FR2872810A1 - Procede de preparation de granules de phosphates de calcium de type hydroxyapatite - Google Patents
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Abstract
La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation de granulés de phosphate de calcium de type hydroxyapatite.Le procédé de préparation desdits granulés selon l'invention est un procédé d'hydrolyse d'un phosphate dicalcique de brushite, en milieu basique qui est caractérisé par le fait que l'on traite une suspension aqueuse de phosphate dicalcique de brushite à l'aide de chaux, en présence d'une quantité efficace d'un acide carboxylique.
Description
PROCEDE DE PREPARATION DE GRANULES DE PHOSPHATE DE
CALCIUM DE TYPE HYDROXYAPATITE.
La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation de granulés de phosphate de calcium de type hydroxyapatite.
Les phosphates de calcium sont utilisés dans l'industrie pharmaceutique en tant qu'excipient, au même titre que le carbonate de calcium.
Lorsque leur teneur en calcium est très élevée, ils peuvent également être des suppléments en calcium , en particulier utiles pour lutter contre l'ostéoporose chez les femmes. C'est le cas de l'hydroxyapatite, de formule Ca5(PO4)3(OH), qui contient 39 % de calcium en masse.
Les phosphates de calcium trouvent également de nombreuses applications comme charge de renfort, charge d'isolation thermique, agent de polissage, agent de support, matériaux de construction, additif pour les formulations bucco-dentaires notamment les dentifrices ou agent d'encapsulation.
Dans les différentes destinations du phosphate de calcium, une forme granulaire est souvent requise.
Dans la demande de brevet FR n 03/08660, on a décrit une nouvelle mise en forme de l'hydroxyapatite, à savoir une présentation sous forme de granulés conduisant à un produit ayant de bonnes propriétés d'écoulement et de compressibilité.
L'hydroxyapatite est souvent désignée dans le commerce par le terme de phosphate tricalcique .
La formule chimique idéale de l'hydroxyapatite est Ca5(PO4)3(OH). II est toutefois bien connu dans la littérature que le réseau cristallin qui possède cette formule idéale, est extrêmement tolérant en ce qui concerne les substitutions d'anions et de cations dans le réseau.
La substitution de cations par des éléments comme le magnésium, le strontium, le baryum, le sodium, le plomb et un grand nombres d'autres atomes est bien connue.
La substitution d'anions peut prendre trois formes différentes.
Premièrement, une partie des groupements de phosphate trivalent (PO43-) peut être remplacée par HPO42-, ceci conduisant à une apatite non stoechiométrique.
Deuxièmement, les groupements de phosphate trivalent (PO43") peuvent être remplacés par d'autres anions complexes comme les carbonates ou les vanadates.
Troisièmement, le groupement hydroxyle (OH-) peut être remplacé partiellement ou complètement par d'autres anions comme le fluorure ou le chlorure.
Une substitution couplée est également bien connue, dans laquelle un ion est remplacé par un autre ion de charge différente et la neutralité de charges est maintenue par des substitutions ailleurs dans les ions du réseau avec des 10 charges différentes ou par des vacances.
Dans l'ensemble de ces substitutions, le facteur qui reste commun et distingue le matériau comme étant une hydroxyapatite est son diagramme caractéristique de diffraction aux rayons X. Dans le cadre de l'invention, objet de la demande FR n 03108660, le terme hydroxyapatite , fait référence substantiellement aux phosphates de calcium qui présentent le diagramme de diffraction aux rayons X de l'hydroxyapatite.
Le procédé de préparation de l'hydroxyapatite sous forme de granulés décrit dans FR n 03/08660 est un procédé d'hydrolyse du phosphate dicalcique de brushite en milieu basique, de préférence, la soude ou la potasse.
Ce procédé présente un certain nombre d'avantages: procédé simple, peu coûteux, concentré et surtout ce procédé offre la possibilité de gérer les propriétés texturales (granulométrie, porosité) de l'hydroxyapatite finale en choisissant judicieusement le phosphate dicalcique qui joue le rôle de matière première. Ainsi il est possible de transformer des granulés de 200 microns de 25 phosphate dicalcique de brushite en granulés de 200 microns de phosphate de calcium d'hydroxyapatite.
