FR2794458A1 - Procede et intermediaires pour la production de retinal - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne : un hydroxyaldéhyde de formule (1) : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle le trait ondulé représenté par (CF DESSIN DANS BOPI) indique une liaison simple, et le composé ayant une double liaison à laquelle est liée ladite liaison simple représente un isomère E ou Z ou un mélange de ces isomères, un méthoxyalcool de formule (2) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle le trait ondulé représenté par (CF DESSIN DANS BOPI) indique une liaison simple, et le composé ayant une double liaison à laquelle est liée ladite liaison simple représente un isomère E ou Z ou un mélange de ces isomères,des procédés de production de ces composés et un procédé de production du rétinal à l'aide de ces composés.
Description
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La présente invention concerne un procédé de production du rétinal, qui est un produit de départ de base pour la production de caroténoïdes importants dans le domaine des médicaments et des additifs pour l'alimentation animale et humaine, ainsi que des intermédiaires pour la production du rétinal.
Le rétinal est un produit de départ de base important pour la production de caroténoïdes, par exemple de P-carotène. Comme procédé de production du rétinal, on connaît un procédé dans lequel on produit du rétinal par oxydation de rétinol (par exemple J Chem. Soc. 411 (1944), document de brevet JP63-233943A, Helv. Chim. Acta 40,265 (1957) et document de brevet JP7-103095B). Cependant, ce procédé pose un problème en ce qu'il nécessite la manipulation de rétinol, qui est sensible à la chaleur, à la lumière et à l'oxygène. Outre les procédés précités, on connaît les procédés suivants : procédé dans lequel on effectue une réaction augmentant le nombre d'atomes de carbone dans la chaîne latérale de la P-ionone, qui est un composé en C13 (par exemple Bull. Soc. Chim. Fr. 132,696 (1995)) et un procédé dans lequel on effectue une réaction augmentant le nombre d'atomes de carbone dans la chaîne latérale du cyclocitral qui est un composé en C10 (Chem. Lett.
1201 (1975)). Ces procédés nécessitent cependant comme produit de départ de la Pionone ou du cyclocitral qui coûtent cher dans le commerce et qui sont produits par des procédés à étapes multiples. Ces procédés ne sont donc pas toujours satisfaisants du point de vue industriel.
Un objectif de l'invention est de fournir un procédé de production de rétinal à partir d'un produit de départ relativement bon marché et passant par un intermédiaire qui est facile à manipuler, à la place du rétinol instable.
Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux composés intermédiaires ayant les formules (1) et (2), ainsi que des procédés de production de ces intermédiaires à partir du diol (3).
Comme le montre le schéma 1, on peut synthétiser ledit diol (3) en traitant une sulfone (8) avec une base ; laditesulfone (8) peut être obtenue par couplage d'une sulfone cyclique (6) avec un halogénure d'allyle (7) ; et ladite sulfone cyclique (6) et ledit halogénure d'allyle (7) peuvent être obtenus à partir de linalol ou de géraniol qui sont des composés en C10 relativement bon marché.
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Schéma 1
Le procédé de production du diol (3) présenté dans le schéma 1 est décrit dans Chem. Lett. 479 (1975) et dans les documents de brevet JP11-130709A, JP11- 130730A, JP11-222479A, JP11-236356A et JP11-236357A.
