FI96204B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI96204B
FI96204B FI893433A FI893433A FI96204B FI 96204 B FI96204 B FI 96204B FI 893433 A FI893433 A FI 893433A FI 893433 A FI893433 A FI 893433A FI 96204 B FI96204 B FI 96204B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
dimethyl
dihydro
tetrahydro
propenyl
group
Prior art date
Application number
FI893433A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI96204C (fi
FI893433A0 (fi
FI893433A (fi
Inventor
Michael Klaus
Peter Mohr
Weiss Ekkehard
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of FI893433A0 publication Critical patent/FI893433A0/fi
Publication of FI893433A publication Critical patent/FI893433A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI96204B publication Critical patent/FI96204B/fi
Publication of FI96204C publication Critical patent/FI96204C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D315/00—Heterocyclic compounds containing rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom according to more than one of groups C07D303/00 - C07D313/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C07D321/02—Seven-membered rings
    • C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/06—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/08—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

1 - 96204
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten yleisen kaavan I mukaisten ja kaavan I mukaisten yhdisteiden suolojen, joissa R1 on karboksiryhmä, valmistamiseksi 10 [‘^ΥΥ'ΥΊ
A Xl IA
n 15 jossa R1 on C^-alkanoyyli, -COR7 tai OR13; R2 on C1.4-alkyyli tai halogeeni; R5 ja R6 merkitsevät vetyä tai Cj^-alkyyliä; R7 on hydroksi, C1.4-alkoksi tai NR8R9; R8 ja R9 merkitsevät vetyä tai C1.4-alkyyliä; X ja Y ovat -O-, -S-, >SO, >S02 tai >NR18; R18 on vety tai C^-alkyyli; M on -C(CH3)=CH tai 20 -CONH-; R13 on C1.4-alkyyli, joka on substituoitu aminolla, mono- tai dialkyyliaminolla tai morfolinolla; ja n on 1, 2 tai 3.
Nimitys "alempi" tarkoittaa ryhmiä, jotka sisältävät 1-6 C-atomia. Alkyyli- ja alkoksiryhmät voivat olla - 25 suoraketjuisia tai haarautuneita, kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, sek.-butyyli tai tert.-butyyli tai metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butok-si, sek.-butoksi ja tert.-butoksi. Esimerkkeinä asyyliok-siryhmistä mainittakoon alkanoyylioksiryhmät, edullisesti 30 alemmat alkanoyylioksiryhmät, kuten asetoksi, propionyy-lioksi, butyryylioksi, pivaloyylioksi ja kaproyylioksi; tai aroyy1ioksiryhmät, kuten bentsoyylioksi, p-nitrobent-soyylioksi ja toluoyylioksi; tai aralkanoyylioksiryhmät kuten fenyyliasetoksi.
2 - 96204
Edullisena pidetty ryhmä kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa Y on -O-, -S-, >SO, >S02 tai >NR18. Edelleen edullisina pidetään sellaisia kaavan 1 mukaisia yhdisteitä, joissa X ja Y ovat -O-, -S-, >SO, >S02 5 tai >NR18, erityisesti sellaisia, joissa X ja Y merkitsevät -S-:ää. n on edullisesti 2 tai 3, erityisesti 3.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) yhdiste, jonka yleinen kaava on 10 j- I] ..
x AA 2 15 X X»2 L -J n saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on
S
20 111 16 R· - 25 jolloin, joko A on jokin ryhmistä -CH(CH3)P*(Q)3Z' tai -CH(CH3)-P(0)-(OAlk)2, ja B on formyylitähde; tai A on asetyylitähde; ja B on jokin ryhmistä -CH2P*(Q)3Z‘ tai -CH2P (O) (OAlk) 2; 30 Q on aryyli; Z' on orgaanisen tai epäorgaanisen hapon anio-: ni; Alk on alempi alkyyliryhmä; ja R16 merkitsee ryhmää R1 poikkeuksena Cj^-alkenyyli-, karboksyyli- ja hydroksimetyy-
V
liryhmä; tai b) yhdiste, jonka yleinen kaava on • » 3 96204 r5 . λ d , m _ Ja saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on 10 Sv ^
V
i 19
S
15 jolloin joko D on karboksyyliryhmä tai sen reaktiokykyinen johdannainen ja E on aminoryhmä; tai D on aminoryhmä ja E on karboksyyliryhmä tai sen reaktiokykyinen johdannainen? 20 ja R19 merkitsee ryhmää R1 poikkeuksena C^-alkanoyyli-, karboksyyli- ja hydroksimetyyliryhmä, ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä; c) yhdiste, jonka yleinen kaava on '\ /'yy' 30 0 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava 6 ri »n 35 ,7 R- 4 '96204 ja reaktiotuotteesta poistetaan vesi; jolloin joko F on ryhmä -CH2MgHal ja G on ryhmä -CHO; tai F on ryhmä -CHO ja G on ryhmä CH2MgHal; Hai on halogeeni ja R17 on vety, alempi-alkyyli tai -OH; ja 5 jolloin kaavoissa II - VII olevilla muilla symboleilla on aikaisemmin ilmoitettu merkitys; minkä jälkeen saadussa kaavan I mukaisessa reaktiotuotteessa ryhmä R1 muutetaan haluttaessa funktionaalisesti ja/tai yhdisteessä I, jossa X ja/tai Y on -S-, rikkiatomi 10 hapetetaan sulfoksyyli- tai sulfonyyliryhmäksi.
Kaavan II ja III mukaisten yhdisteiden menetelmä-vaihtoehdon a) mukaan tapahtuva reaktio suoritetaan Wit-tig- tai Horner-reaktion tunnettuja menetelmiä käyttäen.
Wittig-reaktiossa, s.o. käytettäessä kaavan II mu-15 kaista yhdistettä, jossa A on -CH(CH3)P*(Q)3Z‘ tai käytettäessä kaavan III mukaista yhdistettä, jossa B on CH2P*(Q)3Z‘ annetaan komponenttien reagoida keskenään happoa sitovan aineen läsnä ollessa, esimerkiksi vahvan emäksen, kuten esim. butyylilitiumin, natriumhydridin tai dimetyy-20 lisul foksidin natriumsuolan, tai K-tert.-butylaatin läsnä ollessa, mutta ennen kaikkea mahdollisesti“lemmalla alkyy-lillä substituoidun etyleenioksidin, kuten 1,2-butyleeni-oksidin läsnä ollessa, mahdollisesti liuottimessa, esim. eetterissä, kuten dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraa-25 nissa tai aromaattisessa hiilivedyssä, kuten bentseenissä huoneenlämpötilan ja reaktioseoksen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa.
Epäorgaanisista happoanioneista Z' pidetään edullisena kloori- ja bromi-ionia tai hydrosulfaatti-ionia, kun 30 taas orgaanisista happoanioneista pidetään edullisena to-syylioksi-ionia. Aryyliryhmä Q on edullisesti fenyyli.
Horner-reaktiossa, s.o. käytettäessä kaavan II mukaista yhdistettä, jossa A on -CH(CH3)P(0)(0Alk)2 tai käytettäessä kaavan lii mukaista yhdistettä, jossa B on 35 -CH2P(O)(OAlk)2, komponentit kondensoidaan emäksen avulla 5 - 96204 ja edullisesti inertin orgaanisen liuottimen läsnä ollessa, esimerkiksi natriumhydridin avulla bentseenissä, to-lueenissa, dimetyyliformamidissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa tai 1,2-dimetoksialkaanissa, tai myös nat-5 riumalkoholaatin avulla alkoholissa, esim. natriummetylaa-tin avulla metanolissa, 0 °C:een ja reaktioseoksen kiehumispisteen välisellä lämpötila-alueella. Alkoksiryhmiä A ja B ovat etupäässä 1-6 hiiliatomia sisältävät alemmat alkoksiryhmät, kuten metoksi tai etoksi.
10 Menetelmävaihtoehdon a) mukaisesti saadaan kaavan I
mukaisia yhdisteitä, joissa M on ryhmä -C(CH3)=CH-.
Yhdisteen IV reaktio yhdisteen V kanssa menetelmä-vaihtoehdon b) mukaisesti voidaan suorittaa amiinien asy-loinnissa käytettyjen sinänsä tunnettujen menetelmien mu-15 kaisesti. Kaavan IV mukaisen yhdisteen, jossa D on karbok-syylihappohalogenidiryhmä, esim. ryhmä -COC1 annetaan reagoida edullisesti kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa, jossa E on -NH2, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa H on -CONH-, tai kaavan IV mukaisen amiinin annetaan reagoida 20 kaavan V mukaisen karboksyylihappohalogenidin kanssa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa M on -NH-CO-.
Nämä asyloinnit suoritetaan tarkoituksenmukaisesti emäksen, esim. orgaanisen emäksen, kuten pyridiinin läsnä ollessa.
25 Kaavojen VI ja VII mukaisten yhdisteiden välinen reaktio voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla Grig-nard-reaktion olosuhteissa, esim. eetterissä, kuten die-tyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa huoneenlämpötilassa ja lopuksi suoritetaan veden lohkaisu happamilla 30 aineilla, esim. orgaanisilla hapoilla, kuten p-tolueeni-1 sulfonihapolla.
Tämän menetelmävaihtoehdon mukaan saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa M on ryhmä -C(CH3)=CH.
Saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä olevan 35 substituentin R1 funktionaalisena muutosreaktiona tulee . - 96204 kysymykseen esim. karboksyylihappoesterin saippuointi tai sen pelkistäminen hydroksimetyyliryhmäksi. Hydroksimetyy-liryhmä voidaan myös hapettaa formyyliryhmäksi, tai se voidaan esteröidä tai eetteröidä. Karboksyyliryhmä voidaan 5 sitten muuttaa edelleen suolaksi, esteriksi, amidiksi tai hydroksimetyyliryhmäksi.
Kaikki nämä muutosreaktiot voidaan suorittaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Kaavan I mukainen karboksyylihappoesteri voidaan 10 amidoida välittömästi kuten edellä kuvattiin, tai se voidaan hydrolysoida sinänsä tunnetulla tavalla, esim. käsittelemällä alkaleilla, erityisesti käsittelemällä vesipitoisella, alkoholipitoisella natron- tai kalilipeällä huoneenlämpötilan ja reaktioseoksen kiehumispisteen välisessä 15 lämpötilassa karboksyylihapoksi, joka taas voidaan amidoi-sa happohalogenidin kautta.
Kaavan I mukainen karboksyylihappo voidaan muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. käsittelemällä tionyyli-kloridilla, tai fosforitrikloridilla tolueenissa tai oksa-20 lyylikloridilla DMF/bentseenissä happokloridiksi, joka taas voidaan muuttaa antamalla reagoida alkoholien kanssa, esteriksi, tai amiinien kanssa vastaavaksi amidiksi.
Kaavan I mukainen karboksyylihappoesteri voidaan . muuttaa esim. käsittelemällä litiumamidilla suoraan vas- ” 25 taavaksi amidiksi. Litiumamidin annetaan reagoida edulli sesti huoneenlämpötilassa kyseisen esterin kanssa.
Kaavan I mukainen karboksyylihappo tai karboksyylihappoesteri voidaan pelkistää sinsänsä tunnetulla tavalla kaavan I mukaiseksi, vastaavaksi alkoholiksi. Pelkistys 30 suoritetaan edullisesti metallihydridin tai alkyylimetal-* lihydridin avulla inertissä liuottimessa. Hydrideinä hyvin soveltuviksi ovat osoittautuneet ennen kaikkea seos-metal-lihydridit, kuten litiumaluminiumhydridi tai bis-[metoksi-etoksi]-natriumaluminiumhydridi. Liuottimina käyttökelpoi-35 siä ovat m.m. eetterit, tetrahydrofuraani tai dioksaani, il I Kfttfc M li l'li at : 1 7 - 96204 jos käytetään litiumaluminiumhydridiä; ja eetterit, hek-saani, bentseeni tai tolueeni, jos käytetään di-isobutyy-lialuminiumhydridiä tai bis-[metoksi-etoksi]-natriumalu-miniumdihydridiä.
5 Kaavan I mukainen alkoholi voidaan eetteröidä esim.
emäksen, edullisesti natriumhydridin läsnä ollessa, orgaanisessa liuottimessa, kuten dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, 1,2-dimetoksietaanissa, dimetyyliformamidissa 0 °C:een ja huoneenlämpötilan välisessä lämpötilassa alkyy-10 lihalogenidilla, esim. metyylijodidilla.
Kaavan I mukainen alkoholi voidaan myös esteröidä käsittelemällä alkanoyylihalogenidilla tai anhydridillä, tarkoituksenmukaisesti emäksen, esimerkiksi pyridiinin tai trietyyliamiinin läsnä ollessa huonenlämpötilan ja reak-15 tioseoksen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa.
Kaavan I mukaiset karboksyylihapot muodostavat emästen, erityisesti alkalimetallihydroksidien, edullisesti natrium- tai kaliumhydroksidin kanssa suoloja.
Kaavan I mukainen yhdiste, jossa X ja/tai Y on 20 -S-, voidaan hapettaa sinänsä tunnettujen menetelmien mu kaisesti kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X ja/tai Y on =S0 tai =S02. Sulfoksidiryhmän hapetus voidaan suorittaa hapettimilla, kuten perjodaateilla, esim. NaJ04:llä tai orgaanisilla perhapoilla, kuten m-klooriperbentsoehapolla. 25 Orgaanisilla perhapoilla hapetettaessa käytetään noin yhtä ekvivalenttia perhappoa sulfoksidiyhdisteen (X/Y = SO) saamiseksi, kun taas kahden ekvivalentin perhappoa käyttö johtaa sulfoneihin (X/Y « S02).
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa M sisältää C-C-30 kaksoissidoksen, voivat olla trans- tai cis-muodossa. Val- . mistuksessa ne muodostuvat pääasiallisesti trans-muodossa.
Mahdollisesti muodostuvat cis-osuudet voidaan haluttaessa erottaa tai isomerisoida sinänsä tunnetulla tavalla.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa läh-35 töaineina käytettyjä kaavojen II - V mukaisia yhdisteitä - 96204 8 voidaan valmistaa, - mikäli ne eivät ole tunnettuja tai niitä ei ole seuraavassa kuvattu tunnettujen tai seu-raavassa kuvattujen menetelmien mukaisesti.
Kaavan I mukaiset menetelmätuotteet ja niiden fy-5 siologisesti käytettävät suolat ovat farmakodynaamisesti arvokkaita yhdisteitä. Niitä voidaan käyttää hyvänlaatuisten ja pahanlaatuisten kasvainten, esi-pahanlaatuisten leesioiden eli vaurioiden paikalliseen ja systeemiseen hoitoon, sekä edelleen myös mainittujen sairaustilojen 10 systeemiseen ja paikalliseen ennaltaehkäisyyn.
Edelleen ne soveltuvat aknen, psoriasiksen eli hil-setystaudin ja muiden ihotautien, joissa esiintyy voimistunutta tai patologisesti muuttunutta sarveistumista, kuten myös tulehduksellisten ja allergisten dermatologisten 15 sairaustilojen sekä valon vaurioittaman (vanhentuneen) ihon paikalliseen ja systeemiseen hoitoon. Kaavan I mukaisia menetelmätuotteita voidaan edelleen käyttää myös hoidettaessa limakalvosairauksia, joissa esiintyy tulehduksellisia tai degeneratiivisia tai metaplastisia muutok-20 siä. Papilloomatestissä (Europ. J. Cancer Voi. 10, pp.
731-737, 1974) todettiin, että p-[2 —(3,4-dihydro-4,4-dime-tyyli - 2H-1 -bentsopyran- 7 -yy 1 i) propenyy 1 i ] bentsoehappoetyy-liesteri (esimerkki 1) ja p-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4-trimetyyli-7-kinolinyyli)propenyyli]bentsoehappo(esimerk-25 ki 5) aikaansaivat annostuksella 6 mg/kg/viikko 66 %:n tai 42 %:n suuruisen papilloomaregression; p[2-(3,4-dihydro- 4,4-dimetyyli-2H-l-tiobentsopyran-7-yyli)propenyyli]bentsoehappo (esimerkki 3) aikaansai annostuksella 3 mg/kg/-viikko 61 %:n suuruisen papilloomaregression, ja p[(E)-2-30 (3,4-dihydro-3,3-dimetyyli-2H-l,5-bentsoditiepin-7-yyli)- propenyyli]bentsoehappoetyyliesteri aikaansai annostuksella 50 mg/kg/viikko 50 %:n suuruisen papilloomare gression.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös eri elinten tulehduksellisten, allergisten, reumaattisten 35 ja immunologisten sairauksien hoitoon, Esimerkkeinä täi- 9 - 96204 laisista sairauksista mainittakoon: primaarinen krooninen polyartriitti eli moniniveltulehdus, jäykistävä selkärangan niveltulehdus eli selkärankareuma (1. Bechterewin tauti), nivelrikon aiheuttama ihottuma, niveltulehduksen tai 5 kihdin aiheuttama ihottuma ja niveltauti; ekseema eli ihottuma, atooppinen dermatiitti eli ihotulehdus, allerginen nuha, astma, autoimmuunitaudit, kuten esim. Lupus erythematosus eli punahukka (kasvojen, kaulan ja yläraajojen pitkäaikainen ihosairaus), Reiterin oireyhtymä (virt-10 saputken, sidekalvon ja nivelien tulehdus).
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja voidaan tämän johdosta käyttää lääkeaineina, esim. farmaseuttisina valmisteina.
Aineita voidaan annostella enteraalisesti, parente-15 raalisesti tai paikallisesti. Enteraaliseen annosteluun soveltuvat esimerkiksi aineet, jotka ovat tabletteina, kapseleina, lääkerakeina, siirappeina, suspensioina, liuoksina ja peräpuikkoina. Parenteraaliseen annosteluun soveltuvat infuusio- tai injektioliuoksina olevat aineet.
20 Valmisteiden annostukset vaihtelevat kulloinkin aina käyttötavan ja käyttömenetelmän sekä potilaan tarpeiden mukaisesti.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä suun kautta annosteltaessa tulevat aikuisilla kyseeseen seuraavat annostukset: 25 noin 0,1 - 100 mg/kg, edullisesti 0,5 - 50 mg/kg/päivä.
Valmisteita voidaan annostella yhtenä tai useampana kerta-annoksena. Edullisena pidetty annostelumuoto ovat kapselit, jotka sisältävät noin 5 - 500 mg vaikuttavaa ainetta.
30 Valmisteet voivat sisältää inerttejä tai myös far- makodynaamisesti aktiivisia lisäaineita. Tabletit tai rakeet voivat esimerkiksi sisältää useita sideaineita, täyteaineita, kantaja-aineita tai laimennusaineita. Nestemäiset valmisteet voivat esimerkiksi olla steriilinä, veteen 35 sekoittuvana liuoksena. Kapselit voivat sisältää vaikutta- - 96204 10 van aineen ohella lisäksi täyteainetta tai paksunnosainet-ta. Edelleen voidaan käyttää makua parantavia lisäaineita sekä tavallisesti säilöntä-, stabiloimis-, kosteutta säilyttävinä aineina ja emulgointlaineina käytettyjä aineita, 5 edelleen myös suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi, puskuriaineita ja muita lisäaineita.
Edellämainitut kantaja-aineet ja laimennusaineet voivat koostua orgaanisista tai epäorgaanisista aineista, esim. vedestä, gelatiineista, maitosokerista, tärkkelyk-10 sestä, magnesiumstearaatista, talkista, arabikumista, po-lyalkyleeniglykoleista ja vastaavista. Edellytyksenä on, että kaikki valmisteiden valmistuksessa käytetyt apuaineet ovat myrkyttömiä.
Paikalliseen käyttöön vaikuttavia aineita käytetään 15 tarkoituksenmukaisesti salvoina, tinktuuroina, emulsiovoi teina, liuoksina, pesunesteinä (lotion), spraynä, suspensioina ja vastaavina. Edullisina pidetään salvoja ja emulsiovoiteita sekä liuoksia. Näitä paikalliseen käyttöön tarkoitettuja valmisteita voidaan valmistaa siten, että 20 menetelmätuotteet vaikuttavana aineosana sekoitetaan ei- toksisiin, inertteihin, paikalliseen käyttöön soveltuviin, sinänsä tällaisissa valmisteissa tavanomaisiin kiinteisiin tai nestemäisiin kantaja-aineisiin.