L'invention fait référence à l'équation générale suivante pour l'hydrolyse alcaline de la brushite en hydroxyapatite: 5 CaHPO4,2H2O + 4 MOH + H2O -> Ca5(PO4)3(OH) + 2 M2HPO4 + 14 H20 Equation [I] dans laquelle M est le cation apporté par la base, de préférence un cation alcalin, par exemple Na+, K+, NH4. Le pH est maintenu à une valeur d'au moins 7,0, de préférence compris entre 7 et 10 et plus préférentiellement compris entre 8 et 8,5.
Conformément à l'invention de FR n 03/08660, on obtient une hydroxyapatite sous forme de granulés qui peut être représentée par la formule suivante: Cas-x (PO4)3_x (HPO4)x (OH) 1-x (l) dans ladite formule, x varie entre 0 et 1, de préférence entre 0,1 et 0,5.
L'invention inclut le cas où de faibles quantités par exemple moins de 5 % en poids, de préférence entre 0,01 et 3 % en poids de calcium sont substitués par un autre cation, en particulier le cation de la base (sodium, potassium).
L'invention inclut aussi le cas où de faibles quantités de groupements phosphate trivalent (PO43-) sont substituées par des anions complexes (exemple, carbonate et vanadate) et d'ions hydroxyle remplacés par un autre anion, par exemple un halogénure, notamment chlorure ou fluorure.
Comme le montre l'équation [I], à côté de l'hydroxyapatite se forme des 10 quantités importantes d'un hydrogénophosphate M2HPO4 qui est difficile à recycler ou à valoriser.
Par ailleurs, l'hydrolyse de phosphate dicalcique à l'aide de chaux a déjà été décrite dans deux articles de la littérature [J. Appl. Chem. Biotechnol. 1977, 27, 393-398 et Ceramics International, 29, 629-633 (2003)].
Toutefois, l'hydrolyse est réalisée selon des conditions très contraignantes puisqu'elle est réalisée sous pression dans un autoclave, à température élevée de 140 C et avec un excès de chaux.
Poursuivant ses recherches, la Demanderesse a trouvé qu'il était possible de préparer des granulés de phosphate de calcium d'hydroxyapatite qui présentent un diagramme de diffraction aux rayons X caractéristique du minéral hydroxyapatite convenant tout à fait bien en particulier pour une utilisation en tant qu'excipient et qui permet d'éviter l'inconvénient précité.
II a maintenant été trouvé et c'est ce qui constitue l'objet de la présente invention, un procédé de préparation d'un phosphate de calcium sous forme de granulés manifestant un diagramme de diffraction aux rayons X d'hydroxyapatite par hydrolyse d'un phosphate dicalcique de brushite, en milieu basique caractérisé par le fait que l'on traite une suspension aqueuse de phosphate dicalcique de brushite à l'aide de chaux, en présence d'une quantité efficace d'un acide carboxylique.
Le procédé de l'invention présente de nombreux avantages.
Ainsi, selon le nouveau procédé de l'invention, le produit secondaire qui est co-produit est de l'eau.
De plus, il n'y a pas d'impuretés métalliques apportées par la base, qui s'introduisent dans l'hydroxyapatite obtenue.
La présence de l'acide carboxylique, de préférence l'acide acétique a un double effet bénéfique. Il baisse le pH du mélange ce qui favorise la transformation du phosphate dicalcique de brushite en phosphate de calcium d'hydroxyapatite. De plus, il complexe le calcium, le rendant alors plus disponible pour la réaction.
D'autres avantages apparaîtront dans le texte concernant les paramètres 5 de procédé.
Conformément au perfectionnement de l'invention, l'hydrolyse alcaline du phosphate dicalcique de brushite en hydroxyapatite effectuée à l'aide de chaux peut être représentée par l'équation suivante: 6 CaHPO4.2H2O + 4 Ca(OH)2+ c RCOOH - Ca10(PO4)6(OH)2 + 18H2O + E RCOOH Equation [II] Intervient dans le procédé de l'invention, un phosphate dicalcique de brushite.
Ce nouveau phosphate de calcium d'hydroxyapatite peut être préparé en partant d'un phosphate de calcium de brushite préparé par un procédé connu quelconque qui prépare le phosphate de calcium de brushite comme défini ici.
