FR2752841A1 - Procede de preparation de l'acide 3-amino-1-hydroxypropane- 1,1-diphosphonique - Google Patents
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Abstract
L'invention a pour objet un procédé de préparation de l'acide 3-amino-1-hydroxy-propane-1,1-diphosphonique qui comprend les étapes consistant à : mélanger une N-alcoxycarbonyl-bêta-alanine, du chlorure phosphoreux et de l'acide phosphoreux dans le rapport de 1 : 1 : 1 à 1 : 3 : 3 dans le xylène comme solvant de réaction, à 70 - 140 deg.C; hydrolyser; et obtenir par séparation de phases l'acide 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonique en tant que produit.
Description
PROCÉDÉ DE PREPARATION DE L'ACIDE 3-AMINO-1-HYDROXYPROPANE-
1,1.-DIPHOSPHONIOUE
La présente invention porte sur un procédé
perfectionné pour la préparation de l'acide 3-amino-1-
hydroxypropane-l,l-diphosphonique, représenté par la formule suivante:
OH 0
P" OH H2N /
OH 2
L'acide 3-amino-l-hydroxypropane-l, 1-diphosphonique
est un composé utile comme remède contre l'ostéoporose.
L'ostéoporose est une maladie de diminution de la densité des os jusqu'à un niveau anormal, cette maladie étant répandue chez les personnes âgées, en particulier chez les femmes en ménopause. Les symptômes de la maladie peuvent comprendre une douleur aiguë, telle que le lumbago, une réduction de la taille et une fracture des os malades, suivant la relative gravité de la diminution de la teneur des os en matières minérales. Dans le but de développer un traitement de l'ostéoporose, de nombreuses études ont été effectuées sur la
préparation avec un bon rendement de l'acide 3-amino-1-
hydroxypropane-1,1-diphosphonique connu comme un médicament efficace, par exemple un procédé décrit dans le brevet DE No 2 130 794, suivant lequel on mélange de la p-alanine, du trichlorure phosphoreux et de l'acide phosphoreux dans le chlorobenzène. Cependant, le rendement et la pureté du
produit final sont très faibles, et un composé phosphoreux-
oxygèné amorphe, rouge jaunâtre, non identifié, est obtenu en tant que sous-produit. La séparation rendue nécessaire du sous-produit est non seulement difficile, mais conduit
également à un coût de production élevé.
Conformément à un autre procédé, on prépare l'acide 3-amino-1hydroxypropane-1, 1-diphosphonique en mélangeant de la p-alanine avec de l'oxychlorure phosphoreux et de l'acide phosphoreux dans le chlorobenzène, et en faisant suivre par une hydrolyse. Ce procédé est également peu satisfaisant en
ce qui concerne le rendement et la pureté du produit final.
En conséquence, la présente invention se rapporte
à un procédé de préparation de l'acide 3-amino-1-
hydroxypropane-l,1-diphosphonique qui résout de façon substantielle un ou plusieurs des problèmes dus aux
limitations et inconvénients de la technique apparentée.
Un objet de la présente invention est donc un
procédé de préparation perfectionné de l'acide 3-amino-1-
hydroxypropane-1,1-diphosphonique à l'aide de la N-
alcoxycarbonyl-p-alanine comme matière de départ, dans le xylène comme solvant de réaction, pour augmenter le rendement
en produits finals avec une pureté élevée.
Des caractéristiques et avantages supplémentaires
de l'invention seront exposés dans la description qui suit,
et ressortiront en partie de la description, ou peuvent être
appris par la mise en pratique de l'invention. Les objectifs et autres avantages de l'invention seront réalisés et atteints par la structure particulièrement mise en évidence
dans cette description et les revendications annexées.
Pour atteindre ces avantages ainsi que d'autres et conformément au but de la présente invention, tel que concrétisé et largement décrit, le procédé de préparation de l'acide 3-amino-1-hydroxypropane-1, 1- diphosphonique comprend les étapes consistant à: - mélanger de la N-alcoxycarbonyl-g-alanine, du chlorure phosphoreux et de l'acide phosphoreux dans le rapport 1: 1: 1 1 3: 3 dans le xylène comme solvant de réaction, à 70 - 140 C; - hydrolyser; et
obtenir de l'acide 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-
diphosphonique en tant que produit.
Il doit être entendu qu'à la fois la description
générale précédente et la description détaillée suivante sont
données à titre d'exemples et à titre explicatif et sont destinées à fournir une explication plus détaillée de
l'invention telle que présentement revendiquée.
Il va maintenant être fait référence en détail aux
modes de réalisation préférés de la présente invention.
La matière de départ est une N-alcoxycarbonyl-p-
alanine obtenue par la réaction de p-alanine et de chloroformiate. 1 - 3 moles de N-alcoxycarbonyl-p-alanine, 1 - 3 moles de pentachlorure phosphoreux ou de trichlorure phosphoreux et 1 - 3 moles d'acide phosphoreux sont mélangées dans le rapport en moles de 1: 1: 3 à 1: 3: 3, de
préférence de 1: 1: 1, à 70 - 140'C.
