels le chélate est le DTPA et les dendrites du complexe sont fonctionalisés par des groupements tertiobutyle, pour augmenter la lipophilie de ces complexes, et comportant une structure dendritique [D] de génération 1 (G1, m = 1), est un 25 procédé comprenant les étapes suivantes : a) synthèse du terbutoxy triéthylène glycol à partir du tertiobutanol, b) réaction du produit obtenu à l'étape a) avec du chlorure de tosyle, 30 c) réaction du tosylate obtenu à l'étape b) avec du 3,4,5-trihydroxybenzoate de méthyle, 5 10 15 2906806 37 d) réduction du produit obtenu à l'étape c), de préférence avec LiAIH4, pour obtenir l'alcool correspondant, e) réaction du produit obtenu à l'étape d) avec du dianhydride diéthylènetriamine pentaacétique, 5 f) réaction du produit obtenu à l'étape e) avec du chlorure de Gd ou de Mn ou du pertechnétate. De la même façon, un autre objet de l'invention est le procédé de synthèse des complexes selon l'invention dans lequel le chélate est le 10 DTPA et les dendrites du complexe sont de formule VIII-1 à VIII-3 fonctionnalisés par des groupements tertiobutyle, pour augmenter la Iipophilie de ces complexes, et comportant une structure dendritique [D] de génération 2 (G2, m = 2), comprenant les étapes suivantes : 15 a) synthèse du terbutoxy triéthylène glycol à partir du tertiobutanol, b) réaction du produit obtenu à l'étape a) avec du chlorure de tosyle, c) réaction du tosylate obtenu à l'étape b) avec du 3,4,5trihydroxybenzoate de méthyle, d) réduction du produit obtenu à l'étape c), de préférence avec LiAIH4, pour obtenir l'alcool correspondant, e) bromation du produit obtenu à l'étape d), f) réaction du produit obtenu à l'étape e) avec du 3,5- 25 dihydroxybenzoate de méthyle, g) réduction du produit obtenu à l'étape f), de préférence avec LiAIH4, pour obtenir l'alcool correspondant, h) réaction du produit obtenu à l'étape g avec du dianhydride diéthylènetriamine pentaacétique, 30 i) réaction du produit obtenu à l'étape h) avec du chlorure de Gd (III) ou de Mn (Il) ou du pertechnétate. 2906806 38 Un autre objet de l'invention est le procédé de synthèse des complexes selon l'invention (de formule IX-1 à IX-3) dans lesquels le chélate est le DTPA et les dendrites du complexe sont fonctionalisés par la dopamine et un groupement augmentant la lipophilie tel qu'un groupement tertiobutyle, et 5 comportant une structure dendritique [D] de génération 1 (G1, m = 1), comprenant les étapes suivantes : a) synthèse du terbutoxy triéthylène glycol à partir du tertiobutanol, b) réaction du produit obtenu à l'étape a) avec du chlorure de 10 tosyle, a') réaction du 3,4,5-trihydroxybenzoate de méthyle avec de l'anhydride acétique, b') réaction du produit obtenu à l'étape a') avec du bromure d'allyle, 15 c') hydrolyse basique du produit obtenu à l'étape b') avec du carbonate de potassium, d') réaction du produit obtenu à l'étape c') avec le tosylate obtenu à l'étape b), e') déprotection de la fonction alcool du produit obtenu à 20 l'étape d'), a") protection de la dopamine avec du chlorure de fluorénylméthoxycarbonyle, Fmoc, b") réaction du produit obtenu à l'étape a") avec du bromure d'allyle, c") réaction du produit obtenu à l'étape b") avec de la morpholine, d") estérification du produit obtenu à l'étape c"), e") saponification du produit obtenu à l'étape d"), f") estérification du produit obtenu à l'étape e") avec le produit obtenu à l'étape e'), g") réduction du produit obtenu à l'étape f") pour obtenir l'alcool correspondant, 25 30 15 20 25 30 2906806 39 h") réaction du produit obtenu à l'étape g") avec le dianhydride diéthylènetriamine pentaacétique, i") réaction du produit obtenu à l'étape h") avec du chlorure de Gd (III), de Mn (II) ou du pertechnétate. 5 De la même façon, un autre objet de l'invention est le procédé de synthèse des complexes selon l'invention (de formule X-1 à X-3) dans lesquels le chélate est le DTPA et les dendrites du complexe sont fonctionalisés par la dopamine et un groupement augmentant la lipophilie tel 10 qu'un groupement tertiobutyle, et comportant une structure dendritique [D] de génération 2 (G2, m = 2), comprenant les étapes suivantes : a) synthèse du terbutoxy triéthylène glycol à partir du tertiobutanol, b) réaction du produit obtenu à l'étape a) avec du chlorure de tosyle, a') réaction du 3,4,5-trihydroxybenzoate de méthyle avec de l'anhydride acétique, b') réaction du produit obtenu à l'étape a') avec du bromure d'allyle, c') hydrolyse basique du produit obtenu à l'étape b'), de préférence avec du carbonate de potassium, d') réaction du produit obtenu à l'étape c') avec le tosylate obtenu à l'étape b), e') déprotection de la fonction alcool du produit obtenu à l'étape d'), a") protection de la dopamine avec du chlorure de Fmoc, b") réaction du produit obtenu à l'étape a") avec du bromure d'allyle, c") réaction du produit obtenu à l'étape b") avec de la morpholine, d") estérification du produit obtenu à l'étape c"), e") saponification du produit obtenu à l'étape d"), 2906806 f") estérification du produit obtenu à l'étape e") avec le produit obtenu à l'étape e'), g") réduction du produit obtenu à l'étape f"), de préférence avec LiAIH4, pour obtenir l'alcool correspondant, h") bromation du produit obtenu à l'étape g"), i") réaction du produit obtenu à l'étape h") avec du 3,5-dihydroxybenzoate de méthyle, j") réduction du produit obtenu à l'étape i"), de préférence avec LiAIH4, pour obtenir l'alcool correspondant, k") réaction du produit obtenu à l'étape j") avec le dianhydride diéthylènetriamine pentaacétique, I") réaction du produit obtenu à l'étape k") avec du chlorure de Gd (III), de Mn (II) ou du pertechnétate. 15 Un autre objet de l'invention est le procédé de synthèse des complexes selon l'invention (de formule A) dans lesquels le chélate est soit le DTPA, soit un tripode dérive du catéchol, soit un tripode dérive de 8-hydroxyquinoline, et les dendrites du complexe sont fonctionalisés par la dopamine, par la mémantine et par un groupement augmentant la lipophilie tel 20 qu'un groupement tertiobutyle, et comportant une structure dendritique [D] de génération 2 (G2, m = 2), , comprenant les étapes suivantes : a) réaction du 3,5-dihydroxybenzoate de méthyle avec du bromure d'allyle, a') synthèse du terbutoxy triéthylène glycol à partir du 25 tertiobutanol, b') réaction du produit obtenu à l'étape a') avec du chlorure de tosyle, a") réaction du 3,4,5-trihydroxybenzoate de méthyle avec de l'anhydride acétique, 30 b")
réaction du produit obtenu à l'étape a") avec du bromure d'allyle, 5 10 5 10 15 20 25 30 2906806 41 c") hydrolyse basique du produit obtenu à l'étape b"), de préférence avec du carbonate de potassium, d") réaction du produit obtenu à l'étape c") avec le tosylate obtenu à l'étape b'), e") déprotection de la fonction alcool du produit obtenu à l'étape d"), a"') protection de la dopamine avec du chlorure de Fmoc, b"') réaction du produit obtenu à l'étape aù) avec du bromure d'allyle, c"') réaction du produit obtenu à l'étape b"') avec de la morpholine, d"') estérification du produit obtenu à l'étape c"), e"') saponification du produit obtenu à l'étape d"'), f") estérification du produit obtenu à l'étape e"') avec le produit obtenu à l'étape e"), g"') réduction du produit obtenu à l'étape f"') pour obtenir l'alcool correspondant, h"') bromation du produit obtenu à l'étape g"'), i") déprotection de la fonction alcool du produit obtenu à l'étape h"'), a'") estérification de la mémantine, b'") saponification du produit obtenu à l'étape a'"), c'") estérification du produit obtenu à l'étape b'"), d'") réduction du produit obtenu à l'étape c'"), de préférence avec LiAIH4, e'") bromation du produit obtenu à l'étape f") etherification du produit obtenu à l'étape e'") avec le produit obtenu à l'étape a), g'") déprotection de la fonction alcool du produit obtenu à l'étape f"), h) etherification du produit obtenu à l'étape g'") avec le produit obtenu à l'étape i"'), 2906806 42 réduction du produit obtenu à l'étape h"), de préférence avec LiAIH4, réaction du produit obtenu à l'étape i'") avec soit le dianhydride diéthylènetriamine pentaacétique, soit avec le tripode catéchol, soit avec le tripode 8-hydroxyquinoline. L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant au moins un complexe selon l'invention ou au moins un complexe obtenu par un procédé selon l'invention, dans un excipient 10 pharmaceutiquement acceptable. Cette composition pharmaceutique pourra être utilisée en tant qu'agent de contraste pour la détection, et la compréhension du mécanisme, des maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la sclérose en plaque.
15 Mais cette composition pharmaceutique pourra être également utilisée pour le traitement ou l'amélioration d'une maladie neurodégénérative telle que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson ou la sclérose en plaque, lorsque les dendrites de la structure dendritique des complexes selon l'invention seront fonctionnalisés avec un agent thérapeutique tel que la 20 mémantine (1,3-diméthyl-5-amino-adamantane). Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre, et qui se réfèrent à des exemples de procédés de synthèse des complexes de l'invention.
25 Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. Matériels et méthodes d'analyse utilisés 30 Les spectres RMN 1H et 13C ont été enregistrés sur un spectromètre Brucker AM300 (300 MHz). La référence interne des spectres j'V) 5 10 2906806 43 correspond au pic du solvant non deutéré (CDCI3 : 7.27 ppm, CD2Cl2 : 5.32 ppm). Tous les produits et réactifs commerciaux ont été utilisés sans traitement préalable et proviennent des compagnies SIGMA-Aldrich, ACROS et STREM 5 Chemicals. EXEMPLE 1 : SYNTHÈSE DES COMPLEXES DE FORMULE DE II-1 À II-3 Étape a) : réaction du triéthylène glycol monométhyl éther avec du chlorure de tosyle CO2CH, HO OH Acetone, 60`C, KI, K,C O.3 HO 2. LiAIHa THF, 0`C `--OTs THF/eau /O K,CO3 DMF,80 C O 2. LiAIH THF, 0 C "O~CH 3.TMSBr,CHCI, (-OH TsCI, NaOH COo ~O`CH3 CH, ÇH, cap O-CH3 CO O O_CH3 O (-O OH ro Complexe de Formule II-1 MnCl, 4H2o Complexe de Formule II-2 H2O ( H2O (pH 71 CHzCl2 NEt, y-cN~N N.12,O O OH HO O Jo-CH, O \\ O-CH 2 uv'"TC0 - * 3 Sr/ 8H' 2 ss'TcOc + 481,0 3 Sn ' Complexe de Formule II-3 , o HO Triéthylèneglycol monométhyl éther 1,5éq. NaOH, THF/eau 3 1,1éq. s02c1 15 2906806 44 Dans un ballon de 500mL, le triéthylèneglycol monométhyl éther (20.00 g, 0.122 mol) est ajouté à une solution de soude (7.33 g, 0.183 mol) dans un mélange eau distillée/THF (20 mL/140 mL). La solution est refroidie à 0 C à l'aide d'un bain de glace. Une solution de chlorure de tosyle (25.50 g, 0.134 5 mol) dans 40 mL de THF est alors ajoutée au goutte à goutte à l'aide d'une ampoule de coulée sur environ 30 minutes. Le milieu réactionnel ainsi obtenu est agité à température ambiante pendant 24 heures puis versé dans un bécher de 800 mL contenant 200 mL d'eau saturée en NaCl refroidie à 0 C. Deux phases sont alors observées. La phase supérieure jaunâtre, 10 correspondant à la phase organique, est extraite à l'aide d'une ampoule à décanter. Elle est ensuite lavée avec 500mL d'eau saturée en NaCl. La phase aqueuse d'origine est ensuite traitée avec 200mL de CH2Cl2 et la nouvelle phase organique obtenue, la phase inférieure cette fois (d20cH2c2=1,325) est récupérée. Les 2 phases organiques ainsi obtenues sont 15 rassemblées, lavées à l'eau saturée en NaCl (500 mL), séchées sur MgSO4 anhydre, filtrées puis évaporées à l'aide d'un évaporateur rotatif. Le produit 3 est obtenu avec un rendement de 94% (36.30 g, 0.113 mol). Huile incolore.
