FI92075C - Menetelmä teknetium-99m:llä leimatun elinspesifisen aineen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä teknetium-99m:llä leimatun elinspesifisen aineen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92075C FI92075C FI875396A FI875396A FI92075C FI 92075 C FI92075 C FI 92075C FI 875396 A FI875396 A FI 875396A FI 875396 A FI875396 A FI 875396A FI 92075 C FI92075 C FI 92075C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- antibody
- technetium
- tin
- phosphonate
- labeled
- Prior art date
Links
- 229940056501 technetium 99m Drugs 0.000 title claims description 35
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 title claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 title description 36
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 28
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 claims description 20
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N tin(2+) Chemical class [Sn+2] IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 17
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 15
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 15
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 claims description 14
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 8
- VVUNDGYYLSZFFP-UHFFFAOYSA-L tin(2+) trioxidophosphanium Chemical compound [Sn+2].[O-]P([O-])=O VVUNDGYYLSZFFP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 6
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 6
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L diphosphonate(2-) Chemical compound [O-]P(=O)OP([O-])=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- LDTZSTJLVYBEKB-UHFFFAOYSA-N butedronic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)C(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O LDTZSTJLVYBEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N medronic acid Chemical compound OP(O)(=O)CP(O)(O)=O MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FRCICXIVPRNPLM-UHFFFAOYSA-N [amino(phosphono)methyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(N)P(O)(O)=O FRCICXIVPRNPLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- -1 bicyclic anhydride Chemical class 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 6
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 5
- MDAXKAUIABOHTD-UHFFFAOYSA-N 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane Chemical compound C1CNCCNCCCNCCNC1 MDAXKAUIABOHTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 4
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 4
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N Iodine-123 Chemical compound [123I] ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N 0.000 description 3
- GADGMZDHLQLZRI-VIFPVBQESA-N N-(4-aminobenzoyl)-L-glutamic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 GADGMZDHLQLZRI-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVPHSTVRTGSOSK-UHFFFAOYSA-N 1,3,3-triphosphonopropylphosphonic acid Chemical class OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O YVPHSTVRTGSOSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GODCLGCOHHTLHX-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphosphonopropanoic acid Chemical class OC(=O)CC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O GODCLGCOHHTLHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- QHGNHLZPVBIIPX-UHFFFAOYSA-N tin(ii) oxide Chemical compound [Sn]=O QHGNHLZPVBIIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZQAWHMCGZYKMH-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol Chemical compound NCCS.NCCS BZQAWHMCGZYKMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001613 Gambling Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 239000002879 Lewis base Substances 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- PZUGNENEMZAABT-UHFFFAOYSA-F [Sn+2].[Sn+2].[Sn+2].[Sn+2].[O-]P([O-])(=O)C(P([O-])([O-])=O)CC(P([O-])([O-])=O)P([O-])([O-])=O Chemical compound [Sn+2].[Sn+2].[Sn+2].[Sn+2].[O-]P([O-])(=O)C(P([O-])([O-])=O)CC(P([O-])([O-])=O)P([O-])([O-])=O PZUGNENEMZAABT-UHFFFAOYSA-F 0.000 description 1
- LVOWNHWJMHDSMM-UHFFFAOYSA-J [Sn+4].[O-]P(=O)OP([O-])=O.[O-]P(=O)OP([O-])=O Chemical compound [Sn+4].[O-]P(=O)OP([O-])=O.[O-]P(=O)OP([O-])=O LVOWNHWJMHDSMM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- HJMZMZRCABDKKV-UHFFFAOYSA-N carbonocyanidic acid Chemical group OC(=O)C#N HJMZMZRCABDKKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 150000004697 chelate complex Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097265 cysteamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 description 1
- 238000005831 deiodination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N indium-111 Chemical compound [111In] APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- 229940055742 indium-111 Drugs 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000007527 lewis bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- GXKFQRIXNVRMBL-UHFFFAOYSA-J tetrasodium 2-(diphosphonomethyl)butanedioate Chemical compound P(=O)(O)(O)C(C(CC(=O)[O-])C(=O)[O-])P(=O)(O)O.[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].P(=O)(O)(O)C(C(CC(=O)[O-])C(=O)[O-])P(=O)(O)O GXKFQRIXNVRMBL-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- KGEJIWAEGNHHQL-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;hydroxy-[1,3,3-tris[hydroxy(oxido)phosphoryl]propyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CC(P([O-])([O-])=O)P([O-])([O-])=O KGEJIWAEGNHHQL-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1045—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants
- A61K51/1048—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants the tumor cell determinant being a carcino embryonic antigen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1045—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants
- A61K51/1057—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants the tumor cell being from liver or pancreas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/866—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof involving immunoglobulin or antibody fragment, e.g. fab', fab, fv, fc, heavy chain or light chain
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Description
92075
Menetelma teknetium-99m:llå leimatun elinspesifisen aineen valmistamiseksi
Tama keksinto koskee menetelmåå teknetium-99m:llå 5 leimatun elinspesifisen aineen valmistamiseksi, sen val- mistamiseen soveltuvaa testivålineistoå ja leimattua elin-spesifista ainetta sisåltavåå diagnostista valmistetta.
Milsteinin ja Kdhlerin, jotka julkaisivat vuonna 1975 menetelmån, jossa yhdistetSån vasta-aineita eritta-10 via hiiren B-lymfosyyttejå hiiren myeloomasoluihin ja saa-tetaan naiden kahden solun fuusiotuote, hybrid!, kasvamaan edelleen ja tuottamaan vasta-ainetta, uraa uurtavien toi-den mukaisesti on mahdollista eristaå lukuisten muodostu-vien hybridien joukosta se, joka tuottaa spesifisyydel-15 taan tietynlaista vasta-ainetta. NSitå monoklonaalisia vasta-aineita, jotka tunnistavat vain tietyn vastaavalla antigeenilla olevan epitoopin, kaytetaan nykyisin melko paljon immuuniskintigrafiassa. Kasvaimiin liittyvien anti-geenien vastaiset monoklonaaliset vasta-aineet soveltuvat 20 kasvainten sijainnin diagnosoimiseen samoin kuin uusiutu-misten ja etapesakkeiden osoittamiseen. Vasta-aineet tay-tyy tåtS vårten leimata radioaktiivisesti, jotta voitai-siin soveltuvia radiologisia kuvantamismenetelmiå kåytta-mållM todeta, esiintyyko elimistbsså antigeenia sisåltavå 25 kasvain. Radiologisessa diagnosoinnissa nykyisin yleisim- min kåytetyistå radionuklideista ovat jodi-isotoopit yk-sinkertaisimmin kåytettåvissS proteiinien leimaamiseen. NSistå tayttaa jodi-123 parhaiten kaytånnbn vaatimukset, kuten hyvån toteamisherkkyyden ja pienen sMteilykuormituk-30 sen, silla se låhettåH pelkkaa γ-sSteilya ja silla on edul-linen γ-energia 159 keV. Sen suhteellisen lyhyt puoliintu-misaika, 13,2 tuntia, ja ennen kaikkea sen hiukkaskiihdy-tinta vaativa valmistus, joka johtaa myos suhteellisen korkeaan hintaan, rajoittavat voimakkaasti jodin-123:n 35 kayttoa vasta-aineiden leimaamiseen.
92075 2
Jodi-123:11a, joka energialtaan gammakameroille epåsuotuisan γ-såteilyn ja såteilykuormituksen kannalta epatoivottavan såteilyn vuoksi ei ole ideaalinen radionuk-lidi in vivo -diagnostiikkaan, tehdaan paljon vasta-aine-5 leimauksia, koska jodi-131:a voidaan valmistaa edullises-ti aktiivisuuspitoisuudeltaan suurena ja ominaisaktiivi-suudeltaan riittåvånå ja sita kautta' on saatavissa aikaan suhteellisen yksinkertainen ja edullinen leimaaminen.