Le chloroformiate est le chloroformiate de méthyle, le chloroformiate d'éthyle, le chloroformiate d'isopropyle, le chloroformiate de propyle, le chloroformiate d'allyle, le
chloroformiate de t-butyle ou le chloroformiate de benzyle.
Le mélange réactionnel est soumis à une hydrolyse à l'aide d'eau à 25 110 C. Après une séparation de la
phase aqueuse, l'acide 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-
diphosphonique a été obtenu.
Du méthanol peut être ajouté pour augmenter le
rendement en acide 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-
diphosphonique. La quantité de méthanol ajoutée est d'environ 150 - 250 ml, de préférence, de 200 ml. Le rapport du xylène au méthanol est de 2,0 - 3,2: 1, de préférence de
2,5: 1.
EXEMPLE DE PREPARATION DE (N-ALCOXYCARBONYL-g-ALANINE) o 0 1- RO c0 0 2. NaOH / H20 o R représente CH3, CH3CH2, (CH3)2CH, CH3CH2CH2, CH2=CHCH2,
(CH3)3C ou PhCH2.
NaOH 1N est ajoutée goutte à goutte dans une solution mélangée de 17,8 g (0,2 mole) de p-alanine et de
NaOH 1N (200 ml) pour maintenir le pH entre 9 et 9,5.
moles d'acide chloroformique ont été additionnées à raison de 2 - 3 moles par heure. Après avoir abaissé la température du mélange de réaction à 0OC, on l'extrait avec de l'éther (3 x 100 ml) et le pH a été réglé à 1 avec de l'acide phosphorique. La phase aqueuse a été saturée avec du chlorure de sodium et extraite trois fois avec 100 ml de chlorure de méthylène. Après la vaporisation de la phase organique, on a obtenu la N-alcoxycarbonyl-p-alanine avec un
rendement de 85%.
MODE DE RÉALISATION PRÉFÉRÉ 1
123,00 g (1,5 mole) d'acide phosphoreux ont été ajoutés à une suspension de pentachlorure phosphoreux (312,36 g, 1,5 mole) dans le xylène (500 ml) pour donner une réaction exothermique. La solution transparente résultante a été refroidie jusqu'à la température ambiante, et 147,13 g (1,5 mole) de N-alcoxycarbonyl-g-alanine préparée ont été ajoutés à la solution refroidie. Après avoir été agité pendant 15 minutes et chauffé lentement jusqu'à 100 C, le mélange a été porté au reflux pendant 5 heures. Le mélange a ensuite été refroidi jusqu'à la température ambiante, et 1000 ml d'eau y ont été ajoutés. Le mélange a été lentement chauffé jusqu'à 100 C à nouveau pour subir un reflux pendant heures. La phase aqueuse a ensuite été séparée et refroidie pour donner un produit final avec un rendement de %. Pour identifier le produit final, la mesure du spectre infrarouge a été faite à l'aide de pastilles de KBr avec le spectrophotomètre infrarouge Modèle 621 fabriqué par Perkin-Elmer. Après une autre mesure du spectre de RMN à l'aide de D20 avec un spectrophotomètre EM-390 - 90 MHz, le
produit final a été identifié comme étant l'acide 3-amino-1-
hydroxypropane-1,1-diphosphonique. Les résultats des analyses étaient les suivants: IR: large pic à 2900 - 3200 cm-'1,
pic à 1600 - 540 cm'l.
RMN: multiplet à 2,2 ppm, triplet à 3,3 ppm.
Une analyse de pureté du produit par radio-
activation à l'aide de P-alanine (1-14C) provenant d'ICN Chemical & Radioisotope Division comme matière de départ marquée radio-active, montre que l'activité spécifique de la p-alanine (1-14C) était de 13,9 mCi/mmole. Pour mesurer la pureté du produit final, un scanner Modèle 7220/21 fabriqué par Packard a été utilisé pour un balayage radio- actif, un compteur à scintillation liquide LS 9000 pour la mesure de l'activité spécifique, et une plaque de cellulose polygram
cell 300 pour la CCM (Chromatographie sur Couche Mince).
Comme résultat, le produit final s'est révélé être une substance unique pure, étant donné qu'un seul pic a été
observé pour le produit.
