NO172644B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye kondenserte heterocykliske forbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye kondenserte heterocykliske forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO172644B
NO172644B NO892894A NO892894A NO172644B NO 172644 B NO172644 B NO 172644B NO 892894 A NO892894 A NO 892894A NO 892894 A NO892894 A NO 892894A NO 172644 B NO172644 B NO 172644B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dimethyl
compound
hexane
dihydro
formula
Prior art date
Application number
NO892894A
Other languages
English (en)
Other versions
NO172644C (no
NO892894D0 (no
NO892894L (no
Inventor
Michael Klaus
Peter Mohr
Ekkehard Weiss
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO892894D0 publication Critical patent/NO892894D0/no
Publication of NO892894L publication Critical patent/NO892894L/no
Priority to NO930427A priority Critical patent/NO930427D0/no
Publication of NO172644B publication Critical patent/NO172644B/no
Publication of NO172644C publication Critical patent/NO172644C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D315/00—Heterocyclic compounds containing rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom according to more than one of groups C07D303/00 - C07D313/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C07D321/02—Seven-membered rings
    • C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/06—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/08—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel I
hvor R<1> er R1_4-alkanoyl eller en gruppe -COR<7>, eller OR13; R<2> er <C>1_4-alkyl eller halogen; R<5> og R6 er hydrogen eller Ci_4-alkyl; R<7> er hydroksy, Ci_4-alkoksy eller NR8R<9>; R<8> og R<9> er hydrogen eller C1_4-alkyl; X og Y er -O-, -S-, >S0, >S02 eller >NR<18>;
R1<8> er hydrogen eller C1_4-alkyl; M er
-C(CH3)=CH eller -CONH-; R13 er C1_4-alkyl som er substituert med amino, mono- eller di-alkylamino
eller morfolino; og n betyr 1, 2 eller 3;
og salter av forbindelser med formel I hvor R<1> er en karboksygruppe.
Betegnelsen "lavere" anvendt i teksten refererer til gruppen med 1-6 C-atomer. Alkyl- og alkoksygrupper kan være rettkjedet eller forgrenet, såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.-butyl eller tert.-butyl hhv. metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, sek.-butoksy og tert.-butoksy. Eksempler på lavere alkanoyloksygrupper er acetoksy, propionyloksy og butyryloksy.
En fortrukket gruppe av forbindelser med formel I er slike hvor X og Y er -S-. Fortrinnsvis betyr n 2 eller 3, spesielt 3.
Forbindelsene med formel I kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at man
a) omsetter en forbindelsen med den generelle formel II
med en forbindelse med den generelle formel III idet A enten er en av restene -CH(CH3)P<+>(Q)3Z~ eller -CH(CH3)P(0)(OAlk)2/ og B er en formylrest; eller A er en acetylrest, og B er en av restene -CH2P<+>(Q)3Z" eller -CH2<P>(0)(OAlk)2; Q er aryl; Z~ er anionet av en organisk eller uorganisk syre; Alk er en lavere alkylgruppe; og R<16> er en rest R<1> unntatt Ci-4-alkenyl, karboksyl og hydroksymetyl; eller b) omsetter en forbindelse med den generelle formel IV med en forbindelse med den generelle formel V
idet D enten er en karboksylgruppe eller et reak-sjonsdyktig derivat derav, og E er en aminogruppe,
og R<19> er en rest R<1> med unntagelse av C1-4-alkanoyl, karboksyl- og hydroksymetyl, og de øvrige symboler i
formlene II-V har den tidligere angitte betydning; hvorefter man i det erholdte reaksjonsprodukt med formel I om ønsket omdanner resten R<1> funksjonelt og/eller oksyderer svoveltatomet i en forbindelse I, hvor X og/eller Y er -S-, til en sulfoksyl- eller sulfonylgruppe.
Omsettingen av forbindelsene II og III ifølge fremgangsmåtevariant a) kan gjennomføres efter de kjente metoder i Wittig- hhv. Homer-reaksjonen.
Ved Wittig-reaksjonen, dvs. ved anvendelse av en forbindelse med formel II med A = -CH(CH3)P<+>(Q)3Z~ eller med formel III med B = -CH2P<+>(Q)3Z~, omsettes komponentene i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. i nærvær av en sterk base, såsom f.eks. butyllitium, natriumhydrid eller natriumsaltet av dimetylsulfoksyd, eller K-tert.-butylat, fortrinnsvis i nærvær av et eventuelt med lavere alkyl substituert etylenoksyd, såsom 1,2-butylenoksyd, eventuelt i et oppløsningsmiddel, f.eks. i en eter, såsom dietyleter eller tetrahydrofuran, eller i et aromatisk hydrogenkarbon, såsom benzen, i et temperaturområde som ligger mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt.
Blant de uorganiske syreanioner Z" er klor- og bromionet eller hydrosulfat-ionet foretrukket og blant de organiske syreanioner er tosyloksy-ionet foretrukket. Arylresten Q er fortrinnsvis fenyl.
Ved Horner-reaksjonen, dvs. ved anvendelse av en forbindelse med formel II med A = -CH(CH3)P(0)(OAlk)2 eller med formel III med B = -CH2P(0)(Alk)2/ kondenseres komponentene ved hjelp av en base og fortrinnsvis i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. ved hjelp av natriumhydrid i benzen, toluen, dimetylformamid, tetrahydrofuran, dioksan eller 1,2-dimetoksyalkan, eller ved hjelp av et natriumalkoholat i en alkanol, f.eks. natriummetylat i metanol, i et temperaturområde på mellom 0° og reaksjonsblandingens kokepunkt. Alkoksyrestene i A og B er fortrinnsvis lavere alkoksyrester med 1-6 karbonatomer, såsom metoksy eller etoksy.
Omsettingen av en forbindelse IV med en forbindelse V ifølge fremgangsmåtevariant b) kan gjennomføres ved hjelp av i og for seg kjente metoder for acylering av aminer. Fortrinnsvis omsettes en forbindelse med formel IV, hvor D er en karboksysyrehalogenidgruppe, f.eks. gruppen -COC1, med en forbindelse med formel V, hvor E er -NH2, til en forbindelse med formel I, hvor M er -CONH-, eller et amin med formel IV omsettes med et karboksylsyrehalogenid med formel V til en forbindelse med formel I, hvor M er -NH-C0-.
Disse acyleringer gjennomføres hensiktsmessig i nærvær av en base, f.eks. en organisk base, såsom pyridin.
Som funksjonell modifikasjon av en substituent R<1> i en oppnådd forbindelse med formel I kommer f.eks. forsåpninger av en karboksylsyreester eller dennes reduksjon til hydroksymetylgruppen i betraktning. Hydroksymetylgruppen kan også oksyderes til formylgruppen, eller forestres eller foretres. En karboksylgruppe kan dessuten omdannes til et salt, en ester, et amid eller hydroksymetylgruppen.
Alle disse omdannelser kan foretas ved hjelp av i og for seg kjente metoder.
En karboksylsyreester med formel I kan amideres umiddelbart slik som beskrevet i det følgende, eller den kan hydrolyse-res på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med alkalier, spesielt ved behandling med vandig alkoholisk natron- eller kalilut i et temperaturområte som ligger mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt, til en karboksylsyre som igjen kan amideres over et syrehalogen-id.
En karboksylsyre med formel I kan overføres på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med tionylklorid, eller fosfortriklorid i toluen eller oksalylklorid i DMF/benzen, til syrekloridet som ved omsetting med alkoholer i ester, kan omsettes med aminer til det tilsvarende amid.
En karboksylsyreester med formel I kan omsettes f.eks. ved behandling med litiumamid direkte til det tilsvarende amid. Litiumamidet bringes fordelaktig til reaksjon med den respektive ester ved romtemperatur.
En karboksylsyre eller en karboksylsyreester med formel I kan på i og for seg kjent måte reduseres til den tilsvarende alkohol med formel I. Reduksjonen gjennomføres fordelaktig ved hjelp av et metallhydrid eller alkylmetallhydrid i et inert oppløsningsmiddel. Som hydrider har fremfor alt blandete metallhydrider, såsom litiumaluminiumhydrid eller bis-[metoksy-etoksy]-natriumaluminiumdihydrid vist seg som egnet. Som oppløsningsmiddel kan det anvendes bl.a. eter, tetrahydrofuran eller dioksan, når litiumaluminiumhydrid anvendes; og eter, heksan, benzen eller toluen, når di-isobutylaluminiumhydrid eller bis-[metoksy-etoksy]-natrium-aluminiumdihydrid anvendes.
En alkohol med formel I kan f.eks. i nærvær av en base, fortrinnsvis i nærvær av natriumhydrid, i et organisk oppløsningsmiddel såsom dioksan, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, dimetylformamid, foretres med et alkyl-halogenid, f.eks. metyljodid i et temperaturområde som
ligger mellom O" og romtemperatur.
En alkohol med formel I kan også forestres ved behandling med et alkanoylhalogenid eller anhydrid, hensiktsmessig i nærvær av en base, f.eks. i nærvær av pyridin eller trietylamin i et temperaturområde som ligger mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt.
Karboksylsyrene med formel I danner salter med baser, spesielt med alkalimetallhydroksyder, fortrinnsvis natrium-eller kaliumhydroksyd.