Kaikkien jodilla leimattujen vasta-aineiden ratkai-10 sevana epåkohtana on se, etta radioaktiivinen jodi lohkeaa osittain in vivo vasta-aineista dejodausprossien kautta ja esiintyy sitten elimistosså jodidina, joka toisaalta va-rastoituu kilpirauhaseen ja toisaalta kohottaa tausta-aktiivisuutta, sillå jodidi poistuu suhteellisen hitaasti 15 veresta. Annettaessa jodileimattuja vasta-aineita taytyy tutkittavan henkilon kilpirauhanen joka tapauksessa suo-jata ennalta. Jodilla leimattujen vasta-aineiden tiettyna etuna on se, etta niiden varastoituminen maksaan ja munu-aisiin on tavanomaisena tutkimusajankohtana selvasti va-20 håisempåå kuin samanlaisten, mutta muilla radionuklideilla leimattujen vasta-aineiden.
^^In:ia on viime aikoina alettu kSyttaa paljon vasta-aineleimauksiin. Metallisena alkuaineena ei indium, toisin kuin jodi, ole ilman muuta sidottavissa proteiinei- ^ hin. Siihen tarvitaan bifunktionaalisia kelaatinmuodosta- jia, jotka toisaalta muodostavat kovalenttisen sidoksen proteiinin kanssa ja toisaalta pystyvSt sitomaan kationi- na esiintyvan indiumin voimakkaan kompleksin muodostavan ryhman kautta vasta-aineeseen. Tahan tarkoitukseen useim- . min kåytettava kompleksinmuodostaja on dietyleenitriamii- • « nipentaetikkahappo (DTPA). DTPA saatetaan reagoimaan bi-syklisenå anhydridina vasta-aineen kanssa. Talloin tapah-tuu ensin kovalenttisen amidisidoksen muodostuminen proteiinin paateasemassa olevien aminoryhmin kanssa, minka jalkeen reaktio veden kanssa vapauttaa DTPAtn jaljella 35 3 92075 olevan funktionaalisen happoryhmån. Vasta-aineeseen, josta on siten muodostettu johdannainen, voidaan sitten sitoa lujasti radionuklidi, joka lisStaan joukkoon ^^In-sitraat-tina. Indium tulee lisåtå labiilina kompleksiyhdisteena, 5 sillå muuten se saostuisi tarvittavien pH-arvojen vallites-sa. DTPA:n bisyklinen anhydridi ei ole paras mahdollinen reagenssi, silla siile voi bifunktionaalisuutensa takia tapahtua inter- ja intramolekulaarisia kytkeytymisreakti-oita.
Galliumilla ei indiumiin verrattuna ole etuja, mutta sen sijaan pyrkimyksena on potentiaalisten diagnos-tisten valmisteiden leimaaminen teknetium-99m:11a, silla ^mTc:stå on tullut suotuisien fysikaalisten ominaisuuk-siensa (hiukkassåteilyn puuttuminen, γ-sSteilyenergia 15 140 keV ja puoliintumisaika 6 tuntia) ja niihin liittyvån pienen sateilykuormituksen ansiosta tårkein radionuklidi radiologisessa diagnostiikassa.
Teknetium-99m, jota on saatavissa nuklidigeneraat-toreista, esiintyy ensin perteknetaattina, joka sopii sel-20 laisenaan esimerkiksi kilpirauhas- ja aivoskintigrafiaan. Muiden elinten skintigrafia teknetium-99m:aa kayttåen onnistuu tiettyjen "kuljettaja-aineiden" avulla, joilla on toisaalta kyky sitoa teknetiumia ja jotka toisaalta saavat aikaan radionuklidin hyvin selektiivisen rikastumi-25 Sen kohde-elimeen. Tahan tarkoitukseen on tahSn asti kay-tetty etupååsså aineita, jotka voidaan suoraan leimata teknetium-99m:11a ja ovat voimakkaasti elinspesifisia.
Niiden lisåksi on olemassa kuitenkin joukko aineita, jotka tosin ovat hyvin elinspesifisia, mutta eivat ole suoraan 30 leimattavissa. Nama aineet voivat o11a proteiineja (fibri-'.V. nogeeni, ihmisen seerumialbumiini) , entsyymeja (strepto- kinaasi, laktaattidehydrogenaasi), sokereita (dekstraani, glukoosi) tai myos polymeereja. Niihin kuuluu myos pieni-molekyylisiS aineita, kuten rasvahappoja, jotka sydamen 35 suuren energiantarpeen takia rikastuvat sydånlihaskudok-seen.
» 4 92075
Elinspesifisen "kuljettaja-aineen" leimaamiseksi teknetiuxn-99m: 11a tåytyy nuklidigeneraattorista eluoitunut perteknetaatti saattaa ensin alemmalle hapetusasteelle.
Tåssa pelkistetyssa muodossaan muodostaa teknetium enemmån 5 tai våhemmån stabiileja yhdisteitS elinspesifisen aineen kanssa. Skintigrafisiin luukuvauksiin kaytetaan esimerkiksi S 9m
Tc-fosforihappojohdannaisia, ennen kaikkea orgaanisia fosfonihappoja. Niinpa EP-julkaisussa 0 002 485 kuvatussa leimausyksikossa esiintyy elinspesifisenå "kuljettaja-10 aineena” 3,3-difosfono-1,2-propaanidikarboksyylihapon nat-riumsuola. EP-julkaisussa 0 108 253 kuvataan ^mTc-tri-ja -tetrafosfonihappojen kayttoa erityisesti maksan skin- 9 Qin tigrafisiin RES-kuvauksiin. Tc:n kompleksia dietyleeni-triamiinipentaetikkahapon (DTPA) kanssa kaytetaan munuais-15 sairauksien ja aivojen patalogisten prosessien diagnosoin-tiin.
Koska esimerkiksi vasta-aineiden suora leimaaminen teknetiumilla ei ole mahdollista, on yritetty saada aikaan, samoin kuin indi\amilla leimaamisen ollessa kyseesså, vasta-20 aineiden stabiili leimaaminen teknetiumilla kayttamålla apuna bifunktionaalisia kompleksinmuodostajia. Teknetium-leimaamisen erityisongelmana on se, etta reaktioliuokses-sa on normaalisti lasna tina(II)ioneja. Tina(II) on tahån asti ollut ainoa pelkistin, joka on mahdollistanut pertek-25 netaatin nopean ja kvantitatiivisen muuttumisen huoneen lampotilassa alemmalle ja siten reaktiiviselle hapetusasteelle. Pelkistetyn teknetiumin rinnalla lasnS olevat tina(II)- ja tina(IV)ionit kilpailevat vasta-aineeseen kytketyn kompleksin sitoutumiskohdista, niin etta komplek-30 sinmuodostajaa taytyy joko kåyttaa ylimaårin, mika voi . · · vaikuttaa vasta-aineen spesifisiin ominaisuuksiin, tai sitoutumattoman teknetiumin ja tinan muodostama kolloidi johtaa epatoivottavaan radioaktiivisuuden varastoitumi-seen muihin elimiin.
