DK170438B1 - 3-Indolpyrodruesyrederivater, lægemidler indeholdende sådanne, samt anvendelse af sådanne derivater til fremstilling af lægemidler - Google Patents
3-Indolpyrodruesyrederivater, lægemidler indeholdende sådanne, samt anvendelse af sådanne derivater til fremstilling af lægemidler Download PDFInfo
- Publication number
- DK170438B1 DK170438B1 DK046789A DK46789A DK170438B1 DK 170438 B1 DK170438 B1 DK 170438B1 DK 046789 A DK046789 A DK 046789A DK 46789 A DK46789 A DK 46789A DK 170438 B1 DK170438 B1 DK 170438B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- pyruvic acid
- indole
- indole pyruvic
- ipa
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 27
- RSTKLPZEZYGQPY-UHFFFAOYSA-N 3-(indol-3-yl)pyruvic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC(=O)C(=O)O)=CNC2=C1 RSTKLPZEZYGQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 69
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 claims abstract description 14
- HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N kynurenic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 5
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 4
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 4
- OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N D-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 25
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 10
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- -1 superoxide anions Chemical class 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N kynurenine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=CC=C1N YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010008292 L-Amino Acid Oxidase Proteins 0.000 description 5
- 102000007070 L-amino-acid oxidase Human genes 0.000 description 5
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Chemical group 0.000 description 5
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 4
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWZPENIJLUWBSY-VIFPVBQESA-N methyl L-tyrosinate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MWZPENIJLUWBSY-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N quinolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1C(O)=O GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRJCBFDCFXCWGO-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-amino-2-(3-oxo-1,2-oxazol-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC(=O)NO1 IRJCBFDCFXCWGO-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GWGLGTKSTGSWGQ-UPHRSURJSA-N (z)-4-(carbamoylamino)-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound NC(=O)NC(=O)\C=C/C(O)=O GWGLGTKSTGSWGQ-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXQAZWIBPGKHOX-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CNC2=C1 TXQAZWIBPGKHOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNDAEDDIIQYRHY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(piperazin-1-ylmethyl)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CN1CCNCC1 KNDAEDDIIQYRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 241000271935 Bitis Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271532 Crotalus Species 0.000 description 1
- 241000271537 Crotalus atrox Species 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272093 Dendroaspis Species 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016680 Dioxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108010028143 Dioxygenases Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- IRJCBFDCFXCWGO-UHFFFAOYSA-N Ibotenic acid Natural products OC(=O)C(N)C1=CC(=O)NO1 IRJCBFDCFXCWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 241000272041 Naja Species 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272114 Pseudechis Species 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 241000271577 Trimeresurus Species 0.000 description 1
- 241000271897 Viperidae Species 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001557 animal structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- OYZDYSMWNUUSAK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(1h-indol-3-yl)-2-oxopropanoate Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)C(=O)OCC)=CNC2=C1 OYZDYSMWNUUSAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 1
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N methyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- IYUKFAFDFHZKPI-DFWYDOINSA-N methyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](C)N IYUKFAFDFHZKPI-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H]1CCCN1 HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 150000005375 primary alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 150000005376 secondary alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005377 tertiary alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 239000002435 venom Substances 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
DK 170438 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte forbindelser, som er 3-indolpyrodruesyrederivater i form af salte, estere eller amider.
Den foreliggende opfindelse angår desuden anven-5 delsen af 3-indolpyrodruesyre og de ovennævnte og visse andre derivater deraf til fremstilling af lægemidler til behandling af forstyrrelser af centralnervesystemet fremkaldt i hjernen ved tilstedeværelse af store mængder af superoxidanioner eller frie radikaler. Repræsen-10 tative for sådanne forstyrrelser er epilepsi, cerebral ischæmia, ictus og Alzheimer's sygdom.
Det er vist, at farmaceutisk administrering af en forbindelse ifølge opfindelsen på hjerneniveauet fremkalder en forøgelse af mængden af kynurensyre, der 15 er anerkendt som en naturlig antagonist for de excita-toriske aminosyrer.
3-indolpyrodruesyre er en kendt forbindelse.
I offentliggjort europæisk patentansøgning nr. 106813, svarende til USA patentskrift nr. 4551471, be-20 skrives en fremgangsmåde til enzymatisk fremstilling af 3-indolpyrodruesyre, ved hvilken der anvendes aspartat-aminotransferase som enzym.
I offentliggjort europæisk patentansøgning nr. 0227787 beskrives en fremgangsmåde til kemisk syntese 25 af 3-indolpyrodruesyre, ved hvilken der benyttes en koblingsreaktion startende ud fra L-tryptophan.
GB 1550993 beskriver fremstilling af Na- og Ca-saltet af 3-indolpyrodruesyre. Chem. Abstr. 91 (1979), 21026 g beskriver fremstilling af methyl- og ethyles-30 terne af 3-indolpyrodruesyre.
Chem. Abstr. 75 (1971), 85992 w, angiver, at ethylesteren af 3-indolpyrodruesyre kan anvendes som additiv til kyllingefoder.
Endvidere har det været kendt i adskillige år, 35 at tryptophanderivater kan vekselvirke med receptorerne for de såkaldte "excitatoriske aminosyrer", nemlig glu- 2 DK 170438 B1 tamat, N-methyl-aspartat, ibotensyre, kainsyre osv., i mammalier.
Især har man observeret, at quinolinsyre og kynurenin er stærke agonister for excitatoriske amino-5 syrer til stede i centralnervesystemet hos mammalier (se f.eks. Science 219, 316-8, 1983; Neuropharmacology 23, 333-7, 1984), og at de kan føre til en hurtig neu- * ronal nedbrydning lig den der observeres ved epilepsi og Huntington's Chorea (TIPS 1984, side 215).
10 De excitatoriske aminosyrers kliniske betydning har fået væsentlig interesse, således at den har fremkaldt organisation af periodiske symposier til opdatering, som f.eks. det der holdtes i London den 13. og 14. april 1987 ("Excitatory aminoacids in health and 15 disease"), og udgivelse af fulde monografiske udgaver i videnskabelige tidsskrifter (se TINS, vol 10, nr. 7, 1987). Ifølge de nyeste betragtninger kan inhibitorerne for excitatoriske aminosyrer anvendes til blokering af tremor og spasticitet, epilepsi, neurodegenerative li-20 delser, cerebral ischaemia, psykose og konsekvenserne af cerebral ictus (Scrip 1198, 27, 1987).
Det er fornyligt opdaget, at yderligere et derivat af tryptophan, nemlig kynurensyre, er en stærk inhibitor for de excitatoriske virkninger udvist af qui-25 nolinsyre, N-methyl-D-aspartat og andre aminosyrer (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 236, 293-9, 1986), og at det . derfor kunne hindre den neuronale nedbrydning i hjernen fremkaldt af de ovennævnte forbindelser under epileptiske anfald, ictus, cerebral iscæhmia og mere alment 30 under neuronale ændringer, der forekommer under ældning.