2906806 Étape b) : Réaction du tosylate obtenu à l'étape a) avec du 3,4,5-trihydroxybenzoate de méthyle O 3,3 éq. r. O ,0 O 5 Une solution de tosylate 3 (33.75 g, 0.106 mol) et de 3, 4, 5- trihydroxybenzoate de méthyle (5.95 g, 0.032 mol) et de K2CO3 (44.4 g, mol) dans le diméthylformamide (DMF) (100 mL) est agitée et chauffée à 80 C à l'aide d'un bain d'huile pendant 72 heures. Après arrêt du chauffage, le milieu réactionnel est refroidi à température 10 ambiante puis filtré sur Celite. Après évaporation du solvant, le résidu du filtrat est repris dans 300 mL de CH2Cl2. La phase organique ainsi obtenue est lavée avec 3x300mL d'eau saturée en NaCl, séchée sur MgSO4 anhydre, puis filtrée et évaporée à sec pour fournir 32,60 g de produit brut à purifier.
15 Purification : colonne de chromatographie de 4,5cm de diamètre, Vsiice=500mL, éluant : CH2Cl2/acétone 1/1. Le produit 5 est obtenu avec un rendement de 90 % (17.65 g, 0.026 mol). 1 éq. 3, 4, 5-trihydroxybenzoate de méthyle O C-O 10 éq. K2CO3, DMF, 80 C 0 3 2906806 46 Étape c) : réduction du produit obtenu à I `étape b), de préférence avec LiAIH4, pour obtenir l'alcool correspondant OH CO2CH3 1,4 éq. LiAIH4 THF, 0 C 5 Une solution 1M de LiAIH4 dans le THF (34 mL, 0.034 mol) est ajoutée au goutte à goutte très précautionneusement à une solution de produit 5 (15.00 g, 0.024 mol) dans 20 mL de THF anhydre maintenue sous argon et refroidi à 0 C par un bain de glace. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à 0 C par un bain de glace et la 10 réaction stoppée par ajout de 20 mL d'acétate d'éthyle (AcOEt), puis 20 mL de méthanol (MeOH) et enfin 20 mL d'eau. L'ajout d'acétate d'éthyle conduit à une réaction violente s'il n'est pas introduit lentement, l'ajout d'eau fait précipiter les sels. Le milieu réactionnel est alors filtré sur Célite puis évaporé à sec. Le résidu obtenu est repris dans 200 ml de CH2Cl2, lavé avec 3x 200 15 mL d'eau saturée en NaCl. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4 anhydre, filtrée, et évaporée à sec. Le produit 7 est obtenu avec un rendement de 79 % (11.18 g, 0.0188 mol).
2906806 47 Étape d) : bromation du produit obtenu à l'étape c) OH 1,25 éq. TMSBr CHCI3 7 9 5 TMSBr (2.67 g, 2.3 mL, 0.017 mol) est ajouté au goutte à goutte à l'aide d'une seringue à une solution de produit 7 (8.30 g, 0.014 mol) dans 10 mL de CHCI3 anhydre maintenue sous atmosphère inerte (Argon) et à 0 C à l'aide d'un bain de glace . Après 48 heures d'agitation, le solvant est évaporé et le produit 9 est obtenu avec un rendement de 99% (9.20 g, 0.014 mol). Aucune 10 purification supplémentaire n'est nécessaire. Étape e) : réaction du produit obtenu à l'étape d) avec du 3,5-dihydroxybenzoate de méthyle Ç02CH3 2,2 éq. 9 15 /\ 5 éq. K2CO3,0.45 éq. KI acétone, 60 C Une solution de produit 9 (3.00 g, 4.56 mmol), de méthyl 3,5-dihydroxybenzoate (348 mg, 2.07 mmol), de K2CO3 (1.43 g, 10.37 mmol) et de KI (15 mg, 0.93 mmol) dans 50 mL d'acétone est chauffée à 60 C pendant 72 2906806 48 heures. Le milieu réactionnel est alors refroidi à température ambiante, filtré sur Célite et le filtrat ainsi obtenu est évaporé à sec. Le résidu est repris dans mL de CH2Cl2, et la phase organique obtenu est lavée avec 3x OmL d'eau saturée en NaCl, séchée sur MgSO4 anhydre, 5 filtrée puis évaporée à sec pour obtenir g de produit brut à purifier. Purification : colonne de chromatographie de cm de diamètre, Vsi,ice=OmL, éluant : CH2Cl2 : Acétone 1 :2 Le produit 11 est obtenu avec un rendement de % (g, mol). Huile jaunâtre. Étape f) : réduction du produit obtenu à l'étape e), avec LiAIH4 / -o o$ l\ LiAIH4 C o-) I (- o \ ~ THF, 0 C o 0 ~ o o~ 11 Co ff 13 0o 0-) Une solution 1M de LiAIH4 dans le THF (6.35 mL, 6.35 mmol) 15 est ajoutée au goutte à goutte très précautionneusement à une solution de produit 11 (6.00 g, 4.54 mmol) dans 100 mL de THF anhydre maintenue sous argon et refroidi à 0 C par un bain de glace. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à 0 C par un bain de glace et la réaction stoppée par ajout de 20 mL d'acétate d'éthyle (AcOEt), 20 puis 20 mL de méthanol (MeOH) et enfin 20 mL d'eau. L'ajout d'acétate d'éthyle conduit à une réaction violente s'il n'est pas introduit lentement, l'ajout d'eau fait précipiter les sels. Le milieu réactionnel est alors filtré sur Célite puis évaporé à sec. Le résidu obtenu est repris dans 50 ml de CH2Cl2, lavé avec 3x 50 mL d'eau saturée en NaCl. La phase organique obtenue est séchée sur 25 MgSO4 anhydre, filtrée, et évaporée à sec. Le produit 13 est obtenu avec un rendement de 78% (4.58 g, 3.54 mmol).
10 2906806 49 Étape q) : réaction du produit obtenu à l'étape f) avec du dianhydride diéthylènetriamine pentaacétique O O O ô 0 ô) ~O O OJ Le dianhydride diéthylènetriamine pentaacétique (63 mg, 10 0.177 mmol) et le produit 13 (230 mg, 0.177 mmol) sont mis en solution dans 17 mL de chlorure de méthylène anhydre et la suspension obtenue est agitée à 50 C pendant 30 minutes. La triéthylamine (0.247 mL, 1.77 mmol) est alors ajoutée et le milieu réactionnel agité à 50 C pendant 12 heures avant d'être refroidi à température ambiante, concentré à 5 mL. 30 mL d'hexane y sont 15 alors ajoutés, et la solution obtenue est mise au frigo (+4 C) pendant une nuit. Le produit ayant précipité est lavé à l'hexane, séché sous vide puis purifié par colonne de chromatographie flash.
5 Dianhydride HO (O diéthylènetriamine r N pentaacétique oy'NJ N O o commercial O~ O a O (O o Ox ~rO %r o O CO /\ O CH2Cl2, Et3N i (-O O O (00 O~ Co OO -0 O_ OH 13 2906806 Purification : colonne de chromatographie de l cm de diamètre, Vsii1Ce=20mL, éluant : CH2Cl2/50% MeOH Le produit 15 est obtenu avec un rendement de 96 % (284 mg, 0.17 mmol). Huile jaunâtre. Étape h) réaction du produit obtenu à l'étape g) avec du chlorure de Gd ou de Mn ou du pertechnétate 1. réaction du produit obtenu à l'étape g) avec du chlorure 10 de Gd: 5 (-0 Gd(CIOq)3, H20 pH 7 OH ~01 ro' ) o Lo o-) . Na+ 17 15 Le ligand 15 (350 mg, 0.209 mmol) et Gd(CIO4)3 (191 mg d'une solution à 50% dans l'eau, 0.209 mmol) sont mis en solution dans 10 mL d'eau distillée et la solution est agitée à température ambiante pendant 12 heures tout en maintenant le pH constant à 7 par ajout d'une solution 1M de NaOH. Le milieu réactionnel est alors traité par de la résine Chelex pendant 1 heure afin 20 d'éliminer les ions Gd3+ libres, puis filtré et lyophilisé. Le complexe 17 est obtenu avec un rendement de 91 % (351 mg, 0.19 mmol). Huile jaunâtre. On obtient le complexe de formule II-1. 2906806 51 - 2. réaction du produit obtenu à l'étape g) avec du chlorure Mn: (0 '01 0- (--0 0 \o~ o ~ o> 0 Ç ç- 0 oJ ~0 0,% l ~~_ v e J 0 0 0 MnCl2.
4H20, H20 pH 7 (0 0v / v 2- /< .
2 Na+ o 19 N OH0 OH HO 0 ( 0 H0 S 15 1,,0, 0 ~O 0 ~.J 5 MnCl2.
4H20 (37 mg, 0.185 mmol) est ajouté à une solution de produit 15 (310 mg, 0.185 mmol) dans l'eau (5 mL) agitée à température ambiante. Après 30 minutes d'agitation, le complexe 19 impur (présences d'impuretés inorganiques de type NaCl) est lyophilisé. Une 10 purification peut être menée pour éliminer les sels de sodium. Purification : après lyophilisation, le résidu sec est repris dans un minimum de dichlorométhane et la phase organique obtenue est lavée à l'eau quasi-saturée en NaCl avant d'être séchée sur MgSO4 anhydre, filtrée puis évaporée 15 à sec. Le complexe 19 est obtenu avec un rendement de 90 % (300 mg, 0.168 mmol). On obtient le complexe de formule II-2. 2906806 52 -3. réaction du produit obtenu à l'étape g) avec du pertechnétate : 2 99mTcOç- + 3 Sn2+ + 8H+ O N~N~Ni OI 0 o OH HO 15 O O - 5 Manipulation effectuée dans une hotte blindée de médecine nucléaire équipée d'un activimètre : 185 MBq (5mCi) de pertechnétate 99mTc04 (2 à 4 ml) sortant du générateur en solution dans du sérum physiologique stérile et apyrogène sont ajoutés à un 10 flacon contenant 18pmoles de complexe 15-CaNa3 et 2pmoles de chlorure stanneux (Sn2+) lyophilisés à partir d'une solution mère, on ajoute Agiter doucement et laisser réagir pendant 2 minutes à température ambiante. La qualité du marquage est contrôlée par chromatographie sur papier wathmann (3MM CHR ) avec de la méthyl éthyl cétone comme phase mobile : 15 le complexe marqué ne migre pas (Rf=O) et le pertechnétate libre migre avec le front du solvant (Rf =1). Dans ces conditions, le marquage est toujours supérieur à 98%. On obtient le complexe de formule II-3.
