FI92055B - Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 3-indolipalorypälehappojohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 3-indolipalorypälehappojohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92055B FI92055B FI890508A FI890508A FI92055B FI 92055 B FI92055 B FI 92055B FI 890508 A FI890508 A FI 890508A FI 890508 A FI890508 A FI 890508A FI 92055 B FI92055 B FI 92055B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- formula
- color
- indolepyruvic
- methyl
- Prior art date
Links
- RSTKLPZEZYGQPY-UHFFFAOYSA-N 3-(indol-3-yl)pyruvic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC(=O)C(=O)O)=CNC2=C1 RSTKLPZEZYGQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- -1 benzyl halide Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 101100037762 Caenorhabditis elegans rnh-2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 abstract description 8
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 abstract description 8
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 3
- HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N kynurenic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 30
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 23
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 19
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 10
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N kynurenine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=CC=C1N YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 7
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 6
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 4
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 4
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000271532 Crotalus Species 0.000 description 2
- 108010008292 L-Amino Acid Oxidase Proteins 0.000 description 2
- 102000007070 L-amino-acid oxidase Human genes 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- MWZPENIJLUWBSY-VIFPVBQESA-N methyl L-tyrosinate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MWZPENIJLUWBSY-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRJCBFDCFXCWGO-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-amino-2-(3-oxo-1,2-oxazol-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC(=O)NO1 IRJCBFDCFXCWGO-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UULKJGBGXFEDQM-NPULLEENSA-N 3-(1H-indol-3-yl)-2-oxopropanoic acid methyl (2S)-2-amino-3-phenylpropanoate Chemical group COC([C@@H](N)CC1=CC=CC=C1)=O.N1C=C(C2=CC=CC=C12)CC(C(=O)O)=O UULKJGBGXFEDQM-NPULLEENSA-N 0.000 description 1
- HHQKDHZHKJAUBL-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-3-yl)-n,n-dimethyl-2-oxopropanamide Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)C(=O)N(C)C)=CNC2=C1 HHQKDHZHKJAUBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 208000024255 Audiogenic seizures Diseases 0.000 description 1
- 241000271935 Bitis Species 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 241000272093 Dendroaspis Species 0.000 description 1
- 102000016680 Dioxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108010028143 Dioxygenases Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- IRJCBFDCFXCWGO-UHFFFAOYSA-N Ibotenic acid Natural products OC(=O)C(N)C1=CC(=O)NO1 IRJCBFDCFXCWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- MPCFXFGYBWXAOR-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-3-(1H-indol-3-yl)-2-oxopropanamide Chemical compound N1C=C(C2=CC=CC=C12)CC(C(=O)NCC1=CC=CC=C1)=O MPCFXFGYBWXAOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000272041 Naja Species 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 241000272114 Pseudechis Species 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 241000271577 Trimeresurus Species 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000001557 animal structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- RTUAPZYTCBAIFN-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-(1h-indol-3-yl)-2-oxopropanoate Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 RTUAPZYTCBAIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N l-alanyl ester Chemical compound COC(=O)[C@H](C)N DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N methyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H]1CCCN1 HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- LEYBGKPXYOVLSP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(1h-indol-3-yl)-2-oxopropanoate Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)C(=O)OC)=CNC2=C1 LEYBGKPXYOVLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- NXABRVDIEDUDLD-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-3-(1h-indol-3-yl)-2-oxopropanamide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(=O)C(=O)NC1CCCCC1 NXABRVDIEDUDLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000007557 neuronal destruction Effects 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229930189471 penicacid Natural products 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N quinolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1C(O)=O GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 230000005236 sound signal Effects 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000002435 venom Substances 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
92055
Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 3-indolipalorypäle-happoj ohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää uusien farmaseuttisesti aktiivisten 3-indolipalorypälehappojohdannaisten valmistamiseksi.
Näitä 3-indolipalorypälehappojohdannaisia voidaan käyttää farmaseuttisesti aktiivisina aineina sellaisten keskusher-10 moston häiriöiden käsittelemiseksi, jotka ovat aiheutuneet aivoissa superoksidianionien tai vapaiden radikaalien suuren määrän esiintymisen johdosta. Tyypillisiä tällaisia häiriöitä ovat epilepsia, verenpuute aivoissa, aivohalvaus ja Alzheimerin tauti.
15
On todettu, että keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologinen annostelu aikaansaa kynureenihapon lisääntymisen aivoissa, joka on todettu luonnolliseksi kiihottavia aminohappoja vastustavaksi aineeksi.
20 3-indolipalorypälehappo on tunnettu yhdiste.
Julkaistussa EP-patenttihakemuksessa 106 813, joka vastaa US-patenttia 4 551 471, on kuvattu menetelmä 3-indolipalory-25 pälehapon entsymaattiseksi valmistamiseksi, jossa entsyyminä ;käytetään aspartaattiaminotransferaasia.
Julkaistussa EP-patenttihakemuksessa 0 227 787 on kuvattu menetelmä 3-indolipalorypälehapon kemialliseksi valmistami-30 seksi, jossa käytetään kytkentäreaktiota L-tryptofäänistä lähtien.
*
Lisäksi on useita vuosia ollut tunnettua, että tryptofaani-johdannaiset voivat vaikuttaa nisäkkäissä ns. "kiihottavien 35 aminohappojen" reseptoreihin, nimittäin glutamaattiin, N-metyyli-aspartaattiin, iboteenihappoon, kaiinihappoon jne.
2 92055
Erikoisesti on todettu, että kinoliinihappo ja kynureniini ovat voimakkaita sellaisten kiihottavien aminohappojen vasta-aineita, joita esiintyy nisäkkäiden keskushermostossa (ks. esim. Science 219, 316-318, 1983; Neuropharmacology 23, 5 333-337, 1984), ja ne voivat aiheuttaa nopean neuronien ha joamisen samalla tavoin kuin on todettu epilepsiassa ja Hun-tingtonin Choreassa (TIPS 1984, s. 215).
Kiihottavien aminohappojen kliininen tärkeys on tullut huo-10 mättävän mielenkiintoiseksi niin, että on perustettu määräaikaisten symposiumien organisaatio asian seuraamiseksi, esim. se, joka pidettiin Lontoossa 13.-14. huhtikuuta 1987 ("Excitatory aminoacids in health and disease”), ja täydellisten erikoistutkimusten julkaiseminen tieteellisissä jul-15 kaisuissa (ks. TINS, osa 10, no 7, 1987). Viimeisimmän käsityksen mukaisesti voidaan kiihottavien aminohappojen inhi-biittoreita käyttää vapinan ja kouristuksen, epilepsian, degeneratiivisten hermostohäiriöiden, aivoverenpuutteen, psykoosin ja aivohalvausseurausten estämiseen (Scrip 1198, 20 27, 1987).
Viime aikoina on todettu, että tryptofaanin eräs toinen johdannainen, nimittäin kynureenihappo, on voimakas sellaisten kiihotusvaikutusten estoaine, joita vahvistavat kinoliini-25 happo, N-metyyli-D-aspartaatti ja muut aminohapot (J. Phar- r macol. Exptl. Ther. 236, 293-299, 1986), ja se voi tämän < <, · johdosta estää neuronien tuhoutumisen aivoissa, joka aiheutuu edellä mainituista yhdisteistä epilepsiakohtausten, aivohalvauksen ja aivoverenpuutteen aikana, ja yleisesti neu-30 ronien vähenemisen vanhenemisen myötä.