La granulométrique dudit phosphate est choisie en fonction de l'application envisagée. En effet, il a été trouvé d'une manière inattendue que la granulométrie du phosphate dicalcique de départ était conservée dans l'hydroxyapatite finale.
Par exemple, dans le domaine alimentaire, il est sous forme de poudre fine dont le diamètre moyen des particules d50 est de l'ordre de 10 pm.
Pour une application en tant qu'excipient, on recherche un phosphate de 25 calcium ayant de bonnes caractéristiques de compressibilité et d'écoulement dans les applications à compression directe.
Pour obtenir un phosphate de calcium d'hydroxyapatite qui a de bonnes caractéristiques d'écoulement, celui-ci doit avoir selon l'invention, une répartition granulométrique telle que 90 % en poids des particules soient inférieures à 30 environ 300 microns et qu'au moins 90 % en poids des particules soient supérieures à environ 10 microns.
Pour ce faire, le matériau de départ de phosphate de calcium de brushite a une répartition granulométrique telle que 90 % en poids des particules soient inférieures à environ 260 microns et qu'au moins 90 % en poids des particules soient supérieures à environ 10 microns.
Cette répartition granulométrique peut être obtenue par élimination des particules à l'extérieur de ce domaine.
L'opération de sélection granulométrique est effectuée par tamisage.
Dans un mode de réalisation préféré, la taille des particules exprimée par le diamètre médian (d50) est compris entre 100 pm et 250 pm, de préférence entre 150 pm et 190 pm. On définit le diamètre médian comme étant tel que 50 % en poids des particules ont un diamètre supérieur ou inférieur au diamètre médian.
De plus, puisque le produit final hydroxyapatite doit être conforme aux réglementations gouvernant l'utilisation de constituants pharmaceutiques, le phosphate de calcium de brushite devrait également respecter les exigences de pureté relatives aux constituants pharmaceutiques, telles qu'elles sont détaillées dans la pharmacopée.
Ainsi, les spécifications pharmaceutiques européennes du phosphate de calcium de brushite dans le cas d'un emploi dans le domaine pharmaceutique sont telles que la teneur en CaHPO4,2H2O est comprise entre 98,0 et 105,5 % et que la teneur en ions chlorure est inférieure ou égale à 330 ppm; la teneur en ions fluorure inférieure ou égale à 100 ppm; la teneur en arsenic inférieure ou égale à 10 ppm; des teneurs en métaux lourds et fer respectivement inférieures ou égales à 40 ppm et 400 ppm.
La réaction d'hydrolyse peut être effectuée à l'aide de toute concentration de suspension aqueuse de brushite.
La brushite est maintenue en suspension pendant l'hydrolyse pour garantir l'obtention de granulés homogènes.
Les réactifs sont mis en réaction de préférence avec une agitation suffisante afin de maintenir la brushite en suspension aqueuse.
En pratique, il est difficile de maintenir la brushite en suspension lorsque la concentration est supérieure à environ 50 % en poids. Elle est avantageusement 25 comprise entre 20 et 40 % en poids.
Une agitation exagérée n'améliore pas la vitesse de réaction et peut conduire à un fractionnement des particules avec une perte correspondante en rendement utile.
Conformément au procédé de l'invention, intervient une base qui est la 30 chaux.
On fait appel à la chaux sous forme solide ou bien sous la forme d'une suspension aqueuse (lait de chaux) ayant une concentration comprise entre 5 et 20 g/I, de préférence 10 gll La quantité de chaux mise en oeuvre est voisine de la quantité qui permet d'obtenir le rapport molaire Ca/P de l'hydroxyapatite. Le rapport Ca/P est choisi avantageusement entre 1,5 et 1,7, de préférence aux environs de 1,6.
Conformément au procédé de l'invention, on met en oeuvre un acide carboxylique.
D'une manière avantageuse, on met en oeuvre un acide carboxylique qui conduit à un carboxylate de calcium soluble ou partiellement soluble dans les conditions réactionnelles.
Par partiellement soluble , on entend une solubilite du carboxylate de 5 calcium de préférence d'au moins 10 g par litre d'eau mesurée à température ambiante.
Les acides carboxyliques mis en oeuvre préférentiellement sont les acides carboxyliques aliphatiques ayant de 1 à 7 atomes de carbone et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone.
Comme exemples spécifiques d'acides carboxyliques, on peut mentionner l'acide méthanoïque, l'acide acétique, l'acide propionique.