La présente invention fournit:
1. un hydroxyaldéhyde de formule (1):
1. un hydroxyaldéhyde de formule (1):
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dans laquelle le trait ondulé représenté par " # " indique une liaison simple, et le composé ayant une double liaison à laquelle est liée ladite liaison simple représente un isomère E ou Z ou un mélange de ces isomères,
2. un procédé de production de l'hydroxyaldéhyde de formule (1) défini ci-dessus, qui comprend l'oxydation d'un diol de formule (3) :
dans laquelle le trait ondulé représenté par " # " indique une liaison simple, et le composé ayant une double liaison à laquelle est liée ladite liaison simple représente un isomère E ou Z ou un mélange de ces isomères,
3. un procédé de production du rétinal de formule (4):
dans laquelle le trait ondulé représenté par " # " " indique une liaison simple, et le composé ayant une double liaison à laquelle est liée ladite liaison simple représente un isomère E ou Z ou un mélange de ces isomères, selon lequel on soumet l'hydroxyaldéhyde de formule (1), tel que défini ci-dessus, à une réaction de déshydratation,
4. un méthoxyalcool de formule (2) :
dans laquelle le trait ondulé représenté par " # " indique une liaison simple, et le composé ayant une double liaison à laquelle est liée ladite liaison simple représente
2. un procédé de production de l'hydroxyaldéhyde de formule (1) défini ci-dessus, qui comprend l'oxydation d'un diol de formule (3) :
dans laquelle le trait ondulé représenté par " # " indique une liaison simple, et le composé ayant une double liaison à laquelle est liée ladite liaison simple représente un isomère E ou Z ou un mélange de ces isomères,
3. un procédé de production du rétinal de formule (4):
dans laquelle le trait ondulé représenté par " # " " indique une liaison simple, et le composé ayant une double liaison à laquelle est liée ladite liaison simple représente un isomère E ou Z ou un mélange de ces isomères, selon lequel on soumet l'hydroxyaldéhyde de formule (1), tel que défini ci-dessus, à une réaction de déshydratation,
4. un méthoxyalcool de formule (2) :
dans laquelle le trait ondulé représenté par " # " indique une liaison simple, et le composé ayant une double liaison à laquelle est liée ladite liaison simple représente
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un isomère E ou Z ou un mélange de ces isomères,
5. un procédé de production du méthoxyalcool de formule (2), tel que défini ci-dessus, qui comprend la méthylation sélective d'un diol de formule (3) tel que défini ci-dessus,
6. un procédé de production d'un méthoxyaldéhyde de formule (5)
dans laquelle le trait ondulé représenté par " # " indique une liaison simple, et le composé ayant une double liaison à laquelle est liée ladite liaison simple représente un isomère E ou Z ou un mélange de ces isomères, qui comprend l'oxydation d'un méthoxyalcool de formule (2) tel que défini ci-dessus, et
7. un procédé tel que défini dans le point 6 ci-dessus, qui comprend en outre l'étape dans laquelle on élimine le groupe méthoxy du méthoxyaldéhyde (5) pour produire le rétinal de formule (4) tel que défini ci-dessus.
5. un procédé de production du méthoxyalcool de formule (2), tel que défini ci-dessus, qui comprend la méthylation sélective d'un diol de formule (3) tel que défini ci-dessus,
6. un procédé de production d'un méthoxyaldéhyde de formule (5)
dans laquelle le trait ondulé représenté par " # " indique une liaison simple, et le composé ayant une double liaison à laquelle est liée ladite liaison simple représente un isomère E ou Z ou un mélange de ces isomères, qui comprend l'oxydation d'un méthoxyalcool de formule (2) tel que défini ci-dessus, et
7. un procédé tel que défini dans le point 6 ci-dessus, qui comprend en outre l'étape dans laquelle on élimine le groupe méthoxy du méthoxyaldéhyde (5) pour produire le rétinal de formule (4) tel que défini ci-dessus.
Dans la présente invention, le trait ondulé représenté par " # " dans les formules (1) à (8) indique une liaison simple et le composé ayant une double liaison à laquelle est liée ladite liaison simple représente un isomère E ou Z ou un mélange de ces isomères. L'hydroxyaldéhyde de formule (1) ou le méthoxyalcool de formule (2), par exemple, peuvent représenter un seul isomère géométrique parmi tous les isomères possibles résultant de l'isomérie géométrique de chaque double liaison à laquelle est rattachée un trait ondulé, ou un mélange quelconque de ces isomères.
On peut obtenir l'hydroxyaldéhyde (1) par un procédé comprenant l'oxydation du diol (3) tel que défini ci-dessus. De manière analogue, on peut aussi obtenir le méthoxyaldéhyde de formule (5) par un procédé comprenant l'oxydation du méthoxyalcool de formule (2), et la description qui suit concerne les deux procédés.