Det er imidlertid ikke muligt af opnå en forøgelse af kynurensyreindholdet i hjernen ved administrering af kynurensyre selv, idet blod-hjernebarrieren 35 hindrer forbindelsen i at nå hjernen udefra. Følgelig * kan den ikke med nytte administreres hverken oralt el- 3 DK 170438 B1 ler via normal injektion til forhøjelse af det cerebrale indhold af kynurensyre.
Det er endvidere kendt, at kynurensyre er en endogen forbindelse. Den dannes i meget små mængder ud 5 fra tryptophan fra næringsmidler. Tryptophan kan imidlertid heller ikke administreres som medikament til denne anvendelse, idet det også omdannes til kynureni-ner, der har en virkning, som antagoniserer kynurensy-rens virkning.
10 Det er også tidligere vist (offentliggjort euro pæisk patentansøgning nr. 106813), at 3-indolpyrodrue-syre er en begunstiget precursor for cerebral serotonin, og den som sådan kan anvendes farmakologisk ved alle sygdommene karakteriseret ved mangel på sådan en-15 dogen amin.
Det har nu overraskende vist sig, at 3-indolpy-rodruesyre og mange simple derivater deraf, let kan transformeres in vivo i mammalier til kynurensyre, og at det cerebrale indhold af denne syre kan øges væsent-20 ligt.
Dette er faktisk overraskende, og det er et overordentligt nyttigt resultat, at indholdet af kynurensyre i hjernen i overensstemmelse med de ovenfor givne betragtninger kan øges ved administrering af 25 3-indolpyrodruesyre eller en forbindelse ifølge opfindelsen.
På basis af farmakologiske tests, som vil blive beskrevet senere og viser en forøgelse af kynurensy-reindholdet på hjerneniveauet efter en administrering 30 af en forbindelse ifølge opfindelsen, gives i det følgende en forklaring af den mulige virkningsmekanisme.
Det faktum, at 3-indolpyrodruesyre let omdannedes til kynurensyre i alle organerne, som underkastedes tests, mens andre derivater af kynureninklassen mang-35 ler, antyder at ketosyren undergår de følgende omdannelser i mammaliaorganismen: 4 DK 170438 B1
^ch2cocooh ^coch2cocooh C0CH2CQC00H
mf—' fol—* [oT
5 i L / J
0 H
3- indolpyrodruesyre Y .
kynuren syre
V/kN^COOH
10 Åbningen af indolringen af 3-indolpyrodruesyre kunne fremkaldes ved hjælp af indolamin-dioxygenase-enzym, der er kendt som værende til stede i alle mamma-le væv og kun at virke i tilstedeværelse af superoxid-15 anioner (se f.eks.: J. Biol. Chem. 250, 5960-6, 1975).
En direkte åbning af ringen selv i fraværelse af enzymer kan imidlertid ikke udelukkes, idet det er kendt, at superoxidanioner og frie radikaler er overordentligt aktive forbindelser, og dannelsen af kynurensyre ud fra 20 3-indolpyrodruesyre har også været fastslået i in vitro systemer uden tilstedeværelse af mammaliavæv overhovedet (se test nr. 1 beskrevet i det følgende).
Idet det er generelt accepteret, at superoxidan-ionerne og de frie radikaler er involveret i fremkal-25 delse af flere forskellige af situationer med neuronal nedbrydning (se "Free radicals in medicine and biolo-· gy", Acta Physiol. Scand. suppl. 492, 1980), synes 3-indolpyrodruesyre og derivaterne deraf at være selektive midler til forøgelse af indholdene af kynurensyre 30 i hjernen, især i situationer med cerebral forstyrrelse og følgelig kan de anvendes som medikamenter ved sygdomme, såsom epilepsi, ictus, cerebral ischæmia og dementia senilis af Alzheimer's type.
3-indolpyrodruesyre kan fremstilles ud fra L-35 tryptophan, ved en fremgangsmåde, der omfatter omsætning af L-tryptophan med L-aminosyreoxydaseenzym i et 5 DK 170438 B1 oxygenholdigt, vandigt medium med en pH-værdi på ca.
7,5.
Opfindelsen angår hidtil ukendte 3-indolpyro-druesyrederivater med formlen 5 _ch2coco-x ®jt
H
10 hvori X er -OR, -NHR, -NR2 eller -NH-CH-C00R" R' 15 hvori R er propyl, isopropyl, butyl, tert.butyl, cyclohexyl eller benzyl eller Mgi^ eller Ba^, R' er en gruppe, som sammen med -NH-CH-COO-gruppen 'danner en aminosyregruppe med formlen L- eller D-Ala, L- eller D-Phe, L- eller D-Tyr eller L- eller 20 D-Pro, og R" er H eller methyl.
Opfindelsen angår desuden et lægemiddel, der er ejendommeligt ved, at det indeholder et 3-indolpyro-druesyrederivat ifølge krav 1 som aktiv forbindelse til 25 behandling af forstyrrelser af centralnervesystemet på grund af tilstedeværelsen af en for stor mængde af ex-· citatoriske aminosyrer i hjernen i en terapeutisk effektiv mængde og en farmaceutisk acceptabel bærer eller fortyndingsmiddel. Endvidere angår opfindelsen anven-30 delsen af et 3-indolpyrodruesyrederivat med formlen 6 DK 170438 B1 /\ chjcoco-x* I *
5 H
hvori X’ er -OH, -OR"’, -NHR ’ ’’, -NR"’2 eller -NH-CH-COOR" 10 Rl hvori R'" er methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.butyl, cyclohexyl eller benzyl eller K, Mg%, Cai^ og Bai£, R' er en gruppe, som sammen med -NH-CjH-COO-15 gruppen danner en aminosyregruppe med formlen L- eller D-Ala, L- eller D-Phe, L- eller D-Tyr eller L- eller D-Pro, og R" er H eller methyl, til fremstilling af et lægemiddel til behandling af 20 forstyrrelser i centralnervesystemet på grund af tilstedeværelsen af for store mængder excitatoriske aminosyrer i hjernen.
Beskrivelse af fremgangsmåden til fremstilling af 25 3-indolpvrodruesyre 3-indolpyrodruesyre kan fremstilles ud fra L-tryptophan under udnyttelse af en ny enzymatisk fremstillingsmetode. Således omsættes aminosyren med L-ami-30 nosyreoxidase, et enzym, der er til stede i store mængder i et antal slangegifte, i et kontinuerligt, oxyge-neret, vandigt medium.
« 3-indolpyrodruesyre dannes ved den følgende reaktion: 35 L-tryptophan + 02 ----> 3-indolpyrodruesyre + NH3+H202
For at undgå nedbrydning af den dannede ketosyre 7 DK 170438 B1 med H202, sættes catalase, der er et enzym, som omdanner H202 til H20 og 02, også til opløsningen.
En betydelig mængde 3-indolpyrodruesyre kan opnås i en kontinuerlig strømningsreaktor omfattende en 5 første kolonne fyldt med en harpiks, til hvilken en passende mængde L-aminosyreoxydase- og catalaseenzymer er bundet.
L-aminosyreoxydaseenzymer kan opnås ud fra giften af adskillige slangearter, såsom: 10 Ankistrodon, Bitis, Crotalus, Dendroaspis, Naja, Pseu-dechis, Trimeresurus, hugorm og lignende.