20 2906806 53 EXEMPLE 2 : SYNTHÈSE DES COMPOSÉS DE FORMULE DE III-1 À III-3 1) K2CO3 bromure d allyl CHyCN reflux 2) NaOH, EtOH ÇO2H Flurorure de cyanure. pyridine CHyC y sec, 0 C a TA' COF I O OTBDMS ,OTBDMS NaOH, NH2-NH2, xHAO CN Ni Panay EtOH, TA CN NC NH2 H2N Diiso p ra pyléth ylam ine rOTBDMS New J. Che.. 2000, 24.. 281-288 1. TBAF 1M dans THF, THE. reflux 2. Chlorure d'oxalyl. DMSO anhydre, CH2Cl2 anhydre, -60 C à -40 C 3. EInN. -40 C à TA 4 H2NSO3H. NaClO2 THF/H2O. TA O CH2Cl2 anhydre. TA \O OH Gd(CIOa)3 H2O (pH 7) Complexe de Formule III-1 H O N~~~NH2 MnCl2 4H1O HN H2O (pH 7) O --- -- - ~ Complexe de Formule III-2 OH 29emTcO2 t 4H0O n 3 Sna* 2 " '"TcO3 - 3 Sn2' 8H' Complexe de Formule III-3 HO 5 2906806 54 EXEMPLE 3 : SYNTHÈSE DES COMPOSÉS DE FORMULE DE IV1 À IV-3 1) K,CO,, bromure d'allyl acetone, reflux, 90% O 2)KOH. MeOH Fluorure de cyanure, pyridlne CH,CI, sec, O C TA O, H H ~N~~ NHp Complexe de Formule IV-2 1. TBAF 1M dans TI-IF, THF, reflux / \ - 2- Chlorure d'oxalyl, DMSO anhydre, HN---/ HN-- CHpCI, anhydre, -60 C à -40 C Où/ 3. Et3N, -40 C à TA , HN\i~ -,Ci 4. H,NSO3H, NaCIO, THF/H2O. TA O / // {\\ N NHBoc 1. HzN Diisopropyléthylamine. CH,Cl, anhydre, TA 2. Acide trifluoroacétique, CH,Cl2 anhydre OH 1) DCC, DMAP, CH,Cl2 anhydre 2) Pd(PPh,),, K2CO2, MeOH 2 99mTcO2 + 4H2O + 3 Sn4' 2 99nTcO4 + 3 Sn' + 8H' Complexe de Formule IV-3 5 2906806 EXEMPLE 4 : SYNTHÈSE DES COMPOSÉS DE FORMULE DE V-1 À V-3 + 5 2906806 56 EXEMPLE 5 : SYNTHÈSE DES COMPOSÉS DE FORMULE DE VI-1 À VI-3 o ,,oJ HN Q p~~ _ N \ H o HN--Q 0' Complexe de Formule VI-1 Complexe de Formule VI-2 Complexe de Formule VI-3 2906806 57EXEMPLE 6 : SYNTHÈSE DES COMPOSES DE FORMULE DE VII-1 A VII-3 Complexe de Formule VII-3 5 Étape a) : synthèse du terbutoxy triéthylène glycol à partir du tertiobutanol H,SO, MgSOa CHzCI, (-OH /OTs TsCl, NaOH CO THF/eau C0 K,CO3 DMF,80`C O O 2. LiAIH, THF, O`C CH3 CH3 0 CH3 CH3 CH3 OH O O H3C O H3CtCH H,C-Y CH3 O~CH3 CH3 OH N ;NI O\/ YOH Ces CH3 CH3 H3C O--\?H3CCH, H,C`-j-CH3 (0 Oi O O ~O OJ/\ O--) o,J O O o CH,Cl, NEt3 H3C tBuOH H2SO4. MgSO4 CH2C12 0' ô HO H3C O H3C CH3 1 10 Une solution de MgSO4 (55.00 g, 0.45 mol) dans 150 mL de dichlorométhane est introduite dans un ballon bicol muni d'un condensateur à boules et agitée à température ambiante. Le montage doit impérativement être hermétiquement clos et sous argon. Sont alors introduit respectivement l'acide sulfurique H2SO4 (6.42 mL, 0.111 mol), le triéthylèneglycol (15.00 mL, 15 0.111 mol) puis très lentement le tertiobutanol (52.80 mL, 0.556 mol). Le milieu réactionnel est alors agité à température ambiante pendant 19 heures puis 2 heures à reflux. Il est ensuite filtré et la phase organique est lavée à 2906806 58 l'eau (300 mL) puis à l'eau saturée en NaCI (2x300 mL) avant d'être séchée sur MgSO4 anhydre, filtrée puis évaporée à sec. Purification : colonne de chromatographie de 3,5cm de diamètre, 5 Vsitice=400mL, éluant : CH2Cl2/MeOH 95/5 Le produit 1 est obtenu avec un rendement de 23 % (5.29 g, 0.026 mol). Étape b) : réaction du produit obtenu à l'étape a) avec du chlorure de 10 tosyle TsCI, NaOH THF/eau Du chlorure de tosyle (1.85 g, 9.70 mmol) dissout dans 4 mL de THF est ajouté goutte à goutte à une solution de NaOH (0.53 g, 13.23 mmol) et d'alcool 15 1 (1.82 g, 8.82 mmol) dans un mélange eau/THF (2/14 mL) refroidi à 0 C. Après 68 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est versé dans 50 mL d'eau saturée en NaCI refroidie à 0 C. La phase organique obtenue est lavée à l'eau saturée en NaCI (100 mL), séchée sur MgSO4 anhydre, filtrée et évaporée à sec.
20 Purification : colonne de chromatographie de 3,5cm de diamètre, Vsiiice=400mL, éluant : CH2Cl2/MeOH 98 :2 Le produit 2 est obtenu avec un rendement de 67 % (0.87 g, 5.89 mmol).
2906806 59 Étape c) : réaction du tosylate obtenu à l'étape b) avec du 3,4,5-trihydroxbenzoate de méthyle Il 3,3 éq. (-01 0 O C-0 4 0 COOCH3 2 C'O 1 éq. 3, 4, 5-trihydroxybenzoate de méthyle 10 éq. K2CO3, 0.45 éq. KI, DMF, 80 C OH 5 Une solution de tosylate 2 (5.89 g, 16.28 mmol), de 3, 4, 5-trihydroxybenzoate de méthyle (0.91 g, 4.93 mmol), de K2CO3 (6.82 g, 0.163 mol) et de KI (0.37 g, 2.22 mmol) dans le diméthylformamide (DMF) (20 mL) est agitée et chauffée à 80 C à l'aide d'un bain d'huile pendant 72 heures. Après arrêt du chauffage, le milieu réactionnel est refroidi à température 10 ambiante puis filtré sur Celite. Après évaporation du solvant, le résidu du filtrat est repris dans 300 mL de CH2Cl2. La phase organique ainsi obtenue est lavée avec 3x300mL d'eau saturée en NaCl, séchée sur MgSO4 anhydre, puis filtrée et évaporée à sec pour fournir 4, 60 g de produit brut à purifier.
15 Purification : colonne de chromatographie de 4,0cm de diamètre, Vsiiice=400mL, éluant : CH2Cl2/MeOH 98/2 Le produit 4 est obtenu avec un rendement de 82 % (2.96 g, 4.03 mmol).
2906806 Étape d) : réduction du produit obtenu à l'étape c), de préférence avec LiAIH4, pour obtenir l'alcool correspondant OH COZCH3 1,4 éq. LiAIH4 THF, 0 C 5 Une solution 1M de LiAIH4 dans le THF (6.64 mL, 6.64 mmol) est ajoutée au goutte à goutte très précautionneusement à une solution de produit 4 (2. 96 g, 4.03 mmol) dans 4 mL de THF anhydre maintenue sous argon et refroidi à 0 C par un bain de glace. Après 20 heures d'agitation à 10 température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à 0 C par un bain de glace et la réaction stoppée par ajout de 4 mL d'acétate d'éthyle (AcOEt), puis 4 mL de méthanol (MeOH) et enfin 4 mL d'eau. L'ajout d'acétate d'éthyle conduit à une réaction violente s'il n'est pas introduit lentement, l'ajout d'eau fait précipiter les sels. Le milieu réactionnel est alors filtré sur Célite puis 15 évaporé à sec. Le résidu obtenu est repris dans 35 ml de CH2Cl2, lavé avec 3x 35 mL d'eau saturée en NaCl. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4 anhydre, filtrée, et évaporée à sec. Le produit 6 est obtenu avec un rendement de 88 % (2.56 g, 3.55 mmol).
0 Fol 2906806 61 Étape e) : réaction du produit obtenu à l'étape d) avec du dianhydride diéthylènetriamine pentaacétique O O (O O~ O) O O O CH2Cl2, Et3N OJ O-2 O~N 5 6 8 Le dianhydride diéthylènetriamine pentaacétique (1.23 g, 3.46 mmol) et le produit 6 (2.50 g, 3.46 mmol) sont mis en solution dans 50 mL de chlorure de méthylène anhydre et la suspension obtenue est agitée à 50 C 10 pendant 30 minutes. La triéthylamine (4.82 mL, 34.6 mmol) est alors ajoutée et le milieu réactionnel agité à 50 C pendant 12 heures avant d'être refroidi à température ambiante, concentré à 5 mL. 30 mL d'hexane y sont alors ajoutés, et la solution obtenue est mise au frigo (+4 C) pendant une nuit. Le produit ayant précipité est lavé à l'hexane, séché sous vide puis purifié par colonne de 15 chromatographie flash. Purification : colonne de chromatographie de l cm de diamètre, Vsilice=20mL, éluant : CH2Cl2/50% MeOH Le produit 8 est obtenu avec un rendement de 95% (3.59 g, 3.28 mmol). Huile 20 jaunâtre. OH OH ~O N Oy- NJ JN o) Ç.w o Dianhydride diéthylènetriamine pentaacétique commercial HO O 2906806 62 Étape f) : réaction du produit obtenu à l'étape e) avec du chlorure de Gd ou de Mn ou du pertechnétate - 1. réaction avec du chlorure du Gd CO 0) O 0J k O -Gd(CI04)3, H20 pH 7 8 O~ N N\/ ' . H20 0 O~O 12 OH HO . Na' 5 Le ligand 8 (1.00 g, 0.91 mmol) et Gd(CIO4)3 (838 mg d'une solution à 50% dans l'eau, 0.91 mmol) sont mis en solution dans 5mL d'eau distillée et la solution est agitée à température ambiante pendant 12 heures tout en maintenant le pH constant à 7 par ajout d'une solution 1M de NaOH. Le milieu réactionnel est alors traité par de la résine Chelex pendant 1 heure 10 afin d'éliminer les ions Gd3+ libres, puis filtré et lyophilisé. Le complexe 12 est obtenu avec un rendement de 92% (1.07 g, 0.83 mmol). Huile jaunâtre. On obtient le complexe de formule VII-1. 2906806 63 - 2. réaction avec du chlorure de Mn 0 0 0 0 -2 0 HO)i) O MnCl2.
4H20, H2O O /N Ov0 ~N N 00) ~0 OH HO (o 0 N/? 0-- Ls' -0 pH 7 2- .
2 Na' MnCl2.
4H20 (182 mg, 0.91 mmol) est ajouté à une solution de 5 ligand 8 (1.00 g, 0.91 mmol) dans l'eau (25mL) agitée à température ambiante. Après 30 minutes d'agitation, le complexe impur (présences d'impuretés inorganiques de type NaCl) est lyophilisé. Une purification peut être menée pour éliminer les sels de sodium.
10 Purification : après lyophilisation, le résidu sec est repris dans un minimum de dichiorométhane et la phase organique obtenue est lavée à l'eau quasi-saturée en NaCl avant d'être séchée sur MgSO4 anhydre, filtrée puis évaporée à sec. Le composé 14 est obtenu avec un rendement de 90% (978 mg, 0.82 mmol).
15 On obtient le complexe de formule VII-2. 2906806 64 - 3. réaction avec du pertechnétate ~ o r-% L- 0 0 0 Co 2 99mTCO4- + 3 Sn2+ + 8H+ O HO)1' O O N /N OO OFck) OH HO 8 ~- , [99mTc (III)-DTPA-PEG-tBu] -. Na+ 16 2 99mTCO2 + 4H20 + 3 Sn4+ Manipulation effectuée dans une hotte blindée de médecine 5 nucléaire équipée d'un activimètre : 185 MBq (5mCi) de pertechnétate 99mTc04- (2 à 4 ml) sortant du générateur en solution dans du sérum physiologique stérile et apyrogène sont ajoutés à un flacon contenant 18pmoles de ligand 8-CaNa3 et 2pmoles de chlorure stanneux (Sn2+) lyophilisés à partir d'une solution mère, on ajoute 10 Agiter doucement et laisser réagir pendant 2 minutes à température ambiante. La qualité du marquage est contrôlée par chromatographie sur papier wathmann (3MM CHR ) avec de la méthyl éthyl cétone comme phase mobile : le complexe marqué ne migre pas (Rf=O) et le pertechnétate libre migre avec 15 le front du solvant (Rf =1). Dans ces conditions, le marquage est toujours supérieur à 98%. On obtient le complexe de formule VII-3.