Kuitenkaan ei ole mahdollista aikaansaada kynureenihapon lisääntynyttä määrää aivoissa annostelemalla itse kynureeni-happoa, koska veri-aivo-este estää tämän yhdisteen pääsyn 35 aivoihin niiden ulkopuolelta. Näin ollen sitä ei voida annostella tehokkaasti oraalisesti tai injektoimalla kynureenihapon määrän lisäämiseksi aivoissa.
3 92055
Aikaisemmin on lisäksi tunnettua, että kynureenihappo on endogeeninen yhdiste. Se on peräisin erittäin pienissä määrissä ravinnon tryptofäänistä. Kuitenkaan myöskään trypto-faania ei voida annostella lääkkeenä tässä tarkoituksessa, 5 koska se muuttuu myös kynureniineiksi, joilla on sellainen vaikutus, joka vastustaa kynureenihappoa.
Aikaisemmin on jo osoitettu (julkaistu EP-patenttihakemus 106 813), että 3-indolipalorypälehappo on aivo-serotoniinin 10 paras esituote, ja sitä voidaan käyttää sellaisenaan farmakologisesti kaikissa niissä sairauksissa, joille on luonteenomaista tällaisen endogeenisen amiinin puute.
Nyt on yllättäen todettu, että jäljempänä esitetyt kaavan I 15 mukaiset 3-indolipalorypälehappojohdannaiset voidaan helposti muuttaa "in vivo" nisäkkäissä kynureenihapoksi ja että tämän hapon määrää aivoissa voidaan huomattavasti lisätä.
Todellisuudessa on hämmästyttävä ja erittäin käyttökelpoinen 20 tulos, ottaen huomioon edellä esitetyt johtopäätökset, että kynureenihapon määrää aivoissa voidaan lisätä annostelemalla 3 -indolipalorypälehappojohdannaista.
Farmakologisten tulosten perusteella, jotka esitetään jäl-25 jempänä ja jotka todistavat kynureenihapon lisääntyneen mää-rän aivoissa keksinnön mukaisten yhdisteiden annostelemisen * <. · jälkeen, selitetään jäljenqpänä tämän vaikutuksen mahdollista mekanismia.
30 Todellisuudessa se seikka, että 3-indolipalorypälehappo muuttuu helposti kynureenihapoksi kaikissa kokeilluissa eli-, ' missä, kun taas muut kynureniiniluokan johdannaiset eivät sitä tee, viittaa siihen, että ketohapossa tapahtuvat seu-, raavat muutokset nisäkkään elimistössä: 35 4 92055
CH2COCOOH .. COCHjCOCOOH ^..COCHjCOCOOH
5 ΙΟΙ I) — (pi —’fpf ^^NHCHO NH2
10 3-indolipalorypälehappo OH
kynureenihappo
COOH
15 3-indolipalorypälehapon indolirenkaan aukaiseminen voi tapahtua indoliamiini-dioksygenaasientsyymin vaikutuksesta, jonka entsyymin tiedetään esiintyvän kaikissa nisäkkäiden kudoksissa ja vaikuttavan ainoastaan superoksidianionien 20 läsnäollessa (ks. esim. J. Biol. Chem. 250, 5960-6, 1975). Kuitenkaan ei voida sulkea pois renkaan suoraa avautumista myös silloin, kun näitä entsyymejä ei ole läsnä, koska on tunnettua, että superoksidianionit ja vapaat radikaalit ovat erittäin aktiivisia yhdisteitä, ja kynureenihapon muodostu-25 minen 3-indolipalorypälehaposta on myös todettu "in vitro -järjestelmissä" ilman, että läsnä on ollut nisäkkään kudoksia (ks. jäljempänä esitettyä koetta no 1).
Koska on yleisesti todettu, että superoksidianionit ja va---30 paat radikaalit ottavat osaa neuronien tuhoutumisen useisiin tapahtumiin (ks. "Free radicals in medicine and biology", Acta Physiol. Scand. suppl. 492, 1980), näyttävät 3-indolipalorypälehappo ja sen johdannaiset olevan selektiivisiä aineita, jotka lisäävät kynureenihapon määrää aivoissa, ta-35 vallisesti aivohäiriötiloissa, ja näin ollen niitä voidaan • käyttää lääkkeinä sellaisissa sairauksissa kuin epilepsia, aivohalvaus, verenpuute aivoissa ja Alzheimer-tyyppinen dementia senilis.
40 Keksintö koskee näin ollen menetelmää farmaseuttisesti aktiivisen 3-indolipalorypälehappojohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava: 5 92055 tSO CHjCOCO-X (I) 5 7
H
• jossa X on bentsyylioksi, -NHR, -N(R)2 tai -NH-CH-COOR" 10 R' jossa R on CM-alkyyli, sykloheksyyli tai bent syy li, R' on ryhmä, joka muodostaa yhdessä -NH-CH-COO-ryhmän kanssa L-ALA-, L- tai D-PHE-, L- tai D-TYR- tai L- tai D-PRO-radi-kaalin, ja 15 R'' on H tai metyyli.
Ci_4-alkyyli voi olla metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli tai tert.butyyli.
20 Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että a) 3-indolipalorypälehappo, jossa karboksyylihapporyhmä edullisesti on kompleksin muodossa, saatetaan reagoimaan bentsyylihalogenidin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa X on bentsyylioksi, tai 25 b) 3-indolipalorypälehappo, jossa karboksyylihapporyhmä edullisesti on aktivoidussa muodossa, saatetaan reagoimaan amiinin RNHj tai (R)2NH kanssa, jossa R on CM-alkyyli, sykloheksyyli tai bentsyyli, tai suojatun aminohapon kanssa, jol- : la on kaava *30 I^N - CH - COOR' ' R' 35 . jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä ja R'' on metyyli, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa X on -NHR, -N(R)2 tai 40 -NH-CH-COOR'' R' 6 92055 jossa R, R' ja R'' tarkoittavat samaa kuin edellä, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R'' on metyyli, muutetaan vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R'' on vety.
5 3-indolipalorypälehappoa voidaan valmistaa lähtien L-trypto-fäänistä käyttäen hyväksi uutta entsymaattista synteesimenetelmää. Todellisuudessa saatetaan aminohappo reagoimaan L-aminohappo-oksidaasin kanssa, entsyymin, jota esiintyy suu-10 rissa määrissä erilaisissa käärmeiden myrkyissä, jatkuvasti hapetetussa vesipitoisessa väliaineessa.
3-indolipalorypälehappo muodostuu seuraavan reaktion mukaisesti: 15 L-tryptofaani + 0 —* 3-indolipalorypälehappo + NHj + .
Muodostuneen ketohapon hajoamisen välttämiseksi HjOjin johdosta lisätään liuokseen myös katalaasia, entsyymiä, joka 20 muuttaa HjOjtn H20:ksi ja 02:ksi.
Huomattava määrä 3-indolipalorypälehappoa voidaan saada jatkuvasti toimivassa reaktorissa, jossa on ensimmäinen patsas, joka on täytetty hartsilla, johon johdetaan sopiva määrä L-25 aminohappo-oksidaasia ja katalaasientsyymejä.
m • L-aminohappo-oksidaasientsyymiä voidaan saada useiden käär-melajien myrkystä, joita ovat esim.: Ankistrodon, Bitis, Crotalus, Dendroaspis, Naja, Pseudechis, Trimeresurus, kyy 30 yms.
Katalaasi voidaan saada esim. naudan maksasta.
On ilmennyt, että hartsit kykenevät kiinnittämään entsyymit 35 siten, ettei vaikuteta niiden katalyyttiseen aktiivisuuteen. Niistä ovat erittäin käyttökelpoisia esim. tyyppiä Eupergit C oleva hartsi (valmistaa Rohm Pharma), Aminoaril CPG (valmistaa Pearce), Michroprep-piioksidi (valmistaa E. Merck) ja 7 92055 natriumalginaatti, joka on päällystetty kvatemoidulla poly-etyleeni-imiinillä.