Catalase kan f.eks. opnås ud fra lever fra kvæg.
Det har nu vist sig, at flere forskellige harpikser kan binde enzymerne på en sådan måde, at deres 15 katalytiske aktivitet ikke påvirkes. Blandt disse er Eupergit C type harpiks (fremstillet af Rohm Pharma), Aminoaril CPG (fremstillet af Pearce), Michroprep silica (fremstillet af E. Merck) og natriumalginat overtrukket med kvaterneriseret polyethylen-imin særligt 20 nyttige.
I den anden kolonne fyldes en ionbytterharpiks (såsom Amberlit X AD-4), der kan tilbageholde dannet 3-indolpyrodruesyre og muliggøre at det passerede tryptophan kan tilbageføres.
25 Systemet aktiveredes ved hjælp af to peristal- tiske pumper med samme strømningshastighed forbundet. til den første kolonne og til reaktantforrådsbeholderen, bestående af en pufret L-tryptophanopløsning (som f.eks. phosphatpuffer med en pH-værdi på fra 7 til 8).
30 I det følgende beskrives et eksempel på frem stilling af 3-indolpyrodruesyre.
500 mg L-aminosyreoxydaseenzym fra giften fra Crotalus Atrox opløstes i phosphatpuffer, 1M, pH 7,5.
6 g Eupergit C-harpiks tilsattes under let om-35 røring, og blandingen henstod i 24 timer ved stuetemperatur. Samtidig sattes 10 mg catalase fra kvæglever 8 DK 170438 B1 til 10 ml 1M phosphatpuffer, pH 7,5.
3 g Eupergit C-harpiks tilsattes under let omrøring, og blandingen henstod i 24 timer ved stuetemperatur. Harpikserne forenedes i et porøst filter, og 5 opløsningen elueredes ved hjælp af tyngdekraften. Efter vask med 300 ml 0,1M phosphatpuffer, pH 7,5, pakkedes harpiksen i en første kolonne. En anden kolonne fyldtes med 5 g Amberlite X AD-4-harpiks, der i forvejen var indstillet med 0,1M phosphatpuffer, pH 7,5. 500 mg L- 10 tryptophan i 100 ml 0,1M phosphatpuffer, pH 7,5, sattes til forrådsopløsningen. Strømningshastigheden indstilledes til 1 ml/min. Efter 22 timer blev den anden kolonne koblet fra, og opløsningen elueredes med methanol.
15 Den således opnåede 3-indolpyrodruesyre tørredes og vejedes (ca. 200 mg).
Fremstilling af 3-indolpyrodruesyrederivaterne 20 3-indolpyrodruesyrederivaterne fremstilledes med det formål at gøre det lettere for forbindelserne at passere gennem blod-hjernebarrieren og følgelig at øge koncentrationen af dannet kynurensyre i centralnervesystemet.
25 Til denne fremstilling fulgtes i alt væsentligt fire veje a) Saltene opnåedes ved hjælp af alkoholaterne af de tilsvarende metaller i vandfri ether; b) methylester af 3-indolpyrodruesyre fremstil- 30 ledes ved omsætning af syren med diazomethan; c) methylesteren og andre estere fremstillédes ved omsætning af carboxylionen med alkylhalogenider med tilsvarende nucleofil substitution af halogenet. Idet syren er meget ustabil, fremkaldtes en saltdannelsesre- ' 35 aktion indledningsvist med DBU (1,8-diazabicyclo-[5,4,0]-undec-7-en), der danner et kompleks med en stor 9 DK 170438 B1 ladningsforskydning. Dette komplex, der er stærkt nu-cleofilt og en svag base, kan angribe primære, sekundære og tertiære alkylhalogenider og benzylhalogenider uden at give anledning til samtidige eliminationsreak-5 tioner. På denne måde fremstilledes methyl-, ethyl-, isopropyl-, tert.butyl- og benzylestere, og på en lignende måde kan propyl-, butyl- og cyclohexylestere og lignende fremstilles; d) amidtypeforbindelser opnåedes ved en reak-10 tion, under hvilken carboxylgruppen af 3-indolpyrodrue-syre aktiveredes ved hjælp af et carbodiimid i tilstedeværelse af hydroxybenzotriazol under dannelse af den tilsvarende aktiverede ester. Denne angribes af en amingruppe under dannelse af den tilsvarende amidbin-15 ding (når der var tale om en amin) eller en peptidbinding (når der var tale om en beskyttet aminosyre).
I det følgende beskrives nogle eksempler på fremstilling af 3-indolpyrodruesyrederivaterne.
20 Eksempel 1
Fremstilling af Mg saltet af 3-indolpyrodruesyre.
Forbindelsen fremstilledes ved omsætning af ke-25 tosyren med magnesiumoxid i et vandfrit ethermedium: IPA + MgO Et2° ^ ipa Mo + H2O vandfri ^
En vandfri etheropløsning af 3-indolpyrodruesyre 30 (IPA) (200 mg) tilsættes 40 mg MgO under omrøring og argonatmosfære ved 20-25°C. Suspensionen omrørtes natten over. En stor mængde fnugget, vandopløseligt bundfald opsamledes og vaskedes forsigtigt med Et20. Bundfaldet tørredes under vakuum natten over. Omdannelsen 35 til salt var ca. 90%. Dette salt havde et smeltepunkt på ca. 215°C med sønderdeling.
10
Eksempel 2 DK 170438 B1
Kalium-, calcium- og barium-3-indolpyrovater fremstilles på samme måde som beskrevet i eksempel 1.
5
Eksempel 3
Fremstilling af 3-indolpyrodruesyremethylester.
10 1,0 g 3-indolpyrodruesyre suspenderedes i 50 ml vandfrit benzen under argonatmosfære.
1,5 ml DBU tilsattes ved stuetemperatur under hurtig omrøring. Opvarmning startedes dernæst til re-fluxning af benzen.
15 Den gule suspension ændres næsten øjeblikkeligt til et mørkt, gult, gummiagtigt faststof som gør omrøring vanskelig. Ved en temperatur på ca. 50 til 60°C tilsattes 1,0 ml CH3I fortyndet i 5 ml vandfrit,benzen. Ved refluxning af benzen bemærkedes det, at det gum-20 miagtige faststof omdannedes til en brunrød forbindelse.
Efter en nats refluxning under argonatmosfære dekanteredes benzenopløsningen fra, og det rødlige faststof blandedes med CH2Cl2 indtil opløsning. De or-25 ganiske opløsninger forenedes, bundfaldet filtreredes fra. Den organiske opløsning vaskedes successivt med en 5%'s NaHC03-opløsning (10 x 50 ml), mættet NaCl-opløs-ning indtil neutralitet, 5% KHS04-opløsning (10 x 50 ml) og mættet NaCl-opløsning indtil neutralitet. Efter 30 henstand natten over på vandfrit Na2S04 filtreredes dette fra, og remanensen rensedes ved flashchromatogra-fi på silicagel (elueringsmiddel CH2C12 90/acetone 10) til opnåelse af et let gult, chromatografisk rent faststof (en plet på TLC og en top ved HPLC).
