FI93546C - Process for Preparing Therapeutically Useful Dideoxycarbocyclic Nucleoside Analogs - Google Patents
Process for Preparing Therapeutically Useful Dideoxycarbocyclic Nucleoside Analogs Download PDFInfo
- Publication number
- FI93546C FI93546C FI890286A FI890286A FI93546C FI 93546 C FI93546 C FI 93546C FI 890286 A FI890286 A FI 890286A FI 890286 A FI890286 A FI 890286A FI 93546 C FI93546 C FI 93546C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- process according
- purin
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
1 935461 93546
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten dideoksikarbo-syklisten nukleosidianalogien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee dideoksikarboksyklisiä nukleo-5 sidianalogeja. Erityisesti se koskee karbosyklisiä 2',3'-dideoksi-2',3'-didehydropuriininukleosidianalogeja ja niiden käyttöä terapiassa, erityisesti antiviraalisina tekijöinä.This invention relates to dideoxycarboxylic nucleoside analogs. This invention relates to dideoxycarboxylic nucleoside analogs. In particular, it relates to carbocyclic 2 ', 3'-dideoxy-2', 3'-didehydropurine nucleoside analogues and their use in therapy, in particular as antiviral agents.
Ottaen huomioon virusperäisen ja isäntäsolujen toi-10 mintojen samankaltaisuuden, on vaikeaa käydä käsiksi virukseen, kun se lähtee isäntäsolusta koskemattomana. Sen vuoksi on olemassa suhteellisen vähän tekijöitä, jotka ovat tehokkaita viruksia vastaan per se ja on vaikea löytää antiviraalisia tekijöitä, joilla on hyväksyttävä tera-15 peuttinen indeksi, toisin sanoen aineita, joilla on merkitsevä antiviraalinen teho sellaisella annostasolla, jolla aineella on hyväksytty toksisuus-, tai sivuvaikutus-profiili.Given the similarity of viral and host cell functions, it is difficult to access the virus when it leaves the host cell intact. Therefore, there are relatively few factors that are effective against viruses per se and it is difficult to find antiviral factors with an acceptable therapeutic index, i.e. substances with significant antiviral activity at a dose level at which the substance has an approved toxicity, or side effect profile.
Eräs ryhmä viruksia, jotka ovat äskettäin tulleet 20 ensiarvoisen tärkeiksi, ovat retrovirukset, jotka ovat vastuussa ihmisen hankitusta immuunikato-oireyhtymästä (AIDS). Sellaisista viruksista on aikaisemmin käytetty erilaisia terminologioita, mutta nykyään niitä kutsutaan yleisesti ihmisen immuunikatoviruksiksi (HIV:t); kaksi 25 sellaista virusta, HIV-I ja HIV-II, on toistamiseen eristetty potilaista, jotka kärsivät AIDS:sta ja siihen liittyvistä tiloista kuten AIDS related complex (ARC) ja pysyvästä yleistyneestä imusolmuketaudista.One group of viruses that have recently become of paramount importance are retroviruses, which are responsible for human acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Various terminologies have been used for such viruses in the past, but today they are commonly referred to as human immunodeficiency viruses (HIV); two such viruses, HIV-I and HIV-II, have been repeatedly isolated from patients suffering from AIDS and related conditions such as AIDS related complex (ARC) and persistent generalized lymph node disease.
Vaikka joukon nukleosidejä on ajateltu olevan hyö-30 dyllisiä HIV-infektioihin liittyneiden olotilojen käsittelyssä, vain zidovudiini (AZT, Retrovir) on saanut viranomaisten hyväksynnän sellaisten olotilojen käsittelemiseen. Kuitenkin tiedetään, että zidovudiinilla on vakavia sivuvaikutuksia, aiheuttaen luuytimen suppression, joka 35 johtaa valkosoluluvun laskuun ja sitä seuraavaan selvään 2 93546 anemiaan, ja on tarve tehokkaisiin aineisiin, jotka ovat vähemmän sytotoksisia.Although a number of nucleosides have been thought to be useful in the treatment of conditions associated with HIV infection, only zidovudine (AZT, Retrovir) has been approved by the authorities for the treatment of such conditions. However, zidovudine is known to have serious side effects, causing bone marrow suppression, which leads to a decrease in white blood cell count and subsequent overt 2,93546 anemia, and there is a need for effective agents that are less cytotoxic.
Keksintö koskee uuden dideoksikarboksyklisen nuk-leosidi-analogiluokan, jolla on antiviraalista aktiivi-5 suutta. Sen mukaisesti valmistetaan kaavan I mukainen yhdisteThe invention relates to a new class of dideoxycarboxylic nucleoside analogs having antiviral activity. Accordingly, a compound of formula I is prepared
XX
i Ni N
ίο I ; (i) / w / \ / Z N N HO-CH, .ίο I; (i) / w / \ / Z N N HO-CH,.
\S N] \_/ 15 jossa X on vety, NRR1, SR, OR tai halogeeni; Z on vety, 0R2 tai NRR1; R, R1 ja R2 voivat olla samoja tai erilaisia ja valitaan vedystä, C1.4-alkyylietä ja aryylistä; 20 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä johdannaisia.Wherein X is hydrogen, NRR1, SR, OR or halogen; Z is hydrogen, OR 2 or NRR 1; R, R 1 and R 2 may be the same or different and are selected from hydrogen, C 1-4 alkyl and aryl; 20 and pharmaceutically acceptable derivatives thereof.
Ammattimiehet ymmärtävät, että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat cis-yhdisteitä ja lisäksi, että kaavan I mukaisten yhdisteiden syklopentaanirenkaassa on kaksi ki-raalista keskusta (osoitettu kaavassa I *:llä) ja voi tä-25 ten olla kahden eri optisen isomeerin muodossa (se on, enantiomeerit) ja niiden seoksina sisältäen raseemiset seokset. Kaikki sen isomeerit ja seokset, raseemiset seokset mukaanlukien sisältyvät keksinnön puitteisiin. Täten kaavan 1 mukaisilla yhdisteillä on joko kiraalinen keskus, 30 johon emäs on kiinnittynyt, R-konfiguraatiossa ja kiraalinen keskus, johon CH20H-osa on kiinnittynyt, on S-kon-figuraatiossa (alempana D-isomeeri) tai kiraalinen keskus, johon emäs on kiinnittynyt, on S-konfiguraatiossa ja se, johon CH20H-osa on kiinnittynyt, on R-konfiguraatiossa 35 (alempana L-isomeeri). Sopivasti yhdisteet ovat joko ra- II: 93546 3 seemisen seoksen muodossa tai pääkohdittain puhtaana D-isomeerinä. D-isomeerejä voidaan esittää kaavalla Ia.It will be appreciated by those skilled in the art that the compounds of formula I are cis compounds and that the cyclopentane ring of the compounds of formula I has two chiral centers (indicated by formula I *) and may thus be in the form of two different optical isomers (i.e. , enantiomers) and mixtures thereof, including racemic mixtures. All isomers and mixtures thereof, including racemic mixtures, are included within the scope of the invention. Thus, the compounds of formula 1 have either a chiral center to which the base is attached in the R-configuration and a chiral center to which the CH 2 OH moiety is attached is in the S-configuration (below the D-isomer) or a chiral center to which the base is attached , is in the S-configuration and the one to which the CH 2 OH moiety is attached is in the R-configuration 35 (below the L-isomer). Suitably the compounds are either in the form of a racemic mixture or essentially pure D-isomer. The D-isomers can be represented by formula Ia.
XX
1 N1 N
5 /v\ I “ V (Ia) Λ Λ/5 / v \ I “V (Ia) Λ Λ /
Z N NZ N N
10 \ / «r~n> jossa X ja Z ovat kuten merkittiin kaavassa I. Viitteet kaavan I mukaisiin yhdisteisiin alempana sisältävät kaavan Ia mukaiset yhdisteet.Wherein X and Z are as indicated in formula I. References to compounds of formula I below include compounds of formula Ia.
15 Ammattimies ymmärtää, että tietyt kaavan I yhdis teistä saattaa esiintyä lukuisina tautomerisinä muotoina ja kaikki sellaiset tautomerit sisältyvät keksinnön puitteisiin.It will be appreciated by those skilled in the art that certain compounds of formula I may exist in a number of tautomeric forms and all such tautomers are within the scope of the invention.
Kuten tässä on käytetty, termi halogeeni viittaa 20 fluoriin, klooriin, bromiin ja jodiin? kun X on halogeeni, on se mieluummin kloori.As used herein, the term halogen refers to 20 fluorine, chlorine, bromine and iodine? when X is halogen, it is preferably chlorine.
Kuten tässä on käytetty C1_4-alkyyli viittaa suoraan tai haarottuneen ketjun alkyyliryhmään, esimerkiksi metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, sek-25 butyyli ja t-butyyli. Sopivasti C1.4-alkyyli on metyyli.As used herein, C 1-4 alkyl refers directly or directly to a branched chain alkyl group, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, and t-butyl. Suitably C 1-4 alkyl is methyl.
Kuten tässä on käytetty, aryyli viittaa mihin tahansa mono- tai polysykliseen aromaattiseen osaan ja sisältää ei-substituoidun ja substituoidun aryylin (kuten fenyyli, tolyyli, xylyyli, anisyyli) ja ei-substituoidun 30 ja substituoidun aralkyylin sisältäen ar-fC^J-alkyylin kuten fen-iCj^ )-alkyylin, esimerkiksi bentsyyli tai fene-tyyli.As used herein, aryl refers to any mono- or polycyclic aromatic moiety and includes unsubstituted and substituted aryl (such as phenyl, tolyl, xylyl, anisyl) and unsubstituted and substituted aralkyl including ar-C 1-6 alkyl such as phen (C 1-4) alkyl, for example benzyl or Fene-style.
Kaavan I yhdisteissä Z on edullisesti amino.In the compounds of formula I, Z is preferably amino.
Eräässä edullisessa kaavan I mukaisten yhdisteiden 35 luokassa X on OR, erityisesti OH.In a preferred class of compounds of formula I, X is OR, especially OH.
. 93546 4. 93546 4
Vielä eräässä edullisessa kaavan I mukaisten yhdisteiden luokassa X on NRR1, erityisesti NH2 tai vety.In another preferred class of compounds of formula I, X is NRR 1, especially NH 2 or hydrogen.
Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa Z on NH2 ja X on H, NH2 tai varsin-5 kin OH. Sellaisilla yhdisteillä on nimenomaan erityisen toivottu terapeuttinen indeksi antiviraalisina tekijöinä.Particularly preferred compounds of the formula I are those in which Z is NH2 and X is H, NH2 or, in particular, OH. Such compounds specifically have a particularly desirable therapeutic index as antiviral agents.
"Farmaseuttisesti hyväksyttävällä johdannaisella" tarkoitetaan mitä tahansa farmaseuttisesti hyväksyttävää kaavan I mukaisen yhdisteen suolaa, esteriä tai sellaisen 10 esterin suolaa, tai mitä tahansa yhdistettä, joka annettaessa potilaalle kykenee tuottamaan (suoraan tai epäsuorasti ) kaavan I mukaisen yhdisteen tai antiviraalisesti aktiivisen metaboliitin tai sen jäännöksen.By "pharmaceutically acceptable derivative" is meant any pharmaceutically acceptable salt, ester, or salt of an ester of a compound of Formula I, or any compound that, when administered to a patient, is capable of producing (directly or indirectly) a compound of Formula I or an antivirally active metabolite or residue thereof.
Edullisia kaavan 1 mukaisen yhdisteen estereitä on 15 karboksyylihappoesterit, joissa esteriryhmittymän ei-kar- bonyyliosa valitaan vedystä, suoran tai haarottuneen ketjun alkyylistä (esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, t-bu-tyyli, n-butyyli), alkoksialkyylistä (esim. metoksimetyy-li), aralkyylistä, (esim. bentsyyli), aryylioksialkyylistä 20 (esim. fenoksimetyyli), aryylistä (esim. fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenillä, C^-alkyylillä tai C1_4-alkoksilla); sulfonaattiestereistä, kuten alkyy-li- tai aralkyylisulfonyyli (esim. metaanisulfonyyli); aminohappoestereistä (esim. L-valyyli tai L-isoleusyyli) 25 ja mono-, di- tai tri-fosfaattiestereitä.Preferred esters of a compound of formula 1 are carboxylic acid esters in which the non-carbonyl portion of the ester moiety is selected from hydrogen, straight or branched chain alkyl (e.g. methyl, ethyl, n-propyl, t-butyl, n-butyl), alkoxyalkyl (e.g. methoxymethyl), aralkyl, (e.g. benzyl), aryloxyalkyl (e.g. phenoxymethyl), aryl (e.g. phenyl optionally substituted with halogen, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy); sulfonate esters such as alkyl or aralkylsulfonyl (e.g. methanesulfonyl); amino acid esters (e.g. L-valyl or L-isoleucyl) 25 and mono-, di- or tri-phosphate esters.
Mitä tulee yläpuolella kuvattuihin estereihin, ellei muuten mainittu erityisesti, mikä tahansa alkyyliosa, joka on esillä edullisesti, sisältää 1-18 hiiliatomia, erityisesti 1-4 hiiliatomia. Mikä tahansa aryyliosa, joka 30 on sellaisissa estereissä edullisesti, sisältää fenyyli-ryhmän.With respect to the esters described above, unless otherwise specifically mentioned, any alkyl moiety preferably present contains from 1 to 18 carbon atoms, especially from 1 to 4 carbon atoms. Any aryl moiety preferably present in such esters contains a phenyl group.
Kaavan 1 mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat sellaisia, jotka on johdettu farmaseuttisesti hyväksyttävistä epäorgaanisista ja orgaa-35 nisistä hapoista ja emäksistä. Esimerkkejä sopivista hali: , 93546 poista on suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, typpihappo, perkloorihappo, fumaarihappo, maleiinihappo, fos-forihappo, glukolihappo, maitohappo, salisyylihappo, meri-pihkahappo, tolueeni-p-sulfonihappo, viinihappo, etikka-5 happo, sitruunahappo, metaanisulfonihappo, muurahaishappo, bentseenihappo, malonihappo, naftaleeni-2-sufonihappo ja bentseenisulfonihappo. Muut hapot, kuten oksaalihappo, vaikkeivät itsessään ole farmaseuttisesti hyväksyttäviä, saattavat olla hyödyllisiä valmistettaessa suoloja, jotka 10 ovat hyödyllisiä välituotteina keksinnön yhdisteen saamiseksi ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoaddi-tiosuolat.Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula 1 are those derived from pharmaceutically acceptable inorganic and organic acids and bases. Examples of suitable halides include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, perchloric acid, fumaric acid, maleic acid, phosphoric acid, glucolic acid, lactic acid, salicylic acid, succinic acid, sulfuric acid, toluic acid, toluene , methanesulfonic acid, formic acid, benzoic acid, malonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid and benzenesulfonic acid. Other acids such as oxalic, while not in themselves pharmaceutically acceptable, may be useful in the preparation of salts useful as intermediates in obtaining a compound of the invention, and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.
Tarkoituksenmukaisista emäksistä johdetut suolat sisältävät alkalimetalleja (esim. natrium), maa-alkalime-15 talleja (esim. magnesium), ammonium- ja NR/- (missä R on C^-alkyyli) suoloja.Salts derived from appropriate bases include alkali metal (e.g. sodium), alkaline earth metal (e.g. magnesium), ammonium and NR 1 - (where R is C 1-4 alkyl) salts.
Alempana olevat viitteet keksinnön mukaiseen yhdisteeseen sisältää sekä kaavan I mukaiset yhdisteet että niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät johdannaiset.References below to a compound of the invention include both compounds of formula I and pharmaceutically acceptable derivatives thereof.
20 Kaavan I mukaisiin spesifisiin yhdisteisiin kuulu vat: (la, 4a)-4-( 6-kloori-9H-purin-9-yyli )-2-syklopentenyylikar-binoli; (la,4a)-4-(6-hydroksi-9H-purin-9-yyli)-2-syklopentenyyli-25 karbinoli; (la,4a)-4-(6-amino-9H-purin-9-yyli)-2-syklopentenyylikar-binoli; (la,4a)-4-(6-merkapto-9H-purin-9-yyli)-2-syklopentenyyli-karbinoli; 30 (la, 4a)-4-(2-amino-6-kloori-9H-purin-9-yyli)-2-syklopen- tenyylikarbinoli; (la,4a)-4-(2-amino-6-hydroksi-9H-purin-9-yyli )-2-syklopen-tenyylikarbinoli; (la, 4a)-4-(2,6-diamino-9H-purin-9-yyli )-2-syklopentenyyli-35 karbinoli; 93546 6 raseemisen seoksen muodossa tai yksittäisinä enantiomee-reinä.Specific compounds of formula I include: (1α, 4α) -4- (6-chloro-9H-purin-9-yl) -2-cyclopentenylcarbinol; (1α, 4α) -4- (6-hydroxy-9H-purin-9-yl) -2-cyclopentenyl-carbinol; (La, 4a) -4- (6-Amino-9H-purin-9-yl) -2-syklopentenyylikar-binol; (La, 4a) -4- (6-Mercapto-9H-purin-9-yl) -2-cyclopentenyl-carbinol; 30 (1α, 4α) -4- (2-amino-6-chloro-9H-purin-9-yl) -2-cyclopentenylcarbinol; (1α, 4α) -4- (2-amino-6-hydroxy-9H-purin-9-yl) -2-cyclopentenylcarbinol; (1α, 4α) -4- (2,6-diamino-9H-purin-9-yl) -2-cyclopentenyl-35-carbinol; 93546 6 in the form of a racemic mixture or as individual enantiomers.
Keksinnölle on tunnusomaista, ettäThe invention is characterized in that
A) yhdiste, jolla on kaava IIA) a compound of formula II
5 A /¾ 1 < A A (II)5 A / ¾ 1 <A A (II)
10 Z N NH10 Z N NH
YCH, *\_/ jossa X ja Z ovat kuten on määritelty kaavalle I tai ovat 15 niiden suojattuja muotoja ja Y on OH tai sen suojattu muoto saatetaan reagoimaan reagenssin kanssa, joka on valittu muurahaishaposta ja sen reaktiivisista johdannaisista, ja sen jälkeen tarvittaessa poistetaan ei-toivotut ryhmät joita sanottu reagenssi on tuottanut, ja/tai mikä tahansa 20 läsnäoleva suojaryhmä; tai B) kaavan I mukainen yhdiste tai sen suojattu muoto muutetaan toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi korvaamalla substituentti X erilaisella substituentilla X ja/tai korvaamalla substituentti Z toisella Z-substituen- 25 tiliä, ja sen jälkeen tarvittaessa poistetaan mahdollises ti läsnä olevat suojaryhmät; ja haluttaessa C) kaavan I tai kaavan II mukainen raseeminen yhdiste muutetaan joko saman tai erilaisen kaavan I tai kaavan II mukaisen yhdisteen oleellisesti yksittäiseksi opti- 30 seksi isomeeriksi.YCH, * X_ / wherein X and Z are as defined for formula I or are protected forms thereof and Y is OH or a protected form thereof is reacted with a reagent selected from formic acid and its reactive derivatives and then, if necessary, removed. -wanted groups produced by said reagent and / or any protecting group present; or B) converting a compound of formula I or a protected form thereof into another compound of formula I by replacing substituent X with a different substituent X and / or replacing substituent Z with another Z substituent, and then, if necessary, removing any protecting groups present; and if desired C) converting a racemic compound of formula I or formula II into a substantially single optical isomer of either the same or a different compound of formula I or formula II.
Sopivia menetelmiä kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien johdannaisten valmistamiseksi on kuvattu alapuolella; X- ja Z-ryhmät ovat kuten yläpuolella on kuvattu, paitsi missä toisin 35 merkitty. On ymmärrettävää, että seuraavat reaktiot saatti 7 93546 tavat vaatia käytettäväksi, tai sopivasti voidaan sovelluttaa sellaisiksi, lähtöaineita, joilla on suojaavia toiminnallisia ryhmiä, ja suojaryhmien poisto saattaa täten olla vaatimuksena välivaiheena tai lopullisena vaiheena 5 halutun yhdisteen saamiseksi. Toiminnallisten ryhmien suojaus tai suojauksen poisto voidaan saada aikaan käyttämällä sopivia keinoja. Täten, esimerkiksi, aminoryhmät voidaan suojata ryhmällä, joka on valittu aralkyylistä (esim. bentsyyli), asyylistä tai aryylistä (esim. 2,4-di-10 nitrofenyyli); myöhempi suojaavan ryhmän poisto saadaan aikaan, jos halutaan, hydrolyysillä tai hydrogenolyysillä tarkoituksenmukaisesti käyttämällä standardiolosuhteita. Hydroksyyliryhmät voidaan suojata käyttämällä mitä tahansa sopivaa hydroksyyliä suojaavaa ryhmää, esimerkiksi, kuten 15 on kuvattu teoksessa "Protective Groups in Organic Chemistry", Toim. J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973) tai "Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W.Suitable methods for preparing compounds of formula I and pharmaceutically acceptable derivatives thereof are described below; The X and Z groups are as described above, except where otherwise indicated. It will be appreciated that the following reactions may require, or may be suitably applied to, starting materials having protecting functional groups, and deprotection may thus be required as an intermediate or final step to obtain the desired compound. Protection or deprotection of functional groups can be accomplished by appropriate means. Thus, for example, amino groups may be protected with a group selected from aralkyl (e.g. benzyl), acyl or aryl (e.g. 2,4-di-10-nitrophenyl); subsequent deprotection is accomplished, if desired, by hydrolysis or hydrogenolysis, as appropriate, using standard conditions. Hydroxyl groups can be protected using any suitable hydroxyl protecting group, for example, as described in "Protective Groups in Organic Chemistry", Ed. J. F. W. McOmie (Plenum Press, 1973) or "Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W.
Green (John Wiley and Sons, 1981). Esimerkkejä sopivista hydroksyyliä suojaavista ryhmistä ovat ryhmät, jotka on 20 valittu alkyylistä (esim. metyyli, t-butyyli tai metoksi-metyyli), aralkyylistä (esim. bentsyyli, difenyylimetyyli tai trifenyylimetyyli), heterosyklisistä ryhmistä, kuten tetrahydropyranyyli, asyyli (esim. asetyyli tai bentsoyy-li) ja silyyliryhmistä, kuten trialkyylisilyyli (esim. t-25 butyylidimetyylisilyyli). Hydroksyyliä suojaavat ryhmät voidaan poistaa sopivilla tekniikoilla. Täten, esimerkiksi, alkyyli-, silyyli-, asyyli- ja heterosykliset ryhmät voidaan poistaa solvolyysillä, esim. hydrolyysillä happa-missa tai emäksisissä olosuhteissa. Aralkyyliryhmät, kuten 30 trifenyylimetyyli voidaan samalla lailla poistaa solvolyysillä, esim. hydrolyysillä happamissa olosuhteissa. Aralkyyliryhmät, kuten bentsyyli, voidaan lohkaista hydrogeno-lyysissä jalometallin ollessa katalyyttinä, kuten palladium puuhiilellä. Silyyliryhmät voidaan myös sopivasti 35 poistaa käyttämällä fluoridi-ionilähdettä, kuten tetra-n-butyyliammoniumfluoridi.Green (John Wiley and Sons, 1981). Examples of suitable hydroxyl protecting groups are groups selected from alkyl (e.g. methyl, t-butyl or methoxymethyl), aralkyl (e.g. benzyl, diphenylmethyl or triphenylmethyl), heterocyclic groups such as tetrahydropyranyl, acyl (e.g. acetyl or benzoyl) and silyl groups such as trialkylsilyl (e.g. t-25 butyldimethylsilyl). The hydroxyl protecting groups can be removed by suitable techniques. Thus, for example, alkyl, silyl, acyl and heterocyclic groups may be removed by solvolysis, e.g. hydrolysis under acidic or basic conditions. Aralkyl groups such as triphenylmethyl can likewise be removed by solvolysis, e.g. hydrolysis under acidic conditions. Aralkyl groups such as benzyl can be cleaved by hydrogenolysis with a noble metal as a catalyst, such as palladium on charcoal. Silyl groups can also be conveniently removed using a fluoride ion source such as tetra-n-butylammonium fluoride.
β 93546β 93546
Ensimmäisessä menetelmässä (A), kaavan I mukaiset yhdisteet ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät johdannaiset voidaan valmistaa reagoimalla kaavan II mukainen yhdiste 5In the first process (A), compounds of formula I and pharmaceutically acceptable derivatives thereof can be prepared by reacting a compound of formula II
XX
A /NH* N ·A / NH * N ·
I . II. I
/\ Λ 10 Z N NH (n) ho-ch2x /βχ I_ 15 (missä X ja Z ovat substituentteja, joilla on kaavan I merkitys tai ovat sen suojattuja muotoja ja hydroksyyli-ryhmä syklopentenyylikarbinoliryhmittymässä voi olla suojatussa muodossa) tai sen farmaseuttisesti hyväksytty johdannainen reagenssin kanssa, joka on valittu muurahaisha-20 posta ja sen reaktiivisistä johdannaisista, jota seuraa, jos tarpeen, ei-toivottujen ryhmien poistaminen, jotka oli tuotu mainitulla reagenssillä ja/tai minkä tahansa suojäävän ryhmän poistaminen./ \ Λ 10 ZN NH (n) ho-ch2x / βχ I_ 15 (where X and Z are substituents having the meaning of formula I or are protected forms thereof and the hydroxyl group in the cyclopentenylcarbinol moiety may be in protected form) or a pharmaceutically acceptable derivative thereof with selected from antha-20 Posta and its reactive derivatives, followed, if necessary, by removal of undesired groups introduced by said reagent and / or removal of any protecting group.
Esimerkkejä sopivista muurahaishappojohdannaisista, 25 joita voidaan käyttää (A)-menetelmässä yläpuolella, sisältää ortomuurahaishappoja (ortoformaatteja) (esim. trietyy-li- ortomuurahaishappo), dialkoksimetyyliasetaatteja (esim. dietoksimetyyliasetaatti), ditiomuurahaishapon, formamidin, s-triatsiinin tai formamidiiniasetaatin.Examples of suitable formic acid derivatives which can be used in process (A) above include orthoformic acids (orthoformates) (e.g. triethyl-orthoformate), dialkoxymethylacetates (e.g.
30 Ei-toivotut ryhmät, jotka muurahaishappo tai sen reaktiivinen johdannainen on tuottanut, voidaan sopivasti poistaa heikolla hydrolyysillä, esimerkiksi käyttämällä epäorgaanista happoa, kuten vesipitoinen suolahappo.Unwanted groups produced by formic acid or a reactive derivative thereof can be conveniently removed by weak hydrolysis, for example, using an inorganic acid such as aqueous hydrochloric acid.
Kun trialkyyliortomuurahaishappoa, kuten trietyyli-35 ortomuurahaishappo, käytetään, tämä on myös sopivasti liuotin reaktiolle. Muita liuottimia, joita voidaan käyt- II: 9 93546 tää, ovat amidit (esim. dimetyyliformamidi tai dimetyyli-asetamidi), klooratut hiilivedyt (esim. dikloorimetaani), eetterit (esim. tetrahydrofuraani) tai nitriilit (esim. asetonitriili).When a trialkyl orthoformic acid such as triethyl-35 orthomoformic acid is used, this is also a suitable solvent for the reaction. Other solvents that can be used include amides (e.g. dimethylformamide or dimethylacetamide), chlorinated hydrocarbons (e.g. dichloromethane), ethers (e.g. tetrahydrofuran) or nitriles (e.g. acetonitrile).
5 Joissakin tapauksissa (esim. kun käytetään trial- kyyliortomuurahaishappoa, kuten trietyyliortomuurahaishap-poa) reaktio voidaan edullisesti suorittaa katalyysin, kuten vahvan hapon, läsnäollessa (esim. konsentroitu suolahappo, typpi- tai rikkihappo). Reaktio voidaan suorittaa 10 lämpötilarajoissa -25eC - +150°C, esim. 0°C - 100eC, ja edullisemmin huoneen lämpötilassa. Toisessa menetelmässä (B), kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät johdannaiset tai niiden suojattu muoto altistetaan interconversio-reaktiolle, jossa alunperin 15 läsnä ollut X-substituentti korvataan erilaisella X-subs-tituentilla ja/tai alunperin läsnäollut Z-ryhmä korvataan erilaisella Z-ryhmällä, jota seuraa, jos tarpeellista, minkä tahansa suoJaavan ryhmän poistaminen.In some cases (e.g. when a trialkyl orthoformic acid such as triethyl orthoformic acid is used) the reaction may be conveniently carried out in the presence of a catalysis such as a strong acid (e.g. concentrated hydrochloric acid, nitric or sulfuric acid). The reaction may be carried out at a temperature in the range of -25 ° C to + 150 ° C, e.g. 0 ° C to 100 ° C, and more preferably at room temperature. In another method (B), the compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable derivatives or protected forms thereof are subjected to an interconversion reaction in which the X substituent originally present is replaced by a different X substituent and / or the Z group originally present is replaced by a different Z group. group, followed, if necessary, by the removal of any protected group.
Eräässä (B)-menetelmän suoritusmuodossa, kaavan I 20 mukaiset yhdisteet, joissa X edustaa NRR1-ryhmää (missä R ja R1 ovat kuten aikaisemmin on kuvattu), voidaan valmistaa aminoimalla vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa X edustaa halogeeniatomia (esim. kloori). Aminointi voidaan suorittaa reaktiolla HNRR1-reagenssin kanssa (missä 25 R ja R1 ovat kuten aikaisemmin kuvattiin) sopivasti liuot-timessa, kuten alkoholi (esim. metanoli). Reaktio voidaan suorittaa missä tahansa sopivassa lämpötilassa ja sopivasti kohotetussa lämpötilassa, kuten palautusjäähdytyksessä tai, kun käytetään nestemäistä ammoniakkia, suljetussa 30 putkessa noin 50 - 80°C. Harrison I.T. et. ai., Compendium of Organic Synthetic Methods, Wiley-Interscience, New York (1971) sivut 250 - 252, ovat myös kuvanneet sopivia olosuhteita halidien muuttamiselle sekundäärisiksi tai ter-tiäärisiksi amiineiksi.In one embodiment of process (B), compounds of formula I wherein X represents NRR1 (where R and R1 are as previously described) may be prepared by amination of the corresponding compound of formula I wherein X represents a halogen atom (e.g. chlorine). . The amination can be performed by reaction with the HNRR1 reagent (where R and R1 are as previously described) in a suitable solvent such as an alcohol (e.g. methanol). The reaction may be carried out at any suitable temperature and at a suitably elevated temperature, such as reflux or, when liquid ammonia is used, in a sealed tube of about 50 to 80 ° C. Harrison I.T. you do not. et al., Compendium of Organic Synthetic Methods, Wiley-Interscience, New York (1971) pages 250-252, have also described suitable conditions for the conversion of halides to secondary or tertiary amines.
35 Eräässä toisessa (B)-menetelmän suoritusmuodossa, kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X edustaa OR-ryhmää 93546 10 (missä R on kuten aikaisemmin kuvattiin), voidaan valmistaa korvaamalla halogeeni (esim. kloori) tarkoituksenmukaisella RO'-anionilla. Kun R on vetyatomi, korvaamisreak-tio voidaan suorittaa hydrolyysillä, joka voidaan tehdä 5 vedessä tai veden ja veteen sekoittuvan liuttimen, kuten alkoholi, (esim. metanoli tai etanoli), eetteri (esim. dioksaani tai tetrahydrofuraani), ketoni (esim. asetoni), amidi (esim. dimetyyliformamidi) tai sulfoksidi (esim. dimetyylisulfoksidi), seoksessa, sopivasti hapon tai emäk-10 sen läsnäollessa. Sopivia happoja ovat orgaaniset hapot, kuten p-tolueenisulfonihappo ja epäorgaaniset hapot, kuten suola-, typpi- tai rikkihappo. Sopivia emäksiä ovat epäorgaaniset hapot, kuten p-tolueenisulfonihappo ja epäorgaaniset hapot, kuten suola-, typpi- tai rikkihappo. Sopivia 15 emäksiä ovat epäorgaaniset emäkset, kuten alkalimetalli-hydroksidit tai karbonaatit (esim. natrium- tai kaliumhyd-roksidi tai -karbonaatti). Vesipitoista happoa tai emästä voidaan myös käyttää reaktion liuottimena. Hydrolyysi voidaan suorittaa sopivasti lämpötilarajoissa -10eC - +150°C, 20 esim. palautusjäähdytyksessä. Kun R on C1.4-alkyyli- tai aryyliryhmä, muodostetaan R0“-anioni sopivasti vastaavasta ROH-alkoholista käyttämällä epäorgaanista emästä, kuten alkalimetallia (esim. natriummetallia) tai alkalimetalli-hydridiä (esim. natriumhydridi). Reaktio in situ muodos-25 tuneen anionin kanssa voidaan sopivasti suorittaa huoneen lämpötilassa.In another embodiment of process (B), compounds of formula I wherein X represents OR group 93546 10 (where R is as previously described) may be prepared by substituting the appropriate RO 'anion for halogen (e.g. chlorine). When R is a hydrogen atom, the displacement reaction can be carried out by hydrolysis in water or in a water-water-miscible solvent such as an alcohol (e.g. methanol or ethanol), an ether (e.g. dioxane or tetrahydrofuran), a ketone (e.g. acetone) , an amide (e.g. dimethylformamide) or a sulfoxide (e.g. dimethylsulfoxide), in a mixture, suitably in the presence of an acid or a base. Suitable acids include organic acids such as p-toluenesulfonic acid and inorganic acids such as hydrochloric, nitric or sulfuric acid. Suitable bases include inorganic acids such as p-toluenesulfonic acid and inorganic acids such as hydrochloric, nitric or sulfuric acid. Suitable bases include inorganic bases such as alkali metal hydroxides or carbonates (e.g. sodium or potassium hydroxide or carbonate). An aqueous acid or base can also be used as a reaction solvent. The hydrolysis can be carried out suitably in the temperature range -10 ° C to + 150 ° C, e.g. under reflux. When R is a C 1-4 alkyl or aryl group, the R 0 'anion is suitably formed from the corresponding ROH alcohol using an inorganic base such as an alkali metal (e.g. sodium metal) or an alkali metal hydride (e.g. sodium hydride). The reaction with the anion formed in situ can be conveniently carried out at room temperature.
Menetelmän (B) lisä suoritusmuodossa kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X edustaa SH-ryhmää, voidaan valmistaa reagoimalla kaavan I mukaisen yhdisteen halogeeni-30 yhdiste tiourean kanssa sopivassa liuottimessa, kuten alkoholi (esim. n-propanoli) kohotetuissa lämpötiloissa (esim. palautusjäähdytys), ja sitä seuraa alkaalihydrolyy-si. Sopivia emäksiä, joita voidaan käyttää, ovat alkali-metallihydroksidit (esim. natriumhydroksidi). Menetelmä 35 voidaan suorittaa sopivasti G.G. Urquart et. ai. menetelmän mukaan (Org. Syn. Coll. Voi. 3, 363 (1953)), esim.In a further embodiment of process (B), compounds of formula I wherein X represents an SH group may be prepared by reacting a halogen-30 compound of formula I with a thiourea in a suitable solvent such as an alcohol (e.g. n-propanol) at elevated temperatures (e.g. reflux). , followed by alkali hydrolysis. Suitable bases that can be used are alkali metal hydroxides (e.g. sodium hydroxide). Method 35 can be conveniently performed with G.G. Urquart et. Oh. according to the method (Org. Syn. Coll. Vol. 3, 363 (1953)), e.g.
11 93546 palautusjäähdyttämällä välituote vesipitoisella NaOH:lla noin 0,25 - 5 h.11,93546 by refluxing the intermediate with aqueous NaOH for about 0.25 to 5 h.
Toisessa menetelmän (B) suoritusmuodossa kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X edustaa vetyatomia, voidaan 5 valmistaa pelkistämällä kaavan I halogeeniyhdiste käyttämällä sellaista pelkistyssysteemiä, joka ei vaikuta lop-pumolekyyliin. Sopivia pellkistäviä aineita, joita voidaan käyttää vaikuttamaan haluttuun dehalogenaatioreaktioon, ovat sinkkimetalli/vesi käyttämällä J.R. Marshall'n et.In another embodiment of method (B), compounds of formula I wherein X represents a hydrogen atom can be prepared by reducing a halogen compound of formula I using a reduction system that does not affect the final molecule. Suitable repellents that can be used to effect the desired dehalogenation reaction include zinc metal / water using J.R. Marshall'n et.
10 ai. kuvaamaa menetelmää (J. Chem. Soc., 1004 (1951)).10 ai. (J. Chem. Soc., 1004 (1951)).
Vaihtoehtoisesti, reaktio voidaan suorittaa fotolyysillä sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraani, jossa on 10 % trietyyliamiinia ja sopivasti Rayonet'n fotokemiallisessa reaktorissa (2537A) V. Nair’n et. ai. menetelmän mu-15 kaan (J. Org. Chem., 52, 1344 (1987)).Alternatively, the reaction may be performed by photolysis in a suitable solvent such as tetrahydrofuran with 10% triethylamine and suitably in a Rayonet photochemical reactor (2537A) V. Nair et al. Oh. according to the method (J. Org. Chem., 52, 1344 (1987)).
Vielä eräässä menetelmän (B) lisäsuoritusmuodossa kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X edustaa halogeeni-atomia, voidaan valmistaa erilaisesta kaavan I mukaisesta halogeeniyhdisteestä sopivilla halidi-halidi vaihtomene-20 telmillä. Vaihtoehtoisesti, kun X on kloori, tämä substi-tuentti voidaan korvata muilla halogeeniatomeilla käyttämällä erilaisia p-(halogeeni )bentseenidiatsoniumklorideja tunnettujen menetelmien mukaan.In another embodiment of method (B), compounds of formula I wherein X represents a halogen atom may be prepared from a different halogen compound of formula I by suitable halide-halide exchange methods. Alternatively, when X is chlorine, this substituent can be replaced by other halogen atoms using various p- (halo) benzenediazonium chlorides according to known methods.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X edustaa SR-25 ryhmää, jossa R on C^-alkyyli- tai aryyliryhmä, voidaan valmistaa vastaavista tioleista käyttämällä alkyloinnin tai aryloinnin standardimenetelmiä, esimerkiksi kuten on kuvattu US-patentissa nro 4 383 114.Compounds of formula I wherein X represents an SR-25 group wherein R is a C 1-6 alkyl or aryl group may be prepared from the corresponding thiols using standard alkylation or arylation methods, for example as described in U.S. Patent No. 4,383,114.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Z edustaa hyd-30 roksyyliryhmää, voidaan valmistaa sopivasti kaavan I vas taavasta yhdisteestä, jossa Z edustaa NH2:ta, reaktiolla typpihapon kanssa, esimerkiksi käyttämällä J. Davoll'n menetelmää (J. Amer. Chem. Soc., 73, 3174 (1951)).Compounds of formula I in which Z represents a hydroxyl group may be conveniently prepared from a corresponding compound of formula I in which Z represents NH 2 by reaction with nitric acid, for example using the method of J. Davoll (J. Amer. Chem. Soc. , 73, 3174 (1951)).
Monia yläpuolella kuvatuista menetelmistä on selos-35 tettu runsaasti puriininukleosidisynteesin yhteydessä, esimerkiksi teoksessa Nucleoside Analogs - Chemistry, 12 93546Many of the methods described above have been extensively described in connection with purine nucleoside synthesis, for example in Nucleoside Analogs - Chemistry, 12,93546
Biology and Medical Applications, R. T. Walker et. al., toim. Plenum Press, New York (1979) sivuilla 193 - 223, joka julkaisu on sisällytetty viitteeksi tähän.Biology and Medical Applications, R. T. Walker et. al., eds. Plenum Press, New York (1979) pp. 193-223, which publication is incorporated herein by reference.
Keksinnön yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttä-5 viä suoloja voidaan valmistaa, kuten US-patentissa nro 4 383 114 on kuvattu, joka julkaisu on sisällytetty viitteeksi tähän. Täten, esimerkiksi, kun halutaan valmistaa kaavan I mukaisen yhdisteen happoadditiosuola, minikä tahansa yläpuolella olevan menetelmän tuote voidaan muuntaa 10 suolaksi käsittelemällä saatua vapaata emästä sopivalla hapolla käyttäen sopivia menetelmiä. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa reagoimalla vapaa emäs sopivan hapon kanssa mahdollisesti sopivan liuottimen, kuten esteri (esim. etyyliasetaatti) tai 15 alkoholi (esim. metanoli, etanoli tai isopropanoli) läsnäollessa. Epäorgaanisia emäksisiä suoloja voidaan valmistaa reagoimalla vapaa emäs sopivan emäksen, kuten alkoksidi (esim. natriummetoksidi) kanssa mahdollisesti sellaisen liuottimen kuin alkoholi (esim. metanoli) läsnäollessa.Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the invention may be prepared as described in U.S. Patent No. 4,383,114, the disclosure of which is incorporated herein by reference. Thus, for example, when it is desired to prepare an acid addition salt of a compound of formula I, any product of the above process may be converted into a salt by treating the resulting free base with a suitable acid using appropriate methods. Pharmaceutically acceptable acid addition salts may be prepared by reacting the free base with a suitable acid, optionally in the presence of a suitable solvent such as an ester (e.g. ethyl acetate) or an alcohol (e.g. methanol, ethanol or isopropanol). Inorganic basic salts can be prepared by reacting the free base with a suitable base such as an alkoxide (e.g. sodium methoxide) optionally in the presence of a solvent such as an alcohol (e.g. methanol).
20 Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan myös valmistaa muista, mukaanlukien muut farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, kaavan 1 mukaisten yhdisteiden suoloista käyttämällä sopivia menetelmiä.Pharmaceutically acceptable salts may also be prepared from salts of other compounds of formula 1, including other pharmaceutically acceptable salts, using appropriate methods.
Kaavan I mukainen yhdiste voidaan muuntaa farma-25 seuttisetsi hyväksyttäväksi fosfaatiksi tai toiseksi esteriksi reagoimalla fosforyloivan aineen, kuten P0C13, tai sopivan esteröivän aineen, kuten hapan halidi tai anhyd-ridi, kanssa, sen mukaan, mikä on tarkoituksen mukaista. Kaavan 1 mukaisen yhdisteen esteri tai suola voidaan muun-30 taa kantayhdisteeksi, esimerkiksi hydrolyysillä.The compound of formula I may be converted to a pharmaceutically acceptable phosphate or second ester by reaction with a phosphorylating agent such as POCl 3 or a suitable esterifying agent such as an acid halide or anhydride, as appropriate. An ester or salt of a compound of formula 1 may be converted to the parent compound, for example by hydrolysis.
Kaavan II yhdisteet ja sen suolat ovat uusia yhdisteitä ja muodostavat tälle keksinnölle lisäpiirteitä.The compounds of formula II and their salts are novel compounds and form further features of this invention.
Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa Z edustaa vetyä tai hydroksyyliä, voidaan valmistaa suoraan yhdistees-35 tä 2a.Compounds of formula II wherein Z represents hydrogen or hydroxyl can be prepared directly from compound 2a.
Il' i3 93546 -ιλΓ • ·Il 'i3 93546 -ιλΓ • ·
I_II_I
·,__· 2a 5 — reaktiolla, jossa on ylimäärin kaavan III pyrimidiiniä·, __ · 2a 5 - reaction with an excess of pyrimidine of formula III
XX
• Λ'Ηο 10 // \ / 2 ΐ I (III) Λ\ /\• 10'Ηο 10 // \ / 2 ΐ I (III) Λ \ / \
Z N YZ N Y
(missä Y on halogeeniatomi, esim. kloori ja Z on vety tai 15 hydroksyyli) amiiniemäksen läsnäollelssa, kuten trietyyli-amiini ja alkoholipitoisessa liuottimessa (esim. n-butan-oli), sopivasti palautusjäähdyttäjässä.(where Y is a halogen atom, e.g. chlorine and Z is hydrogen or hydroxyl) in the presence of an amine base such as triethylamine and in an alcoholic solvent (e.g. n-butanol), suitably at reflux.
Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa Z edustaa NH2:ta, voidaan valmistaa käyttämällä kaavan 2a yhdistettä 20 reaktiolla kaavan IV pyrimidiini-ylimäärän kanssaCompounds of formula II wherein Z represents NH 2 may be prepared using a compound of formula 2a by reaction with an excess of pyrimidine of formula IV
XX
l /Λ *1 \ (IV) 25 /\ /\l / Λ * 1 \ (IV) 25 / \ / \
H2N N YH2N N Y
(missä Y on kuten kuvattiin kaavassa III yläpuolella) samanlaisissa olosuhteissa kuin juuri kuvattiin yläpuolella kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, missä Z 30 edustaa vetyä tai hydroksyyliä antaen kaavan V mukaisen yhdisteen(where Y is as described above in formula III) under similar conditions as just described above to prepare compounds of formula II, wherein Z 30 represents hydrogen or hydroxyl to give a compound of formula V
XX
//% N .//% N.
I n 35 · 9 / \ f \ H2N n nh (v) ho-ch2x • · I_l •_· 14 93546 mikä voidaan diatsitoida käyttämällä diatsoniumsuolaa ArN2*E~ (jossa Ar edustaa aromaattista ryhmää, esim. p-kloo-rifenyyliä ja E" edustaa anionia, esim. halidia kuten kloridi) liuottimessa, kuten vesi, orgaanisessa hapossa, ku-5 ten etikkahappo tai sen seos, sopivasti huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan kaavan VI yhdisteI n 35 · 9 / \ f \ H2N n nh (v) ho-ch2x • · I_l • _ · 14 93546 which can be diazitized using the diazonium salt ArN2 * E ~ (where Ar represents an aromatic group, e.g. p-chlorophenyl and E "represents an anion, e.g. a halide such as chloride) in a solvent such as water, an organic acid such as acetic acid or a mixture thereof, suitably at room temperature to give a compound of formula VI
XX
10 /Λ /N=N_Ar ! i h2/ V \h HO-CH, · 2\ / \10 / Λ / N = N_Ar! i h2 / V \ h HO-CH, · 2 \ / \
15 I15 I
•_· jossa Ar on, kuten edellä kuvattiin), joka voidaan muuntaa kaavan II halutuksi yhdisteeksi pelkistetyllä käyttäen 20 esimerkiksi pelkistävää metallia, kuten sinkkiä hapon läsnäollessa, esim. etikkahappo. On ymmärrettävää, että pelkistävän aineen valinta riippuu X-ryhmän luonteesta.Where Ar is as described above) which can be converted to the desired compound of formula II by reduction using, for example, a reducing metal such as zinc in the presence of an acid, e.g. acetic acid. It will be appreciated that the choice of reducing agent will depend on the nature of the X group.
Yhdiste 2a voidaan valmistaa monimuotoisesta pre-kursorista, la-asetyyliamino-3a-asetoksimetyylisyklopent-25 2-eeni (la), hydrolyysillä heikon emäksen läsnäollessa, kuten maa-alkalimetallihydrosidi.Compound 2a can be prepared from a diverse precursor, 1α-acetylamino-3α-acetoxymethylcyclopent-2-ene (1α), by hydrolysis in the presence of a weak base such as an alkaline earth metal hydroside.
Erityisen sopiva kaavan I mukaisten yhdisteiden synteesi kaavan II mukaisten 6-kloori-yhdisteiden kautta on hahmoteltu alapuolella.A particularly suitable synthesis of compounds of formula I via 6-chloro compounds of formula II is outlined below.
li ,, 93546li ,, 93546
IDID
Cl i NH-, // \ / 1 N ·Cl i NH-, // \ / 1 N ·
I III II
5 A A5 A A
Ό Z N NHΌ Z N NH
NHAc NH, AC^/'\| H0-]/\l Η0π/\NHAc NH, AC ^ / '\ | H0 -] / \ l Η0π / \
i— -> I_J -> LJi— -> I_J -> LJ
10 la 2a ‘ f1 I1 { /Λ /pN\ /\ Λ2 /\ Λ 15 ϊ ! - ϊ ·. \h10 la 2a ‘f1 I1 {/ Λ / pN \ / \ Λ2 / \ Λ 15 ϊ! - ϊ ·. \B
Hl/ V\ -> H2NX V\ -27 V VHl / V \ -> H2NX V \ -27 V V
ηο-ιλ η - ΗΊ- Tiηο-ιλ η - ΗΊ- Ti
i_ i=i lJi_ i = i lJ
20 a 60 (I) i1 /Λ : 25 Ϊ ; /*\\ /\ H,N N \20 a 60 (I) i1 / Λ: 25 Ϊ; / * \\ / \ H, N N \
1 NH1 NH
“>•'1"> •" 1
I II I
30 ·=·30 · = ·
AaAa
Yhdiste 2a ja kaavojen V ja VI yhdisteet ovat uusia 35 välituotteita ja muodostavat tälle keksinnölle lisäpiirteitä.Compound 2a and compounds of formulas V and VI are novel intermediates and form further features of this invention.
16 9354616 93546
Yhdiste la on tunnettu yhdiste, joka on kuvattu US-patentissa nro 4 138 562.Compound Ia is a known compound described in U.S. Patent No. 4,138,562.
Kun halutaan kaavan I mukainen yhdiste yksittäisenä isomeerinä, se saadaan joko lopputuotteen resoluutiolla 5 tai isomeerisesti puhtaan lähtöaineen tai minkä tahansa sopivan välituotteen stereospesifisellä synteesillä.When a compound of formula I is desired as a single isomer, it is obtained either by resolution of the final product or by stereospecific synthesis of an isomerically pure starting material or any suitable intermediate.
Lopputuotteen tai välituotteen tai lähtömateriaalin resoluutio voidaan sen vuoksi suorittaa millä tahansa tunnetulla menetelmällä: katso esimerkiksi E.L. Eliel 10 "Stereochemistry of Carbon Compounds" (McGraw Hill, 1962) ja S.H. Wilen, "Tables of Resolving Agents".The resolution of the final product or intermediate or starting material can therefore be carried out by any known method: see, for example, E.L. Eliel 10, "Stereochemistry of Carbon Compounds" (McGraw Hill, 1962) and S.H. Wilen, "Tables of Resolving Agents."
Eräs sopiva menetelmä kaavan I mukaisten kiraali-sesti puhtaiden yhdisteiden saamiseksi on yhdisteen tai sen prekursorin raseemisen seoksen entsymaattinen muunta-15 minen. Sellaisella menetelmällä saadaan kaavan I sekä (+)- että (-)-yhdisteitä optisesti puhtaassa muodossa. Sopivia entsyymejä on deaminaasit, kuten adenosiinideami-naasi.One suitable method for obtaining chirally pure compounds of formula I is the enzymatic conversion of a racemic mixture of a compound or its precursor. Such a process gives both (+) and (-) compounds of formula I in optically pure form. Suitable enzymes include deaminases such as adenosine deaminase.
Keksinnön yhdisteillä on joko itsessään antiviraa-20 lista aktiivisuutta ja/tai ne voidaan metabolisoida sellaisiksi yhdisteiksi. Nämä yhdisteet ovat erityisesti tehokkaita retrovirusten repliekaation inhiboinnissa, sisältäen ihmisen retroviruksia, kuten ihmisen immuunikatoviruksia (HIV:t), AIDS:n kausaaliset tekijät.The compounds of the invention either have antiviral activity per se and / or can be metabolized to such compounds. These compounds are particularly effective in inhibiting retroviral replication, including human retroviruses such as human immunodeficiency viruses (HIV), AIDS causal factors.
25 Tietyillä keksinnön yhdisteillä on antisyöpä-aktii- visuutta, etenkin niillä, joiden Z on vety.Certain compounds of the invention have anti-cancer activity, especially those where Z is hydrogen.
Keksinnön lisäsuoritusmuoto antaa täten kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän johdannaisen käytettäväksi aktiivisena terapeuttisena ai-30 neena etenkin antiviraalisena aineena, esimerkiksi, retrovirusten aiheuttamien infektioiden käsittelyyn, tai anti-syöpäaineena.A further embodiment of the invention thus provides a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable derivative thereof for use as an active therapeutic agent, in particular as an antiviral agent, for example for the treatment of infections caused by retroviruses, or as an anti-cancer agent.
Lisä tai vaihtoehtoisessa suoritusmuodossa saadaan virusten aiheuttaman infektion käsittelemiseksi menetelmä, 35 etenkin infektion, jonka aiheuttaa sellainen retrovirus kuten HIV, nisäkkäässä, mukaanlukien ihminen, sisältäen il 17 93546 tehokkaan annoksen kaavan I mukaisen antiviraalisen yhdisteen antamisen tai sen farmaseuttisesti hyväksytyn johdannaisen.In a further or alternative embodiment, a method of treating a viral infection is provided, in particular an infection caused by a retrovirus such as HIV, in a mammal, including a human, comprising administering an effective dose of an antiviral compound of formula I or a pharmaceutically acceptable derivative thereof.
Lisä tai vaihtoehtoisessa suoritusmuodossa saadaan 5 kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän johdannaisen käyttäminen lääkkeen, jota käytetään virusinfektion käsittelemiseen tai antisyöpäaineena, tehdasmaisessa valmistuksessa.In a further or alternative embodiment, there is provided the use of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable derivative thereof in the manufacture of a medicament for use in the treatment of a viral infection or as an anti-cancer agent.
Keksinnön yhdisteet, joilla on antiviraalista ak-10 tiivisuutta, ovat myös hyödyllisiä AIDS:n kaltaisten olotilojen, kuten AIDS-relatedl complex (ARC), pysyvä yleistynyt imusolmuketauti (PGL), AIDS:iin liittyvät neurologiset oireet (kuten tylsistyminen tai alaraajain molemminpuolinen lihasheikkous), anti-HIV vasta-aine positiiviset 15 ja HIV-positiiviset oireet, Kapoosin sarkooma ja verihiu-talepuutepurppura, käsittelemisessä.The compounds of the invention having antiviral activity are also useful in the treatment of AIDS-like conditions such as AIDS-related complex (ARC), persistent generalized lymph node disease (PGL), AIDS-related neurological symptoms (such as dullness or bilateral muscle weakness of the lower extremities). , anti-HIV antibody positive 15 and HIV-positive symptoms, Kaposi's sarcoma and platelet deficiency purpura.
Keksinnön antiviraaliset yhdisteet ovat myös hyödyllisiä estämään yksilöiden, jotka ovat anti-HIV-vasta-aine- tai HIV-antigeeni-positiivisiä ja ennalta ehkäisyssä 20 altistuttuaan HIV:lie, etenemisen kliiniseksi sairaudeksi.The antiviral compounds of the invention are also useful in preventing the progression to clinical disease of individuals who are anti-HIV antibody or HIV antigen positive and in prophylaxis after exposure to HIV.
Kaavan I mukaisia antiviraalisia yhdisteitä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä johdannaisia voidaan myös käyttää estämään fysiologisten nesteiden, kuten veren tai siemennesteeen viraalista kontaminaatiota in vitro.The antiviral compounds of formula I, or pharmaceutically acceptable derivatives thereof, may also be used to prevent viral contamination of physiological fluids, such as blood or semen, in vitro.
25 Tietyt kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat myös hyödyllisiä välituotteina valmistettaessa muita keksinnön yhdisteistä.Certain of the compounds of formula I are also useful as intermediates in the preparation of other compounds of the invention.
Ammattimies ymmärtää, että tässä kohdin viitteet käsittelyyn ulottuvat ennalta ehkäisyyn yhtä hyvin kuin 30 osoitettujen infektioiden oireiden käsittelyyn.One skilled in the art will appreciate that references herein to treatment extend to prevention as well as treatment of symptoms of indicated infections.
Lisäksi on ymmärrettävää, että keksinnön yhdisteen määrä, joka vaaditaan käytettäväksi käsittelyssä, ei vaih-tele ainoastaan tietyn valitun yhdisteen mukaan, vaan myös antotavan mukaan, käsiteltävän oireen luonteen mukaan ja 35 potilaan iän ja olotilan mukaan, ja on viime kädessä läsnä olevan lääkärin tai eläinlääkärin harkinnassa. Yleensä, 18 93546 kuitenkin sopiva annos on noin 10 - 750 mg/kg kehon pai-no/päivä rajoissa, kuten noin 3 - 120 mg/kg vastaanottajan kehon painoa päivää kohti, edullisesti 6-90 mg/kg/päivä rajoissa, edullisemmin 15 - 60 mg/kg/päivä rajoissa.Furthermore, it will be appreciated that the amount of compound of the invention required for use in the treatment will vary not only with the particular compound selected but also with the mode of administration, the nature of the symptom being treated and the age and condition of the patient, and will ultimately be determined by the attending physician or veterinarian. discretion. In general, however, a suitable dose is in the range of about 10 to 750 mg / kg body weight / day, such as about 3 to 120 mg / kg body weight of the recipient per day, preferably in the range of 6 to 90 mg / kg / day, more preferably - 60 mg / kg / day.
5 Haluttu annos voidaan sopivasti antaa yksittäisinä annoksina tai jaettuina annoksina, jotka annetaan sopivin väliajoin, esimerkiksi kaksi, kolme, neljä tai useampina ala-annoksina päivää kohti.The desired dose may conveniently be presented in a single dose or as divided doses administered at appropriate intervals, for example as two, three, four or more sub-doses per day.
Yhdistettä annetaan sopivasti yksikköannostusmuo-10 dossa; esimerkiksi sisältäen 10-1 500 mg, sopivasti 20 -1 000 mg, sopivimmin 50 - 700 mg aktiivista ainesosaa yk-sikköannostusmuotoa kohti.The compound is conveniently administered in unit dosage form; for example containing 10 to 1,500 mg, suitably 20 to 1,000 mg, most preferably 50 to 700 mg of active ingredient per unit dosage form.
Ihanteellisesti aktiivista ainesosaa pitäisi antaa aktiivisen yhdisteen plasmakonsentraatioiden, noin 1 -15 75 μΜ, edullisesti noin 2-50 μΜ, edullisimmin noin 3 - 30 μΜ, piikin saamiseksi. Tämä voidaan saavuttaa, esimerkiksi, injektoimalla laskimonsisäisesti 0,1 - 5 % liuosta aktiivista ainesosaa, valinnai<sesti suolassa, tai suun kautta annettuina isoina pillereinä, joissa on noin 1 -20 100 mg/kg aktiivista ainesosaa. Halutut veriarvot voidaan ylläpitää jatkuvalla infuusiolla antamalla noin 0,01 - 5,0 mg/kg/h tai jaksottaisilla infuusioilla, joissa on noin 0,4 - 15 mg/kg aktiivista ainesosaa.Ideally, the active ingredient should be administered to obtain a peak plasma concentration of the active compound, from about 1 to 15 75 μΜ, preferably from about 2 to 50 μΜ, most preferably from about 3 to 30 μΜ. This can be achieved, for example, by intravenous injection of 0.1 to 5% of a solution of the active ingredient, optionally in salt, or as oral large pills containing about 1 to 20 100 mg / kg of active ingredient. Desired blood values can be maintained by continuous infusion at about 0.01 to 5.0 mg / kg / h or by intermittent infusions of about 0.4 to 15 mg / kg of active ingredient.
Koska on mahdollista, että käyttöön terapiassa, 25 keksinnön yhdistettä voidaan antaa raakakemikaalina, on parempi esittää aktiivinen ainesosa farmaseuttisena formulointina.Because it is possible for a compound of the invention to be administered as a raw chemical for use in therapy, it is preferable to present the active ingredient as a pharmaceutical formulation.
Täten keksintö antaa lisäksi farmaseuttisen formuloinnin, joka sisältää kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen 30 farmaseuttisesti hyväksytyn johdannaisen yhdessä yhden tai .. useamman sen farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen kanssa, vaihtoehtoisesti, muita terapeuttisia ja/tai profylaktisia ainesosia. Kantaja-aineen (aineiden) täytyy olla "hyväksyttäviä" siinä mielessä, että se/ne on/ovat 35 yhteensopivia formuloinnin muiden ainesosien kanssa eivätkä vahingollisia sen vastaanottajalle.Thus, the invention further provides a pharmaceutical formulation comprising a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, in association with one or more pharmaceutically acceptable carriers therefor, optionally, other therapeutic and / or prophylactic ingredients. The carrier (s) must be "acceptable" in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation and not deleterious to the recipient thereof.
• * tl.• * tsp.
19 9354619 93546
Farmaseuttiset formuloinnit sisältävät sellaisia, jotka ovat sopivia suun, peräsuolen, nenän kautta, ulkonaisesti (sisältäen posken ja kielenaluksen), emättimen kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta (sisältäen 5 lihaksensisäisen ja laskimonsisäisen), annettavia lääkkeitä tai sellaisessa sopivassa muodossa annettavaksi sisään-hengityksessä tai sisäänpuhallettaessa. Formuloinnit voidaan, missä tarkoituksenmukaista, antaa sopivasti erillisinä annosyksikköinä ja voidaan valmistaa millä tahansa 10 lääkkeenvalmistusopissa hyvin tunnetulla menetelmällä.The pharmaceutical formulations include those suitable for oral, rectal, nasal, topical (including buccal and sublingual), vaginal or parenteral (including intramuscular and intravenous) administration, or for administration by inhalation or in such a suitable form. The formulations may, where appropriate, be conveniently presented in discrete dosage units and may be prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy.
Kaikkiin menetelmiin sisältyy vaihe, jossa yhdistetään aktiivinen yhdiste nestemäisten kantajien tai hienosti jakautuneiden kiinteiden kantajien tai molempien kanssa ja sitten, jos tarpeellista, muotoillaan tuote toivottuun 15 formulointiin.All methods include the step of combining the active compound with liquid carriers or finely divided solid carriers or both, and then, if necessary, shaping the product into the desired formulation.
Suulliseen lääkkeenantomuotoon sopivat farmaseuttiset formuloinnit voidaan sopivasti antaa erillisinä yksikköinä, kuten kapseleina, tärkkelyskapseleina tai tabletteina, jokaisen sisältäen etukäteen määritetyn määrän 20 aktiivista ainesosaa; pulverina tai jyväsinä; liuoksena, suspensiona tai emulsiona. Aktiivinen ainesosa voidaan antaa myös isoina pillereinä, lääkepuurona tai tahnana. Suulliseen lääkkeenantoon tarkoitetut tabletit ja kapselit voivat sisältää sopivia apuaineita, kuten sideaineita, 25 täyteaineita, voiteluaineita, rapautusaineita, kosteutus- aineita. Tabletit voidaan peittää tunnettujen menetelmien mukaan. Suuliuosvalmisteet voivat olla esimerkiksi, vesi-tai öljymäisen suspension muodossa, liuosten, emulsioiden, siirappien tai eliksiirien muodossa, tai voidaan antaa 30 kuivana tuotteena, joka liuotetaan vedellä tai muulla sopivalla vehikkelillä ennen käyttöä. Sellaiset nestemäiset valmisteet voivat sisältää sopivia lisäaineita, kuten sus-pendoivia tekijöitä, emulsifioivia tekijöitä, ei-vesipi-toisia vehikkeleitä (joihin saattaa sisältyä syötäväksi 35 kelpaavia öljyjä), tai säilöntäaineita.Pharmaceutical formulations suitable for oral administration may conveniently be presented as discrete units such as capsules, cachets, or tablets, each containing a predetermined amount of the active ingredient; in powder or granular form; as a solution, suspension or emulsion. The active ingredient may also be presented as a large pill, as a porridge or as a paste. Tablets and capsules for oral administration may contain suitable excipients such as binders, fillers, lubricants, weathering agents, wetting agents. The tablets may be coated according to known methods. Oral preparations may be in the form of, for example, aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups or elixirs, or may be presented as a dry product for constitution with water or other suitable vehicle before use. Such liquid preparations may contain suitable additives such as suspending agents, emulsifying agents, non-aqueous vehicles (which may include edible oils), or preservatives.
93546 2093546 20
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan myös formuloida ruoansulatuskanavan ulkopuolista lääkkeenantomuotoa varten (esim. injektio, esimerkiksi lääkepulloinjektio tai jatkuva infuusio) ja voidaan antaa yksikköannosmuodossa 5 ampulleina, esitäytettyinä ruiskuina, tai moni-annossäi-liöinä, joihin on lisätty säilöntäainetta. Koostumukset voivat olla sellaisissa muodoissa kuin suspensiot, liuokset tai emulsiot öljymäisissä tai vesimäisissä väliaineissa ja saattavat sisältää formuloivia tekijöitä, kuten sus-10 pendoivia, stabilisoivia ja/tai hajottavia tekijöitä. Vaihtoehtoisesti, aktiivinen ainesosa voi olla pulverin muodossa, joka on saatu eristämällä aseptisesti steriilistä kiinteästä tai lyofilisoimalla liuoksesta, ja joka liuotetaan sopivalla vehikkelillä, esim. ei-kuumetta aiheutta-15 valla vedellä ennen käyttöä.The compounds of the invention may also be formulated for parenteral administration (e.g., injection, e.g., vial injection or continuous infusion) and may be presented in unit dosage form in ampoules, prefilled syringes, or in multi-dose containers with an added preservative. The compositions may take such forms as suspensions, solutions, or emulsions in oily or aqueous media, and may contain formulatory agents such as suspending, stabilizing and / or disintegrating agents. Alternatively, the active ingredient may be in powder form, obtained by aseptic isolation from sterile solid or by lyophilization from solution, for constitution with a suitable vehicle, e.g., non-antipyretic water, before use.
Paikallista lääkkeenantoa varten orvasketeen, keksinnön yhdisteitä voidaan formuloida voiteina, ihovoiteina tai pesunesteinä tai transdermaalisena laastarina. Voiteet ja ihovoiteet voidaan, esimerkiksi, formuloida vesipitoi-20 sella tai öljymäisellä emämksellä lisäämällä sopivaa sa-keuttamis- ja/tai hyydyttävää ainetta. Pesunesteet voidaan formuloida vesipitoisella tai öljymäisellä perusaineella ja saattaa yleensä sisältää yhden tai useamman emulsifioi-van tekijän, stabiloivan tekijän, hajottavan tekijän, sus-25 pendoivan tekijän, sakeuttavan tekijän tai värjäävän tekijän.For topical administration to the epidermis, the compounds of the invention may be formulated as creams, lotions or lotions, or as a transdermal patch. Ointments and creams may, for example, be formulated with an aqueous or oily base with the addition of suitable thickening and / or coagulating agents. Washing liquids may be formulated with an aqueous or oily base and will in general also contain one or more emulsifying agents, stabilizing agents, disintegrating agents, suspending agents, thickening agents, or coloring agents.
Sopivia formulointeja paikallista lääkkeenantomuotoa varten suuhun ovat pastillit, jotka koostuvat aktiivisesta ainesosasta maustetussa perusaineessa, tavallisesti 30 sakkaroosi ja akaasia tai traganttikumi; lääkerakeet, jotka koostuvat aktiivisesta ainesosasta inertissä perusaineessa, kuten gelatiini ja glyseriini tai sakkaroosi ja akaasia; suuvedet, jotka koostuvat aktiivisesta ainesosasta sopivassa nestemäisessä kantajassa.Suitable formulations for topical administration in the mouth include lozenges comprising the active ingredient in a flavored base, usually sucrose and acacia or gum tragacanth; granules of the active ingredient in an inert base such as gelatin and glycerin or sucrose and acacia; mouthwashes consisting of the active ingredient in a suitable liquid carrier.
35 Farmaseuttisest formuloinnit, jotka ovat sopivia peräsuoleen annettavaksi, missä kantaja on kiinteä, anne- 21 93546 taan edullisemmin peräpuikko yksikköannoksina. Sopivia kantajia ovat kaakaovoi ja muut tavallisesti käytetyt aineet, ja peräpuikot voidaan sopivasti muotoilla sekoittamalla aktiivista yhdistettä pehmennetyn tai sulatetun kan-5 tajän (kantajien) kanssa, ja jota seuraa jäähdyttäminen ja muotoilu muotteihin.Pharmaceutical formulations suitable for rectal administration where the carrier is a solid are more preferably administered in suppository unit doses. Suitable carriers include cocoa butter and other commonly used substances, and suppositories may be suitably shaped by mixing the active compound with the softened or melted carrier (s), followed by cooling and shaping into molds.
Formuloinnit, jotka ovat sopivia emättimeen annettavaksi voidaan antaa pessaareina, tamponeina, voiteina, geeleilnä, tahnoina, vaahtoina tai suihkeina, jotka sisä-10 Itävät aktiivisen ainesosan lisäksi sellaisia kantajia, joiden tiedetään olevan tarkoituksenmukaisia.Formulations suitable for vaginal administration may be presented as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations containing in addition to the active ingredient such carriers as are known to be appropriate.
Nenänsisäiseen annostukseen keksinnön yhdisteitä voidaan käyttää nestesuihkeena tai tippojen muodossa.For intranasal administration, the compounds of the invention may be used as a liquid spray or in the form of drops.
Tipat voidaan formuloida vesipitoisella tai ei-ve-15 sipitoisella perusaineella, joka myös sisältää yhden tai useamman hajottavan tekijän, liuottavan tekijän tai sus-pendoivan tekijän. Nestesuihkeita annetaan sopivasti pai-nepakkauksista.The drops may be formulated with an aqueous or non-aqueous base which also contains one or more disintegrants, solubilizers or suspending agents. Liquid sprays are suitably administered from pressure packs.
Annettavaksi sisäänhengityksen kautta keksinnön 20 mukaiset yhdisteet annetaan sopivasti ilmanpuhaltimesta, suihkeesta tai painepakkauksesta tai muulla sopivalla keinolla, jolla annetaan aerosolisuihke. Painepakkauksissa voi olla sopiva työntävä voima kuten diklooridifluorime-taani, trikloorifluorimetaani, diklooritetrafluorietaani, 25 hiilidioksidi tai muu sopiva kaasu. Paineaerosolin tapauksessa annosyksikkö voidaan määrittää laittamalla venttiili jakamaan mitattua määrää.For administration by inhalation, the compounds of the invention 20 are suitably administered by means of an air blower, spray or pressurized container or other suitable means for administering an aerosol spray. The pressure packs may have a suitable pushing force such as dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide or other suitable gas. In the case of a pressurized aerosol the dosage unit may be determined by providing a valve to deliver a metered amount.
Vaihtoehtoisesti, annettavaksi sisäänhengityksellä tai sisäänpuhalluksella, keksinnön mukaiset yhdisteet voi-30 vat olla kuivana pulverina koostumukseltaan, esimerkiksi yhdisteen pulveriseos ja sopiva puuterimainen perusaine, kuten laktoosi tai tärkkelys. Pulverikoostumus voidaan antaa yksikköannosmuodossa, esimerkiksi, kapseleina tai patruunoina tai esim. gelatiini- tai kuplapakkauksina, 35 joista pulveria voidaan antaa inhalaattorin tai insuff-laattorin avulla.Alternatively, for administration by inhalation or insufflation, the compounds of the invention may be in the form of a dry powder composition, for example a powder mixture of the compound and a suitable powder base such as lactose or starch. The powder composition may be administered in unit dosage form, for example, as capsules or cartridges or, e.g., as gelatin or blister packs, the powder may be administered by means of an inhaler or insufflator.
22 9354622 93546
Kun halutaan, voidaan yläpuolella kuvattua formulointia käyttää sovellettuna niin, että aktiivista ainesosaa vapautuu jatkuvasti.When desired, the formulation described above may be used with sustained release of the active ingredient.
Keksinnön mukaisissa farmaseuttisissa koostumuksis-5 sa saattaa olla myös muita aktiivisia ainesosia, kuten an-timikrobisia tekijöitä tai säilöntäaineita.The pharmaceutical compositions of the invention may also contain other active ingredients, such as antimicrobial agents or preservatives.
Keksinnön yhdisteitä voidaan käyttää myös yhdessä muiden terapeuttisten tekijöiden kanssa, esimerkiksi muiden infektiota estävien yhdisteiden kanssa.The compounds of the invention may also be used in combination with other therapeutic agents, for example other anti-infective compounds.
10 Erityisesti, keksinnön yhdisteitä voidaan käyttää yhdessä tunnettujen antiviraalisten tekijöiden kanssa.In particular, the compounds of the invention may be used in combination with known antiviral agents.
Täten keksintö antaa lisä-suoritusmuodossa yhdistelmän, joka sisältää kaavan l mukaisen yhdisteen tai sen fysiologisesti hyväksyttävän johdannaisen yhdessä toisen 15 terapeuttisesti aktiivisen aineen, erityisesti antiviraa-lisen aineen.Thus, in a further embodiment, the invention provides a combination comprising a compound of formula I or a physiologically acceptable derivative thereof together with another therapeutically active substance, in particular an antiviral agent.
Yhdistelmä, joihin yläpuolella on viitattu, voidaan sopivasti esittää käytettäväksi farmaseuttisen formuloinnin muodossa ja täten farmaseuttiset formuloinnit sisältä-20 vät yhdistelmän, kuten yläpuolella kuvattiin, yhdessä sen farmaseuttisesti hyväksytyn kantajan kanssa, ja sisältyy keksintöön.The combination referred to above may conveniently be presented for use in the form of a pharmaceutical formulation, and thus the pharmaceutical formulations comprise a combination as described above, together with a pharmaceutically acceptable carrier, and are included in the invention.
Sopivia terapeuttisia tekijöitä käytettäväksi sellaisissa yhdistelmissä ovat asykliset nukleosidit, kuten 25 asyklovir, interferonit, kuten a-interferoni, munuaiseri-teinhibiittorit, kuten probenicid, nukleosidikuljetusin-hibiittorit, kuten dipyridamole, 2',3'-dideoksinukleosi-dit, kuten 2',3'-dideoksisytidiini, 2’,3'-dideoksi-ino-siini, 2',3'-dideoksitymiini ja 2',3'-dideoksi-2',3'-dide-30 hydrotymidiini ja immunomodulaattorit, kuten interleukiini II (IL2) ja granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF), erytropoetiini ja ampligen.Suitable therapeutic agents for use in such combinations include acyclic nucleosides such as acyclovir, interferons such as interferon α, renal excitatory inhibitors such as probenicid, nucleoside transporter inhibitors such as dipyridamole, 2 ', 3'-dideoxynucleosides, such as 2', '-dideoxycytidine, 2', 3'-dideoxyinosine, 2 ', 3'-dideoxythymine and 2', 3'-dideoxy-2 ', 3'-dide-30 hydrothymidine and immunomodulators such as interleukin II (IL2 ) and granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF), erythropoietin and ampligen.
Sellaisten yhdistelmien yksittäiset komponentit voidaan antaa joko perättäin tai samanaikaisesti erilli-35 sinä tai yhdistettyinä farmaseuttisina formulointeina.The individual components of such combinations may be administered either sequentially or simultaneously as separate or combined pharmaceutical formulations.
II.II.
23 9354623 93546
Kun kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää johdannaista käytetään yhdessä toisen terapeuttisen aineen kanssa samaa virusta vastaan, jokaisen yhdisteen annos voi erota siitä, mitä se on, kun 5 y<hdistettä käytetään yksinään. Ammattimies ymmärtää helposti tarkoituksenmukaiset annostukset.When a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable derivative thereof is used in combination with another therapeutic agent against the same virus, the dose of each compound may differ from what it is when the compound is used alone. Appropriate dosages will be readily understood by one skilled in the art.
Keksinnön mukaisesti valmistetut nukleosidianalogit eroavat FI-hakemusjulkaisun 870 977 mukaisista yhdisteistä siten, että kun tämän julkaisun mukaisten yhdisteiden vai-10 kuttava pitoisuus on jopa 50 - 100 μΜ niin keksinnön mukaisesti valmistettujen nukleosidianalogien vaadittava pitoisuus samanlaisen terapeuttisen tehon aikaansaamiseksi on 0,5 - 12 μΜ. Lisäksi FI-hakemusjulkaisun 870 977 mukaisten yhdisteiden terapeuttinen indeksi (myrkyllisen 15 konsentraation suhde tehokkaaseen konsentraatioon) on välillä 5-20. Keksinnön mukaisesti valmistettujen nukleosidianalogien terapeuttinen indeksi on vähintään 17,3 ja eräässä tapauksessa jopa 667.The nucleoside analogs prepared according to the invention differ from the compounds according to FI application 870 977 in that when the effective concentration of the compounds according to this publication is up to 50-100 μΜ, the required concentration of the nucleoside analogues prepared according to the invention is 0.5-12 μΜ to achieve a similar therapeutic effect. In addition, the therapeutic index (ratio of toxic concentration to effective concentration) of the compounds according to FI application publication 870 977 is between 5-20. The nucleoside analogs prepared according to the invention have a therapeutic index of at least 17.3 and in one case up to 667.
Keksintöä kuvataan lisää viittaamalla seuraaviin 20 yksityiskohtaisiin esimerkkeihin, joissa on suoritettu yksinkerjtäisiä analyysejä, M-H-W Laboratories, Phoenix, AZ. Sulamispisteet määritettiin Mel-Temp-laitteellal ja ne on korjattu. Nuclear magnetic resonance spectra saatiin Jeol FX 90QFT- tai Nicollet NT300-spektrometreillä ja tu-25 lostettiin DMS0-d6:lla. Kemialliset siirtymät ilmaistaanThe invention is further described with reference to the following 20 detailed examples, in which simple analyzes have been performed, M-H-W Laboratories, Phoenix, AZ. Melting points were determined on a Mel-Temp apparatus and are corrected. Nuclear magnetic resonance spectra were obtained on Jeol FX 90QFT or Nicollet NT300 spectrometers and printed on DMS0-d6. Chemical shifts are expressed
Me4Si:n "downfield" ppm:nä. IR-spektrit määritettiin KBr-pelletteinä Nicollet 50XC FT-IR-spektrometrillä, ja UV-spektrit määritettiin Beckmann DU-8-spektrofotometrillä. Massaspektrit saatiin ΑΕΙ Scientific Apparatus limited MS-30 30 massaspektrometrillä. Ohutkerroskromatografia (TLC) suoritettiin 0,25 mm:n kerroksissa Merck silicageelillä (230 - 400 seulan tiheys). Kaikki kemikaalit ja liuottimet ovat reagenssilaatua ellei toisin täsmällisesti mainita. Ilmaisu "aktiivinen ainesosa" kuten käytetty esimerkeissä, 35 tarkoittaa kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää johdannaista."Downfield" of Me4Si in ppm. IR spectra were determined as KBr pellets on a Nicollet 50XC FT-IR spectrometer, and UV spectra were determined on a Beckmann DU-8 spectrophotometer. Mass spectra were obtained on a Ap Scientific Apparatus limited MS-30 30 mass spectrometer. Thin layer chromatography (TLC) was performed in 0.25 mm layers on Merck silica gel (230-400 sieve density). All chemicals and solvents are reagent grade unless otherwise specified. The term "active ingredient" as used in the examples means a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable derivative thereof.
24 9354624 93546
Esimerkki 1 (±)-(la,4a)-4-[(5-amino-6-kloori-4-pyrimidinyyli)-amino]-2-syklopentenyylikarbinoli (3a) la-asetyyliamino-3a-asetoksimetyylisyklopent-2-ee-5 nin (la) (3,0 g, 15 mmol) ja vesipitoisen bariumhydroksi-din (0,5 N, 300 ml) seosta palautusjäähdytettiin yön yli. Kun se oli jäähdytetty, se neutralisoitiin kuivalla jäällä. Saostuma suodatettiin pois ja vesipitoinen liuos haihdutettiin kuiviin. Jäännös uutettiin absoluuttisella eta-10 nolilla ja konsentroitiin jälleen, jolloin saatiin 2a värittömänä siirappina, 1,6 g (14 mmol).Example 1 (±) - (1α, 4α) -4 - [(5-amino-6-chloro-4-pyrimidinyl) amino] -2-cyclopentenylcarbinol (3a) 1a-acetylamino-3a-acetoxymethylcyclopent-2-ene A mixture of 5 nin (Ia) (3.0 g, 15 mmol) and aqueous barium hydroxide (0.5 N, 300 mL) was refluxed overnight. After cooling, it was neutralized with dry ice. The precipitate was filtered off and the aqueous solution was evaporated to dryness. The residue was extracted with absolute ethanol-10 and concentrated again to give 2a as a colorless syrup, 1.6 g (14 mmol).
Tähän siirappiin lisättiin 5-amino-4,6-diklooripy-rimidiini (4,59 g, 28 mmol), trietyyliamiini (4,2 g, 42 mmol) ja n-butanoli (50 ml) ja seosta palautusjäähdytet-15 tiin 24 h. Haihtuvat liuottimet poisettiin, jäännös absorboitiin silikageeliin (7 g), pakattiin flash-pylvääseen (4,0 x 12 cm) ja eluoitiin CHCl3-MeOH:lla (20:1), jolloin saatiin 2,69 g (74 %) 3a-yhdistettä; sp. 130 - 132°C. Analyyttinen näyte saatiin uudelleenkiteyttämällä etyyliase-20 taatista (EtOAc), sp. 134 - 135eC, MS (30 ev, 200eC); m/e 240 ja 242 (M+ ja M*+2), 209 (M*‘31), 144 (B*); IR: 3600 -2600 (OH), 1620, 1580 (OC, ON); Anal. (C10H13ClN4O) C, H, N.To this syrup was added 5-amino-4,6-dichloropyrimidine (4.59 g, 28 mmol), triethylamine (4.2 g, 42 mmol) and n-butanol (50 mL) and the mixture was refluxed for 24 h. The volatile solvents were removed, the residue was absorbed onto silica gel (7 g), packed into a flash column (4.0 x 12 cm) and eluted with CHCl 3 -MeOH (20: 1) to give 2.69 g (74%) of 3a- compound; mp. 130-132 ° C. An analytical sample was obtained by recrystallization from ethyl acetate (EtOAc), m.p. 134-135 ° C, MS (30 ev, 200 ° C); m / e 240 and 242 (M + and M * + 2), 209 (M * '31), 144 (B *); IR: 3600-2600 (OH), 1620, 1580 (OC, ON); Anal. (C10H13ClN4O) C, H, N.
Esimerkki 2 25 (±)-(la,4a)-4-[(2-amino-6-kloori-4-pyrimidinyyli)- amino]-2-syklopentenyylikarbinoli (4a)Example 2 (±) - (1α, 4α) -4 - [(2-amino-6-chloro-4-pyrimidinyl) amino] -2-cyclopentenylcarbinol (4a)
Lisättiin 14 mmol:iin käsittelemätöntä 2a:ta (esimerkki 1) 2-amino-4,6-diklooripyrimidiiniä (3,74 g, 22,8 mmol), trietyyliamiinia (15 ml) ja n-butanolia (75 ml) ja 30 seosta palautusjäähdytettiin 48 h. Haihtuvat liuottimet poistettiin, jäännöstä käsiteltiin metanolilla ei-liuon-neen sivutuotteen (kaksoispyrimidiininukleosidi) erottamiseksi. Metanoliliuos absorboitiin silikageeliin (8 g), pakattiin pylvääseen (4,0 x 14 cm) ja eluoitiin CHC13-35 MeOH:lla (40:1), jolloin saatiin 1,52 g (42 %) raakaa 4a:ta. Tuote uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, joi- tl· 25 93546 loin saatiin 4a; sp. 132 - 134°C, MS (30 ev, 200°C); m/e 240 ja 242 (M* ja M*+2), 209 (M+_31), 144 (B*); IR: 3600 -3000 (NH2, OH), 1620, 1580 (C=C, C=N); Anal. (C10H13C1N4) C, H, N.To 14 mmol of crude 2a (Example 1) was added 2-amino-4,6-dichloropyrimidine (3.74 g, 22.8 mmol), triethylamine (15 mL) and n-butanol (75 mL) and a mixture of 30 refluxed for 48 h. The volatile solvents were removed, the residue was treated with methanol to separate the insoluble by-product (double pyrimidine nucleoside). The methanol solution was absorbed onto silica gel (8 g), packed onto a column (4.0 x 14 cm) and eluted with CHCl 3 - 35 MeOH (40: 1) to give 1.52 g (42%) of crude 4a. The product was recrystallized from ethyl acetate to give 4a; mp. 132-134 ° C, MS (30 ev, 200 ° C); m / e 240 and 242 (M + and M * + 2), 209 (M + _31), 144 (B *); IR: 3600-3000 (NH 2, OH), 1620, 1580 (C = C, C = N); Anal. (C10H13ClN4) C, H, N.
5 Esimerkki 3 (±)-(la,4a)-4-([(2-amino-6-kloori-5-(4-kloorifenyy-li)atso]-4-pyrimidinyyliamino)-2-syklopentenyylikarbinoli (5a)Example 3 (±) - (1α, 4α) -4 - ([(2-amino-6-chloro-5- (4-chlorophenyl) azo] -4-pyrimidinylamino) -2-cyclopentenylcarbinol (5a)
Kylmä diatsoniumsuolaliuos valmistettiin p-kloori-10 aniliinista (1,47 g, 11,5 mmol) 3N:ssa HCl:ssa (25 ml) ja natriumnitriitistä (870 mg, 12,5 mmol) vedessä (10 ml). Tämä liuos lisättiin 4a:n (240 g, 10 mmol), etikkahapon (50 ml), veden (50 ml) ja natriumasetaattitrihydraatin (20 g) seokseen. Reaktioseosta sekoitettiin yön yli huo-15 neen lämpötilassa. Keltainen saostuma suodatettiin ja pestiin kylmällä vedellä neutraaliksi, sitten se ilmakuivat-tiin vetokaapissa, jolloin saatiin 3,60 g (94 %) 5a:ta, sp. 229eC (dec). Analyyttinen näyte saatiin asetonimetano-lista (1:2), sp. 241 - 243°C (dec). MS (30 ev, 260°C): m/e 20 378 ja 380 (M* ja M*+2), 282 (B*); IR: 3600 - 3000 (NH2, OH), 1620, 1580 (C=C, C=N); Anal. (C16H16C12N60) C, H, N.A cold solution of diazonium salt was prepared from p-chloro-10 aniline (1.47 g, 11.5 mmol) in 3N HCl (25 mL) and sodium nitrite (870 mg, 12.5 mmol) in water (10 mL). This solution was added to a mixture of 4a (240 g, 10 mmol), acetic acid (50 mL), water (50 mL) and sodium acetate trihydrate (20 g). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The yellow precipitate was filtered and washed with cold water until neutral, then air dried in a fume hood to give 3.60 g (94%) of 5a, m.p. 229 ° C (dec). An analytical sample was obtained from an acetone-methane list (1: 2), m.p. 241-243 ° C (dec). MS (30 ev, 260 ° C): m / e 20 378 and 380 (M * and M * + 2), 282 (B *); IR: 3600 - 3000 (NH 2, OH), 1620, 1580 (C = C, C = N); Anal. (C16H16Cl2N6O) C, H, N.
Esimerkki 4 (±)-(la, 4a)-4-[(2,5-diamino-6-kloori-4-pyrimidinyy-li)amino]-2-syklopentenyylikarbinoli (6a) 25 5a:n (379 mg, 1 mmol), sinkkipölyn (0,65 g, 10 mmol), etikkahapon (0,32 ml), veden (15 ml) ja etanolin (15 ml) seosta palautusjäähdytettiin typpiatmosfääris-sä 3 h. Sinkki poistettiin ja liuottimet haihdutettiin. Jäännös absorboitiin silikageeliin (2 g), pakattiin pyl-30 vääseen (2,0 x 18 cm) ja eluoitiin CHCl3-Me0H:lla (15:1). Saatiin vaaleanpunainen siirappi. Lisäksi puhdistamiset metanolieetteristä tuottivat 6a:n vaaleanpunaisina kiteinä, 170 mg (66 %), sp. 168 - 170eC, MS (30 ev, 220eC); m/e 255 ja 257 (M+ ja M*+2), 224 (M*‘31), 159 (B+); IR: 3600 -35 3000 (NH2, OH) 1620, 1580 (C=C, C=N); Anal. (C10H14C1N5) C, H, N.Example 4 (±) - (1α, 4α) -4 - [(2,5-diamino-6-chloro-4-pyrimidinyl) amino] -2-cyclopentenylcarbinol (6a) 25a (379 mg, 1 mmol), zinc dust (0.65 g, 10 mmol), acetic acid (0.32 ml), water (15 ml) and ethanol (15 ml) were refluxed under nitrogen for 3 h. The zinc was removed and the solvents were evaporated. The residue was absorbed onto silica gel (2 g), packed into pyl-30 (2.0 x 18 cm) and eluted with CHCl 3 -MeOH (15: 1). A pink syrup was obtained. In addition, purifications from methanol ether gave 6a as pink crystals, 170 mg (66%), m.p. 168-170 ° C, MS (30 ev, 220 ° C); m / e 255 and 257 (M + and M * + 2), 224 (M * '31), 159 (B +); IR: 3600-35 3000 (NH 2, OH) 1620, 1580 (C = C, C = N); Anal. (C10H14ClN5) C, H, N.
26 9354626 93546
Esimerkki 5 ( ±) — (Ια, 4α)-4-(6-kloori-9H-purin-9-yyli)-2-syklo-pentenyylikarbinoli (7a) 3a:n (1,30 g, 5,4 mmol), trietyyliortomuurahaisha-5 pon(30 ml) ja suolahapon (12 N, 0,50 ml) seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutettiin 35°C:ssa tyhjössä. Jäännökseen lisättiin vesipitoista suolahappoa (0,5 N, 30 ml) ja seosta sekoitettiin 1 h, seos neutraloitiin pHrksi 7-81 N:11a natriumhydroksidilla ja 10 absorboitiin silikageeliin (8 g), pakattiin pylvääseen (4,0 x 8 cm) ja eluoitiin CHCl3-MeOH: 11a (20:1), jolloin saatiin valkoisia 7a-kiteitä, 1,12 g (82 %). Käsittelemätön tuote uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 7a, sp. 108 - 110eC, MS (30 ev, 200°C); m/e 250 ja 15 252 (M* ja M*+2), 219 (M*‘31), 154 (B*); IR: 3600 - 2800 (OH), (OC, C=N); Anal. (C^H^Cl^O) C, H, N.Example 5 (±) - (Δα, 4α) -4- (6-chloro-9H-purin-9-yl) -2-cyclopentenylcarbinol (7a) 3a (1.30 g, 5.4 mmol) , a mixture of triethylorthomuric acid-5 pon (30 ml) and hydrochloric acid (12 N, 0.50 ml) was stirred overnight at room temperature. The solvent was evaporated at 35 ° C in vacuo. Aqueous hydrochloric acid (0.5 N, 30 mL) was added to the residue and the mixture was stirred for 1 h, the mixture was neutralized to pH 7-81 N with sodium hydroxide and absorbed onto silica gel (8 g), packed on a column (4.0 x 8 cm) and eluted. CHCl 3 -MeOH (20: 1) to give white 7a crystals, 1.12 g (82%). The crude product was recrystallized from ethyl acetate to give 7a, m.p. 108-110 ° C, MS (30 ev, 200 ° C); m / e 250 and 15 252 (M * and M * + 2), 219 (M * '31), 154 (B *); IR: 3600 - 2800 (OH), (OC, C = N); Anal. (C ^ H ^ Cl ^ O) C, H, N.
Esimerkki 6 (±)-(la, 4a)-4-(6-hydroksi-9H-purin-9-yyli)-2-syk-lopentenyylikarbinoli (8a) 20 7a:n (251 mg, 1 mmol) ja vesipitoisen natriumhyd- roksidin (0,2 N, 10 ml) seosta palautusjäähdytettiin 3 h. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseoksen pH säädettiin 5 - 6:ksi etikkahapolla. Reaktioseos absorboitiin silikageeliin (2 g), pakattiin pylvääseen (2,0 x 11 cm) ja eluoi-25 tiin CHCl3-MeOH:11a (10:1), jolloin saatiin 105 mg (45 %) 8a:ta. Käsittelemätön valkoinen tuote uudelleenkiteytettiin vesi-metanoli-seoksesta (3:1), jolloin saatiin 8a, sp. 248 - 250°C (dec), MS (30 ev, 300eC); m/e 232 (M*'18), 136 (B*); IR: 3600 - 2600 (OH), 1680, 1600 (C=0, OC, ON); 30 Anal. (CuH12N<02) C, H, N.Example 6 (±) - (1α, 4α) -4- (6-hydroxy-9H-purin-9-yl) -2-cyclopentenylcarbinol (8a) 20 7a (251 mg, 1 mmol) and aqueous sodium hydroxide The mixture of hydroxide (0.2 N, 10 ml) was refluxed for 3 h. After cooling, the pH of the reaction mixture was adjusted to 5-6 with acetic acid. The reaction mixture was absorbed onto silica gel (2 g), packed onto a column (2.0 x 11 cm) and eluted with CHCl 3 -MeOH (10: 1) to give 105 mg (45%) of 8a. The crude white product was recrystallized from water-methanol (3: 1) to give 8a, m.p. 248-250 ° C (dec), MS (30 ev, 300 ° C); m / e 232 (M + '18), 136 (B < + >); IR: 3600 - 2600 (OH), 1680, 1600 (C = O, OC, ON); 30 Anal. (CuH12N <02) C, H, N.
Esimerkki 7 ( ± )-(la, 4a)-4-(6-amino-9H-purin-9-yyli)-2-syklo-pentenyylikarbinoli (9a)Example 7 (±) - (1α, 4α) -4- (6-amino-9H-purin-9-yl) -2-cyclopentenylcarbinol (9a)
Nestemäistä ammoniakkia päästettiin pommiin, jossa 35 oli 7a-liuosta (250 mg, 1 mmol) metanolissa (5 ml) il 27 93546 -80eC:ssa. Pommi suljettiin ja kuumennettiin 60°C:ssa 24 h. Ammoniakki ja metanoli haihdutettiin ja jäännös jäl-leenkiteytettiin vedestä, jolloin saatiin harmahtavia 9a-kiteitä, 187 mg (81 %), sp. 198 - 200eC. MS (30 ev, 5 210eC): m/e 231 (M*), 213 (Μ*Ί8), 135 (B*); IR: 3600 - 2600 (NH2, OH), 1700, 1600 (OC, C-N),* Anal. (CuH13N50) C, H, N.Liquid ammonia was passed to a bomb containing a solution of 7a (250 mg, 1 mmol) in methanol (5 mL) at 2794646-80 ° C. The bomb was sealed and heated at 60 ° C for 24 h. The ammonia and methanol were evaporated and the residue recrystallized from water to give off-white 9a crystals, 187 mg (81%), m.p. 198-200 ° C. MS (30 ev, 5210 ° C): m / e 231 (M +), 213 (Μ * Ί8), 135 (B *); IR: 3600 - 2600 (NH 2, OH), 1700, 1600 (OC, C-N), * Anal. (CuH13N50) C, H, N.
Esimerkki 8 (±)-(la, 4a)-4-(6-merkapto-9H-purin-9-yyli)-2-syk-lopentenyylikarbinoli (10a) 10 7a:n (125 mg, 0,5 mmol), tiourean (40 mg, 0,64Example 8 (±) - (1α, 4α) -4- (6-mercapto-9H-purin-9-yl) -2-cyclopentenylcarbinol (10a) 10,7a (125 mg, 0.5 mmol), thiourea (40 mg, 0.64
mmol) ja n-propanolin (5 ml) seosta palautusjäähdytettiin 2 h. Jäähdyttämisen jälkeen saostuma eristettiin suodattamalla, pestiin n-propanolilla ja liuotettii natriumhyd-roksidiin (IN, 5 ml). Liuoksen pH säädettiin 5:ksi etik-15 kahapolla. Raaka 10a (90 mg, 73 %) eristettiin jälleen, sp. 260 - 262°C (haj.) ja jälleenkiteytettiin N,N-dimetyy-liformamidista, jolloin saatiin 10a, sp. 263 - 265eCmmol) and n-propanol (5 ml) was refluxed for 2 h. After cooling, the precipitate was isolated by filtration, washed with n-propanol and dissolved in sodium hydroxide (1N, 5 ml). The pH of the solution was adjusted to 5 with acetic acid. Crude 10a (90 mg, 73%) was again isolated, m.p. 260-262 ° C (dec.) And recrystallized from N, N-dimethylformoform to give 10a, m.p. 263 - 265eC
(dec.). MS (30 ev, 290°C): m/e 248 (M4'18), 152 (B+); IR: 3600 - 3200 (OH), 3100, 2400 (SH), 1600 (OC, ON); Anal. 20 (CuH12N4OS) C, H, N.(Dec.). MS (30 ev, 290 ° C): m / e 248 (M 4 '18), 152 (B +); IR: 3600-3200 (OH), 3100, 2400 (SH), 1600 (OC, ON); Anal. 20 (CuH12N4OS) C, H, N.
Esimerkki 9 (±)-(la,4a)-4-(2-amino-6-kloori-9H-purin-9-yyli )-2-syklopentenyylikarbinoli (13a) 6a:n (1,41 g, 5,5 mmol), trietyyliortomuurahaisha-25 pon (30 ml) ja suolahapon (12N, 1,40 ml) seosta sekoitettiin yön yli. Suspensio kuivattiin tyhjössä. Lisättiin laimennettua suolahappoa (0,5 N, 40 ml) ja seos reagoi huoneen lämpötilassa 1 h. Seos neutralisoitiin pH 8:ksi IN:11a natriumhydroksidilla ja absorboitiin silikageeliin 30 (7,5 g), pakattiin pylvääseen (4,0 x 10 cm) ja eluoitiin CHCl3-MeOH:11a (20:1), jolloin saatiin harmahtavia 13a- kiteitä, 1,18 g (80 %). Raaka tuote uudelleen kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 13a, sp. 145 - 147eC. MS (30 ev, 220°C): m/e 265 ja 267 (M* ja M*+2), 235 (M*'30), 169 35 (B*); IR: 3600 - 2600 (NH2, OH), 1620 - 1580 (C-C, C-N);Example 9 (±) - (1α, 4α) -4- (2-amino-6-chloro-9H-purin-9-yl) -2-cyclopentenylcarbinol (13a) 6a (1.41 g, 5.5 mmol), triethyl orthoformate (25 mL) and hydrochloric acid (12N, 1.40 mL) was stirred overnight. The suspension was dried in vacuo. Dilute hydrochloric acid (0.5 N, 40 mL) was added and the mixture was reacted at room temperature for 1 h. The mixture was neutralized to pH 8 with 1N sodium hydroxide and absorbed onto silica gel 30 (7.5 g), packed on a column (4.0 x 10 cm ) and eluted with CHCl 3 -MeOH (20: 1) to give off-white 13a crystals, 1.18 g (80%). The crude product was recrystallized from ethanol to give 13a, m.p. 145-147eC. MS (30 ev, 220 ° C): m / e 265 and 267 (M * and M * + 2), 235 (M * '30), 169 35 (B *); IR: 3600-2600 (NH 2, OH), 1620-1580 (C-C, C-N);
Anal. (C11H12N50C1.3/4 H20) C, H, N.Anal. (C 11 H 12 N 5 ClCl / 4 H 2 O) C, H, N.
28 9354628 93546
Esimerkki 10 ( ± ) - (la, 4a)-4- ( 2-amino-6-hydroksi-9H-purin-9-yyli )-2-syklopentenyylikarbinoli (14a) 13a:n (266 mg, 1 mmol) ja vesipitoisen natriumhyd-5 roksidin (0,33 N) seosta palautusjäähdytettiin 5 h, absorboitiin silikageeliin (2 g), pakattiin pylvääseen (2,0 x 7,5 cm) ja eluoitiin CHCl3-MeOH: 11a (5:1). Raaka tuote uudelleenkiteytettiin metanoli-vesi-seoksesta (1:4), jolloin saatiin valkoisia 14a-kiteitä, 152 mg (61 %), sp. 10 254 - 256eC (haj.). MS (30 ev, 200°C): m/e 247 (M*), 217 (M+"30), 151 (B*); IR: 3600 - 2600 (NH2, OH), 1700, 1600 (C=0, C=C, C=N); Anal. (CnH13N502.3/4 H20) C, H, N.Example 10 (±) - (1α, 4α) -4- (2-amino-6-hydroxy-9H-purin-9-yl) -2-cyclopentenylcarbinol (14a) 13a (266 mg, 1 mmol) and aqueous The mixture of sodium hydroxide (0.33 N) was refluxed for 5 h, absorbed onto silica gel (2 g), packed on a column (2.0 x 7.5 cm) and eluted with CHCl 3 -MeOH (5: 1). The crude product was recrystallized from methanol-water (1: 4) to give white 14a crystals, 152 mg (61%), m.p. 10254-256eC (dec.). MS (30 ev, 200 ° C): m / e 247 (M +), 217 (M + 30), 151 (B *); IR: 3600 - 2600 (NH 2, OH), 1700, 1600 (C = O , C = C, C = N) Anal. (CnH13N5O2.3 / 4 H2O) C, H, N.
Esimerkki 11 (±)-(la,4a)-4-(2,6-diamino-9H-purin-9-yyli)-2-syk-15 lopentenyylikarbinoli (15a)Example 11 (±) - (1α, 4α) -4- (2,6-diamino-9 H-purin-9-yl) -2-cyc-15-lopentenylcarbinol (15a)
Nestemäistä ammoniakkia lisättiin 13a-liuokseen (265 mg, 1 mmol) metanolissa (10 ml) -80°C:ssa pommissa. Pommi suljettiin ja kuumennettiin 75°C:ssa 48 h. Ammoniakki ja metanoli haihdutettiin. Jäännös absorboitiin sili-20 kageeliin (2 g), pakattiin pylvääseen (2,0 x 10 cm) ja eluoitiin CHCl3-MeOH:lla (15:1). Raaka tuote uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 196 mg (80 %) 15a:ta, sp. 152 - 155eC. MS (30 ev, 200eC): m/e 246 (M*), 229 (M*'17), 216 (M*'30), 150 (B*); IR: 3600 - 3000 (NH2, 25 OH), 1700, 1650, 1600 (C=0, C=C, C=N); Anal. (C^H^NgO) C, H, N.Liquid ammonia was added to a solution of 13a (265 mg, 1 mmol) in methanol (10 mL) at -80 ° C in a bomb. The bomb was sealed and heated at 75 ° C for 48 h. The ammonia and methanol were evaporated. The residue was absorbed onto silica gel (2 g), packed into a column (2.0 x 10 cm) and eluted with CHCl 3 -MeOH (15: 1). The crude product was recrystallized from ethanol to give 196 mg (80%) of 15a, m.p. 152-155eC. MS (30 ev, 200 ° C): m / e 246 (M +), 229 (M + 17), 216 (M * 30), 150 (B *); IR: 3600 - 3000 (NH 2, 25 OH), 1700, 1650, 1600 (C = O, C = C, C = N); Anal. (C 1 H 3 N 2 O) C, H, N.
Esimerkki 12 (IS, 4R)-4-( 2,6-diamino-9H-purin-9-yyli)-2-syklopentenyylikarbinoli 30 [ (IS, 4R)-4- (2, 6-diamino-9H-purin-9-yyli) -2-syklo- penteenimetanoli] a) Välituote 1 (IR, 2S, 3R, 5R)-3- [6-amino-9H-purin-9-yyli]-5-[( (1,1-dimetyylietyyli )dimetyylisilyylioksi Jmetyyli]-1,2-syklo-35 pentaanidioli(-) Aristeromycin1 (12,505 g), tertbutyylidi-metyylisilyylikloridi (7,8 g) ja imidatsoli (12,96 g) kui- il 29 93546 vassa dimetyyliformamidissa (85 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 % h. Saatu liuos laimennettiin etyyliasetaatilla (500 ml), sitten pestiin vedellä (3 x 100 ml) ja suolavedellä (50 ml), ennen kuin valkoinen kiinteä kitey-5 tyi. Tämä kerättiin suodattamalla, pestiin etyyliasetaa tilla, sitten kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon tuote (3,92 g); *H nmr (DMS0-d6) 8,15 (1H), 8,09 (1H), 7,19 (2H), 5,00 (1H), 4,72 (1H), 4,69 (1H), 4,36 (1H), 3,85 (1H), 3,67 (2H), 2,23 (1H), 2,09 (1H), 1,79 (1H), 0,89 10 (9H), 0,07 (6H).Example 12 (1S, 4R) -4- (2,6-Diamino-9H-purin-9-yl) -2-cyclopentenylcarbinol 30 [(1S, 4R) -4- (2,6-diamino-9H-purine) 9-yl) -2-cyclopentenomethanol] a) Intermediate 1 (IR, 2S, 3R, 5R) -3- [6-amino-9H-purin-9-yl] -5 - [((1,1- dimethylethyl) dimethylsilyloxy] methyl] -1,2-cyclo-35-pentanediol (-) Aristeromycin1 (12.505 g), tert-butyldimethylsilyl chloride (7.8 g) and imidazole (12.96 g) in 29,93546 dimethylformamide (85 ml). ) was stirred at room temperature for 2% h. The resulting solution was diluted with ethyl acetate (500 mL), then washed with water (3 x 100 mL) and brine (50 mL) before the white solid crystallized, collected by filtration, washed with ethyl acetate, then dried in vacuo to give the title product (3.92 g); 1 H nmr (DMSO-d 6) 8.15 (1H), 8.09 (1H), 7.19 (2H), 5.00 (1H) , 4.72 (1H), 4.69 (1H), 4.36 (1H), 3.85 (1H), 3.67 (2H), 2.23 (1H), 2.09 (1H), 1.79 (1H), 0.89 (9H), 0.07 (6H).
1. Journal of the American Chemical Society 1983, voi. 105, 4049 - 4055.1. Journal of the American Chemical Society 1983, vol. 105, 4049 - 4055.
b) Välituote 2 (4R,3aS,6R,6aR)-4-[6-amino-9H-purin-9-yyli]-6-15 [((1,1-dimetyylietyyli)-dimetyylisilyylioksi)metyyli]- 3a,5,6,6a-tetrahydro-4H-syklopenta-l,3-dioksoli-2-tionib) Intermediate 2 (4R, 3aS, 6R, 6aR) -4- [6-amino-9H-purin-9-yl] -6-15 [((1,1-dimethylethyl) -dimethylsilyloxy) methyl] -3a, 5,6,6a-tetrahydro-4H-cyclopenta-l, 3-dioxole-2-thione
Sekoitettua välituote l:n (3,45 g) suspensiota kuivassa dimetyyliformamidissa (56 ml) käsiteltiin 1,1'-tio-karbonyyli-di-imidatsolilla (3,3 g), jolloin saatiin kel-20 täinen liuos. 15 h tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa saatu liuos yhdistettiin edellisestä kokeesta saadun Huokosen kanssa (6 %:n skaala) ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäännösöljy laimennettiin etyyliasetaatilla (100 ml), sitten pestiin vedellä (2 x 20 ml) ja suolave-25 dellä (2 x 20 ml), kuivattiin (MgSo4) ja haihdutettiin, niin että saatiin keltainen kiinteä aine. Tämä pestiin dietyylieetterillä (25 ml), kerättiin suodattamalla, pestiin vielä eetterillä (25 ml), sitten kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon tuote vaalean kermanvärisenä kiin-30 teänä aineena (3,61 g); max (etanoli) 240,0 nm (Ej^. 459); 'H nmr (DMS0-d6) 8,27 (1H), 8,13 (1H), 7,33 (2H), 5,81 (1H), 5,37 (1H), 3,78 (2H), 2,60 (1H), 2,28 (2H), 0,90 (9H), 0,09 (6H).A stirred suspension of intermediate 1 (3.45 g) in dry dimethylformamide (56 ml) was treated with 1,1'-thiocarbonyldiimidazole (3.3 g) to give a yellow solution. After 15 h at room temperature, the solution obtained was combined with the pore obtained from the previous experiment (6% scale) and the solvent was removed by evaporation. The residual oil was diluted with ethyl acetate (100 mL), then washed with water (2 x 20 mL) and brine (2 x 20 mL), dried (MgSO 4) and evaporated to give a yellow solid. This was washed with diethyl ether (25 ml), collected by filtration, further washed with ether (25 ml), then dried in vacuo to give the title product as a pale cream solid (3.61 g); max (ethanol) 240.0 nm (λmax 459); 1 H nmr (DMSO-d 6) 8.27 (1H), 8.13 (1H), 7.33 (2H), 5.81 (1H), 5.37 (1H), 3.78 (2H), 2.60 (1H), 2.28 (2H), 0.90 (9H), 0.09 (6H).
30 93546 c) Välituote 3 (l'R,4'S)-9-[4-(((1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisi-lyylioksi)metyyli)-2-syklopenten-l-yyli]-9H-puriinik-6-amilnl 5 Välituote 2:n (3,57 g) liuosta kuivassa tetrahyd- rofuraanissa (25 ml) käsiteltiin l,3-dimetyyli-2-fenyyli- 1,3,2-diatsofosfolidiinillä (4,94 g) kuivassda tetrahydro-furaanissa (10 ml), sitten sekoitettiin huoneen lämpötilassa 8 3/4 h. Liuotin poistettiin haihduttamalla. Jään-10 nösöljy yhdistettiin edellilsen kokeen öljyn kanssa (40 % skaala), sitten suoritettiin pylväskromatografia silikassa (200 g, Merck 7734), eluoitiin kloroformilla, sitten klo-roformietanoli-seoksilla, valkoisen kiinteän aineen saamiseksi. Tämä kiinteä aine pestiin dietyylieetterillä 15 (25 ml), kerättiin suodattamalla. Kiinteää ainetta pestiin vielä eetterillä (10 ml), kuivattiin tyhjössä otsikon tuotteen saamiseksi (1,47 g); Bax (etanoli) 261,4 nm 443); XH nmr (DMS0-d6) 8,14 (1H), 8,00 (1H), 7,20 (2H), 6,12 (1H), 5,95 (1H), 5,60 (1H), 3,66 (2H), 2,96 (1H), 20 2,69 (1H), 1,65 (1H), 0,74 (9H), 0,02 (6H).30 93546 c) Intermediate 3 (1'R, 4'S) -9- [4 - (((1,1-dimethylethyl) dimethylsilyloxy) methyl) -2-cyclopenten-1-yl] -9H-purin-6-yl A solution of intermediate 2 (3.57 g) in dry tetrahydrofuran (25 ml) was treated with 1,3-dimethyl-2-phenyl-1,3,2-diazophospholidine (4.94 g) in dry tetrahydrofuran ( 10 ml), then stirred at room temperature for 8 3/4 h. The solvent was removed by evaporation. The ice-10 oil was combined with the oil from the previous experiment (40% scale), then subjected to column chromatography on silica (200 g, Merck 7734), eluting with chloroform, then chloroform-ethanol mixtures, to give a white solid. This solid was washed with diethyl ether (25 mL), collected by filtration. The solid was further washed with ether (10 ml), dried in vacuo to give the title product (1.47 g); Bax (ethanol) 261.4 nm 443); 1 H nmr (DMSO-d 6) 8.14 (1H), 8.00 (1H), 7.20 (2H), 6.12 (1H), 5.95 (1H), 5.60 (1H), 3 , 66 (2H), 2.96 (1H), 2.69 (1H), 1.65 (1H), 0.74 (9H), 0.02 (6H).
d) Välituote 4 (1'R,4'S)-9-(4-(((1,1-dimetyylietyyli Jdimetyylisi-lyylioksi)metyyli)-2-syklopenten-l-yyli]-9H-puriini-6-amiini,1-oksidi 25 Välituote 3:n (1,37 g) liuosta klroformissa (30 ml) käsiteltiin 80 - 90 %:sella m-klooriperoksibentsoehapolla (1,29 g), sitten sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 h. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännöskumi liuotettiin etyyliasetaattiin (10 ml). Valkoinen kiinteä aine 30 kiteytyi. Tämä kiinteä aine ja suodoksen haihdutuksesta saatu aine liuotettiin kloroformiin (100 ml), sitten pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatti-liuoksella (3 x 10 ml) ja suolavedellä (2 x 10 ml). Vesipitoisia pesuliuoksia uutettiin uudelleen kloroformilla 35 (50 ml). Yhdistetyt orgaaniset liuokset kuivattiin (MgS04), ja haihdutettiin sitten niin että saatiin kiinteä aine.d) Intermediate 4 (1'R, 4'S) -9- (4 - (((1,1-dimethylethyl) dimethylsilyloxy) methyl) -2-cyclopenten-1-yl] -9H-purin-6-amine, 1 oxide 25 A solution of intermediate 3 (1.37 g) in chloroform (30 ml) was treated with 80-90% m-chloroperoxybenzoic acid (1.29 g), then stirred at room temperature for 3 h. The solvent was removed by evaporation and the residual gum was dissolved in ethyl acetate. (10 ml) A white solid 30 crystallized, this solid and the filtrate evaporated were dissolved in chloroform (100 ml), then washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (3 x 10 ml) and brine (2 x 10 ml). re-extracted with chloroform 35 (50 ml) The combined organic solutions were dried (MgSO 4) and then evaporated to give a solid.
Il: 31 93546 Tämä kiinteä aine pestiin dietyylieetterillä (25 ml), sitten kerättiin suodattamalla. Valkoista kiinteää ainetta pestiin edelleen eetterillä (10 ml), sitten kuivattiin tyhjössä otsikon tuotteen saamiseksi (1,16 g); aax (eta-5 noli) 235,4 nm (E^ 1324), 263,2 nm (Εια*«· 248), 300,2 nm (EJL 75); XH nmr (CDC13) 8,72 (1H), 8,02 (1H), 7,16 (2H), 6,21 (1H), 5,87 (1H), 5,72 (1H), 3,68 (2H), 3,04 (1H), 2,82 (1H), 1,74 (1H), 0,89 (9H), 0,06 (6H).Il: 31 93546 This solid was washed with diethyl ether (25 mL), then collected by filtration. The white solid was further washed with ether (10 ml) then dried in vacuo to give the title product (1.16 g); aax (eta-5 noli) 235.4 nm (λmax 1324), 263.2 nm (λια λ · 248), 300.2 nm (EJL 75); 1 H nmr (CDCl 3) 8.72 (1H), 8.02 (1H), 7.16 (2H), 6.21 (1H), 5.87 (1H), 5.72 (1H), 3.68 (2H), 3.04 (1H), 2.82 (1H), 1.74 (1H), 0.89 (9H), 0.06 (6H).
e) Välituote 5 10 (1'R,4'S)-7-[4—(((1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisi- lyylioksi)metyyli)-2-syklopenten-l-yyli]-2-imino-l,2-di-hydro-[1,2,4]oksadiatsoli[3,2-i]-9H-puriinihydrobromidie) Intermediate 5 10 (1'R, 4'S) -7- [4 - (((1,1-dimethylethyl) dimethylsilyloxy) methyl) -2-cyclopenten-1-yl] -2-imino-1,2 di-hydrochloride [1,2,4] oxadiazole [3,2-d] -9H-puriinihydrobromidi
Sekoitettua, jäissä jäähdytettyä välituote 4:n (1,08 g) suspensiota metanolissa (20 ml) käsiteltiin 15 liuoksella, jossa oli syaanibromidia (0,34 g) metanolissa (20 ml) ja jota lisättiin yli 5 minuuttia. 15 minuutin kuluttua suspension annettiin lämmetä huoneen lämpöiseksi, jolloin saatiin liuos. 90 minuutin kuluttua liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäännös pestiin dietyylieetterillä 20 (25 ml), sitten kerättiin suodattamalla. Kiinteää ainetta pestiin lisää eetterillä (25 ml), sitten kuivattiin tyhjössä otsikon tuotteen saamiseksi (1,37 g); ΛΛΧ (etanoli) 228,2 nm (e£, 445); *H nmr (CDC13) 10,20 (1H), 10,02 (1H), 8,37 (1H), 6,25 (1H), 6,01 (1H), 5,90 (1H), 3,69 (2H), 25 3,05 (1H), 2,86 (1H), 1,73 (1H), 0,86 (9H), 0,03 (6H).A stirred, ice-cooled suspension of intermediate 4 (1.08 g) in methanol (20 ml) was treated with a solution of cyanogen bromide (0.34 g) in methanol (20 ml) and added over 5 minutes. After 15 minutes, the suspension was allowed to warm to room temperature to give a solution. After 90 minutes, the solvent was removed by evaporation. The residue was washed with diethyl ether (25 mL), then collected by filtration. The solid was further washed with ether (25 ml) then dried in vacuo to give the title product (1.37 g); Δ (ethanol) 228.2 nm (ε, 445); 1 H nmr (CDCl 3) 10.20 (1H), 10.02 (1H), 8.37 (1H), 6.25 (1H), 6.01 (1H), 5.90 (1H), 3, 69 (2H), δ 3.05 (1H), 2.86 (1H), 1.73 (1H), 0.86 (9H), 0.03 (6H).
f) Välituote 6 (l'R,4'S)-9-[4-(((l,1-dimetyylietyyli)dimetyylisi-lyylioksi)metyyli-2-syklopenten-l-yyli]-6-syanoimino-l,6-dihydro-1-metoksi-9H-puriini 30 Välituote 5:n (1,36 g) liuosta dimetyyliformami- dissa (10 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa, sitten käsiteltiin trietyyliamiinilla (1,2 ml). 40 minuutin kuluttua lisättiin jodimetaania (0,54 ml), jolloin saatiin keltainen liuos. 3 3/4 tunnin kuluttua liuotin poistettiin 35 haihduttamalla. Jäännös jakouutettiin etyyliasetaatilla (100 ml) ja vedellä (20 ml). Orgaanista liuosta pestiin 32 93546 lisää vedellä (2 x 20 ml) ja suolavedellä (20 ml), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin niin että saatiin kiinteä aine. Tämä kiinteä aine pestiin dietyylieetterillä (25 ml), sitten kerättiin suodattamalla. Tätä valkoista 5 kiinteätä ainetta pestiin edelleen eetterillä (10 ml), sitten kuivattiin tyhjössä otsikon tuotteen saamiseksi (0,865 g); >ax (etanoli) 227,2 nm (E^. 449), 287,0 nm (E**B 544); XH nmr 8,23 (1H), 7,96 (1H), 6,24 (1H), 5,85 (1H), 5,65 (1H), 4,21 (3H), 3,66 (2H), 3,04 (1H), 2,77 10 (1H), 1,68 (1H), 0,88 (9H), 0,05 (6H).f) Intermediate 6 (1'R, 4'S) -9- [4 - (((1,1-dimethylethyl) dimethylsilyloxy) methyl-2-cyclopenten-1-yl] -6-cyanoimino-1,6-dihydro -1-Methoxy-9H-purine A solution of intermediate 5 (1.36 g) in dimethylformamide (10 ml) was stirred at room temperature, then treated with triethylamine (1.2 ml) and after 40 minutes iodomethane (0.54 g) was added. After 3 3/4 hours the solvent was removed by evaporation and the residue was partitioned between ethyl acetate (100 ml) and water (20 ml) and the organic solution was washed with a further 32,93546 water (2 x 20 ml) and brine (20 ml). ml), dried (MgSO 4) and evaporated to give a solid, which was washed with diethyl ether (25 ml), then collected by filtration, this white solid was further washed with ether (10 ml), then dried in vacuo to give the title product (0.865 g) λmax (ethanol) 227.2 nm (Emax 449), 287.0 nm (E ** B 544), λmaxr 8.23 (1H), 7, 96 (1H), 6.24 (1H), 5.85 (1H), 5.65 (1H), 4.21 (3H), 3.66 (2H), 3.04 (1H), 2.77 10 (1H), 1.68 (1H), 0.88 (9H), 0.05 (6H).
g) Välituote 7 (1'R,4’S)-9-[4-(((1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisi-lyylioksi)metyyli)-2-syklopenten-l-yyli]-6-metoksiamino-9H-puriini-2-amiini 15 Välituote 6:n (802 mg) ja l,8-diatsabisyklo[5,4,0]- undek-7-eenin (0,45 ml) liuosta etanolissa (80 ml) sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen. Kuumennus lopetettiin 9 tunnin kuluttua ja liuos jätettiin huoneen lämpötilaan yön yli. Liuotin poistettiin haihduttamalla.g) Intermediate 7 (1'R, 4'S) -9- [4 - (((1,1-dimethylethyl) dimethylsilyloxy) methyl) -2-cyclopenten-1-yl] -6-methoxyamino-9H-purine- 2-Amine A solution of intermediate 6 (802 mg) and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (0.45 ml) in ethanol (80 ml) was stirred and refluxed. Heating was stopped after 9 hours and the solution was left at room temperature overnight. The solvent was removed by evaporation.
20 Jäännösöljy yhdistettiin edellisen kokeen öljyn kanssa (4 % skaala), sitten suoritettiin pylväskromatografia silikassa (40 g, Merck 9385), eluoitiin kloroformilla, sitten kloroformi-etanoliseoksilla vaahdon saamiseksi.The residual oil was combined with the oil from the previous experiment (4% scale), then subjected to column chromatography on silica (40 g, Merck 9385), eluting with chloroform, then chloroform-ethanol mixtures to give a foam.
Tätä vaahtoa trituroitiin dietyylieetterillä (10 ml) ja 25 saatu kiinteä aine kerättiin suodattamalla. Kiinteätä ainetta pestiin lisää eetterillä (5 ml), sitten kuivattiin tyhjössä otsikon tuotteen saamiseksi (549 mg); eax (etanoli) 282,2 nm (E^. 409); *H nmr (DMS0-d6) 9,76 (1H), 7,32 (1H), 6,53 (2H), 6,08 (1H), 5,88 (1H), 5,26 (1H), 3,72 30 (3H), 3,61 (2H), 2,90 (1H), 2,50 (1H), 1,52 (1H), 0,83 (9H), 0,02 (6H).This foam was triturated with diethyl ether (10 mL) and the resulting solid was collected by filtration. The solid was further washed with ether (5 mL), then dried in vacuo to give the title product (549 mg); eax (ethanol) 282.2 nm (Emax. 409); 1 H nmr (DMSO-d 6) 9.76 (1H), 7.32 (1H), 6.53 (2H), 6.08 (1H), 5.88 (1H), 5.26 (1H), 3.72 (3H), 3.61 (2H), 2.90 (1H), 2.50 (1H), 1.52 (1H), 0.83 (9H), 0.02 (6H).
h) Välituote 8 (lS,4R)-4-[2 - amino- 6 -metoksiamino- 9H-purin-9 -yyli ] -2-syklopenteenimetanoli 35 Välituote 7:n (356 mg) liuosta tetrahydrofuraanissa (35 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa ja käsiteltiin II.h) Intermediate 8 (1S, 4R) -4- [2-Amino-6-methoxyamino-9H-purin-9-yl] -2-cyclopentenemethanol 35 A solution of intermediate 7 (356 mg) in tetrahydrofuran (35 ml) was stirred at room temperature. temperature and treated with II.
33 93546 sitten tetrabutyylianunoniumfluoridilla (1,0 M liuos tet-rahydrofuraanissa, 1,4 ml). 90 minuutin kuluttua reaktio lopetettiin vedellä (1 ml), sitten liuottimet poistettiin haihduttamalla. Jäännösöljylle tehtiin pylväskromatografia 5 silikassa (20 g, Merck 7734), eluoitiin kloroformilla, sitten kloroformi-etanoliseoksilla otsikon tuotteen saa-miseksi kiinteänä (243 mg); iU (pH 6 puskuri) 280,2 nm (E£, 534); XH nmr (DMS0-d6) 9,75 (1H), 7,39 (1H), 6,52 (2H), 6,10 (1H), 5,84 (1H), 5,27 (1H), 4,73 (1H), 3,40 10 (2H), 2,83 (1H), 2,55 (1H), 1,52 (1H).33 93546 then with tetrabutylanonium fluoride (1.0 M solution in tetrahydrofuran, 1.4 ml). After 90 minutes, the reaction was quenched with water (1 mL), then the solvents were removed by evaporation. The residual oil was subjected to column chromatography on silica (20 g, Merck 7734), eluting with chloroform, then chloroform-ethanol mixtures to give the title product as a solid (243 mg); iU (pH 6 buffer) 280.2 nm (ε, 534); 1 H nmr (DMSO-d 6) 9.75 (1H), 7.39 (1H), 6.52 (2H), 6.10 (1H), 5.84 (1H), 5.27 (1H), 4 , 73 (1H), 3.40 (2H), 2.83 (1H), 2.55 (1H), 1.52 (1H).
(IS, 4R)-4- [2,6-diamino-9H-purin-9-yyli] -2-syklopen-teenikarbinoli(1S, 4R) -4- [2,6-diamino-9H-purin-9-yl] -2-cyclopentenecarbinol
Sekoitettua, jäissä jäähdytettyä välituote 8:n (210 mg) luiosta vedessä (10 ml) ja tetrahydrofuraanissa 15 (50 ml) käsiteltiin alumiiniamalgaamilla [alumiinista (237 mg) ja 0,5-%:sta elohopea(II)kloridin vesiliuoksesta] , jota lisättiin pieninä paloina yli 15 minuutin ajan. 40 minuutin jälkeen sekoitetun seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. 15 tunnin kuluttua saatu seos suoda-20 tettiin piimään läpi liukenemattomien aineiden poistamiseksi. Nämä pestiin vesi:tetrahydrofuraanilla (1:5, 60 ml). Yhdistetyt suodokset haihdutettiin. Jäännökselle tehtiin pylväskromatografia silikassa (10 g, Merck 9385), eluoitiin kloroformietanoliseoksilla otsikon tuotteen saa-25 miseksi vaahtona (159 mg); [a]D -81° (c 1,04, metanoli); >«x (PH 6 puskuri) 255,0 nm (E“, 302), 280,8 nm (E“. 381), nmr (DMS0-d6) 7,61 (1H), 6,66 (2H), 6,10 (1H), 5,87 (1H), 5,76 (2H), 5,38 (1H), 4,76 (1H), 3,45 (2H), 2,87 (1H), 2,60 (1H), 1,60 (1H).A stirred, ice-cooled intermediate of 8 (210 mg) of bone from water (10 ml) and tetrahydrofuran 15 (50 ml) was treated with aluminum amalgam [from aluminum (237 mg) and 0.5% aqueous mercuric chloride], which was added in small chunks over 15 minutes. After 40 minutes, the stirred mixture was allowed to warm to room temperature. After 15 hours, the resulting mixture was filtered through diatomaceous earth to remove insolubles. These were washed with water: tetrahydrofuran (1: 5, 60 ml). The combined filtrates were evaporated. The residue was subjected to silica gel column chromatography (10 g, Merck 9385), eluting with chloroform-ethanol mixtures to give the title product as a foam (159 mg); [α] D -81 ° (c 1.04, methanol); Λ max (PH δ buffer) 255.0 nm (E “, 302), 280.8 nm (E“. 381), nmr (DMSO-d 6) 7.61 (1H), 6.66 (2H), 6.10 (1H), 5.87 (1H), 5.76 (2H), 5.38 (1H), 4.76 (1H), 3.45 (2H), 2.87 (1H), 2 , 60 (1H), 1.60 (1H).
30 Esimerkki 13 (IS, 4R)-4-2-amino-6-hydroksi-9H-purin-9-yyli)-2-syklopentenyylikarbinoli (1' R, 4' S) -2-amino-1,9-dihydro-9- [4-hydroksimetyyli-2-syklopenten-1-yy1i]-6H-purin-6-oni 35 Esimerkki 12 otsikkoyhdisteen sameata liuosta (144 mg) 0,1 M pH 6 puskurissa (10 ml) (28,4 g:sta dinat- 34 93546 riumortofosfaattia 2 litrassa vettä, säädetty ortofosfori-hapolla) käsiteltiin adenosiinideaminaasiliuooksella (0,5 ml, 778 yksikköä) 50-%:ssa glyserolin ja 0,01 M kaliumfosfaatin pH 6,0 seoksessa, sitten sekoitettiin ja 5 lämmitettiin 37“C:seen. 18 % tunnin kuluttua saatua suspensio jäähdytettiin. Kerätty kiinteä aine kiteytettiin uudelleen vedestä, jolloin saatiin otsikon yhdiste valkoisena kiinteänä aineena (86 mg); [o)D -49° (c 0,5, dimetyy-lisulfoksidi); (pH 6 puskuri) 252,6 nm (E^. 531), 10 XH nmr (DMS0-d6) 10,60 (1H), 7,60 (1H), 6,47 (2H), 6,10 (1H), 5,86 (1H), 5,33 (1H), 4,72 (1H), 3,45 (2H), 2,59 (1H), 1,58 (1H).Example 13 (1S, 4R) -4-2-Amino-6-hydroxy-9H-purin-9-yl) -2-cyclopentenylcarbinol (1'R, 4'S) -2-amino-1,9-dihydro -9- [4-hydroxymethyl-2-cyclopenten-1-yl] -6H-purin-6-one Example 12 A cloudy solution of the title compound (144 mg) in 0.1 M pH 6 buffer (10 ml) (28.4 g). of disodium 34 93546 rium orthophosphate in 2 liters of water, adjusted with orthophosphoric acid) was treated with a solution of adenosine deaminase (0.5 ml, 778 units) in a 50% mixture of glycerol and 0.01 M potassium phosphate pH 6.0, then stirred and heated. 37 "C. After 18%, the resulting suspension was cooled. The collected solid was recrystallized from water to give the title compound as a white solid (86 mg); [α] D -49 ° (c 0.5, dimethyl sulfoxide); (pH 6 buffer) 252.6 nm (λ max. 531), δ 1 H nmr (DMSO-d 6) 10.60 (1H), 7.60 (1H), 6.47 (2H), 6.10 (1H ), 5.86 (1H), 5.33 (1H), 4.72 (1H), 3.45 (2H), 2.59 (1H), 1.58 (1H).
Esimerkki 14 (la, 4a)-4-(2-amino-6-hydroksi-9H-purin-9-yyli)-2-15 syklopentenyylikarbinolin enantiomeerien valmistaminen a) (IS,4R)-4-(2-amino-6-hydroksi-9H-purin-9-yyli)-2-syklopentenyylikarbinoliExample 14 Preparation of (Ia, 4a) -4- (2-amino-6-hydroxy-9H-purin-9-yl) -2-15 cyclopentenylcarbinol enantiomers a) (1S, 4R) -4- (2-amino-6 hydroxy-9H-purin-9-yl) -2-syklopentenyylikarbinoli
Diaminoanalogi (100 mg) (esimerkki 11) liuotettiin 3 ml:aan 0,05 M K2P04-puskuri a (pH 7,4) kuumentamalla 20 (50°C). Liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja lisät tiin 40 yksikköä adenosiinideaminaasia (Sigma, Type VI, vasikan suolilimakalvo). Kolmen päivän inkubaation jälkeen huoneen lämpötilassa muodostui saostuma ja se poistettiin suodattamalla, saanto 18,2 mg. Suodos konsentroitiin 1,5 25 ml:ksi ja jäähdytettiin 2 päivää. Lisää kiinteätä ainetta saatiin suodattamalla, saanto 26,8 mg. Kaksi kiinteätä fraktiota uudelleenkiteytettiin vedestä ja saatiin puhdas otsikon yhdiste sp. 269 - 272 4C [α]£4 - 62,1 (c 0,3 MeOH).The diamino analog (100 mg) (Example 11) was dissolved in 3 mL of 0.05 M K 2 PO 4 buffer α (pH 7.4) by heating to 20 (50 ° C). The solution was cooled to room temperature and 40 units of adenosine deaminase (Sigma, Type VI, calf intestinal mucosa) was added. After three days of incubation at room temperature, a precipitate formed and was removed by filtration, yield 18.2 mg. The filtrate was concentrated to 1.5 to 25 mL and cooled for 2 days. Additional solid was obtained by filtration, yield 26.8 mg. Two solid fractions were recrystallized from water to give the pure title compound m.p. 269 - 272 4C [α] £ 4 - 62.1 (c 0.3 MeOH).
b) (1R, 4S)-4-(2-amino-6-hydroksi-9H-purin-9-yyli)- 30 2-syklopentenyylikarbinoli IS- ja 4R-isomeerivalmisteiden (esimerkki 14a) suo-dokset yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Muuttumaton diamino-lähtöaine erotettiin silikageelissä flash-pylvääs-sä käyttämällä 10 % metanoli/kloroformia. Diaminoyhdiste 35 liuotettiin 0,05 M K2P04-puskuriin, pH 7,4 (15 ml), ja lisättiin 800 yksikköä adenosiinideaminaasia. Liuosta inku- « 35 93546 boitiin 96 h 37eC:ssa. TLC osoitti, että jonkin verran reagoimatonta tuotetta oli jäljellä. Liuosta kuumennettiin 3 minuuttia, suodatettiin denaturoituneen proteiinin poistamiseksi. Lisättiin toinen 800 yksikön erä adenosiinide-5 aminaasia ja prosessi toistettiin. Deproteinoitu liuos haihdutettiin kuiviin ja tuote kiteytettiin vedestä. Otsikon tuote, valkoinen kiinteä aine, kerättiin suodattamalla vedestä, sp. 265 - 2704. [a]*4 + 61,1 (c 0,3 MeOH). Esimerkki 15 10 (±)-(la, 4a)-4-(2-amino-6-hydroksi-9H-purin-9-yyli )- 2-syklopentenyyliasetoksikarbinolib) (1R, 4S) -4- (2-Amino-6-hydroxy-9H-purin-9-yl) -2-cyclopentenylcarbinol The filtrates of the IS and 4R isomer preparations (Example 14a) were combined and evaporated to dryness. The unchanged diamino starting material was separated on silica gel on a flash column using 10% methanol / chloroform. Diamino compound 35 was dissolved in 0.05 M K 2 PO 4 buffer, pH 7.4 (15 mL), and 800 units of adenosine deaminase was added. The solution was incubated for 96 h at 37 ° C. TLC showed some unreacted product remaining. The solution was heated for 3 minutes, filtered to remove denatured protein. A second batch of 800 units of adenosine-5 aminase was added and the process was repeated. The deproteinized solution was evaporated to dryness and the product was crystallized from water. The title product, a white solid, was collected by filtration from water, m.p. 265-2704. [Α] D 4 + 61.1 (c 0.3 MeOH). Example 15 10 (±) - (1α, 4α) -4- (2-Amino-6-hydroxy-9H-purin-9-yl) -2-cyclopentenylacetoxycarbinol
Esimerkin 10 tuotteen (130 mg, 0,50 mmol) ja 4-di-metyyliaminopyridiinin (5 mg, 0,04 mmol) suspensioon, asetoni triilin (6 ml) ja trietyyliamiinin (0,09 ml, 0,66 15 mmol) seoksessa, lisättiin etikkahappoanhydridiä (0,06 ml, 0,6 mmol). Seosta sekoitettiin 3 h huoneen lämpötilassa. Metanolia (1 ml) lisättiin pysäyttämään reaktiot. Liuos konsentroitiin ja absorboitiin silikageeliin (1,5 g), pakattiin pylvääseen (2,0 x 12 cm), eluoitiin CHCl3-MeOH: 11a 20 (20:1). Tuotefraktiot kerättiin ja konsentroitiin valkoi sen kiinteän aineen saamiseksi. Kiinteä tuote pestiin MeOH-AcOEt:llä, saanto 123 mg. Lisäpuhdistaminen metano-lista tuotti otsikon tuotteen neulasmaisina kiteinä, sp. 237 - 239eC. Anal. (C13H15N403) C, H, N.To a suspension of the product of Example 10 (130 mg, 0.50 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (5 mg, 0.04 mmol) in a mixture of acetone triil (6 mL) and triethylamine (0.09 mL, 0.66 mmol) , acetic anhydride (0.06 mL, 0.6 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 3 h. Methanol (1 mL) was added to quench the reactions. The solution was concentrated and absorbed onto silica gel (1.5 g), packed onto a column (2.0 x 12 cm), eluted with CHCl 3 -MeOH (20: 1). The product fractions were collected and concentrated to give a white solid. The solid product was washed with MeOH-AcOEt, yield 123 mg. Further purification of the methanol list afforded the title product as needle-like crystals, m.p. 237-239eC. Anal. (C13H15N4O3) C, H, N.
25 Esimerkki 16 (IS,4R)-4-[2-amino-9H-purin-9-yyli]-2-syklopenten-yylikarbinoli (IS, 4R) -4- [ 2-amino-6-metoksiamino-9H-purin-9-yyli]-2-syklopenteenimetanolin (välituote 8, esimerkki 12) 30 (1,202 g) sekoitettua, jäissä jäähdytettyä seosta tetra- hydrofuraanissa (250 ml) ja vedessä (50 ml) käsiteltiin alumiiniamalgaamilla alumiinista (1,761 g) ja 0,5 -%:sta elohopea(II)kloridin vesiliuoksesta), jota lisättiin pieninä palasina yli 1 tunnin 47 minuutin ajan. 35 minuutin 35 kuluttua sekoitetun seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Alumiiniamalgaamia (235 mg:sta alumiinia) lisät- „ 93546 tiin 16 h 50 min jälkeen yli 14 minuuttia. 4 tunnin 10 minuutin kuluttua saatu seos suodatettiin piimään läpi liukenemattomien aineiden poistamiseksi. Nämä pestiin tetra-hydrofuraani:vedellä (5:1, 300 ml). Yhdistetyt suodokset 5 haihdutettiin, jolloin jäi keltainen vaahto. Vaahdolle tehtiin pylväskromatografia silikassa (33,8 g, Merck 7734), joka oli valmistettu kloroformiin ja eluoitiin klo-roformietanoliseoksilla, jolloin saatiin useita fraktioita (578 mg, 420 mg ja 40 mg). Kaksi suurempaa fraktiota ki-10 teytettiin erikseen isopropanolista. Suodokset yhdistettiin pienimmän pylväsfraktion kanssa ja niille tehtiin ohutkerroskromatografia (Merck 5717), joka kehitettiin kolme kertaa 10:1 kloroformi:metanolissa. Levyt eluoitiin etyyliasetaatilla ja etyyliasetaattietanolilla (1:1), jol-15 loin saatiin ruskea kiinteä aine (45 mg). Kiinteälle aineelle tehtiin pylväskromatografia silikassa (2,7 g, Merck 7734), joka oli valmistettu kloroformiin ja eluoitiin klo-roformimetanolitrietyyliamiiniseoksilla, jolloin saatiin kumi (17 mg). Epäonnistuneen isopropanolista kiteyttämisen 20 ja metanolissa suoritetun puuhiilikäsittelyn jälkeen saadun materiaalin vesipitoinen liuos kylmäkuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste (15 mg). XH nmr (DMS0-d6) 1,62 (1H), 2,63 (1H), 2,89 (1H), 3,45 (2H), 4,73 (1H), 5,48 (1H), 5,91 (1H), 6,14 (1H), 6,50 (2H), 7,98 (1H), 8,57 25 (1H). Massaspektri, [MH]+ 232.Example 16 (1S, 4R) -4- [2-Amino-9H-purin-9-yl] -2-cyclopenten-carbinol (1S, 4R) -4- [2-amino-6-methoxyamino-9H-purine A stirred (ice-cooled) mixture of -9-yl] -2-cyclopentenomethanol (interm. 8, Example 12) in tetrahydrofuran (250 ml) and water (50 ml) was treated with aluminum amalgam from aluminum (1.761 g) and 0.5 g of % of an aqueous solution of mercuric chloride) which was added in small pieces over 1 hour 47 minutes. After 35 minutes, the stirred mixture was allowed to warm to room temperature. Aluminum amalgam (235 mg of aluminum) was added after 9 h 50 min over 14 min. After 4 hours 10 minutes, the resulting mixture was filtered through diatomaceous earth to remove insolubles. These were washed with tetrahydrofuran: water (5: 1, 300 mL). The combined filtrates were evaporated to leave a yellow foam. The foam was subjected to column chromatography on silica (33.8 g, Merck 7734) prepared in chloroform and eluted with chloroformethanol mixtures to give several fractions (578 mg, 420 mg and 40 mg). The two larger fractions were crystallized separately from isopropanol. The filtrates were combined with the smallest column fraction and subjected to thin layer chromatography (Merck 5717) developed three times in 10: 1 chloroform: methanol. The plates were eluted with ethyl acetate and ethyl acetate-ethanol (1: 1) to give a brown solid (45 mg). The solid was subjected to silica gel column chromatography (2.7 g, Merck 7734) prepared in chloroform and eluted with chloroform-methanol-triethylamine mixtures to give a gum (17 mg). After a failed crystallization from isopropanol and treatment with charcoal in methanol, an aqueous solution of the material was lyophilized to give the title compound (15 mg). 1 H nmr (DMSO-d 6) 1.62 (1H), 2.63 (1H), 2.89 (1H), 3.45 (2H), 4.73 (1H), 5.48 (1H), δ , 91 (1H), 6.14 (1H), 6.50 (2H), 7.98 (1H), 8.57 (1H). Mass spectrum, [MH] + 232.
il·il ·
Claims (15)
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/146,252 US4916224A (en) | 1988-01-20 | 1988-01-20 | Dideoxycarbocyclic nucleosides |
US14625288 | 1988-01-20 | ||
GB8821011 | 1988-09-07 | ||
GB888821011A GB8821011D0 (en) | 1988-09-07 | 1988-09-07 | Chemical compounds |
US27865288 | 1988-12-05 | ||
US07/278,652 US4931559A (en) | 1988-01-20 | 1988-12-05 | Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI890286A0 FI890286A0 (en) | 1989-01-19 |
FI890286A FI890286A (en) | 1989-07-21 |
FI93546B FI93546B (en) | 1995-01-13 |
FI93546C true FI93546C (en) | 1995-04-25 |
Family
ID=27264063
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI890286A FI93546C (en) | 1988-01-20 | 1989-01-19 | Process for Preparing Therapeutically Useful Dideoxycarbocyclic Nucleoside Analogs |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2793825B2 (en) |
KR (1) | KR0127137B1 (en) |
AT (1) | AT397801B (en) |
AU (2) | AU626278B2 (en) |
BE (1) | BE1003815A4 (en) |
CA (1) | CA1339896C (en) |
CH (1) | CH679152A5 (en) |
DE (1) | DE3901502C2 (en) |
DK (1) | DK175131B1 (en) |
ES (1) | ES2010091A6 (en) |
FI (1) | FI93546C (en) |
FR (1) | FR2626002B1 (en) |
GB (1) | GB2217320B (en) |
GR (1) | GR890100033A (en) |
HU (1) | HU203755B (en) |
IE (1) | IE62275B1 (en) |
IL (1) | IL88999A (en) |
IT (1) | IT1229531B (en) |
LU (1) | LU87437A1 (en) |
MY (1) | MY103801A (en) |
NL (1) | NL8900122A (en) |
NO (1) | NO169123C (en) |
NZ (1) | NZ227663A (en) |
OA (1) | OA09031A (en) |
PL (1) | PL163814B1 (en) |
PT (1) | PT89482B (en) |
RU (1) | RU2114846C1 (en) |
SE (1) | SE505213C2 (en) |
YU (1) | YU47791B (en) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1215339B (en) * | 1987-01-14 | 1990-02-08 | Co Pharma Corp Srl | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 9- (HYDROXIALCHIL) -IPOXANTINE |
US5631370A (en) | 1988-01-20 | 1997-05-20 | Regents Of The University Of Minnesota | Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides |
GB8815265D0 (en) * | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
US4939252A (en) * | 1989-04-20 | 1990-07-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel intermediates for the preparation of Carbovir |
WO1991000282A1 (en) * | 1989-06-27 | 1991-01-10 | The Wellcome Foundation Limited | Therapeutic nucleosides |
GB8916478D0 (en) * | 1989-07-19 | 1989-09-06 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
GB8916480D0 (en) * | 1989-07-19 | 1989-09-06 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
GB8916479D0 (en) * | 1989-07-19 | 1989-09-06 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
GB8916477D0 (en) * | 1989-07-19 | 1989-09-06 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
MY104575A (en) * | 1989-12-22 | 1994-04-30 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic nucleosides. |
US5057630A (en) * | 1990-04-06 | 1991-10-15 | Glaxo Inc. | Synthesis of cyclopentene derivatives |
US5144034A (en) * | 1990-04-06 | 1992-09-01 | Glaxo Inc. | Process for the synthesis of cyclopentene derivatives of purines |
US5241069A (en) * | 1990-04-06 | 1993-08-31 | Glaxo Inc. | Carbonate intermediates for the synthesis of purine substituted cyclopentene derivatives |
US5126452A (en) * | 1990-04-06 | 1992-06-30 | Glaxo Inc. | Synthesis of purine substituted cyclopentene derivatives |
GB9108376D0 (en) * | 1991-04-19 | 1991-06-05 | Enzymatix Ltd | Cyclopentenes |
KR960705825A (en) * | 1993-11-12 | 1996-11-08 | 게리 디. 스트리트 | 6-Oxo-nucleosides useful as immunosuppressants |
GB9721780D0 (en) * | 1997-10-14 | 1997-12-10 | Glaxo Group Ltd | Process for the synthesis of chloropurine intermediates |
ATE240945T1 (en) * | 1998-10-30 | 2003-06-15 | Lonza Ag | METHOD FOR PRODUCING 4-((2',5'-DIAMINO-6'-HALOPYRIMIDINE-4'-YL)AMINO)-CYCLOPENT-2-ENYLMETHANOLS |
KR100606625B1 (en) | 1998-10-30 | 2006-07-28 | 론자 아게 | Method for producing 4-[2',5'-diamino-6'-halopyrimidine-4'-ylamino]-cyclopent-2-enylmethanols |
TWI229674B (en) | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
GB9903091D0 (en) * | 1999-02-12 | 1999-03-31 | Glaxo Group Ltd | Therapeutic nucleoside compound |
AR039540A1 (en) * | 2002-05-13 | 2005-02-23 | Tibotec Pharm Ltd | MICROBICIDE COMPOUNDS WITH PIRIMIDINE OR TRIAZINE CONTENT |
EP3831388B1 (en) | 2018-07-27 | 2024-02-28 | FUJIFILM Corporation | Cyclopentenyl purine derivative or salt thereof for use in suppressing adenovirus |
WO2021191417A1 (en) | 2020-03-27 | 2021-09-30 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of synucleinopathies |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4268672A (en) * | 1977-02-09 | 1981-05-19 | The Regents Of The University Of Minnesota | Adenosine deaminase resistant antiviral purine nucleosides and method of preparation |
US4742064A (en) * | 1985-09-10 | 1988-05-03 | Regents Of The University Of Minnesota | Antiviral carbocyclic analogs of xylofuranosylpurines |
JPS62177234A (en) * | 1986-01-30 | 1987-08-04 | Mitsubishi Heavy Ind Ltd | Production device of carbon fiber by centrifugal spinning |
IN164556B (en) * | 1986-03-06 | 1989-04-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
NZ229453A (en) * | 1988-06-10 | 1991-08-27 | Univ Minnesota & Southern Rese | A pharmaceutical composition containing purine derivatives with nucleosides such as azt, as antiviral agents |
GB8815265D0 (en) * | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
MY104575A (en) * | 1989-12-22 | 1994-04-30 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic nucleosides. |
-
1989
- 1989-01-19 PT PT89482A patent/PT89482B/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 CA CA000588614A patent/CA1339896C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-19 MY MYPI89000064A patent/MY103801A/en unknown
- 1989-01-19 HU HU89210A patent/HU203755B/en unknown
- 1989-01-19 PL PL89277261A patent/PL163814B1/en unknown
- 1989-01-19 IT IT8947546A patent/IT1229531B/en active
- 1989-01-19 ES ES8900184A patent/ES2010091A6/en not_active Expired
- 1989-01-19 OA OA59510A patent/OA09031A/en unknown
- 1989-01-19 DE DE3901502A patent/DE3901502C2/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-19 KR KR1019890000551A patent/KR0127137B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 NL NL8900122A patent/NL8900122A/en not_active Application Discontinuation
- 1989-01-19 LU LU87437A patent/LU87437A1/en unknown
- 1989-01-19 FR FR8900592A patent/FR2626002B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-19 YU YU12389A patent/YU47791B/en unknown
- 1989-01-19 CH CH172/89A patent/CH679152A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 RU RU92004364A patent/RU2114846C1/en active
- 1989-01-19 DK DK198900234A patent/DK175131B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 GB GB8901187A patent/GB2217320B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-19 IL IL8899989A patent/IL88999A/en unknown
- 1989-01-19 BE BE8900061A patent/BE1003815A4/en active
- 1989-01-19 FI FI890286A patent/FI93546C/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 IE IE15389A patent/IE62275B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 GR GR890100033A patent/GR890100033A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 JP JP1008744A patent/JP2793825B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-19 AT AT0010689A patent/AT397801B/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 NZ NZ227663A patent/NZ227663A/en unknown
- 1989-01-19 SE SE8900192A patent/SE505213C2/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 NO NO890253A patent/NO169123C/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-20 AU AU28671/89A patent/AU626278B2/en not_active Expired
-
1992
- 1992-01-13 AU AU10180/92A patent/AU637015B2/en not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI93546C (en) | Process for Preparing Therapeutically Useful Dideoxycarbocyclic Nucleoside Analogs | |
RU2067097C1 (en) | Process for preparing didesoxydidehydrocarbocyclic nucleosides | |
FI106461B (en) | A process for the preparation of therapeutically useful enantiomeric compounds and a process useful intermediate | |
US5206435A (en) | 4-amino-2-cyclopentene-1-methanol | |
FI111722B (en) | Process for Preparation of the (-) Enantiomer of cis-4-amino-1- (2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl) - (1H) -pyrimidin-2-one to be used as an antiviral agent | |
EP0308065B1 (en) | Therapeutic nucleosides | |
HUT70030A (en) | 1,3-oxathiolane nucleoside analogues and pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation | |
EP0325460B1 (en) | Dideoxydidehydrocarbocyclic nucleosides | |
EP0285432B1 (en) | Therapeutic nucleosides | |
EP0366385B1 (en) | Guanine derivatives having antiviral activity and their pharmaceutically acceptable salts | |
NZ502994A (en) | 9-[3-Hydroxy-2-hydroxymethyl-prop-1-yl]-purine derivatives useful as antiviral agents | |
GB2243609A (en) | Carbocyclic nucleosides | |
FI105813B (en) | Enantiomeric intermediates | |
CN1031055C (en) | Process for preparing dideoxycarbocyclic nucleosides | |
SI8910123A (en) | Dideoxy-dihydro-carbocyclic nucleosides | |
HU196406B (en) | Process for production of derivatives of carbocyclic purin nucleorides and medical preparatives containing them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
FG | Patent granted |
Owner name: REGENTS OF THE UNIVERSITY OF MINNESOTA |
|
MA | Patent expired |