Paikalliseen käyttöön soveltuvat tarkoituksenmukai-25 sesti noin 0,1 - 1,5 %:set, edullisesti 0,3-2 %:set liuokset, sekä noin 0,1-5 %:set, edullisesti noin 0,3 -2 %:set salvat tai emulsiovoiteet.
Valmisteisiin voidaan mahdollisesti sekoittaa myös antioksidantteja eli hapetuksen estoaineita, esim. tokofe-, 30 rolia, N-metyyli-y-tokoferamiinia sekä t-butyyli-hydrok- sianisolia tai t-butyyli-hydroksitolueenia.
Esimerkki 1 0,5 g 50 %:sta natriumhydridi-suspensiota mineraaliöljyssä suspensoitiin 15 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja 35 argon-atmosfäärissä lisättiin liuos, jossa oli 3,2 g die- 11 - 96204 tyyli(4-karbetoksi-bentsyyli)fosfonaattia 10 ml:ssa dime-tyylisulfoksidia. Lopuksi lämmitettiin 20 min. ajan 40 °C:-ssa, jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, tiputettiin liuos, jossa oli 0,87 g 3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-7-asetyyli-2H-5 1-bentsopyraania 5 ml:ssa dimetyylisulfoksidia ja lämmitettiin 1 tunnin ajan 40 °C:ssa. Saatu reaktioseos kaadettiin jääveteen, saatettiin happameksi IN suolahapolla ja uutettiin useita kertoja eetterillä. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Saatiin keller-10 tävä öljy, joka suodatettiin pienen kolonnin läpi (silika-geeli, eluointiaine: heksaani/etikkaesteri =9:1) ja tämän jälkeen kiteytettiin heksaanista ja saatiin 0,9 g p-[2-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-7-yyli)prope-nyyli]bentsoehappo-etyyliesteriä, jonka sulamispiste oli 15 48-50 °C.
Lähtötuotteena käytettyä 3,4-dihydro-4,4-dimetyyli- 7-asetyyli-2H-l-bentsopyraania voidaan valmistaa seuraavasti :
Seosta, jossa oli 20 g 3-bromifenolia, 92 g akryy-20 lihappoetyyliesteriä ja 1,8 ml Triton B:tä (35 % metano-lissa) keitettiin yön ajan paluujäähdyttäen. Sen jälkeen kun ylimäärä akryyliesteriä oli tislattu normaalipaineessa, jäännös tislattiin korkeavakuumissa. Saatiin 16,7 g 3-(m-bromifenoksi)-propionihappo-etyyliesteriä värittömänä 25 öljynä, jonka kiehumispiste oli 107-110 °C/67 Pa.
' 4,4 g magnesiumlastuja peitettiin 40 ml:11a eette riä ja 30 minuutin sisällä lisättiin liuos, jossa oli 32 g metyylijodidia 70 ml:ssa eetteriä. Sen jälkeen kun oli edelleen keitetty 30 min. ajan paluujäähdyttäen, tiputet-30 tiin jäähdyttäen liuos, jossa oli 16,7 g 3-(m-bromifenok-! si)propionihappo-etyyliesteriä 70 ml:ssa bentseeniä. Reak- tioseosta kuumennettiin 1,5 tunnin ajan paluujäähdyttäen ja lopuksi lisättiin jäällä jäähdyttäen 210 ml kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta. Sen jälkeen kun reaktioseos 35 oli uutettu useita kertoja eetterillä, orgaaninen faasi 12 - 96204 oli pesty vedellä, kuivattu ja haihdutettu saatiin öljy, joka puhdistettiin edelleen suodattamalla pienen kolonnin läpi (Si02, eluointiaine: heksaani/etikkaesteri = 9:1).
Saatiin 14 g 4-(m-bromifenoksi)-2-metyyli-2-butanolia vä-5 rittömänä öljynä, jonka kiehumispiste oli 106 °C/40Pa. 9,8 g alumiinikloridia liuotettiin 100 ml:aan nitrometaania ja 40 minuutin kuluessa lisättiin huoneenlämpötilassa liuos, jossa oli 14 g 4-(m-bromifenoksi)-2-metyyli-2-butanolia 100 ml:ssa nitrometaania. Sekoitettiin edelleen 1,5 tunnin 10 ajan huoneenlämpötilassa, jäähdytettiin 0 °C:een ja tiputettiin peräjälkeen 200 ml 2N suolahappoa ja 300 ml vettä.
Sen jälkeen kun reaktioseos oli uutettu eetterillä, orgaaninen faasi oli kuivattu ja haihdutettu, näin saatu punaisenruskea öljy suodatettiin ensiksi kolonnin läpi 15 (Si02, eluointiaine: heksaani/etikkaesteri = 9:1) ja lopuk si tislattiin korkeavakuumissa. Saatiin 8 g 7-bromi-3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-2H-l-bentsopyraania värittömänä öljynä, jonka kiehumispiste oli 82-86 °C/0,5 nm. Aine sisälsi vielä hieman 5-bromi-3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-2H-l-bent-20 sopyraania, ja sitä käytettiin tässä muodossa seuraavaan vaiheeseen.
1 g magnesium-lastuja peitettiin 10 ml:11a absoluuttista tetrahydrofuraania ja 50 - 60 °C:ssa lisättiin tipoittaan ultraäänihaudetta käyttäen liuos, jossa oli 10 g 25 7-bromi-3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-2H-l-bentsopyraania 50 ml:ssa tetrahydrofuraania. Tämän jälkeen lämmitettiin edelleen 2 tunnin ajan 70 °C:ssa, jäähdytettiin 0 °C:een ja tiputettiin liuos, jossa oli 9,5 g asetaldehydia 30 ml:ssa tetrahydrofuraania. Sekoitettiin edelleen 1 tunnin ajan 30 huoneenlämpötilassa, kaadettiin jäähän/kyllästettyyn am- . moniumkloridiliuokseen, uutettiin eetterillä, pestiin ve dellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Sen jälkeen kun oli kromatografioitu (silikageeli, eluointiaine: heksaani/- etikkaesteri = 4:1), saatiin 6,9 g 3,4-dihydro-0,4,4-tri-35 metyyli-7-(2H-l-bentsopyraani)-metanolia viskoosina öljy nä.
« • 96204 13 5,9 g 3,4-dihydro-0,4,4-trimetyyli-7-(2H-l-bentso-pyraani)-metanolia liuotettiin 200 ml:aan metyleeniklori-dia ja lisättiin 25 g ruunikiveä. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 3 tuntia huoneenlämpötilassa, reaktioseos suoda-5 tettiin ja suodos haihdutettiin. Saatiin 5,8 g 3,4-dihy-dro-4,4-dimetyyli-7-asetyyli-2H-l-bentsopyraania värittömänä öljynä.
Esimerkki 2 0,5 g esimerkin 1 etyyliesteriä liuotettiin 20 ml:-10 aan etanolia ja sitten lisättiin liuos, jossa oli 0,8 g kaliumhydroksidia 5 mlrssa vettä. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 2 tunnin ajan 50 °C:ssa, kaadettiin jääveteen, saatettiin 2N suolahapolla happameksi ja uutettiin useita kertoja etikkaesterillä. Sen jälkeen kun orgaaninen faasi 15 oli pesty vedellä, kuivattu natriumsulfaatilla, haihdutettu ja kiteytetty etikkaesteristä, saatiin 350 mg p-[2-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-7-yyli)prope-nyyli]bentsohappoa, sp.: 242-244 °C.
Esimerkki 3 20 18,9 g [1(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-2H-l-bentsotio- pyran-7-yyli)etyyli]]trifenyylifosfoniumbromidia suspen-soitiin 200 ml:aan 1,2-butyleenioksidia ja kuumennettiin 16 tuntia paluujäähdyttäen 5,7 g:n kanssa 4-formyyli-bent-soehappoetyyliesteriä. Jäähdyttämisen jälkeen kirkas reak-*' 25 tioseos kaadettiin seokseen, joka koostui metanolista ja vedestä (6:4),uutettiin kolme kertaa heksaanilla, pestiin metanoli/vedellä (6:4) ja vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Saatu keltainen öljy suodatettiin silikageelillä (eluointiaine: heksaani/etikkaesteri = 19:1) ja kiteytet-, 30 tiin heksaani/etikkaesteristä. Saatiin 5,9 g etyyli p-[2- I (3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-2H-l-bentsotiopyran-7-yyli )pro- penyyli]bentsoaattia värittöminä kiteinä, sp.: 64 - 65 °C.
1 g näin saatua esteriä liuotettiin 20 ml:aan etanolia ja lisättiin liuos, jossa oli 1,6 g kaliumhydroksi-35 dia 10 ml:ssa vettä. Sen jälkeen kun oli lämmitetty 2 tun- « 14 - 96204 tia 50 °C:ssa, kaadettiin jäihin, saatettiin 2N suolahapolla happameksi ja uutettiin useita kertoja etikkaesterillä. Haihduttamisen jälkeen saatu kiteinen jäännös kiteytettiin uudelleen etikkahaposta. Saatiin 0,6 g p-[2-(3,4-dihydro-5 4,4-dimetyyli-2H-l-bentsotiopyran-7-yyli)propenyyli]bent- soehappoa, sp.: 255 - 257 °C.
Lähtöaineena käytettyä fosfoniumsuolaa voidaan valmistaa seuraavasti: 36 g 3-bromitiofenolia liuotettiin 400 ml:aan dime-10 tyyliformamidia. Sen jälkeen kun oli lisätty 27 g hienoksi jauhettua kaliumkarbonaattia ja 29 g 3,3-dimetyyli-allyy-libromidia, sekoitettiin 1 tunti huoneenlämpötilassa, laimennettiin 500 ml:11a vettä, saatettiin jäähdyttäen 3N suolahapolla happameksi ja uutettiin eetterillä. Haihdut-15 tamisen jälkeen saatu keltaisenruskea öljy tislattiin kor- keavakuumissa. Saatiin 48 g m-bromifenyyli-3-metyyli-2-butenyylisulfidia värittömänä nesteenä, jonka kiehumipiste oli 85 °C/13,3 Pa.
46,5 g tätä tuotetta liuotettiin 800 ml:aan toluee-20 nia ja sen jälkeen kun oli lisätty 45 g p-tolueenisulfoni-happo-monohydraattia keitettiin vedenerottimessa 10 tuntia. Jäähtynyt reaktioseos laimennettiin vedellä, neutraloitiin lisäämällä vesipitoista natriumbikarbonaatti-liuosta ja uutettiin etikkaesterillä. Liuottimen haihdut-25 tamisen jälkeen saatu keltaisenruskea öljy tislattiin kor-keavakuumissa. Saatiin 39 g 7-bromi-3,4-dihydro-4,4-dime-tyyli-2H-l-bentsotiopyraania heikosti kellertävänä öljynä, jonka kiehumispiste oli 90 - 93 °C/13,3 Pa. Aine sisälsi noin 15 % 5-bromi-3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-2H-l-bentso-30 tiopyraania ja sitä käytettiin näin seuraavaan vaiheeseen.
; 1,85 g magnesiumlastuja peitettiin 20 ml:11a abs.
tetrahydrofuraania. Lämmittäen paluujäähdyttäen tiputettiin liuos, jossa oli 10,8 g edelläolevassa vaiheessa saatua seosta 80 ml:ssa tetrahydrofuraaania ja keitettiin, 35 kunnes käytännöllisesti katsoen kaikki magnesium oli liu- is - 96204 ennut. Sen jälkeen kun oli jäähdytetty 0 °C:een, tiputettiin liuos, jossa oli 8,5 g asetaldehydia 50 ml:ssa tetra-hydrofuraania ja sekoitettiin vielä 30 minuutin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin jääkylmään ammo-5 niumkloridi-liuokseen, uutettiin etikkaesterillä, pestiin vedellä ja haihdutettiin. Suodattamalla silikageelillä (eluointiaine: heksaani/etikkaesteri « 19:1) saatiin 13,5 g 3,4-dihydro-0,4,4-trimetyyli-7-(2H-l-bentsotiopyraani)-metanolia heikosti keltaisena, viskoosina öljynä.
10 Tämä öljy liuotettiin 250 ml:aan asetonitriiliä ja lisättiin 23 g trifenyylifosfiini-hydrobromidia. Sen jälkeen kun oli lämmitetty 20 tunnin ajan 60 °C:ssa, reaktio-seos haihdutettiin, jäännös liuotettiin 500 ml:aan 80 %:-sta vesipitoista etanolia, uutettiin 3 kertaa heksaanilla, 15 etanoli-liuos haihdutettiin, liuotettiin uudelleen mety-leenikloridiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Saatiin vaahtomainen jäännös, joka muutettiin eetterin kanssa hiertämällä amorfiseksi, suodatettavissa olevaksi aineeksi, jolloin saatiin 26 g [1—(3,4-dihydro-20 4,4-dimetyyli-2H-l-bentsotiopyran-7-yyli)etyyli]trifenyy- lifosfoniumbromidia.
Esimerkki 4 2,5 g etyyli p-[2-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-2H-l-bentsotiopyran-7-yyli)propenyyli]bentsoaattia liuotettiin * 25 30 ml:aan kloroformia ja 0 °C:ssa lisättiin tipoittain li uos, jossa oli 2,7 g 90 %:sta m-klooriperbentsoehappoa 40 ml:ssa kloroformia. Kulloinkin aina perhappo-pitoisuudesta riippuen täytyy vielä lisätä hieman m-klooriperbentsoehappoa, kunnes intermediäärisesti muodostuva sulfoksidi on 30 täydellisesti kadonnut. Reaktioseos laimennettiin kloro- t formilla, ravisteltiin kaksi kertaa jääkylmän, laimennetun, vesipitoisen natriumkarbonaatti-liuoksen kanssa, pestiin kaksi kertaa vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Sen jälkeen kun raakatuote oli kromatografioitu (silika-35 geeli, eluointiaine: heksaani/etikkaesteri « 4:1) ja oli 16 ->6204 kiteytetty etikkaesteri/heksaanista saatiin 1,4 g etyyli-p-[2-(3',4'-dihydro-4',4'-dimetyyli-2 Ή-1-bentsotiopyran-7'-yyli)propenyyli]bentsoaatti-l', 1'-dioksidiavärittöminä kiteinä, joiden sp. oli 90-91 °C.
5 Hydrolysoimalla näin saatu etyyliesteri kaliumhy- droksidilla vesipitoisessa-etanolipitoisessa liuoksessa vastaavasti, kuten esimerkissä 3. saatiin tulokseksi tet-rahydrofuraani/etikkaesteri/heksaanistauudelleenkiteytyk-sen jälkeen p-[2—(3',4'-dihydro-4’,4'-dimetyyli-2Ή-1-10 bentsotiopyran-7' -yyli )propenyyli]bentsoehappo-1', 1' -dioksidia värittöminä kiteinä, joiden sp. oli 263 - 265 °C.
Esimerkki 5 2,9 g 50 %:sta natriumhydridi-suspensiota mineraaliöljyssä suspensoitiin 30 ml:aan dimetyyliformamidia sen 15 jälkeen kun oli ensin pesty kaksi kertaa pentaanilla ja sitten lisättiin huoneenlämpötilassa liuos, jossa oli 17,3 g dietyyli(4-karbetoksi-bentsyyli)fosfonaattia 50 ml:ssa dimetyyliformamidia. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa tiputettiin liuos, jossa oli 20 5 g 1,2,3,4-tetrahydro-l,4,4-trimetyyli-7-kinolinyyli-me- tyyliketonia 50 mlrssa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta lämmitettiin 1 tunnin ajan 50 °C:ssa, kaadettiin jääveteen ja uutettiin etikkaesterillä. Sen jälkeen kun orgaaninen faasi oli kuivattu ja haihdutettu, kromatografioitiin saa-25 tu, ruskehtava öljy (silikageeli, eluointiaine heksaani/-etikkaesteri = 9:1) ja tulokseksi saatiin 4,2 g etyyli p-[2—(1,2,3,4-tetrahydro-l, 4,4-trimetyyli-7-kinolinyyli )pro-penyyli]bentsoaattia heikosti keltaisena, viskoosina öljynä.
, 30 3,2 g tätä Öljyä liuotettiin 30 ml:aan etanolia ja lisättiin liuos, jossa oli 5 g kaliumhydroksidia 20 ml:ssa vettä. Sen jälkeen kun oli lämmitetty 2 tunnin ajan 50 °C:ssa, kaadettiin jääveteen, liuos saatettiin pH-arvoon 5 lisäämällä IN suolahappoa ja uutettiin metyleenikloridil-35 la. Orgaanisen faasin kuivaamisen ja haihduttamisen jäi- * 17 96204 keen saatu raakatuote kiteytettiin uudelleen etikkaeste-ri/heksaanista ja tulokseksi saatiin 1,4 g p-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-1,4,4-trimetyyli-7-kinolinyyli )propenyyli]bent-soehappoa harmaina kiteinä, joiden sp. on 194 - 196 °C.
5 Lähtöaineena käytettyä 1,2,3,4-tetrahydro-l,4,4- trimetyyli-7-kinolinyyli-metyyliketonia voidaan valmistaa seuraavasti: 55,4 g 3-bromianiliinia liuotettiin 300 ml:aan hek-saania ja lisättiin 76 ml trietyyliamiinia. Jäällä jääh-10 dyttäen tiputettiin liuos, jossa oli 40 g 3,3-dimetyyliak-ryylihappokloridia 300 ml:ssa heksaania. Sen jälkeen kun oli keitetty 3 tuntia paluujäähdyttäen, kaadettiin jääve-teen ja uutettiin eetterillä. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Saatiin ruskea öljy, 15 joka tislattiin korkeavakuumissa. Saanto oli 51 g N-(3-bromifenyyli)-3,3-dimetyyli-akryylihappoamidia (keltainen öljy), kiehumispisteen ollessa 146 - 152 °C/93 Pa.
28,7 g jauhettua kaliumhydroksidia suspensoitiin 300 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja siihen lisättiin ti-20 poittain liuos, jossa oli 32,6 g N-(3-bromifenyyli)-3,3-dimetyyli-akryylihappoamidia 200 ml:ssa DMSO:ta. Sekoitettiin 30 min. ajan huoneenlämpötilassa ja lopuksi tiputettiin liuos, jossa oli 27,5 g metyylijodidia 150 ml:ssa DMS0:ta. 2,5 tunnin kuluttua kaadettiin 1 litraan jäävettä 25 ja uutettiin etikkaesterillä. Orgaaninen faasi pestiin useita kertoja vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Öljyinen jäännös tislattiin korkeavakuumissa. Saatiin 29,3 g N-metyyli-N- (3-bromif enyyli) -3,3-dimetyyli-akryylihappo-amidia heikosti keltaisena öljynä, kiehumispisteen ollessa 30 112 - 114 °C/67 Pa.
29,3 g tätä öljyä liuotettiin 1 litraan korkealla kiehuvaa petrolieetteriä. Sekoittaen lisättiin 30 g alu-miinikloridia ja lopuksi keitettiin 3 tuntia paluujäähdyttäen. Sen jälkeen kun oli jäähdytetty 0-5 °C:een, tipu-35 tettiin hitaasti 700 ml 2N suolahappoa, laimennettiin ve- ie - 96204 dellä ja uutettiin eetterillä. Sen jälkeen kun liuotin oli kuivattu ja haihdutettu, saatiin keltaisen ruskea öljy, joka oli 5-bromi- ja 7-bromi-3,4-dihydro-l,4,4-trimetyyli-2(lH)-kinolinonin l:l-seos. Suorittamalla pylväskromato-5 grafiointi (silikageeli, eluointiaine: heksaani/etikkaes-teri =9:1) saatiin ensiksi 7-bromi-yhdiste, joka kiteytyi heksaanista. Saanto: 14,2 g, sp.: 92 - 94 °C.
14,2 g 7-bromi-yhdistettä liuotettiin 300 ml:aan tetrahydrofuraania ja 0 °C:ssa lisättiin tipoittain liuos, 10 jossa oli 5,7 ml boraani-dimetyylisulfidi-kompleksia (noin 10 molaarista ylimäärässä dimetyylisulfidia) 250 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta lämmitettiin lopuksi argon-atmosfäärissä 2,5 tunnin ajan paluujäähdyttäen, jäähdytettiin 0 °C:een ja lisättiin tipoittain ja peräjäl-15 keen 700 ml metanolia ja 300 ml 6N suolahappoa. 30 minuutin kuluttua seos haihdutettiin vesisuihkuvakuumissa, nestemäiseen jäännökseen lisättiin jäätä, saatettiin alkali-seksi lisäämällä jääkylmää 3N natronlipeätä ja uutettiin eetterillä. Liuottimen kuivaamisen ja haihduttamisen jäl-20 keen saatiin kellertävä öljy, joka tislattiin korkeavakuu-missa ja saatiin 11,8 g 7-bromi-l,2,3,4-tetrahydro-l,4,4-trimetyylikinoliinia värittömänä öljynä, jonka kiehumispiste on 124 - 127 °C/120 Pa. Aine jähmettyi jääkaapissa seistessä.
"25 2 g magnesiumlastuja peitettiin 20 ml:11a tetrahyd rof uraania. Ultraäänihaudetta käyttäen tiputettiin 55 - 60 °C:ssa liuos, jossa oli 20,8 g 7-bromi-l,2,3,4-tetrahydro- 1,4,4-trimetyylikinoliinia 80 ml:ssa tetrahydrofuraania. Tämän jälkeen keitettiin vielä 2 tuntia paluujäähdyttäen, 30 jäähdytettiin 0 °C:een ja sitten tiputettiin liuos, jossa : oli 10 g asetaldehydia 80 ml:ssa tetrahydrofuraania. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, kaadettiin jäähän/kyllästettyyn ammoniumkloridi-liuokseen ja uutettiin eetterillä. Liuottimen kuivaamisen 35 ja haihduttamisen jälkeen saatu öljy suodatettiin silika- ie - 96204 geelikolonnin läpi (eluointiaine: heksaani/etikkaesteri = 9:1) ja tulokseksi saatiin 14,5 g 1,2,3,4-tetrahydro-0,1,4,4-tetrametyyli-7-kinoliini-metanolia kellertävänä öljynä.
5 5,5 g oksalyylikloridia liuotettiin 50 ml:aan mety- leenikloridia. -60 °C:ssa tiputettiin seos, jossa oli 6 ml dimetyylisulfoksidia ja 35 ml metyleenikloridia ja sitten 5 minuutin kuluttua liuos, jossa oli 8,5 g edelläolevassa vaiheessa saatua öljyä 85 ml:ssa metyleenikloridia. Tämän 10 jälkeen sekoitettiin vielä 15 minuutin ajan -60 °C:ssa ja sitten tiputettiin tässä lämpötilassa 28 ml trimetyyli-amiinia. Sen jälkeen kun jäähdytyshaude oli poistettu, reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa, lopuksi kaadettiin jäihin ja uutettiin eetterillä. Orgaa-15 ninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Sen jälkeen kun raakatuote oli suodatettu pienen kolonnin läpi (silikageeli, eluointiaine: heksaani/etikkaesteri = 9:1) ja oli kiteytetty heksaanista saatiin 5 g 1,2,3,4-tetrahydro-1,4,4-trimetyyli-7-kinolinyyli-metyyliketonia 20 heikosti kellertävinä kiteinä, joiden sp. oli 46 - 48 °C.
Esimerkki 6
Vastaavasti kuten esimerkissä 5 saatiin 6,5 g:sta 6-asetyyli-l,4-bentsodioksaania ja 16,4 g:sta dietyyli-4-karbetoksi-bentsyyli)fosfonaattia sen jälkeen kun raaka-·· 25 tuote oli suodatettu kolonnin läpi (silikageeli, eluoin tiaine: heksaani/etikkaesteri = 9:1) ja oli uudelleenki-teytetty heksaani/etikkaesteristä 7,3 g etyyli p-[(E)-2-(1,4-bentsodioksan-6-yyli)propenyyli]bentsoaattiavärittö-minä kiteinä, joiden sp. oli 64 - 66 °C.
30 Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saatiin hydrolysoi- ; maila näin saatu esteri p-[(E)-2-(l,4-bentsodioksan-6-yy- li)propenyyli]bentsoehappo valkoisina kiteinä, joiden sp. on 172 - 173 °C (etikkaesteristä).
20 96204
Esimerkki 7
Vastaavasti, kuten esimerkissä 5 saatiin 3,2 g:sta 6-asetyyli-l,4-bentsoditiaania ja 7,4 g:sta dietyyli 4-karbetoksi-bentsyyli)fosfonaattia sen jälkeen kun raaka-5 tuote oli suodatettu kolonnin läpi (silikageeli, eluoin-tiaine: heksaani/etikkaesteri = 4:1) ja oli uudelleenki-teytetty heksaani/etikkaesteristä 3,1 g etyyli p-[(E)-2-(1,4-bentsoditian-6-yyli)propenyyli]bentsoaattia värittöminä kiteinä, joiden sp. on 90 - 92 °C.
10 Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan hydrolysoi malla näin saatu esteri kaliumhydroksidilla ja uudelleen-kiteyttämällä etikkaesteri/heksaanista p- [ (E)-2-(1,4-bent-soditian-6-yyli)propenyyli]bentsoehappo valkoisina kiteinä, joiden sp. on 236 - 237 °C.
15 Esimerkki 8 15,1 g 0,2,2-trimetyyli-l,3-bentsodioksol-5-metano-lia liuotettiin 450 ml:aan asetonitriiliä ja sekoitettiin 3,5 tuntia 50 °C:ssa 24,6 g:n kanssa trifenyylifosfiini-hydrobromidia. Tämän jälkeen haihdutettiin vakuumissa. 20 Jäännös jaettiin 80 prosenttisen etanolin ja heksaanin välillä (kulloinkin kolme kertaa 600 ml); vesipitoinen etanolifaasi haihdutettiin vakuumissa, liuotettiin dikloo-rimetaaniin, kuivattiin natriumsulfaatilla, haihdutettiin ja kuivattiin vakuumissa; 39,6 g [0-(2,2-dimetyyli-l,3-25 bentsodioksol-5-yyli)etyyli]trifenyylifosfoniumbromidia beigen värisenä vaahtona, joka ei kiteytynyt, mutta, joka oli ohutkerroskromatografiän mukaan (CH2C12+ 5 % MeOH) käytännöllisesti katsoen puhdasta.
12,5 g tätä fosfoniumsuolaa ja 4,7 g 4-formyyli-30 bentsoehappometyyliesteriä keitettiin 80 ml:ssa 1,2-buty-! leenioksidia argon-atmosfäärissä 16 tunnin ajan paluujääh dyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen tuote jaettiin heksaanin (3 kertaa 300 ml) ja 70-pros. etanolin (3 kertaa 150 ml) välillä. Vesipitoiset etanoli-faasit uutettiin lopuksi 35 vielä kolme kertaa heksaanilla ja 10 %:sella etyyliasetaa- 21 - 96204 tiliä. Haihduttamisen jälkeen saatiin 5,46 g heksaani-uu-tetta (A) ja 1,23 g heksaani-etyyliasetaatti-uutetta (B). Uute A antoi tulokseksi heksaanista 2,39 g kiteistä, puhdasta p-[(E )-2-(2,2-dimetyyli-l,3-bentsodioksol-5-yyli)-5 propenyyli]bentsoehappometyyliesteriä, jonka sp. oli 72 -74 °C. Uutteen A ja uutteen B emäliuokset kromatografioi-tiin yhdesssä silikageelillä käyttäen eluointiaineena hek-saania + 5 %:sta etyyliasetaattia, jolloin vielä saatiin 0,7 g tuotetta, jonka sulamispiste oli 73 - 75 °C.
10 Esimerkki 9 A. 3,87 g:aan natriumhydridiä (50 % mineraaliöljyssä) 50 mlrssa dimetyyliformamidia lisättiin argon-atmosfäärissä ja jäällä jäähdyttäen 24,2 g 0-(dietoksifos-finyyli)-p-toluyylihappoetyyliesteriä. Seosta sekoitettiin 15 huoneenlämpötilassa, kunnes vedyn kehittyminen oli päättynyt. Tämän jälkeen tiputettiin jää/metanoli-jäähdytyksen alaisena hitaasti liuos, jossa oli 15 g 3,4-dihydro-3,3-dimetyyli-2H-l,5-bentsoditiepin-7-yyli-metyyliketonia 50 mlrssa dimetyyliformamidia, jolloin sisälämpötila kohosi 20 35 °C:een. Edelleen puolen tunnin kuluttua reaktioseos pan tiin jää/keittosuolaan ja uutettiin eetterillä. Eetteripi-toinen liuos pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatil-la ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Kromatografroimalla silikageelillä (petrolieetteri/etyyliasetaatti: 25 97/3) saatiin tulokseksi 16,2 g raakatuotetta, josta saa tiin heksaanista uudelleenkoteytyksen jälkeen 12,6 g p-[(E )-2-( 3, 4-dihydro-3,3-dimetyyli-2H-l, 5-bentsoditiepin-7-yyli)propenyyli]bentsoehappoetyyliesteriä, vaaleankeltaisina kiteinä, joiden sp. oli 99 °C.
30 Lähtöainetta valmistettiin seuraavasti: B. 5,55 g:aan natriumhydridiä (50 % mineraaliöljyssä) 150 mlrssa dimetyylisulfoksidia tiputettiin hitaasti jäähdyttäen 15 g dimerkaptobentseeniä, jolloin sisälämpötila pidettiin 15 - 23 °C:een välillä. Lopuksi sekoitet- 35 tiin 1 tunti huonenlämpötilassa ja reaktioseos jäähdytet- * « 22 - 96204 tiin jää/metanolilla. Tämän jälkeen lisättiin 50 g 2,2-dimetyylipropaanidiolia-ditosylaattia kiinteässä muodossa yhtenä annoksena ja reaktioseosta lämmitettiin 3 tunnin ajan 80 °C:ssa. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytettiin, 5 kaadettiin jäihin, uutettiin eetterillä, uute pestiin vedellä ja kuivattiin. Sen jälkeen kun liuotin oli haihdutettu, saatiin keltainen öljy, joka kromatografioitiin silikageelillä (petrolieetteri/etyyliasetaatti: 99:1).
Saatiin 14 g 3,4-dihydro-3,3-dimetyyli-2H-l,5-bentsoditi-10 epiiniä värittömänä öljynä.
C. 13,3 g 3,4-dihydro-3,3-dimetyyli-2H-l,5-bentso-ditiepiiniä liuotettiin argon-atmosfäärissä 110 ml:aan etyleenikloridia ja -10 °C:ssa lisättiin peräjälkeen annoksittain 10,1 ml asetyylikloridia ja 19 g alumiinitriklori-15 dia. Tämän jälkeen sekoitettiin 2 1/2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, reaktioseos kaadettiin jäihin ja uutettiin eetterillä. Uute pestiin laimennetulla natronlipeällä ja vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatiin 15,6 g 3,4-dihydro-3,3-dimetyyli-2H-l,5-bentsoditiepin-7-yyli-20 metyyliketonia ruskehtavina kiteinä.
Esimerkki 10
Vastaavasti kuten esimerkissä 9. saatiin 3,4-dihyd-ro-3,3-dimetyyli-2H-l,5-bentsodioksepin-7-yyli-metyylike-tonista p-[(E )-2-(3,4-dihydro-3,3-dimetyyli-2H-l,5-bent-25 sodioksepin-7-yyli)propenyyli]bentsoehappoetyyliesteri, jonka sp. oli 50 - 51 °C. Lähtöainetta valmistettiin vastaavasti kuten esimerkissä 9, kohdassa B ja C lähtien py-rokatekiinista3,4-dihydro-3,3-dimetyyli-2H-l,5-bentsodio-ksepiinin kautta.
30 Esimerkki 11
Vastaavasti kuten esimerkissä 9 saatiin 3,4-dihyd-ro-3-metyyli-2H-1,5-bentsoditiepin-7-yy 1 i-metyy 1 iketonista p- [ (E )-2-(3,4-dihydro-3-metyyli-2H-1,5-bentsoditiepin-7-yyli)propenyyli]bentsoehappoetyyliesteri, sulamispisteen 35 ollessa 68 - 70 °C. Lähtöainetta valmistettiin vastaavasti 23 - 96204 kuten esimerkissä 9 kohdassa B ja C 3,4-dihydro-3-metyyli-2H-1,5-bentsoditiepiinin kautta.
Esimerkki 12
Vastaavasti kuten esimerkissä 9 saatiin 3,4-dihy-5 dro-2H-l,5-bentsoditiepin-7-yyli-metyyliketonista p-[(E)- 2-( 3,4-dihydro-2H-l, 5-bentsoditiepin-7-yyli )propenyyli] -bentsoehappoetyyliesteri, sulamispisteen ollessa 98 - 99 °C. Lähtöainetta valmistettiin vastaavasti kuten esimerkissä 9. kohdassa B ja C 3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoditiepiinin 10 kautta.
Esimerkki 13 4,9 g 2,3,4,5-tetrahydro-0-metyyli-l-bentsoksepii-ni-8-metanolia liuotettiin 50 ml:aan asetonitriiliä ja lisättiin 13 g trifenyylifosfiinihydrobromidia. Reaktio-15 seosta sekoitettiin 24 tuntia 40 °C:ssa, tämän jälkeen pääosa liuotinta poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös jaettiin heksaanin ja etanoli/veden välillä (8:2). Raskas faasi haihdutettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 11,96 g valkoista fosfoniumsuolaa. 6,29 g fosfoniumsuolaa liuotet-20 tiin 13 ml:aan butyleenioksidia, lisättiin 2,6 g 4-formyy-libentsoehappoetyyliesteriä ja kuumennettiin 18 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Tämän jälkeen pääosa liuotinta poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös jaettiin heksaanin ja etanoli/veden (8:2) välillä. Kevyt faasi kuivat- : 25 tiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Kromatografi- oimalla silikageelillä (petrolieetteri/etyyliasetaatti (97:3) ja uudelleenkiteyttämällä heksaanista saatiin tulokseksi 1,4 g p-[(E)-2-(2,3,4,5-tetrahydro-l-bentsokse-pin-8-yyli)propenyyli]bentsoehappoetyyliesteriä, sulamis-30 pisteen ollessa 71 - 72 °C.
• Lähtöainetta valmistettiin seuraavasti: m-bromifenolin annettiin reagoida γ-butyrolaktonin kanssa vastaavasti kuten esimerkissä 17, kohdassa B, C ja D 8-bromi-2,3,4,5-tetrahydro-l-bentsoksepiiniksi.
• » 24 - 96204 B. 7,3 g 8-bromi-2,3,4,5-tetrahydro-l-bentsokse-piiniä ja 30 ml abs. tetrahydrofuraania pantiin argon-atmosfäärissä 930 mg:aan Mg-lastuja ja pieneen määrään jodia. Reaktio käynnistettiin lisäämällä muutama tippa 1,2-5 dibromietaania ja se oli päättynyt 2 tunnin kuluttua. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytettiin -10 °C:een ja ylimäärä asetaldehydia tislattiin reaktioastiaan. 10 minuutin kuluttua hydrolysoitiin kyllästetyllä Na4Cl-liuoksella, uutettiin eetterillä, pestiin vedellä, kuivattiin ja haih-10 dutettiin kuiviin.Kromatografioimalla silikageelillä (pet- rolieetteri/etyyliasetaatti 3:1) saatiin tulokseksi 4,93 g 2,3,4,5-tetrahydro-0-metyyli-l-bentsoksepin-8-metanolia värittömänä öljynä.
Esimerkki 14 15 Vastaavasti kuten esimerkissä 13. saatiin 2,3,4,5- tetrahydro-0-metyyli-3,3-dimetyyli-2H-l-bentsotiepiini-8-metanolistap-[(E )-2-(2,3,4,5-tetrahydro-3,3-dimetyyli-2H- l-bentsotiepin-8-yyli)propenyyli]bentsoehappometyylieste-ri, sulamispisteen ollessa 82-84 °C. Lähtöainetta valmis-20 tettiin vastaavasti, kuten esimerkissä 13, kohdassa B 8-bromi-2,3,4,5-tetrahydro-l-bentsotiepiinistä.
Esimerkki 15
Vastaavasti kuten esimerkissä 13. saatiin 2,3,4,5-tetrahydro-0-metyyli-l-bentsoksepiini-7-metanolistap[(E)-· 25 2-( 2,3,4, 5-tetrahydro-l-bentsoksepin-7-yyli )propenyyli]- bentsoehappoetyyliesteri, sulamispisteen ollessa 60 - 61 °C. Lähtöainetta valmistettiin seuraavasti: 6,90 g:aan 2,3,4,5-tetrahydro-l-bentsoksepin-7-yyli metyyliketonia 60 ml:ssa metanolia lisättiin annoksittain 30 ja sekoittaen 0 °C:ssa 2,33 g NaBH4:ää. Puolen tunnin ku-: luttua reaktioseos kaadettiin jäihin, uutettiin eetteril lä, uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Kromatografioimalla silikageelillä (petrolieetteri/etyy-liasetaatti: 8:2) saatiin 5,71 g 2,3,4,5-tetrahydro-0-me-35 tyyli-l-bentsoksepin-7-metanolia värittömänä öljynä.
25 96204 2,3,4, 5-tetrahydro-l-bentsoksepin-7-yyli-metyylike-tonia valmistettiin vastaavasti, kuten esimerkissä 18, kohdassa B Friedel-Crafts-reaktiolla 2,3,4,5-tetrahydro-l-bentsoksepiinistä.
5 Esimerkki 16 1,3 g:aan natriumhydridiä (50 % mineraaliöljyssä) 28 ml:ssa dimetyyliformamidia tiputettiin hitaasti 8,85 g 0- (dietoksifosfinyyli)-p-toluyylihappoetyyliesteriä.Reak-tioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa, kunnes vedyn- 10 kehittyminen oli päättynyt. Tämän jälkeen lisättiin 4,2 g 2,3,4,5-tetrahydro-3,3-dimetyyli-l-bentsotiepin-7-yylime-tyyliketonia ja reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen kaadettiin jäähän/keitto-suolaan, uutettiin eetterillä, eetteripitoinen liuos pes-15 tiin vedellä ja kuivattiin ja haihdutettiin. Kromatografi-oimalla silikageelillä (petrolieetteri/etyyliasetaatti (95:5)) ja uudelleenkiteyttämällä heksaanista saatiin tulokseksi 4 g p-[(E )-2-(2,3,4,5-tetrahydro-3,3-dimetyyli- 1- bentsotiepin-7-yyli )propenyyli ] bentsoehappoetyylieste-20 riä, jonka sp. on 96 - 97 °C.
Lähtöainetta valmistettiin seuraavasti: 17,8 g 3,3-dimetyyliglutaarihappoanhydridiä kuumennettiin 130 ml:ssa abs. etanolia yön ajan paluujäähdyttäen, reaktioliuos kuivattiin (korkeavakuumissa), liuotet-* 25 tiin 625 ml:aan bentseeniä, ja sekoitettiin 2 tuntia huo neenlämpötilassa 2,1 ml:n kanssa dimetyyliformamidia ja 62,5 ml:n kanssa oksalyylikloridia. Tämän jälkeen reaktio-seos haihdutettiin alennetussa paineessa, näin saatu hap-pokloridi liuotettiin 80 ml:aan sykloheksaania ja argon-30 atmosfäärissä tiputettiin paluujäähdyttäen kiehuvaan liuokseen, joka koostui 20,4 g:sta 2-merkaptopyridiini-l-oksidi-Na:ta, 1,4 g:sta dimetyyliaminopyridiiniä, 53,7 g:sta jodoformia ja 620 ml:sta syklohekseeniä. 3 tunnin kuluttua jäähdytettiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Sen 35 jälkeen kun oli kromatografioitu silikageelillä (petroli- 26 - 96204 eetteri/etyyliasetaatti: 9:1) saatiin 14,8 g etyyli-4-jo-do-3,3-dimetyylibutyraattia. Antamalla tämän yhdisteen reagoida Na-tiofenolaatin kanssa ja lopuksi hydrolysoimalla saatiin tulokseksi 4-fenyylimerkapto-3,3-dimetyylivoi-5 happo, joka muutettiin happokloridin kautta 3,4-dihydro- 3,3-dimetyyli-l-bentsotiepin-5(2H)-oniksi. Pelkistämällä ketoni vastaavasti kuten esimerkissä 17, kohdassa D ja asetyloimalla vastaavasti kuten esimerkissä 9, kohdassa C, saatiin2,3,4,5-tetrahydro-3,3-dimetyyli-l-bentsotiepin-7-10 yyli-metyyliketoni.