35 Strukturen bekræftedes ved IR- og NMR-spektro- metri. Udbyttet var ca. 60%.
11
Eksempel 4 DK 170438 B1
Fremstilling af 3-indolpyrodruesyreethylester.
5 1,0 g 3-indolpyrodruesyre omsattes med 1,5 ml DBU og 790 μΐ ethylbromid efter samme fremgangsmåde som beskrevet tidligere. I dette tilfælde var benzenopløsningen rødorange. Efter flashchromatografirensning opnåedes ethylesteren med et udbytte på ca. 70%.
10
Eksempel 5
Fremstilling af 3-indolpyrodruesyrebenzylester.
15 1,0 g 3-indolpyrodruesyre omsattes med 1,5 ml DBU og 850 μΐ benzylchlorid efter samme fremgangsmåde som anvendt tidligere. Benzenopløsningen var rødorange inden ekstraktionerne. Flashchromatografirensning gav et 65%'s udbytte af benzylesteren.
20
Eksempel 6
Propyl-, isopropyl-, butyl-, tert.butyl- og cy-clohexylesterne fremstilles på samme måde som beskrevet 25 i de foregående eksempler.
Eksempel 7
Fremstilling af N,N-dimethyl-3-indolpyrodruesyreamid.
30
En opløsning af 500 mg 3-indolpyrodruesyre i 25 ml vandfrit tetrahydrofuran på et is-saltbad under argonatmosfære og under omrøring tilsattes hurtigt efter hinanden: 400 mg hydroxybenzotriazol (HOBt) og 570 mg 35 l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid.HCl (EDC.HC1). Efter opløsning og fortsat bevarelse på is- 12 DK 170438 B1 saltbadet tilsattes 240 mg dimethylamin.HCl opløst i 10 ml vandfrit tetrahydrofuran og 325 yl 4-methylmorpholin (NMM). Den gullige, gyldne opløsning holdtes under omrøring natten over, idet man lod badtemperaturen stige 5 til stuetemperatur. Volumenet tredobledes dernæst under tilsætning af CH2C12, og den organiske opløsning vaskedes i rækkefølge med 5%'s NaHC03 (10 x 25 ml), mættet NaCl-opløsning (3 x 25 ml), 5%'s KHS04 (10 x 25 ml) og mættet NaCl-opløsning til neutralitet. Efter henstand 10 natten over på vandfrit Na2S04 filtreredes dette fra, og blandingen rensedes ved flashchromatografi (silica-gel, elueringsmiddel CH2C12 25/n-propanol 1,5).
Der opnåedes et stærkt hygroskopisk faststof, som viste sig at være rent ved TLC og HPLC. Amidet ka-15 rakteriseredes ved IR- og NMR-spektre (udbytte ca.
35%).
Eksempel 8 20 Fremstilling af N-cyclohexyl-3-indolpyrodruesyreamid.
Den samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 7 fulgtes til fremstilling af N,N-dimethylamid. 500 mg 3-indolpyrodruesyre omsattes med 400 ml HOBt og 570 ml 25 EDC.HC1. 340 yl frisk destilleret cyclohexylamin og 325 yl NMM sattes til opløsningen, som omsattes i 5 timer.
Efter flashchromatografirensning måltes et udbytte på ca. 50%.
30 Eksempel 9
Fremstilling af N-benzyl-3-indolpyrodruesyreamid.
Efter den samme fremgangsmåde som beskrevet tid- % 35 ligere i eksempel 7 omsattes 500 mg 3-indolpyrodruesyre med 400 mg HOBt og 570 mg EDC.HCl. 425 mg benzylamin og 13 DK 170438 B1 325 μΐ NMM tilsattes dernæst. Efter omsætning natten over rensedes produktet ved flashchromatografi.
Slutudbyttet synes at være ca. 55%.
5 Eksempel 10 Ν,Ν-diethyl-, N,N-dipropyl-, Ν,Ν-dibutyl-, N-methyl-, N-ethyl-, N-propyl-, N-isopropyl-, N-butyl- og N-tert.butyl-3-indolpyrodruesyreamid fremstilles efter 10 den samme fremgangsmåde som beskrevet i eksemplerne 7 til 9.
Pseudodipeptider er fremstillet ved omsætning af 3-indolpyrodruesyre (IPA) med aminosyremethylestere.
15 Eksempel 11
Fremstilling af IPA-L-ALA-OMe.
400 mg HOBt og 570 mg EDC.HC1 sattes i hurtig 20 rækkefølge til en opløsning af 500 mg 3-indolpyrodruesyre i 30 ml vandfri tetrahydrofuran under omrøring, på et is-saltbad og under argonatmosfære. Efter opløsning og bevarelse på is-saltbadet tilsattes en kold opløsning af 415 mg L-alaninmethylester .HC1 i 10 ml vandfri 25 tetrahydrofuran og 325 μΐ NMM. Den gullige opløsning omrørtes i tre timer, idet man lod temperaturen stige, til stuetemperatur. Dernæst tredobledes volumenet med CH2C12, og reaktionsblandingen behandledes successivt med 5%'s NaHCOg (10 x 20 ml), mættet NaCl-opløsning (3 30 x 50 ml), 5%'s KHS04 (10 x 20 ml) og mættet NaCl-opløs-ning til neutralitet. Den gullige opløsning henstod natten over på vandfrit Na2S04, som dernæst filtreredes fra, hvorefter pseudodipeptidet rensedes ved flashchromatografi.
35 Der opnåedes et hygroskopisk, gulligt faststof, der viste sig at være rent ved TLC og HPLC. Strukturen 14 DK 170438 B1 bekræftedes ved hjælp af IR- og NMR-spektre. Udbyttet var 40%.
Efter samme fremgangsmåde fremstilledes forbindelsen iPA-D-ALA-OMe, idet man dog indlysende nok gik 5 ud fra D-alanin.
Fra begge esterne fjernedes de blokerende grupper dernæst til opnåelse af de frie syrer.
Eksempel 12 10
Fremstilling af IPA-L-PHE-OMe, IPA-D-PHE-OMe og de tilsvarende frie syrer.
Ved samme fremgangsmåde som beskrevet tidligere 15 omsattes 500 mg 3-indolpyrodruesyre med 400 mg HOBt og 570 mg EDC.HC1. 640 mg phenylalaninmethylesterhydro-chlorid (L eller D) og 325 μΐ NMM tilsattes dernæst. Efter omsætning i fire timer og rensning opsamledes hygroskopiske, gullige faststoffer med et udbytte på ca.
20 55%.
Eksempel 13
Fremstilling af iPA-L-TYR-OMe, iPA-D-TYR-OMe og de til-25 svarende frie syrer.
Ved anvendelse af samme fremgangsmåde som beskrevet tidligere omsattes 500 mg 3-indolpyrodruesyre med 400 mg HOBt og 570 mg EDC.HCl. 690 mg tyrosinmethy-30 lester (L eller D) og 325 μΐ NMM tilsattes. Efter omsætning i fire timer og rensning opnåedes gullig-gyldne faststoffer med et udbytte på 65%.