L'oxydation du diol de formule (3) ou du méthoxyalcool de formule (2) s'effectue habituellement avec un agent oxydant.
Des exemples d'agents oxydants à utiliser comprennent des sels ou des oxydes de métaux comme le chrome et le manganèse ou un oxyde de sélénium. Des exemples spécifiques de ces agents comprennent le chlorochromate de pyridinium, le
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dichromate de pyridinium, le dioxyde de manganèse et le dioxyde de sélénium. La quantité d'agent oxydant est habituellement d'environ 1 à 10 mol et de préférence de 1 à 3 mol par mol de diol (3) ou de méthoxyalcool de formule (2).
Dans la réaction ci-dessus, on utilise habituellement un solvant organique. Des exemples de tels solvants comprennent des solvants hydrocarbonés comme le n-hexane, le cyclohexane, le n-pentane, le n-heptane, le toluène ou le xylène ; des solvants halogénés comme le chloroforme, le dichlorométhane, le 1,2dichloroéthane, le monochlorobenzène ou l'o-dichlorobenzène; des solvants aprotiques comme le N,N-diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, l'acétonitrile, le N, N-diméthylacétamide ou l'hexaméthylphosphotriamide; et des solvants de type éther comme le 1,4-dioxane, le tétrahydrofurane ou l'anisole.
La réaction d'oxydation s'effectue habituellement à une température comprise entre 0 C et le point d'ébullition du solvant utilisé.
Après la réaction, on peut obtenir l'hydroxyaldéhyde (1) ou le méthoxyaldéhyde (5) par un traitement ultérieur courant comme une filtration, une extraction, une évaporation ou analogue, et on peut si nécessaire le purifier davantage, par exemple par chromatographie sur gel de silice.
On peut transformer l'hydroxyaldéhyde (1) en rétinal (4) par un procédé comprenant la déshydratation de l'hydroxyaldéhyde (1) en présence d'un catalyseur acide.
Des exemples de catalyseurs acides comprennent le bromhydrate de triphénylphosphine, le chlorhydrate de pyridine, le bromhydrate de pyridine, le chlorhydrate d'aniline, le bromhydrate d'aniline, le chlorhydrate de lutidine, le bromhydrate de lutidine, le chlorhydrate de picoline, le bromhydrate de picoline, l'acide 2-pyridineéthanesulfonique, l'acide 4-pyridineéthanesulfonique, le chlorure de thionyle-pyridine et l'acide para-toluènesulfonique-pyridine.
La quantité de catalyseur acide à utiliser est de préférence de 0,05 à 2 mol par mol d'hydroxyaldéhyde (1).
Dans la réaction ci-dessus, on utilise habituellement un solvant organique. Des exemples de solvants comprennent des solvants hydrocarbonés comme le n-hexane, le cyclohexane, le n-pentane, le n-heptane, le toluène ou le xylène ; des solvants de type éther comme l'éther éthylique, le tétrahydrofurane ou l'anisole; des solvants halogénés comme le chloroforme, le dichlorométhane, le 1,2dichloroéthane, le monochlorobenzène ou l'o-dichlorobenzène; et des solvants aprotiques comme le N,N-diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, l'acétonitrile, le N,N-diméthylacétamide ou l'hexaméthylphosphotriamide.
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La déshydratation s'effectue habituellement à une température comprise entre -10 C et le point d'ébullition du solvant utilisé et de préférence entre environ 0 C et 100 C. Après la fin de la réaction, on peut obtenir le produit désiré par un traitement ultérieur courant comme une extraction, une distillation ou analogue, ou on peut, si nécessaire, le purifier davantage, par exemple par chromatographie sur gel de silice ou analogue.
Les descriptions suivantes concernent un procédé de production du méthoxyalcool (2) et un procédé de production du rétinal de formule (4) à partir du méthoxyalcool de formule (2) par l'intermédiaire du méthoxyaldéhyde de formule (5).