35 US-patenttijulkaisussa 4 479 930 kuvataan syklis- ten DTPA- ja EDTA-anhydridien kåyttdå kelatointiaineina » 4 5 92075 ^^In:n ja *^Ga:n lisåksi myos 99mTc:lle. EP-julkaisussa 0 035 765 kuvataan deferoksamiinin kayttoa korapleksointi-aineen teknetium-99m:n sitoraiseksi proteiineihin. Kansain-vålisesså patenttihakemuksessa WO 85/3063 kuvataan vasta-5 aineessa olevien osittain pelkistettyjen disulfidisiltojen saattamista reagoimaan tetrakloorinitridoteknetaatin natri umsuolan kanssa, joka tåytyy valmistaa ennalta pertekne-taatin ja natriumatsidin vålisellå reaktiolla. EP-hake-musjulkaisun 0 194 8653 mukaan kåytetåan samoin vasta-10 ainefragmentteihin pelkistyksellå muodostettuja vapaita tioliryhmia kelaattikompleksin, joka on verrattain vaikeas-ti syntetisoitavissa oleva ^(7-maleimidoheptyyli)imino-bis(etyleeninitrilojytetraetikkahappo, sitomiseen. Komp-leksin kytkeminen vasta-aineeseen tapahtuu SH-ryhmien 15 reaktiolla kompleksiyhdisteen maleimidiosassa olevan kak- soissidoksen kanssa, kun taas radioaktiivinen metalli-ioni kompleksoidaan nitriloetikkahapporyhman kautta.
Yksinkertaisempia menetelmia vasta-aineiden tai Q Om vasta-ainefragmenttien leimaamiseksi Tc:lla kuvataan 20 EP-julkaisussa 0 005 638 ja US-patenttijulkaisussa 4 478 815. Niissa kåytetaan tina(II)suoloja ylimaårin di-sulfidisiltojen pelkistavån katkaisun ja lisatyn ^Tc-perteknetaatin pelkistyksen tekemiseksi samanaikaisesti. Yleensa -S-S-sidoksen katkaisuun tarvitaan pitkahkdja 25 inkubointiaikoja (24 tuntia), jolloin F(ab')2~fragmentit pilkkoutuvat osittain F (ab* )-fragmenteiksi. Uuderomassa kirjallisuudessa /esimerkiksi Journal of Nuclear Medicine 27 (1986) 685 - 693 ja 1315 - 1320 seka International Journal of Nuclear Medicine Biology 12 (1985) 3-87 osoi-30 tetaan, ettå naiden kahden fragmentin suhde riippuu « « ·· "tinausreaktiosta" ja ettå naiden kahden komponentin suh- Q Qm de ei ^Tc-leimauksen jålkeen enåå muutu mainittavasti, Q Otti jolloin pååkomponenttina on Tc-leimattu F(ab')· Kaikis-sa tapauksissa on leimattu F(ab')-fragmentti tåytynyt jål-kipuhdistaa, sillå huolimatta 30 minsn reaktioajasta ei . ole saavutettu perteknetaatin kvantitatiivista reagointia.
6 92075 Tåhån asti ei ole ollut mahdollista valmistaa edella kuvatuilla leimausmenetelmillå valmisteita, joita voitaisiin kåyttåå rutiininomaisesti ilman tyolåitå menet-telyvaiheita.
5 Nyt on keksitty menetelmå teknetium-99m:11a leima- tun elinspesifisen aineen valmistamiseksi, jossa menetel-måsså elinspesifiseen aineeseen tax esikåsiteltyyn tai teknetium-99m-kompleksinmuodostajaan kytkettyyn elinspesifiseen aineeseen sekoitetaan perteknetaatti-99m:åå ja 10 kompleksia stabiloivaa pelkistintå.
Tallå tavalla voidaan leimata teknetium-99m:llå sellaisia elinspesifisiå aineita ("kantaja-aineita’’) , joiden molekyylisså esiintyy våhintåån yksi funktionaali-nen ryhmå, jolla on kompleksoitumisominaisuuksia. Useimmi-15 ten tållaisten ryhmien yhteydesså on kyse atomeista tai ioneista, jotka toimivat elektroniparin luovuttajina (Lewis-emåkset). Tållainen kompleksin muodostumisen ai-kaansaava ryhmå on esimerkiksi ryhmå -SCN, -NH2, -NHR, -nr2, -COO-, -OH, =S, -SH, tai -NO.
20 Tållaisten, funktionaalisia kompleksinmuodostus- ryhmiå sisåltåvien aineiden edustajista mainittakoon esimerkiksi: proteiinit (ryhmiå -NH-, -NH2 tai -COO-), ent-syymit (ryhmiå ~NH2, -OH tax -P=0), sokerit (-OH-ryhmiå) tai polymeerit, joissa on vastaavia funktionaalisia ryhmiå 25 sisåltåviå sivuketjuja.
Ellei leimattavassa yhdisteesså ole tållaista funk-tionaalista ryhmåå, tåytyy aine - ennen leimaamista -"esikåsitellå" tai kytkeå sopivaan kompleksinmuodostajaan.
"Esikåsittelyksi" ymmårretåån keksinnon yhteydesså 30 sellaiset toimenpiteet, jotka johtavat funktionaalisen « ryhmån, jolla on kompleksinmuodostusominaisuuksia, esiin-tymiseen leimattavassa molekyylisså. Vasta-aineet sisål-tåvåt esimerkiksi disulfidisiltoja. Nåmå kaksi kovalent-tisesti toisiinsa sitoutunutta rikkiatomia eivåt kuiten-35 kaan tåsså muodossa pysty kompleksoimaan teknetium-99m:åå.
7 92075
Jos disulfidisilta kuitenkin pelkistetåån, syntyy kaksi SH-ryhmåå, jotka puolestaan ovat erinomaisia kompleksi-ligandeja ja teknetium-99m:lie ja sitoutuvat tShån hyvål-lå saannolla.
5 Toisena mahdoliisuutena sitoa teknetium-99m elin- spesifisiin aineisiin, joissa ei ole kompleksin muodos-tavia funktionaalisia ryhmia, on tållaisen funktionaali-sen ryhman lisååminen molekyyliin tai kompleksointiaineen kemiallinen sitominen molekyyliin.
10 Keksinnon eraanå ydinkohtana on se, etta leimattava aine ei suoraan joudu kosketukseen pelkistimen - edulli-sesti tina(II)suolan - kanssa. Tina(II)suola sekoitetaan ensin erikseen sopivan reaktiokumppanin kanssa, jolloin muodostuu kompleksia stabiloiva pelkistin. Reaktiokumppani 15 voi olla fosforiyhdiste, kuten esimerkiksi fosfonaatti tai pyrofosfaatti, yleisesti hyva kompleksinmuodostaja, kuten esimerkiksi etyleenidiamiinitetraetikkahappo, tai jokin muu reagenssi, joka reagoi tina(II):n kanssa sillå taval-la, etta se pitåå tina(II):n fysiologisella pH-alueella 20 (6-8) liuoksessa ja pelkistimen siten toimintakykyisessa tilassa (kompleksia stabiloiva pelkistin).
Tama menetelma osoittautuu erityisen kiintoisaksi vasta-aineiden teknetium-99m-leimaamisen kannalta. Vasta-aineen tai F(ab')2"vasta_alnefra9mentln S-S-sidosten osit-“ 25 tainen pelkistys voidaan tehda huoneen lampStilassa anta- malla heikkojen pelkistimien vaikuttaa siihen våhån aikaa (elinspesifisen aineen esikasittely). Erityisen hyvin so-veltuvia pelkistimia ovat monotiolit, kuten 2-merkapto-etanoli ja 2-merkaptoetyyliamiini (kysteamiini). Taten 30 saadaan reaktiokykyisia vasta-ainemolekyyleja, jotka ei-vat ole menettåneet immunologista reaktiivisuuttaan ei-vatkå fragmentoituneet pienemmiksi fragmenteiksi. Peri-aatteessa vasta-aineen tai F(ab')2_vasta-ainefra9Iftentin osittaiseen pelkistykseen soveltuvat kaikki pelkistimet, 35 jotka pitkåhkonkin vaikutusajan kuluessa katkaisevat vain • · 8 92075 osan S-S-sidoksista eivåtkå johda vasta-ainekomponentin fragmentoitumiseen. Tållaisen pelkistimen vaikutusajan vasta-ainekomponenttiin ei tarvitse olla tuntia pidempi. Yleenså jo 10 - 30 min:n kuluttua on rauodostunut niin 5 paljon SH-ryhmiå, etta teknetium-99m-kationeja sitoutuu riittåva måara. Sitten ylimååråinen pelkistin erotetaan pois, ja osittain pelkistetty vasta-aine yhdistetåån pus-kuroituun liuokseen (esimerkiksi 0,02 M fosfaattiliuos, pH 7,2), jaetaan annoksiksi, ja kylmåkuivataan heti. Tål-10 loin tåytyy eståå vapaiden tioliryhmien hapettuminen ta-kaisin ilman hapen vaikutuksesta. Kylmåkuivattu vasta-aine, joka puskurisuoloja lukuun ottamatta ei sisållå li-såaineita ja joka såilytetåån kåyttåmållå typpeå suoja-kaasuna, såilyy muuttumattomana jååkaapin låmpotilassa 15 (-5 - +5°C) viikkoja; se liukenee moitteettomasti uudel- leen lisåttåesså isotoonista natriumkloridiliuosta.