En forbindelse med formel I, hvor X og/eller Y står for -S-, kan oksyderes ved hjelp av i og for seg kjente metoder til en forbindelse med formel I, hvor X og/eller Y står for =S0 eller =S02. Oksydasjonen til sulfoksydgruppen kan foretas med oksydasjonsmidler såsom perjodater, f.eks. NaJ04 eller med organiske persyrer såsom m-klorperbenzosyre. Ved oksydasjonen med organiske persyrer anvendes ca. én ekvivalent persyre for å oppnå en sulfoksidforbindelse (X/Y = SO), mens anvendelsen av to ekvivlaneter persyre fører til sulfoner (X/Y = S02).
Forbindelsene med formel I hvor M inneholder en C-C-dobbel-binding, kan foreligge i trans- eller cis-form. Under fremstillingen forekommer de mest i trans-form. Eventuelt dannede cis-andeler kan på i og for seg kjent måte om ønsket separeres eller isomeriseres.
De som utgangsmateriale for fremstilling av forbindelser med formel I anvendte forbindelser med formlene II-V kan, såfremt de ikke er kjent eller beskrevet i det følgende, fremstilles analogt med kjente metoder eller slik som beskrevet i det følgende. Fremgangsmåteproduktene med formel I og deres fysiologisk aksepterbare salter er farmakody-namiske forbindelser. De kan anvendes i topisk og systemisk terapi av benigne og maligne neoplasier, premaligne lesjoner, samt dessuten ved systemisk profylakse av nevnte
affeksjoner.
De er dessuten egnet for den topiske og systemiske terapi av akne, psoriasis og andre dermatoser som er forbundet med en forsterket eller patologisk forandret forhorning, samt ved betennelige og allergiske dermatologiske affeksjoner samt lysskadet hud (aldershud). Fremgangsmåteproduktene med formel I kan dessuten også anvendes ved bekjempelsen av sykdom i slimhinnen ved betennelige eller degenerative hhv. metaplastiske forandringer. I papillomtest (Europ.J.Cancer Vol. 10, ppp.731-737, 1974) viste p((E)-2-(3,4-dihydro-3, 3-dimetyl-2H-l,5-benzoditiepin-yl-)propenyl]benzosyreetylesteren med 50 mg/kg/uke viste papillomregresjon på 50 %.
Forbindelsene med formel I kan også anvendes ved behandling av betennelige, allergiske, reumatiske og immunologiske sykdommer i forskjellige organer. Eksempler på slike sykdommer er: primær-kroniske polyartritis, spondylartritis ancylopoetica, osteoartritider, artritider og artroser; eksemer, atopisk dermatitis, Rhinitis allergica, Asthma bronchiale; autoimmunsykdommer såsom f.eks. Lupus erythema-tosus, Reiter's syndrom.
Forbindelsene med formel I og saltene derav kan dessuten anvendes som legemidler, f.eks. i form av farmasøytiske preparater.
Midlene kan administreres enteralt, parenteralt eller topisk. For den enterale applikasjon egner seg f.eks. midler i form av tabletter, kapsler, drageer, sirupper, suspensjoner, oppløsninger og suppositorier. For den parenterale applikasjon egner seg midler i form av infus-jons- eller injeksjonsoppløsninger.
Doseringene med hvilke preparatene administreres, kan variere i forhold til anvendelsesart og anvendelsesmåte samt efter pasientenes behov.
Ved oral administrasjon av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kommér hos voksne doseringer på ca. 0,1-100 mg/kg, fortrinnsvis 0,5-50 mg/kg pr. dag i betraktning.
Preparatene kan administreres i én eller flere doseringer. En foretrukket administrasjonsform er kapsler som inneholder ca. 5-500 mg aktivstoff.
Preparatene kan inneholde inerte eller også farmakodynamisk aktive tilsetninger. Tabletter eller granulater kan f.eks. inneholde en rekke bindemidler, fyllstoffer, bærerstoffer eller fortynningsmidler. Flytende preparater kan f.eks. foreligge i form av en steril, med vann blandbar oppløsning. Kapsler kan ved siden av aktivstoffet inneholde i tillegg et fyllmateriale eller fortykningsmidler. Dessuten kan smaksforbedrende tilsetninger samt de generelt som konser-verings-, stabiliserings-, fukte- og emulgeringsmidler anvendte stoffer foreligge, dessuten også salter til foran-dring av det osmotiske trykk, buffer og andre tilsetninger.
De ovenfor angitte bærersubstanser og fortynningsmidler kan bestå av organiske eller uorganiske stoffer, f.eks. vann, gelatin, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, gummi arabicum, polyalkylenglykoler o.l., forutsatt at alle hjelpestoffer som anvendes ved fremstillingen av preparatene er utoksiske.
Ved topisk bruk anvendes aktivstoffene hensiktsmessig i form av salver, tinkturer, kremer, oppløsninger, lotioner, sprayer, suspensj oner o.l.. Foretrukket er salver og kremer samt oppløsninger. Disse ved topisk bruk bestemte preparater kan fremstilles ved at fremgangsmåteproduktene som aktiv bestanddel blandes i ikke-toksiske, inerte, for topisk behandling egnede, faste eller flytende bærere som i og for seg er vanlige i slike preparater.
For topisk bruk egner seg hensiktsmessig ca. 0,1-5%, fortrinnsvis 0,3% oppløsninger, samt ca. 0,1%, fortrinnsvis
ca. 0,3-2% salver eller kremer.
Preparatene kan eventuelt blandes med et antioksydasjonsmid-del, f.eks. tokoferol, N-metyl-T-tokoferamin samt t-butyl-hydroksyanisol eller t-butyl-hydroksytoluen.
Referanseeksemplene A, B og C tjener bare til å beskrive fremstillingsmetodene og vedrører ikke fremstillingen av forbindelsene med formel I.
REFERANSEEKSEMPEL A
2,9 g av en 50 % suspensjon av natriumhydrid i mineralolje ble efter 2 gangers vasking med pentan, suspendert i 30 ml dimetylformamid og blandet ved romtemperatur dråpevis med en oppløsning av 17,3 g dietyl(4-karbetoksybenzyl)fosfonat i 50 ml dimetylformamid. Efter en times omrøring ved romtemperatur tilsatt man dråpevis en oppløsning av 5 g 1,2,3,4-tetrahydro-l,4,4-trimetyl-7-kinolinyl-metylketon i 50 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 1 time til 50°C, helt på isvann og ekstrahert med eddik- ester. Den brune olje som ble oppnådd efter tørkning og inndampning av den organiske fase, ble krornatografert (kiselgel, elueringsmiddel heksan/eddikester =9:1) og gav 4,2 g etyl p-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4,4-trimetyl-7-kinolinyl)propenyl]-benzoat som svaktgul viskos olje.
3,2 g av denne olje ble oppløst i 30 ml etanol og blandet med en oppløsning av 5 g kaliumhydroksid i 20 ml vann. Efter 2 times oppvarmning til 50°C ble det helt på isvann, oppløsningen ble satt på pH 5 ved tilsetning av IN saltsyre og ekstrahert med metylenklorid. Det efter tørkning og inndampning av den organiske fase oppnådde råprodukt ble omkrystallisert fra eddikester/heksan og ga 1,4 g p-[2(1,2,3,4-tetrahydro-l,4,4-trimetyl-7-kinolinyl)propenyl]-benzosyre i gråe krystaller, smp. 194-196°C.
Det som utgangsmateriale anvendte 1,2,3,4-tetrahydro-l,4,4-triroetyl-7-kinolinyl-metylketon kan fremstilles som følger: 55,4 g 3-bromanilin ble oppløst i 300 ml heksan og blandet med 76 ml trietylamin. Under iskjøling ble det tilsatt dråpevis en oppløsning av 40 g 3,3-dimetylacrylsyreklorid i 300 ml heksan. Efter 3 timers koking på tilbakeløp helte man på isvann og ekstraherte med eter. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket og inndampet. Man oppnådde en brun olje som ble destillert på høyvakuum. Utbytte: 51 g N-(3-bromfenyl)-3,3-dimetyl-acrylsyreamid (gult olje), kokepunkt 146-152°C/93 Pa.
28,7 g pulverisert kaliumhydroksid ble suspendert i 300 ml dimetylsulfoksid og en oppløsning av 32,6 g N-(3-bromfenyl)-3,3-dimetyl-acrylsyreamid i 200 ml DMSO ble tilsatt dråpevis. Man rørte i 30 minutter ved romtemperatur og tilsatt derefter dråpevis en oppløsning av 27,5 g metyljodid i 150 ml DMSO. Efter 2,5 timer helte man på 1 1 isvann og ekstraherte med eddikester. Den organiske fase ble vasket flere ganger med vann, tørket og inndampet. Den oljeaktige rest ble destillert på høyvakuum. Man oppnådde 29,3 g N-metyl-N-(3-bromfenyl)-3,3-dimetyl-acrylsyreamid som svaktgul olje, kokepunkt 112-114^/67 Pa.
29,3 g av denne olje ble oppløst ill høytkokende petrol-eter. Under omrøring ble det tilsatt 30 g aluminiumklorid og kokte derefter i 3 timer ved tilbakeløp. Efter avkjøling til 0-5°C tilsatt man langsomt dråpevis 700 ml 2N saltsyre, fortynnet med vann og ekstraherte med eter. Den efter tørkning og inndampning av oppløsningsmiddelet erholdte gulbrune olje var en l:l-blanding av 5-brom- og 7-brom-3,4-dihydro-l,4,4-trimetyl-2(lH)-kinolinon. Ved søylekroma-tografi (kiselgel, elueringsmiddel heksan/eddikester 9:1) oppnådde man først 7-brom-forbindelsen som krystalliserte fra heksan, utbytte 14,2 g, smp. 92-94°C.
14,2 g av 7-brom-forbindelsen ble oppløst i 300 ml tetrahydrofuran og blandet ved 0°C dråpevis med en oppløsning av
5,7 ml boran-dimetylsulfid-kompleks (ca. 10 molar i overskytende dimetylsulfid) i 250 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble derefter oppvarmet under argon i 2,5 timer ved tilbakeløp, avkjølt til 0°C og blandet dråpevis først med 700 ml metanol og derefter 300 ml 6N saltsyre. Efter 30 minutter ble blandingen inndampet i vannstrålevakuum, den flytende rest ble blandet med is, stilt alkalisk ved tilsetning av iskald 3N natronlut og ekstrahert med eter. Efter tørkning og inndampning av oppløsningsmiddelet oppnådde man en gulaktig olje som ble destillert på høy-vakuum og gav 11,8 g 7-brom-1,2,3,4-tetrahydro-l,4,4-trimetylkinolin som farveløs olje, kokepunkt 124-127'C/120 Pa. Substansen stivnet ved henstand i kjøleskap. 2 g magnesium-spon ble tildekket med 20 ml tetrahydrofuran. Under anvendelse av et ultralydbad ble det ved 55-60°C tilsatt dråpevis en oppløsning av 20,8 g 7-brom-l,2,3,4-tetrahydro-l,4,4-trimetylkinolin i 80 ml tetrahydrofuran. Derefter kokte man i enda 2 timer ved tilbakeløp, avkjøte til 0°C og tilsatt dråpevis en oppløsning av 10 g acetal-dehyd i 80 ml tetrahydrofuran. Efter 1 times omrøring ved romtemperatur helte man på is/mettet ammoniumklorid-opp-løsning og ekstraherte med eter. Den efter tørkning og inndampning av oppløsningsmiddelet erholdte olje ble filtrert over en kiselgelsøyle (elueringsmiddel heksan/ eddikester 9:1) og gav 14,5 g 1,2,3,4-tetrahydro-ocl,4,4-tetrametyl-7-kinolin-metanol som gulaktig olje.
5,5 g oksalylklorid ble oppløst i 50 ml metylenklorid. Ved
-60°C tilsatt man dråpevis en blanding av 6 ml dimetylsulfoksid og 35 ml metylenklorid og efter 5 minutter en oppløsning av 8,5 g av den i det foregående trinn oppnådde olje i 85 ml metylenklorid. Man rørte i enda 15 minutter ved -60°C og tilsatt dråpevis ved denne temperatur 28 ml trimetylamin. Efter fjerning av kjølebadet ble reaksjonsblandingen rørt i 2 timer ved romtemperatur, derefter helt på is og ekstrahert med eter. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket og inndampet. Efter råproduktets filtre-
ring over en liten søyle (kiselgel, elueringsmiddel heksan/eddikester =9:1) og krystallisasjon fra heksan oppnådde man 5 g 1,2,3,4-tetrahydro-l,4,4-trimetyl-7-kinolinyl-metylketon i svaktgule krystaller, smp. 46-48<*>C.
REFERANSEEKSEMPEL B
En oppløsning av 4,47 g 2,3,4,5-tetrahydro-a-metyl-l-metyl-lH-l-benzazepin-7-metanol i 50 ml acetonitril ble blandet med 9,73 g trifenylfosfinhydrobromid. Reaksjonsblandingen ble rørt i 20 timer ved 30'C, inndampet og resten ble fordelt mellom heksan og vandig etanol (8:2). Den nedre fase ble inndampet, produktet tatt opp i metylenklorid, opp-løsningen tørket og inndampet, idet 12,3 g fosfoniumsalt i rødaktige krystaller ble oppnådd. 10,7 g fosfoniumsalt ble suspendert under argon i 40 ml absolutt tetrahydrofuran og deprotonert ved 0'C med 20,7 ml 1,4M n-butyllitiumoppløs-ning. Efter 15 minutter ble den mørkerøde oppløsning blandet med 4,76 g 4-formylbenzosyremetylester og rørt i 1 1/2 timer ved romtemperatur. Derefter ble det helt på is, ekstrahert med eter, vasket med vann og tørket og inndampet. Kromatografi på kiselgel (petroleter/etylacetat (95:5) og omkrystallisasjon fra heksan/etylacetat gav 3,06 g p-[(E)-2-(2,3,4,5-tetrahydro-l-metyl-l-benzazepin-7-yl)propenyl]-benzosyrerne- tylester i form av blekgule krystaller, smp. 106°C.
REFERANSEEKSEMPEL C
Til 1,3 g natriumhydrid (50% i mineralolje) i 28 ml dimetylformamid ble det tilsatt langsomt dråpevis 8,85 g oc-(dietoksyfosfinyl)-p-toluylsyreetylester. Reaksj onsblandin-gen ble rørt ved romtemperatur inntil hydrogenutviklingen stoppet. Derefter ble det tilsatt 4,2 g 2,3,4,5-tetrahydro-3,3-dimetyl-l-benzotiepin-7-yl-metylketon og reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur. Derefter ble det helt på is/kokesalt, ekstrahert med eter, den eteriske oppløsning ble vasket med vann og tørket og inndampet. Kromatografi på silikagel (petroleter/etylacetat (95:5)) og omkrystallisasjon fra heksan gav 4 g p-[(E)-2-(2,3,4,5-tetrahydro-3,3-dimetyl-l-benzotiepin-7-ytl)propenyl]ben-zosyreetylester, smp. 96-97°C.
EKSEMPEL 1
Analogt med eksempel A oppnådde man fra 6,5 g 6-acetyl-l,4-benzodioksan og 16,4 g dietyl 4-karbetoksybenzyl)fosfonat efter filtrering av råproduktet over en søyle (kiselgel, elueringsmiddel heksan/eddikester =9:1) og omkrystallisasjon fra heksan/eddikester 7,3 g etyl p-[(E)-2-(l,4-ben-zodioksan-6-yl)propenyl]benzoat; i farveløse krystaller, smp. 64-66°C.
Ved hydrolyse av den således erholdte ester med etanolisk KOH fikk man p-[(E)-2-(l,4-benzodioksan-6-yl)pro- penyl]-benzosyre i hvite krystaller, smp. 172-173°C (fra eddikester) .
EKSEMPEL 2
Analogt med eksempel A oppnådde man fra 3,2 g 6-acetyl-l,4-benzoditian og 7,4 g dietyl 4-karbetoksybenzyl)fosfonat efter filtrering av råproduktet over en søyle (kiselgel, heksan/eddikester =4:1) og omkrystallisering fra heksan/eddikester 3,1 g etyl p-[(E)-2-(1,4-benzoditian-6-yl)prope-nyl] benzoat i farveløse krystaller, smp. 90-92°C.
Ved hydrolyse av den således erholdte ester med kaliumhydroksyd og omkrystallisering fra eddikester/heksan fikk man p-[(E)-2-(l,4-benzoditian-6-yl)propenyl]- benzosyre i hvite krystaller, smp. 236-237°C.
EKSEMPEL 3
15,1 g a/2/2-trimetyl-l/3-benzodioksol-5-metanol ble opplost i 450 ml acetonitril og rørt med 24,6 g trifenylfos-fin-hydrobromid i 3,5 timer ved 50"C. Derefter ble det inndampet i vakuum. Resten ble fordelt mellom 80 pros. etanol og heksan (hver tre ganger 600 ml); den vandige etanolfase ble inndampet i vakuum, tatt opp i diklormetan, tørket over natriumsulfat, inndampet og tørket i vakuum: 39,6 g [oc-(2,2-dimetyl-l,3-benzodioksol-5-yl)etyl] trifenyl-fosfoniumbromid som beige skum som ikke krystalliserte, men som efter tynnsjiktkromatografi (CH2Cl2<+>5% MeOH) var praktisk rent.
12,5 g av dette fosfoniumsalt og 4,7 g 4-formylbenzosyremetylester ble kokt i 80 ml 1,2-butylenoksid under argon i 16 timer ved tilbakeløp. Efter avkjøling ble produktet fordelt mellom heksan (gre ganger 300 ml) og 70 % etanol ( tre ganger 150 ml). De vandige etanolfaser ble derefter ekstrahert ytterligere tre ganger med heksan og 10 % etylacetat. Efter inndampning ble 5,46 g heksan-ekstrakt (A) og 1,23 g heksan-etylacetat-ekstrakt (B) oppnådd. Ekstrakt A ga fra heksan 2,39 g krystallinsk ren p-[(E)-2-(2,2-dimetyl-l,3-benzodioksol-5-yl)propenyl]benzosyrernetyl-ester, smp. 72-74'C. Moderluten fra ekstrakt A og ekstrakt B ble sammen kromatografert på kiselgel med heksan+5% etylacetat, idet ytterligere 0,7 g produkt ble oppnådd, smp. 73-75°C.