On peut produire le méthoxyalcool (2) utilisé dans la présente invention par un procédé selon lequel on fait réagir le diol (3) avec du méthanol en présence d'un catalyseur acide, ce qui entraîne la méthylation sélective du groupe OH alcool secondaire du diol de formule (3).
Des exemples de catalyseurs acides comprennent des acides de Lewis, des acides de Brônsted, des hétéropolyacides, des résines échangeuses d'ions acides et des chlorures d'acide. De façon plus spécifique, des exemples d'acides de Lewis comprennent le chlorure d'étain (II), le chlorure d'étain (IV), le chlorure de zinc, le chlorure de fer (III), le complexe trifluorure de bore-éther et des triflates de terres rares. Des exemples d'acides de Brônsted comprennent l'acide bromhydrique, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide para-toluènesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide méthanesulfonique, l'acide benzoïque, le bromhydrate de triphénylphosphine et le chlorhydrate de pyridine. Des exemples de résines échangeuses d'ions acides comprennent les types fortement acides ayant des groupes terminaux acide sulfonique.
La quantité de catalyseur acide est de préférence d'environ 0,01 à 1 mol par mol de diol (3).
La réaction s'effectue habituellement à une température comprise entre -78 C et le point d'ébullition du solvant à utiliser et de préférence entre -10 C et 50 C.
Après la fin de la réaction, on peut obtenir le méthoxyalcool (2) par un traitement ultérieur courant comme une extraction ou analogue, et on peut, si nécessaire, le purifier davantage, par exemple par chromatographie sur gel de silice.
On peut ensuite oxyder le méthoxyalcool de formule (2) pour obtenir le méthoxyaldéhyde de formule (5) correspondant par un procédé analogue à celui décrit ci-dessus.
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Le procédé de production du rétinal de formule (4) à partir du méthoxyaldéhyde de formule (5) va être décrit ci-dessous. On soumet le méthoxyaldéhyde (5) à une réaction d'élimination pour produire du rétinal (4). Cette réaction d'élimination s'effectue habituellement par un procédé qui comprend la mise en contact du méthoxyaldéhyde de formule (5) avec une base. La réaction peut aussi s'effectuer par le procédé de Mukaiyama et coll. dans lequel on utilise comme base du DBU (l,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène) (Chem. Lett. 1201 (1975)). La base comprend des amines tertiaires bicycliques comme le DBU ou le DBN, utilisés de façon préférentielle. La quantité d'amine est habituellement d'environ 0,1 à 5 mol par mol de méthoxyaldéhyde de formule (5). On peut utiliser une quantité catalytique d'amine, de préférence en présence en même temps d'un carbonate de métal alcalin en une quantité d'au moins une mol par mol de méthoxyaldéhyde de formule (5). Des exemples de carbonates de métaux alcalins comprennent le carbonate de potassium et le carbonate de sodium.
Dans la réaction ci-dessus, on utilise habituellement un solvant organique. Des exemples de solvants comprennent des solvants de type éther comme le 1,4-dioxane, le tétrahydrofurane et l'anisole ; solvants hydrocarbonés comme le n-hexane, le cyclohexane, le n-heptane, le n-pentane, le toluène ou le xylène ; des solvants halogénés comme le chloroforme, le dichlorométhane, le 1,2dichloroéthane, le monochlorobenzène ou l'o-dichlorobenzène; et des solvants aprotiques comme l'acétonitrile, le N,N-diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le N,N-diméthylacétamide ou l'hexaméthylphosphotriamide.
La réaction s'effectue habituellement à une température comprise entre -30 C et le point d'ébullition du solvant utilisé et de préférence entre 20 C et 100 C.
Ainsi, on peut obtenir du rétinal par une réaction de déshydratation de l'hydroxyaldéhyde (1) à l'aide d'un catalyseur acide ou par une réaction d'élimination à partir du méthoxyaldéhyde (5) à l'aide d'une base, suivies d'un traitement ultérieur classique.