Siten valmistettu, osittain pelkistetty vasta-ainekomponentti (esikåsitelty elinspesifinen aine) on sitten helppo leimata teknetium-99m:llå lisååmållå siihen 20 perteknetaatin ja tina(II)fosfonaatin tai -pyrofosfaatin seosta. Erityisen edullista on kåyttåå tina(II)fosfonaat-tina difosfonaattia, trifosfonaattia tai tetrafosfonaat-tia. Erityisen hyviksi ovat osoittautuneet metaanidifos-fonihapon, aminometaanidifosfonihapon, 3,3-difosfonopro-: 25 pionihapon, 3,3-difosfoni-l,2-propaanidikarboksyylihapon ja propaani-l,l,3,3-tetrafosfonihapon tina(II)suolat. Nåi-tå tinapitoisia fosfonaattikomplekseja kuvataan EP-julkai-suissa 0 002 485 ja 0 108 253, ja niitå kåytetåån laajas-ti teknetiumleimausvålineinå luusto- ja maksaskintigra-30 fiassa. Tina(Il)pitoinen pyrofosfaatti on samoin soveltu- •« • va, kun taas dietyleenitriamiinipentaetikkahapon tina- (Il)suola on soveltumaton.
Kåyttovalmiin diagnostisen valmisteen aikaansaa-miseksi voidaan ensin liuottaa kylmåkuivattu vasta-aine-35 komponentti teknetium-99m-perteknetaattiliuokseen ja saada 9 92075 sitten aikaan teknetiumin pelkistyminen ja sitoutuminen vasta-aineeseen lisMéimallå tina(II)komponentin liuosta.
Diagnostinen valmiste voidaan kuitenkin valmistaa myos silla tavalla, ettå vasta-ainekomponentti liuotetaan 5 ensin tina(Il)pitoiseen liuokseen ja leimataan sen jalkeen vasta-aine teknetiumilla lisaamallå teknetium-99m-tertek-netaattiliuosta.
Diagnostisen valmisteen, joka sisaltaa teknetium-99m:llå leimattua elinspesifista ainetta, valmistamiseksi 10 on tarkoituksenmukaista koota testivålineisto, joka sisaltaa kaksi erillistå, edullisesti kylmåkuivattua komponent- tia, joista toinen sisaltaa elinspesifista ainetta tai 9 9iti esikasiteltyå elinspesifista ainetta tai Tc-kompleksin- muodostajaan kytkettyå elinspesifista ainetta mahdollises- 15 ti seoksena puskurin kanssa ja toinen kompleksia stabiloi- vaa pelkistintå, edullisesti kompleksia stabiloivaa tina- (Il)suolaa, joka tarvitaan teknetiumin pelkistykseen ja sitomiseen elinspesifiseen aineeseen. Erityisen hyvaksi on osoittautunut testivålineisto, jossa kylmåkuivattu, 20 mahdollisesti esikasitelty elinspesifinen aine on seoksena puskuriaineena toimivan dinatriumvetyfosfaatin (pH 7,2) kanssa. Siten saadaan lyhyen reaktioajan, esimerkiksi jo 5 min:n, kuluttua låhes kvantitatiivisesti teknetium- 99m:lla leimattu aine, joka sisaltaa alle 1 % vapaata per- 9 9ni : * 25 teknetaattia ja vain sangen pienia maaria Tc:113 lei mattua tina(II)komponenttia epapuhtauksina, niin etteivat jatkopuhdistvismenettelyt ole enåå tarpeellisia.
Elinspesifisen aineen ja tina(II)komponentin pak-kaaminen erikseen mahdollistaa kylmakuivatun valmisteen 30 såilymisen muuttumattomana. Siten saadaan elinspesifisen ” aineen nopea, ongelmaton ja moitteeton leimaus. Pertekne- taatin pelkistykseen tarvittava tina(Il)maara on luonnolli-sesti pieni, muutamien mikrogrammojen luokkaa. Tinapitois-ta fosfonaattia tai pyrofosfaattia lisataån tina(II):n 35 mukaan laskettuna kulloinkin 1 - 100 ^ug, edullisesti 5-10 yug, yhtå ^ug:aa kohden elinspesifista komponenttia stabiilin teknetium-99m-leimauksen aikaansaamiseksi.
10 92075
Keksinnon mukaisesti kaytettavåt tina(II)fosfonaa-tit tai -pyrofosfaatit soveltuvat erityisen hyvin pelkis-tettyjen vasta-aineiden tai pelkistettyjen vasta-ainefrag-menttien leimaamiseen, koska ne muodostavat leimauksen 5 vaatiman neutraalin pH-arvon vallitessa stabiilin komp- leksin, joka sitoo pelkistetyn teknetiumkationin kuitenkin loyhåsti, niin etta se voidaan helposti vaihtaa vasta-aineessa tai sen fragmentissa olevan tioliryhmån kanssa.
Monissa leimausvålineistoissa låsnå olevasta sta-10 bilointiaineesta on etua myos vasta-aineiden leimauksen yhteydesså, sillå se takaa injektoitavan liuoksen pitkåh-kdn såilymisajan. EP-hakemusjulkaisussa 0 141 100 kuvatun N-(4-aminobentsoyyli)glutamiinihapon, jotka voidaan kåyt-tåå luustoskintigrafiassa kåytettåviå difosfonaatteja 15 stabiloivana komponenttina, avulla voidaan saavuttaa tek-netium-99m:llå leimattujen vasta-aineiden erinomainen såilyvyys.
Keksinnon mukaisesti valmistettua teknetium-99m:llå leimattua vasta-ainetta tai sen F(ab')2~vasta-ainefrag-20 menttia kåytetåån edullisesti kasvainten osoittamiseen in vivo. On edullista kåyttåå monoklonaalista vasta-ainetta tai sen F(ab1)2-fragmenttia, jotka reagoivat kas-vaimeen liittyvien antigeenien kanssa.
Esimerkki 1 i 25 20 mg karsinoembryonaalisen antigeenin (CEA) vas- taista monoklonaalista vasta-ainetta BW 431/31, jota kåytetåån paksusuoli-peråsuolisyopien diagnosointiin, puhdis-tettiin lisåaineista, kuten sakkaroosista, dialysoimalla huoneen låmpotilassa ja siirrettiin isotooniseen natrium-30 kloridiliuokseen. Tåtå vasta-ainetta kuvataan DE-hakemus-’· julkaisussa 3 416 774 ja julkaisussa Bosslet et al., Int.