L'acide acétique est choisi préférentiellement.
L'acide carboxylique est mis en oeuvre de façon à baisser le pH du milieu réactionnel entre 6 et 10. Le pH est choisi d'une manière préférée aux environs 15 depH7,0.
Le procédé de l'invention est avantageusement conduit sous pression atmosphérique.
Il est avantageux d'effectuer la réaction à une température supérieure à la température ambiante (le plus souvent comprise entre 15 C et 25 C), de 20 préférence supérieure à environ 50 C et encore plus préférentiellement comprise entre 50 C et 100 C. La température idéale se situe entre 90 C et 95 C.
Aux températures inférieures à 50 C, on a constaté que la réaction nécessite une durée plus longue.
Conformément au procédé de l'invention, on introduit la chaux dans la 25 suspension de phosphate dicalcique de brushite puis l'on amène le pH dans la zone précitée par introduction d'acide carboxylique.
D'un point de vue pratique, le procédé de l'invention peut être mis en oeuvre en discontinu ou selon un mode continu.
Selon le premier mode de réalisation, on ajoute la chaux, sous forme solide 30 ou de lait de chaux dans la suspension aqueuse de phosphate dicalcique de brushite.
L'ajout est effectué généralement à température ambiante c'est-à-dire le plus souvent entre 15 C et 25 C.
On additionne ensuite l'acide carboxylique, à température ambiante en une 35 quantité telle que l'on obtienne le pH entre 6 et 10, de préférence aux environs de 7.
Une fois le pH atteint, on porte le mélange réactionnel à une température comprise entre 50 C et 100 C, de préférence entre 90 C et 95 C.
On maintient le milieu réactionnel sous agitation et à la température choisie pendant une durée suffisante pour obtenir la transformation du phosphate de calcium de brushite en phosphate de calcium d'hydroxyapatite. La durée se situe généralement entre 1 heure et 24 heures, de préférence entre 6 heures et 8 heures.
En fin de réaction, on laisse refroidir à température ambiante.
On sépare l'hydroxyapatite obtenue selon les techniques classiques de séparation solide/liquide, par exemple par filtration ou centrifugation, de préférence par filtration.
On peut avantageusement effectuer un ou plusieurs lavages (par exemple 2 ou 3) à l'eau afin d'éliminer toute trace d'acide carboxylique.
La quantité d'eau utilisée représente généralement entre une ou deux fois le volume du premier filtrat.
Le séchage est effectué le plus souvent à l'air, de préférence par chauffage du phosphate de calcium d'hydroxyapatite à une température comprise entre 80 et 120 C, de préférence aux environs de 110 C pour éliminer l'humidité absorbée par voie physique.
Le phosphate de calcium d'hydroxyapatite qui est préparé par le procédé de l'invention présente un diagramme de diffraction aux rayons X conforme au 20 de diffraction aux rayons X de l'hydroxyapatite.
On obtient la transformation du phosphate de calcium de brushite en phosphate de calcium d'hydroxyapatite dans lequel il n'y a pas d'apport d'anions ou de cations différents de la composition de l'hydroxyapatite.
Selon un mode continu de mise en oeuvre de l'invention, on part d'une suspension aqueuse de phosphate dicalcique de brushite.
On porte la suspension à la température réactionnelle comprise entre 50 C et 100 C, de préférence entre 90 C et 95 C.
On introduit ensuite en parallèle la chaux et l'acide carboxylique.
La quantité de chaux mise en oeuvre est telle que l'on obtienne le rapport molaire Ça/P compris entre 1,5 et 1,7, de préférence aux environs de 1,6.
La quantité d'acide carboxylique est ajoutée de telle sorte que l'on obtienne la régulation du pH entre 6, et 10, de préférence aux environs de 7.
Le débit d'ajout de la chaux conditionne la quantité d'acide carboxylique consommée.
Ainsi, il est préférable d'ajouter lentement la chaux par exemple entre 4 heures et 12 heures, de préférence aux environs de 8 heures. Plus le débit d'addition de la chaux est lent, plus la quantité d'acide carboxylique mise en oeuvre est faible.
On maintient ensuite le mélange réactionnel à la température réactionnelle comprise entre 50 C et 100 C, de préférence entre 90 C et 95 C, pendant une durée variant de préférence entre 12 et 20 heures.