2906806 EXEMPLE 7 : SYNTHÈSE DES COMPOSÉS DE FORMULE DE VIII-1 À VIII-3 5 Étape a) : synthèse du terbutoxy triéthylène glycol à partir du tertiobutanol ô ô--) HO H3C O CH3 1 Une solution de MgSO4 (55.00 g, 0.45 mol) dans 150 mL de dichlorométhane est introduite dans un ballon bicol muni d'un condensateur à 10 boules et agitée à température ambiante. Le montage doit impérativement être hermétiquement clos et sous argon. Sont alors introduit respectivement l'acide sulfurique H2SO4 (6.42 mL, 0.111 mol), le triéthylèneglycol (15.00 mL, 0.111 mol) puis très lentement le tertiobutanol (52.80 mL, 0.556 mol). Le milieu réactionnel est alors agité à température ambiante pendant 19 heures puis 2 15 heures à reflux. Il est ensuite filtré et la phase organique est lavée à l'eau (300 mL) puis à l'eau saturée en NaCl (2x300 mL) avant d'être séchée sur MgSO4 anhydre, filtrée puis évaporée à sec. c0 0T''') OH HO H2SO, MgSO1 CH,Cl2 TsCI, NaOH THF/eau _ /O CH o COIS l Ho COOCH0OH ùO HEC 0 H,,C- CH,,~ H,C-( HEC OCN CH3 )<-CH H5C CH Hac CH H2O OH5 /-O CHI H3C 7 'O H5CH3 cc' ç D-~ O O Ç_o ,-0 OD Gd(CIO), H2O (pH 7) CO2CH5 CH3 OH Oy, NSN NfO 0~ ~O O O OCH, CH3 0 CH3 cO CHI O O+CH, 0 /\_ CH, CH3 Complexe de Formule VIII-1 MnCl2AH2O s Complexe de Formule VIII-2 H2O (pH 7 j HO OH K,C0j DMF,80`C _ ~O O ^~ gceetone, 60'C, I, K2CO3 HO 2. LiAIHa THF, 0`C " ' 2. LiAIHa THF, 0`C v 3.TMSB,,CHCI, O O O CH2Cl2 NEt, 0= OH HO CHI ~ O 0 2 "TTcO,- 3 Sn' + 8H' Complexe de Formule VIII-3 CHsCH, L-O CH3 CHI CH3 Purification : colonne de chromatographie de 3,5cm de diamètre, Vsii1Ce=400mL, éluant : CH2Cl2/MeOH 95/5 5 Le produit 1 est obtenu avec un rendement de 23 % (5.29 g, 0.026 mol). Étape b) : réaction du produit obtenu à l'étape a) avec du chlorure de tosyle TsCI, NaOH THF/eau / \ (-O H3C 0 HO H3C-\ CH3 ô ô TsO H3C O H3C-( CH3 1 2 10 Du chlorure de tosyle (1.85 g, 9.70 mmol) dissout dans 4 mL de THF est ajouté goutte à goutte à une solution de NaOH (0.53 g, 13.23 mmol) et d'alcool 1 (1.82 g, 8.82 mmol) dans un mélange eau/THF (2/14 mL) refroidi à 0 C. Après 68 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est 15 versé dans 50 mL d'eau saturée en NaCl refroidie à 0 C. La phase organique obtenue est lavée à l'eau saturée en NaCl (100 mL), séchée sur MgSO4 anhydre, filtrée et évaporée à sec. Purification : colonne de chromatographie de 3,5cm de diamètre, 20 Vs,hce=400mL, éluant : CH2Cl2/MeOH 98 :2 Le produit 2 est obtenu avec un rendement de 67 % (0.87 g, 5.89 mmol).
2906806 67 Étape c) : réaction du tosylate obtenu à l'étape c) avec du 3,4,5- trihydroxybenzoate de méthyle o 3,3 éq. r o-S 0 O 1 éq. 3, 4, 5-trihydroxybenzoate de méthyle 10 éq. K2CO3, 0.45 éq. KI, DMF, 80 C 2 5 Une solution de tosylate 2 (5.89 g, 16.28 mmol), de 3, 4, 5-trihydroxybenzoate de méthyle (0.91 g, 4.93 mmol), de K2CO3 (6.82 g, 0.163 mol) et de KI (0.37 g, 2.22 mmol) dans le diméthylformamide (DMF) (20 mL) est agitée et chauffée à 80 C à l'aide d'un bain d'huile pendant 72 heures.
10 Après arrêt du chauffage, le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante puis filtré sur Celite. Après évaporation du solvant, le résidu du filtrat est repris dans 300 mL de CH2Cl2. La phase organique ainsi obtenue est lavée avec 3x300mL d'eau saturée en NaCl, séchée sur MgSO4 anhydre, puis filtrée et évaporée à sec pour fournir 4, 60 g de produit brut à 15 purifier. Purification : colonne de chromatographie de 4,0cm de diamètre, Vsiiice=400mL, éluant : CH2Cl2/MeOH 98/2 20 Le produit 4 est obtenu avec un rendement de 82 % (2.96 g, 4.03 mmol).
2906806 68 Étape d) : réduction du produit obtenu à l'étape c), de préférence avec LiAIH4, pour obtenir l'alcool correspondant CO2CH3 1,4 éq. LiAIH4 THF, 0 C 5 Une solution 1M de LiAIH4 dans le THF (6.64 mL, 6.64 mmol) est ajoutée au goutte à goutte très précautionneusement à une solution de produit 4 (2.96 g, 4.03 mmol) dans 4 mL de THF anhydre maintenue sous argon et refroidi à 0 C par un bain de glace. Après 20 heures d'agitation à 10 température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à 0 C par un bain de glace et la réaction stoppée par ajout de 4 mL d'acétate d'éthyle (AcOEt), puis 4 mL de méthanol (MeOH) et enfin 4 mL d'eau. L'ajout d'acétate d'éthyle conduit à une réaction violente s'il n'est pas introduit lentement, l'ajout d'eau fait précipiter les sels. Le milieu réactionnel est alors filtré sur Célite puis 15 évaporé à sec. Le résidu obtenu est repris dans 35 ml de CH2Cl2, lavé avec 3x 35 mL d'eau saturée en NaCl. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4 anhydre, filtrée, et évaporée à sec. Le produit 6 est obtenu avec un rendement de 88 % (2.56 g, 3.55 mmol).
20 25 2906806 69 Étape e) : bromation du produit obtenu à l'étape d) OH 1,25 éq. TMSBr CHCI3 ~O 15 5 TMSBr (0.58 mL, 4.44 mmol) est ajouté au goutte à goutte à l'aide d'une seringue à une solution de produit 6 (2.56 g, 3.55 mmol) dans 3 mL de CHCI3 anhydre maintenue sous atmosphère inerte (Argon) et à 0 C à l'aide d'un bain de glace. Après 48 heures d'agitation, le solvant est évaporé et le produit 8 est obtenu avec un rendement de 90% (2.51g, 3.19 mmol).
10 Aucune purification supplémentaire n'est nécessaire. Étape f) : réaction du produit obtenu à l'étape e) avec du 3,5-dihydroxybenzoate de méthyle Une solution de produit 8 (2.51 g, 3.20 mmol), d'alcool 3,5-dihydroxybenzylique (0.25 g, 1.46 mmol), de K2CO3 (1.01 g, 7.28 mmol) et de KI (7 mg, 0.44 mmol) dans 15 mL d'acétone est chauffée à 60 C pendant 72 2906806 heures. Le milieu réactionnel est alors refroidi à température ambiante, filtré sur Célite et le filtrat ainsi obtenu est évaporé à sec. Le résidu est repris dans 50mL de CH2Cl2, et la phase organique obtenu est lavée avec 3x 50mL d'eau saturée en NaCl. séchée sur 5 MgSO4 anhydre, filtrée puis évaporée à sec pour obtenir g de produit brut à purifier. Purification : colonne de chromatographie de 4cm de diamètre, Vsilice=450mL, éluant : Acétone 10 Le produit 10 est obtenu avec un rendement de 88% (1.98 g, 1.28 mmol). Huile jaunâtre. Étape g) : réduction du produit obtenu à l'étape f) avec LiAIH4 CO2CH3 HO LiAIH4 THF, 0 C 15 Une solution 1M de LiAIH4 dans le THF (1.73 mL, 1.73 mmol) est ajoutée au goutte à goutte très précautionneusement à une solution de produit 10 (1.95 g, 1.23 mmol) dans 50 mL de THF anhydre maintenue sous argon et refroidi à 0 C par un bain de glace. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à 0 C par un bain de 20 glace et la réaction stoppée par ajout de 10 mL d'acétate d'éthyle (AcOEt), puis 10 mL de méthanol (MeOH) et enfin 10 mL d'eau. L'ajout d'acétate d'éthyle conduit à une réaction violente s'il n'est pas introduit lentement, l'ajout d'eau fait précipiter les sels. Le milieu réactionnel est alors filtré sur Célite puis évaporé à sec. Le résidu obtenu est repris dans 50 ml de CH2Cl2, lavé avec 3x 25 50 mL d'eau saturée en NaCl. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4 anhydre, filtrée, et évaporée à sec. Le produit 12 est obtenu avec un rendement de 92 % (1.76 g, 1.13 mmol).
2906806 71 Étape h) : Réaction de produit obtenu à l'étape g ) avec du dianhydride diéthylènetriamine pentaacétique 5 Le dianhydride diéthylènetriamine pentaacétique (115 mg, 0.32 mmol) et le produit 12 (500 mg, 0.32 mmol) sont mis en solution dans 35 mL de chlorure de méthylène anhydre et la suspension obtenue est agitée à 50 C pendant 30 minutes. La triéthylamine (0.45 mL, 3.2 mmol) est alors ajoutée et le milieu réactionnel agité à 50 C pendant 12 heures avant d'être 10 refroidi à température ambiante, concentré à 5 mL. 30 mL d'hexane y sont alors ajoutés, et la solution obtenue est mise au frigo (+4 C) pendant une nuit. Le produit ayant précipité est lavé à l'hexane, séché sous vide puis purifié par colonne de chromatographie flash. Purification : colonne de chromatographie de l cm de diamètre, Vsilice=20mL, 15 éluant : CH2Cl2/50% MeOH Le produit 14 est obtenu avec un rendement de 89% (553 mg, 0.28 mmol). Huile jaunâtre.
12 Dianhydride diéthylènetriamine pentaacétique commercial 4ô ô ô o o o, Lo ~. oJ 2906806 72 Étape i ) : réaction du produit obtenu à l'étape h ) avec du chlorure de Gd (III) ou de Mn (Il) ou du pertechnétate - 1. réaction avec du chlorure du Gd y. O C O 0-2(O 01 rok ô ( o o o ~o oJ ÇO oJ O o o 0 Gd(CI04)3, HZO pH 7 0 0) H0)Ll 0 0 N 0 0 0 1 N--..ä N\ O NJ O-- 0 OHn~ H2O Oj 14 16 Le ligand 14 (200 mg, 0.10 mmol) et Gd(CI04)3 (95 mg d'une solution à 50% dans l'eau, 0.10 mmol) sont mis en solution dans 5mL d'eau distillée et la solution est agitée à température ambiante pendant 12 heures tout en maintenant le pH constant à 7 par ajout d'une solution 1M de NaOH. Le milieu 10 réactionnel est alors traité par de la résine Chelex pendant 1 heure afin d'éliminer les ions Gd3+ libres, puis filtré et lyophilisé. Le complexe 16 est obtenu avec un rendement de 87% (189 mg, 0.087 mmol). Huile jaunâtre. On obtient le complexe de formule VIII-2.