15
Eksempel 14 DK 170438 B1
Fremstilling af IPA-L-PRO-OMe, IPA-D-PRO-OMe og de tilsvarende frie syrer.
5
Efter samme fremgangsmåde som beskrevet tidligere omsattes 500 mg 3-indolpyrodruesyre med 400 mg HOBt og 570 mg EDC.HCl. 370 mg prolinmethylesterhydrochlorid (L eller D) og 270 yl NMM tilsattes. Efter omsætning 10 natten over og rensning opnåedes hygroskopiske, gullige faststoffer med et udbytte på 40%.
Farmakologiske tests 15 Der udførtes farmakologiske tests til bestem melse af indholdet og aktiviteten af kynurensyre i forskellige dyreorganer.
Til måling af sådanne indhold efter administrering af 3-indolpyrodruesyre eller et derivat deraf op-20 stilledes et system baseret på ultraviolet påvisning af forbindelserne adskilt ved HPLC.
Kort beskrevet blev nogle af de væsentligste organer udtaget og homogeniseret med alkalisk ethanol efter aflivning af dyret. Tilbageblevne celler og protei-25 ner fjernedes ved centrifugering, mens supernatanten adsorberedes på Bio-Rad AG lx8-harpiks. Efter vask med. vand elueredes den med myresyre. Den overførtes dernæst til Bio-Rad AG 50W-x8-harpiks, elueredes med 3% ammoniak, tørredes og optoges igen i en lille mængde vand.
30 Den således opnåede prøve injiceredes i et
Waters-apparat til HPLC under anvendelse af en 10 μπι C18-kolonne og eluering med 0,02 M citronsyre indeholdende 10% methanol. Kynurensyreindholdene ekstrapoleredes ved hjælp af kalibreringslinien for syren og 35 aflæsning ved 234 nm.
Testene beskrevet i det følgende har det formål 16 DK 170438 B1 at vise virkningen af administrering af IPA og derivaterne deraf med formlen 1' på dannelsen af kynurensyre i hjernen. Testene viser også, at midlet, der giver en sådan virkning, er IPA og ikke tryptophan.
5 Som nævnt tidligere, er det faktisk velkendt, at tryptophan (forkortet TRP) transformeres til kynureni-ner i de perifere væv, og der kunne opstå en formodning om, at disse kynureniner kunne være ansvarlige for dannelsen af kynurensyre i hjernen. Dette er imidlertid 10 ikke tilfældet, som de følgende tests viser. Testene bekræfter, at kun administrering af IPA får indholdet af kynurensyre i hjernen til at stige væsentligt.
Test 1 15
Transformation af 3-indolpyrodruesyre til kynurensyre "in vitro" i et ikke-enzymatisk system.
* Når 3-indolpyrodruesyre eller et derivat deraf 20 med formlen 1 inkuberes i en svagt sur opløsning (HCL 0,1 M) i tilstedeværelse af oxidationsmidler (02) og lys, observeres dannelse af små mængder kynurensyre med tiden. Nærmere bestemt opnås o,5 yg efter 2 timer og 0,7 yg efter 4 timer ud fra 2 mg 3-indolpyrodruesyre.
25 Denne test viser, at 3-indolpyrodruesyre selv uden enzymer omdannes til kynurensyre, også in vitro·.
Test 2 30 Transformation af 3-indolpyrodruesyre til kynurensyre i vævshomogenater.
Hanrotter, der havde fastet i 16 timer blev aflivet, og deres organer blev udtaget og homogeniseret i 35 5 volumener 0,05 M phosphatpuffer, pH 7,4 + 0,14 M KC1. *
Små mængder homogenat (0,8 ml) tilsattes fors- 17 DK 170438 B1 kellige mængder 3-indolpyrodruesyre eller derivat deraf, opløst i en pufferopløsning og en blanding til dannelse af frie radikaler bestående af ascorbinsyre (slutkonc. 10"5 M), Fed g (slutkonc. 10"6 M) og H202 5 (slutkonc. ΙΟ-4 M) . Der omrørtes ved 37°C, hvorefter reaktionen blokeredes. De følgende resultater opnåedes.
TABEL 1
Nyrehomogenisat 10 Dannet mængde kynurensyre 30' 60* 120' 3-indolpyrodruesyre slut mg 09 ng 208 ng 3-indolpyrodruesyre siut 1,6 ng 232 ng 280 ng 315 ng -*-5 3-indolpyrodruesyre slut 4 mg ng 221 ng 270 ng
Tryptophan slut m9 55 ng ^2 09 111 °9 TABEL 2
Hj ernehomogenisat 20 Dannet mængde kynurensyre 30L 60' 120' 3-indolpyrodruesyre 1,6 ng 165 ng 280 ng 380 ng
Tryptophan 1,6 ng 0 0 0 25 IPA-Methylester 48 ng 65 ng 83 ng IPE-TYR-One 44 ng 48 ng 79 ng IPE-PHE-One 75 ng 82 ng 92 ng 30 IPA = 3-indolpyrodruesyre IFA-TYR-Ome = 3-indolpyrodruesyre-tyrosin-methylester IPA-PHE-Ome = 3-indolpyrodruesyre-phenylalanin-methyl-ester.
Resultaterne viser, at kynurensyre dannes med 35 tiden, når 3-indolpyrodruesyre inkuberes med homogeni-sater af forskellige organer.
18 DK 170438 B1
Tryptophan i hjernen omdannes aldrig til kynur-ensyre som vist i tabel 2, og dette viser, at omdannelsen til kynurensyre kun sker direkte ud fra IPA-keto-syre.
5 I nyren, hvor kynurenintransaminase er til ste de, er det muligt, at kynurensyre også dannes ud fra kymirenin. Det er imidlertid kendt, at denne kynurensyre ikke kan nå hjernen, idet dette hindres af blod-hj ernebarrieren.
10 Endvidere viser tabel 2, at IPA-derivaterne også kan danne kynurenin, når de inkuberes i hjernehomoge- nisat.
Sammenfattende viser denne test, at IPA kan omdannes til kynurensyre i hjernen, mens tryptophan ikke 15 kan.
Test 3
Virkning på indholdet af kynurensyre efter administre-20 ring af IPA i rotter.
Hanrotter behandledes med saltopløsning (kontroller) eller med forskellige doser af IPA, som injiceredes 3 timer inden aflivning. Hver behandlingsgruppe 25 omfattede 10 dyr.
Resultaterne er angivet i picomol/g væv (eller ml blod) ± standardafvigelse.
30 19 TABEL 3 DK 170438 B1
Lever Blod Hjerne
Saltopløsning 121Ϊ 5 25± 3 18 + 2 5 IPA - 100 »g/Kg l.p. 240+ 20 62± 3 24+ 1 IPA - 100 mg/Kg per os 275+ 25 87l 8 28i 2 IPA - 250 mg.Kg i.p. 547t 35 164+10 32Ϊ 3 IPA - 250 mg/Kg per os 485+ 40 120+12 38l 3 IPA - 500 mg.Kg i.p. 2860+300 442Ϊ20 110+10 10 ---
Resultaterne viser, at administrering af IPA giver en forøgelse i indholdet af kynurensyre i de testede væv. En sådan forøgelse er dosisafhængig. Dette er 15 særlig relevant i hjernen, hvor der opnås kynurensyre-værdier, der for en IPA-dosis på 500 mg/kg er seks gange højere end for kontrollerne.