Pureté par radio-activation: eau: éthanol: hydroxyde d'aluminium = 80: 10: 15, r.f. 0,8 eau: acétone = 70: 30, r.f. 0,2 acide formique: eau = 1: 1, r.f. 1,0
MODE DE REALISATION 2
147,13 g (1 mole) de N-alcoxycarbonyl-g-alanine ont été ajoutés à 500 ml de xylène, et l'on a fait suivre par l'addition de 137,33 g (1 mole) de trichlorure phosphoreux et 32,00 g (1 mole) d'acide phosphoreux. Le mélange a été chauffé lentement à 100 C et porté au reflux pendant 5 heures. Refroidi jusqu'à la température ambiante et additionné de 1000 ml d'eau, le mélange a ensuite été chauffé à nouveau à 100 C et porté au reflux pendant 5 heures. La phase aqueuse a ensuite été séparée du mélange et le reste a été concentré sous pression réduite pour donner un produit
final avec un rendement de 63%.
A partir de mesures IR et RMN, le produit final a
été identifié comme étant l'acide 3-amino-1-hydroxypropane-
1,1-diphosphonique.
MODE DE RÉALISATION 3
Excepté que 200 ml de méthanol ont été ajoutés à la phase aqueuse séparée après l'hydrolyse de façon à favoriser la cristallisation, le même mode opératoire que celui du mode
de réalisation 1 a été répété pour donner un produit final.
A partir des mesures IR et RMN, le produit final a été
identifié comme étant l'acide 3-amino-l-hydroxypropane-1,1-
diphosphonique (rendement de 72,0%).
MODE DE RÉALISATION 4
Excepté que 200 ml de méthanol ont été ajoutés à la phase aqueuse séparée après l'hydrolyse de façon à favoriser la cristallisation, le même mode opératoire que celui du mode
de réalisation 2 a été répété pour donner un produit final.
A partir des mesures IR et RMN, le produit final a été
identifié comme étant l'acide 3-amino-1-hydroxypropane-l,1-
diphosphonique (rendement de 69,1%).
EXEMPLES COMPARATIFS
Excepté que le chlorobenzène a été utilisé comme solvant de réaction au lieu de 500 ml de xylène, le même mode opératoire que celui des modes de réalisation 1 et 2 a été répété pour donner l'acide 3-amino-lhydroxypropane-l,1- diphosphonique avec des rendements de respectivement 35% et 32%. A partir des résultats des modes de réalisation et des exemples comparatifs, on peut voir que le rendement en produit est abaissé lorsque le xylène est remplacé par le chlorobenzène comme solvant de réaction. On suppose que les sous-produits de la réaction ont une densité relativement élevée et qu'ils sont produits de façon plus importante que le produit final et que la densité de la phase organique contenant les produits devient équivalente à celle de la phase aqueuse. Comme résultat, l'utilisation de chlorobenzène diminue le rendement de séparation de la phase
organique contenant le produit final.
Comme le montrent les modes de réalisation 3 et 4,
le rendement en acide 3-amino-l-hydroxypropane-l,1-
diphosphonique est augmenté quand du méthanol est ajouté.
Conformément à la présente invention, la quantité des sous-produits non identifiés est réduite et une séparation de phases efficace a lieu entre les sous-produits dissous dans la couche de xylène et le produit final dans la
couche aqueuse. Ainsi, le produit final, à savoir l'acide 3-
amino-l-hydroxypropane-1,1-diphosphonique de pureté élevée, peut être obtenu avec un rendement élevé. On peut s'attendre à réduire le coût de préparation par l'utilisation de xylène en tant que solvant de réaction puisqu'il est moins coûteux
que le chlorobenzène.
Il apparaîtra à l'évidence à l'homme du métier que diverses modifications et variantes peuvent être apportées à
la préparation de l'acide 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-
diphosphonique de la présente invention sans s'écarter de l'esprit ou du domaine de l'invention. Ainsi, il est entendu que la présente invention couvre les modifications et variantes de cette invention, à la condition qu'elles
appartiennent à la définition des revendications annexées et
à leurs équivalents.
Claims (4)
1 - Procédé de préparation de l'acide 3-amino-1-
hydroxypropane-l,l-diphosphonique, caractérisé par le fait qu'il comprend les étapes consistant à: - mélanger une N- alcoxycarbonyl-p-alanine, du chlorure phosphoreux et de l'acide phosphoreux dans le rapport en moles de 1: 1 1 à 1: 3: 3 dans le xylène comme solvant de réaction à 70 140 C; hydrolyser; et - effectuer une séparation de phases pour obtenir l'acide 3-amino-l- hydroxypropane-1, 1-diphosphonique en tant que produit.
2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que 150 - 250 ml de méthanol sont ajoutés avec un
rapport du xylène au méthanol de 2,0 - 3,2: 1.
3 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la Nalcoxycarbonyl-g-alanine, le chlorure phosphoreux et l'acide phosphoreux sont mélangés dans le
rapport molaire de 1: 1: 1.
4 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le chlorure phosphoreux est le pentachlorure
phosphoreux ou le trichlorure phosphoreux.
- Procédé selon la revendication 3, caractérisé par le fait que le chlorure phosphoreux est le pentachlorure
phosphoreux ou le trichlorure phosphoreux.
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