Toiseen patsaaseen johdetaan ioninvaihtohartsia (kuten Am-5 berlite X AD-4), joka kykenee pidättämään muodostuneen 3-indolipalorypälehapon ja mahdollistaa uudelleen kierrätettävän tryptofäänin läpivirtauksen.
Järjestelmä aktivoidaan kahdella peristalttisella puupulia, 10 joilla on sama virtausnopeus, ja jotka on yhdistetty ensimmäiseen patsaaseen ja reagoivan aineen syöttökohtaan, joka sisältää puskuroitua L-tryptofaaniliuosta (kuten käyttäen fosfaattipuskuria pH 7-8).
15 Jäljempänä on kuvattu esimerkki 3-indolipalorypälehapon valmistuksesta.
500 mg Crotalus attroxin -myrkystä saatua L-aminohappo-oksi-didaasientsyymiä liuotettiin 1 M fosfaattipuskuriin, pH 7,5.
20 6 g Eupergit C -hartsia lisättiin samalla kevyesti sekoittaen ja seoksen annettiin seistä 24 h huoneen lämpötilassa. Samanaikaisesti lisättiin 10 mg naudan maksasta saatua kata-laasia 10 ml:aan 1 M fosfaattipuskuria, pH 7,5.
25 '*· Sitten lisättiin 3 g Eupergit C -hartsia samalla kevyesti sekoittaen ja annettiin seistä 24 h huoneen lämpötilassa. Hartsit yhdistettiin huokoisella suodattimena ja liuos elu-oitiin painovoiman vaikutuksesta. Kun oli pesty 300 ml:11a 30 0,1 M fosfaattipuskuria, pH 7,5, pakattiin hartsia ensimmäi seen patsaaseen. Toiseen patsaaseen johdettiin 5 g Amberlite , * X AD-4 -hartsia, joka oli aikaisemmin säädetty 0,1 M fos faattipuskurilla pH-arvoon 7,5. Liuoksen syöttökohtaan li-. sättiin sitten 500 mg L-tryptofaania 100 ml:ssa 0,1 M fos- 35 faattipuskuria, pH 7,5. Virtausnopeus säädettiin arvoon l ml/min. 22 h kuluttua pysäytettiin toinen patsas ja liuos eluoitiin metanolilla.
92055 8 Täten saatu 3-indolipalorypälehappo kuivattiin ja punnittiin (noin 200 mg).
3-indolipalorypälehapon johdannaisia valmistettiin synteet-5 tisesti tarkoituksella antaa näiden yhdisteiden kulkea helpommin veri-aivo-esteen lävitse ja tarkoituksella näin ollen lisätä keskushermostossa muodostuneen kynureenihapon määrää.
Tässä synteesissä seurattiin pääasiallisesti kahta valmis-10 tustapaa: a) bentsyyliesteri valmistettiin saattamalla karboksyylihap-poioni reagoimaan bentsyylihalogenidin kanssa käyttäen vastaavaa halogeenin nukleofiilistä substituutiota. Koska happo 15 on hyvin pysymätön, suoritettiin aluksi suolanmuodostusreak-tio DBU:n (1,8-diatsabisyklo-[5.4.0]-undek-7-eeni) avulla, joka muodostaa kompleksin, jolla on suuri varauksenpoistoky-ky. Tämä kompleksi, joka on voimakkaasti nukleofiilinen ja heikko emäs, voi reagoida bentsyylihalogenidin kanssa aihe-20 uttamatta samanaikaisia eliminoimisreaktioita, b) amidityypisiä yhdisteitä saatiin reaktion avulla, jossa aktivoitiin 3-indolipalorypälehapon karboksyyliryhmä karbo-di-imidin avulla hydroksibentsotriatsolin läsnäollessa, jol- 25 loin muodostui vastaava aktivoitu esteri. Tämä saatettiin reagoimaan amiiniryhmän kanssa, jolloin muodostui vastaava amidisidos (käytettäessä amiinia) tai peptidisidos (käytettäessä suojattua aminohappoa).
30 Seuraavassa esitetään muutamia esimerkkejä 3-indolipalorypälehapon johdannaisten valmistuksesta. Esimerkki A ei kuvaa * kaavan I mukaisen yhdisteen valmistusta ja se on esitetty tässä, koska siihen viitataan esimerkissä 1.
Esimerkki A
3-indolipalorypälehapon metyyliesterin valmistus.
9 92055 1,0 g 3-indolipalorypälehappoa suspendoitiin 50 ml:aan vede-5 töntä bentseeniä argonkehässä.
1,5 ml DBU:ta lisättiin huoneen lämpötilassa samalla voimakkaasti sekoittaen. Kuumentaminen aloitettiin sitten bentsee-nin palautusjäähdyttämiseksi.
10
Melkein välittömästi muuttui keltainen suspensio syvän keltaiseksi, kumimaiseksi, kiinteäksi aineeksi, joka teki sekoittamisen vaikeaksi. Sitten lisättiin lämpötilassa noin 50-60°C 1,0 ml CH3I:tä laimennettua 5 ml:ssa vedetöntä bent-15 seeniä. Bentseenin palautusjäähdyttämisen jälkeen todettiin, että kumimainen, kiinteä aine oli muuttunut ruskeanpunaiseksi yhdisteeksi.
Kun oli kuumennettu palautusjäähdyttäen yli yön argonkehäs-20 sä, dekantoitiin bentseeniliuos, ja punertavaa kiinteää ainetta käsiteltiin CH2Cl2:lla siksi, kunnes se liukeni. Orgaaniset liuokset yhdistettiin ja sakka erotettiin suodattamalla. Orgaaninen liuos pestiin peräkkäin 5-%:isella NaHC03-liuoksella (10 x 50 ml), kyllästetyllä NaCl-liuoksella neut-25 raaliksi, 5-%:isella KHS04-liuoksella (10 x 50 ml) ja kyllästi tetyllä NaCl-liuoksella neutraaliksi. Seistyään yli yön vedettömässä Na2S04:ssä, suodatettiin sakka ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti piidioksidigeelissä (eluoimisaine CH2Cl2/asetoni 90:10), jolloin saatiin hieman kellertävä, 30 kromatografisesti puhdas kiinteä aine (yksi täplä TLC-ana-lyysissa ja yksi huippu HPLC-analyysissa).
*
Rakenne vahvistettiin IR- ja NMR-spektrometrian avulla.
. Saanto oli noin 60 %.
35
Esimerkki 1 3-indolipalorypälehapon bentsyyliesterin valmistus.
10 92055
Seuraamalla esimerkissä A kuvattua menetelmää saatettiin 1,0 5 g 3-indolipalorypälehappoa reagoimaan 1,5 ml:n kanssa DBU:ta ja 850 mikrolitran kanssa bentsyylikloridia. Bentseeniliuos oli ennen uuttamista punaisenoranssi. Kromatografisen puhdistamisen jälkeen saatiin bentsyyliesteri 65 % saannolla.
10 Esimerkki 2 N,N-dimetyyli-3-indolipalorypälehappoamidin valmistus
Liuokseen, jossa oli 500 mg 3-indolipalorypälehappoa 25 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania jää-suola-kylvyllä, li-15 sättiin argonkehässä ja samalla sekoittaen nopeasti peräkkäin: 400 mg hydroksibentsotriatsolia (HOBt) ja 570 mg 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidi.HCl (EDC.HC1). Liukenemisen jälkeen lisättiin jää-suola-kylvyllä 240 mg dimetyyliamiini.HC1 liuotettuna 10 ml:aan vedetöntä tetra-20 hydrofuraania, ja 325 mikrolitraa 4-metyylimorfoliinia (NMM). Kellertävää, kullan väristä liuosta seisotettiin yli yön samalla sekoittaen ja kylvyn lämpötilan annettiin nousta huoneen lämpötilaan. Tilavuus tehtiin sitten kolminkertaiseksi lisäämällä CH2Cl2:a ja orgaaninen liuos pestiin peräk-25 käin 5 %:isella NaHC03:lla (10 x 25 ml) , kyllästetyllä NaCl-liuoksella (3 x 25 ml), 5-%:isella KHS04:lla (10 x 25 ml) ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella neutraaliksi. Seisottamisen jälkeen yli yön vedettömässä Na2S04:ssa erotettiin sakka suodattamalla, seos puhdistettiin kromatografisesti (piidioksidi-30 geeli; eluoimisaineena Cl^Clj/n-propanoli 25:1,5).
Saatiin voimakkaasti hygroskooppista kiinteää ainetta, joka osoittautui puhtaaksi TLC- ja HPLC-analyysissa. Amidi karakterisoitiin IR- ja NMR-spektrien avulla (saanto noin 35 %).
35
Esimerkki 3 N-sykloheksyyli-3 -indolipalorypälehappoamidin valmistus.
11 92055
Seurattiin samaa menetelmää, joka on kuvattu esimerkissä 2 5 Ν,Ν-dimetyyliamidia valmistettaessa. 500 mg 3-indolipalory-pälehappoa saatettiin reagoimaan 400 ml:n kanssa H0Bt:a ja 570 ml:n kanssa EDC.HC1. Liuokseen lisättiin 340 mikrolitraa juuri tislattua sykloheksyyliamiinia ja 325 mikrolitraa NMM ja niiden annettiin reagoida 5 h.
10
Kromatografisen puhdistamisen jälkeen todettiin 50 % saanto. Esimerkki 4 N-bentsyyli-3-indolipalorypälehappoamidin valmistus.
15
Seuraamalla samaa menetelmää, joka on kuvattu edellä esimerkissä 2, saatettiin 500 mg 3-indolipalorypälehappoa reagoimaan 400 mg kanssa HOBt ja 570 mg kanssa EDC.HC1. Sitten lisättiin 425 mg bentsyyliamiinia ja 325 mikrolitraa NMM.
20 Kun reaktion oli annettu tapailtua yli yön, puhdistettiin liuos kromatografisesti.
Lopullinen saanto oli noin 55 %.
25 Esimerkki 5 *· IPA- L-ALA- OMe: n valmistus.
400 mg HOBt:a ja 570 mg EDC.HCl:a lisättiin nopeasti peräkkäin liuokseen, jossa oli 500 mg 3-indolipalorypälehappoa 30 30 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania samalla sekoittaen, jää-suola-kylvyssä ja argonkehässä. Liukenemisen ja jää-suola-kylvyn ylläpitämisen jälkeen lisättiin kylmä liuos, jossa oli 415 mg L-alaniini-metyyliesteri.HC1 10 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania ja 325 mikrolitraa NMM. Kellertävää liu-35 osta sekoitettiin 3 h ja lämpötilan annettiin nousta huoneen lämpötilaan. Tämän jälkeen tilavuus kolminkertaistettiin CHjC^rlla reaktioseosta käsiteltiin tämän jälkeen 5-%^sella NaHC03:11a (10 x 20 ml), kyllästetyllä NaCl-liuoksella 12 92055 (3 x 50 ml), 5-%:isella KHS04-liuoksella (10 x 20 ml) ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella neutraalisuuteen asti. Kellertävän liuoksen annettiin seistä yli yön yhdessä vedettömän Na2S04:n kanssa, tämä erotettiin suodattamalla ja pseudo-di-5 peptidi puhdistettiin kromatogratisesti.
Saatiin hygroskooppinen, kellertävä kiinteä aine, joka osoittautui puhtaaksi TLC- ja HPLC-analyysissa. Rakenne vahvistettiin IR- ja NMR-spektrien avulla. Saanto oli 40 %.
10 Tästä esteristä poistettiin sitten suojaus vapaan hapon saamiseksi.
EsimerKKi $ 15 IPA-L-PHE-OMe:n, IPA-D-PHE-OMe:n ja vastaavien vapaiden happojen valmistus.
Käyttäen samaa menetelmää, joka on kuvattu edellä, saatettiin 500 mg 3-indolipalorypälehappoa reagoimaan 400 mg:n 20 kanssa H0Bt:a ja 570 mg:n kanssa EDC.HC1. Sitten lisättiin 640 mg fenyylialaniini-metyyliesterihydrokloridia (L tai D) ja 325 mikrolitraa NMM. 5 tunnin pituisen reaktion ja puhdistamisen jälkeen otettiin talteen hygroskooppiset, kellertävät kiinteät aineet saannon ollessa noin 55 %.
25
Esimerkki 7 l. t. · IPA-L-TYR-OMe:n, IPA-D-TYR-OMe:n ja vastaavien vapaiden happojen valmistus.
30 Käyttäen edellä kuvattua menetelmää saatettiin 500 mg 3-indolipalorypälehappoa reagoimaan 400 mg kanssa HOBt ja 570 mg kanssa EDC.HC1. Sitten lisättiin 690 mg tyrosiinimetyylies-teriä (L tai D) ja 325 mikrolitraa NMM. 5 tunnin pituisen reaktion ja puhdistamisen jälkeen saatiin hygroskooppisia, 35 kullankeltaisia kiinteitä aineita saannon ollessa noin 65 %.
13 92055
Esimerkki 8 IPA-L-PRO-OMe:n, IPA-D-PRO-OMe:n ja vastaavien vapaiden happojen valmistus.
5 Seuraamalla edellä kuvattua menetelmää saatettiin 500 mg 3-indolipalorypälehappoa reagoimaan 400 mg kanssa HOBt ja 570 mg kanssa EDC.HC1. Sitten lisättiin 370 mg proliini-metyyli-esterihydrokloridia (L tai D) ja 270 mikrolitraa NMM. Yli yön tapahtuvan reaktion ja puhdistamisen jälkeen otettiin 10 talteen hygroskooppiset, kellertävät kiinteät aineet, joiden saanto oli 40 %.
Farmakologiset kokeet 15 Farmakologiset kokeet suoritettiin kynureenihapon määrän ja aktiivisuuden arvioimiseksi erilaisissa eläinorgaaneissa.
Näiden määrien mittaamiseksi 3-indolipalorypälehapon tai sen johdannaisen annostelemisen jälkeen aikaansaatiin järjestel-20 mä, joka perustui sellaisten yhdisteiden toteamiseen ultraviolettisäteilyn avulla, jotka oli erotettu korkeapaine-nes-tekromatografian avulla.
Heti eläimen tappamisen jälkeen otettiin siitä eräitä tär-25 keimpiä elimiä ja ne homogenoitiin alkalisessa etanolissa.
: Proteiinit ja solujäännökset poistettiin sentrifugoimalla, kun taas sakan yläpuolella oleva liuos adsorboitiin hartsiin Bio-Rad AG 1x8. Vedellä pesemisen jälkeen eluoitiin muurahaishapolla. Eluoitu aine johdettiin sitten hartsiin Bio-Rad 30 AG 50W-x8, eluoitiin 3-%:isella ammoniakilla, kuivattiin ja liuotettiin jälleen pieneen vesimäärään.
Täten saatu näyte injektoitiin korkeapaine-nestekromatogra-fiässä käytettävään Waters-laitteeseen käyttäen 10 mikronin 35 C18-patsasta ja eluoitiin 0,02 M sitruunahapolla, joka sisälsi 10 % metanolia. Kynureenihappopitoisuudet ekstrapoloitiin hapon kaiibroimisviivan perusteella ja määrättiin arvossa 234 nm.
14 92055 Jäljempänä kuvattujen kokeiden tarkoituksena on kuvata IPA:n ja sen kaavan 1 mukaisten johdannaisten annostelun vaikutusta kynureenihapon muodostumiseen aivoissa. Kokeet osoittavat myös, että tällaisen vaikutuksen aikaansaava aine on IPA 5 eikä tryptofaani.
On hyvin tunnettua, kuten edellä mainittiin, että tryptofaani (lyhennys TRP) muuttuu kynureniineiksi periferaalikudok-sissa, ja voidaan epäillä, voivatko nämä kynureniinit aihe-10 uttaa kynureenihapon muodostumista aivoissa. Näin ei ole asianlaita, kuten seuraavista kokeista ilmenee. Nämä kokeet vahvistavat sen, että ainoastaan IPA:n annostelu aikaansaa kynureenihapon määrän huomattavan kasvun aivoissa.
15 Koe 1 3-indolipalorypälehapon muuttaminen kynureenihapoksi "in vitro" käyttäen ei-entsymaattista järjestelmää.
20 Haudottaessa 3-indolipalorypälehappoa tai sen kaavan 1 mukaista johdannaista hieman happamassa liuoksessa (HC1; 0,1 N) hapetusaineiden (02) ja valon läsnäollessa voidaan vähitellen todeta kynureenihapon pienten määrien muodostuminen. Lähdettäessä 0,2 mg:sta 3-indolipalorypälehappoa saadaan 0,5 25 mikrogrammaa 2 h kuluttua ja 0,7 mikrogrammaa 4 h kuluttua.
' I · Tämä koe osoittaa, että 3-indolipalorypälehappo muuttuu ilman entsyymejäkin kynureenihapoksi myös "in vitro".
30 Koe 2 3-indolipalorypälehapon muuttaminen kynureenihapoksi kudos-homogenaateissa.
35 Urospuolisia rottia, jotka olivat paastonneet 16 h, tapet
tiin ja niiden elimet homogenoitiin 5 tilavuusosassa 0,05 M
fosfaattipuskuria, pH 7,4 + 0,14 M KC1.
15 92055
Pieniä määriä tätä homogenaattia (0,8 ml) lisättiin erilaisiin määriin 3-indolipalorypälehappoa tai sen johdannaisia liuotettuina puskuriliuokseen ja käyttäen järjestelmää, joka muodosti vapaita radikaaleja ja joka sisälsi askorbiinihap-5 poa (lopuksi 10'5 M), FeCl3 (lopuksi 10"6 M) ja H2O2 (lopuksi 10·4 M) . Sitä sekoitettiin länpdtilassa 37eC, kun reaktio oli keskeytetty. Saatiin seuraavat tulokset.
Taulukko 1 10
Munuaishomogenaatti
Muodostuneen kynureenihapon määrä 15 30' 60' 120' 3-indolipalorypälehappo lopuksi 0,8 mg 160 ng 190 ng 208 ng 3 -indolipalorypälehappo lopuksi 1,6 mg 232 ng 280 ng 315 ng 3-indolipalorypälehappo lopuksi 4 mg 185 ng 221 ng 270 ng
Tryptofaani lopuksi 1,6 mg 55 ng 82 ng 111 ng 20
Taulukko 2 Aivohomogenaa 11 i 25 Muodostuneen kynureenihapon määrä ( 1 · ( · 30' 60' 120' 3-indolipalorypälehappo 1,6 mg 165 ng 280 ng 380 ng
Tryptofaani 1,6 mg 0 0 0 30 IPA-metyyliesteri 48 ng 65 ng 83 ng IPE-TYR-Ome 44 ng 48 ng 79 ng IPE-PHE-Ome 75 ng 82 ng 92 ng IPA = 3-indolipalorypälehappo 35 IPA-TYR-Ome = 3-indolipalorypälehapon tyrosiini-metyyliesteri IPA-PHE-Ome = 3-indolipalorypälehapon fenyylialaniini-metyy- liesteri 16 92055
Tulokset osoittavat, että kynureenihappoa muodostuu vähitellen kun 3-indolipalorypälehappoa haudotaan erilaisten elinten homogenaattien kanssa.
5 Aivoissa oleva tryptofaani ei koskaan muutu kynureenihapok-si, kuten taulukosta 2 ilmenee, ja tämä osoittaa, että muuttuminen kynureenihapoksi tapahtuu ainoastaan suoraan IPA-ketohaposta.
10 Munuaisissa, joissa esiintyy kynureniini-transaminaasia, on mahdollista, että kynureenihappo on muodostunut myös kyn-ureniinista. On kuitenkin tunnettua, että tämä kynureenihappo ei voi päästä aivoihin, koska tämän estää veri-aivo-este.
15 Taulukosta 2 ilmenee lisäksi, että myös IPA:n johdannaiset kykenevät muodostamaan kynureenihappoa inkuboitaessa aivoho-mogenaatin kanssa.
Näin ollen tämä koe osoittaa, että IPA voi muuttua aivoissa 20 kynureenihapoksi, kun taas tryptofaani ei voi sitä tehdä.
Koe 3
Kynureenihappopitoisuuden vaikutus IPA:n annostelun jälkeen 25 rotissa.
· ♦
Urospuolisia rottia käsiteltiin suolaliuoksella (vertailu) tai erilaisilla IPA-annoksilla, jotka injektoitiin 3 h ennen tappamista. Kukin erä käsitti 10 eläintä.
30
Tulokset on esitetty pikomooleina/g kudosta (tai ml verta) + : normaali virhe.
Taulukko 3 17 92055
Maksa Veri Aivot
Suolaliuos 121 ±5 25 ± 3 18 ± 2 5 IPA-100 mg/kg i.p. 240 ± 20 62 ± 3 24 ± 1 IPA-100 mg/kg per os 275 ±25 87 ± 8 28 ± 2 IPA-250 mg/kg i.p. 547 ± 35 164 ±10 32 ± 3 IPA-250 mg/kg per os 485 ± 40 120 ±12 38 ± 3 IPA-500 mg.kg i.p. 2860 ± 300 442 ± 20 110 ± 10 10
Tulokset osoittavat, että IPA:n annostelu aikaansaa kynuree-nihappomäärän kasvun kokeiltavissa kudoksissa. Tämä kasvu on annoksesta riippuvainen. Näin on erikoisesti aivoissa, joissa käytettäessä IPA:n 500 mg/kg suuruista annosta ovat kynu-15 reenihappoarvot 6 kertaa korkeammat kuin vertailukokeissa.
Tämä koe osoittaa, että IPA:n annostelu aikaansaa sellaisen kynureenihappotason kasvun aivoissa, jonka määrä riippuu annoksen suuruudesta. On huomattava, että kuten aikaisemmin 20 on esitetty, ei tryptofäänin annostelu aikaansaa tätä vaikutusta.
Koe 4 25 Vaikutus tryptofäänin ja kynureenihapon määrään rottien ai- *; voissa suoritettaessa käsittely IPAtlla tai tryptofäänillä.
Urospuolisia rottia käsiteltiin suolaliuoksella (vertailu), IPA:lla tai tryptofäänillä i.p. 1 tunti ennen niiden tappa-30 mistä. Kukin erä käsitti 6 eläintä.
Esitetyt arvot ovat pikomooleja/g kynureenihappoa ja piko-mooleja/mg tryptofaania.
18 92055
Taulukko 4
Kynureenihappo Tryptofaani KYN/TRPxlO3 Suolaliuos 18 ± 2 21,3 ± 3 0,86 5 IPA 250 mg.kg 47 ± 5 124 ±10 0,40 TRP 250 mg/kg 35 ± 3 206 ±15 0,16 Tämän kokeen tulokset osoittavat, että aivoissa kynureeni-happoa muodostuu pääasiallisesti IPA:n indolirenkaan suoran 10 aukenemisen johdosta pikemminkin kuin kynureenien välityksellä. IPA:ta voidaan näin ollen pitää aivojen kynureeniha-pon selektiivisenä esituotteena.
Todellisuudessa, kuten kokeesta no 2 ilmenee, on osoitettu, 15 että TRP ei muutu kynureenihapoksi aivoissa, ja kynureeniha-pon esiintyminen TRP:n annostelun johdosta johtuu perifeerisistä elimistä peräisin olevien kynureniinien muuttumisesta kynureenihapoksi.
20 Toisaalta kynureenihapon pitoisuuden suhde tryptofääniin estää saman tapahtuman 3-indolipalorypälehapon kysymyksessä ollessa.
Tämä osoittaa että 3-indolipalorypälehappo muuttuu suoraan 25 kynureenihapoksi aivoissa.
I * · <. ·
Koe 5
Kynureenihapon muodostumisen aikataulu IPA:n annostelemisen 30 jälkeen.
* Viiden eläimen eriä urospuolisia rottia käsiteltiin i.p. 250 mg/taj IPA:11a ja ne tapettiin eri aikoina ja kynureenihapon määrät arvioitiin eri elimissä.
Tulokset on esitetty pikomooleina/g ± vakiopoikkeama.
35
Taulukko 5 19 92055
Vertailu 1 tunti 2 tuntia 3 tuntia 4 tuntia Aivot 20 ± 2 39 ± 4 32 ± 3 38 ± 4 28 ± 3 5 Maksa 80 ± 10 827 ± 50 464 ± 40 235 ±5 122 ± 10
Munuaiset 262 ± 25 2593 ± 250 2395 ± 200 1480 ± 150 1200 ± 150
Sydän 67 ± 7 181 ± 18 177 ±20 104 ± 12 100 ± 11
Tulokset osoittavat kynureenihapon määrän voimakkaan kasvun 10 kaikissa kokeilluissa elimissä (maksimi munuaisissa). Määrät pysyivät korkeina vielä 4 h annostelun jälkeen.
Koe 6 15 IPA:n tai sen johdannaisten annostelun vaikutus audiogeeni-siin kouristuksiin DBA2-hiirissä.
Sen seikan arvioimiseksi, onko kynureenihappomäärän kasvulla aivoissa IPA:n annostelun jälkeen suojaava vaikutus neuro-20 neihin, jotka ovat vähentyneet kiihottavien aminohappojen johdosta, seurattiin alkavien kouristusten kokeellista mallia määrätyssä hiirikannassa (DBA2) käyttäen stimulointia määrätynlaisten äänimerkkien avulla. Tällaisessa mallissa kynureenihappo suojaa kouristuksia vastaan.
25
Yhdisteet injektoitiin intravenööttisesti 1 h ennen koetta.
Tämän jälkeen määrättiin niiden eläinten lukumäärä, joissa esiintyi voimakkaita kouristuksia.
30 Taulukko 6 . * Eläimet, joissa esiintyi kouristuksia %
Vertailu 9/14 65 % IPA 200 mg/kg 4/12 33 % 35 Tryptofaani 200 mg/kg 8/10 80 %
Mg++ IPA suola 4/14 29 % 20 92055
Tulokset osoittavat IPA:n ja sen Mg++-suolan hyvän suojavaikutuksen sellaisia voimakkaita kouristuksia vastaan, jotka on aikaansaatu äänimerkkien avulla DBA2-hiirissä. Toisaalta tryptofäänillä ei ollut vaikutusta.
5
Koe 7 IPA:n annostelun vaikutus NMDA:n avulla aikaansaatuihin kouristuksiin.
10 N-metyyli-D-aspartiinihappo (NMDA) on yhdiste, jolla on voimakas neurotoksinen vaikutus johtuen kiihottavien aminohappojen spesifisten reseptorien aktivoitumisesta. Kun on hyvin tunnettua, että kynureenihappo suojaa NMDA:n myrkyllisiltä 15 vaikutuksilta, tutkittiin IPA:n, joka on kynureenihapon esi-tuote, vaikutus tämän yhdisteen myrkyllisyyttä vastaan.
Sveitsiläiseen albinokantaan kuuluvia hiiriä kokeiltiin käyttäen suolaliuosta (vertailu) tai IPA:ta (1 g/kg i.p.) 1 20 tunti ennen NMDA:n myrkyllisen annoksen annostelemista (154 mg/kg i.p.).
Taulukko 7 25 Voimakkaita kouristuksia Kuolema ; Vertailu 9/10 8/10 Käsitellyt 5/9 3/9
Edellä olevista tuloksista voidaan huomata, että IPA kykenee 30 suojasunaan hiiriä sekä NMDA:n aiheuttamilta kouristuksilta että kuolemalta.
Näin ollen voidaan 3-indolipalorypälehappoa ja sen edellä kuvattuja johdannaisia käyttää ihmisen ja eläinten sellais-35 ten sairauksien käsittelyyn, jotka johtuvat kynureenihapon puutteesta aivoissa, ja yleisesti sanoen sellaisten keskushermostohäiriöiden käsittelyyn, jotka aiheutuvat kiihottavista aminohapoista.
21 92055
Annostelu voidaan suorittaa käyttäen farmakologisia seoksia, jotka sisältävät aktiivisen aineen annoksena noin 2-20 mg/kg ruumiinpainoa käytettäessä annostelua "per os", ja annoksena noin 1-10 mg/kg ruumiinpainoa parenteraalista annostelua 5 käytettäessä.
Oraalisessa, parenteraalisessa ja rektaalisessa annostelussa voidaan käyttää tavanomaisia farmakologisia muotoja, kuten pillereitä, kapseleita, liuoksia, suspensioita, injektioita, 10 peräpuikkoja yhdessä farmaseuttisesti sopivien kantaja-, laimennus- tai lisäaineiden kanssa.
< « « i · « 1 „
Claims (4)
- 92055 Patenttivaatimus Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen 3-indolipalorypälehap-pojohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava: jj-C^COCO-X (I)
- 10 H jossa X on bentsyylioksi, -NHR, -N(R)2 tai -NH-CH-COOR" R' 15 jossa R on CM-alkyyli, sykloheksyyli tai bentsyyli, R' on ryhmä, joka muodostaa yhdessä -NH-CH-COO-ryhmän kanssa L-ALA-, L- tai D-PHE-, L- tai D-TYR- tai L- tai D-PRO-radi-kaalin, ja R'' on H tai metyyli, 20 tunnettu siitä, että a) 3-indolipalorypälehappo, jossa karboksyylihapporyhmä edullisesti on kompleksin muodossa, saatetaan reagoimaan bentsyylihalogenidin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa X on bentsyylioksi, tai 25 b) 3-indolipalorypälehappo, jossa karboksyylihapporyhmä edullisesti on aktivoidussa muodossa, saatetaan reagoimaan amiinin RNH2 tai (R)2NH kanssa, jossa R on Cw-alkyyli, sykloheksyyli tai bentsyyli, tai suojatun aminohapon kanssa, jolla on kaava -.30 HjN - CH - COOR" R' 35 jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä ja R" on metyyli, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa X on ; -NHR, -N(R)2 tai -NH-CH-COOR''
- 40 R' jossa R, R' ja R'' tarkoittavat samaa kuin edellä, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R'' on metyyli, muutetaan vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa 45 R'' on vety. 92055 Förfarande för framställning av ett farmaceutiskt aktivt 3-indolpyrodruvsyraderivat med formeln: 5 j^Q^J^jpCHaCOCO-X (I) H 10 väri X är bensyloxi, -NHR, -N(R)2 eller -NH-CH-COOR" R' väri R är C^-alkyl, cyklohexyl eller bensyl,
- 15 R' är en grupp som tillsammans med -NH-CH-COO-gruppen bildar en radikal L-ALA-, L- eller D-PHE-, L- eller D-TYR- eller L-eller D-PRO-, och R'' är H eller metyl, kannetecknat av att 20 a) 3-indolpyrodruvsyra, väri karboxylsyragruppen företrädes-vis är i form av ett komplex, omsättes med en bensylhalo-genid för bildande av en förening med formeln I väri X är bensyloxi, eller b) 3-indolpyrodruvsyra, väri karboxylsyragruppen företrädes-25 vis är i aktiverad form, omsättes med en amin RNH2 eller (R)2NH väri R är CM-alkyl, cyklohexyl eller bensyl, eller med en skyddad aminosyra med formeln , ^ H2N - CH - COOR" 30 | R' väri R' har ovan angiven betydelse och R'' är metyl, för bildande av en förening med formeln I, väri X är -NHR, -N(R)2 *35 eller ‘ -NH-CH-COOR'' R' 40 väri R, R' och R'' har ovan angiven betydelse, och om sä öns-kas, överförs en erhällen förening med formeln I, väri R'' är metyl, tili motsvarande förening med formeln I, väri R'' är väte.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT4801487 | 1987-06-03 | ||
| IT8748014A IT1206078B (it) | 1987-06-03 | 1987-06-03 | Procedimento per la produzione di acido 3-indolpiruvico e suoi derivati loro uso farmaceutico |
| PCT/IT1988/000041 WO1988009789A2 (en) | 1987-06-03 | 1988-06-01 | 3-indolepyruvic acid derivatives and pharmaceutical use thereof |
| IT8800041 | 1988-06-01 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI890508A FI890508A (fi) | 1989-02-02 |
| FI890508A0 FI890508A0 (fi) | 1989-02-02 |
| FI92055B true FI92055B (fi) | 1994-06-15 |
| FI92055C FI92055C (fi) | 1994-09-26 |
Family
ID=11263959
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI890508A FI92055C (fi) | 1987-06-03 | 1989-02-02 | Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 3-indolipalorypälehappojohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5002963A (fi) |
| EP (1) | EP0321516B1 (fi) |
| JP (1) | JPH02500369A (fi) |
| KR (1) | KR960016522B1 (fi) |
| AT (1) | ATE86247T1 (fi) |
| AU (1) | AU609500B2 (fi) |
| CA (1) | CA1328658C (fi) |
| DE (1) | DE3878866T2 (fi) |
| DK (1) | DK170438B1 (fi) |
| FI (1) | FI92055C (fi) |
| IT (1) | IT1206078B (fi) |
| NO (1) | NO890408L (fi) |
| WO (1) | WO1988009789A2 (fi) |
Families Citing this family (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1224546B (it) * | 1988-09-29 | 1990-10-04 | Polifarma Spa | Utilizzatore farmaceutica di acido 3 -indolpiruvico come agente inibitore di patologie degenerative |
| US4960786A (en) * | 1989-04-24 | 1990-10-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Excitatory amino acid antagonists |
| JPH0347123A (ja) * | 1989-05-05 | 1991-02-28 | G D Searle & Co | インドール―２―カルボキシレート化合物類を含有するｃｎｓ疾患治療用組成物 |
| DE3917880A1 (de) * | 1989-06-01 | 1990-12-06 | Kali Chemie Ag | Neue acylaminosaeurederivate enthaltende arzneimittel und diaetetika |
| IT218019Z2 (it) * | 1989-09-08 | 1992-03-05 | Enea | Dispositivo protettivo individuale, portatile ad isolamento totale conatmosfera controllata |
| IT1237472B (it) * | 1989-10-04 | 1993-06-07 | Polifarma Spa | Derivati di acido 3-indolpiruvico, loro procedimento di produzione ed impiego terapeutico. |
| US5037846A (en) * | 1990-01-02 | 1991-08-06 | Pfizer Inc. | Indolyl-3 polyamines and their use as antagonists of excitatory amino acid neurotransmitters |
| US5360814A (en) * | 1991-02-28 | 1994-11-01 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | NMDA antagonists |
| ES2069921T3 (es) * | 1991-02-28 | 1995-05-16 | Merrell Dow Pharma | Antagonistas del nmda. |
| US5484814A (en) * | 1991-02-28 | 1996-01-16 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | NMDA antagonists |
| IT1261165B (it) * | 1993-01-25 | 1996-05-09 | Polifarma Spa | Agente attivo per ridurre il livello ematico di glucocorticoidi e prevenire disturbi cerebrali da stress e senilita'. |
| FR2701948B1 (fr) * | 1993-02-22 | 1996-07-26 | Exsymol Sa | Produit de couplage de l'histamine ou l'histamine méthyl-substituée et d'un acide aminé, procédé de préparation et applications thérapeutiques, cosmétologiques et agroalimentaires. |
| US5859031A (en) | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
| US7056935B2 (en) * | 1995-06-07 | 2006-06-06 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
| US5801197A (en) * | 1995-10-31 | 1998-09-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
| US5801187A (en) | 1996-09-25 | 1998-09-01 | Gpi-Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters and amides |
| US5786378A (en) * | 1996-09-25 | 1998-07-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioesters |
| US6218424B1 (en) | 1996-09-25 | 2001-04-17 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses |
| US6242468B1 (en) | 1997-02-27 | 2001-06-05 | Jia-He Li | Carbamate and urea compositions and neurotrophic uses |
| US5846979A (en) | 1997-02-28 | 1998-12-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones |
| US6187784B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-02-13 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses |
| US6271244B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-08-07 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses |
| US6274602B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-08-14 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses |
| US5945441A (en) | 1997-06-04 | 1999-08-31 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents |
| US6187796B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-02-13 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Sulfone hair growth compositions and uses |
| US6075150A (en) | 1998-01-26 | 2000-06-13 | Cv Therapeutics, Inc. | α-ketoamide inhibitors of 20S proteasome |
| US6429215B1 (en) | 1998-06-03 | 2002-08-06 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses |
| US6172087B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-01-09 | Gpi Nil Holding, Inc. | N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses |
| CN1295561A (zh) | 1998-06-03 | 2001-05-16 | Gpinil控股公司 | N－杂环羧酸或羧酸等排物的n－结合氨磺酰 |
| US6331537B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-12-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds |
| JP2002516843A (ja) | 1998-06-03 | 2002-06-11 | ジー・ピー・アイ ニイル ホールディングス インコーポレィティッド | ヘテロサイクリックエステルおよびアミド発毛組成物およびその使用 |
| US7338976B1 (en) | 1998-08-14 | 2008-03-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders |
| US6335348B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders |
| US6395758B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-05-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders |
| US6384056B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-05-07 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders |
| US6337340B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders |
| US6218423B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-04-17 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders |
| US6339101B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-15 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders |
| US6506788B1 (en) | 1998-08-14 | 2003-01-14 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders |
| US6376517B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-04-23 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders |
| US6333340B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-12-25 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders |
| US6399648B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-06-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders |
| US6462072B1 (en) | 1998-09-21 | 2002-10-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Cyclic ester or amide derivatives |
| US7253169B2 (en) | 1999-11-12 | 2007-08-07 | Gliamed, Inc. | Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
| US6417189B1 (en) | 1999-11-12 | 2002-07-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
| AU1464101A (en) | 1999-12-21 | 2001-07-03 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Hydantoin derivative compounds, pharmaceutical compositions, and methods of using same |
| US6608196B2 (en) | 2001-05-03 | 2003-08-19 | Galileo Pharmaceuticals, Inc. | Process for solid supported synthesis of pyruvate-derived compounds |
| DE60228954D1 (en) | 2001-05-03 | 2008-10-30 | Galileo Lab Inc | Pyruvatderivate |
| JP4301003B2 (ja) | 2001-12-27 | 2009-07-22 | 味の素株式会社 | グルタミン酸誘導体の製造方法 |
| WO2009028338A1 (ja) * | 2007-08-24 | 2009-03-05 | Ajinomoto Co., Inc. | 新規オキシダーゼ遺伝子、および該遺伝子を利用する３－インドールピルビン酸の製造方法 |
| WO2012050125A1 (ja) | 2010-10-14 | 2012-04-19 | 味の素株式会社 | モナティンの製造方法 |
| WO2020012373A1 (en) * | 2018-07-10 | 2020-01-16 | Polindols S.R.L.S. | New drugs chronic invalidating pathologies and to slow aging, based on a new metabolic tryptophan route and production process thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1096881A (en) * | 1976-10-07 | 1981-03-03 | Roger R. Gaudette | Preparation of aliphatic and heterocyclic alpha-keto carboxylic acids |
| GR74635B (fi) * | 1980-08-18 | 1984-06-29 | Merck & Co Inc | |
| EP0278530A3 (de) * | 1980-08-30 | 1989-08-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung |
| EP0048159A3 (en) * | 1980-09-17 | 1982-05-12 | University Of Miami | Novel carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides as antihypertensive agents |
| IT1148618B (it) * | 1982-10-11 | 1986-12-03 | Polifarma Spa | Procedimento enzimatico per la produzione di acido 3-indolpiruvico e utilizzazione farmaceutica di questo |
| IT1184282B (it) * | 1985-06-28 | 1987-10-22 | Polifarma Spa | Procedimento per la produzione di alfa-chetoacidi indolici a partire da un rispettivo alfa-ammino-acido,particolarmente per produrre acido indolpiruvico |
-
1987
- 1987-06-03 IT IT8748014A patent/IT1206078B/it active
-
1988
- 1988-05-25 CA CA000567675A patent/CA1328658C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-01 DE DE8888904984T patent/DE3878866T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-01 WO PCT/IT1988/000041 patent/WO1988009789A2/en active IP Right Grant
- 1988-06-01 AT AT88904984T patent/ATE86247T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-01 KR KR1019890700193A patent/KR960016522B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-06-01 AU AU19433/88A patent/AU609500B2/en not_active Expired
- 1988-06-01 US US07/327,804 patent/US5002963A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-01 JP JP63504630A patent/JPH02500369A/ja active Pending
- 1988-06-01 EP EP88904984A patent/EP0321516B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-02-01 NO NO89890408A patent/NO890408L/no unknown
- 1989-02-02 DK DK046789A patent/DK170438B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-02-02 FI FI890508A patent/FI92055C/fi active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1988009789A2 (en) | 1988-12-15 |
| FI92055C (fi) | 1994-09-26 |
| WO1988009789A3 (en) | 1989-02-09 |
| ATE86247T1 (de) | 1993-03-15 |
| NO890408D0 (no) | 1989-02-01 |
| DE3878866T2 (de) | 1993-09-02 |
| AU609500B2 (en) | 1991-05-02 |
| FI890508A (fi) | 1989-02-02 |
| DE3878866D1 (de) | 1993-04-08 |
| EP0321516A1 (en) | 1989-06-28 |
| JPH02500369A (ja) | 1990-02-08 |
| CA1328658C (en) | 1994-04-19 |
| IT8748014A0 (it) | 1987-06-03 |
| DK170438B1 (da) | 1995-09-04 |
| AU1943388A (en) | 1989-01-04 |
| KR960016522B1 (ko) | 1996-12-14 |
| NO890408L (no) | 1989-03-30 |
| EP0321516B1 (en) | 1993-03-03 |
| US5002963A (en) | 1991-03-26 |
| DK46789D0 (da) | 1989-02-02 |
| KR890701559A (ko) | 1989-12-20 |
| FI890508A0 (fi) | 1989-02-02 |
| DK46789A (da) | 1989-03-31 |
| IT1206078B (it) | 1989-04-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92055B (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 3-indolipalorypälehappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| DE2717548C2 (fi) | ||
| EP2049482B1 (en) | Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylacetic acids with very fast skin penetration rate | |
| KR20120060203A (ko) | 신규한 오피오이드의 카바메이트 아미노산과 펩티드 프로드럭 및 그의 용도 | |
| Bundgaard et al. | Prodrugs of peptides IV: Bioreversible derivatization of the pyroglutamyl group by N-acylation and N-aminomethylation to effect protection against pyroglutamyl aminopeptidase | |
| EP0279887B1 (en) | Carnitine directed pharmaceutical agents and their use for the manufacture of a medicament for the treatment of muscle disorder | |
| EP3341380B1 (en) | Brain-penetrant chromone oxime derivative for the therapy of levodopa-induced dyskinesia | |
| FI89369C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiv 3-l-pyroglutamoyl-l-tiazolidin-4-karboxylsyra | |
| JP2004530635A (ja) | 多成分抗酸化性化合物、該化合物を含有する薬学的組成物、および酸化的ストレスを軽減または防止するためのそれらの使用 | |
| JP2611949B2 (ja) | メルカプトエタンスルホン酸誘導体及びその製造方法 | |
| CA2634217A1 (en) | Compounds for delivering amino acids or peptides with antioxidant activity into mitochondria and use thereof | |
| AU713555B2 (en) | Improving the tolerability of pharamceutically active B-amino acids | |
| US6436984B1 (en) | Melatonin derivatives and medicine containing same | |
| WO1993000327A1 (en) | Linear hydroxamates, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them for treatment of iron and aluminium overload | |
| EP1569953B1 (en) | Peptide gap junction modulators | |
| US20080200557A1 (en) | Method for Inhibiting Lipid Peroxidation | |
| CZ281694B6 (cs) | Komplexní soli hematoporfyrinu a jejich deriváty způsob přípravy a léčebné prostředky | |
| CA1204775A (en) | Decarboxylase-inhibiting fluorinated alkane diamine derivatives | |
| US20220119445A1 (en) | Synthetic cyclic peptides and methods of preparation and use thereof | |
| CA2083507A1 (en) | Nicotinylalanine as a therapeutic agent acting on the central nervous system | |
| Fujii et al. | Antistaphylococcal and antifibrinolytic activities of N. alpha.-(. omega.-aminoacyl)-L-lysines | |
| KR100378748B1 (ko) | 말톨릴 파라-쿠마레이트, 이의 제조 방법 및 이를포함하는 치매 치료용 조성물 | |
| FI71553B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya inhibitorer foerett angiotensin omvandlande enzym | |
| WO2006047251A2 (en) | 3-alkylaryl aspartate compounds and their use for selective enhancement of synaptic transmission | |
| GB2104060A (en) | Fluorinated hexene diamine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: POLIFARMA S.P.A. |