En fin de réaction, on laisse refroidir et l'on effectue les opérations de 5 séparation et de séchage comme précédemment décrit.
Les granulés de phosphate d'hydroxyapatite obtenus selon la présente invention peuvent être utilisés dans le domaine pharmaceutique.
Les applications des granulés de l'invention sont celles du phosphate de 10 calcium et du carbonate de calcium.
De plus, ils présentent l'avantage d'apporter un supplément de calcium et de phosphore dans l'alimentation.
Lesdits éléments jouent un rôle important dans la constitution et le fonctionnement des nerfs, des os, des muscles, des dents.
Les granulés de l'invention présentent notamment l'avantage d'être directement utilisables pour formuler des matières actives par compression directe.
Par matière active , on entend tout produit destiné à l'administration par voie orale ayant un effet bénéfique ou désiré sur l'utilisateur.
Ainsi, la matière active peut être tout produit ayant des propriétés pharmacologiques c'est-à-dire ayant une action préventive ou curative sur un organisme vivant.
On inclut également les produits relevant de la parapharmacie comme par exemple les vitamines ou les apports d'oligo-éléments minéraux susceptibles 25 d'être mis sous la forme de comprimés.
Comme exemples de matières actives de type thérapeutique, on peut citer à titre non limitatif les anti-rhumatismaux et anti-inflammatoires non stéroïdiens (kétoprofène, ibuprofène, flurbiprofène, indométacine, phénylbutazone, allopurinol, nabumétone...), les analgésiques opiacés ou non (paracétamol, phénacétine, aspirine...), les antitussifs (codéine, codéthyline, alimémazine...), les psychotropes (trimipramine, amineptine, chlorpromazine et dérivés des phénothiazines, diazépam, lorazépam, nitrazépam, méprobamate, zopiclone, et dérivés de la famille des cyclopyrrolones...), les stéroïdes (hydrocortisone, cortisone, progestérone, testostérone, prednisolone, triamcinolone, dexaméthazone, betaméthazone, paraméthazone, fluocinolone, béclométhazone...), les barbituriques (barbital, allobarbital, phénobarbital, pentobarbital, amobarbital...), les agents antimicrobiens (péfloxacine, sparfloxacine, et dérivés de la classe des quinolones, tétracylines, synergistines, métronidazole...), les médicaments destinés au traitement des allergies, notamment les antiasthmatiques, les antispasmodiques et antisécrétoires (oméprazole), les vasodilatateurs cérébraux (quinacaïnol, oxprénolol, propranolol, nicergoline), les protecteurs cérébraux, les protecteurs hépatiques, les agents thérapeutiques à visée gastro-intestinale, les agents contraceptifs, les vaccins oraux, les agents antihypertenseurs et les agents cardiovasculaires ou cardioprotecteurs tels que les béta-bloquants et les dérivés nitrés.
La quantité de matière(s) active(s) entrant dans les comprimés préparés selon le procédé de la présente invention peut varier dans de larges limites. Elle est plus particulièrement comprise entre 0,001 et 95 % en poids de la composition totale, le complément étant assuré par la matrice.
Interviennent donc comme constituants principaux de la matrice, les granulés de phosphate de calcium d'hydroxyapatite de l'invention.
Le phosphate de calcium d'hydroxyapatite forme en général entre 10 % et 100 % en poids de la matrice. Elle représente avantageusement au moins 80 % et de préférence au moins 90 % en poids de la matrice.
On ajoute avantageusement aux granulés, un agent lubrifiant tel que le stéarate de magnésium, selon une quantité qui est en général de l'ordre de 0,5 % en poids.
On peut également ajouter aux granulés, un agent désintégrant pour favoriser le délitement ultérieur des comprimés. II peut s'agir d'amidon, notamment de l'amidon de maïs ou du croscarmellose sodique, incorporé selon une quantité pouvant varier entre 5 et 10 % en poids.
La matrice peut comporter en outre un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, plus particulièrement des agents diluants, des agents de cohésion, des agents lubrifiants et des agents colorants et des arômes tels que les saccharides, notamment le lactose et le saccharose, les acides gras tels que l'acide stéarique, par exemple; le polyéthylèneglycol; d'autres phosphates tels que le phosphate dicalcique, la silice, les silicoaluminates, les dérivés cellulosiques notamment l'HMPC, la gomme Xanthane, la gélatine, la polyvinylpyrrolidone.