J. of Cancer 36 (1985) 75 - 84.
Sen jålkeen pitoisuutena noin 5 mg/ml esiintyvå vasta-aine saatettiin reagoimaan kaikkiaan 20 mg;n kanssa 35 2-merkaptoetanolia huoneen låmpotilassa (30 min), ja ero-tettiin sen jålkeen ylimååråisestå pelkistimestå tekemållå 11 92075 geelisuodatus Bio-Gel P-2:lla, joka on Bio Rad -yhtion valmistama polyakryyliamidigeeli. 0,02 M fosfaattipusku-riin (pH 7,2) liuotettu vasta-aine jaettiin heti annoksik-si ja kylmåkuivattiin. Kylmåkuivatut naytteet sisålsivåt 5 tåyttoyksikkoå kohden 2 mg vasta-ainetta ja noin 1,4 mg dinatriumvetyfosfaattia.
Teknetium-99m-leimauksen tekemiseksi saatettiin kukin nåyte reagoimaan 7,5 ml:n kanssa perteknetaattilius-ta (kaikkiaan korkeintaan 3 000 MBq, noin 80 mCi). Tina-(ii) komponenttina kåytettiin kylmåkuivattua leimausyksik-koå, joka koostui 5 mg:sta 3,3-difosfonopropionihapon nat-riumsuolaa, 0,1 mg:sta tina(II)kationeja ja 0,5 mg:sta N-(4-aminobentsoyyli)-L-glutamiinihappoa. Tamå seos liuo-tettiin 5 ml:aan fysiologista natriumkloridiliuosta, ja 15 lisattiin heti sen jålkeen (minuutin kuluttua) 0,5 ml tStå liuosta vasta-aineliuokseen, niin ettå kokonaistila-vuudeksi tuli 8 ml. 10 min:n reaktioajan kuluttua mitat-tiin leimaussaanto ohutkerroskromatografisesti, Biogel P-10 -geelisuodatuksella ja korkeapainenestekromatogra-20 fialla (Zorbax GF 250, DuPont).
Yli 95 % teknetium-99m-aktiivisuudesta oli sitou-tunut proteiiniin, noin 1 % oli fosfonaattiin sitoutuneena ja alle 1 % perteknetaattina. Perteknetaatin osuus kasvoi vasta pitkahkon seisotusajan jålkeen uudelleen; noin 6 • ^5 tunnin kuluttua se oli noin 2 %, kun taas fosfonaattiin sitoutunut osuus pysyi muuttumattomana, 1 %:na.
Erilaisissa teknetium-99m:11a leimatuissa vasta-aineissa olevan immuunireaktiivisen osuuden maårittåminen mittaamalla sitoutuminen kasvainsoluihin antoi hyvin yh-30 teensopivia arvoja vastaavien jodi-131:llå ja indium- • « 111:11a leimattujen CEA-vasta-aineiden immuunireaktiivi-suuden kanssa (taulukko 1).
12 92075
Taulukko 1
Radionuklideilla ^^1, ^^in ja 99mTc leimattujen monoklonaalisten vasta-aineiden immuunireaktiivisuuden (%) vertaaminen 5 Monoklonaalinen vasta-aine_^^1__99lnTc BW 431/31 85 75 90 BW 431/26 85 70 95 BW 494/32 65 45 70 18 Taulukossa mainittua monoklonaalista vasta-ainetta BW 431/26 kuvataan DE-hakemusjulkaisussa 3 416 774, jossa siitå kåytetåån merkintaå MAK VIII. Monoklonaalista vasta-ainetta BW 494/32 kuvataan DE-patenttihakemuksessa P 3 531 301.3.
18 Esimerkki 2 (vertailuesimerkki)
Monoklonaalinen vasta-aine BW 431/31 kasiteltiin muuten samalla tavalla kuin esimerkissa 1, mutta sitå ei saatettu reagoimaan 2-merkaptoetanolin kanssa. Vapaita tioliryhmiå tasta syysta sisaltamåttomåsta vasta-aineesta 20 saatiin reaktiossa perteknetaatin kanssa, joka tehtiin yhta suuren tinadifosfonaattimåårån lasna ollessa ja esi-merkin 1 mukaisesti, tuote, jossa vain noin 1 % teknetium-99ifi:sta oli sitoutunut proteiiniin ja suurehko osa (yli 50 %) esiintyi teknetium-99m-difosfonaattina ja jossa pel-• 25 kistetyn, sitoutumattoman teknetiumin (31 %) lisaksi huomattava osa teknetiumista oli vapaassa perteknetaatissa (15 %).
Esimerkki 3
HaimasyopåMn liittyvan limakalvoantigeenin vastai-30 sen monoklonaalisen vasta-aineen BW 494/32 leimaamiseksi teknetium-99m:11a inkuboitiin 20 mg tåtå ainetta, joka oli liuotettu 2 ml:aan isotoonista natriumkloridiliuosta, 0,5 ml:n kanssa l-%:ista kysteamiinihydrokloridin vesiliu-osta 20 min huoneen lampotilassa. KromatografiapylvSållS 35 puhdistettu, muunnettu vasta-aine, joka oli liuotettu 13 92075
Na2HP04-puskuriliuokseen, kylmåkuivattiin 2 mg:n annoksi- na. Vasta-aineen teknetiumleimaukseen tarvittavana tina- (Il)komponenttina kåytettiin pyrofosfaattileimausvålineis- t5å, joka sisalsi 7,7 mg Na4P207:a ja 1,03 mg tina(II)- 5 kloridia pakkausta kohden. Yhden pakkauksen sisålto liuo- tettiin 10 ml:aan fysiologista natriumkloridiliuosta, ja lisattiin 0,25 ml tåtå liuosta, joka måårå vastaa noin 2+ 14 yug:a sn :a, vasta-aineeseen, joka oli ennalta liuo-tettu noin 8 ml:aan perteknetaattiliuosta (noin 2 000 MBq). 10 Noin 10 min:n reaktioajan jålkeen annettiin terveille rotille kullekin laskimonsisåisesti 0,1 ml liuosta, jonka koostumus oli seuraava: 25 ^,ug mab:ta 2,25 ^ug Na4P20^:a 15 0,175 ^ug tina(II):a ja noin 18 ^ug Na2HP04~puskuria.
Jakautuminen elimiin 24 tunnin kuluttua injektoin-nista (p.i.) esitetåån taulukossa 2. Siitå kåy ilmi, ettå varastoituminen luihin, kilpirauhaseen ja mahalaukkuun 20 on sangen våhåistå ja arastoituminen muihin elimiin on vertailukelpoinen jodi-131:llå leimatun vasta-aineen kans-sa. Teknetium-99m:llå leimatulle vasta-aineelle BW 494/32 mitattiin suurempi immuunireaktiivisuusarvo (vertaa tau-lukko 1) kuin jodi-131:llå tai indium-111:llå leimatuille • > • 25 vasta-aineille. 1 < 14 92075
Taulukko 2 99rnTc- ja ^^I-mab 494/32:n jakautuminen elimiin normaaleissa Wistar-rotissa 24 tuntia p.i. (% annetusta annoksesta elintå, tai g:aa kudosta kohden) 5
Elin 99mTc
Maksa %/g 0,49 0,23
Keuhkot 0,82 0,48
Perna 0,65 0,30 10 Munuaiset 4,25 0,70
Luut 0,57 0,20
Veri 1,97 0,92
Lihas 0,12 0,08 15 Maha %/koko elin 0,38 2,50
Kilpirauhanen 0,05 4,85
Suolisto 3,83 4,62
Virtsa 24,5 49,3
Esimerkki 4 20 50 mg samoin CEA:n vastaista monoklonaalista vasta- ainetta BW 431/26 pelkistettiin osittain kåsittelemållå 2-merkaptoetanolilla, puhdistettiin ja kylmåkuivattiin 2 mg:n annoksina fosfaattipuskurin (pH 7,2) låsnå ollessa.