Selon le procédé de la présente invention, on peut produire du rétinal à partir du diol (3) comme produit de départ, que l'on peut synthétiser à partir des sulfones (8) obtenues par couplage de la sulfone cyclique (6) et de l'halogénure d'allyle (7), qui peuvent être obtenus tous les deux à partir d'un composé en C,o relativement bon marché comme le linalol ou le géraniol, sans utiliser le rétinol qui est sensible à la chaleur, à la lumière et à l'oxygène.
La présente invention va être expliquée de façon plus détaillée au moyen d'exemples, qui ne doivent pas être interprétés comme limitant l'invention. Les
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formules chimiques des composés (I), (II), (III), (IV) et (V) des exemples suivants sont présentées plus loin.
Exemple 1
On a dissous 1,22 g (4 mmol) de 1,5-dihydroxy-3,7-diméthyl-9-(2,6,6- triméthylcyclohexène-1-yl)-2,6,8-nonatriène (I) dans 30 ml de chlorure de méthylène, puis on y a ajouté 3,48 g (40 mmol) de dioxyde de manganèse et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 24 heures. Après avoir dilué le mélange obtenu avec de l'éther, on l'a séché sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'a filtré, puis on évaporé l'éther pour obtenir du 5-hydroxy-3,7-diméthyl-9-(2,6,6- triméthylcyclohexène-1-yl)nona-2,6,8-triénal (II) sous forme d'un mélange des isomères E et Z, avec un rendement de 90 %.
On a dissous 1,22 g (4 mmol) de 1,5-dihydroxy-3,7-diméthyl-9-(2,6,6- triméthylcyclohexène-1-yl)-2,6,8-nonatriène (I) dans 30 ml de chlorure de méthylène, puis on y a ajouté 3,48 g (40 mmol) de dioxyde de manganèse et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 24 heures. Après avoir dilué le mélange obtenu avec de l'éther, on l'a séché sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'a filtré, puis on évaporé l'éther pour obtenir du 5-hydroxy-3,7-diméthyl-9-(2,6,6- triméthylcyclohexène-1-yl)nona-2,6,8-triénal (II) sous forme d'un mélange des isomères E et Z, avec un rendement de 90 %.
Isomère (1) RMN de 'H (CDCl3) # 1,00 (6H, s), 1,40-1,50 (2H, large), 1,50-1,75 (2H, large), 1,68 (3H, s), 1,88 (3H, s), 1,95-2,10 (2H, large), 2,24 (3H, s), 2,30-2,60 (2H, m), 4,70- 4,90 (1H, m), 5,41 (1H, d, J=8Hz), 5,90-6,10 (2H, m), 6,16 1H, d, J = 16 Hz), 10,00 (1H, d, J = 8 Hz).
Isomère (2) RMN de 'H (CDC13) 8 1,00 (6H, s), 1,40-1,50 (2H, large), 1,50-1,75 (2H, large), 1,68 (3H, s), 1,90 (3H, s), 1,95-2,10 (2H, large), 2,22 (3H, s), 2,30-2,60 (2H, m), 4,70- 4,90 (1H, m), 5,31 (1H, d, J = 9 Hz), 5,99 (1H, d, J = 16 Hz), 6,22 (1H, d, J = 16 Hz), 6,37 (1H, d, J = 16 Hz), 9,98 (1H, d, J = 8 Hz).
Exemple 2
On a dissous 605 mg (2 mmol) de 5-hydroxy-3,7-diméthyl-9-(2,6,6triméthylcyclohexène-l-yl)nona-2,6,8-triénal (II) dans 20 ml de toluène, on y a ensuite ajouté 57,8 mg (0,5 mmol) de chlorhydrate de pyridine et 39,5 mg (0,5 mmol) de pyridine et on a agité le mélange à 70 C pendant 2 heures. Après avoir refroidi le mélange à la température ambiante, on lui a ajouté de l'eau. On a soumis le mélange obtenu à une extraction avec de l'éther et on a séché l'extrait sur du sulfate de magnésium anhydre, puis on a évaporé le solvant pour obtenir du rétinal brut. On a purifié le produit brut par chromatographie sur colonne d'alumine neutre pour obtenir du rétinal (III) sous forme d'un mélange des isomères E et Z, avec un rendement de 46 %.
On a dissous 605 mg (2 mmol) de 5-hydroxy-3,7-diméthyl-9-(2,6,6triméthylcyclohexène-l-yl)nona-2,6,8-triénal (II) dans 20 ml de toluène, on y a ensuite ajouté 57,8 mg (0,5 mmol) de chlorhydrate de pyridine et 39,5 mg (0,5 mmol) de pyridine et on a agité le mélange à 70 C pendant 2 heures. Après avoir refroidi le mélange à la température ambiante, on lui a ajouté de l'eau. On a soumis le mélange obtenu à une extraction avec de l'éther et on a séché l'extrait sur du sulfate de magnésium anhydre, puis on a évaporé le solvant pour obtenir du rétinal brut. On a purifié le produit brut par chromatographie sur colonne d'alumine neutre pour obtenir du rétinal (III) sous forme d'un mélange des isomères E et Z, avec un rendement de 46 %.
Exemple 3
On a dissous 605 mg (2 mmol) de 5-hydroxy-3,7-diméthyl-9-(2,6,6- triméthylcyclohexène-l-yl)nona-2,6,8-triénal (II) dans 6 ml de tétrahydrofurane, on y a ensuite ajouté 23,1 mg (0,2 mmol) de chlorhydrate de pyridine et on a chauffé le
On a dissous 605 mg (2 mmol) de 5-hydroxy-3,7-diméthyl-9-(2,6,6- triméthylcyclohexène-l-yl)nona-2,6,8-triénal (II) dans 6 ml de tétrahydrofurane, on y a ensuite ajouté 23,1 mg (0,2 mmol) de chlorhydrate de pyridine et on a chauffé le
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mélange au reflux pendant 1 heure. Après avoir refroidi le mélange à la température ambiante, on lui a ajouté de l'eau. On a soumis le mélange obtenu à une extraction avec de l'éther et on a séché l'extrait sur du sulfate de magnésium anhydre, puis on a évaporé le solvant pour obtenir du rétinal brut. On a purifié le produit brut par chromatographie sur colonne d'alumine neutre pour obtenir du rétinal (III) sous forme d'un mélange des isomères E et Z, avec un rendement de 48 %.
Exemple 4
On a dissous 1,52 g (5 mmol) de 1,5-dihydroxy-3,7-diméthyl-9-(2,6,6- triméthylcyclohexène-1-yl)-2,6,8-nonatriène (I) dans 20 ml de méthanol et on a refroidi le mélange à 0 C. On a ensuite ajouté au mélange 47,6 mg (0,25 mmol) d'acide para-toluènesulfonique hydraté. Après avoir agité le mélange à 0 C pendant 3 heures, on lui a ajouté une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on a soumis le mélange obtenu à une extraction avec de l'éther, puis à un lavage avec une solution salée saturée. On a séché le produit obtenu sur du sulfate de magnésium anhydre et on a évaporé le solvant pour obtenir du l-hydroxy-5-méthoxy-3,7- diméthyl-9-(2,6,6-triméthylcyclohexène-l-yl)-2,6,8-nonatriène (IV) sous forme d'un mélange des isomères E et Z, avec un rendement de 85 %.
On a dissous 1,52 g (5 mmol) de 1,5-dihydroxy-3,7-diméthyl-9-(2,6,6- triméthylcyclohexène-1-yl)-2,6,8-nonatriène (I) dans 20 ml de méthanol et on a refroidi le mélange à 0 C. On a ensuite ajouté au mélange 47,6 mg (0,25 mmol) d'acide para-toluènesulfonique hydraté. Après avoir agité le mélange à 0 C pendant 3 heures, on lui a ajouté une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on a soumis le mélange obtenu à une extraction avec de l'éther, puis à un lavage avec une solution salée saturée. On a séché le produit obtenu sur du sulfate de magnésium anhydre et on a évaporé le solvant pour obtenir du l-hydroxy-5-méthoxy-3,7- diméthyl-9-(2,6,6-triméthylcyclohexène-l-yl)-2,6,8-nonatriène (IV) sous forme d'un mélange des isomères E et Z, avec un rendement de 85 %.
RMN de 'H (CDCl3) # 1,01 (6H, s), 1,45-1,48 (2H, large), 1,60-1,72 (2H, large), 1,69 (3H, s), 1,72 (3H, s), 1,84 (3H, s), 1,98-2,05 (2H, large), 2,05-2,44 (2H, m), 3,25 (3H, m), 4,12-4,21 (3H, m), 5,13-5,26 (1H, m), 5,44-5,49 (1H, m), 6,05-6,67 (2H, m).
Exemple 5
On a dissous 1,34 g (4,2 mmol) de 1-hydroxy-5-méthoxy-3,7-diméthyl-9- (2,6,6-triméthylcyclohexène-l-yl)-2,6,8-nonatriène (IV) dans 40 ml de chlorure de méthylène, puis on y a ajouté 3,66 g (42 mmol) de dioxyde de manganèse et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 24 heures. Après avoir dilué le mélange obtenu avec de l'éther, on l'a séché sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'a filtré, puis on a évaporé le solvant pour obtenir du 5-méthoxy-3,7-diméthyl-9- (2,6,6-triméthylcyclohexène-1-yl)nona-2,6,8-triénal (V) sous forme d'un mélange des isomères E et Z, avec un rendement de 91 %.
On a dissous 1,34 g (4,2 mmol) de 1-hydroxy-5-méthoxy-3,7-diméthyl-9- (2,6,6-triméthylcyclohexène-l-yl)-2,6,8-nonatriène (IV) dans 40 ml de chlorure de méthylène, puis on y a ajouté 3,66 g (42 mmol) de dioxyde de manganèse et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 24 heures. Après avoir dilué le mélange obtenu avec de l'éther, on l'a séché sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'a filtré, puis on a évaporé le solvant pour obtenir du 5-méthoxy-3,7-diméthyl-9- (2,6,6-triméthylcyclohexène-1-yl)nona-2,6,8-triénal (V) sous forme d'un mélange des isomères E et Z, avec un rendement de 91 %.
RMN de 'H (CDCl3) # 1,01 (6H, s), 1,41-1,50 (2H, large), 1,50-1,75 (2H, large), 1,69 (3H, s), 1,86 (3H x 72/100, s), 1,93 (3H x 28/100, s), 1,95-2,10 (2H, large), 2,18 (3H x 28/100, s), 2,21 (3H x 72/100, s), 2,31-2,56 (2H, m), 3,24 (3H x 28/100, s), 3,26 (3H x 72/100, s), 4,23-4,35 (1H, m), 5,12-5,30 (1H, m), 5,92-6,40 (3H, m), 9,99 (1H x 28/100, d, J = 7 Hz), 10,02 (1H x 72/100, d, J = 7 Hz).
<Desc/Clms Page number 10>
Exemple 6
On a dissous 633 mg (2 mmol) de 5-méthoxy-3,7-diméthyl-9-(2,6,6- triméthylcyclohexène-1-yl)nona-2,6,8-triénal (V) dans 6 ml de tétrahydrofurane, puis on y a ajouté 152 mg (1 mmol) de 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène (DBU) et on a chauffé le mélange au reflux pendant 6 heures. Après la réaction, on a évaporé le solvant pour obtenir un produit brut. On a purifié le produit brut obtenu par chromatographie sur gel de silice pour obtenir du rétinal (III) sous forme d'un mélange des isomères E et Z, avec un rendement de 55 %.
On a dissous 633 mg (2 mmol) de 5-méthoxy-3,7-diméthyl-9-(2,6,6- triméthylcyclohexène-1-yl)nona-2,6,8-triénal (V) dans 6 ml de tétrahydrofurane, puis on y a ajouté 152 mg (1 mmol) de 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène (DBU) et on a chauffé le mélange au reflux pendant 6 heures. Après la réaction, on a évaporé le solvant pour obtenir un produit brut. On a purifié le produit brut obtenu par chromatographie sur gel de silice pour obtenir du rétinal (III) sous forme d'un mélange des isomères E et Z, avec un rendement de 55 %.
Claims (10)
- dans laquelle le trait ondulé représenté par " " indique une liaison simple, et le composé ayant une double liaison à laquelle est liée ladite liaison simple représente un isomère E ou Z ou un mélange de ces isomères.
REVENDICATIONS 1. Hydroxyaldéhyde de formule (1): - 2. Procédé de production d'un hydroxyaldéhyde de formule (1) tel que défini dans la revendication 1, qui comprend l'oxydation d'un diol de formule (3) :
dans laquelle le trait ondulé représenté par " # " indique une liaison simple, et le composé ayant une double liaison à laquelle est liée ladite liaison simple représente un isomère E ou Z ou un mélange de ces isomères. - 3. Procédé de production du rétinal de formule (4):
dans laquelle le trait ondulé représenté par " # " indique une liaison simple et le composé ayant une double liaison à laquelle est liée ladite liaison simple représente un isomère E ou Z ou un mélange de ces isomères, selon lequel on soumet un hydroxyaldéhyde de formule (1), tel que défini dans la revendication 1, à une réaction de déshydratation.<Desc/Clms Page number 12> - 4. Procédé selon la revendication 2, qui comprend en outre l'étape selon laquelle on soumet l'hydroxyaldéhyde de formule (1)
dans laquelle le trait ondulé représenté par " # " " indique une liaison simple, et le composé ayant une double liaison à laquelle est liée ladite liaison simple représente un isomère E ou Z ou un mélange de ces isomères, à une réaction de déshydratation pour produire le rétinal de formule (4)
dans laquelle le trait ondulé représenté par " " indique une liaison simple et le composé ayant une double liaison à laquelle est liée ladite liaison simple représente un isomère E ou Z ou un mélange de ces isomères. - 5. Méthoxyalcool de formule (2) :
dans laquelle le trait ondulé représenté par " " indique une liaison simple et le composé ayant une double liaison à laquelle est liée ladite liaison simple représente un isomère E ou Z ou un mélange de ces isomères. - 6. Procédé de production du méthoxyalcool de formule (2), tel que défini dans la revendication 5, qui comprend la méthylation sélective d'un diol de formule (3)<Desc/Clms Page number 13>dans laquelle le trait ondulé représenté par " # " indique une liaison simple, et le composé ayant une double liaison à laquelle est liée ladite liaison simple représente un isomère E ou Z ou un mélange de ces isomères.
- 7. Procédé de production d'un méthoxyaldéhyde de formule (5):
dans laquelle le trait ondulé représenté par " # " indique une liaison simple, et le composé ayant une double liaison à laquelle est liée ladite liaison simple représente un isomère E ou Z ou un mélange de ces isomères, qui comprend l'oxydation d'un méthoxyalcool de formule (2) tel que défini dans la revendication 5. - 8. Procédé selon la revendication 6, qui comprend en outre l'étape d'oxydation du méthoxyalcool (2) pour la production d'un méthoxyaldéhyde de formule (5) :
dans laquelle le trait ondulé représenté par " # " indique une liaison simple, et le composé ayant une double liaison à laquelle est liée ladite liaison simple représente un isomère E ou Z ou un mélange de ces isomères. - 9. Procédé selon la revendication 8, qui comprend en outre l'élimination du groupe méthoxy du méthoxyaldéhyde (5) pour la production du rétinal de formule (4) :<Desc/Clms Page number 14>dans laquelle le trait ondulé représenté par " # " indique une liaison simple, et le composé ayant une double liaison à laquelle est liée ladite liaison simple représente un isomère E ou Z ou un mélange de ces isomères.
- 10. Procédé selon la revendication 7, qui comprend en outre l'étape d'élimination du groupe méthoxy du méthoxyaldéhyde (5) pour la production du rétinal de formule (4) :
dans laquelle le trait ondulé représenté par " # " indique une liaison simple, et le composé ayant une double liaison à laquelle est liée ladite liaison simple représente un isomère E ou Z ou un mélange de ces isomères.
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