Les granulés de l'invention peuvent être mélangés avec la ou les matières actives et éventuellement les autres excipients de la composition, selon toute méthode de mélange solide/solide connue et comprimés à sec par compression directe, c'est-à-dire sans utilisation d'eau ou d'un solvant organique tel que l'éthanol.
On soumet le mélange obtenu à une opération de compression consécutive sous une force pouvant aller de 6 à 30 kN (mesure au niveau du galet de compression). Cette opération de compression est, de préférence, précédée d'une pré-compression sous une force pouvant aller de 0,5 à 2,5 kN.
Les granulés obtenus selon l'invention sont donc tout à fait bien adaptés pour la préparation de comprimés.
De manière à illustrer plus complètement la nature de l'invention et la façon de la mettre en pratique, on donne des exemples de réalisation de l'invention qui sont donnés à titre illustratif et sans caractère limitatif.
Ces cinq exemples illustrent différents paramètres à savoir: - une concentration des suspensions de phosphate dicalcique de brushite entre 12,5 - 400 g/l - un rapport molaire initial Ca/P variant entre 1,5-1,67 différents acides carboxyliques: acétique (C2), propionique (C3) différents modes de réalisation: en discontinu (exemples 1 à 3) et en 15 semi-continu (exemples 4 et 5).
L'invention fait référence aux différentes figures jointes.
La figure 1 représente une photographie prise au microscope électronique à balayage (MEB) qui illustre la morphologie de granulés de phosphate de calcium d'hydroxyapatite selon l'exemple 4 de l'invention.
La figure 2 représente une photographie prise au microscope électronique à balayage qui illustre la morphologie de granulés de phosphate dicalcique de brushite de départ.
La figure 3 représente un graphique qui correspond aux courbes cumulées pour la détermeintaion du diamètre médian (d50) de l'exemple 5 comparé au 25 phosphate dicalcique de brushite de départ.
Exemple 1:
Dans un réacteur à double enveloppe de 2 litres, on mélange à 25 C avec une agitation à 250 tours/minute (6 pales inclinées), 10,324 g de phosphate dicalcique dihydrate: CaHPO4, 2H20 vendu sous la dénomination commerciale DiTAB par la Société Rhodia, 2,964 g d'hydroxyde de calcium [Ca(OH)2] de PROLABO, de grade RECTAPUR et 800 g d'eau désionisée.
Le ratio Ca/P est de 1,67.
Le volume total de la suspension est de 800 ml et la concentration 35 en DiTab est de 12,5 g/I.
On introduit goutte à goutte environ 5 g d'acide acétique [CH3COOH] de PROLABO de grade 100 % RECTAPUR pour obtenir un pH de 7,0. On chauffe ensuite à 95 C, la montée en température dure 30 minutes.
Après 24 heures à 95 C, on arrête le chauffage et on laisse refroidir à température ambiante.
Le produit est ensuite séparé par filtration, lavé par 3 fois le volume d'eau, puis séché une nuit en étuve à 100 C.
Ce produit présente un diagramme de diffraction aux rayons X typique d'une hydroxyapatite.
Exemple 2:
Dans un réacteur à double enveloppe de 2 litres, on mélange à 25 C avec une agitation à 250 tours/minute (6 pales inclinées), 10,324 g de phosphate dicalcique dihydrate: CaHPO4,2H20 vendu sous la dénomination commerciale DiTAB par la société Rhodia, 2,964 g d'hydroxyde de calcium de PROLABO, de grade RECTAPUR et 800 g d'eau désionisée.
Le ratio Ca/P est de 1,67.
Le volume total de la suspension est de 800 ml et la concentration en DiTab est de 12,5 g/I.
On introduit environ 6 g d'acide propionique [CH3CH2OOOH] de PROLABO de grade RECTAPUR pour obtenir un pH de 7,0.
On chauffe ensuite à 95 C, la montée en température dure 30 minutes.
Après 24 heures à 95 C, on arrête le chauffage et on laisse refroidir à température ambiante.
Le produit est ensuite séparé par filtration, lavé par 3 fois le volume d'eau, puis séché une nuit en étuve à 100 C.
Ce produit présente un diagramme de diffraction aux rayons X typique d'une hydroxyapatite.
Exemple 3:
Dans un réacteur à double enveloppe de 2 litres, on mélange à 25 C avec une agitation à 250 tours/minute (6 pales inclinées), 258,1 g de phosphate dicalcique dihydrate: CaHPO4,2H20 vendu sous la dénomination commerciale DiTAB par la société Rhodia, 74,1 g d'hydroxyde de calcium de PROLABO, de grade RECTAPUR et 400 g d'eau désionisée.
Le ratio Ca/P est de 1,67.
Le volume total de la suspension est de 650 ml et la concentration 35 en DiTab est de 400 g/l.
On introduit environ 120 g d'acide acétique de PROLABO de grade 100% RECTAPUR pour obtenir un pH de 7,0.
On chauffe ensuite à 95 C, la montée en température dure 30 minutes.
Après 24 heures à 95 C, on arrête le chauffage et on laisse refroidir à température ambiante.
Le produit est ensuite séparé par filtration, lavé par 3 fois le volume d'eau, puis séché une nuit en étuve à 100 C.
Ce produit présente un diagramme de diffraction aux rayons X typique d'une hydroxyapatite.
Exemple 4:
Dans un réacteur à double enveloppe de 2 litres, on mélange à 25 C avec une agitation à 250 tours/minute (6 pales inclinées), 233 g de phosphate dicalcique dihydrate: CaHPO4,2H2O vendu sous la dénomination commerciale DiTAB par la société Rhodia, et 450 g d'eau désionisée.
Le ratio Ça/P est de 1,67.
Le volume total de la suspension est de 540 ml.
On chauffe à 95 C le réacteur, la montée en température dure 30 minutes.
On introduit alors en 8 heures avec une pompe péristaltique, un lait de chaux constitué d'un mélange de 67 g d'hydroxyde de calcium de PROLABO, de grade RECTAPUR et de 200 g d'eau. Ce lait d'un volume de 240 ml est maintenu sous agitation magnétique.
Le pH du réacteur est régulé avec environ 7 g d'acide acétique de PROLABO de grade 100% RECTAPUR pour maintenir un pH inférieur à 7,0.
Après l'ajout du lait, on maintient 16 heures à 95 C puis on arrête le chauffage et on laisse refroidir à température ambiante.
Le volume total de la suspension est de 780 ml et la concentration 25 en DiTab est de 300 g/l.
Le produit est ensuite séparé par filtration, lavé par 3 fois le volume d'eau, puis séché une nuit en étuve à 100 C.
Ce produit présente un diagramme de diffraction aux rayons X typique d'une hydroxyapatite.
La taille des particules exprimée en diamètre médian (d50) déterminé par diffraction laser est de 175 pm. L'observation par MEB révèle comme illustré par la figure 1, des granulés
de 200 pm constitués de l'agglomération de particules aciculaires de 0,05 x 1 pm.
A titre de comparaison, la figure 2 illustre la photo MEB du phosphate dicalcique initiale.
Exemple 5:
Dans un réacteur à double enveloppe de 2 litres, on mélange à 25 C avec une agitation à 250 tours/minute (6 pales inclinées), 233 g de phosphate dicalcique dihydrate: CaHPO4,2H20 vendu sous la dénomination commerciale 5 DiTAB par la société Rhodia, et 400 g d'eau désionisée.
Le ratio Ça/P est de 1,60.
Le volume total de la suspension est de 490 ml.
On chauffe à 95 C le réacteur, la montée en température dure 30 minutes.
On introduit alors en 8 heures avec une pompe péristaltique, un lait de chaux constitué d'un mélange de 60,16 g d'hydroxyde de calcium de PROLABO, de grade RECTAPUR et de 250 g d'eau. Ce lait d'un volume de 290 ml est maintenu sous agitation magnétique.
Le pH du réacteur est régulé avec environ 4 g d'acide acétique de PROLABO de grade 100 % RECTAPUR pour maintenir un pH inférieur à 7,0.
Après l'ajout du lait, on maintient 16 heures à 95 C puis on arrête le chauffage et on laisse refroidir à température ambiante.
Le volume total de la suspension est de 780 ml et la concentration en DiTab est de 300 g/l.
Le produit est ensuite séparé par filtration, lavé par 3 fois le volume d'eau, 20 puis séché une nuit en étuve à 100 C.
Ce produit présente un diagramme de diffraction aux rayons X typique d'une hydroxyapatite.
La taille des particules exprimée en diamètre médian (d50) déterminé par diffraction laser est de 195 pm.
Comme illustré par la figure 3, les répartitions en taille de particules du phosphate dicalcique de départ et de l'hydroxyapatite finale sont identiques.
Claims (17)
1 - Procédé de préparation d'un phosphate de calcium sous forme de granulés manifestant un diagramme de diffraction aux rayons X d'hydroxyapatite par hydrolyse d'un phosphate dicalcique de brushite, en milieu basique caractérisé par le fait que l'on traite une suspension aqueuse de phosphate dicalcique de brushite à l'aide de chaux, en présence d'une quantité efficace d'un acide carboxylique.
2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le phosphate de calcium de brushite a une répartition granulométrique telle que 90 % en poids des particules soient inférieures à environ 300 microns et qu'au moins 90 % en poids des particules soient supérieures à environ 10 microns.
3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé par le fait que la taille des particules du phosphate dicalcique de brushite est telle que le diamètre médian (d50) est compris entre 100 pm et 250 pm, de préférence entre 150 pm et 190 pm.
4 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé par le fait que la suspension aqueuse de brushite a une concentration comprise entre 20 et 40 % en poids.
- Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que la chaux est 25 sous forme solide ou sous forme de lait de chaux ayant une concentration comprise entre 5 et 20 de préférence 10 g/l.
6 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé par le fait que la quantité de chaux mise en oeuvre est telle que le rapport CaIP est compris entre 1,5 et 1,7, de préférence aux environs de 1,6.
7 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé par le fait que l'acide carboxylique mis en oeuvre est un acide carboxylique dont son sel de calcium est soluble ou partiellement soluble dans les conditions réactionnelles.
8 - Procédé selon la revendication 7 caractérisé par le fait que l'acide carboxylique est un acide carboxylique aliphatique ayant de 1 à 7 atomes de carbone et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone.
9 - Procédé selon la revendication 8 caractérisé par le fait que l'acide carboxylique est l'acide méthano'ique, l'acide acétique, l'acide propionique, de préférence l'acide acétique.
- Procédé selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisé par le fait que l'acide carboxylique est mis en oeuvre de façon à baisser le pH du milieu réactionnel entre 6 et 10, de préférence aux environs de pH 7,0.
11 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 10 caractérisé par le fait que la température de la réaction est comprise entre 50 C et 100 C, de préférence entre 90 C et 95 C.
12 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 11 caractérisé par le fait que la réaction est conduite sous pression atmosphérique.
13 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 12 caractérisé par le fait que l'on introduit la chaux dans la suspension de phosphate dicalcique de brushite puis l'on amène le pH dans la zone précitée par introduction d'acide carboxylique.
14 - Procédé selon la revendication 13 caractérisé par le fait que l'on conduit le procédé selon un mode discontinu ou continu.
15 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 14 caractérisé par le fait que l'on maintient le milieu à la température réactionnelle pendant une durée suffisante pour obtenir la transformation du phosphate dicalcique de brushite en phosphate de calcium d'hydroxyapatite.
16 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 15 caractérisé par le fait que l'on sépare le phosphate de calcium d'hydroxyapatite obtenu, de préférence par filtration puis l'on effectue un ou plusieurs lavages à l'eau.
17 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 16 caractérisé par le fait que 35 l'on sèche le phosphate de calcium d'hydroxyapatite à une température comprise entre 80 et 120 C, de préférence aux environs de 110 C.
18 - Phosphate de calcium sous forme de granulés manifestant un diagramme de diffraction aux rayons X d'hydroxyapatite obtenu selon le procédé décrit dans l'une des revendications 1 à 17.
19 - Phosphate selon la revendication 18 caractérisé par le fait qu'il ne comprend pas d'anions ou de cations différents de la composition de l'hydroxyapatite.
- Utilisation du phosphate de calcium d'hydroxyapatite sous forme de granulés obtenu selon le procédé décrit dans l'une des revendications 1 à 17, comme sources de phosphore et de calcium et/ou comme excipients dans les comprimés.
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