Teknetium-99m-leimaus tehtiin muuten maksaskintig- : 25 rafiaan kåytettåvållå leimausyksikdllå, joka koostuu 13,5 mg:sta 1,1,3,3-propaanitetrafosfonihappotetranatrium- suolaa ja 0,6 mg:sta tina(II)klorididihydraattia. Yksi leimausyksikko liuotettiin 10 ml:aan isotoonista NaCl- liuosta, ja lisåttiin 0,5 ml tåtå liuosta, joka måårå vas-2+ 30 taa 15 ^ug:a Sn :a, kylmåkuivattuun vasta-aineeseen. Sen . jålkeen lisåttiin perteknetaattiliuosta (3000 MBq) kirk- kaaseen vasta-aine-tina(II)suolaliuokseen, ja annettiin Q Qm
Tc:lla leimattu vasta-aine laskimonsisåisesti karvatto-mille hiirille, joilla oli istutettu ihmisen paksusuoli-35 syopå. Kasvain oli jo 24 tunnin kuluttua injektoinnista hyvin havaittavissa skintigrafisesti. Taulukko 3 osoittaa 15 92075 tSmån vasta-aineen varastoitumisen kasvaimeen ja jakautu- 131 misen elimiin karvattomassa hiiressa ja sen, etta 1:11a, ^^Intllå ja 99mTc:lla leimatut valmisteet ovat keskenåan vertailukelpoisia.
5 Taulukko 3 "^^1-, ^^In- ja 99mTc-mab 431/26 :n rikastuminen kasvaimeen ja jakautuminen elimiin karvattomissa hiirissa (n = 2), joilla oli ihmisen paksusuolisyopå, ajan funktiona.
10 Aika injektoinnista 131i lllIn 99raTc (tuntia)_17 48 17_48 17_30
Kasvain %/g 14,9 8,8 9,8 13,0 11,0 14,9
Maksa %/g 4,6 3,0 8,5 8,4 7,2 5,4
Munuaiset %/g 3/4 1,9 12,2 16,4 10,6 7,7 15 Lihas %/g 1/3 0,84 1,4 1.2 0,9 1,0
Veri %/ml 14,6 13,0 20,5 9,2 17,0 15,0
Luut: kokonais-% 1/8 1/7 4,7 4,3 2,4 2,1
Esimerkki 5 20 mg monoklonaalisen vasta-aineen 431/31 Ftab'^” 20 fragmenttia inkuboitiin 15 min låmpotilassa 4°C 1 ml:n kanssa l-%:ista kysteamiinihydrokloridiliuosta. Vasta-aine-fragmentti, josta oli poistettu ylimaarainen pelkistin, kylmåkuivattiin yhdessS fosfaattipuskurin kanssa. Tekne-tiumleimaukseen kaytettiin leimausyksikkbå, joka koostui • nc • 13,0 mgssta 3,3-difosfono-l,2-propaanidikarboksyylihapon tetranatriumsuolaa, 0,23 mg:sta tina(Il)oksidia ja 1,0 mg:sta (N-(4-aminobentsoyyli)-L-glutamiinihapon mononat ri umsuolaa , josta kaytettiin 1/20 liuotettuna 0,5 ml:aan fysiologista keittosuolaliuosta. Leimattu vas-^ ta-ainefragmentti (ominaisaktiivisuus 1 000 MBq/mg) ei sisåltanyt kaytannbllisesti katsoen ollenkaan pertekne- 9 9ltl taattia, mutta sisalsi hieman enemman (noin 3 %) Tc-difosfonaattia. Immuunireaktiivisuus oli 60 %.
16 92075
Esimerkki 6
Proteiinin leimaaminen 99mTc:llå 250 mg IgG:ta liuotettiin pitoisuudeksi 10 mg/ml isotooniseen natriumkloridiliuokseen. Tata liuosta inku-5 boitiin noin 30 min låmpotilassa 4 - 25°C 2-merkaptoeta- nolin (0,5 - 1 ml) lisaamisen jalkeen. Sen jalkeen pelkis-tetty immunoglobuliini puhdistettiin tekemållå geelisuo-datus polyakryyliamidigeelipylvaalla (Bio-Gel P-2, Bio Rad) kåyttamalla eluenttina 0,02 M dinatriumvetyfosfonaat-10 tiliuosta (pH 7,2). Erotetun puhtaan IgG-fraktion pitoi-suus såådettiin samalla fosfaattipuskurilla laimentamalla arvoo- 4 mg IgG:ta/ml (noin 3 mg Na2HP04:a/ml), ja kylmå-kuivattiin tåmå liuos 0,5 ml:n annoksina.
Naytteen (2 mg IgG:tå) leimaamiseksi Tc:lla 15 liuotettiin kylmakuivaustuote 1 ml:aan tina(Il)metaanidi-fosfonaattiliuosta (pH 7), joka saatiin liuottamalla lei-mausyksikko, joka koostui 2,6 mg:sta metaanidifosfonihapon natriumsuolaa ja 0,04 mg:sta tina(II)kloridia, 5 ml:aan isotoonista natriumkloridiliuosta. Sen jalkeen joukkoon Q Qm 20 lisåttiin 4 - 9 ml Tc-perteknetaattiliuosta (noin 1 000 MBq). Noin 5 min:n reaktioajan kuluttua saatiin 9 9rn
Tc-leimattu IgG, jossa yli 95 % teknetiumista oli si-tout uneena proteiinin, alle 1 % fosfonaattiin ja alle 1 % vapaana perteknetaattina. Leimattu IgG oli stabiili 3 tun-• 25 tia valmistuksen jalkeen. Vasta pitkShkojen seisotusaiko- jen kuluttua oli liuoksessa jalleen havaittavissa vapaata perteknetaattia.
Esimerkki 7 1,4,8,11-tetra-atsasyklotetradekaanin (syklaamin) 30 leimaaminen ^9mTc:lla [ 8 mg syklaamia liuotettiin 0,5 ml:aan isotoonista keittosuolaliuosta, ja såådettiin liuoksen pH arvoon 11 kåyttåmållå 0,1 N NaOH-liuosta. Tåhån liuokseen lisåttiin 1 ml tina(II)-1,1,3,3-propaanitetrafosfonaattiliuosta 35 (pH = 6), joka saatiin liuottamalla leimausyksikko, joka 17 92075 koostui 2,9 mg:sta 1,1,3,3-propaanitetrafosfonihapon nat-riumsuolaa ja 0,12 mg:sta tina(II)klorididihydraattia, 5 ml:aan isotoonista natriumklorid!liuosta. Sen jalkeen • · ♦ Q Qtn joukkoon lisåttiin noin 590 MBq Tc-perteknetaattiliuos-5 ta (noin 0,3 ml), ja annettiin seoksen seistå 5 min huo- neen låmpotilassa. Leimatun syklaamin saanto oli yli 98 %, jolloin alle 1 % teknetiumista oli vapaana perteknetaat-tina tai fosfonaattiin sitoutuneena. Leimattu liuos sailyi useita tunteja.
10 Esimerkki 8
Pyrofosfaatin leimaaminen ^mTc:lla 10 mg pyrofosfaattia liuotettiin 1 ml:aan 0,9-%:ista keittosuolaliuosta, ja lisåttiin liuokseen 1 ml tina(II)- 1,1,3,3-propaanitetrafosfonaattiliuosta (katso esimerkki 7).
15 Tahån liuokseen lisåttiin 1 ml perteknetaattiliuosta (noin 300 MBq), ja annettiin seoksen seistå 5 min huoneen lampotilassa. Pyrofosfaatti leimautui 50-%:isesti 99m
Tc:llå. Leimatun fosfonaatin osuus oli alle 10 %. 1 ·
Claims (10)
1. Menetelmå teknetium-99m:11a leimatun vasta-ai-neen tai F(ab')2-vasta-ainefragmentin valmistamiseksi, 5 tunnettu siitå, ettå esikasitelty vasta-aine tai F(ab') 2-vasta-ainefragmentti saatetaan reagoimaan pertek-netaatti-99m:n ja pelkistavåna aineena toimivan tina(II)-fosfonaatin tai -pyrofosfaatin kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, 10 tunnettu siitå, ettå tina(II)fosfonaattina kåyte-tåån difosfonaattia, trifosfonaattia tai tetrafosfonaat-tia.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelma, tunnettu siitå, ettå kåytetåån metaanidifosfoniha- 15 pon, aminometaanidifosfonihapon, 3,3-difosfono-l,2-propaa-nidikarboksyylihapon tai propaani-1,1,3,3-tetrafosfoniha-pon tina(II)suolaa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå kåytetåån monoklonaalista 20 vasta-ainetta tai sen F(ab')2-fragmenttia.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå kåytetåån kasvaimeen liitty-vien antigeenien vastaista vasta-ainetta tai sen F(ab')2- . fragmenttia.
6. Testivålineisto, jota kåytetåån patenttivaati muksen 1 mukaisessa menetelmåsså, tunnettu siitå, ettå se koostuu kahdesta erillisestå, kylmåkuivatusta komponent ista, joista toinen sisåltåå vasta-ainetta tai F(ab')2-vasta-ainefragmenttia ja toinen pelkiståvånå ainee-.30 na toimivaa tina(II)fosfonaattia tai -pyrofosfaattia, joka ‘ tarvitaan teknetiumin pelkiståmiseen ja sitomiseen esikå- siteltyyn vasta-aineeseen tai F (ab') 2-vasta-ainefragment-tiin. 92075
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen testivalineisto, tunnettu siita, ettå kylmakuivattu vasta-ainekom-ponentti on seoksena puskuriaineena kåytettavån dinatrium-vetyfosfaatin kanssa.
8. Menetelma diagnostisen valmisteen valmistamisek- si, tunnettu siitM, ettå liuotetaan ensin vasta-ainetta tai F(ab')2-vasta-ainefragmenttia sisaltava kompo-nentti teknetium-99m-perteknetaattiliuokseen ja suorite-taan sitten teknetiumin pelkistys ja sitominen vasta-ai-10 neeseen tai Fiab')2-vasta-ainefragmenttiin lisaamalla pel-kistavanå aineena toiroivaa tina(II)fosfonaattia tai -pyro-fosfaattia.
9. Menetelma diagnostisen valmisteen valmistamisek-si, tunnettu siita, etta liuotetaan ensin vasta-15 ainetta tai F (ab') 2-vasta-ainefragmenttia sisMltava kompo-nentti pelkiståvana aineena toimivan tina(II)fosfonaatti-tai -pyrofosfaattiliuokseen ja leimataan sitten vasta-aine tai F (ab') 2-vasta-ainefragmentti teknetiumilla lisaamalla teknet ium-9 9m-perteknetaatt i1iuost a.
10. Patenttivaatimuksen 8 tai 9 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta tina(II)fosfonaattia tai -pyrofosfaattia kåytetaån, tina(II):n mukaan laskettuna, kulloinkin 1 - 100 μql edullisesti 5-10 μg, 1 mg:aa . kohti vasta-ainetta tai F(ab' )2-vasta-ainefragmenttia ta- 25 mån leimaamiseksi pysyvåsti teknetium-99m:11a. 92075
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3642173 | 1986-12-10 | ||
| DE3642173 | 1986-12-10 | ||
| DE19873728599 DE3728599A1 (de) | 1986-12-10 | 1987-08-27 | Verfahren zur herstellung einer mit technetium-99m-markierten organspezifischen substanz |
| DE3728599 | 1987-08-27 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI875396A0 FI875396A0 (fi) | 1987-12-08 |
| FI875396L FI875396L (fi) | 1988-06-11 |
| FI92075B FI92075B (fi) | 1994-06-15 |
| FI92075C true FI92075C (fi) | 1994-09-26 |
Family
ID=25850190
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI875396A FI92075C (fi) | 1986-12-10 | 1987-12-08 | Menetelmä teknetium-99m:llä leimatun elinspesifisen aineen valmistamiseksi |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5116596A (fi) |
| EP (1) | EP0271806B2 (fi) |
| JP (2) | JPH07100667B2 (fi) |
| KR (1) | KR880007456A (fi) |
| AU (1) | AU611112B2 (fi) |
| CA (1) | CA1310265C (fi) |
| DE (2) | DE3728599A1 (fi) |
| DK (1) | DK167851B1 (fi) |
| ES (1) | ES2053515T5 (fi) |
| FI (1) | FI92075C (fi) |
| GR (2) | GR3007608T3 (fi) |
| HU (1) | HUT46025A (fi) |
| IE (1) | IE60604B1 (fi) |
| IL (1) | IL84751A (fi) |
| NO (1) | NO177625C (fi) |
| PL (1) | PL269331A1 (fi) |
| PT (1) | PT86322B (fi) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5612016A (en) * | 1988-04-01 | 1997-03-18 | Immunomedics, Inc. | Conjugates of antibodies and bifunctional ligands |
| US5128119A (en) * | 1989-06-12 | 1992-07-07 | Immunomedics, Inc. | Methods for technetium/rhenium labeling of f(ab1)2 fragments |
| IL93432A (en) * | 1989-02-24 | 1994-02-27 | Johnson Mathey Inc | Hydrazines and hydrazides, their conjugates with macromolecules, and such conjugates labeled with metallic ions |
| US5206370A (en) * | 1989-02-24 | 1993-04-27 | Johnson Matthey, Inc. | Certain pyridyl hydrazines and hydrazides useful for protein labeling |
| US5443816A (en) * | 1990-08-08 | 1995-08-22 | Rhomed Incorporated | Peptide-metal ion pharmaceutical preparation and method |
| ATE172879T1 (de) * | 1989-08-09 | 1998-11-15 | Rhomed Inc | Direkte radioetikettierung von antikörpern und sonstigen proteinen mittels technetium oder rhenium |
| US5078985A (en) * | 1989-08-09 | 1992-01-07 | Rhomed, Incorporated | Radiolabeling antibodies and other proteins with technetium or rhenium by regulated reduction |
| US5346687A (en) * | 1989-08-09 | 1994-09-13 | Rhomed Incorporated | Direct radiolabeling of antibody against stage specific embryonic antigen for diagnostic imaging |
| US5460785A (en) * | 1989-08-09 | 1995-10-24 | Rhomed Incorporated | Direct labeling of antibodies and other protein with metal ions |
| US6001979A (en) | 1989-08-29 | 1999-12-14 | Nycomed Amersham Plc | Cores for technetium radiopharmaceuticals |
| US5183653A (en) * | 1990-04-13 | 1993-02-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Boronic acid adducts of metal dioxime complexes useful in labelling proteins and other amine-containing compounds |
| DE59207867D1 (de) * | 1991-02-05 | 1997-02-27 | Cis Bio International Saclay | Verfahren zur Herstellung einer mit Technetium-99m markierten organspezifischen Substanz |
| US5443815A (en) * | 1991-11-27 | 1995-08-22 | Diatech, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for imaging |
| US7238340B1 (en) | 1991-11-27 | 2007-07-03 | Cis Bio International | Monoamine, diamide, thiol-containing metal chelating agents |
| US5849261A (en) * | 1991-02-08 | 1998-12-15 | Diatide, Inc. | Radiolabeled vasoactive intestinal peptides for diagnosis and therapy |
| AU658403B2 (en) * | 1991-02-27 | 1995-04-13 | Akzo N.V. | Technetium-99m labeling of proteins |
| US5225180A (en) * | 1991-09-10 | 1993-07-06 | Diatech, Inc. | Technetium-99m labeled somatostatin-derived peptides for imaging |
| US5808091A (en) * | 1991-10-29 | 1998-09-15 | Bracco International B.V. | Rhenium and technetium complexes containing a hypoxia localizing moiety |
| US5783170A (en) * | 1991-11-27 | 1998-07-21 | Diatide, Inc. | Peptide-metal chelate conjugates |
| AU683833B2 (en) * | 1992-01-03 | 1997-11-27 | Rhomed Incorporated | Protein- and peptide-metal ion pharmaceutical applications |
| US5643549A (en) * | 1992-02-20 | 1997-07-01 | Rhomed Incorporated | Leukostimulatory agent for in vivo leukocyte tagging |
| US5326856A (en) * | 1992-04-09 | 1994-07-05 | Cytogen Corporation | Bifunctional isothiocyanate derived thiocarbonyls as ligands for metal binding |
| JPH08505119A (ja) * | 1992-07-06 | 1996-06-04 | バイオミラ、インコーポレーテッド | 接合目的のためのタンパク質の光活性化 |
| US5608110A (en) * | 1993-06-15 | 1997-03-04 | Bracco International B.V. | Heteroatom-bearing ligands and metal complexes thereof |
| US6080384A (en) * | 1997-03-25 | 2000-06-27 | American Biogenetic Sciences, Inc. | Methods for radionuclide-labeling of biomolecules and kits utilizing the same |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3903262A (en) * | 1972-03-13 | 1975-09-02 | Cutter Lab | Pharmaceutical compositions comprising intravenously injectable modified serum globulin, its production and use |
| US3863004A (en) * | 1972-03-20 | 1975-01-28 | Mallinckrodt Chemical Works | Denatured macroprotein with divalent tin for tagging with technetium-99m and method of preparation |
| US3928552A (en) * | 1973-10-18 | 1975-12-23 | Medi Physics Inc | Hepato-biliary radiopharmaceutical comprising 2-mercaptoisobutyric acid chelating reduced technetium-99m |
| FR2281134A1 (fr) * | 1974-08-06 | 1976-03-05 | Commissariat Energie Atomique | Procede de marquage au 99m technetium |
| US4062933A (en) * | 1975-05-27 | 1977-12-13 | Mallinckrodt, Inc. | Colloidal compositions with protective agents suitable for radioactive labeling |
| US4323546A (en) * | 1978-05-22 | 1982-04-06 | Nuc Med Inc. | Method and composition for cancer detection in humans |
| US4187294A (en) * | 1978-07-06 | 1980-02-05 | Nihon Nousan Kougyou Co., Ltd. | Method for producing eggs containing a high amount of iodinated amino acids |
| US4424200A (en) * | 1979-05-14 | 1984-01-03 | Nuc Med Inc. | Method for radiolabeling proteins with technetium-99m |
| US4311688A (en) * | 1979-10-29 | 1982-01-19 | Serono Laboratories Inc. | Composition and method for cancer detection in humans |
| JPS56125317A (en) * | 1980-03-08 | 1981-10-01 | Nippon Mejifuijitsukusu Kk | Stable radioactive diagnosticum with radioactive metallic mark |
| CH652599A5 (de) * | 1981-08-28 | 1985-11-29 | Solco Basel Ag | Verfahren zur herstellung physiologisch abbaubarer kolloidaler, human-serumalbumin enthaltender produkte und ihre verwendung. |
| US4440738A (en) * | 1982-06-10 | 1984-04-03 | Mallinckrodt, Inc. | Stable radiographic imaging agents |
| US4479930A (en) * | 1982-07-26 | 1984-10-30 | Trustees Of The University Of Massachusetts | Amines coupled wth dicyclic dianhydrides capable of being radiolabeled product |
| DE3237573A1 (de) * | 1982-10-09 | 1984-04-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Technetium-99m-tri- und tetraphosphonate zur szintigraphischen dastellung res-haltiger organe und der lymphgefaesse und verfahren zu deren herstellung |
| EP0111414A3 (en) * | 1982-12-08 | 1985-05-02 | Mallinckrodt, Inc. (a Delaware corporation) | Radiographic imaging agents |
| US4510125A (en) * | 1982-12-08 | 1985-04-09 | Mallinckrodt, Inc. | Process for making lyophilized radiographic imaging kit |
| JPS61501087A (ja) * | 1983-12-29 | 1986-05-29 | オ−ストラリア国 | テクネチウム−９９ｍ−標識放射医薬の製造 |
| US4837003A (en) * | 1984-09-13 | 1989-06-06 | Mallinckrodt, Inc. | Radiolabeled antibody fragments |
| JPS61103841A (ja) * | 1984-10-26 | 1986-05-22 | Nippon Mejifuijitsukusu Kk | 放射性テクネチウム標識に供する安定な塩化第一スズ組成物 |
| EP0200211A1 (en) * | 1985-05-01 | 1986-11-05 | The Research Foundation Of State University Of New York | Diagnostic radiopharmaceutical compounds |
-
1987
- 1987-08-27 DE DE19873728599 patent/DE3728599A1/de not_active Withdrawn
- 1987-12-08 FI FI875396A patent/FI92075C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-12-08 DE DE8787118142T patent/DE3783745D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-08 ES ES87118142T patent/ES2053515T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-08 EP EP87118142A patent/EP0271806B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-08 IL IL84751A patent/IL84751A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-12-09 IE IE334587A patent/IE60604B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-12-09 AU AU82263/87A patent/AU611112B2/en not_active Ceased
- 1987-12-09 PT PT86322A patent/PT86322B/pt unknown
- 1987-12-09 JP JP62309769A patent/JPH07100667B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-09 NO NO875138A patent/NO177625C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-12-09 DK DK646587A patent/DK167851B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-12-09 PL PL26933187A patent/PL269331A1/xx unknown
- 1987-12-09 CA CA000553909A patent/CA1310265C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-09 KR KR870013998A patent/KR880007456A/ko not_active Ceased
- 1987-12-10 HU HU875566A patent/HUT46025A/hu unknown
-
1989
- 1989-10-27 US US07/427,990 patent/US5116596A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-04-09 GR GR930400361T patent/GR3007608T3/el unknown
-
1995
- 1995-04-24 JP JP7098170A patent/JP2550481B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-03-29 GR GR960400850T patent/GR3019471T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92075C (fi) | Menetelmä teknetium-99m:llä leimatun elinspesifisen aineen valmistamiseksi | |
| JP3070763B2 (ja) | テクネチウムまたはレニウムでの抗体または他のタンパク質の直接放射能標識 | |
| KR860001151B1 (ko) | 메탈로티오나인 및 표적탐색용 생물학적 활성 분자의 추적-표지된 접합체의 제조방법 | |
| US4421735A (en) | Radiolabeled diagnostic compositions and method for making the same | |
| CA1260827A (en) | Antibody-metal ion complexes | |
| KR0151105B1 (ko) | 단백질의 직접적 방사선 라벨링 방법 | |
| US5277892A (en) | In vivo lymphocyte tagging | |
| JPH10501531A (ja) | モノアミン、ジアミド、チオール含有金属キレート剤 | |
| JPH0582368B2 (fi) | ||
| US5130118A (en) | Methods and materials for the preparation of metal labelled antibody solutions | |
| US5217704A (en) | Methods and materials for the preparation of metal labelled antibody solutions | |
| US5746996A (en) | Thiolation of peptides for radionuclide-based radiodetection and radiotherapy | |
| US5723102A (en) | Process for the preparation of an organ-specific substance labeled with technetium-99m | |
| CA2222966C (en) | Thiolation of peptides for radionuclide-based radiodetection and radiotherapy | |
| JPH0582370B2 (fi) | ||
| US5863517A (en) | Process for the preparation of an organ-specific substance labeled with technetium-99m | |
| WC et al. | Three Approaches to Radiolabeling Antibodies with 99m Tc | |
| Subramanian et al. | 9. Bifunctional chelating agents for radiometal-labeled |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: CIS BIO INTERNATIONAL |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: CIS BIO INTERNATIONAL |
|
| MA | Patent expired |