Esimerkki 17 A. Vastaavasti kuten esimerkissä 16. saatiin 2,3,4,5-tetrahydro-l-bentsotiepin-8-yyli metyyliketonista p-[(E )-2-(2,3,4,5-tetrahydro-l-bentsotiepin-8-yyli)prope- 15 nyyli]bentsoehappoetyyliesteri, jonka sp. oli 63 - 64 °C.
Lähtöainetta valmistettiin seuraavasti: B. 3,74 g natriumia liuotettiin argon-atmosfäärissä 77 ml:aan absoluuttista etanolia. Liuokseen lisättiin tipoittain 25 g m-bromitiofenolia ja kuumennettiin paluu- 20 jäähdyttäen. Tämän jälkeen lisättiin 12,4 ml ά-butyrolak- tonia, ja reaktioseosta lämmitettiin 5 tunnin ajan 110 °C:ssa. Erottunut karboksyylihappo-natriumsuola suodatettiin erilleen, pestiin pienellä määrällä eetteriä ja liuotettiin 300 ml:aan vettä. Liuos saatettiin jäällä jäähdyt-25 täen IN HCl:llä pH-arvoon 2, vapaa karboksyylihappo uutettiin eetterillä, eetteripitoinen liuos kuivattiin ja haihdutettiin. Saatiin 33,1 g 4-(m-bromifenyylimerkapto)-voi-happoa.
C. 33,1 g näin saatua happoa lämmitettiin 275 g:n 30 kanssa polyfosforihappoa ja 550 ml:n kanssa 0-ksylolia 24 tunnin ajan intensiivisesti sekoittaen 120 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen hydrolysoitiin jäällä, laimennettiin vedellä ja uutettiin eetterillä, orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Kromatografioimalla 35 silikageelillä (petrolieetteri/etyyliasetaatti (9:1)) saa- 27 96204 tiin 22,1 g 8-bromi-3,4-dihydro-l-bentsotiepin-5-(2H)onia ruskehtavana öljynä.
D. 15,6 g 8-bromi-3,4-dihydro-l-bentsotiepin-5-(2H)onia liuotettiin 70 ml:aan dietyleeniglykolia. Liuok- 5 seen lisättiin 6,55 ml hydratsiinihydraattia ja 7,5 g kiinteätä KOH:ta ja kuumennettiin paluujäähdyttäen noin 30 tuntia 180 - 190 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen kaadettiin jäihin ja uutettiin eetterillä. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Kromatografioimalla 10 silikageelillä käyttäen petrolieetteriä saatiin 10,7 g 8-bromi-2,3,4,5-tetrahydro-l-bentsotiepiiniä värittömänä öljynä.
E. Edellä saatu bromidi muutettiin vastaavasti kuten esimerkissä 13, viimeisessä kohdassa Grignard-reak- 15 tiolla 2,3,4,5-tetrahydro-0-metyyli-l-bentsotiepiini-8- metanoliksi.
F. 7,80 g 2,3,4,5-tetrahydro-0-metyyli-l-bentso-tiepiini-8-metanolia liuotettiin 100 ml:aan metyleeniklo-ridia, lisättiin 50 g Mn02:ta ja reaktioseosta sekoitettiin 20 yön ajan. Tämän jälkeen suodatettiin suodatinapuaineen kautta erilleen ja liuos haihdutettiin. Saatiin 7,30 g 2.3.4.5- tetrahydro-l-bentsotiepin-8-yyli metyyliketonia värittömänä öljynä.
Esimerkki 18 - 25 A. Vastaavasti kuten esimerkissä 16 valmistettiin 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyyli-l-bentsotiepin-7-yyli metyy-liketonistap-[(E )-2-(2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-l-bent-sotiepin-7-yyli)propenyyli]bentsoehappoetyyliesteri, sulamispisteen ollessa 65 °C. Lähtöainetta saatiin seuraavas- 30 ti: .1 B. 3,32 g 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-l-bentso- tiepiinia lisättiin argon-atmosfäärissä 0 °C:ssa liuokseen, jossa on 2,64 ml asetyylikloridia ja 4,96 g AlCl3:a 80 ml:-ssa etyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin yön ajan 35 huoneenlämpötilassa, tämän jälkeen kaadettiin jäihin, uu- 28 - 96204 tettiin eetterillä, orgaaninen faasi pestiin IN natronli-peällä ja vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Saatiin 3,66 g 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-l-bentsotiepin-7-yyli metyyliketonia ruskehtavana öljynä.
5 Esimerkki 19
Vastaavasti kuten esimerkissä 16 saatiin 2,3,4,5-tetrahydro-l-bentsotiepin-7-yyli metyyliketonista p-[(E)- 2-(2,3,4, 5-tetrahydro-l-bentsotiepin-7-yyli )propenyyli] -bentsoehappoetyyliesteri, jonka sp. oli 98 - 101 °C. Lähtö-10 ainetta valmistettiin seuraavasti: 3,4-dihydro-l-bentsotiepin-5H-2-oni (valmistettu tiofenolista vastaavasti kuten esimerkissä 17, kohdassa B ja C, muutettiin vastaavasti kuten esimerkissä 17, kohdassa D, 2,3,4,5-tetrahydro-l-bentsotiepiiniksi, josta saa-15 tiin vastaavasti kuten esimerkissä 18, kohdassa B, Frie- del-Crafts-reaktiolla 2,3,4,5-tetrahydro-l-bentsotiepin- 7-yyli metyyliketoni.
Esimerkki 20
Vastaavasti kuten esimerkissä 16 valmistettiin 20 2,3,4,5-tetrahydro-5,5-dimetyyli-l-bentsotiepin-7-yylime- tyyliketonistap-[(E )-2-(2,3,4,5-tetrahydro-5,5-dimetyyli-l-bentsotiepin-7-yyli )propenyyli] bentsoehappoetyyliesteri, sulamispisteen ollessa 65 - 66 °C. Lähtöainetta valmistettiin seuraavasti ·· 25 Liuokseen, jossa oli 20,0 g metoksimetyylitrifenyy- lifosfoniumkloridia 60 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofu-raania lisättiin argon-atmosfäärissä 0 °C:ssa tipoittain 43 ml 1,4N n-butyylilitiumia heksaanissa. Seosta sekoitettiin 1/4 tunnin ajan, tämän jälkeen lisättiin 8,02 g 3,4-dihy-. 30 dro-l-bentsotiepin-5-(2H)-onia, pieneen määrään tetrahyd- • rofuraania liuotettuna. 5 minuutin kuluttua jäähdytyshaude poistettiin ja reaktioseosta sekoitettiin vielä 1 1/2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseos jaettiin petrolieetterin ja etanoli/veden (8:2) välillä, 35 kevyempi faasi pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaa- 29 · 962C4 tiliä ja haihdutettiin. Saatiin 11,8 g raakatuotetta, joka liuotettiin 80 ml:aan tetrahydrofuraania ja johon lisättiin argon-atmosfäärissä 100 ml 35 %:sta per kloorihappoa. Reaktioseosta sekoitettiin yön ajan, kaadettiin jäihin, 5 uutettiin eetterillä, pestiin 5 %:sella soodaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Kromatografioimalla silika-geelillä (petrolieetteri/etyyliasetaatti: 92:8) saatiin tulokseksi 5,04 g 2,3,4,5-tetrahydro-l-bentsotiepiini-5-karboksialdehydiä värittömänä öljynä.
10 Näin saatu tuote liuotettiin 50 ml:aan tert.-buta- nolia ja argon-atmosfäärissä lisättiin 3,37 g kalium-tert.-butylaattia. Sen jälkeen kun oli pidetty 10 min. ajan huoneenlämpötilassa reaktioseos jäähdytettiin 0 °C:een ja lisättiin 2,17 ml metyylijodidia. Tämän jälkeen reak-15 tioseosta sekoitettiin 3 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, kaadettiin jäihin, uutettiin eetterillä, pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin. Sen jälkeen kun liuotin oli haihdutettu ja oli kromatografioitu sili-kageelillä (petrolieetteri/etyyliasetaatti 92:8) saatiin 20 3,29 g 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-l-bentsotiepiini-5- karboksialdehydia.
Näin saatu tuote liuotettiin 20 ml:aan dietyleeni glykolia ja lisättiin 1,67 ml hydratsiinihydraattia ja 2,81 g K0H:ta. Reaktioseos lämmitettiin hitaasti 120 °C:-!· 25 een, pidettiin puoli tuntia tässä lämpötilassa ja sitten lämmitettiin 180 °C:een. 3 tunnin kuluttua jäähdytettiin, jaettiin petrolieetterin ja veden välillä ja orgaaninen faasi pestiin vedellä. Sen jälkeen kun oli kuivattu ja haihdutettu kuiviin ja kromatografioitu (petrolieetteri) 30 saatiin tulokseksi 2,4 g 2,3,4,5-tetrahydro-5,5-dimetyyli- ; 1-bentsotiepiiniä värittömänä öljynä.
Näin saatu tuote muutettiin vastaavasti kuten esi merkissä 18, kohdassa B, Friedel-Crafts-reaktiolla 2,3,4,5-tetrahydro-5,5-dimetyyli-bentsotiepin-7-yyli me-35 tyyliketoniksi.
30 96204
Esimerkki 21 4,0 g:aan p-[(E )-2-(2,3,4,5-tetrahydro-l-bentso-tiepin-7-yyli)propenyyli]bentsoehappoetyyliesteriä lisättiin 30 ml:ssa metyleenikloridia 6,05 g m-klooriperbent-5 soehappoa (85 %) ja pidettiin 24 tunnin ajan noin +5 °C:-ssa. Tämän jälkeen laimennettiin metyleenikloridilla, pestiin bisulfiittiliuoksella ja soodaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Uudelleenkiteyttämällä etyyliasetaat-ti/heksaanista saatiin tulokseksi 3,7 g p-[(E)-2-10 ( 2 ' , 3 ' , 4 ' ,5'-tetrahydro-l-bentsotiepin-7'-yyli)propenyy- li]bentsoehappoetyyliesteri-l',1'-dioksidiavaaleankeltai-sina kiteinä, joiden sp. oli 147 - 148 °C.
Vastaavasti valmistettiin: p- [ (E )-2-( 2 ' , 3 ' , 4 ' , 5 ' -tetrahydro-l-bentsotiepin-8' -15 yyli)propenyyli]bentsoehappoetyyliesteri-l',1'-dioksidia, sp.: 117 - 119 °C, p- [ ( E ) -2- (2^3^4^51 -tetrahydro-5 ' , 5 ' -dimetyyli-1-bentsotiepin-7'-yyli)propenyyli]bentsoehappoetyyliesteri-1',1’-dioksidia, sp.: 142 - 143 °C, 20 p- [ (E )-2-( 2 ', 3', 4', 5' -tetrahydro-3', 3' -dimetyyli-1- bentsotiepin-7'-yyli)propenyyli]bentsoehappoetyyliesteri-1',1'-dioksidia, sp.: 155 - 156 °C, p-[(E)-2-(3',4*-dihydro-3',3'-dimetyyli-2'-H-l,5-bentsoditiepin-7'-yyli)propenyyli]bentsoehappoetyylieste-25 ri-1',1',5',5'-tetroksidia, sp.: 175 - 176 °C.
Esimerkki 22
Liuokseen, jossa oli 4,47 g 2,3,4,5-tetrahydro-0-metyyli-l-metyyli-lH-l-bentsatsepiini-7-metanolia 50 ml:-ssa asetonitriiliä lisättiin 9,73 g trifenyylifosfiinihyd-30 robromidia. Reaktioseosta sekoitettiin 20 tuntia 30 °C:ssa, haihdutettiin ja jäännös jaettiin heksaanin ja vesipitoisen etanolin (8:2) välillä. Alempi faasi haihdutettiin, tuote liuotettiin metyleenikloridiin, liuos kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 12,3 g fosfoniumsuolaa pu-35 nertavina kiteinä. 10,7 g fosfoniumsuolaa suspensoitiin 9620 31 argon-atmosfäärissä 40 ml:aan absoluuttista tetrahydrofu-raania ja 0 °C:ssa deprotonoitiin 20,7 ml:11a 1,4M n-butyy-lilitiumliuosta. 15 min. kuluttua tummanpunaiseen liuokseen lisättiin 4,76 g 4-formyylibentsoehappometyyliesteriä 5 ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 1/2 tunnin ajan. Tämän jälkeen kaadettiin jäihin, uutettiin eetterillä, pestiin vedellä ja kuivattiin ja haihdutettiin. Kromatografi-oimalla silikageelillä (petrolieetteri/etyyliasetaatti (95:5)) ja uudelleenkiteyttämällä heksaani/etyyliasetaa-10 tista saatiin tulokseksi 3,06 g p-[(E )-2-(2,3,4,5-tetra-hydro-1-metyyli-1-bentsatsepin-7-yyliJpropenyyli[bentsoe-happometyyliesteriä vaaleankeltaisina kiteinä, joiden sp. oli 106 °C.
Lähtöainetta valmistettiin seuraavasti: 15 A. 45 ml:aan dimetyyliformamidia lisättiin argon- atmosfäärissä 16,2 ml fosforioksikloridia. Reaktion päätyttyä lisättiin 7,30 g 2,3,4,5-tetrahydro-l-metyyli-lH-l-bentsatsepiiniä ja reaktioseosta sekoitettiin 5 tuntia 70 °C:ssa. Tämän jälkeen kaadettiin jäihin, saatettiin natron-20 lipeällä alkaliseksi, uutettiin eetterillä, pestiin vedel lä, kuivattiin ja haihdutettiin. Kromatografioimalla silikageelillä (petrolieetteri/etyyliasetaatti (87:13)) saatiin tulokseksi 4,38 g 2,3,4,5-tetrahydro-l-metyyli-lH-l-bentsatsepi ini-7-karboksialdehydia.
* 25 1,04 g:sta magnesiumlastuja ja 2,30 ml:sta metyyli- jodidia valmistettiin argonatmosfäärissä 40 ml:ssa absoluuttista eetteriä Grignard-reagenssi. Tähän Grignard-liu-okseen tiputettiin huoneenlämpötilassa hitaasti liuos, jossa oli 4,38 g 2,3,4,5-tetrahydro-l-metyyli-lH-l-bent-30 satsepiini-7-karboksialdehydia 10 ml:ssa eetteriä. Reak tioseosta sekoitettiin 2 tuntia, tämän jälkeen hydrolysoitiin kyllästetyllä ammoniumkloridiliuoksella, uutettiin eetterillä, pestiin vedellä ja kuivattiin. Haihduttamisen jälkeen saatiin 4,47 g 2,3,4,5-tetrahydro-0-metyyli-l-me-35 tyyli-lH-l-bentsatsepiini-7-metanolia keltaisena öljynä.
« 32 - 96204
Esimerkki 23
Liuokseen, jossa oli 1,2 g p-[(E )-2-(2,3,4,5-tet-rahydro-5-metyyli-l-bentsotiepin-7-yyli )propenyyli]bent-soehappoetyyliesteriä 30 ml:ssa etanolia lisättiin 5 ml 5 vettä, joka sisälsi 0,8 g NaOH:ta. Reaktioseosta sekoitettiin yön ajan 35 °C:ssa, kaadettiin jäihin, saatettiin hap-pameksi HCl:llä ja uutettiin eetterillä. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Sen jälkeen kun oli uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista saatiin tu-10 lokseksi 885 mg p-[(E)-2-(2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-l-bentsotiepin-7-yyli)propenyyli]bentsoehappoa valkoisina kiteinä, joiden sp. oli 186 °C.
Vastaavalla tavalla valmistettiin: p-[(E )-2-(3,4-dihydro-3-metyyli-2H-l,5-bentsoditi-15 epin-7-yyli)propenyyli]bentsoehappoa, sp.: 188 - 189 °C, p- [ ( E) -2- ( 2 ' , 3 ' , 4 ' , 5 ' -tetrahydro-3', 3' -dimetyyli-1-bentsotiepin-7' -yyli )propenyyli]bentsoehappo-l ’, 1' -dioksidia, sp.: 250 - 253 °C, p- [ (E)-2-( 2 ', 3 ', 4' , 5' -tetrahydro-l-bentsotiepin-7' -20 yyli)propenyyli]bentsoehappo-l',1’-dioksidia, sp. : 240 - 241 °C, p—[(E) — 2 — (3,4-dihydro-3,3-dimetyyli-2H-l,5-bent-soditiepin-7'-yyli)propenyyli]bentsoehappoa, sp. : 212 - 213 °C, : 25 p-[(E)-2-(2',3' ,4', 5'-tetrahydro-5', 5'-dimetyyli-1- bentsotiepin-7 ’ -yyli )propenyyli]bentsoehappo-l', 1' -dioksidia, sp.: 225 - 226 °C, p- [ (E )-2-( 2', 3', 4', 5' -tetrahydro-l-bentsotiepin-8' -yyli)propenyyli]bentsoehappo-l',1'-dioksidia, sp.: 219 -30 220 °C, ·♦ p-[(E )-2-(2,3,4,5-tetrahydro-l-bentsotiepin-7'-yy li Jpropenyyli]bentsoehappoa, sp.:217-218°C, p-[(E )-2-(2,3,4,5-tetrahydro-5,5-dimetyyli-1-bent-sotiepin-7-yyli)propenyyli]bentsoehappoa, sp. : 178 - 179 35 °C, p-[(E )-2-(3,4-dihydro-3,3-dimetyyli-2H-l,5-bentsodioks- »· 33 - 96204 epin-7-yyli)propenyyli]bentsoehappoa, sp.: 198 - 199 °C, p-[(E)-2-(2,3,4, 5-tetrahydro-l-bentsotiepin-8-yy-li)propenyyli]bentsoehappoa, sp.: 217 - 218 °C.
Esimerkki 24 5 Vastaavasti kuten esimerkissä 22. valmistettiin 3,4-dihydro-0-3,3-trimetyyli-2H-l, 5-bentsoditiepin-7-yyli-metanolista p-[(E)-2-(3,4-dihydro-3,3-dimetyyli-2H-l,5- bentsoditiepin-7-yyli)propenyyli]bentsoehappometyylieste-riä,jonka sp. oli 142 - 143 °C. Lähtöaine syntetisoitiin 10 esimerkissä 9C. valmistetusta 3,4-dihydro-3,3-dimetyyli- 2H-1,5-bentsoditiepin-7-yyli-metyyliketonista natriumboo-rihydridi-pelkistyksellä.
Esimerkki 25
Vastaavasti kuten esimerkissä 13. (kohdat A ja B), 15 mutta käyttäen 4-formyylibentsoehappometyyliä etyylieste- rin sijasta karbonyylikomponenttina, valmistettiin p-[(E)-2-(2,3,4, 5-tetrahydro-5-metyyli-l-bentsotiepin-8-yyli )pro-penyyli]bentsoehappometyyliesteri,jonka sp. oli 88 - 89 °C.
Lähtöainetta valmistettiin seuraavasti: 20 Ensiksi m-bromitiofenoli muutettiin 8-bromi-3,4- dihydro-l-bentsotiepin-5-(2H)-oniksi, kuten esimerkissä 17. kuvattiin. Tämä ketoni metyloitiin MeMglrllä eetterissä ja tulokseksi saatava tertiäärinen alkoholi deoksige-noitiin seuraavasti: 22,85 g pantiin argonatmosfäärissä * 25 250 ml:aan heksaania ja peräjälkeen lisättiin 75,1 g Nal:- tä, 26,4 ml asetonitriiliä ja 63,5 ml Me3SiCl:ää. Sekoitettiin yön ajan huoneenlämpötilassa, kaadettiin jäihin, uutettiin eetterillä, pestiin bisulfiitti-liuoksella ja vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Kromatografioimalla 30 silikageelillä käyttäen petrolieetteriä saatiin tulokseksi 18,1 g 8-bromi-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-l-bentsoti-epiiniä vaaleankeltaisena öljynä.
Esimerkki 26
Vastaavasti kuten esimerkissä 9 (kohdat A ja C) 35 valmistettiin2,3,4,5-tetrahydro-3-metyyli-l-bentsotiepii- 34 · 96204 nistä p-[(E)-2-(2,3,4,5-tetrahydro-3-metyyli-l-bentsoti-epin-7-yyli)propenyyli]bentsoehappoetyyliesteri, jonka sp. oli 46 - 49 °C.
Lähtöainetta valmistettiin seuraavasti: 5 Tiofenoli alkyloitiin l-bromi-3-kloori-2-metyyli- propaanilla K2C03:n läsnä ollessa asetonissa. Tulokseksi saatavaa primääristä kloridia pidennettiin yhdellä hiili-atomilla käyttäen apuna KCN/18-kruunu 6:tta asetonitrii-lissä. Suorittamalla emäksinen hydrolyysi, muodostamalla 10 rengas polyfosforihapon kanssa vastaavasti kuten esimerkissä 17(C) kuvattiin ja suorittamalla Wolf-Kishner-pel-kistys esimerkin 17(D) mukaisesti saatiin lopuksi tarvittava 2,3,4,5-tetrahydro-3-metyyli-2-bentsotiepiini värittömänä öljynä.
15 Esimerkki 27
Vastaavasti kuten esimerkissä 20. valmistettiin 3,4-dihydro-3-metyyli-l-bentsotiepin-5-(2H)-onistap-[(E )-2-(2,3,4,5-tetrahydro-3,5,5-trimetyyli-2H-l-bentsotiepin- 7-yyli)propenyyli]bentsoehappoetyyliesteri, jonka sp. oli 20 99 - 100 °C.
Esimerkki 28
Vastaavasti kuten esimerkissä 16 valmistettiin 2,3-dihydro-3,3-dimetyyli-l,4-bentsoksatiin-7-yyli-metyylike-tonista p-[(E )-2-(2,3-dihydro-3,3-dimetyyli-l,4-bentsok-* 25 satiin-7-yyli)propenyyli]bentsoehappoetyyliesteri, jonka sp. oli 69 - 70 °C.
Lähtöainetta valmistettiin seuraavasti: 4,11 ml 2-merkaptofenolia ja 27,4 g hienoksijauhettua K2C03:a lisättiin 40 ml:aan DMFrää ja 0 °C:ssa argonat-30 mosfäärissä lisättiin 4,08 ml β-metallyylikloridia. Annet-I tiin reagoida edelleen puolen tunnin ajan huoneenlämpöti lassa, kaadettiin jäihin ja uutettiin eetterillä. Sen jälkeen kun oli pesty vedellä, kuivattu ja haihdutettu saatiin 7,80 g vaaleankeltaista öljyä, joka liuotettiin 60 35 ml:aan kloroformia ja, jota kuumennettiin yön ajan paluu- 35 ~ 96204 jäähdyttäen, kun oli ensin lisätty 1 g p-tolueenisulfoni-happoa. Uuttamalla (eetteri) saatiin tulokseksi 6,96 g ohutkerroskromatografisesti yhtenäistä 2,3-dihydro-3,3-dimetyyli-1,4-bentsoksatiiniä värittömänä öljynä. Tämä 5 asetyloitiin vastaavasti kuten esimerkissä 18(B) aluese-lektiivisesti2,3-dihydro-3,3-dimetyyli-l,4-bentsoksatiin- 7-yyli-metyyliketoniksi.
Esimerkki 29
Vastaavasti kuten esimerkissä 22. valmistettiin 10 2,3,4, 5-tetrahydro-l,3,3, 5-tetrametyyli-lH-l, 5-bentsodiat- sepiinistä p-[(E)-2-(2,3,4,5-tetrahydro-l,3,3,5-tetrame-tyyli-lH-1,5-bentsodiatsepin-7-yyli )propenyyli]bentsoehap-pometyyliesteri, jonka sp. oli 120 - 121 °C.
Lähtöainetta valmistettiin seuraavasti: 15 Argonatmosfäärissä 120 mmol NaNH2:ta (50 % suspensio tolueenissa) lisättiin 40 ml:aan absoluuttista THF:ää. Sitten lisättiin 40 mmol t-BuOH:ta 10 ml:ssa THF:ää ja sekoitettiin 2 tuntia 50 °C:ssa. Tämän jälkeen tiputettiin 40 mmol (5,2 g) 1,3-diamino-N,N,2,2-tetrametyylipropaania, 20 20 ml:aan THF:ää liuotettuna ja sekoitettiin edelleen 1 tunnin ajan 50 °C:ssa. Jäähdytettiin 30 °C:een, laimennettiin 200 ml:lla THF:ää ja lisättiin 40 mmol (4,6 ml) 1,2-di-klooribentseeniä. 18 tunnin kuluttua uutettiin (eetteri). Kromatografioimalla raakatuote nopeasti silikageelillä 25 heksaania käyttäen saatiin tulokseksi 4,4 g punaisenrus-keita kiteitä.
Esimerkki 30 4,2 g:aan 3,4-dihydro-3,3-dimetyyli-2H-l,5-bentso-dioksepin-7-karboksyylihappoa lisättiin 3 ml S0Cl2:ta ja 30 kuumennettiin 1 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Ylimäärä ; reagenssia haihdutettiin vakuumissa ja tulokseksi saatava happokloridi kuivattiin korkeavakuumissa. Sitten se liuotettiin 70 ml:aan pyridiiniä ja 0 °C:ssa tiputettiin argonatmosfäärissä hitaasti liuos, jossa oli 4,05 g p-amino-35 bentsoehappoetyyliesteriä 70 ml:ssa pyridiiniä. Annettiin 36 96204 reagoida edelleen huoneenlämpötiulassa 2 tuntia, haihdutettiin 1/4 tilavuuteen ja jaettiin eetterin ja laimennetun HCl:n välillä. Orgaaninen faasi pestiin perusteellisesti H20:lla, kuivattiin ja haihdutettiin. Tällöin tuote 5 kiteytyi. Sen jälkeen kun oli jäähdytetty, imusuodatettu ja kuivattu saatiin 5,9 g p-(3,4-dihydro-3,3-dimetyyli-2H- 1,5-bentsodioksepiini-7-karboksiamido)bentsoehappoetyyli-esteriä värittöminä kiteinä, joiden sp. oli 181 - 182 °C.
Lähtöainetta valmistettiin seuraavasti: 10 A. 8,55 g 3,4-dihydro-3,3-dimetyyli-2H-l,5-bentso- dioksepiiniä (vrt. esimerkki 10.) liuotettiin 70 ml:aan CH2Cl2:ta ja 0 °C:ssa argonatmosfäärissä lisättiin liuos, jossa oli 8,0 g Br2:ta 30 ml:ssa CH2Cl2:ta. Lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja annettiin reagoida edelleen 1 tunnin 15 ajan. Sitten kaadettiin jäihin ja uutettiin eetterillä.
Pesemällä NaHC03-liuoksella ja vedellä, kuivaamalla ja haihduttamalla saatiin tulokseksi 13,35 g 7-bromi-3,4-di-hydro-3,3-dimetyyli-2H-l,5-bentsodioksepiiniä värittömänä öljynä, joka oli 94,5 %:sesti puhdasta ja sisälsi 4,7 % 20 lähtöainetta; sitä käytettiin edelleen raakana.
B. 6,0 g:sta näin saatua bromidia ja 675 mg:sta Mg-lastuja valmistettiin argonatmosfäärissä 25 ml:ssa THF:ää Grignard-liuos. 3 tunnin kuluttua oli metallointi päättynyt. Jäähdytettiin -10 °C:een ja 30 minuutin kuluessa 25 johdettiin voimakas C02-virta. Lisättiin varovasti jäätä, jaettiin laimennetun Na0H:n ja eetterin välillä, vesipitoinen faasi saatettiin kons. HCl:llä pH-arvoon 1 ja uutettiin jälleen eetterillä. Pesemällä vedellä, kuivaamalla ja haihduttamalla saatiin tulokseksi 4,2 g 3,4-dihydro-30 3,3-dimetyyli-2H-l, 5-bentsodioksepiini-7-karboksyylihappoa värittöminä kiteinä, joiden sp. oli 172 - 173 °C.
Esimerkki 31
Vastaavasti kuten esimerkissä 30. valmistettiin 3,4-dihydro-3,3-dimetyyli-2H-1,5-bentsoditiepin-7-karbok-35 syylihappokloridista p-(3,4-dihydro-3,3-dimetyyli-2H-l,5- 37 96204 bentsoditiepiini-7-karboksiamido)bentsoehappoetyylieste-riä, jonka sp. oli 180 - 181 °C.
Lähtöainetta valmistettiin vastaavasti kuten esimerkissä 30, kohdassa A ja B, jolloin bromauksessa käytet-5 tiin Fe-jauhetta katalysaattorina ja happokloridi valmistettiin haposta oksalyylikloridilla.
Esimerkki 32
Vastaavasti kuten esimerkissä 30. valmistettiin 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-l-bentsotiepin-8-karboksyy-10 lihappokloridista p-(2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-l-bent- sotiepiini-8-karboksiamido)bentsoehappoetyyliesteriä,jonka sp. oli 132 - 133 °C.
Esimerkki 33
Vastaavasti kuten esimerkissä 30 valmistettiin 15 2,3,4,5-tetrahydro-l-bentsotiepiini-8-karboksyylihappoklo- ridista p-(2,3,4,5-tetrahydro-l-bentsotiepiini-8-karbok-siamido)bentsoehappoetyyliesteriä, jonka sp. oli 100 °C.
Esimerkki 34
Vastaavasti kuten esimerkissä 30 valmistettiin 20 2,3,4,5-tetrahydro-l-bentsotiepin-7-karboksyylihappoklori- dista p-(2,3,4,5-tetrahydro-l-bentsotiepiini-7-karboksi-amido)bentsoehappoetyyliesteriä, jonka sp. oli 145 °C.
Lähtöainetta valmistettiin esimerkissä 30. kuvatun menetelmän mukaisesti 7-bromi-2,3,4, 5-tetrahydro-l-bentso-25 tiepiinistä, jota taas valmistettiin vastaavasti kuten esimerkissä 17. lähtien p-bromitiofenolista.
Esimerkki 35 10,0 g 3,4-dihydro-3,3-dimetyyli-2H-l,5-bentsodi-tiepin-7-yyli-metyyliketonia (kts. esimerkki 9) liuotet-30 tiin 100 ml:aan EtOH:ta ja sitten lisättiin annoksittain 1 2,0 g NaBH4:ää. Annettiin reagoida edelleen yön ajan huo neenlämpötilassa, laimennettiin vedellä ja uutettiin eetterillä. Pesemällä vedellä, kuivaamalla ja haihduttamalla saatiin 10,0 g sekundaarista alkoholia, jota käytettiin 35 edelleen raakana.
* 38 96204 Tämä liuotettiin 150 ml:aan asetonitriiliä ja sitten lisättiin 19,5 g trifenyylifosfiinihydrobromidia. Sekoitettiin yön ajan 40 °C:ssa ja tämän jälkeen pääosa liuotinta haihdutettiin vakuumissa. Jäännös jaettiin heksaa-5 nin ja Et0H/H20:n = 8/2 välillä, raskas faasi haihdutettiin ja liuotettiin jälleen CH2Cl2:een. Kuivaamalla ja haihduttamalla saatiin tulokseksi vaahto, joka digeroitiin useamman tunnin kuluessa heksaani/eetterissä = 2/1; tällöin saatiin tulokseksi 20,6 g värittömiä kiteitä.
10 4,64 g niistä pantiin 25 ml:aan THF:ää ja 0 °C:ssa muutettiin 5,8 ml:11a 1,6N nBuLi:tä (heksaani) ylidiksi. Sekoitettiin 1/4 tunnin ajan 0 °C:ssa ja sitten lisättiin 1,90 g 4-(2-morfolinoetoksi)-bentsaldehydia laimentamatto-mana. Annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja 1 tunnin ku-15 luttua käsiteltiin edelleen seuraavasti: jaettiin EtOH/-H20:n = 8/2 ja heksaani/AcOEt:n = 95/5 välillä ja kevyempi faasi haihdutettiin. Pylväskromatografioimalla näin saatu raakatuote silikageelillä (etyyliasetaatti) ja kiteyttämällä eetteristä saatiin lopuksi 1,20 g 4-[2-[p-[(E)-2-20 (3,4-dihydro-3,3-dimetyyli-2H-l,5-bentsoditiepin-7-yyli)- propenyyli]fenoksi]etyyli]morfoliinia valkoisina kiteinä, joiden sp. oli 117 - 118 °C.
Esimerkki 36
Vastaavasti kuten esimerkissä 35. valmistettiin ‘ 25 3,4-dihydro-3,3-dimetyyli-2H-l, 5-bentsodioksepin-7-yyli- metyyliketonista 4-[2-[p-[(E)-2-(3,4-dihydro-3,3-dimetyy-li-2H-l,5-bentsodioksepin-7-yyli)propenyyli]fenoksi]etyy-li]morfOliini, jonka sp. oli 104 - 105 °C.
Esimerkki 37 30 Vastaavasti kuten esimerkissä 36. valmistettiin p- f t etoksikarbonyylioksibentsaldehydilla sen toimiessa karbo-nyylikomponenttinap-[(E) -2-(3,4-dihydro-3,3-dimetyyli-2H- 1,5-bentsodioksepin-7-yyli )propenyyli] fenyyli-etyylikar-bonaatti.
39 96204 590 mg tästä liuotettiin 15 ml:aan etanolia ja sitten lisättiin 7 ml vettä, joka sisälsi 700 mg NaOH-levy-siä. Sekoitettiin yön ajan 50 °C:ssa, kaadettiin jäihin, uutettiin eetterillä, pestiin vedellä, kuivattiin ja haih-5 dutettiin. Suorittamalla pylväskromatografiointi silika-geelillä (petrolieetteri/etyyliasetaatti = 85/15) ja lopuksi kiteyttämällä heksaani/eetteristä saatiin tulokseksi 270 mg p-[(E)-2-(3,4-dihydro-3,3-dimetyyli-2H-l,5-bentso-dioksepin-7-yyli)propenyyli]fenolia valkoisina kiteinä, 10 joiden sp. oli 70 - 71 °C.
Esimerkki 38 8,30 g 3,4-dihydro-2H-l,5-bentsotiatsepiinihydro-bromidia lisättiin 150 ml:aan THF:ää ja deprotonoitiin 48 ml:11a 1,55 M nBuLi:tä (heksaani) argonatmosfäärissä -10 15 °C:ssa. 1/4 tunnin kuluttua keltaiseen Li-amidi-liuokseen tiputettiin 4,64 ml Melrtä ja sekoitettiin edelleen 1 tunnin ajan. Sitten kaadettiin jäihin, uutettiin eetterillä, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Suorittamalla pylväskromatografiointi silikageelillä (petrolieette-20 ri/etyyliasetaatti (96/4) saatiin tulokseksi 5,70 g 3,4-dihydro-5-metyyli-2H-l,5-bentsotiatsepiiniä värittömänä öljynä, joka formyloitiin seuraavasti:
Argonatmosfäärissä otettiin 200 ml DMF:ää ja siihen tiputettiin jäähdyttäen 11,3 ml P0Cl3:a. Sekoitettiin edel-• 25 leen 1/4 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, lisättiin 5,70 g aromaattista substraattia ja lämmitettiin 1,5 tunnin ajan 60 - 70 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen kaadettiin jäihin, uutettiin eetterillä, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Kiteyttämällä heksaani/etyyliasetaatista saa-30 tiin tulokseksi 5,20 g aldehydia keltaisina kiteinä, joi-. den sp. oli 56 - 57 °C, ja jonka annettiin reagoida seuraa vasti : 80 ml eetteriä, johon oli liuotettu 5,20 g tätä aldehydia, tiputettiin hitaasti huonenlämpötilassa argonat-35 mosfäärissä eetteripitoiseen MeMgl-liuokseen, joka oli . · 40 96204 valmistettu standardimenetelmän mukaisesti 968 mg:sta Mg-lastuja ja 2,5 ml:sta Mel:tä. Sekoitettiin vielä 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, sitten hydrolysoitiin NH4Cl-liu-oksella ja uutettiin eetterillä. Pesemällä vedellä, kui-5 vaarnalla ja poistamalla liuotin vakuumissa saatiin 5,50 g sekundaarista alkoholia öljynä, jota käytettiin edelleen raakana.
Tämä pantiin 40 ml:aan asetonitriiliä ja lisättiin 10,1 g trifenyylifosfiinihydrobromidia. Sekoitettiin yön 10 ajan 40 °C:ssa ja sitten kirkas liuos haihdutettiin vakuumissa. Jäännös jaettiin heksaanin ja Et0H/H20:n = 8/2 välillä ja raskas faasi haihdutettiin. Näin saatu raakatuote liuotettiin vielä kerran CH2Cl2:een, kuivattiin Na2S04:llä ja haihdutettiin. Sekoittamalla usean tunnin ajan heksaa-15 ni/eetterissä (2/1) saatiin lopuksi 14,4 g kiteistä fos-foniumsuolaa.
14,4 g tätä fosfoniumsuolaa pantiin 60 ml:aan THF:ää argonatmosfäärissä ja 0 °C:ssa muutettiin 22,1 ml:-11a 1,5M nBuLi:tä (heksaani) syvänpunaiseksi ylidiksi. 5 20 minuutin kuluttua lisättiin 4,65 g 4-formyyli-bentsoehap-pometyyliesteriä kiinteänä aineena ja jäähdytyshaude poistettiin lopuksi. 1,5 tunnin kuluttua kaadettiin jäihin, uutettiin eetterillä, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Kromatografioimalla varovasti silikageelillä 25 (petrolieetteri/etyyliasetaatti: 92/8) ja uudelleenkiteyt-tämällä heksaani/etyyliasetaatista saatiin lopuksi 2,65 g p-[(E)-2-(3,4-dihydro-5-metyyli-2H-l,5-bentsotiatsepin-8-yyli)propenyyli]bentsoehappometyyliesteriä keltaisina kiteinä, joiden sp. oli 97 - 98 °C.
30 Esimerkki 39
Vastaavasti kuten esimerkissä 38 valmistettiin p-[(E)-2-(3,4-dihydro-3,5-dimetyyli-2H-l,5-bentsotiatsepin- 8-yyli)propenyyli]bentsoehappometyyliesteriä, jonka sp. Oli 101 - 102 °C.
41 96204 Lähtöaine syntetisoitiin seuraavasti: 18,8 g 2-aminotiofenolia lisättiin 75 ml:aan asetonia ja 0 °C:ssa lisättiin 41,6 g jauhettua K2C03:a ja 18,2 ml l-bromi-3-kloori-2-metyylipropaania, jolloin voimak-5 kaasti eksoterminen reaktiokäynnistyi heti. 2 tunnin kuluttua kaadettiin jäihin, uutettiin eetterillä, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Tulokseksi saatiin 32,0 g S-alkyloitua tuotetta, joka liuotettiin 80 ml:aan asetonia. Liuokseen lisättiin 111 g NaJ:tä ja kuumennet-10 tiin 3 päivää (öljyhaude 90 °). Jäähdytettiin, kaadettiin jäihin, saatettiin natronlipeällä emäksiseksi, uutettiin eetterillä, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Suorittamalla pylväskromatografiointi silikageelillä (pet-rolieetteri/etyyliasetaatti 95/5) saatiin tulokseksi 10,0 15 g 3,4-dihydro-3-metyyli-2H-l,5-bentsotiatsepiiniä värittömänä öljynä, tosin epäpuhtautena esiintyi 14 % tuntematonta yhdistettä.
Seuraava reaktio tapahtui kuten esimerkissä 38 for-myloimalla, antamalla reagoida metyylimagnesiumjodidin 20 kanssa ja valmistamalla fosfoniumsuola.
Esimerkki 40
Vastaavasti kuten esimerkissä 35. saatiin 4-(2-di-metyyliaminoetoksi)bentsaldehydilla sen toimiessa karbo-nyylikomponenttina N,N-dimetyyli-2-[p-[(E )-2-(3,4-dihyd-25 ro-3,3-dimetyyli-2H-l, 5-bentsoditiepin-7-yyli )propenyyli] - fenoksi]etyyliamiini, jonka sp. oli 46 - 47 °C.
Esimerkki 41
Vastaavasti kuten esimerkissä 30 saatiin 2,3,4, 5-tetrahydro-3-metyyli-l-bentsotiepin-7-karboksyy-30 lihappokloridi-1,1-dioksidista p-(2,3,4,5-tetrahydro-3- metyyli-l-bentsotiepiini-7-karboksiamido )bentsoehappoetyy-liesteri-1,1-dioksidi, jonka sp. oli 181 - 182 °C.
Lähtöainetta valmistettiin seuraavasti: 2,3,4, 5-tetrahydro-3-metyyli-l-bentsotiepin-7-yyli-35 metyyliketoni hapetettiin vastaavasti kuten esimerkissä 21. sulfoniksi, jolle suoritettiin hypokloriitti-hajotus.
96204 42 23,6 g Ca(OCl)2:ta pantiin 88 ml:aan vettä ja sitten lisättiin 16,6 g K2C03:a ja 4,77 g NaOHrta 44 ml:aan vettä liuotettuna. Sekoitettiin 15 minuuttia, suodatettiin sakasta erilleen ja suodos lämmitettiin 50 °C:een. Sitten 5 lisättiin 11,4 g 2,3,4,5-tetrahydro-3-metyyli-l-bentsoti-epin-7-yyli-metyyliketoni-l,1-dioksidia, jolloin lämpötila kohosi reaktiolämmön johdosta 90 °C:een. 2 tunnin kuluttua jäähdytettiin, suodatettiin erilleen ja suodos saatettiin Argon-huuhtelulla (Cl2-kehitys) 3N HCl:llä pH-arvoon 1. 10 Saostunut happo imusuodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin; saanto: 9,60 g, sp.: 209 - 212 °C.
Esimerkki 42
Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 23. valmistettiin: 15 p-[(E)-2-(2,3-dihydro-3,3-dimetyyli-l,4-bentsoksa- tiin-7-yyli)propenyyli]bentsoehappoa, jonka sp. oli 217 -218 °C; p- [ (E) -2-(3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoditiepin-7-yy-li)propenyyli]bentsoehappoa, jonka sp. oli 202 - 203 °C; 20 p- [ ( E )-2-( 2,3,4, 5-tetrahydro-3-metyyli-l-bentsoksa- tiepin-7-yyli)propenyyli]bentsoehappoa, jonka sp. oli 195 - 196°C; p-[(E )-2-(3,4-dihydro-3,3-dimetyyli-2H-l,5-bentso-dioksepin-7-yyli)propenyyli]bentsoehappoa, jonka sp. oli 25 198 - 199 °C; p—[(E)-2-(2,3,4,5-tetrahydro-5,5-dimetyyli-l-bent-sotiepin-7-yyli)propenyyli]bentsoehappoa, jonka sp. oli 178 - 179°C; p-[(E )-2-(3,4-dihydro-5-metyyli-2H-l,5-bentsotiat-30 sepin-8-yyli)propenyyli]bentsoehappoa, jonka sp. oli 197 - .: 198 °C; p-[(E)-2-(2,3,4, 5-tetrahydro-3,5, 5-trimetyyli-2H-l-bentsotiepin-7-yyli)propenyyli]bentsoehappoa, jonka sp. oli 175 - 176 °C; ja 43 - 96204 p-[(E)-2-(3,4-dihydro-3,5-dimetyyli-2H-l,5-bentso-tiatsepin-8-yyli)propenyyli]bentsoehappoa, jonka sp. oli 213 - 214 °C.
Esimerkki 43 5 1,20 g p-(2,3,4,5-tetrahydro-l-bentsotiepiini-8- karboksiamido)bentsoehappoetyyliesteriä liuotettiin 40 ml:aan etanolia ja sitten lisättiin 14 ml vettä, joka sisälsi 1,40 g NaOHrta. Sekoitettiin yön ajan huoneenlämpö-tilassa, kaadettiin jäihin ja saatettiin kons. HClrllä 10 happameksi. Sitten uutettiin kaksi kertaa etyyliasetaatilla, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Uudel-leenkiteyttämällä etyyliasetaatista saatiin tulokseksi 925 mg p-(2,3,4,5-tetrahydro-l-bentsotiepiini-8-karbok-siamido)bentsoehappoa värittöminä kiteinä, joiden sp. oli 15 261 - 262 °C.
Esimerkki 44 16,8 ml:aan asetyylikloridia 360 ml:ssa metyleeni-kloridia lisättiin annoksittain 0 °C:ssa 28,9 g alumiini-kloridia. Sen jälkeen, kun oli pidetty 30 minuutin ajan 0 20 °C:ssa tiputettiin hitaasti liuos, jossa oli 35,9 g 2,2-dimetyyli-1,3-bentsoditiolia 180 ml:ssa metyleenikloridia ja sekoitettiin edelleen 12 tuntia 0 °C:ssa, sitten 5 tuntia 20 °C:ssa. Tämän jälkeen kaadettiin jäihin, uutettiin metyleenikloridilla ja uutteet pestiin neutraaliksi lai-• 25 mennetulla natronlipeällä ja vedellä, kuivattiin natrium- sulfaatilla ja haihdutettiin. Metanoli/vedestä uudelleen-kiteytyksen jälkeen saatiin 41,8 g (2,2-dimetyyli-l,3-bentsoditiol-5-yyli)metyyliketonia, jonka sp. oli 75 - 76 °C. 41,8 g tätä ketonia liuotettiin 1 litraan etanolia, 30 jäähdytettiin 0 °C:een ja lisättiin annoksittain 7 g nat-riumboorihydridiä. Tämän jälkeen sekoitettiin 3 tuntia 20 °C:ssa, haihdutettiin perusteellisesti vakuumissa, lisättiin 200 ml vettä, pH saatettiin IN rikkihapolla hitaasti jäähdyttäen arvoon 4 ja uutettiin kolme kertaa eetterillä. 35 Uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Saa- 44 96204 tiin 42,6 g 0,2,2-trimetyyli-l,3-bentsoditioli-5-metano-lia. 39,5 g:n tätä alkoholia annettiin reagoida 65,9 g:n kanssa trifenyylifosfiinihydrobromidia 500 ml:ssa asetoni-triiliä, kuten esimerkissä 8. kuvattiin ja käsiteltiin 5 edelleen. Saatiin 96,3 g [l-(2,2-dimetyyli-l,3-bentsodi-tiol-5-yyli)etyyli]trifenyylifosfoniumbromidia. 17,0 g:n tätä fosfoniumsuolaa annettiin reagoida vastaavasti kuten esimerkissä 8 metyyli-4-formyylibentsoaatin kanssa. Edel-leenkäsittelyn ja etikkaesteristä ja heksaanista uudel-10 leenkiteytyksen jälkeen saatiin 4,9 g metyyli p-[(E)-2-(2,2-dimetyyli-l,3-bentsoditiol-5-yyli)propenyyli]bentso-aattia värittöminä kiteinä, joiden sp. oli 86 - 87 °C.
Esimerkki 45 6,6 g [1-(2,2-dimetyyli-l,3-bentsoditiol-5-yyli)-15 etyyli]trifenyylifosfoniumbromidia liuotettiin 40 ml:aan tetrahydrofuraania ja 0 °C:ssa lisättiin hitaasti 9 ml 1,5 molaarista n-butyylilitium-liuosta heksaanissa. 40 minuutin kuluttua tummanpunaiseen liuokseen tiputettiin 3,5 g 4- (2-morfolinoetoksi)bentsaldehydia 10 ml:ssa tetrahydro- 20 furaania ja sekoitettiin 16 tuntia 20 °C:ssa. Sitten kaa dettiin jäihin ja uutettiin etikkaesterillä. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Sen jälkeen kun oli kromatografioitu (silikageeli, eluointiai-ne: etikkaesteri) ja kiteytetty eetteri/heksaanista saa- 25 tiin 1,8 g 4-[2-[p-[(E)-2-(2,2-dimetyyli-l,3-bentsoditiol- 5- yyli)propenyyli]fenoksi]etyyli]morfoliinia värittöminä kiteinä, joiden sp. oli 90 - 91 °C.
Esimerkki 46
Vastaavasti kuten esimerkissä 45 saatiin antamalla 30 [ 1-(2,2-dimetyyli-l, 3-bentsoditiol-5-yyli )etyyli]trifenyy- lifosfoniumbromidin reagoida bentsaldehydin kanssa 2,2-di-metyyli-5-[(E)-0-metyylistyryyli]-1,3-bentsoditioli,jonka sp. oli 57 - 58 °C.
45 96204
Esimerkki 47
Vastaavasti kuten esimerkissä 45 saatiin antamalla [1-(2,2-dimetyyli-l, 3-bentsoditiol-5-yyli )etyyli] trifenyy-lifosfoniumbromidin reagoida etyyli 4-formyylifenyylikar-5 bonaatin kanssa etyyli p-[(E)-2-(2,2-dimetyyli-l,3-bentso-ditiol-5-yyli)propenyyli]-fenyylikarbonaatti, jonka sp. oli 93 - 94 °C. Hydrolysoimalla tämä yhdiste vesipitoisella kalilipeällä etanolissa saatiin tulokseksi p-[(E)-2-(2,2-dimetyyli-1,3-bentsoditiol-5-yyli)propenyyli]fenoli,jonka 10 sp. oli 123 - 124 °C.
Esimerkki 48
Vastaavasti kuten esimerkissä 23. saatiin hydrolysoimalla metyyli p-[(E)-2-(2,2-dimetyyli-l,3-bentsoditiol- 5-yyliJpropenyyli]-bentsoaatti p-[(E)-2-(2,2-dimetyyli-15 1,3-bentsoditiol-5-yyli)propenyyli]bentsoehappo, jonka sp.
oli 204 - 206 °C.
Esimerkki 49 16,5 g [l-(4,4-dimetyyli-6-kromanyyli)-etyyli]tri-fenyyli-fosfoniumbromidia ja 3 g bentsaldehydia kuumennet-20 tiin paluujäähdyttäen 100 ml:ssa butyleenioksia 20 tunnin ajan. Saatu reaktioseos kaadettiin metanoli/vesi-seokseen (6:4) ja uutettiin heksaanilla. Sen jälkeen kun orgaaninen faasi oli kuivattu ja haihdutettu raakatuote kromatografi-oitiin (silikageeli, eluointiaine: heksaani) ja kiteytet-25 tiin uudelleen heksaanista. Saatiin 1,5 g 3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-6-[(E)-0-metyylistyryyli]-2H-l-bentsopyraania värittöminä kiteinä, joiden sp. oli 64 - 65 °C.
Esimerkki 50 1,1 g natriumhydridiä (50 %:nen suspensio mineraa-30 liöljyssä) pestiin kaksi kertaa pentaanilla, kuivattiin ja suspensoitiin 20 mlraan dimetyyliformamidia. 0 °C:ssa tiputettiin liuos, jossa oli 10,9 g [l-(4,4-dimetyyli-6-tiok-romanyyli)-etyyli]trifenyyli-fosfoniumbromidia 60 ml:ssa dimetyyliformamidia. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 1 tun-35 nin ajan 0 °C:ssa tiputettiin liuos, jossa oli 2,1 g bent- 46 96204 saldehydia 20 ml:ssa dimetyyliformamidia ja sekoitettiin edelleen 3 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen kun oli käsitelty edelleen vastaavasti kuten esimerkissä 49 raakatuote kiteytettiin uudelleen heksaanista ja saa-5 tiin 3,3 g 3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-6-(0-metyyli-styryy- li)-2H-l-bentsotiopyraania, jonka sp. oli 81 - 83 °C.
Esimerkki 51
Hapettamalla esimerkissä 50. saatu yhdiste m-kloo-riperbentsoehapolla vastaavasti kuten esimerkissä 4. saa-10 tiin tulokseksi 3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-6-(0-metyylisty- ryyli)-2H-l-bentsotiopyraani-l,1-dioksidi, jonka sp. oli 156 - 158 °C.
Esimerkki 52 5,1 g [1—(l,2,3,4-tetrahydro-l,4,4-trimetyyli-6-15 kinolinyyli)-etyyli]trifenyylifosfoniumbromidiasuspensoi- tiin 40 ml:aan tetrahydrofuraania ja -20 °C:ssa lisättiin 5,9 ml 1,6 molaarista n-butyylilitium-liuosta heksaanissa. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 1 tunnin ajan -20 °C:ssa lisättiin 1 g bentsaldehydia ja sekoitettiin vielä 1 tunti 20 huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen kun oli käsitelty edel leen vastaavasti kuten esimerkissä 49. ja oli uudelleenki-teytetty heksaanista saatiin 1,2 g 1,2,3,4-tetrahydro- 1.4.4- trimetyyli-6-(0-metyylistyryyli)kinoliinia, jonka sp. oli 69 - 71 °C.
25 Esimerkki 53 33 g [l-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-2H-l-bentsotio-pyran-7-yyli)etyyli]trifenyylifosfoniumbromidia ja 6,5 g bentsaldehydia kuumennettiin paluujäähdyttäen 300 ml:ssa butyleenioksidia 16 tunnin ajan. Sen jälkeen kun oli käsi-30 telty edelleen vastaavasti kuten esimerkissä 49 ja oli kiteytetty uudelleen heksaanista saatiin 7,9 g 3,4-dihydro- 4.4- dimetyyli-7- (ό-metyylistyryyli ) -2H-l-bentsotiopyraa-nia, jonka sulamispiste oli 67 - 69 °C.
47 96204
Esimerkki 54
Hapettamalla esimerkin 53 mukaan saatu yhdiste m-klooriperbentsoehapolla vastaavasti kuten esimerkissä 4 saatiin tulokseksi 3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-7-(0-metyy-5 listyryyli)-2H-l-bentsotiopyraani-l,1-dioksidi, jonka sp. oli 148 - 150 °C (etikkaesteristä).
Esimerkki 55 1,7 g magnesiumlastuja peitettiin 10 ml:11a eetteriä. Lievästi paluujäähdyttäen tiputettiin liuos, jossa 10 oli 7,7 g bentsyylikloridia 80 ml:ssa eetteriä ja lopuksi pidettiin edelleen 1 tunnin ajan kiehuvana, kunnes magnesium oli täydellisesti liuennut. Sen jälkeen kun oli jäähdytetty huoneenlämpötilaan tiputettiin liuos, jossa oli 7 g3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-7-asetyyli-2H-l-bentsopyraania 15 50 ml:ssa eetteriä ja reaktioseosta kuumennettiin edelleen 2,5 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen kaadettiin jää/2N suolahappoon, uutettiin eetterillä, orgaaninen faasi pestiin vedellä ja laimennettiin natriumbi-karbonaattiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Näin 20 saatu heikosti keltainen öljy liuotettiin 10 ml:aan etik-kahappoa ja sen jälkeen kun oli lisätty 0,5 g p-tolueeni-sulfonihappoa, kuumennettiin 2 tuntia paluujäähdyttäen. Saatu reaktioliuos laimennettiin vedellä ja uutettiin useita kertoja eetterillä. Yhdistetyt uutteet laimennet-25 tiin vedellä, pestiin natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Raakatuote kromato-grafioitiin (silikageeli, eluointiaine: heksaani/0,5 % etikkaesteri) ja kiteytettiin uudelleen heksaanista. Saatiin 4,8 g 3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-7-(O-metyylistyryy-30 li)-2H-l-bentsopyraaniaa, jonka sp. oli 44 - 46 °C.
Esimerkki 56
Vastaavasti kuten esimerkissä 55 valmistettiin bentsyylimagnesiumkloridin Grignard-reaktiolla 3,4-dihyd-ro-1,4,4-trimetyyli-7-asetyyli-kinoliinin kanssa 3,4-dihy-35 dro-1,4,4-trimetyyli-7-(0-metyylistyryyli)kinoliini,jonka sp. oli 66 - 68 °C (heksaanista).
48 96204
Esimerkki 57
Liuos, jossa oli 14,2 g 7-bromi-3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-2H-l-bentsopyraania ja 1,1 g 1,2-dibromietaania 80 ml:ssa tetrahydropyraania tiputettiin kuumennettavaa 5 ultraäänihaudetta käyttäen paluu jäähdyttäen kiehuvaan suspensioon, jossa oli 1,6 g magnesiumlastuja 20 ml:ssa tet-rahydrofuraania. Sen jälkeen kun oli edelleen kuumennettu 2 tuntia paluujäähdyttäen, reaktioseos jäähdytettiin 0 °C:-een, ja sitten johdettiin voimakas hiilidioksidi-kaasuvir-10 ta (noin 1 tunti). Tämän jälkeen kaadettiin jäihin, saatettiin 2N suolahapolla happameksi ja uutettiin etikkaes-terillä. Orgaaniset uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Etikkaesteri/heksaanista uudelleenkiteytyk-sen jälkeen saatiin 5,3 g 3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-2H-l-15 bentsopyraani-7-karboksyylihappoa, jonka sp. oli 173 - 174 °C.
1,4 g näin saatua happoa kuumennettiin 1 tunnin ajan paluujäähdyttäen 20 ml: n kanssa tionyylikloridia. Ylimäärä tionyylikloridia tislattiin lopuksi vesisuihkuva-20 kuumissa, jäljellejäävä happokloridi liuotettiin 20 ml:aan tetrahydrofuraania ja tiputettiin huoneenlämpötilassa liuokseen, jossa oli 1,2 g 4-amino-bentsoehappoetyylieste-riä 30 ml:ssa pyridiiniä. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 1 tunnin ajan, kaadettiin jääveteen ja uutettiin etikkaes-25 terillä. Orgaaniset uuteet pestiin kaksi kertaa 2N suolahapolla ja vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Sen jälkeen kun raakatuote oli suodatettu silikageelikolonnin läpi (eluointiaine: heksaani/etikkaesteri: 2:1) saatiin 2,4 g p-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-2H-l-bentsopyraani-7-30 karboksiamido)bentsoehappoetyyliesteriä värittömänä öljynä.
Etyyliesteri liuotettiin 20 ml:aan etanolia ja sitten lisättiin liuos, jossa oli 1,9 g kaliumhydroksidia 10 ml:ssa vettä. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 1 tunnin ajan 35 40 °C:ssa kaadettiin jäihin, saatettiin happameksi 2N suo- 49 · 96204 lahapolla ja uutettiin etikkaesterillä. Orgaaniset uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Sen jälkeen kun raakatuote oli uudelleenkiteytetty etikkaesteri/hek-saanista saatiin 2,1 g p-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-2H-l-5 bentsopyraani-7-karboksiamido)bentsoehappoa värittöminä kiteinä, joiden sp. oli 279 - 281 °C.
Esimerkki 58 11 g 7-bromi-3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-2H-l-bentso-tiopyraania liuotettiin seokseen, jossa oli 100 ml eette-10 riä ja 10 ml tetrahydrofuraania ja sitten lisättiin -78 °C:ssa 33 ml 1,6 molaarista n-butyylilitium-liuosta heksaa-nissa. Reaktioliuosta pidettiin 15 minuutin ajan -50 °C:-ssa, sitten jäähdytettiin uudelleen -78 °C:een ja kaasutettiin 2 tunnin ajan hiilidioksidilla. Tämän jälkeen kaadet-15 tiin jäihin, saatettiin happameksi 6N suolahapolla ja uutettiin etikkaesterillä. Orgaaniset uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Sen jälkeen kun raakatuote oli uudelleenkiteytetty etikkaesteri/heksaanista saatiin 4,6 g 3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-2H-l-bentsotiopyraa-20 ni-7-karboksyylihappoa, jonka sp. oli 202 - 204 °C.
5,4 g:aan tätä happoa lisättiin 30 ml oksalyyliklo-ridia ja lämmitettiin 1 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Sen jälkeen kun ylimäärä happokloridia oli haihdutettu, jäännös liuotettiin 50 ml:aan tetrahydrofuraania ja huoneen-25 lämpötilassa tiputettiin sitten liuokseen, jossa oli 3,6 g 4-amino-bentsoehappoetyyliesteriä ja 70 ml pyridiiniä. Edelleenkäsittelemällä vastaavasti kuten esimerkissä 57. ja uudelleenkiteyttämällä etikkaesteri/heksaanista saatiin tulokseksi 6,6 g etyyli p-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-2H-l-30 bentsotiopyraani-7-karboksiamido)bentsoaattia valkoisina ; kiteinä, sulamispisteen ollessa 148 - 150 °C.
Hydrolysoimalla tämä yhdiste kaliumhydroksidi/eta-noli/vedellä vastaavasti kuten esimerkissä 57 saatiin p-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-2H-l-bentsotiopyraani-7-karbok-35 siamido)bentsoehappo, jonka sp. oli 274 - 276 °C.
* so - 96204
Esimerkki 59
Hapettamalla 4 g etyyli p-(3,4-dihydro-4,4-dimetyy-li-2H-l-bentsotiopyraani-7-karboksiamido)bentsoaattia m-klooriperbentsoehapolla vastaavasti kuten esimerkissä 4 5 saatiin tulokseksi etikkaesteri/heksaanista uudelleenki- teytyksen jälkeen 4,2 g etyyli p-(3,4-dihydro-4,4-dimetyy-li-2H-l-bentsotiopyraani-7-karboksiamido)bentsoaatti-l,1-dioksidia, jonka sp. oli 208 - 210 °C. Hydrolysoimalla tämä yhdiste vastaavasti kuten esimerkissä 57. saatiin p-(3,4-10 dihydro-4,4-dimetyyli-2H-l-bentsotiopyraani-7-karboksiami- do)bentsoehappo-l,1-dioksidi, jonka sp. oli 314 - 316 °C.
Esimerkki 60 2,7 g 7-bromi-l,2,3,4-tetrahydro-l,4,4-trimetyyli-kinoliinia liuotettiin 100 ml:aan eetteriä ja -78 °C:ssa 15 lisättiin 27 ml n-butyylilitiumia (1,6 molaarista heksaa- nissa). Sen jälkeen kun oli sekoitettu 3 tunnin ajan -40 °C:ssa johdettiin 1,5 tunnin sisällä hiilidioksidi-kaasua. Edelleenkäsittely tapahtui vastaavasti kuten esimerkissä 57 ja tulokseksi saatiin etikkaesteri/heksaanista uudel-20 leenkiteytyksen jälkeen 1,9 g 1,2,3,4-tetrahydro-l,4,4- trimetyyli-7-kinoliini-karboksyylihappoa, jonka sp. oli 166 - 168 °C.
1,4 g tätä happoa muutettiin vastaavasti kuten esimerkissä 58. oksalyylikloridilla happokloridiksi ja anta-. 25 maila reagoida 1,1 g:n kanssa 4-aminobentsoehappoetyylies- teriä 100 ml:ssa pyridiiniä saatiin 1,7 g etyyli p-( 1,2,3,4-tetrahydro-l, 4,4-trimetyyli-7-kinoliini-karbok-siamido)bentsoaattia, jonka sp. oli 118 - 119 °C (eetteri/-heksaanista).
30 Hydrolysoimalla tämä yhdiste kaliumhydroksidi/ve- ‘ si/etanolilla saatiin tulokseksi etikkaesteri/heksaanista uudelleenkiteytyksen jälkeen p-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4,4-trimetyy1i-7-kinoli ini-karboks iamido)bentsoehappo, j onka sp. oli 279 °C (hajoten).
si 96204
Esimerkki 61
Vastaavasti kuten esimerkissä 60. valmistettiin 7-bromi-l-dekyyli-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimetyylikinolii-nista etyyli p-(l-dekyyli-l,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimetyy-5 li-7-kinoliinikarboksiamido)bentsoaattia, jonka sp. oli 105 - 106 °C (etikkaesteri/heksaanista).
Hydrolysoimalla tämä esteri vastaavasti kuten esimerkissä 57. saatiin p-(1-dekyyli-l,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimetyy1i-7-kinoli inikarboksiamido)bentsoehappoa, j onka 10 sp. oli 194 - 196 °C (etikkaesteri/heksaanista).
Esimerkki 62 3,7 g:aan 1,4-bentsodioksaani-6-karboksihappoa lisättiin 50 ml tionyylikloridia. Sen jälkeen kun oli keitetty 1 tunnin ajan paluujäähdyttäen, ylimäärä tionyyli-15 kloridia haihdutettiin, jäännös liuotettiin 15 ml:aan tet-rahydrofuraania ja huoneenlämpötilassa tiputettiin sitten liuokseen, jossa oli 3,3 g 4-aminobentsoehappoetyylieste-riä 180 ml:ssa pyridiiniä. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 2 tunnin ajan, kaadettiin jääveteen, uutettiin etikkaeste-20 rillä, orgaaniset faasit pestiin 2N suolahapolla ja vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Etikkaesteri/heksaanista uudelleenkiteytyksen jälkeen saatiin 5,6 g etyyli-p-(1,4-bentsodioksaani-6-karboksiamido)bentsoaattia, jonka sp. oli 134 - 136 °C.
* 25 Hydrolysoimalla tätä yhdistettä kaliumhydroksidi/- vesi/etanolilla 2 tunnin ajan 50 °C:ssa saatiin tulokseksi p-(1,4-bentsodioksaani-6-karboksiamido)bentsoehappo,jonka sp. oli 278 - 280 °C.
Esimerkki 63 30 32 g [1—(4,4-dimetyyli-6-tiokromanyyli)etyyli]tri- fenyylifosfoniumbromidia suspensoitiin 130 ml:aan tetra-hydrofuraania ja 0 °C:ssa lisättiin 37 ml n-butyylilitiumia (1,6 molaarista heksaanissa). Sen jälkeen kun oli sekoitettu 45 min. ajan 0 °C:ssa oranssinväriseen reaktioseok-35 seen tiputettiin liuos, jossa oli 10 g 4-(2-dimetyyliami- 52 96204 noetoksi)bentsaldehydia 60 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoitettiin vielä 1 tunti huoneenlämpötilassa, kaadettiin jääveteen ja uutettiin eetterillä. Orgaaniset faasit pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Sen jälkeen kun 5 raakatuote oli suodatettu Alox'illa neutraaliksi (eluoin-tiaine: eetteri) ja oli uudelleenkiteytetty heksaani/eet-teristä saatiin 8,7 g 2-[p-[(E)-2-(3,4-dihydro-4,4-dime-tyyli-2H-l-bentsotiopyran-6-yyli)propenyyli]fenoksi]-N,N-dimetyyliamiinia, jonka sp. oli 81 - 82 °C.
10 Esimerkki 64
Vastaavasti kuten esimerkissä 63 valmistettiin antamalla [l-(4,4-dimetyyli-6-tiokromanyyli)etyyli] trife-nyylifosfoniumbromidin reagoida 4-(2-morfolino-etoksi)-bentsaldehydin kanssa Wittig-reaktiolla 4-[2-[p-[(E )-2-15 (3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-2H-l-bentsotiopyran-6-yyli )pro- penyyli]fenoksi]etyyli]morfoliinia, jonka sp. oli 86 -88 °C (eetteri/heksaanista).
Esimerkki 65
Vastaavasti kuten esimerkissä 63 valmistettiin an-20 tamalla[1-(4,4-dimetyyli-6-tiokromanyyli)etyyli]trifenyy- lifosfoniumbromidi-1,1-dioksidin reagoida 4-(2-dimetyyli-aminoetoksi)bentsaldehydin kanssa Wittig-reaktiolla 2-[p-[ ( E )-2-( 3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-2H-l-bentsotiopyran-6-yyli )propenyyli]fenoksi ] -N, N-dimetyyliamiini-1,1-dioksi-25 dia, jonka sp. oli 121 - 122 °C (eetteri/heksaanista).
Esimerkki 66
Vastaavasti kuten esimerkissä 63 valmistettiin antamalla [l-(4,4-dimetyyli-6-kromanyyli)etyyli] trifenyy-lifosfoniumbromidin reagoida 4-(2-dimetyyliaminoetoksi)-30 bentsaldehydin kanssa Wittig-reaktiolla 2-[p-[(E)-2-(3,4- : dihydro-4,4-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-6-yyli )propenyyli]- fenoksi]-N,N-dimetyylietyyliamiinia värittömänä öljynä.
Esimerkki 67 2,5 ml metyylijodidia liuotettiin 30 ml:aan eette-35 riä ja lievästi paluujäähdyttäen tiputettiin suspensioon.
53 96204 joka koostui 927 mg:sta magnesiumlastuja 15 mlrssa eetteriä. Sen jälkeen kun kaikki magnesium oli liuennut, lisättiin kevyesti jäähdyttäen ja tipoittain liuos, jossa oli 6,2 g 1,2,3,4-tetrahydro-l,4-dimetyyli-6-formyyli-kinoksa-5 liinia 15 mlrssa eetteriä. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 3 tuntia huoneenlämpötilassa tiputettiin jäällä jäähdyttäen vesipitoinen ammoniumkloridi-liuos ja lopuksi reaktio-seos uutettiin eetterillä. Sen jälkeen kun orgaaniset uutteet oli kuivattu ja haihdutettu, raakatuote puhdistettiin 10 edelleen suorittamalla välähdyskromatografiointi (silika-geeli, eluointiaine: heksaani/etikkaesteri 1:1) ja tulokseksi saatiin 6 g keltaista öljyä.
Tämä öljy liuotettiin 300 ml:aan asetonitriiliä ja lisättiin 11 g trifenyylifosfiinihydrobromidia. Sen jäl-15 keen kun on sekoitettu 16 tuntia haihdutettiin, jäännös liuotettiin 300 ml:aan etanoli/vettä (8:2) ja uutettiin useita kertoja heksaanilla. Vesipitoinen faasi haihdutettiin, liuotettiin metyleenikloridiin, haihdutettiin uudelleen, liuotettiin jälleen metyleenikloridiin, kuivattiin 20 natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Saatiin 12,4 g vihertävää, äärimmäisen hygroskooppista fosfoniumsuolaa amorfisena jauheena.
10,3 g tätä fosfoniumsuolaa liuotettiin 200 ml:aan tetrahydrofuraania ja -78 °C:ssa lisättiin 19 ml 1,6 mo-25 laarista n-butyylilitium-liuosta heksaanissa. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 1 tunnin ajan -78 °C:ssa, tiputettiin liuos, jossa oli 5,1 g 4-formyyli-bentsoehappometyylieste-riä 30 mlrssa tetrahydrofuraania. Annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin vielä 2 tuntia. Sen jäl-30 keen kun oli käsitelty edelleen vastaavasti kuten esimer-kissä 3 raakatuote puhdistettiin suorittamalla välähdys-kromatografiointi (silikageeli, eluointiaine: heksaani/- etikkaesteri * 4:1) ja kiteytettiin uudelleen heksaanista. Saatiin 3,6 g metyyli-p-[(E)-2-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4-35 dimetyyli-6-kinoksalinyyli)propenyyli]bentsoaattiakeltai- sina kiteinä, joiden sp. oli 91 - 93 °C.
54 96204 600 mg tätä esteriä muutettiin vapaaksi hapoksi antamalla reagoida 1,5 g:n kanssa kaliumhydroksidi-liuosta 25 ml:ssa etanolia ja 10 mlrssa vettä 50 °C:ssa 4 tunnin ajan. Etikkaesteri/heksaanista uudelleenkiteytyksen jäl-5 keen saatiin 450 mg p-[(E)-2-(l,2,3,4-tetrahydro-l,4-dime-tyyli-6-kinoksalinyyli)propenyyli]bentsoehappoa oranssinvärisinä kiteinä, joiden sp. oli 203 - 205 °C.
Esimerkki 68
Vastaavasti kuten esimerkissä 43 valmistettiin: 10 p-(2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-l-bentsotiepiini-8- karboksiamido)bentsoehappoa, jonka sp. oli > 270 °C; p- ( 3,4-dihydro-3,3-dimetyyli-2H-l,5-bentsoditiepiini-7-karboksiamido)bentsoehappoa, jonka sp. oli >250 °C; p-(3,4-dihydro-3,3-dimetyyli-2H-l, 5-bentsodioksepiini-7-15 karboksiamido)bentsoehappoa, jonka sp. oli 261 - 262 °; ja p-( 2,3,4, 5-tetrahydro-l-bentsotiepiini-7-karboksiamido) -bentsoehappoa, jonka sp. oli 249 - 251 °C;
Argonatmosfäärissä valmistettiin 473 mg:sta magne-siumlastuja ja 1,73 ml:sta bentsyylikloridia 30 mlrssa 20 tetrahydrofuraania standardimenetelmän mukaisesti Grig- nard-yhdiste. O °C:ssa lisättiin laimentamattomana 2,12 g 3,4-dihydro-3,3-dimetyyli-2H-l,5-bentsoditiepin-7-yyli-metyyliketonia ja annettiin reagoida edelleen 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Hydrolysoitiin NH4Cl-liuoksella, * 25 uutettiin eetterillä, pestiin vedellä, kuivattiin ja haih dutettiin. Näin saatu raakatuote liuotettiin 20 ml:aan to-lueenia, lisättiin 500 mg p-tolueenisulfonihappoa ja sekoitettiin yön ajan 75 °C:ssa. Tällöin tapahtui veden poisto ja isomeroituminen. Liuotin poistettiin vakuumissa ja 30 puhdistettiin suorittamalla pylväskromatografiointi sili- kageelillä (petrolieetteri). Uudelleenkiteyttämällä hek-saanista saatiin tulokseksi lopuksi 1,75 g 3,4-dihydro- 3,3-dimetyyli-7- [ ( E )-0-metyylistyryyli] -2H-1,5-bentsodi-tiepiiniä valkoisina kiteinä, joiden sp. on 76 - 77 °C.
55 96204
Vastaavalla tavalla valmistettiin 3,4-dihydro-3,3-dimetyyli-7-[(E)-ό-metyylistyryyli]-2H-1,5-bentsodioks-epiiniä, jonka sp. on 45 - 48 °C.
Esimerkki 70 5 Muita esimerkkejä kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat seuraavat: 3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-6-[(E)-0-metyyli-p-[2-(tetrahydro-4'H-l,4-tiatsin-4 * -yyli )etoksi]styryyli]-2H-l-bentsotiopyranani-1,1-dioksidi, sp.: 153 - 154 °C; 10 metyyli p-[(E)-2-(2-metyyli-l,3-bentsoditiol-5-yyli)pro-penyylijbentsoaatti, sp.: 72 - 73 °C (heksaani); p-[(E)-2-(2-metyyli-l,3-bentsoditiol-5-yyli)prope-nyylijbentsoehappo, sp. : 193 - 195 °C (AcOEt); etyyli p-(2,2-dimetyyli-l,3-bentsoksatioli-6-kar-15 boksiamido)bentsoaatti, sp.: 137 - 138 °C; p-(2,2-dimetyyli-l,3-bentsoksatioli-5-karboksiami-do)bentsoehappo, sp.: 284 - 286 °C; etyyli p-(2,2-dimetyyli-l,3-bentsodioksoli-6-kar-boksiamido)bentsoaatti, sp.: 143 - 144 °C; 20 2- [ p- [ ( E ) -3,4- ( isopropylideenidioksi ) -β-metyylis- tyryyli]-fenoksi]-N,N-dimetyylietyyliamiini, sp. : 54 - 56 °C; 6-[ ( E)-p-( 3,3-dimetyylibutoksi )-0-metyylistyryyli] - 3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-2H-l-bentsotiopyraani, sp.: 25 116 - 117 °C; p- [ (E )-2-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-2H-l-bentsotio-pyran-6-yyli]propenyyli]fenoli, sp.: 84 - 85 °C; p- [ (E)-2-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-2H-l-bentsotio-pyran-6-yyli]propenyyli]fenoli-1,1-dioksidi, sp.: 182 °C; 30 metyylip-[(E )-2-(1,2,3,4-tetrahydro-l,2,3,4-tetra- *: metyyli-kinoksalin-6-yyli)propenyyli]bentsoaatti, sp.: 90 - 93 °C; p-[(E )-2-(1,2,3,4-tetrahydro-l,2,3,4-tetrametyyli-kinoksalin-6-yyli)propenyyli]bentsoehappo, sp.: 199 - 35 200 °C; 56 96204 p-[(E)-2-(2,2-dimetyyli-l,3-bentsodioksol-5-yyli)-propenyyli]bentsoehappo, sp.: 185 - 186 °C; p-(2,2-dimetyyli-1,3-bentsodioksoli-5-karboksiami-do)bentsoehappo, sp.: 281 - 283 °C; 5 etyyli p-[(E)-2-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-2H-l- bentsotiopyran-6-yyli]propenyyli]fenyylikarbonaatti, sp.: 113 - 114 °C; etyyli p-[(E )-2-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-2H-l-bentsotiopyran-6-yyli] propenyyli] fenyylikarbonaatti-1,1-10 dioksidi, sp.: 130 °C; 6 - [ ( E)-p-metoksi-O-metyylistyryyli]-3,4-dihydro-4, 4-dimetyyli-2H-l-bentsotiopyraani, sp.: 99 - 100 °C (me-tanoli); p-( 1,4-bentsoditiini-6-karboksiamido)bentsoehappo 15 ja sen etyyliesteri; p-( 1,2,3,4-tetrahydro-l,4-dimetyyli-6-kinoksaliini-karboksiamido)bentsoehappo ja sen etyyliesteri; p- (1,2,3,4-tetrahydro-1,2,3,4-tetrametyyli-6-kinok-saliinikarboksiamido)bentsoehappo ja sen etyyliesteri; 20 4—[2—[p—[(E)-2-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4,4-trimetyy- li-kinolin-6-yyli]propenyyli]fenoksi]etyyli]morfOliini; 4-[2-[p-[(E)-2-(1,2,3,4-tetrahydro-1,4,4-trimetyy-li-kinolin-7-yyli]propenyyli]fenoksi]etyyli]morfOliini; 4-[2-[p-[(E)-2-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-2H-l-25 bentsotiopyran-7-yyli]propenyyli]fenoksi]etyyli]morfOlii ni; p- [ ( E )-2-( 3,4-tetrahydro-4,4-dimetyyli-2H-l-bentso-tiopyran-7-yy1i]propenyy1i]fenoli; 1,2,3,4-tetrahydro-l,4,4-trimetyyli-4'-(2-morfoli-30 noetoksi)-6-kinoliinikarboksianilidi; 4-[2-[p-[(E)-2-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-6-yyli]propenyyli]fenoksi]etyyli]morfoliini; p- [2-(3,4-dihydro-4,4,6-trimetyyli-2H-l-bentsopy-ran-7-yy1i)propenyy1i]bentsoehappo; « 57 96204 p- [1,2,3,4-tetrahydro-l,4,4-trimetyyli-7-kinolinyy-li)-karbamoyyli]bentsoehappo; p-[2-(3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-6-metoksi-2H-l-bentsotiopyran-7-yy1i)propenyy1i]bentsoehappo; 5 1-metyyli-4-[2-[p-[(E)-2-(3,4-dihydro-4,4-dimetyy- li-2H-l-bentsopyran-6-yyli )propenyyli] f enoksi] etyyli] pi-peratsiini.
Esimerkki A
Kovagelatiinikapseleita voidaan valmistaa seuraa-10 valla tavalla:
Aineosat _mq/kapseli 1. sumutekuivattua jauhetta, joka sisältää 75 % kaavan I mukaista yhdistettä 200 15 2. natriumdioktyylisulfosukkinaattia 0,2 3. natriumkarboksimetyyliselluloosaa 4,8 4. mikrokiteistä selluloosaa 86,0 5. talkkia 8,0 6. magnesiumstearaattia 1.0 20 yhteensä 300
Sumutekuivattu jauhe, jonka perustana on vaikuttava aine, gelatiini ja mikrokiteinen selluloosa ja, jolloin vaikuttavan aineen keskimääräinen hiukkaskoko on < 1 μ i 25 (mitattu autokorrelaatiospektroskopialla) kostutetaan vesipitoisella natriumkarboksimetyyliselluloosa-liuoksella ja natriumdioktyylisulfosukicinaatilla ja vaivataan. Tulokseksi saatava massa rakeistetaan, kuivataan ja seulotaan, ja saatuihin rakeisiin sekoitetaan mikrokiteistä selluloo-30 saa, talkkia ja magnesiumstearaattia. Jauhe suljetaan 0-: kokoa oleviin kapseleihin.
58 96204
Esimerkki B
Tabletteja voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Aineosat ma/tahi «at-M
5 1. Yhdistettä I hienoksijauhettuna jauheena 500 2. maitosokeria (jauheena) 100 3. maissitärkkelystä, valkoista 60 4. Povidone K30:tä 8 5. maissitärkkelystä, valkoista 112 10 6. talkkia 16 7. magnesiumstearaattia 4 yhteensä 800
Hienoksijauhettuun aineeseen sekoitetaan maitosoke-15 ria ja osa maissitärkkelystä. Seos kostutetaan vesipitoi sella Povidone 30-liuoksella ja vaivataan ja tulokseksi saatava massa rakeistetaan, kuivataan ja seulotaan. Rakeet sekoitetaan lopun maissitärkkelyksen, talkin ja magnesium-stearaatin kanssa ja puristetaan sopivan kokoisiksi table-20 teiksi.
Esimerkki C
Pehmeägelatiinikapseleita voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: ‘ 25 Aineosat mg/kapseli 1. Yhdistettä I 50 2. triglyseridiä 450 yhteensä 500 30 10 g yhdistettä I liuotetaan sekoittaen, inerttiä kaasua johtaen ja valolta suojassa 90 g:aan keskimääräisen ketjunpituuden omaavaa triglyseridiä. Tämä liuos työstetään kapselintäyttömassana pehmeägelatiinikapseleiksi, jotka sisältävät kukin 50 mg vaikuttavaa ainetta.
59 - 96204
Esimerkki D
Lotionia voidaan valmistaa seuraavasti:
Aineosat 5 1. yhdistettä I, hienoksijauhettuna 3,0 g 2. Carbopol 934:ää 0,6 g 3. natriumhydroksidia niin paljon kuin on tarpeen ad pH 6 4. etanolia 94 %:sta 50,0 10 5. deionisoitua vettä ad 100,0 g
Vaikuttava aine työstetään valolta suojattuna seokseen, joka koostuu 94 %:sesta etanolista/vedestä. Carbopol 934:ää sekoitetaan, kunnes seos on täydellisesti hyytelö!-15 tynyt ja pH-arvo säädetään natriumhydroksidilla.

Claims (9)

60 96204
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yleisen kaavan I mukaisten ja kaavan I mukaisten yhdisteiden 5 suolojen, joissa R1 on karboksiryhmä, valmistamiseksi S\c../Y YYHV"1 10 «/cx AA 2 AA 1 1 n jossa R1 on C^-alkanoyyli, -COR7 tai OR13; R2 on Cj.^-alkyyli 15 tai halogeeni; R5 ja R6 merkitsevät vetyä tai C^-alkyyliä; R7 on hydroksi, C^-alkoksi tai NReR9; R8 ja R9 merkitsevät vetyä tai C1.4-alkyyliä; X ja Y ovat -O-, -S-, >SO, >S02 tai >NR18; R1® on vety tai C1.4-alkyyli; M on -C(CH3)=CH tai -CONH-; R13 on C1.4-alkyyli, joka on substituoitu aminolla, 20 mono- tai dialkyyliaminolla tai morfolinolla; ja n on 1, 2 tai 3; tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka yleinen kaava on R\ Y V ^ V Yr ^ x AA 11 " x/^Xr2 -J n 30 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava : on „ 'XX. R· 61 96204 jolloin, joko A on jokin ryhmistä -CH(CH3)P+(Q)3Z' tai -CH(CH3 )-P(0)-(OAlk)2, ja B on formyylitähde; tai A on asetyylitähde; ja B on jokin ryhmistä -CH2P*(Q)3Z' tai 5 -CH2P( O) (OAlk )2; Q on aryyli; Z* on orgaanisen tai epäorgaanisen hapon anio-ni; Alk on alempi alkyyliryhmä; ja R16 merkitsee ryhmää R1 poikkeuksena C^-alkenyyli-, karboksyyli- ja hydroksimetyy-liryhmä; tai 10 b) yhdiste, jonka yleinen kaava on R6 Λ li 'V - J n saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava 20 on 25 r'9 jolloin joko D on karboksyyliryhmä tai sen reaktiokykyinen johdannainen ja E on aminoryhmä; tai 30. on aminoryhmä ja E on karboksyyliryhmä tai sen reaktiokykyinen johdannainen; ja R19 merkitsee ryhmää R1 poikkeuksena C^-alkanoyyli-, karboksyyli- ja hydroksimetyyliryhmä, ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä; 35 c) yhdiste, jonka yleinen kaava on 96204 62 5 X —I n saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava 10 on G I II VII 17 15 Ä‘ ja reaktiotuotteesta poistetaan vesi; jolloin joko F on ryhmä -CH2MgHal ja G on ryhmä -CHO; tai F on ryhmä -CHO ja G on ryhmä CH2MgHal; Hai on halogeeni ja 20 R17 on vety, alempi-alkyyli tai -OH; ja jolloin kaavoissa II - VII olevilla muilla symboleilla on aikaisemmin ilmoitettu merkitys; minkä jälkeen saadussa kaavan I mukaisessa reaktiotuotteessa ryhmä R1 muutetaan haluttaessa funktionaalisesti 25 ja/tai yhdisteessä I, jossa X ja/tai Y on -S-, rikkiatomi hapetetaan sulfoksyyli- tai sulfonyyliryhmäksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että R13 on C1.4-alkyyli, joka voi olla substituoitu 30 aminolla, mono- tai dialkyyliaminolla tai morfolinolla, ja muilla symboleilla on patenttivaatimuksessa 1 ilmoitettu merkitys.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, t u n - 35. e t t u siitä, että M on -CH=CH-. 63 96204
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että M on -CONH-.
5. Patenttivaatimusten 1-4 mukainen menetelmä 5 kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että Y on -O-, -S-, >SO, >S02 tai >NR18.
6. Patenttivaatimusten 1-5 mukainen menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että X ja Y ovat -O-, -S-, >SO, >S02 tai >NR18.
7. Patenttivaatimusten 1-6 mukainen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että X ja Y ovat -S-.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että valmistetaan p-[(E)-2-(3,4-dihydro- 15 3,3-dimetyyli-2H-l,5-bentsoditiepin-7-yyli)propenyyli]- bentsoehappo ja sen alempi alkyyliesteri.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan p-[(E)-2-(3,4-dihydro-3,3-dimetyyli-2H-l,5-bentsoditiepin-7-yyli)prope- 20 nyyli]bentsoehappoetyyliesteri. 64 96204
FI893433A 1988-07-14 1989-07-14 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi FI96204C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH269488 1988-07-14
CH269488 1988-07-14
CH199489 1989-05-26
CH199489 1989-05-26

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI893433A0 FI893433A0 (fi) 1989-07-14
FI893433A FI893433A (fi) 1990-01-15
FI96204B true FI96204B (fi) 1996-02-15
FI96204C FI96204C (fi) 1996-05-27

Family

ID=25689211

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI893433A FI96204C (fi) 1988-07-14 1989-07-14 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi

Country Status (19)

Country Link
US (3) US5037825A (fi)
EP (1) EP0350846B1 (fi)
JP (1) JPH0786094B2 (fi)
KR (1) KR900001672A (fi)
AT (1) ATE128974T1 (fi)
AU (1) AU626881B2 (fi)
CA (1) CA1319364C (fi)
DE (1) DE58909463D1 (fi)
DK (1) DK348189A (fi)
ES (1) ES2078905T3 (fi)
FI (1) FI96204C (fi)
GR (1) GR3018541T3 (fi)
HU (1) HU205084B (fi)
IE (1) IE70450B1 (fi)
IL (1) IL90912A (fi)
MC (1) MC2051A1 (fi)
NO (1) NO172644C (fi)
NZ (1) NZ229832A (fi)
PT (1) PT91158B (fi)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5234926A (en) * 1987-03-20 1993-08-10 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5264578A (en) * 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5248777A (en) * 1989-09-19 1993-09-28 Allergan, Inc. Process and intermediates for preparing compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
US5162546A (en) * 1989-09-19 1992-11-10 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5399561A (en) * 1989-09-19 1995-03-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5202471A (en) * 1990-02-06 1993-04-13 Allergan, Inc. Alkyl, alkoxy and thioalkoxy substituted diphenyl acetylenes having retinoid like activity
LU87821A1 (fr) * 1990-10-12 1992-05-25 Cird Galderma Composes bi-aromatiques,et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique
EP0571546B1 (en) * 1991-02-13 1996-10-16 Allergan, Inc. Chroman and thiochromans with phenylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity
BR9200951A (pt) * 1991-03-21 1992-11-17 Hoffmann La Roche Compostos, processo para sua producao,preparacoes farmaceuticas e uso
WO1992017471A1 (en) * 1991-03-26 1992-10-15 Allergan, Inc. Chromans and thiochromans with heteroarylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity
US5134159A (en) * 1991-03-26 1992-07-28 Allergan, Inc. 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
CA2129831A1 (en) * 1992-02-11 1993-08-19 Roshantha A. S. Chandraratna Heteroaryl substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
CA2093577C (en) * 1992-05-07 2006-01-03 Michael Klaus Alkyl or alkoxy substituted s-heterocyclic retinoids
US5324840A (en) * 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US5455265A (en) 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5399586A (en) * 1993-03-11 1995-03-21 Allergan, Inc. Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity
US5344959A (en) * 1993-05-18 1994-09-06 Allergan, Inc. Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5451605A (en) * 1993-12-30 1995-09-19 Allergan, Inc. 1,2-epoxycyclohexanyl and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5470999A (en) * 1993-12-30 1995-11-28 Allergan, Inc. Cyclohexene and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6107494A (en) * 1994-09-13 2000-08-22 G.D. Searle And Company Substituted 5-aryl-benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
WO1996008484A1 (en) * 1994-09-13 1996-03-21 Monsanto Company Novel benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US5994391A (en) * 1994-09-13 1999-11-30 G.D. Searle And Company Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US5977125A (en) 1994-10-31 1999-11-02 Eisai Co., Ltd. Mono-or polyenic carboxylic acid derivatives
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) * 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US6025388A (en) 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) * 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
JP3964478B2 (ja) 1995-06-30 2007-08-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ環含有カルボン酸誘導体及びそれを含有する医薬
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
DE19532311A1 (de) * 1995-09-01 1997-03-06 Basf Ag Benzoylderivate
US5952345A (en) * 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) * 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6942980B1 (en) 1995-09-01 2005-09-13 Allergan, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) * 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
US20030219832A1 (en) * 1996-03-11 2003-11-27 Klein Elliott S. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
WO1998007716A2 (en) * 1996-08-23 1998-02-26 The Board Of Regents For Oklahoma State University Heteroarotinoids-anticancer agents with receptor specificity and tgase activity
FR2752837B1 (fr) * 1996-09-02 1999-11-12 Cird Galderma Nouveaux composes modulateurs des recepteurs hormonaux, les compositions les comprenant et leur utilisation en therapie
JPH10158192A (ja) * 1996-10-03 1998-06-16 Eisai Co Ltd 移植片対宿主疾患（ｇｖｈｄ）の治療および臓器移植時の移植片拒絶反応抑制のための医薬組成物
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) * 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) * 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
EP1025857A4 (en) * 1997-10-22 2003-11-12 Eisai Co Ltd RETINOIC ACID AGONISTS, PREVENTIVE AND THERAPEUTIC AGENTS FOR NEPHRITES
US6221897B1 (en) * 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
AU1881900A (en) 1998-12-23 2000-07-31 Aventis Pharma Limited Dihydro-benzo(1,4)oxazines and tetrahydroquinoxalines
JP2003501464A (ja) 1999-06-16 2003-01-14 テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション シクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤としての１−（４−スルファミルアリール）−３−置換−５−アリール−２−ピラゾリン
US6127382A (en) * 1999-08-16 2000-10-03 Allergan Sales, Inc. Amines substituted with a tetrahydroquinolinyl group an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity
US6313107B1 (en) 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6369225B1 (en) 2000-08-29 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6291677B1 (en) 2000-08-29 2001-09-18 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6252090B1 (en) 2000-08-29 2001-06-26 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6380256B1 (en) 2000-08-29 2002-04-30 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6586460B1 (en) 2001-04-02 2003-07-01 The Board Of Regents For Oklahoma State University Heteroarotinoids containing urea or thiourea linker
KR100706589B1 (ko) * 2001-10-31 2007-04-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 헤테로고리 레티노이드 화합물
US6740676B2 (en) * 2002-03-19 2004-05-25 Allergan, Inc. 4-[(8-ethynyl, 8-vinyl or 8-ethynyl-methyl)-6-chromanoyl]-benzoic and 2-[4-[(8-ethynyl, 8-vinyl or 8-ethynyl-methyl)-6-chromanoyl]-phenyl]-acetic acid, their esters and salts having cytochrome p450rai inhibitory activity
AU2003249534A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc 6,6-fused heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US6620963B1 (en) 2002-09-19 2003-09-16 Allergan, Inc. TRICYCLO[6.2.202,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-4-CARBONYLAMINO-PHENYL AND TRICYCLO[6.2.202,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-4-CARBONYLAMINO-HETEROARYL AND RELATED COMPOUNDS HAVING RARα RECEPTOR SELECTIVE BIOLOGICAL ACTIVITY
FR2846327B1 (fr) * 2002-10-25 2006-03-24 Merck Sante Sas Derives de n-benzodioxolyl, n-benzodioxanyl et n-benzodioxepinyl arylcarboxamides utilisables dans le traitement de dyslipidemies et compositions pharmaceutiques les contenant.
ES2291951T3 (es) * 2003-11-07 2008-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de benzo (b) (1,4) dioxepina.
US20090023731A1 (en) * 2007-03-22 2009-01-22 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
GEP20146138B (en) * 2009-10-23 2014-08-11 Panacela Labs Inc Method for treating androgen receptor positive cancers
RU2016124136A (ru) 2010-08-18 2018-12-03 СЭМЬЮМЕД, ЭлЭлСи Дикетоны и гидроксикетоны в качестве активатора сигнального пути катенина
BR112013019893A2 (pt) 2011-02-03 2016-10-11 Lupin Ltd derivados de pirrol usados como moduladores de alfa7 nachr
JP6217938B2 (ja) 2011-10-28 2017-10-25 ルメナ ファーマシューティカルズ エルエルシー 小児の胆汁うっ滞性肝疾患の処置のための胆汁酸再循環阻害剤
JP6051660B2 (ja) * 2012-07-31 2016-12-27 ユーハ味覚糖株式会社 新規レスベラトロール誘導体
RS58432B1 (sr) 2013-02-22 2019-04-30 Samumed Llc Gama-diketoni kao aktivatori wnt/beta-kateninakog signalnog puta
LT3206686T (lt) 2014-08-20 2020-01-10 Samumed, Llc Gama-diketonai, skirti senėjančios odos ir raukšlių gydymui ir profilaktikai
CA3036245C (en) * 2016-09-13 2021-07-20 Arbutus Biopharma Corporation Substituted chromane-8-carboxamide compounds and analogues thereof, and methods using same

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3635941A (en) * 1969-04-01 1972-01-18 Eastman Kodak Co Disperse mono azo dyes containing an acylamidotetrahydroquinoline group
DE2260118C2 (de) * 1972-12-08 1982-06-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Penicilline sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0086259A3 (fr) * 1981-11-13 1985-06-12 Hamilton Bonaduz AG Procédé et dispositif pour déterminer un débit de gaz
CH651034A5 (de) * 1982-05-12 1985-08-30 Hoffmann La Roche Chroman-, thiochroman- oder 1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate und ihre verwendung als arzneimittel-wirkstoffe.
US4808597A (en) * 1983-07-05 1989-02-28 Pfizer Inc. Method for inhibiting the degradation of cartilage
ATE38835T1 (de) * 1983-07-05 1988-12-15 Pfizer Karbonsaeure-derivate verwendbar bei der verhuetung der zersetzung von knorpeln.
EP0155940A1 (en) * 1983-08-08 1985-10-02 Sri International Benzonorbornenyl, benzopyranyl and benzothiopyranyl retinoic acid analogues
US4826984A (en) * 1984-04-09 1989-05-02 The Board Of Regents For The Oklahoma Agricultural And Mechanical College Acting For And On Behalf Of Oklahoma State University Heteroarotinoid compounds as anticancer agents
JPS6253981A (ja) * 1985-09-02 1987-03-09 Koichi Shiyudo 新規安息香酸誘導体
US4761424A (en) * 1985-10-01 1988-08-02 Warner-Lambert Company Enolamides, pharmaceutical compositions and methods for treating inflammation
LU86259A1 (fr) * 1986-01-21 1987-09-03 Rech Dermatologiques C I R D S Amides aromatiques,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
FR2618437B1 (fr) * 1987-07-23 1989-11-17 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du benzopyranne, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
MX13485A (es) * 1987-10-19 1993-05-01 Pfizer Procedimiento para obtener tetralinas, cromados y compuestos relacionados, sustituidos
DE3830054A1 (de) * 1988-09-03 1990-03-15 Boehringer Mannheim Gmbh Phenylamide - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
AU626881B2 (en) 1992-08-13
EP0350846B1 (de) 1995-10-11
KR900001672A (ko) 1990-02-27
US5420273A (en) 1995-05-30
EP0350846A2 (de) 1990-01-17
US5300522A (en) 1994-04-05
FI96204C (fi) 1996-05-27
IL90912A (en) 1994-01-25
HUT50786A (en) 1990-03-28
JPH0276862A (ja) 1990-03-16
ATE128974T1 (de) 1995-10-15
NO172644C (no) 1993-08-18
FI893433A0 (fi) 1989-07-14
JPH0786094B2 (ja) 1995-09-20
EP0350846A3 (en) 1990-11-07
GR3018541T3 (en) 1996-03-31
IE70450B1 (en) 1996-11-27
IE892272L (en) 1990-01-14
DE58909463D1 (de) 1995-11-16
NO172644B (no) 1993-05-10
US5037825A (en) 1991-08-06
AU3709789A (en) 1990-01-18
NO892894D0 (no) 1989-07-13
HU205084B (en) 1992-03-30
PT91158A (pt) 1990-02-08
PT91158B (pt) 1995-03-01
CA1319364C (en) 1993-06-22
DK348189A (da) 1990-01-15
IL90912A0 (en) 1990-02-09
FI893433A (fi) 1990-01-15
NZ229832A (en) 1992-08-26
ES2078905T3 (es) 1996-01-01
MC2051A1 (fr) 1990-07-17
DK348189D0 (da) 1989-07-13
NO892894L (no) 1990-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI96204B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi
KR930011489B1 (ko) 치환된 벤즈아제핀, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
KR860001864B1 (ko) 치환이미다졸 유도체의 제조방법
FI91860C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten stilbeenijohdannaisten valmistamiseksi
US5143922A (en) Tricyclic thromboxane A2 antagonists
PL175556B1 (pl) Pochodne benzopiranu, benzotiopiranu i benzofuranu oraz sposób ich wytwarzania
US5010104A (en) Tricyclic compounds
SE454989B (sv) Kroman-, tiokroman- eller 1,2,3,4-tetrahydrokinolinderivat, forfarande for deras framstellning samt farmaceutiska preparat innehallande nemnda derivat
PT98292A (pt) Processo para a preparacao de heterociclos tioxo e de composicoes farmaceuticas que os contem
CA1241000A (en) 4h-1-benzopyran-4-ones and their sulfur containing analogs
JPH03135976A (ja) 環状エーテル誘導体、その製法及び５‐リポキシゲナーゼ阻害剤
EP0350403B1 (fr) Dérivés de (aza)naphtalènesultame, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant
FR2618437A1 (fr) Nouveaux derives du benzopyranne, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
NL8001771A (nl) Nieuwe chinolonverbindingen en deze verbindingen bevattende farmaceutische preparaten.
Zamboni et al. Development of a novel series of styrylquinoline compounds as high-affinity leukotriene D4 receptor antagonists: synthetic and structure-activity studies leading to the discovery of (.+-.)-3-[[[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-(E)-ethenyl] phenyl][[3-(dimethylamino)-3-oxopropyl] thio] methyl] thio] propionic acid
JP3216647B2 (ja) 血小板活性化因子レセプターアンタゴニストおよび５−リポキシゲナーゼインヒビターとしてのネオリグナン誘導体
US5015661A (en) Chromanes and their pharmaceutical compositions and methods
US5260294A (en) Chromanes and their pharmaceutical compositions and methods
JPH0625186B2 (ja) ２−アリ−ルベンゾチアジン誘導体
AU5064899A (en) Fused benzene heterocycle derivatives and utilization thereof
AU630716B2 (en) Intermediates of 1-acyl-2,3-dihydro-4(1h)-quinolinone-4-oxime derivatives
US5164387A (en) Condensed heterocyclic compounds
JPH0568470B2 (fi)
US5132310A (en) Pharmacologically active chromanes
IL29776A (en) History of 3-Indulteric Glicers - Indolyl and Azindolyl of Alcanic Acids

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG