FR2959227A1 - Nano-objets magneto-optiques pour la detection des cancers - Google Patents

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Abstract

Nanoparticules magnétiques sur lesquelles sont greffés, par l'intermédiaire d'une liaison phosphonate ou carboxylate, plusieurs structures dendritiques de formule (I) (D)m (I) D comprenant au moins un groupement de type alcool benzylique, ledit cycle benzyle étant substitué soit aux positions 3, 4, 5, soit aux positions 3 et 5 par des chaînes composées de motifs oligoéthylèneglycol, l'une au moins desdites chaînes oligoéthylèneglycol étant fonctionnalisée à son extrémité par un colorant biocompatible et m = 1, 2 ou 4.

Description

NANO-OBJETS MAGNETO-OPTIQUES POUR LA DETECTION DES CANCERS
La présente invention a pour objet des nano-objets magnéto-optique, leur procédé de préparation et leur utilisation en imagerie médicale.
Le traitement du cancer constitue en Europe à la fois un problème de santé et un problème économique puisque des millions de personnes sont concernées. Le cancer est la seconde cause de mortalité après les cardiopathies. Chaque jour dans le monde environ sept millions de personnes meurent des suites d'un cancer. En France et en Allemagne ce sont respectivement environ 300000 et 400000 de personnes chez lesquelles on diagnostique un cancer. Le succès des thérapies en termes d'augmentation d'espérance de vie dépend de la précocité du diagnostic et du grade de la tumeur. La détection d'un ganglion sentinelle (sentinel node ou SN), qui est tout ganglion qui reçoit le drainage lymphatique depuis le site de la tumeur et contient des tumeurs malignes en cas de métastase, a récemment fait l'objet de développements chirurgicaux importants. La détection du premier ganglion de drainage lymphatique est une étape importante du pronostic puisque le diagnostic positif histopathologique d'une métastase nécessite l'exérèse totale de la chaîne des ganglions lymphatiques. Aujourd'hui, la plupart des équipes qui travaillent sur la biopsie du ganglion sentinelle dans le traitement des cancers du sein injecte soit des colloïdes radioactifs (RuS marqué au Tc99m) ou un colorant bleu vital autour de la tumeur primaire pour marquer le système lymphatique ganglionnaire en vue de sa détection peropératoire. La détection est réalisée par inspection visuelle de la couleur ou avec une sonde gamma. Habituellement la scintigraphie préopératoire permet d'obtenir des images mais celles-ci présentent malheureusement une faible résolution. Bien que l'injection de radio-isotopes soit largement utilisée aujourd'hui pour la détection des ganglions sentinelles dans les pays développés, il y a un besoin de nouvelles stratégies qui mettent en oeuvre une détection et des méthodes d'imagerie non nucléaires. C'est pourquoi les inventeurs ont développé des nanosystèmes biocompatibles ayant à la fois des propriétés magnétiques, optiques et/ou mécaniques. Les inventeurs ont déjà synthétisé des nanoparticules de magnétite en utilisant un procédé hydrothermal (T. J. Daou et al. (2006) Chem. Mater., 18, 4399-4404) et ont étudié l'absorption d'orthophosphate sur des nanoparticules magnétiques et recherché les mécanismes régissant cette absorption (T. J. Daou et al. (2007) Chem. Mater., 19, 4494- 4505). Ils ont également étudié l'influence des interactions inorganiques-organiques en utilisant des nanoparticules de magnétite greffées par des molécules de stilbène en utilisant soit des carboxylates, soit des phosphonates comme agents de couplage. (T. J. Daou et al. (2008) Chem. Mater., 20, 5869-5875). Le couplage de dendrons péguylés sur des nanoparticles d'oxyde de fer de 9 nm et 39 nm de diamètre dans l'eau en utilisant un groupe phosphonate comme agent de couplage permet la stabilisation électrostatique de suspensions à un pH physiologique. En outre l'étape de greffage préserve les propriétés magnétiques des nanoparticules d'oxyde de fer (T. J. Daou et al. (2009), Dalton Trans., 4442-4449). La demande WO 2008/043911 au nom des inventeurs décrit des complexes chélatés dendritiques et leurs applications en imagerie biomédicale ; ces complexes répondent à la formule suivante : [[MC]-En-[D]m-Xipi X2p2 X3P3 X4P4]z zB+ dans laquelle : - M est un marqueur magnétique, de préférence choisi parmi les ions Gd3+, Mn2+ et 99mTc3+, - C est un agent chélatant du marqueur magnétique M, - [MC] est un chélate du marqueur magnétique M, - E est un espaceur, -n=0oul, - [D] est une structure dendritique dont le coeur comprend au moins un groupe dérivé d'alcool benzylique ou d'une amine benzylique, dont le cycle benzyle est substitué en positions 3, 4, 5 par des dendrites composés de motifs polyéthylèneglycol, - m est un entier valant 1 ou 2 ou 4, - Xi est un groupement augmentant la lipophilie du complexe, par exemple un groupement tertiobutyle (tBu), - pl est un entier valant 0 à 12 inclus, - X2 est un groupement augmentant la spécificité du complexe pour un organe particulier, de préférence pour le cerveau, tel que la L-dopamine, - p2 est un entier valant 0, 1, 2, ou 4 inclus, - X3 un groupement ayant une activité thérapeutique, de préférence pour les maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la sclérose en plaque, - p3 est un entier valant 0, 1, 2, ou 4 inclus, - X4 est un groupement CH3, - p4 est un entier valant de 0 à 12 inclus - pl + p2 + p3 + p4 = 3 lorsque m = 1 ou pl + p2 + p3 + p4 = 6 lorsque m = 2 ou pl + p2 + p3 + p4 = 12 lorsque m = 4, - B est un contre ion, de préférence Na+ ou K+, - z est un entier valant 0, 1, 2, 3 ou 4 En poursuivant leur recherche, les inventeurs ont montré qu'il était possible de greffer sur les dendrons des colorants biocompatibles conférant alors aux particules des propriétés optiques qui viennent s'ajouter à leurs propriétés magnétiques. Aussi l'invention a-t-elle pour objet des nanoparticules magnétiques sur lesquelles sont greffés, par l'intermédiaire d'une liaison phosphonate ou carboxylate, plusieurs structures dendritiques de formule (I) (D)m (I) D comprenant au moins un groupement de type alcool benzylique, ledit cycle benzyle étant substitué soit aux positions 3, 4, 5, soit aux positions 3 et 5 par des chaînes composées de motifs oligoéthylèneglycol, l'une au moins desdites chaînes oligoéthylèneglycol étant fonctionnalisée à son extrémité par un colorant biocompatible et m = 1, 2 ou 4. Dans un mode de réalisation avantageux de l'invention, les nanoparticules contiennent un coeur magnétique en fer de structure spinelle ou grenat choisi dans le groupe comprenant la magnétite, la maghémite, les ferrites de nickel, cobalt, manganèse, zinc, cuivre, titane et dans lequel un cation peut être substitué par une terre rare, comme par exemple le scandium, l'yttrium ou les lanthanides. Dans un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, les nanoparticules présentent un diamètre moyen compris entre 2 et 60 nm, avantageusement entre 15 et 50 nm, encore plus avantageusement entre 20 et 35 nm.
Chaque structure dendritique, ou dendron, greffée sur les particules est du type dendrons de Fréchet tels que décrits dans Dendrimers and other dendritic polymers, J. M. J Fréchet, D.A. Tomalia, Wiley, New York, 2001. Dans un mode de réalisation avantageux de l'invention, les dendrons de Fréchet sont : - de génération 1, c'est-à-dire qu'ils ne comprennent qu'une seule structure dendritique dont la partie interne ou coeur est un groupe du type alcool benzylique, le cycle benzyle étant substitué en 3, 4, 5 (Iai) ou en 3 et 5 (Ia2) par des chaînes polyéther constituant les dendrites O H3C R2 (Ia1) (Ia2)
10 - de génération 2, c'est-à-dire qu'ils comprennent deux structures dendritiques identiques aux dendrons de Fréchet de génération 1 décrits ci-dessus et répondent aux formules (Ib l) et (Ib2) n (lb 1) R2 0- R2 (Ib2)
- ou de génération 3, c'est-à-dire qu'ils comprennent quatre structures dendritiques 10 identiques au dendron de Fréchet de génération 1 ci-dessus, liées deux à deux pour former deux structures identiques au dendron de Fréchet de génération 2 ci-dessus. Chacune des structures identiques aux dendrons de Fréchet de génération 2 sont liées respectivement en positions 3 et 5 d'un noyau de type alcool benzylique pour donner les structures de formule (Ic1) et (Ic2) suivantes : ,O 15 R2 10 (Ic2)
dans toutes les formules précédentes, RI représente un groupe -CO2H ou -CH2PO3H2, n est un entier compris entre 1 et 10 et o ~o 0 o oJ \o on no R2 R2 R2 R2 R2 représente un colorant biologiquement compatible porteur d'au moins un groupe -SO3R3 où R3 représente un atome d'hydrogène, de sodium ou de calcium et éventuellement porteur d'un ou plusieurs groupes choisis parmi ûOH et -CO2H. Au sens de la présente invention, on entend par colorant biocompatible, tout colorant naturel ou de synthèse approuvé comme colorant alimentaire ou pour les produits pharmaceutiques ou cosmétiques comme par exemple ceux qui sont décrits par M. Perez-Urquiza et al (2001) J. Chrom. 917, 331-336. Avantageusement le colorant aura une couleur bleue afin de permettre une meilleure visualisation des cellules ou des tissus. On peut citer à titre d'exemple le colorant bleu patenté V (ou bleu CI n°5) répondant à la formule Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l'invention, la structure 15 dendritique répond à la formule (Iala) C2H5 'N C2H5 NùC2H5 C2H5 (Ia l a) ou (Ib l a) C2H5 N+ \C2H5 (Ib 1 a) Conformément à l'invention, les nanoparticules sont préparées selon des techniques connues comme celle décrite par les inventeurs (co-précipitation d'ions métalliques par une base T. J. Daou et al. (2006) déjà cité; T. J. Daou et al. (2007) déjà cité ; B. Basly et al. (2010), 46, 985-987) ou dans d'autres publications (décomposition thermique de précurseurs organométalliques J. Park et al. Nature Materials 3, 891 (2004)). Ainsi la synthèse des nanoparticules peut être réalisée par co-précipitation d'ions ferreux et d'ion ferriques, de préférence par co-précipitation d'un chlorure de fer (II) avec un chlorure de fer (III) dans un milieu aqueux comprenant une base organique choisie dans le groupe comprenant les amines et les composés de formule (R)4NOH où R4 représente un groupe (C1-C4)alkyle ou une base inorganique choisie dans le groupe comprenant NH4OH, KOH ou NaOH à une température comprise entre 20 et 100°C, avantageusement à une température égale à 70 °C. Le mélange est ensuite soumis à un traitement hydrothermal à une pression autogène et à une température comprise entre 150 °C et 250 °C. Les nanoparticules ainsi formées sont recueillies, lavées et séchées à l'autoclave. A titre d'exemple de composés de formule (R)4NOH, on peut citer le tétraéthylammonium et le tétrapropylammonium. Les dendrons dérivés de polyéthylèneglycol utilisés dans le cadre de l'invention sont synthétisés par des techniques connues de l'homme du métier et sont greffés de manière covalente par une de leur extrémité à la surface des nanoparticules par un groupement phosphate ou carboxylate, l'autre extrémité portant le colorant biocompatible. A titre d'exemple, on peut citer deux méthodes de greffage à savoir le greffage direct dans l'eau tel que décrit par Daou et al (2009) déjà cité ou par un procédé d'échange de ligand et de transfert de phase.
L'invention a également pour objet une suspension stable contenant des particules telles que définies précédemment. Avantageusement, cette suspension est une suspension avec une distribution en taille et une taille moyenne inférieure à 100 nm. La stabilité en milieux aqueux et physiologique est assurée par les longues chaînes de polyéthylèneglycol, le greffage par un phosphonate qui permet un ancrage fort du dendron sur l'oxyde, l'encombrement stérique du dendron (dendron de générations 2 et 3) et les charges électriques en surface de l'objet. L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques ou diagnostiques comprenant des nanoparticules ou une suspension de nanoparticule telles que définies précédemment en association avec tout excipient et/ou véhicule pharmaceutiquement acceptable ou acceptable pour le diagnostic. Les compositions selon l'invention peuvent être injectées au voisinage d'une tumeur et les nanoparticules détectées à l'aide d'une sonde magnéto-optique telle celle décrite dans le brevet français no 2 823 092 et/ou par Imagerie par Résonnance Magnétique (IRM). L'invention a également pour objet l'utilisation de nanoparticules ou d'une suspension telles que définies précédemment pour la préparation d'une composition permettant la visualisation ou la détection d'une cellule ou d'un organe ou d'un tissu cancéreux.
Dans un mode de réalisation avantageux de l'invention, l'organe cible est le ganglion sentinelle et le cancer est le cancer du sein. L'invention a également pour objet une méthode de visualisation ou de détection d'une cellule ou d'un organe ou d'un tissu cancéreux comprenant les étapes suivantes : a) mettre en contact une composition ou une suspension de nanoparticules telles que définies précédemment avec la cellule ou l'organe ou le tissu cancéreux à détecter ou à visualiser, b) mesurer par des moyens opto-magnétiques les nanoparticules pour détecter ou visualiser la cellule ou l'organe ou le tissu cancéreux. L'invention a également pour objet une méthode pour diagnostiquer un cancer du 20 sein comprenant les étapes suivantes a) mettre en contact une composition ou une suspension de nanoparticules telles que définies précédemment avec le ganglion sentinelle, b) mesurer par des moyens opto-magnétiques les nanoparticules pour localiser le ganglion sentinelle. 25 L'exemple 1 qui suit illustre l'invention
Exemple 1 : Préparation des nanoparticules greffées Méthode 1 (greffage direct dans l'eau) : 30 50 mg de nanoparticules synthétisées selon la technique décrite par T. J. Daou et al. (2006) Chem. Mater., 18, 4399-4404, sont mis en suspension dans 1,5 mL d'eau. 50 mg de molécule organique (dendron portant le colorant de formule (Iaia)) sont mis en suspension dans 50 mL d'eau désoxygénée par l'argon. Le pH est ajusté à 3. Ces 2 suspensions sont mélangées et le pH est ajusté à 5. Ce mélange est maintenu dans un bain à ultrasons pendant 90 min à 35°C. Le pH est ajusté à 7. La suspension est récupérée et mise sous argon. La suspension est purifiée plusieurs fois pour extraire les molécules en excès. La quantité de molécules greffées est déterminée soit directement par analyse chimique, soit indirectement par dosage des molécules non greffées par des méthodes spectroscopiques.
Méthode 2 (transfert de ligand et échange de phase): Les nanoparticules synthétisées selon la technique décrite par T. J. Daou et al. (2006) Chem. Mater., 18, 4399-4404 sont transférées dans un solvant organique en utilisant des acides gras, par exemple l'acide oléique. Un volume de cette suspension contenant 50 mg de nanoparticules est mis en présence d'une solution de 50 mL d'eau désoxygénée par l'argon contenant 50 mg de molécule organique (dendron portant le colorant). Le pH est ajusté entre 3 et 4. Ce système est mis en agitation et un transfert de phase par échange de ligand a lieu conduisant à une suspension aqueuse des nanoparticules fonctionnalisées par la molécule dendrimère.

Claims (10)

  1. REVENDICATIONS1. Nanoparticules magnétiques sur lesquelles sont greffés, par l'intermédiaire d'une liaison phosphonate ou carboxylate, plusieurs structures dendritiques de formule (I) (D)m (I) D comprenant au moins un groupement de type alcool benzylique, ledit cycle benzyle étant substitué soit aux positions 3, 4, 5, soit aux positions 3 et 5 par des chaînes composées de motifs oligoéthylèneglycol, l'une au moins desdites chaînes oligoéthylèneglycol étant fonctionnalisée à son extrémité par un colorant biocompatible et m = 1, 2 ou 4.
  2. 2. Nanoparticules selon la revendication 1 caractérisées en ce qu'elles contiennent un coeur magnétique en fer de structure spinelle ou grenat choisi dans le groupe comprenant la magnétite, la maghémite, les ferrites de nickel, cobalt, manganèse, zinc, cuivre, titane et dans lequel un cation peut être substitué par une terre rare.
  3. 3. Nanoparticules selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 caractérisées en ce que leur diamètre est compris entre 2 et 60 nm, avantageusement entre 15 et 50 nm, encore plus avantageusement entre 20 et 35 nm.
  4. 4. Nanoparticules selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisées en ce que la structure dendritique est choisie parmi les formules suivantes : O H3C R2 (Ia1)n (Ia2) (Ibl)0 R2, O~ n0(/ 0-R2 R2 (Ib2)10(Ic2) dans lesquelles RI représente un groupe -CO2H ou -CH2PO3H2, n est un entier compris entre 1 et 10 et R2 représente un colorant biologiquement compatible porteur d'au moins un groupe 10 -S03R3 où R3 représente un atome d'hydrogène, de sodium ou de calcium et éventuellement d'un ou plusieurs groupes choisis parmi ùOH et -CO2H.
  5. 5. Nanoparticules selon la revendication 4 caractérisées en ce que la structure dendritique répond à la formule (lai a) n R2 O~ ~O o~ ~O O n n~ R2 O R2 R2 15C2H5 'N C2H5 OH o n C O n H3C SO3Na NùC2H5 C2H5 (Ial a) 5 ou (Ib l a) (Ib 1 a)C2H5 N+ C2H5
  6. 6. Procédé de préparation des particules selon la revendication 1 comprenant les étapes suivantes : - co-précipitation d'ions ferreux et d'ion ferriques dans un milieu aqueux comprenant une base organique choisie dans le groupe comprenant les amines et les composés de formule (R)4NOH où R4 représente un groupe (C1-C4)alkyle ou une base inorganique choisie dans le groupe comprenant NH4OH, KOH ou NaOH, - traitement hydrothermal à une pression autogène et à une température comprise entre 150 °C et 250 °C, et - récupération des nanoparticules ainsi formées.
  7. 7. Suspension stable contenant des particules selon l'une quelconque des revendications 1 à 5.
  8. 8. Compositions pharmaceutiques ou diagnostiques comprenant des nanoparticules selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou une suspension selon la revendication 6.
  9. 9. Utilisation de nanoparticules selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou d'une suspension selon la revendication 6 pour la préparation d'une composition permettant la visualisation ou la détection d'une cellule ou d'un organe ou d'un tissu cancéreux.
  10. 10. Utilisation selon la revendication 9 caractérisée en ce que l'organe cible est le ganglion sentinelle et le cancer est le cancer du sein.
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