5 OH HO 2906806 73 5 MnCl2.
4H20 (21 mg, 0.10 mmol) est ajouté à une solution de produit 14 (200 mg, 0.10 mmol) dans l'eau (5mL) agitée à température ambiante. Après 30 minutes d'agitation, le complexe 18 impur (présences d'impuretés inorganiques de type NaCl) est lyophilisé. Une purification peut 10 être menée pour éliminer les sels de sodium. Purification : après lyophilisation, le résidu sec est repris dans un minimum de dichlorométhane et la phase organique obtenue est lavée à l'eau quasi-saturée en NaCl avant d'être séchée sur MgSO4 anhydre, filtrée puis évaporée 15 à sec. Le complexe 18 est obtenu avec un rendement de 88 % (189 mg, 0.088 mmol). On obtient le complexe de formule VIII-2. - 2. réaction avec du chlorure de Mn 4/ o (0 0 0 0 ~o 05 MnCl2.
4H20, H20 0` J ~0 !~01 0 o 0 O~ o 0-2 O O O1,-, OH0= 14 OH HO O 0 O 0 o pH 7 18 2- .
2 Na+ 2906806 74 2 99m1c04 + 3 Sn2+ + 8H+ - 3. réaction avec du pertechnétate Ç ~ O 0 0~ [99mTc (III)-DTPA-PEG-tBu]-. Na+ 20 N 0y 0 2 99mTc02 + 4H20 + 3 Sn4+ ,N OH HO 14 5 Manipulation effectuée dans une hotte blindée de médecine nucléaire équipée d'un activimètre : 185 MBq (5mCi) de pertechnétate 99mTc04 (2 à 4 ml) sortant du générateur en solution dans du sérum physiologique stérile et apyrogène sont ajoutés à un flacon contenant 18pmoles de complexe 14-CaNa3 et 2pmoles de chlorure 10 stanneux (Sn2+) lyophilisés à partir d'une solution mère, on ajoute Agiter doucement et laisser réagir pendant 2 minutes à température ambiante. La qualité du marquage est contrôlée par chromatographie sur papier wathmann (3MM CHR ) avec de la méthyl éthyl cétone comme phase mobile : le complexe marqué ne migre pas (Rf=O) et le pertechnétate libre migre avec 15 le front du solvant (Rf =1). Dans ces conditions, le marquage est toujours supérieur à 98%. On obtient le complexe de formule VIII-3.
2906806 EXEMPLE 8 : SYNTHÈSE DES COMPOSÉS DE FORMULE DE IX-1 À IX-3 CO3CH, O O Pydtline, TA, AcO Ar, 18h HO OH OH CO2CH3 L SùBr OAc c K0003 KI AcO~ OAc H2O, TA acétone, reflux, 24h KuCO3 MeOH p OTs H3C fs H3C CH3 1. K,CO3 KI, acétone, 60`C 2. Pd(PPh3)a. NaBH, THF anhydre, température ambiante CH3 H3C-- H3C CH3 H3C CH, H NH2 OH 0-? -O 1 CH3 NH H3C H3C CH3 C H3C DCC, DMAP HOBt. CH2Cl2 C O / 0 A-CH,HN H3 H3C CH3 / H3C OH O OyA,N ^/O OH 0/ OH 0- 2. DTPA dianhydride, OH 0 O-\ NEt3 CH2Cl2 50`C I O CH3 _J 1. LiAIH, THF, 0`C CO3CH3 O H3C CH3 H3C -/ H3C \CH3 Complexe de Formule IX-2 2 99rnTCO, + 3 Sn'' + 8H' - 2 99n1603 + 4H20 + 3 Sn ' 5 Complexe de Formule IX-3 2906806 76 EXEMPLE 9 : SYNTHÈSE DES COMPOSÉS DE FORMULE DE X-1 À X-3 Gd(CI04)3 H20 (pH 7) MnC12.4 H20 H2O (pH 7) Complexe de Formule X-1 1. LiAIHy THF, 0'C 2. CBr,r PPh3, THF 3.3,5-dihydroxybenzoate de méthyle, K2CO3 KI, acétone 4. LiAIHy THF, 0`C 5. DTPA dianhydride. CH2Cl2 HO _0 OH O OH ~ O ~/~ Nui N~~O O OH 0 -CH3HN / H3C_ H3C CH3 , H3C CH3 Complexe de Formule X-2 2 99inTcOa + 3 Sn2' + 81l' 2 99r"TcO2 + 4H20 o 3 Sny' Complexe de Formule X-3 2906806 77 EXEMPLE 10 : SYNTHÈSE DES COMPOSÉS DE FORMULE A CO2CH3 Bru CO2CH3 H0 C OH -O acétone. reflux o K2CO3. KI 1. LiAIH4 THF, 0 C 2. CBr4 PPh3 THF 3. Pd(PPh3)4, NaBH4, THF anhydre, t. a. 5 \_ O -0 HN //-CH3 \ H3C- H3C CH3 / H3C CH3 0 0Br O j 0-- 0 q/ O - 0--2 \CH3H H3C-7/\ H3C CH3 / H3C CH3 \ HO OH 1. DCC, DMAP, HOBt, CH2Cl2 O HO O - HO CH3 2. NaOH H2N- CO2CH, ~ OCH3 cQcH, O O _o oH o \_ O HN P- CH3 H3C 0 o H3C _H3C CH3 Io( CH3 H3C DCC. DMAP, HOBt, CH2Cl2 -o o-) /,CH. H,c-A roc CH, H,C CHI 2 CBr, PPh3 THF l'. CO 2CH3 H CH, --\/----, O O ô O O , K2CO3, KI. acétone. reflux C =0 2_ Pd(PPh3), NaBH, THF O HN 0_-' 27CH, I H3C H3C CH3 _21H3C CH3 H3C anhydre, t. a_ 2906806 78 CO?CH3 H0 p H''/ùCH, (C ,GH3 HN `O O ÇH, OJ ~CH CH3 0 U NH; r,, Ho ou K2CO3 KI. acétone, reflux 2. LiAlH, THE, CEC CH, DTPA dlanhydride, CHZCIu Série DTPA 0' H,Ç HO H'C T O H >ù1 T O- HyC CH, Série tripode B-hydroxyquinoline Série tripode catéchol 2906806 79 Bien que l'invention ait été décrite dans les exemples qui précèdent comme concernant les marqueurs Gd3+, Mn2+ et 99mTc3+, il apparaîtra clairement à l'homme de l'art que tout autre marqueur d'intérêt 5 pourra être complexé de la même façon. Également, bien que l'invention ait été décrite dans les exemples qui précèdent avec des fonctionnalisations de la structure dendritique impartissant une vectorisation vers le cerveau aux complexes de l'invention, il apparaîtra clairement à l'homme de l'art que la fonctionnalisation 10 des dendrites avec des groupements se liant spécifiquement à des récepteurs d'autres organes pourront être utilisés pour obtenir des agents de contraste spécifiques d'autres organes. De la même façon, bien que les procédés de synthèse aient été décrits en utilisant des agents réducteurs, des groupes protecteurs et 15 autres composés particuliers, il apparaîtra clairement à l'homme de l'art que d'autres tels agents réducteurs, groupes protecteurs et composés ayant la même fonction que décrite dans les exemples, pourront être utilisés. Mais encore, bien que dans les exemples qui précèdent l'agent thérapeutique utilisé soit un agent thérapeutique des maladies 20 neurodégénératives, tout autre agent thérapeutique pourra être utilisé, en combinaison avec l'agent de vectorisation adapté, pour obtenir une composition pharmaceutique ayant une action ciblée sur un organe et une maladie particulière de cet organe.

Claims (46)

REVENDICATIONS
1. Complexes chélatés dendritiques caractérisés en ce qu'ils ont la formule I suivante : [[MC]-[D]m-X1p1 X2p2 X3p3]z z B+ Formule dans laquelle : - M est un marqueur magnétique ou scintigraphique, de préférence choisi parmi les ions Gd3+, Mn2+ et 99mTc3+, - C est un agent chélatant du marqueur magnétique M, - [MC] est un chélate du marqueur magnétique M, - D est un composé apte à former une structure dendritique non toxique pour un organisme humain, - [D] est la structure dendritique formée à partir du composé 15 D, - m est un entier valant 1 ou 2, - X1 . est un groupement augmentant la lipophilie du complexe, de préférence un groupement tertiobutyle (tBu), - p1 est un entier valant de 0 à 6 inclus, 20 - X2 est un groupement augmentant la spécificité du complexe pour un organe particulier, de préférence pour le cerveau, tel que la dopamine, -p2 est un entier valant de 0 à 4 inclus, - X3 un groupement ayant une activité thérapeutique, de 25 préférence pour les maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la sclérose en plaque, - p3 est un entier valant de 0 à 4 inclus, - B est un contre ion, de préférence Na+ou K+ - z est un entier valant 0, 1, 2, 3 ou 4 30
2. Complexes selon la revendication 1 caractérisés en ce que l'agent chélatant C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique (DTPA), un tripode dérivé de catéchol ou un tripode dérivé de 8-hydroxyquinoline . 10 15 20 2906806 81
3. Complexes selon la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce que chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylèneglycol comportant 3 motifs éthylèneglycol.
4. Complexes selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 3 caractérisés en ce que m=1.
5. Complexes selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que m=2.
6. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 caractérisé en ce que : - pl =p2=p3=0, - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol méthylée ayant 3 motifs éthylène glycol, - m=2, - C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, - M est Gd3+ B est Na+, et z=1 de formule II-1 suivante : H2O Formule II1 2906806 82
7. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 caractérisé en ce que : - pl =p2=p3=0, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une 5 chaîne polyéthylène glycol méthylée ayant 3 motifs éthylène glycol, - m=2, - C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, - M est Mn2+, - B est Na+, et 10 - z=2 de formule II-2 suivante : 2 . 2 Na+ Formule II-2 5 10 2906806 83
8. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 caractérisé en ce que : - p1 =p2=p3=0, - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol méthylée ayant 3 motifs éthylène glycol, m=2, - C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, M est 99mTc3+ - B est Na+, et - z=1, de formule II-3 suivante : . Na+ 15 Formule II-3 5 10 2906806 84
9. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 et 4 caractérisé en ce que : - C est un tripode dérivé du catéchol, - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol méthylée ayant 3 motifs éthylène glycol, - m=1, - M est Gd3+ - pl =p2=p3=0, - B est Na +, et - z=3, de formule III-1 suivante : HO 3 . 3 Na+ 15 OH Formule III-1 2906806 85
10. Complexe selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que: 5 10 - C est un tripode dérivé du catéchol, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol méthylée ayant 3 motifs éthylène glycol, - m=1, - M est Mn2+, - pl =p2=p3=0, - B est Na +, et z = 4, de formule III-2 suivante : HO 15 OH 4 . 4 Na' Formule III-2 5 10 2906806 86
11.Complexe selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que: -C est un tripode dérivé du catéchol, - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol méthylée ayant 3 motifs éthylène glycol, - m=1, - M est 99mTc3+ - pl =p2=p3=0 - B est Na +, et -z=3, de formule III-3 suivante : HO 15 OH Formule III-3 5 10 2906806 87
12.Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que : - C est un tripode dérivé de 8-hydroxyquinoline, - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol méthylée ayant 3 motifs éthylène glycol, - m=1, - M est Gd3+ - pl =p2=p3=0, - B est Na +, et - z=0, de formule IV-1 suivante : 15 Formule IV-1 5 10 2906806 88
13.Complexe selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que: -C est un tripode dérivé de 8-hydroxyquinoline, - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol méthylée ayant 3 motifs éthylène glycol, - m=1, - M est Mn2+, p1 =p2=p3=0, - B est Na +, et - z=1, de formule IV-2 suivante : . Na+ 15 Formule IV-2 5 10 15 2906806 89
14.Complexe selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que: -C est un tripode dérivé de 8-hydroxyquinoline, - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol méthylée ayant 3 motifs éthylène glycol, - m=1, - M est 99mTc3+ - pl =p2=p3=0, - B est Na +, et - z=0, de formule IV-3 suivante : Formule IV-3
15.Complexe selon l'une quelconque des revendications 1, 3 et 5 caractérisé en ce que : - C est un tripode dérivé du catéchol, 5 2906806 90 - chaque dendrite de la structure dendritique [D) est une chaîne polyéthylène glycol méthylée ayant 3 motifs éthylène glycol, - m=2, - M est Gd3+ p1 =p2=p3=0, - BestNa+,et - z=3, de formule V-1 suivante : o , ozù) 3 Co o Co 0 o o) Ç_O O co O o o NH OH OH OH 10 Formule V-1 5 10 2906806 91
16.Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 caractérisé en ce que : - C est un tripode dérivé du catéchol, - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol méthylée ayant 3 motifs éthylène glycol, - m=2, - M est Mn2+, - pl =p2=p3=0, - BestNa+, et - z=4, de formule V-2 suivante : OH 15 Formule V2 5 10 2906806 92
17.Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 caractérisé en ce que : - C est un tripode dérivé du catéchol, - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol méthylée ayant 3 motifs éthylène glycol, - m = 2, - M est 99mTc3+ -pl =p2=p3=0, - B est Na +, et - z=3, de formule V-3 suivante : C r0 O O ~O O (-O O o 3- OH OH NH OH 15 Formule V-3 5 10 2906806 93
18.Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 caractérisé en ce que : - C est un tripode dérivé de 8-hydroxyquinoline, -chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol méthylée ayant 3 motifs éthylène glycol, - m = 2, M est Gd3+ - pl =p2=p3=0, - B est Na +, et - z=0, de formule VI-1 suivante : o 15 Formule VI-1 2906806 94
19.Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 caractérisé en ce que : - C est un tripode dérivé de 8-hydroxyquinoline, chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une 5 chaîne polyéthylène glycol méthylée ayant 3 motifs éthylène glycol, - m = 2, - M est Mn2+, - pl =p2=p3=0, - B est Na +, et - z=1, de formule VI-2 suivante : 1 1 o o o o) 0 0 . Na+ NH o Formule VI-2 5 10 2906806 95
20. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 caractérisé en ce que : - C est un tripode dérivé de 8-hydroxyquinoline, -chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol méthylée ayant 3 motifs éthylène glycol, - m = 2, - M est 99mTc3+ - pl =p2=p3=0, - BestNa+,et - z=0, de formule VI-3 suivante : 15 Formule VI-3 2906806 96
21.Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que : - p2=p3=0, - M est Gd3+ 5 chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, - m=1, - C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, - XI est un groupement tertiobutyle (tBu), 10 - pl=3, B est Na+, et - z = 1, de formule VII-1 suivante : 0) y O 1 7 O ~N O~NH ~O O . Na' 15 Formule VII-1 5 10 2906806 97
22.Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que : - p2=p3=0, - M est Mn2+, - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, - m=1, - C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, - XI est un groupement tertiobutyle (tBu), - pl=3, - B est Na+, et - z=2, de formule VII-2 suivante : 2 15 o o Formule VII-2 o O O o o . 2 Na` 5 10 2906806 98
23.Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que : - p2=p3=0, - M est 99mTc3+ - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, - m=1, - C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, - XI est un groupement tertiobutyle (tBu), - pl=3, - B est Na+, et - z=1, de formule VII-3 suivante : Nok 0 oJ . Na+ \--1 O o 15 Formule VII-3 5 10 15 2906806 99
24.Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 caractérisé en ce que : - p2=p3=0, - M est Gd3+ - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, - m=2, - C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, - XI est un groupement tertiobutyle (tBu), - pl=6, - B est Na+, et - z=1, de formule VIII-1 suivante : rc 0 0 0 ~o Ç-o o-) H2o Formule VIII-1 5 10 15 2906806 100
25.Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 caractérisé en ce que : - p2=p3=0, - M est Mn2+, - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, m=2, - C est l'acide diéthylénetriamine pentaacétique, XI est un groupement tertiobutyle (tBu), - pl=6, - B est Na+, et - z=2, de formule VIII-2 suivante : Formule VIII-2 oo o o. 0 Ç-o . 2 Na+ 5 10 2906806 101
26.Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 caractérisé en ce que : - p2=p3=0, - M est 99mTc3+ - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, - m=2, - C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, - XI est un groupement tertiobutyle (tBu), - pl=6, - B est Na+, et - z=1, de formule VIII-3 suivante : or o o o o o o - o. J . Na+ 15 Formule VIII-3 2906806 102
27.Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que : - p3=0, - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une 5 chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, - M est Gd3+ - m=1, XI est un groupement tertiobutyle (tBu) 10 - pl=2 - X2 est la dopamine, - p2=1 - B est Na+, et - z=1, 15 de formule IX-1 suivante : OH O O v 0) O O OJ N"'I O NH N -N H20 Formule IX-1 . Na+ 5 10 15 2906806 103
28.Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que : - p3 = 0, - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, - C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, - M est Mn2+, - m=1, - XI est un groupement tertiobutyle (tBu) - pl=2 - X2 est la dopamine, - p2=1 - B est Na+, et - z=2, de formule IX-2 suivante : 2- OH OH HN / O \/_- .2Na+ O o N ONH o o Formule IX-2 20 10 15 2906806 104
29.Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que : - p3 = 0, - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une 5 chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, - C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, - M est 99mTc3+ m = 1, - XI est un groupement tertiobutyle (tBu) - pl=2 - X2 est la dopamine, - p2=1 - B est Na+, et - z=1, de formule IX-3 suivante : o OH . Na+ Formule IX-3 10 15 2906806 105
30.Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 caractérisé en ce que : - p3=0, - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une 5 chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, M est Gd3+ - m=2, - XI est un groupement tertiobutyle (tBu) - pl=4 - X2 est la dopamine, - p2 = 2 - B est Na+, et - z = 1, de formule X-1 suivante : OH OH r o H o\ / ~p 0 mo ~OJ OH OH . Na+ Formule X-1 10 15 2906806 106
31.Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 caractérisé en ce que p3 0, 5 - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, - C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, M est Mn2+, - m = 2, - XI est un groupement tertiobutyle (tBu) - pl=4 - X2 est la dopamine, - p2 = 2, - B est Na+, et - z=2, de formule X-2 suivante : OH OH (C)< O HN /LO 2 c y 0 O 0,) C .2 Na+ o OH o NH Formule X-2 OH 5 10 15 2906806 107
32.Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 caractérisé en ce que : - p3 = 0, - chaque dendrite de la structure dendritique [D] est une chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, - C est l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, - M est 99mTc3+ m = 2, - XI est un groupement tertiobutyle (tBu) - pl = 4, - X2 est la dopamine, - p2 = 2, - B est Na+, et - z=1, de formule X-3 suivante : OH OH OH OH . Na+ Formule X-3 2906806 108
33.Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 caractérisé en ce que : - C est soit l'acide diéthylènetriamine pentaacétique, soit un 5 tripode dérivé de catéchol ou de 8-hydroxyquinoline - chaque dendrite de la structure [D] est une chaîne polyéthylène glycol ayant 3 motifs éthylène glycol, - m=2, - M est Gd3+, ou Mn2+, ou 99mTc3+ 10 - XI est un groupement tertiobutyle (tBu), - pl = 4, - X2 est la dopamine, - p2=1, - X3 est un agent thérapeutique (mémantine, par exemple), 15 - p3=1, - B est Na+, et - z=0,1,2,3ou4, de formule A suivante: r--'--o- xl O X2 XI O O~ 0 O o CO o, 0 Xi . z Na+ 20 Formule A 2906806 109
34. Procédé de synthèse du complexe selon l'une quelconque des revendications 6 à 8 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: 5 a) réaction du triéthylène glycol monométhyl éther avec du chlorure de tosyle, b) réaction du tosylate obtenu à l'étape a) avec du 3,4,5-trihydroxybenzoate de méthyle, c) réduction du produit obtenu à l'étape b), de préférence 10 avec LiAIH4, pour obtenir l'alcool correspondant, d) bromation du produit obtenu à l'étape c), e) réaction du produit obtenu à l'étape d) avec du 3,5-dihydroxybenzoate de méthyle, f) réaction du produit obtenu à l'étape e), de préférence avec 15 LiAIH4, g) réaction du produit obtenu à l'étape f) avec du dianhydride diéthylènetriamine pentaacétique, h) réaction du produit obtenu à l'étape g) avec du chlorure de Gd ou de Mn ou du pertechnétate. 20
35.Procédé de synthèse du complexe selon l'une quelconque des revendications 9 à 11 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) allylation de l'acide 2,3-dihydroxybenzoique avec du bromure d'allyle, d) saponification du produit obtenu à l'étape a) afin d'obtenir l'acide correspondant, c) fluorination du produit obtenu à l'étape b) afin d'obtenir le fluorure d'acide correspondant, a') réduction du tripode trinitrile afin d'obtenir le tripode triamine, 2906806 110 b') réaction de couplage entre le tripode obtenu à l'étape a') avec le produit obtenu à l'étape c), c') déprotection de la fonction alcool avec TBAF du produit obtenu en b'), d') oxydation de Swern du produit obtenu en c') afin d'obtenir l'acide carboxylique correspondant, e') réaction de couplage entre le produit obtenu en d') et la 1,4-butanediamine, monoprotégée avec une fonction Boc, f') déprotection de la fonction amine du produit obtenu en e'), a") synthèse du triethylène glycol monométhyl éther, b") réaction du triethylène glycol monométhyl éther avec du chlorure de tosyle, c") réaction du tosylate obtenu à l'étape b") avec du 3,4,5-trihydroxybenzoate de méthyle, d") saponification du produit obtenu à l'étape c") afin d'obtenir l'acide correspondant, a"') réaction de couplage entre le produit obtenu en f') et celui obtenu en d"), b"') désallylation des fonctions catéchol, c"') réaction du produit obtenu à l'étape b"') avec du chlorure de Gd ou de Mn ou du pertechnétate,
36.Procédé de synthèse du complexe selon l'une quelconque des revendications 12 à 14 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes 25 suivantes : a) allylation de l'ester méthylique de l'acide 8-Hydroxy-quinoline-7-carboxylique avec du bromure d'allyle, b) saponification du produit obtenu à l'étape a) afin d'obtenir 30 l'acide correspondant, c) fluorination du produit obtenu à l'étape b) afin d'obtenir le fluorure d'acide correspondant, 5 10 15 20 10 15 20 25 30 2906806 111 a') réduction du tripode trinitrile afin d'obtenir le tripode triamine, b') réaction de couplage entre le tripode obtenu à l'étape a') avec le produit obtenu à l'étape c), 5 c') déprotection de la fonction alcool avec TBAF du produit obtenu en b'), d') oxydation de Swern du produit obtenu en c') afin de donner l'acide carboxylique correspondant, e') réaction de couplage entre le produit obtenu en d') et la 1,4-butanediamine, monoprotégée avec une fonction Boc, f') déprotection de la fonction amine du produit obtenu en e'), a") synthèse du triethylène glycol monométhyl éther, b") réaction du triethylène glycol monométhyl éther avec du chlorure de tosyle, c") réaction du tosylate obtenu à l'étape b") avec du 3,4,5-trihydroxybenzoate de méthyle, d") saponification du produit obtenu à l'étape c") afin d'obtenir l'acide correspondant, a"')réaction de couplage entre le produit obtenu en f') et celui obtenu en d"), b"') désallylation des fonctions alcool , c"') réaction du produit obtenu à l'étape b"') avec du chlorure de Gd ou de Mn ou du pertechnétate.
37.Procédé de synthèse du complexe selon l'une quelconque des revendications 15 à 17 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) allylation de l'acide 2,3-dihydroxybenzoique avec du bromure d'allyle, b) saponification du produit obtenu à l'étape a) afin d'obtenir l'acide correspondant, 5 10 15 20 25 30 2906806 112 c) fluorination du produit obtenu à l'étape b) afin d'obtenir le fluorure d'acide correspondant, a') réduction du tripode trinitrile afin d'obtenir le tripode triamine, b') réaction de couplage entre le tripode obtenu à l'étape a') avec le produit obtenu à l'étape c), c') déprotection de la fonction alcool avec TBAF du produit obtenu en b'), d') oxydation de Swern du produit obtenu en c') afin de donner l'acide carboxylique correspondant, e') réaction de couplage entre le produit obtenu en d') et la 1,4-butanediamine, monoprotégée avec une fonction Boc, f') déprotection de la fonction amine du produit obtenu en e'), a") synthèse du triéthylène glycol monométhyl éther, b") réaction du triéthylène glycol monométhyl éther avec du chlorure de tosyle, c") réaction du tosylate obtenu à l'étape b") avec le 3,4,5-trihydroxybenzoate de méthyle, d") réduction du produit obtenu à l'étape c"), de préférence avec du LiAIH4, pour obtenir l'alcool correspondant, e") bromation du produit obtenu à l'étape d"), f") réaction du produit obtenu à l'étape e") avec du 3,5-dihydroxybenzoate de méthyle, g") saponification du produit obtenu à l'étape f") afin d'obtenir l'acide correspondant, aû) réaction de couplage entre le produit obtenu en f') et celui obtenu en g"), b"') désallylation des fonctions catéchol , c"') réaction du produit obtenu à l'étape b"') avec du chlorure de Gd ou de Mn ou du pertechnétate. 2906806 113
38.Procédé de synthèse du complexe selon l'une quelconque des revendications 18 à 20 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : 5 a) allylation de l'ester méthylique de l'acide 8-Hydroxyquinoline-7-carboxylique avec du bromure d'allyle, b) saponification du produit obtenu à l'étape a) afin d'obtenir l'acide correspondant, c) fluorination du produit obtenu à l'étape b) afin d'obtenir le 10 fluorure d'acide correspondant, a') réduction du tripode trinitrile afin d'obtenir le tripode triamine, b') réaction de couplage entre le tripode obtenu à l'étape a') avec le produit obtenu à l'étape c), 15 c') déprotection de la fonction alcool avec TBAF du produit obtenu en b'), d') oxydation de Swern du produit obtenu en c') afin d'obtenir l'acide carboxylique correspondant, e') réaction de couplage entre le produit obtenu en d') et la 20 1,4-butanediamine, monoprotégée avec une fonction Boc, f') déprotection de la fonction amine du produit obtenu en e'), a") synthèse du triéthylène glycol monométhyl éther, b") réaction du triéthylène glycol monométhyl éther avec du chlorure de tosyle, 25 c") réaction du tosylate obtenu à l'étape b") avec 3,4,5-trihydroxybenzoate de méthyle, d") réduction du produit obtenu à l'étape c"), de préférence avec du LiAIH4, pour obtenir l'alcool correspondant, e") bromation du produit obtenu à l'étape d"), 30 f") réaction du produit obtenu à l'étape e") avec du 3,5-dihydroxybenzoate de méthyle, 2906806 114 g") saponification du produit obtenu à l'étape f") afin d'obtenir l'acide correspondant, aù) réaction de couplage entre le produit obtenu en f') et celui obtenu en g"), 5 b"') désallylation des fonctions alcool , c"') réaction du produit obtenu à l'étape b"') avec du chlorure de Gd ou de Mn ou du pertechnétate.
39. Procédé de synthèse du complexe selon l'une quelconque 10 des revendications 21 à 23 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) synthèse du terbutoxy triéthylène glycol à partir du tertiobutanol, b) réaction du produit obtenu à l'étape a) avec du chlorure de 15 tosyle, c) réaction du tosylate obtenu à l'étape b) avec du 3,4,5-trihydroxybenzoate de méthyle, d) réduction du produit obtenu à l'étape c), de préférence avec LiAIH4, pour obtenir l'alcool correspondant, 20 e) réaction du produit obtenu à l'étape d) avec du dianhydride diéthylènetriamine pentaacétique, f) réaction du produit obtenu à l'étape e) avec du chlorure de Gd ou de Mn ou du pertechnétate.
40. Procédé de synthèse du complexe selon l'une quelconque des revendications 24 à 26 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) synthèse du terbutoxy triéthylène glycol à partir du tertiobutanol, b) réaction du produit obtenu à l'étape a) avec du chlorure de tosyle, 25 30 15 20 25 30 2906806 115 c) réaction du tosylate obtenu à l'étape b) avec du 3,4,5-trihydroxybenzoate de méthyle, d) réductiondu produit obtenu à l'étape c), de préférence avec LiAIH4, pour obtenir l'alcool correspondant, 5 e) bromation du produit obtenu à l'étape d), f) réaction du produit obtenu à l'étape e) avec du 3,5-dihydroxybenzoate de méthyle, g) réduction du produit obtenu à l'étape f), de préférence avec LiAIH4, pour obtenir l'alcool correspondant, 10 h) réaction du produit obtenu à l'étape g ) avec du dianhydride diéthylènetriamine pentaacétique, i) réaction du produit obtenu à l'étape h ) avec du chlorure de Gd (III) ou de Mn (II) ou du pertechnétate.
41. Procédé de synthèse du complexe selon l'une quelconque des revendications 27 à 29 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) synthèse du terbutoxy triéthylène glycol à partir du tertiobutanol, b) réaction du produit obtenu à l'étape a) avec du chlorure de tosyle, a') réaction du 3,4,5-trihydroxybenzoate de méthyle avec de l'anhydride acétique, b') réaction du produit obtenu à l'étape a') avec du bromure d'allyle, c') hydrolyse basique du produit obtenu à l'étape b'), de préférence avec du carbonate de potassium, d') réaction du produit obtenu à l'étape c') avec le tosylate obtenu à l'étape b), e') déprotection de la fonction alcool du produit obtenu à l'étape d'), a") protection de la dopamine avec du chlorure de Fmoc, 5 10 15 20 25 30 2906806 116 b") réaction du produit obtenu à l'étape a") avec du bromure d'allyle, c") réaction du produit obtenu à l'étape b") avec de la morpholine, d") estérification du produit obtenu à l'étape c"), e") saponification du produit obtenu à l'étape d"), f') estérification du produit obtenu à l'étape e") avec le produit obtenu à l'étape e'), g") réduction du produit obtenu à l'étape f") pour obtenir l'alcool correspondant, h") réaction du produit obtenu à l'étape g") avec le dianhydride diéthylènetriamine pentaacétique, i") réaction du produit obtenu à l'étape h") avec du chlorure de Gd (III), de Mn (Il) ou du pertechnétate.
42. Procédé de synthèse du complexe selon l'une quelconque des revendications 30 à 32 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : synthèse du terbutoxy triéthylène glycol à partir du tertiobutanol, b) réaction du produit obtenu à l'étape a) avec du chlorure de tosyle, a') réaction du 3,4,5-trihydroxybenzoate de méthyle avec de l'anhydride acétique, b') réaction du produit obtenu à l'étape a') avec du bromure d'allyle, c') hydrolyse basique du produit obtenu à l'étape b') avec du carbonate de potassium, d') réaction du produit obtenu à l'étape c') avec le tosylate obtenu à l'étape b), e') déprotection de la fonction alcool du produit obtenu à l'étape d'), 2906806 117 a") protection de la dopamine avec du chlorure de Fmoc, b") réaction du produit obtenu à l'étape a") avec du bromure d'allyle, c") réaction du produit obtenu à l'étape b") avec de la morpholine, d") estérification du produit obtenu à l'étape c"), e") saponification du produit obtenu à l'étape d"), f") estérification du produit obtenu à l'étape e") avec le produit obtenu à l'étape e'), g") réduction du produit obtenu à l'étape f"), de préférence avec LiAIH4, pour obtenir l'alcool correspondant, h") bromation du produit obtenu à l'étape g"), i") réaction du produit obtenu à l'étape h") avec du 3,5-dihydroxybenzoate de méthyle, j") réduction du produit obtenu à l'étape i"), de préférence avec LiAIH4, pour obtenir l'alcool correspondant, k") réaction du produit obtenu à l'étape j") avec le dianhydride diéthylènetriamine pentaacétique, I") réaction du produit obtenu à l'étape k") avec du chlorure de Gd (III), de Mn (II) ou du pertechnétate.
43. Procédé de synthèse des complexes selon la revendication 33 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : 25 a) réaction du 3,5-dihydroxybenzoate de méthyle avec du bromure d'allyle, a') synthèse du terbutoxy triéthylène glycol à partir du tertiobutanol, b') réaction du produit obtenu à l'étape a') avec du chlorure 30 de tosyle, a") réaction du 3,4,5-trihydroxybenzoate de méthyle avec de l'anhydride acétique, 5 10 15 20 5 10 15 20 25 30 2906806 118 b") réaction du produit obtenu à l'étape a") avec du bromure d'allyle, c") hydrolyse basique du produit obtenu à l'étape b"), de préférence avec du carbonate de potassium, d") réaction du produit obtenu à l'étape c") avec le tosylate obtenu à l'étape b'), e") déprotection de la fonction alcool du produit obtenu à l'étape d"), a"') protection de la dopamine avec du chlorure de Fmoc, b"') réaction du produit obtenu à l'étape a"') avec du bromure d'allyle, c"') réaction du produit obtenu à l'étape b"') avec de la morpholine, d"') estérification du produit obtenu à l'étape c"'), e"') saponification du produit obtenu à l'étape d"'), f"') estérification du produit obtenu à l'étape e"') avec le produit obtenu à l'étape e"), g"') réduction du produit obtenu à l'étape f") pour obtenir l'alcool correspondant, h"') bromation du produit obtenu à l'étape g"'), i"') déprotection de la fonction alcool du produit obtenu à l'étape h"'), a'") estérification de la mémantine, b'") saponification du produit obtenu à l'étape a'"), c'") estérification du produit obtenu à l'étape b'"), d'") réduction du produitobtenu à l'étape de préférence avec LiAIH4, e'") bromation du produit obtenu à l'étape d'"), f'") étherification du produit obtenu à l'étape e'") avec le produit obtenu à l'étape a), g'") déprotection de la fonction alcool du produit obtenu à l'étape f'"), 2906806 119 h' étherification du produit obtenu à l'étape g'") avec le produit obtenu à l'étape i"'), réduction du produit obtenu à l'étape h"), de préférence avec LiAIH4, 5 j'V) réaction du produit obtenu à l'étape avec soit le dianhydride diéthylènetriamine pentaacétique, soit avec le tripode catéchol, soit avec le tripode 8-hydroxyquinoline,
44. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle 10 comprend au moins un complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 33, ou obtenue par le procédé selon l'une quelconque des revendications 34 à 43, dans un excipient pharmaceutiquement acceptable.
45. Utilisation du complexe selon l'une quelconque des 15 revendications 1 à 33 ou obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 34 à 43 pour la fabrication d'un radiomarqueur pour la détection des maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, et la sclérose en plaque. 20
46. Utilisation du complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 33 ou obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 34 à 43 pour la fabrication d'un médicament pour le traitement ou l'amélioration d'une maladie neurodégénérative telle que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson ou la sclérose en plaque.
FR0608836A 2006-10-09 2006-10-09 Complexes chelates dendritiques, leurs procedes de fabrication et compositions pharmaceutiques les contenant Expired - Fee Related FR2906806B1 (fr)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0608836A FR2906806B1 (fr) 2006-10-09 2006-10-09 Complexes chelates dendritiques, leurs procedes de fabrication et compositions pharmaceutiques les contenant
EP07858413A EP2079682A2 (fr) 2006-10-09 2007-10-09 Complexes chelates dendritiques, leurs procedes de fabrication et compositions pharmaceutiques les contenant
JP2009531870A JP5149905B2 (ja) 2006-10-09 2007-10-09 樹状キレート化合物、該化合物の製造方法及び該化合物を含有する医薬組成物
PCT/FR2007/001645 WO2008043911A2 (fr) 2006-10-09 2007-10-09 Complexes chelates dendritiques, leurs procedes de fabrication et compositions pharmaceutiques les contenant
US12/444,817 US8404216B2 (en) 2006-10-09 2007-10-09 Dendritic chelated compounds, methods for making the same and pharmaceutical compositions containing the same

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0608836A FR2906806B1 (fr) 2006-10-09 2006-10-09 Complexes chelates dendritiques, leurs procedes de fabrication et compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2906806A1 true FR2906806A1 (fr) 2008-04-11
FR2906806B1 FR2906806B1 (fr) 2012-12-14

Family

ID=38099018

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR0608836A Expired - Fee Related FR2906806B1 (fr) 2006-10-09 2006-10-09 Complexes chelates dendritiques, leurs procedes de fabrication et compositions pharmaceutiques les contenant

Country Status (5)

Country Link
US (1) US8404216B2 (fr)
EP (1) EP2079682A2 (fr)
JP (1) JP5149905B2 (fr)
FR (1) FR2906806B1 (fr)
WO (1) WO2008043911A2 (fr)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011131912A1 (fr) * 2010-04-23 2011-10-27 Centre National De La Recherche Scientifique Nano-objets magneto-optiques pour la detection des cancers
WO2013072071A1 (fr) * 2011-11-18 2013-05-23 Centre National De La Recherche Scientifique Agent de contraste et radio-pharmaceutique multimodal destiné à une imagerie et à une thérapie ciblée guidée par imagerie
WO2014184503A1 (fr) * 2013-05-16 2014-11-20 Universite De Strasbourg Composés dendritiques comprenant un agent chélatant, fluorochrome ou agent de reconnaissance, compositions les comprenant et leurs utilisations
FR3005955A1 (fr) * 2013-05-23 2014-11-28 Univ Strasbourg Composes dendritiques comprenant un agent chelatant, fluorochrome ou agent de reconnaissance, compositions les comprenant et leurs utilisations

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8227628B2 (en) 2008-07-09 2012-07-24 Northwestern University Method of synthesizing acetonide-protected catechol-containing compounds and intermediates produced therein
KR101171483B1 (ko) * 2010-02-16 2012-08-07 대림산업 주식회사 글리콜 모노-터셔리-부틸에테르 화합물의 제조 방법 및 이에 의해 제조된 글리콜 모노-터셔리-부틸에테르 화합물
EP2428503B1 (fr) * 2010-09-10 2014-12-10 Justus-Liebig-Universität Gießen Synthèse de dérivés de catéchol tripodaux flexibles pour la fonctionnalisation de surfaces
FR2995902B1 (fr) * 2012-09-26 2014-11-21 Centre Nat Rech Scient Nouveaux composes comportant des groupements dendrimeriques iodes ou fluores, leurs procedes de preparation et leurs utilisations
CA2954555A1 (fr) * 2014-07-11 2016-01-14 The University Of Akron Composition et procedes de fixation de peptides biologiquement actifs sur des surfaces d'oxydes metalliques
KR101625656B1 (ko) * 2015-10-16 2016-05-30 최경석 자기공명영상용 조영제의 제조방법
GB201613166D0 (en) * 2016-07-29 2016-09-14 Vectura Ltd Polymer
CN106883252B (zh) * 2017-03-21 2021-12-17 江汉大学 一种具有高磁熵变的环形钆配合物及其制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2867473A1 (fr) * 2004-03-12 2005-09-16 Guerbet Sa Compose de porphyrines et utilisation a haut champ en irm
US6982324B1 (en) * 2001-11-13 2006-01-03 University Of Utah Research Foundation Degradable macromolecular magnetic resonance imaging contrast agents and methods thereof
WO2006033766A2 (fr) * 2004-08-25 2006-03-30 The Regents Of The University Of Michigan Compositions a base de dendrimeres et procedes d'utilisation de celles-ci
US20060165601A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-27 Industrial Technology Research Institute Dendritic compound and use thereof
WO2006088958A2 (fr) * 2005-02-15 2006-08-24 Dendritic Nanotechnologies, Inc. Polymeres dendritiques (chelate ou ligand) encapsules
FR2883562A1 (fr) * 2005-03-24 2006-09-29 Guerbet Sa Chelates lipophiles et leur utilisation en imagerie

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5527524A (en) * 1986-08-18 1996-06-18 The Dow Chemical Company Dense star polymer conjugates
US5756726A (en) * 1995-06-02 1998-05-26 Pharmacyclics, Inc. Methods of producing singlet oxygen using compounds having improved functionalization
US20060018835A1 (en) * 2004-04-02 2006-01-26 General Electric Company Nanoparticles with inorganic core and methods of using them
CN101218204A (zh) * 2005-07-08 2008-07-09 詹森药业有限公司 改性的聚（丙烯亚胺）树枝状聚合物及其作为用于阴离子生物活性因子的转染剂的用途

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6982324B1 (en) * 2001-11-13 2006-01-03 University Of Utah Research Foundation Degradable macromolecular magnetic resonance imaging contrast agents and methods thereof
FR2867473A1 (fr) * 2004-03-12 2005-09-16 Guerbet Sa Compose de porphyrines et utilisation a haut champ en irm
WO2006033766A2 (fr) * 2004-08-25 2006-03-30 The Regents Of The University Of Michigan Compositions a base de dendrimeres et procedes d'utilisation de celles-ci
US20060165601A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-27 Industrial Technology Research Institute Dendritic compound and use thereof
WO2006088958A2 (fr) * 2005-02-15 2006-08-24 Dendritic Nanotechnologies, Inc. Polymeres dendritiques (chelate ou ligand) encapsules
FR2883562A1 (fr) * 2005-03-24 2006-09-29 Guerbet Sa Chelates lipophiles et leur utilisation en imagerie

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
D. IMBERT ET AL: "Synthesis and iron(III) complexing ability of CacCAM, a new analog of enterobactin possessing a free carboxylic anchor arm. Comparative studies with TRENCAM", NEW J. CHEM., vol. 24, 2000, pages 281 - 288, XP002437468 *
THOMAS F ET AL: "Partition Coefficients (Free Ligands and their Iron(III) Complexes) and Lipophilic Behavior of New Abiotic Chelators. Correlation to Biological Activity", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 9, no. 20, 18 October 1999 (1999-10-18), pages 3035 - 3040, XP004180533, ISSN: 0960-894X *
WIENER E C ET AL: "DENDRIMER-BASED METAL CHELATES: A NEW CLASS OF MAGNETIC RESONANCE IMAGING CONTRAST AGENTS", MAGNETIC RESONANCE IN MEDICINE, ACADEMIC PRESS, DULUTH, MN, US, vol. 31, no. 1, January 1994 (1994-01-01), pages 1 - 8, XP000423671, ISSN: 0740-3194 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011131912A1 (fr) * 2010-04-23 2011-10-27 Centre National De La Recherche Scientifique Nano-objets magneto-optiques pour la detection des cancers
FR2959227A1 (fr) * 2010-04-23 2011-10-28 Centre Nat Rech Scient Nano-objets magneto-optiques pour la detection des cancers
WO2013072071A1 (fr) * 2011-11-18 2013-05-23 Centre National De La Recherche Scientifique Agent de contraste et radio-pharmaceutique multimodal destiné à une imagerie et à une thérapie ciblée guidée par imagerie
WO2013072717A1 (fr) * 2011-11-18 2013-05-23 Centre National De La Recherche Scientifique Agent de contraste et radiopharmaceutique multimodal pour une imagerie et une thérapie ciblée guidée par imagerie
US9623127B2 (en) 2011-11-18 2017-04-18 Centre National De La Recherche Scientifique Multimodal contrast and radiopharmaceutical agent for an imaging and a targeted therapy guided by imaging
WO2014184503A1 (fr) * 2013-05-16 2014-11-20 Universite De Strasbourg Composés dendritiques comprenant un agent chélatant, fluorochrome ou agent de reconnaissance, compositions les comprenant et leurs utilisations
FR3005955A1 (fr) * 2013-05-23 2014-11-28 Univ Strasbourg Composes dendritiques comprenant un agent chelatant, fluorochrome ou agent de reconnaissance, compositions les comprenant et leurs utilisations

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008043911A3 (fr) 2014-12-18
FR2906806B1 (fr) 2012-12-14
EP2079682A2 (fr) 2009-07-22
JP2010507571A (ja) 2010-03-11
WO2008043911A2 (fr) 2008-04-17
US20100104512A1 (en) 2010-04-29
US8404216B2 (en) 2013-03-26
JP5149905B2 (ja) 2013-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2906806A1 (fr) Complexes chelates dendritiques, leurs procedes de fabrication et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0287465B1 (fr) Ligands cycliques azotés, complexes métalliques formés par ces ligands, compositions de diagnostic contenant ces complexes et procédé de préparation des ligands
US5252317A (en) Amplifier molecules for diagnosis and therapy derived from 3,5-bis[1-(3-amino-2,2-bis (aminomethyl)-propyl) oxymethyl] benzoic acid
US5135737A (en) Amplifier molecules for enhancement of diagnosis and therapy
FR2590484A1 (fr) Sels complexes metalliques physiologiquement acceptables utilisables pour diagnostic par rmn
LU82387A1 (fr) Esters d&#39;acyl-carnitines,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques contenant ces esters
JP2011520931A (ja) ｛ｆ−１９｝標識ｌ−グルタミン酸及びｌ−グルタミン誘導体（ｉｉｉ）、それらの使用並びにそれらを得る方法
EP0458886B1 (fr) Agents pour le diagnostic et le traitement des melanomes, derives halogenes aromatiques utilisables comme de tels agents et leur preparation
FR2687669A1 (fr) Composes utilisables dans des produits de contraste pour la radiographie.
EP2982669B1 (fr) Agents chelatants d&#39;ions metalliques, leurs procedes de preparation et leurs applications
EP2464637B1 (fr) Derivés de composés à base de sultones substitués par des nucléophiles, notamment des radionucléides, et leur utilisation pour le marquage de macromolecules
WO2007072983A1 (fr) Derive triester et amide d’acide gras superieur ayant une structure de complexe avec un metal de type diethylenetriamine
KR20120089846A (ko) 4-플루오로글루타민의 단일 부분입체이성질체, 및 그의 제조 및 사용 방법
FR2956325A1 (fr) Radiomarquage stable a dose therapeurique au rhenium-188, et automatisation de celui-ci, en particulier pour le traitement du cancer du foie
FR2636632A1 (fr) Produits radiopharmaceutiques constitues par des complexes de tc, re ou y comportant des ligands tetraphosphonates et leur preparation
WO2002040507A2 (fr) Nouveaux composes pour des applications a la radioimmunoscintigraphie et/ou a la radioimmunotherapie des cancers
FR2817259A1 (fr) Compose de chelation d&#39;un metal, radiopharmaceutique, procede de fabrication de ceux-ci et trousse de diagnostic
JPH09505813A (ja) ビフェニル沃素化誘導体及びその診断用途
CH649761A5 (fr) Acides iminodiacetiques n-substitues.
EP1240239A1 (fr) Polyphenoxydendrimeres colores, nouveaux supports solubles, leur procede de preparation et leur utilisation en synthese organique
WO1997003705A1 (fr) Produits radiopharmaceutiques a tropisme cardiaque comportant un complexe nitruro d&#39;un metal de transition et ayant une clairance myocardique rapide
JP6542237B2 (ja) シスチン／グルタミン酸交換輸送体のイメージング用標識分子剤
JP2002506049A (ja) 血清中で高い緩和性を有するマンガンキレート
WO2012093064A1 (fr) Conjugué, son procédé de préparation et ses utilisations
FR2923485A1 (fr) Composes antimitotiques derives d&#39;alcaloides de vinca, leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
ST Notification of lapse

Effective date: 20160630