EKSEMPEL 4
A. Til 3,87 g natriumhydrid (50 % i mineralolje) i 50 ml dimetylformamid ble det tilsatt under argon og under iskjøling 24,2 g a-(dietoksyfosfinyl)-p-toluylsyreetylester. blandingen ble rørt ved romtemperatur inntil hydrogenutviklingen stoppet. Derefter ble under is/metanolkjøling tilsatt langsomt dråpevis en oppløsning av 15, g 3,4-dihydro-3,3-dimetyl-2H-l,5-benzoditiepin-7-yl-metylketon i 50 ml dimetylformamid, idet innertemperaturen steg til 35°C. Efter en ytterligere halv time ble reaksjonsblandingen lagt på is/kokesalt og ekstrahert med eter. Den eteriske oppløsning ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet under forminsket trykk. Kromatografi på kiselgel (petroleter/etylacetat; 97/3) gav 16,2 g råprodukt som efter omkrystallisasjon fra heksan gav 12,6 g p[(E)-2-(3,4-dihydro-3,3-dimetyl-2H-l,5-benzoditiepin-7-yl)propenyl]benzosyre- etylester i form av blekgule krystaller. Smp. 99°C.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
B. Til 5,55 g natriumhydrid (50 % i mineralolje) i 150 ml dimetylsulfoksid ble det under kjøling tilsatt langsomt dråpevis 15 g dimerkaptobenzen, idet innertemperaturen ble holdt mellom 15 og 23°C. Derefter ble det rørt i 1 time ved romtemperatur og reaksjonsblandingen avkjølt med is/metanol. Derefter ble det tilsatt 50 g 2,2-dimetylpropandiol-ditosylat i fast form i en porsjon og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 3 timer til 80<*>0. Derefter ble reaksjonsblandingen avkjølt, helt på is, ekstrahert med eter, ekstrakten ble vasket med vann og tørket. Efter inndampning av oppløsningsmiddelet ble det oppnådd en gul olje som ble kromatografert på kiselgel (petroleter/etylacetat; 99:1). Man oppnådde 14 g 3,4-dihydro-3,3-dimetyl-2H-l,5-ben-zoditiepin som farvgeløs olje. C. 13,3 g 3,4-dihydro-3,3-dimetyl-2H-l,5-benzoditiepin ble oppløst under argon i 110 ml etylenklorid og blandet porsjonsvis ved -10'C først med 10,1 ml acetylklorid og derefter med 19 g aluminiumtriklorid. Derefter ble det rørt i 2 1/2 time ved romtemperatur, reaksjonsblandingen helt på is og ekstrahert med eter. Ekstrakten ble fortynnet med natronlut og vasket med vann, tørket og inndampet til tørr-het. Man oppnådde 15,6 g 3,4-dihydro-3,3-dimetyl-2H-l,5-benzoditiepin-7-yl-metylketon i form av brunaktige krystaller.
EKSEMPEL 5
Analogt med eksempel 4 oppnås fra 3,4-dihydro-3,3-dimetyl-2H-1,5-benzodioksepin-7-yl metylketon p-[(E)-2-(3,4-dihydro-3,3-dimetyl-2H-l,5-benzodioksepin-7-yl)propenyl]benzosyreetylesteren, smp. 50-51°C. Utgangsmaterialet fremstilles analogt med eksempel 9, avsnitt B og C ut fra pyrokatekin via 3,4-dihydro-3,3-dimetyl-2H-l,5-benzodioksepin.
EKSEMPEL 6
Analogt med eksempel 4 oppnås fra 3,4-dihydro-3-metyl-2H-1,5-benzoditiepin-7-yl metylketon p-[(E)-2-(3,4-dihydro-3-metyl-2H-l,5-benzoditiepin-7-yl)propenyl]benzosyreetylesteren, smp. 68-70°C. Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt med eksempel 4, avsnitt B og C via 3,4-dihydro-3-metyl-2H-1,5-benzoditiepinet.
EKSEMPEL 7
Analogt med eksempel 9 oppnås fra 3,4-dihydro-2H-l/5-benzoditiepin-7-yl methylketon p-[(E)-2-(3,4-dihydro-2H-I, 5-benzoditiepin-7-yl-propenyl]benzosyreetylesteren, smp. 98-99°C. Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt med eksempel 9, avsnitt B og C via 3,4-dihydro-2H-l,5-ben-zoditiepinet .
EKSEMPEL 8
4,0 g p-[(E)-2-(3,4-dihydro-3,3-dimetyl-2H,l,5-benzodi-tiepin-7-yl)propenyl]benzosyreetylester ble blandet i 30 ml metylenklorid med 6,05 g m-klorperbenzosyre (85%) og holdt i 24 timer ved ca. +5°C. Derefter ble det fortynnet med metylenklorid, vasket med bisulfittoppløsning og soda-oppløsning, tørket og inndampet. Omkrystallisasjon fra etylacetat/heksan ga p-[(E)-2-(3•,4•-dihydro-3•,3•-dimetyl-2•-H-l,5-benzoditiepin-7<1->yl)propenyl]benzosyreetylester-II, 1',5',5'-tetroksid, smp. 175-176°C.
EKSEMPEL 9
En oppløsning av 1,2 g p-[(E)-2-(2,3,4,5-tetrahydro-5-metyl-1- benzotiepin-7-yl)propenyl]benzosyreetylester i 30 ml etanol ble blandet med 5 ml vann som inneholdt 0,8 g NaOH. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 35°C natten over, helt på is, ansyrnet med HC1 og ekstrahert med eter. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket og inndampet. Efter omkrystallisasjon fra etylacetat ble det oppnådd p-[(E)-2-(3,4-dihydio -3-metyl-2H-l,5-benzoditiepin-7- yl)propenyl]-benzosyre, smp. 188-189°C.
Analogt ble det fremstilt: p-[(E)-2-(3,4-dihydro-3,3-dimetyl-2H-l,5-benzoditiepin-7'-yl)propenyl]benzosyre, smp. 212-213°C, og
p-[(E)-2-(3,4-dihydro-3,3-dimetyl-2H-l,5-benzodioksepin-7-yl)propenyl]benzosyre, smp. 198-199°C.
EKSEMPEL 10
Analogt med eksempel B ble det fra 3,4-dihydro-o-3,3-trimetyl-2H-l,5-benzditiepin-7-yl-metanol fremstilt p-[(E)-2- (3,4-dihydro-3,3-dimetyl-2H-l,5-benzoditiepin-7-yl)-propenyl]benzosyremetylesteren, smp. 142-143°C. Utgangsmaterialet ble ved natriumborhydrid-reduksjon syntetisert fra det i eksempel 4C fremstilte 3,4-dihydro-3,3-dimetyl-2H-l,5-benzoditiepin-7-yl-metylekton.
EKSEMPEL 11
Analogt med eksempel C ble det fra 2,3-dihydro-3,3-dimetyl-l,4-benzoaksatiin-7-yl-metylketon fremstilt p-((E)-2-(2,3-dihydro-3,3-dimetyl-l,4-benzoksatiin-7-yl)propenyl]-benzosyreetylesteren, smp. 69.70°C.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
4,11 ml 2-merkaptofenol og 27,4 g fint pulverisert K2C03 ble lagt i 40 ml DMF og blandet ved 0°C under argonatmosfære med 4,08 ml e-metallylklorid. Efterreagsjonen foregikk i 1/2 time ved romtemperatur, derefter ble det helt på is og ekstrahert med eter. Efter varskning med vann, tørkning og inndampning oppnådde man 7,80 g blekgul olje som ble oppløst i 60 ml kloroform og efter tilsetning av 1 g p-toluensulfon-syre oppvarmet natten over ved tilbakeløp. Ekstrahering med eter gav 6,96 g DC-enhetlig 2,3-dihydro-3,3-dimetyl-l,4-benzoksatiin som farveløs olje. Denne ble analogt med eksempel 18(B) acetylsert regioselektivt til 2,3-dihydro-3,3-dimetyl-l,4-benzoksatiin-7-yl-metylketon.
EKSEMPEL 12
Analogt med eksempel B ble det fra 2,3,4,5-tetrahydro-1,3,3,5-tetrametyl-lH-l,5-benzodiazepin fremstilt p-[(E)-2-(2,3,4,5-tetrahydro-l,3,3,5-tetrametyl-lH-l,5-benzodiazepin-7-yl)propenyl]benzosyremetylester, smp. 120-121°C.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
Under argon ble 120 mMol NaNH2 (50 % suspensjon i toluen) blandet med 40 ml abs. THF. Man tilsatt 40 mMol t-buOH i 10 ml THF og rørte 2 timer ved 50°C. Derefter ble 40 mMol (5,2
g) l,3-diamino-N,N,2,2-tetrametylpropan, oppløst i 20 ml THF, tilsatt dråpevis og rørt ytterligere i en time ved
50°C. Man avkjøte til 30<*>C, fortynnet med 200 ml THF og tilsatt 40 mMol (4,6 ml) 1,2-diklorbenzen. Efter 18 timer ble det ekstrahert med eter. Rask kromatografi av råproduktet på kiselgel med heksan gav 4,4 g rødbrune krystaller.
EKSEMPEL 13
4,2 g 3,4-dihydro-3,3-dimetyl-2H-l,5-benzodioksepin-7-karboksylsyre ble blandet med 3 ml S012 og oppvarmet i 1 time ved tilbakeløp. Den overskytende reagens ble avdampet
i vakuum og det resulterende syreklorid ble tørket ved høy-vakuum. Derefter ble det oppløst i 70 ml pyridin og tilsatt langsomt dråpevis ved 0° under Ar-atmosfære en oppløsning av
4,05 g p-aminobenzosyreetylester i 70 ml pyridin. Det fikk efterreagere ved romtemperatur i 2 timer, ble inndampet til 1/4 av volumet og fordelt mellom eter og fortynnet HC1. Den organiske fase ble vasket grundig med H2O, tørket og inndampet. Således utkrystalliserte produktet. Efter avkjøling, avfiltrering og tørkning oppnådde man 5,9 g p-(3,4-dihydro-3,3-dimetyl-2H-l,5-benzodioksepin-7-karboks-amido)benzosyreetylester som farveløse krystaller, smp. 181-182°.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
A. 8,55 g 3,4-dihydro-3,3-dimetyl-2H-l,5-benzodioksepin (jfr. eksempel 10) ble oppløst i 70 ml CH2CI2 og blandet ved 0° under Ar-atmosfære med en oppløsning av 8,9 g Br 2 i 30 ml CH2CI2. Man oppvarmet ved romtemperatur og lot det reagere videre i 1 time. Derefter ble det helt på is og ekstrahert med eter. Vasking med NaHC03-oppløsning, vann, tørkning og inndampning gav 13,35 g 7-brom-3,4-dihydro-3,3-dimetyl-2H-1,5-benzodioksepin som farveløs olje som var 94,5 % ren og inneholdt 4,7 % utgangsmateriale; det ble anvendt videre rå.
B. Fra 6,0 g av det således oppnådde bromid og 675 mg Mg-spon ble det under Ar-atmosfære i 25 ml THF fremstilt Grignard-forbindelsen. Efter 3 timer var metalleringen avsluttet. Man avkjølte til -10° og tilførte i 30 minutter en kraftig C02-strøm. Man tilsatt forsiktig is, fordelte mellom fort. NaOH og eter, stilte den vandige fase med HC1 kons. på pH = 1 og ekstraherte igjen med eter. Vasking med Vann, tørkning og inndampning gav 4,2 g 3,4-dihydro-3,3-dimetyl-2H-l,5-benzodioksepin-7-karboksylsyre som farveløse krystaller, smp. 172-173°.
EKJSEMPEL 14
Analogt med eksempel 13 ble det fra 3,4-dihydro-3,3-dimetyl-2H-1,5-benzoditiepin-7-karboksylsyreklorid fremstilt p-(3,4-dihydro-3,3-dimetyl-2H-l,5-benzoditiepin-7-karboksamido)ben-
zosyreetylester, smp. 180-181°.
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt med eksempel 13, avsnitt A og B, idet Fe-pulver ble anvendt som katalysator ved bromeringen og syrekloridet ble fremstilt fra syren med oksalylklorid.
EKSEMPEL 15
10,0 g 3,4-dihydro-3,3-dimetyl-2H-l,5-benzoditiepin-7-yl-metylketon (jfr. eksempel 9) ble oppløst i 100 ml EtOH og blandet porsjonsvis med 2,0 g NaBH4« Man lot det efterreagere natten over ved romtemperatur, fortynnet med vann og ekstraherte med eter. Vasking med vann, tørkning og inndampning gav 10,0 g sekundær alkohol som ble videreforar-beidet rå.
Denne ble oppløst i 150 ml acetonitril og blandet med 19,5 g trifenylfosfinhydrobromid. Man rørte natten over ved 40 ° og inndampet derefter hovedmengden av oppløsningsmiddelet i vakuum. Resten ble fordelt mellom heksan og EtOH/H20 = 8/2, den tunge fase ble inndampet og igjen oppløst i CH2C12. Tørkning og inndampning gav et skum som ble digerert i flere timer i heksan/eter = 2/1; dette resulterte i 20,6 g farveløse krystaller.
4,64 g derav ble lagt i 25 ml THF og overført ved 0° med 5,8 ml 1,6N nBuLi (heksan) til ylidet. Man rørte 1/4 time ved 0° og tilsatt derefter 1,90 g 4-(2-morfolinoetoksy)benzaldehyd. Dette ble varmet opp til romtemperatur og opparbeidet efter 1 time som følger: Man fordelte mellom EtOH/H20 = 8/2 og heksan/AcOEt = 95/5 og inndampet den lette fase. Søyle-kromatografi på kiselgel (etylacetat) av det således oppnådde råprodukt og krystallisasjon fra eter gav til slutt 1,20 g 4-[2-[p-[(E)-2-(3,4-dihydro-3,3-dimetyl-2H-l,5-benzoditiepin-7-yl)propenyl]fenoksy]etyl]morfolin i form av hvite krystaller, smp. 117-118°.
EKSEMPEL 16
Analogt med eksempel 15 ble det fra 3,4-dihydro-3,3-dimetyl-2H-1,5-benzodioksepin-7-yl-metylketon fremstilt 4-[2-[p-[(E)-2-(3,4-dihydero-3,3-dimetyl-2H-l,5-benzodioksepin-7-yl)propenyl]fenoksy]etyl]morfolin, smp. 104-105°.
EKSEMPEL 17
8,30 g 3,4-dihydro-2H-l,5-benzotiazepinhydrobromid ble lagt på 150 ml THF og deprotonert med 48 ml 1,55M nBuLi (heksan) under Ar-atmosfære ved -10°. Efter 1/4 time tilsatt man dråpevis til den gule oppløsning av Li-amidet 4,64 ml Mel og rørte i 1 time. Derefter helte man på is, ekstraherte med eter, vasket med vann, tørket og dampet inn. Søyle-kromatografi på kiselgel (petroleter/etylacetat (96/4) gav 5,70 g 3,4-dihydro-5-metyl-2H-l,5-benzotiazepin som farve-løs olje som ble formylert som følger: Man tilsatt under Ar-atmosfære 200 ml DMF og tilsatt dråpevis under avkjøling 11,3 ml POCl3. Man rørte i 1/4 time ved romtemperatur, tilsatt 5,70 g av det aromatiske substrat og oppvarmet 1,5 timer til 60-70°. Efter akjøling ble det helt på is, ekstrahert med eter, vasket med vann, tørket og dampet inn. Krystallisasjon fra heksan/etylacetat gav 5,20 g aldehyd som gule krystaller, smp. 56-57°, som ble omsatt som følger: Man tilsatt langsomt dråpevis 80 ml eter hvori 5,20 g av dette aldehyd var oppløst, ved romtemperatur under Ar-atmosfære, til en eterisk MeMgl-oppløsning som var fremstilt ifølge standardfremgangsmåter fra 968 mg Mg-spon og 2,5 ml Mel. Man rørte i enda 2 timer ved romtemperatur, hydroly-serte derefter med NH4Cl-oppløsning og ekstraherte med eter. Vasking med vann, tørkning og fjerning av oppløsnings-middelet i vakuum gav 5,50 g sekundær alkohol som olje som ble brukt videre rå.
Denne ble lagt i 40 ml acetonitril og blandet med 10,1 g trifénylfosfinhydrobromid. Man rørte natten over ved 40° og inndampet den klare oppløsning i vakuum. Resten ble fordelt mellom heksan og EtOH/^O = 8/2 og den tunge fase ble inndampet. Det således oppnådde råprodukt ble oppløst enda en gang i CH2CI2, tørket over Na2SC>4 og inndampet. Flere timers sammenrøring i heksan/eter (2/1) gav til slutt 14,4 g krystallinsk fosfoniumsalt.
Disse 14,4 g fosfoniumsalt ble lagt på 60 ml THF under Ar-atmosfære og overført ved 0<*> med 22,21 ml 1,5M nBuLi (heksan) til det mørkerøde ylid. Efter 5 minutter tilsatt man 4,65 g 4-formyl-benzosyremetylester som faststoff og fjernet derefter kjølebadet. Efter 1,5 timer ble det helt på is, ekstrahert med eter, vasket med vann, tørket og inndampet. Forsiktig kromatografi på kiselgel (petroleter/etylacetat; 92/8) og omktystallisasjon fra heksan/etylacetat gav til slutt 2,65 g p-[(E)-2-(3,4-dihydro-5-metyl-2H-l,5-benzotiazepin-8-yl)propenyl]benzosyremetylester som gule krystaller, smp. 97-98<*>.
EKSEMPEL 18
p-[(E)-2-(3,4-dihydro-3,5-dimetyl-2H-l,5-benzotiazepin-8-yl)propenyl]benzosyremetylesteren ble fremstilt analogt med eksenpel 17, smp. 101-102<*>.
Utgangsmaterialet ble syntetisert som følger:
18,8 g 2-aminotiofenol ble lagt på 75 ml aceton og blandet ved 0° med 41,6 g pulverisert K2C03 og 18,2 ml l-brom-3-klor-2-metylpropan, idet en sterkt eksoterm reaksjon startet straks. Efter 2 timer ble det helt på is, ekstrahert med eter, vasket med vann, tørket og inndampet. Resultat: 32,0 g S-alkylert produkt som ble oppløst i 80 ml aceton. Opp-løsningen ble blandet med 111 g NaJ og oppvarmet i 3 dager (oljebad 90°). Man avkjølte, helte på is, stilte basisk med natronlut, ekstraherte med eter, vasket med vann, tørket og dampet inn. Søylekromatografi på kiselgel (petrol- eter/ etylacetat 95/5) gav 10,0 g 3,4-dihydro-3-metyl-2H-1,5-benzotiazepin som farveløs olje, riktignok forurenset med 14 % av en ukjent forbindelse.
Den ytterligere omsetning skjedde slik som i eksempel 38 ved formylering, reaksjon med metylmagnesiumjodid og fremstilling av fosfoniumsaltet.
EKSEMPEL 19
Analogt med eksempel 15 ble det med 4-(2-dimetylaminoetok-sy) benzaldehyd som karbonylkomponent oppnådd N,N-dimetyl-2-[p-[(E)-2-(3,4-dihydro-3,3-dimetyl-2H-l,5-benzoditiepin-7-yl)propenyl]fenoksy]etylamin, smp. 46-47°.
EKSEMPEL 20
Analogt med eksempel 9 ble det fremstilt : p-[(E)-2-(2,3-dihydro-3,3-dimetyl-l,4-benzoksatiin-7-yl)propenyl]benzosyre, smp. 217-218°;
p-[(E)-2-(3,4-dihydro-2H-l,5-benzoditiepin-7-yl)pro-penyl] benzosyre, smp. 202-203°
p-[(E)-2-(3,4-dihydro-3,3-dimetyl-2H-l,5-benzodioksepin-7-yl)propenyl]benzosyre, smp. 198-199°; og
p-[(E)-2-(3,4-dihydro-5-metyl-2H-l,5-benzotiazepin-8-yl)propenyl]benzosyre, smp. 197-198°.
EKSEMPEL 21
Til 16,8 ml acetylklorid i 360 ml metylenklorid ble det ved 0°C tilsatt porsjonsvis 28,9 g aluminiumklorid. Efter ytterligere 30 minutter ved 0°C ble en oppløsning av 35,9 g 2,2-dimetyl-l,3-benzoditiol i 180 ml metylenklorid tilsatt langsomt dråpevis og derefter rørt i ytterligere 12 timer ved O<e>C, derefter i 5 timer ved 20°C. Derefter ble det helt på is, ekstrahert med metylenklorid og ekstraktene ble vasket nøytralt med fortynnet natronlut og vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Efter omkrystallisasjon fra metanol/vann oppnådde man 41,8 g (2,2-dimetyl-l,3-benzodi-tiol-5-yl)metylketon, smp. 75-76°C. 41,8 g av dette keton ble oppløst ill etanol, avkjølt til 0°C og 7 g natriumborhydrid ble tilsatt porsjonsvis. Derefter ble det rørt i 3 timer ved 20<*>C, inndampet ytterligere i vakuum, tilsatt 200 ml vann, stilt langsomt under avkjøling til pH 4 med IN svovelsyre og ekstrahert tre ganger med eter. Ekstraktene ble vasket med vann, tørket og inndampet. Man oppnådde 42,6 g oc,2,2-trimetyl-l,3-benzoditiol-5-metanol. 39,5 g av denne alkohol ble omsatt med 65,9 g trifenylfosfinhydrobromid i 500 ml acetonitril slik som beskrevet i eksempel 8 og opparbeidet. Man oppnådde 96,3 g [1-(2,2-dimetyl-l,3-benzoditiol-5-yl)-etyl]trifenylfosfoniumbromid. 17.0 g av dette fosfoniumsalt ble omsatt med metyl-4-formyl-benzoat analogt med eksempel 8. Efter opparbeidelse og omkrystal-1isasjon fra eddikester og heksan oppnådde man 4,9 g metyl-p-[(E)-2-(2,2-dimetyl-l,3-benzoditiol-5-yl)propenyl]benzoat i farveløse krystaller, smp. 86-87"C.
EKSEMPEL 22
6,6 g [1-(2,2-dimetyl-l,3-benzoditiol-5-yl)etyl]trifenylfos-foniumbromid ble oppløst i 40 ml tetrahydrofuran og blandet langsom tved 0°C med 9 ml av en 1,5 molar oppløsning av n-butyllitum i heksan. Efter 40 minutter ble det til den mørkerøde oppløsning tilsatt dråpevis 3,5 g 4-(2-morfolino-ektoksy)benzaldehyd i 10 ml tetrahydrofuran og rørt i 16 timer ved 20°C. Derefter ble det helt på is og ekstrahert med eddikester. De blandete ekstrakter ble vasket med vann, tørket og inndampet. Efter kromatografi (kiselgel, elueringsmiddel: eddikester) og krystallisasjon fra eter/heksan oppnådde man 1,8 g 4-[2-[p-[(E)-2-(2,2-dimetyl-l,3-benzo-ditiol-5-yl)propenyl]fenoksy]etyl]morfolin i farveløse krystaller, smp. 90-91°C.
EKSEMPEL 23
Analogt med eksempel 21 oppnådde man ved omsetning av [1-(2,2-dimetyl-l,3-benzoditiol-5-yl)etyl]trifenylfosfoniumbro-mid med etyl 4-fomylfenylkarbonat etyl-p[(E)-2-(2,2-dimetyl-1,3-benzoditiol-5-yl)propenyl]fenylkarbonat, smp. 93-94"C. Hydrolyse av denne forbindelse med vandig kalilut i etanol gav p-[(E)-2-(2,2-dimetyl-l,3-benzoditiol-5-yl)propenyl]fe-nol, smp. 123-124°C.
EKSEMPEL 24
Analogt med eksempel 9 oppnådde man ved hydrolyse av metyl-p-[(E)-2-(2,2-dimetyl-l,3-benzoditiol-5-yl)propenyl]benzoat p-[ (E) -2-(2,2-dimetyl-l,3-benzoditiol-5-yl)-propenyl]benzosyre, smp. 204-206<*>C.
EKSEMPEL 25
3,7 g l,4-benzodioksan-6-karboksylsyre ble blandet med 50 ml tionylklorid. Efter en times kokning ved tilbakeløp ble det overskytende tionylklorid avdampet, resten ble oppløst i 15 ml tetrahydrofuran og tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en oppløsning av 3,3 g 4-aminobenzosyreetylester i 80 ml pyridin. Efter to timers omrøring ble det helt på isvann, ekstrahert med eddikester, de organiske faser vasket med 2N saltsyre og vann, tørket og inndampet. Efter omrkystal-lisasjon fra eddikester/heksan oppnådde man 5,6 g etyl-p-(1,4-benzodioksan-6-karboksamido)benzoat, smp. 134-136°C.
Hydrolyse av denne forbindelse med kaliumhydroksid/vann/ etanol ved 50<*>C i 2 timer gav p-(1,4-benzodioksan-6-karboksamido)benzosyre, smp. 278-280<*>C.
EKSEMPEL 26
2,5 ml metyljodid ble oppløst i 30 ml eter og tilsatt dråpevis ved lett tilbakeløpt til en suspensjon av 972 mg magnesiumspon i 15 ml eter. Efter at alt magnesium var oppløst, ble det tilsatt dråpevis en oppløsning av 6,2 g 1,2,3,4-tetrahydro-l,4-dimetyl-6-fomyl-kinoksalin i 15 ml eter under lett kjøling. Efter tre timers omrøring ved romtemperatur ble det under iskjøling tilsatt dråpevis en vandig oppløsning av ammoniumklorid og reaksjonsblandingen ble derefter ekstrahert med eter. Efter tørkning og inndampning av de organiske ekstrakter ble råproduktet renset ytterligere ved Flash-kromatografi (kiselgel, elueringsmiddel heksan/eddikester 1:1) og gav 6 g gul olje.
Denne olje ble oppløst i 300 1 acetonitril og 11 g trifenyl-fosf inhydrobromid ble tilsatt. Efter 16 timers omrøring ble det inndampet, resten oppløst i 300 ml etanol/vann (8:2) og ekstrahert flere ganger med heksan. Den vandige fase ble inndampet, oppløst i metylenklorid, inndampet påny, igjen tatt opp med metylenklorid, tørket over natriumsulfat og inndampet. Man oppnådde 12,4 g grønt, ekstremt hygro-skopisk fosfoniumsalt som amorft pulver.
10,3 g av dette fosfoniumsalt ble oppløst i 200 ml tetrahydrofuran og blandet ved -78*C med 19 ml av en 1,6 molar oppløsning av n-butyllitium i heksan. Efter 1 timer omrøring ved -78°C ble det tilsatt dråpevis en oppløsning av 5,1 g 4-formyl-benzosyremetylester i 30 ml tetrahydrofuran. Man lot det varme opp til romtemperatur og rørte i enda 2 timer. Efter bearbeidelse analogt med eksempel 3 ble råpro- duktet renset ved Flash-kromatografi (kiselgel, eluerings- middel heksan/eddikester - 4:1) og omkrystallisert fra heksan. Man oppnådde 3,6 g metyl-p-[(E)-2-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4-dimetyl-6-kinoksalinyl)propenyl]benzoat i gule krystaller, smp. 91-93°C.
600 mg av denne ester ble ved reaksjon med en oppløsning av
1,5 g kaliumhydroksid i 25 ml etanol og 10 ml vann ved 50°C i 4 timer overført i den frie syre. Man oppnådde efter omkrystallisasjon fra eddikester/heksan 450 mg p-[(E)-2-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4-dimetyl-6-kinoksalinyl)propenyl]benzosyre i oransje krystaller, smp. 203-205°C.
EKSEMPEL 27
Ved hydrolyse av de tilsvarende etylestere med etanol/KOH ble følgende forbindelser frestilt: p-(3,4-dihydro-3,3-dimetyl-2H-l,5-benzoditiepin-7-karboksamido)benzosyre, smp. >250°; og
p-(3,4-dihydro-3,3-dimetyl-2H-l,5-benzodioksepin-7-karboksamido)benzosyre, smp. 261-262°;
EKSEMPEL 28
Ytterligere eksempler på forbindelser med formel I er følgende: Metyl-p-[(E)-2-(2-metyl-l,3-benzoditiol-5-yl)propenyl]-benzoat, smp. 72-73°C (heksan);
p-[(E)-2-(2-metyl-l,3-benzoditiol-5-yl)propenyl]benzosyre, smp. 193-195°C (AcOEt);
etyl-p- (2,2-dimetyl-l, 3-benzoksatiol-6-karboksamido) - benzoat, smp. 137-138°C;
p- (2,2-dimetyl-l,3-benzoksatiol-5-karboksamido)benzosyre, smp. 284-286°C;
etyl-p- (2,2-dimetyl-l, 3-benzodioksol-5-karboksamido) - benzoat, smp. 143-144°C;
2_[P~((E)-3,4-(isopropylidendioksy)-P-metylstyryi]-fenoksy]-N,N-dimetyletylamin, smp. 54-56°C;
p-[(E)-2-(2,2-dimetyl-l,3-benzodioksol-5-yl)propenyl]-benzosyre, smp. 185-186°C;
p-(2,2-dimetyl-l,3-benzodioksol-5-karboksamido)benzosyre, smp. 281-283°C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel I
    hvor R<1> er Ri_4-alkanoyl eller en gruppe -COR<7>, eller OR<13>; R<2> er C1_4-alkyl eller halogen; R<5> og R<6> er hydrogen eller Cj^-alkyl; R<7> er hydroksy, C1_4-alkoksy eller NR<8>R<9>;R8 og R<9> er hydrogen eller ^.4-alkyl; X og Y er -0-, -S-, >S0, >S02 eller >NR<18>; R1<8> er hydrogen eller C1_4-alkyl; M er -C(CH3)=CH eller -CONH-; R<13> er ^.4-alkyl som er substituert med amino, mono- eller di-alkylamino eller morfolino; og n betyr 1, 2 eller 3; og salter av forbindelser med formel I hvor R<1> er en karboksygruppe, karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelsen med den generelle formel II med en forbindelse med den generelle formel III idet A enten er en av restene -CH(CH3)P<+>(Q)3Z~ eller -CH(CH3)P(0)(OAlk)2, og B er en formylrest; eller A er en acetylrest, og B er en av restene -CH2P<+>(Q)3Z~ eller -CH2P(0)(OAlk)2; Q er aryl; Z~ er anionet av en organisk eller uorganisk syre; Alk er en lavere alkylgruppe; og R<16> er en rest R<1> unntatt C1_4~alkenyl/ karboksyl og hydroksymetyl; eller b) omsetter en forbindelse med den generelle formel IV med en forbindelse med den generelle formel V
    idet D enten er en karboksylgruppe eller et reak-sjonsdyktig derivat derav, og E er en aminogruppe, og R1<9> er en rest R<1> med unntagelse av C1_4-alkanoyl, karboksyl- og hydroksymetyl, og de øvrige symboler i formlene II-V har den tidligere angitte betydning; hvorefter man i det erholdte reaksjonsprodukt med formel I om ønsket omdanner resten R<1> funksjonelt og/eller oksyderer svoveltatomet i en forbindelse I, hvor X og/eller Y er -S-, til en sulfoksyl- eller sulfonylgruppe.
NO892894A 1988-07-14 1989-07-13 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye kondenserte heterocykliske forbindelser NO172644C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO930427A NO930427D0 (no) 1988-07-14 1993-02-08 Heterocykliske forbindelser

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH269488 1988-07-14
CH199489 1989-05-26

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO892894D0 NO892894D0 (no) 1989-07-13
NO892894L NO892894L (no) 1990-01-15
NO172644B true NO172644B (no) 1993-05-10
NO172644C NO172644C (no) 1993-08-18

Family

ID=25689211

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO892894A NO172644C (no) 1988-07-14 1989-07-13 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye kondenserte heterocykliske forbindelser

Country Status (19)

Country Link
US (3) US5037825A (no)
EP (1) EP0350846B1 (no)
JP (1) JPH0786094B2 (no)
KR (1) KR900001672A (no)
AT (1) ATE128974T1 (no)
AU (1) AU626881B2 (no)
CA (1) CA1319364C (no)
DE (1) DE58909463D1 (no)
DK (1) DK348189A (no)
ES (1) ES2078905T3 (no)
FI (1) FI96204C (no)
GR (1) GR3018541T3 (no)
HU (1) HU205084B (no)
IE (1) IE70450B1 (no)
IL (1) IL90912A (no)
MC (1) MC2051A1 (no)
NO (1) NO172644C (no)
NZ (1) NZ229832A (no)
PT (1) PT91158B (no)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5234926A (en) * 1987-03-20 1993-08-10 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5264578A (en) * 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5248777A (en) * 1989-09-19 1993-09-28 Allergan, Inc. Process and intermediates for preparing compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
US5162546A (en) * 1989-09-19 1992-11-10 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5399561A (en) * 1989-09-19 1995-03-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5202471A (en) * 1990-02-06 1993-04-13 Allergan, Inc. Alkyl, alkoxy and thioalkoxy substituted diphenyl acetylenes having retinoid like activity
LU87821A1 (fr) * 1990-10-12 1992-05-25 Cird Galderma Composes bi-aromatiques,et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique
EP0571546B1 (en) * 1991-02-13 1996-10-16 Allergan, Inc. Chroman and thiochromans with phenylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity
BR9200951A (pt) * 1991-03-21 1992-11-17 Hoffmann La Roche Compostos, processo para sua producao,preparacoes farmaceuticas e uso
WO1992017471A1 (en) * 1991-03-26 1992-10-15 Allergan, Inc. Chromans and thiochromans with heteroarylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity
US5134159A (en) * 1991-03-26 1992-07-28 Allergan, Inc. 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
CA2129831A1 (en) * 1992-02-11 1993-08-19 Roshantha A. S. Chandraratna Heteroaryl substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
CA2093577C (en) * 1992-05-07 2006-01-03 Michael Klaus Alkyl or alkoxy substituted s-heterocyclic retinoids
US5324840A (en) * 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US5455265A (en) 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5399586A (en) * 1993-03-11 1995-03-21 Allergan, Inc. Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity
US5344959A (en) * 1993-05-18 1994-09-06 Allergan, Inc. Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5451605A (en) * 1993-12-30 1995-09-19 Allergan, Inc. 1,2-epoxycyclohexanyl and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5470999A (en) * 1993-12-30 1995-11-28 Allergan, Inc. Cyclohexene and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6107494A (en) * 1994-09-13 2000-08-22 G.D. Searle And Company Substituted 5-aryl-benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
WO1996008484A1 (en) * 1994-09-13 1996-03-21 Monsanto Company Novel benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US5994391A (en) * 1994-09-13 1999-11-30 G.D. Searle And Company Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US5977125A (en) 1994-10-31 1999-11-02 Eisai Co., Ltd. Mono-or polyenic carboxylic acid derivatives
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) * 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US6025388A (en) 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) * 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
JP3964478B2 (ja) 1995-06-30 2007-08-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ環含有カルボン酸誘導体及びそれを含有する医薬
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
DE19532311A1 (de) * 1995-09-01 1997-03-06 Basf Ag Benzoylderivate
US5952345A (en) * 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) * 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6942980B1 (en) 1995-09-01 2005-09-13 Allergan, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) * 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
US20030219832A1 (en) * 1996-03-11 2003-11-27 Klein Elliott S. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
WO1998007716A2 (en) * 1996-08-23 1998-02-26 The Board Of Regents For Oklahoma State University Heteroarotinoids-anticancer agents with receptor specificity and tgase activity
FR2752837B1 (fr) * 1996-09-02 1999-11-12 Cird Galderma Nouveaux composes modulateurs des recepteurs hormonaux, les compositions les comprenant et leur utilisation en therapie
JPH10158192A (ja) * 1996-10-03 1998-06-16 Eisai Co Ltd 移植片対宿主疾患（ｇｖｈｄ）の治療および臓器移植時の移植片拒絶反応抑制のための医薬組成物
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) * 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) * 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
EP1025857A4 (en) * 1997-10-22 2003-11-12 Eisai Co Ltd RETINOIC ACID AGONISTS, PREVENTIVE AND THERAPEUTIC AGENTS FOR NEPHRITES
US6221897B1 (en) * 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
AU1881900A (en) 1998-12-23 2000-07-31 Aventis Pharma Limited Dihydro-benzo(1,4)oxazines and tetrahydroquinoxalines
JP2003501464A (ja) 1999-06-16 2003-01-14 テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション シクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤としての１−（４−スルファミルアリール）−３−置換−５−アリール−２−ピラゾリン
US6127382A (en) * 1999-08-16 2000-10-03 Allergan Sales, Inc. Amines substituted with a tetrahydroquinolinyl group an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity
US6313107B1 (en) 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6369225B1 (en) 2000-08-29 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6291677B1 (en) 2000-08-29 2001-09-18 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6252090B1 (en) 2000-08-29 2001-06-26 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6380256B1 (en) 2000-08-29 2002-04-30 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6586460B1 (en) 2001-04-02 2003-07-01 The Board Of Regents For Oklahoma State University Heteroarotinoids containing urea or thiourea linker
KR100706589B1 (ko) * 2001-10-31 2007-04-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 헤테로고리 레티노이드 화합물
US6740676B2 (en) * 2002-03-19 2004-05-25 Allergan, Inc. 4-[(8-ethynyl, 8-vinyl or 8-ethynyl-methyl)-6-chromanoyl]-benzoic and 2-[4-[(8-ethynyl, 8-vinyl or 8-ethynyl-methyl)-6-chromanoyl]-phenyl]-acetic acid, their esters and salts having cytochrome p450rai inhibitory activity
AU2003249534A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc 6,6-fused heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US6620963B1 (en) 2002-09-19 2003-09-16 Allergan, Inc. TRICYCLO[6.2.202,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-4-CARBONYLAMINO-PHENYL AND TRICYCLO[6.2.202,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-4-CARBONYLAMINO-HETEROARYL AND RELATED COMPOUNDS HAVING RARα RECEPTOR SELECTIVE BIOLOGICAL ACTIVITY
FR2846327B1 (fr) * 2002-10-25 2006-03-24 Merck Sante Sas Derives de n-benzodioxolyl, n-benzodioxanyl et n-benzodioxepinyl arylcarboxamides utilisables dans le traitement de dyslipidemies et compositions pharmaceutiques les contenant.
ES2291951T3 (es) * 2003-11-07 2008-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de benzo (b) (1,4) dioxepina.
US20090023731A1 (en) * 2007-03-22 2009-01-22 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
GEP20146138B (en) * 2009-10-23 2014-08-11 Panacela Labs Inc Method for treating androgen receptor positive cancers
RU2016124136A (ru) 2010-08-18 2018-12-03 СЭМЬЮМЕД, ЭлЭлСи Дикетоны и гидроксикетоны в качестве активатора сигнального пути катенина
BR112013019893A2 (pt) 2011-02-03 2016-10-11 Lupin Ltd derivados de pirrol usados como moduladores de alfa7 nachr
JP6217938B2 (ja) 2011-10-28 2017-10-25 ルメナ ファーマシューティカルズ エルエルシー 小児の胆汁うっ滞性肝疾患の処置のための胆汁酸再循環阻害剤
JP6051660B2 (ja) * 2012-07-31 2016-12-27 ユーハ味覚糖株式会社 新規レスベラトロール誘導体
RS58432B1 (sr) 2013-02-22 2019-04-30 Samumed Llc Gama-diketoni kao aktivatori wnt/beta-kateninakog signalnog puta
LT3206686T (lt) 2014-08-20 2020-01-10 Samumed, Llc Gama-diketonai, skirti senėjančios odos ir raukšlių gydymui ir profilaktikai
CA3036245C (en) * 2016-09-13 2021-07-20 Arbutus Biopharma Corporation Substituted chromane-8-carboxamide compounds and analogues thereof, and methods using same

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3635941A (en) * 1969-04-01 1972-01-18 Eastman Kodak Co Disperse mono azo dyes containing an acylamidotetrahydroquinoline group
DE2260118C2 (de) * 1972-12-08 1982-06-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Penicilline sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0086259A3 (fr) * 1981-11-13 1985-06-12 Hamilton Bonaduz AG Procédé et dispositif pour déterminer un débit de gaz
CH651034A5 (de) * 1982-05-12 1985-08-30 Hoffmann La Roche Chroman-, thiochroman- oder 1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate und ihre verwendung als arzneimittel-wirkstoffe.
US4808597A (en) * 1983-07-05 1989-02-28 Pfizer Inc. Method for inhibiting the degradation of cartilage
ATE38835T1 (de) * 1983-07-05 1988-12-15 Pfizer Karbonsaeure-derivate verwendbar bei der verhuetung der zersetzung von knorpeln.
EP0155940A1 (en) * 1983-08-08 1985-10-02 Sri International Benzonorbornenyl, benzopyranyl and benzothiopyranyl retinoic acid analogues
US4826984A (en) * 1984-04-09 1989-05-02 The Board Of Regents For The Oklahoma Agricultural And Mechanical College Acting For And On Behalf Of Oklahoma State University Heteroarotinoid compounds as anticancer agents
JPS6253981A (ja) * 1985-09-02 1987-03-09 Koichi Shiyudo 新規安息香酸誘導体
US4761424A (en) * 1985-10-01 1988-08-02 Warner-Lambert Company Enolamides, pharmaceutical compositions and methods for treating inflammation
LU86259A1 (fr) * 1986-01-21 1987-09-03 Rech Dermatologiques C I R D S Amides aromatiques,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
FR2618437B1 (fr) * 1987-07-23 1989-11-17 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du benzopyranne, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
MX13485A (es) * 1987-10-19 1993-05-01 Pfizer Procedimiento para obtener tetralinas, cromados y compuestos relacionados, sustituidos
DE3830054A1 (de) * 1988-09-03 1990-03-15 Boehringer Mannheim Gmbh Phenylamide - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
AU626881B2 (en) 1992-08-13
EP0350846B1 (de) 1995-10-11
KR900001672A (ko) 1990-02-27
US5420273A (en) 1995-05-30
EP0350846A2 (de) 1990-01-17
US5300522A (en) 1994-04-05
FI96204C (fi) 1996-05-27
IL90912A (en) 1994-01-25
HUT50786A (en) 1990-03-28
JPH0276862A (ja) 1990-03-16
ATE128974T1 (de) 1995-10-15
NO172644C (no) 1993-08-18
FI893433A0 (fi) 1989-07-14
JPH0786094B2 (ja) 1995-09-20
FI96204B (fi) 1996-02-15
EP0350846A3 (en) 1990-11-07
GR3018541T3 (en) 1996-03-31
IE70450B1 (en) 1996-11-27
IE892272L (en) 1990-01-14
DE58909463D1 (de) 1995-11-16
US5037825A (en) 1991-08-06
AU3709789A (en) 1990-01-18
NO892894D0 (no) 1989-07-13
HU205084B (en) 1992-03-30
PT91158A (pt) 1990-02-08
PT91158B (pt) 1995-03-01
CA1319364C (en) 1993-06-22
DK348189A (da) 1990-01-15
IL90912A0 (en) 1990-02-09
FI893433A (fi) 1990-01-15
NZ229832A (en) 1992-08-26
ES2078905T3 (es) 1996-01-01
MC2051A1 (fr) 1990-07-17
DK348189D0 (da) 1989-07-13
NO892894L (no) 1990-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO172644B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye kondenserte heterocykliske forbindelser
JP2549239B2 (ja) 複素環化合物
EP0419905B1 (en) Quinone derivatives and pharmacological use
DE2814556C2 (de) Substituierte Phenylessigsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
NO148290B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive polyenforbindelser
SE454989B (sv) Kroman-, tiokroman- eller 1,2,3,4-tetrahydrokinolinderivat, forfarande for deras framstellning samt farmaceutiska preparat innehallande nemnda derivat
US5010104A (en) Tricyclic compounds
US4546194A (en) Substituted chromanon-2-yl alkanols and derivatives thereof
EP0050326B1 (en) Benzo(b)thiophenes
US3811026A (en) Process for benzothiepins
DK152427B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-thiomethylpyridinforbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
DK159110B (da) 4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophenderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende derivaterne
EP0090275B1 (en) Isoxazole (5,4-b) pyridines
Engelhardt et al. Antidepressants. Tetrabenazine-antagonizing activity in a series of 5H-dibenzo [cycloheptene-5-propylamines
US4092318A (en) Indantetrol derivatives
US4247715A (en) 2-Alkynyl-5-indanyloxyacetic acids
US5164387A (en) Condensed heterocyclic compounds
US4334088A (en) 2-Alkynyl-5-indanyloxyacetic acids
US3280113A (en) Androstano [2, 3-b] pyrazines and piperazines
US3196161A (en) Process for preparing alkyl 3-alkyl-isoxazole-5-carboxylate
US3168530A (en) Process for the production of 4, 5-seco steroids and intermediates
US4291168A (en) Silylated indanyloxyacetates
PL107886B1 (pl) Method of producing 2-/3-benzoylophenylo/-propionisposob wytwarzania kwasu 2-/3-benzoilofenylo/-propionowego c acid
Cox et al. Spirocyclic β-oxo sulphoxides and sulphones as potential aldose reductase inhibitors
SU403174A1 (no)