Denne test viser, at administrering af IPA får indholdet af kynurensyre i hjernen til at stige i en 20 grad, der er afhængig af dosen. Det skal bemærkes, at administrering af tryptophan, som vist tidligere, ikke giver en sådan virkning.
Test 4 25
Virkninger på indholdet af tryptophan og kynurensyre i hjernen af rotter ved behandling med IPA eller tryptophan.
30 Hanrotter behandledes med saltopløsning (kon troller), IPA eller tryptophan i.p. en time inden aflivning. Hver behandlingsgruppe var på seks dyr.
De rapporterede værdier er i picomol/g for kynurensyre og picomol/mg for tryptophan.
35 DK 170438 B1 20 TABEL 4
Kynurensyre Tryptophan KYN/TRPxlO·*
Saltopløsning 18 i 2 21,3 ί 3 0,86 5 IPA 250 mg.Kg 47 i 5 124 + 10 0,40 TRP 250 eg/Kg 35+3 206 + 15 0,16
Resultaterne af denne test viser, at kynurensyre fortrinsvis dannes i hjernen ved direkte åbning af 10 IPA's indolring i stedet for via kynureninerne.
IPA kan følgelig betragtes som en selektiv precursor for cerebral kynurensyre.
Idet det i test nr. 2 vistes, at TRP ikke omdannes til kynurensyre i hjernen, måtte tilstedeværelsen 15 af kynurensyre som følge af administrering af TRP skyldes omdannelse af kynureniner hidrørende fra perifere organer til kynurensyre.
På den anden side udelukker forholdet mellem indholdet af kynurensyre og tryptophan den samme meka-20 nisme for 3-indolpyrodruesyre.
Dette viste, at 3-indolpyrodruesyre omdannes direkte til kynurensyre i hjernen.
Test 5 25
Tidsforløb af kynurensyreindholdet efter administrering af IPA.
Hanrotter i grupper på fem dyr behandledes i.p. 30 med 250 mg/kg IPA og aflivedes til forskellige tidspunkter til bestemmelse af indholdet af kynurensyre, der var til stede i forskellige organer. Resultaterne er angivet i picomol/g ± standardafvigelse.
35 21 TABEL 5 DK 170438 B1 kontrol 1 time 2 timer 3 tiner 4 timer Hjerne 20+ 2 39+ 4 32 + 3 38+ 4 28+3
Lever 80+10 827+ 50 464+ 40 . 235Ϊ 5 122+ 10 5 Nyre 262+25 25931250 2395+200 1480+150 1200+150
Hjerte 67+ 7 181+ 18 177+ 20 104+ 12 100+ 11
Resultaterne viser en megen stor stigning i kyn-10 urensyreindholdet i alle de testede organer (størst i nyrerne). Indholdene forbliver høje, selv 4 timer efter administreringen.
Test 6 15
Virkning af administrering af IPA eller derivater deraf på audiogene kramper i DBA2-mus.
Til bedømmelse af, om en stigning i kynurensyre-20 indholdet i hjernen efter administrering af IPA kunne have en beskyttende virkning på neuroner stresset med excitatoriske aminosyrer, fulgtes det eksperimentelle mønster ved fremkaldelse af kramper i en særlig musestamme (DBA2) ved udvalgte lydstimuleringer. I et så-25 dant mønster virker kynurensyre beskyttende mod kramper.
Forbindelserne injiceredes intravenøst en time inden testen. Dernæst bestemtes antallet af dyr, der udviste toniske kramper.
30 22 TABEL 6 DK 170438 B1
Dyr med kramper Z
Kontroller 9/14 65% IPA 200 ag/Kg 4/12 33% 5 Tryptophan 200 ag/Kg 8/10 80%
Mg++ IPA salt 4/14 29%
Resultaterne viser en god beskyttende virkning med IPA og dets Mg++-salt mod toniske kramper fremkaldt 10 ved lydstimulering hos DBA2-mus. Derimod udviste tryptophan ingen effektiv virkning.
Test 7 15 Virkning af administrering af IPA på NMDA-fremkaldte kramper.
N-methyl-D-asparginsyre (NMDA) er en forbindelse med en stærk neurotoksisk virkning, som skyldes de 20 excitatoriske aminosyrers aktivering af specifikke receptorer. Idet det er velkendt, at kynurensyre beskytter mod NMDA's toksicitet, bedømtes IPA's virkning som kynurensyreprecursor mod toksiciteten af denne forbindelse.
25 Mus af den schweiziske albinostamme behandledes med saltopløsning (kontroller) eller med IPA (lg/kg i.p.) en time inden de modtog en toksisk NMDA-dosis (154 mg/kg i.p.).
30 TABEL 7
Toniske kramper Døde
Kontroller 9/10 8/10
Behandlede 5/9 3/9 £ 35 Af de ovenstående resultater kan det udledes, at IPA kan beskytte mus mod både kramper og død fremkaldt 23 DK 170438 B1 af NMDA.
Det følger heraf, at 3-indolpyrodruesyre og de ovenfor beskrevne derivater deraf kan anvendes til behandling af humane og animalske sygdomme, som skyldes 5 kynurensyremangel på hjerneniveauet, og mere alment til behandling af forstyrrelser af centralnervesystemet fremkaldt af de excitatoriske aminosyrer.
Administreringen kan udføres ved hjælp af lægemidler indeholdende den aktive forbindelse i en dosis 10 på ca. 2 til 20 mg/kg krops- eller legemsvægt ved en "per os" administrering og i en dosis på ca. 1 til 10 mg/kg legems- eller kropsvægt ved parenteral administrering.
Til oral, parenteral eller rektal administrering 15 kan de sædvanlige, farmaceutiske former, såsom piller, kapsler, opløsninger, suspensioner, injektionspræparater og suppositorier, anvendes i forbindelse med farmaceutiske- acceptable bærere eller fortyndingsmidler og excipienter.
20
Claims (5)
10 H hvori X er -OR, -NHR, -NR2 eller -NH-CH-C00R" R' 15 hvori R er propyl, isopropyl, butyl, tert.butyl, cyclohexyl eller benzyl eller Mg^ eller Bai^, R' er en gruppe, som sammen med -NH-CH-COO-gruppen danner en aminosyregruppe med formlen L- eller 20 D-Ala, L- eller D-Phe, L- eller D-Tyr eller L- eller D-Pro, og R" er H eller methyl.
2. Anvendelse af et 3-indolpyrodruesyrederivat med formlen 25 /N_ CH5COCO-X ' W H 30 hvori X' er -OH, -OR'”, -NHR"', -NR'"2 eller -NH-CH-C00R" R' 35 hvori R'" er methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.butyl, cyclohexyl eller benzyl eller K, Mg^, Ca^ DK 170438 B1 og Ba%, R' er en gruppe, som sammen med -NH-CH-C00-gruppen danner en aminosyregruppe med formlen L- eller D-Ala, L- eller D-Phe, L- eller D-Tyr eller L- eller 5 D-Pro, og R" er H eller methyl, til fremstilling af et lægemiddel til behandling af forstyrrelser i centralnervesystemet på grund af tilstedeværelsen af for store mængder excitatoriske ami-10 nosyrer i hjernen.
3. Anvendelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at forbindelserne anvendes til fremstilling af midler til behandling af epilepsi, cerebral ischaemia, ictus eller Alzheimers sygdom.
4. Anvendelse ifølge krav 2 til fremstilling af et lægemiddel, der kan øge det cerebrale indhold af kynurensyre.
5. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det indeholder et 3-indolpyrodruesyrederivat ifølge 20 krav 1 som aktiv forbindelse til behandling af forstyrrelser af centralnervesystemet på grund af tilstedeværelsen af en for stor mængde af excitatoriske aminosyrer i hjernen i en terapeutisk effektiv mængde og en farmaceutisk acceptabel bærer eller fortyndingsmiddel.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT4801487 | 1987-06-03 | ||
| IT8748014A IT1206078B (it) | 1987-06-03 | 1987-06-03 | Procedimento per la produzione di acido 3-indolpiruvico e suoi derivati loro uso farmaceutico |
| IT8800041 | 1988-06-01 | ||
| PCT/IT1988/000041 WO1988009789A2 (en) | 1987-06-03 | 1988-06-01 | 3-indolepyruvic acid derivatives and pharmaceutical use thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK46789D0 DK46789D0 (da) | 1989-02-02 |
| DK46789A DK46789A (da) | 1989-03-31 |
| DK170438B1 true DK170438B1 (da) | 1995-09-04 |
Family
ID=11263959
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK046789A DK170438B1 (da) | 1987-06-03 | 1989-02-02 | 3-Indolpyrodruesyrederivater, lægemidler indeholdende sådanne, samt anvendelse af sådanne derivater til fremstilling af lægemidler |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5002963A (da) |
| EP (1) | EP0321516B1 (da) |
| JP (1) | JPH02500369A (da) |
| KR (1) | KR960016522B1 (da) |
| AT (1) | ATE86247T1 (da) |
| AU (1) | AU609500B2 (da) |
| CA (1) | CA1328658C (da) |
| DE (1) | DE3878866T2 (da) |
| DK (1) | DK170438B1 (da) |
| FI (1) | FI92055C (da) |
| IT (1) | IT1206078B (da) |
| NO (1) | NO890408L (da) |
| WO (1) | WO1988009789A2 (da) |
Families Citing this family (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1224546B (it) * | 1988-09-29 | 1990-10-04 | Polifarma Spa | Utilizzatore farmaceutica di acido 3 -indolpiruvico come agente inibitore di patologie degenerative |
| US4960786A (en) * | 1989-04-24 | 1990-10-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Excitatory amino acid antagonists |
| PT93943A (pt) * | 1989-05-05 | 1991-02-08 | Searle & Co | Processo para a preparacao de composicoes contendo compostos indole-2-carboxilato para tratamento de perturbacoes do snc |
| DE3917880A1 (de) * | 1989-06-01 | 1990-12-06 | Kali Chemie Ag | Neue acylaminosaeurederivate enthaltende arzneimittel und diaetetika |
| IT218019Z2 (it) * | 1989-09-08 | 1992-03-05 | Enea | Dispositivo protettivo individuale, portatile ad isolamento totale conatmosfera controllata |
| IT1237472B (it) * | 1989-10-04 | 1993-06-07 | Polifarma Spa | Derivati di acido 3-indolpiruvico, loro procedimento di produzione ed impiego terapeutico. |
| US5037846A (en) * | 1990-01-02 | 1991-08-06 | Pfizer Inc. | Indolyl-3 polyamines and their use as antagonists of excitatory amino acid neurotransmitters |
| ATE168989T1 (de) * | 1991-02-28 | 1998-08-15 | Merrell Pharma Inc | Nmda antagonisten |
| US5484814A (en) * | 1991-02-28 | 1996-01-16 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | NMDA antagonists |
| US5360814A (en) * | 1991-02-28 | 1994-11-01 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | NMDA antagonists |
| IT1261165B (it) * | 1993-01-25 | 1996-05-09 | Polifarma Spa | Agente attivo per ridurre il livello ematico di glucocorticoidi e prevenire disturbi cerebrali da stress e senilita'. |
| FR2701948B1 (fr) * | 1993-02-22 | 1996-07-26 | Exsymol Sa | Produit de couplage de l'histamine ou l'histamine méthyl-substituée et d'un acide aminé, procédé de préparation et applications thérapeutiques, cosmétologiques et agroalimentaires. |
| US7056935B2 (en) * | 1995-06-07 | 2006-06-06 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
| US5859031A (en) | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
| US5801197A (en) * | 1995-10-31 | 1998-09-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
| US5801187A (en) | 1996-09-25 | 1998-09-01 | Gpi-Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters and amides |
| US5786378A (en) * | 1996-09-25 | 1998-07-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioesters |
| US6218424B1 (en) | 1996-09-25 | 2001-04-17 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses |
| US6242468B1 (en) | 1997-02-27 | 2001-06-05 | Jia-He Li | Carbamate and urea compositions and neurotrophic uses |
| US5846979A (en) | 1997-02-28 | 1998-12-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones |
| US6271244B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-08-07 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses |
| US6274602B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-08-14 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses |
| US6187784B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-02-13 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses |
| US5945441A (en) | 1997-06-04 | 1999-08-31 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents |
| US6187796B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-02-13 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Sulfone hair growth compositions and uses |
| US6075150A (en) * | 1998-01-26 | 2000-06-13 | Cv Therapeutics, Inc. | α-ketoamide inhibitors of 20S proteasome |
| US6331537B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-12-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds |
| EA200001247A1 (ru) | 1998-06-03 | 2001-08-27 | Джи Пи Ай Нил Холдингс, Инк. | N-связанные сульфонамиды n-гетероциклических карбоновых кислот или изостеры карбоновых кислот |
| US6274617B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-08-14 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses |
| US6429215B1 (en) | 1998-06-03 | 2002-08-06 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses |
| US6172087B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-01-09 | Gpi Nil Holding, Inc. | N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses |
| US6399648B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-06-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders |
| US6384056B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-05-07 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders |
| US6339101B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-15 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders |
| US6335348B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders |
| US6337340B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders |
| US6376517B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-04-23 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders |
| US6218423B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-04-17 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders |
| US6395758B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-05-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders |
| US6333340B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-12-25 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders |
| US7338976B1 (en) | 1998-08-14 | 2008-03-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders |
| US6506788B1 (en) | 1998-08-14 | 2003-01-14 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders |
| US6462072B1 (en) | 1998-09-21 | 2002-10-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Cyclic ester or amide derivatives |
| US6417189B1 (en) | 1999-11-12 | 2002-07-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
| US7253169B2 (en) | 1999-11-12 | 2007-08-07 | Gliamed, Inc. | Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
| WO2001046195A1 (en) | 1999-12-21 | 2001-06-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Hydantoin derivative compounds, pharmaceutical compositions, and methods of using same |
| CA2446136C (en) * | 2001-05-03 | 2011-07-05 | Galileo Pharmaceuticals, Inc. | Pyruvate derivatives |
| US6608196B2 (en) | 2001-05-03 | 2003-08-19 | Galileo Pharmaceuticals, Inc. | Process for solid supported synthesis of pyruvate-derived compounds |
| ATE497013T1 (de) | 2001-12-27 | 2011-02-15 | Ajinomoto Kk | Verfahren zur herstellung von glutaminsäurederivaten |
| WO2009028338A1 (ja) * | 2007-08-24 | 2009-03-05 | Ajinomoto Co., Inc. | 新規オキシダーゼ遺伝子、および該遺伝子を利用する３－インドールピルビン酸の製造方法 |
| WO2012050125A1 (ja) | 2010-10-14 | 2012-04-19 | 味の素株式会社 | モナティンの製造方法 |
| WO2020012373A1 (en) * | 2018-07-10 | 2020-01-16 | Polindols S.R.L.S. | New drugs chronic invalidating pathologies and to slow aging, based on a new metabolic tryptophan route and production process thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1096881A (en) * | 1976-10-07 | 1981-03-03 | Roger R. Gaudette | Preparation of aliphatic and heterocyclic alpha-keto carboxylic acids |
| GR74635B (da) * | 1980-08-18 | 1984-06-29 | Merck & Co Inc | |
| EP0278530A3 (de) * | 1980-08-30 | 1989-08-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung |
| EP0048159A3 (en) * | 1980-09-17 | 1982-05-12 | University Of Miami | Novel carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides as antihypertensive agents |
| IT1148618B (it) * | 1982-10-11 | 1986-12-03 | Polifarma Spa | Procedimento enzimatico per la produzione di acido 3-indolpiruvico e utilizzazione farmaceutica di questo |
| IT1184282B (it) * | 1985-06-28 | 1987-10-22 | Polifarma Spa | Procedimento per la produzione di alfa-chetoacidi indolici a partire da un rispettivo alfa-ammino-acido,particolarmente per produrre acido indolpiruvico |
-
1987
- 1987-06-03 IT IT8748014A patent/IT1206078B/it active
-
1988
- 1988-05-25 CA CA000567675A patent/CA1328658C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-01 WO PCT/IT1988/000041 patent/WO1988009789A2/en active IP Right Grant
- 1988-06-01 KR KR1019890700193A patent/KR960016522B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-06-01 JP JP63504630A patent/JPH02500369A/ja active Pending
- 1988-06-01 EP EP88904984A patent/EP0321516B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-01 DE DE8888904984T patent/DE3878866T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-01 AT AT88904984T patent/ATE86247T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-01 AU AU19433/88A patent/AU609500B2/en not_active Expired
- 1988-06-01 US US07/327,804 patent/US5002963A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-02-01 NO NO89890408A patent/NO890408L/no unknown
- 1989-02-02 DK DK046789A patent/DK170438B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-02-02 FI FI890508A patent/FI92055C/fi active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1206078B (it) | 1989-04-14 |
| ATE86247T1 (de) | 1993-03-15 |
| AU609500B2 (en) | 1991-05-02 |
| DK46789A (da) | 1989-03-31 |
| FI890508A0 (fi) | 1989-02-02 |
| FI92055C (fi) | 1994-09-26 |
| US5002963A (en) | 1991-03-26 |
| CA1328658C (en) | 1994-04-19 |
| AU1943388A (en) | 1989-01-04 |
| DE3878866D1 (de) | 1993-04-08 |
| KR960016522B1 (ko) | 1996-12-14 |
| DK46789D0 (da) | 1989-02-02 |
| NO890408L (no) | 1989-03-30 |
| DE3878866T2 (de) | 1993-09-02 |
| JPH02500369A (ja) | 1990-02-08 |
| KR890701559A (ko) | 1989-12-20 |
| NO890408D0 (no) | 1989-02-01 |
| FI92055B (fi) | 1994-06-15 |
| WO1988009789A2 (en) | 1988-12-15 |
| FI890508A (fi) | 1989-02-02 |
| EP0321516B1 (en) | 1993-03-03 |
| EP0321516A1 (en) | 1989-06-28 |
| WO1988009789A3 (en) | 1989-02-09 |
| IT8748014A0 (it) | 1987-06-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170438B1 (da) | 3-Indolpyrodruesyrederivater, lægemidler indeholdende sådanne, samt anvendelse af sådanne derivater til fremstilling af lægemidler | |
| JPS58113157A (ja) | アンジオテンシン変換酵素阻害剤 | |
| NZ198535A (en) | Substituted azabicycloalkanedicarboxylic acids and pharmaceutical compositions containing such | |
| WO2003080633A1 (en) | Novel $g(a)-amino-n-(diaminophosphinyl)lactam derivative | |
| TW200813055A (en) | Spiro-conjugated cyclic group containing compound and use thereof | |
| WO2020036211A1 (ja) | 狂犬病の治療のための化合物およびその方法 | |
| CA3226539A1 (en) | Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor | |
| WO1999057120A9 (en) | Novel serotonin-like 9-substituted hypoxanthine and methods of use | |
| AU2017324510B2 (en) | Compositions and methods for treatment of insulin resistance | |
| AU2004293477A1 (en) | Compounds for delivering amino acids or peptides with antioxidant activity into mitochondria and use thereof | |
| PT94957B (pt) | Processo para preparacao de composicoes farmaceuticas para tratamento da hipertrofia e hiperplasia cardiais e vasculares compreendendo um inibidor do enzima de conversao da angiotensina | |
| EP1968650A2 (en) | Compounds for delivering amino acids or peptides with antioxidant activity into mitochondria and use thereof | |
| JP2016537432A (ja) | 神経変性疾患の処置に有用なウィザノライド | |
| CZ20002681A3 (cs) | Cyklické tyrosinové dipeptidy | |
| US9505753B2 (en) | Inhibitors of D-amino acid oxidase | |
| CN113004356B (zh) | 新型京尼平衍生物，及其制备方法和应用 | |
| US20060194947A1 (en) | Peptide gap junction modulators | |
| Kalvinsh et al. | Hypothetical gamma-butyrobetaine esterase-dependent signal transduction system: possible link to mildronate action | |
| EA200200572A1 (ru) | Применение производых 9-замещенного гипоксантина для стимуляции регенерации нервной ткани | |
| Fujii et al. | Antistaphylococcal and antifibrinolytic activities of N. alpha.-(. omega.-aminoacyl)-L-lysines | |
| EA032082B1 (ru) | Пептиды-антагонисты cgrp | |
| JPS6160816B2 (da) | ||
| JPH0819152B2 (ja) | 二環式アミノ酸の新規誘導体およびそれらの製法 | |
| JP6595011B2 (ja) | 新規ホスホジエステラーゼ５阻害剤とその使用 | |
| US7084134B2 (en) | Thrombin inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |