FI88720C - Framstaellningsfoerfarande av 4 (3H)-kinazolinoner och mellanprodukter - Google Patents
Framstaellningsfoerfarande av 4 (3H)-kinazolinoner och mellanprodukter Download PDFInfo
- Publication number
- FI88720C FI88720C FI851886A FI851886A FI88720C FI 88720 C FI88720 C FI 88720C FI 851886 A FI851886 A FI 851886A FI 851886 A FI851886 A FI 851886A FI 88720 C FI88720 C FI 88720C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- mixture
- quinazolinone
- tetrazol
- give
- formamidine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
- C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Transmission And Conversion Of Sensor Element Output (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
1 ^ a 720 4(3H)-kinatsolinonien valmistusmenetelmä ja välituotteita 3-(lH-tetratsol-5-yyli)-4(3H)-kinatsolinonia ja vastaavia yhdisteitä on kuvattu US-patentissa 4 419 357 5 hyödyllisinä välittäjän vapautuksen ehkäisijöinä. Yhdisteitä valmistetaan monivaiheisella menetelmällä lähtien sopivasta 2-nitrobentsoyylikloridista. Esitetyn happoklo-ridin annetaan reagoida 5-aminotetratsolin kanssa, jolloin saadaan vastaavaa karboksamidia, ja sitten nitroryhmä pel-10 kistetään, jolloin saadaan vastaavaa 2-amino-N-(lH-tetrat-sol-5-yyli)bentsamidia. Tätä bentsamidia lämmitetään sitten trietoksimetaanin kanssa, jolloin saadaan alussa mainittua kinatsolinonia. Tämä menetelmä on yleensä samanlainen kuin on kuvattu kirjallisuudessa muiden vastaavien 15 kinatsolinonien valmistamiseksi. Vaikka tämä menetelmä voi tavallisesti olla sopiva kyseessä olevan yhdisteen saamiseksi, siinä on joitakin haittoja, erityisesti silloin, kun halutaan suurempia määriä yhdistettä. Näin ollen alkuperäisessä menetelmässä käytetty nitrobentsoyylikloridi on 20 suhteellisen kallista ja reaktiivista; kyseessä oleviin välituotteisiin liittyy kiinteiden aineiden käsittelyon-gelmat, ja kokonaissaanto on vain noin 50 %.
Muita erilaisia menetelmiä substituoitujen 4(3H)-kinatsolinonien valmistamiseksi on kuvattu kirjallisuudes-: 25 sa, ja yhdessä yleisessä yrityksessä käytetään antraniili-hapon johdannaisia. Näin ollen Levy et ai kuvaa julkaisussaan, J. Chem. Soc., 1956, 985, metyyliantranilaatin reaktion bentsimidoyylikloridin kanssa, jolloin saadaan kinatsolinonia. Joitakin välituotteita esitetään, vaikka niitä 30 ei erityisesti eristetä. Samanlainen menetelmä kuvataan Bayerin DE-patentissa n:o 1 809 174, vaikka siinä esitetyt välituotteet eivät ole samoja kuin Levy et ai'n esittämät. Kummassakin näissä menetelmissä lähtöaineena käytetty bentsimidoyylikloridi olisi kuitenkin suhteellisen stabii-35 lia ja helppoa valmistaa verrattuna välituotteeseen, for- 2 7P720 mimidoyylikloridiin, jota tarvittaisiin aiemmin mainittujen tetratsolyyliyhdisteiden valmistamiseksi. On itse asiassa kyseenalaista, voitaisiinko ollenkaan saada sopivaa formidoyylikloridia esitettyyn tetratsolisarjaan.
5 Hieman erilaisessa tavassa Rajappa et ai.. Tetrahedron, 29, 1299 (1973), kuvaa antraniilihapon reaktion bisyklisen iminoeetterin kanssa, jolloin saadaan kompleksinen tetrasyklinen systeemi, joka sisältää kinatsoliini-rakenteen. Rajappa et ai. olivat kiinnostuneita muista 10 kysymyksistä eivätkä esittäneet yksityiskohtia tästä menetelmästä tai mitään taustaa, joka johtaisi sen käyttöön. Huomataan kuitenkin, että heidän menetelmänsä rajoittui happoon (antraniili-) ja lämpö yksin riitti syklisoinnin tapahtumiseen, joka liittyy Rajappan yhdisteiden valmis-15 tukseen.
Lopuksi vielä erilaisessa tavassa Arques et ai., Anales de Quimica, 156 (1982), kuvaa metyyliantranilaatin reaktion ensin dimetyyliformamidin dimetyyliasetaalin kanssa ja sitten amiinin kanssa, jolloin saadaan 3-substi-20 tuoitua 4(3H)-kinatsolinonia. Arques esittää myös lyhyen yhteenvedon muista menetelmistä 4(3H)-kinatsolinonien valmistamiseksi .
On keksitty uusi menetelmä 4(3H)-kinatsolinonien valmistamiseksi, joka menetelmä on erityisen sopiva edellä 25 mainittujen tetratsolyylikinatsolinonien valmistamiseksi. Tämä menetelmä on mukava ja antaa halutuista yhdisteistä hyvät saannot. Kyseessä olevat kinatsolinonit ovat happamia ja muodostavat suoloja alkalimetallien, ammoniakin ja amiinien kanssa. Tällaiset suolat ovat ekvivalentteja va-30 päiden tetratsolien kanssa, ja niitä voidaan myös saada tällä menetelmällä. Keksintö koskee menetelmää kinatsoli-yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on:
O
Il N-N
CCrY
3 Q ft 7 2 C
ja sen alkalimetalli-, anunonium- ja ami ini suolojen valmistamiseksi. Menetelmälle on tunnusomaista, että se käsittää seuraavat vaiheet: a) annetaan antraniilihappojohdannaisen, jonka kaa- 5 va on 0 ^Tx^c-oz | di) 10 * jossa Z on alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai ammonium tai OZ on NH2, reagoida mahdollisesti in situ muodostettavan 5-(alkoksi-15 metyleeniamino)tetratsolin kanssa, jonka kaava on jr\
Alkyyli-0-CH=N —\
• N
20 H
jossa alkyyliryhmä sisältää 1-4 hiiliatomia, inertissä liuottimessa, jolloin saadaan formamidiinia, jonka kaava on 25
O
II
^>c-°z CX r\ <iv)
N=CH-NH-—n^N
30 H
b) syklisoidaan mainittu formamidiini kinatsolino-nituotteeksi suoraan, kun Z tai OZ sisältää typpeä, tai kun Z on alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, käyttämällä 35 alkalimetalliemästä, ammoniumhydroksidia tai amiinia, ja
4 P 7 2 O
c) kun syklisointituote saadaan suolamuodossa, ja halutaan vapaata tetratsolia, tehdään mainittu syklisointituote happamaksi mineraalihapolla halutun kinatsolinonin saamiseksi.
5 Amiinit, joihin viitataan suolojen tai syklisoinnin yhteydessä, ovat mono-, di- ja trialkyyliamiineja, joissa kukin alkyyliryhmä sisältää enintään neljä hiiliatomia.
Tämä keksintö käsittää edelleen tässä menetelmässä käytetyt uudet iminoeetteri- ja formamidiini-välituotteet, 10 3-(lH-tetratsol-5-yyli)-4(3H)-kinatsolinonia (kaa va I) voidaan saada helposti tietyistä antraniilihapon johdannaisista (kaava II) ja 5-aminotetratsolin sopivasta iminoeetteristä (kaava III). Tämä antaa vastaavan formami-diinijohdannaisen (kaava IV), joka sitten syklisoidaan 15 halutuksi kinatsolinonituotteeksi. Tetratsoli-substituent- tiryhmä on hapan siten, että kun syklisointireaktio suoritetaan aikalisissä olosuhteissa tai reaktiossa on kationi vapaana reaktioseoksessa käytetyn tietyn antraniilihapon johdannaisen takia, tuote saadaan tetratsolisuolana. Sit-20 ten on välttämätöntä tehdä tämä suola happamaksi, jos halutaan vapaata tetratsolia. Mineraalihapot, kuten vety-kloridihappo, ovat edullisia tähän happamaksi tekemiseen.
Menetelmän ensimmäisessä vaiheessa antraniilihappo-johdannaista ja iminoeetteriä (käytettynä joko yhdisteenä 25 itsenään tai valmistettuna in situ) lämmitetään inertissä liuottimessa, kuten hiilitetrakloridissa, 2-propanolissa tai muissa liuottimissa, jolloin muodostuu haluttu forma-midiiniseos. Kun Z tai 0Z sisältää typpeä, formamidiini syklisoituu suoraan halutuksi tuotteeksi, mutta kun käyte-30 tään estereitä (Z on alkyyli), on välttämätöntä käsitellä formamidiinia emäksellä eristämällä tai eristämättä forma-midiinia. Kun Z on alkyyli ja formamidiini eristetään, sitä käsitellään sitten emäksellä sopivassa liuottimessa, jolloin saadaan haluttua kinatsolinonia. Hydroksyyliliuot-35 timet, kuten metanoli tai 2-propanoli ovat edullisia, I : 5 ö«720 vaikkakin muita liuottimia, kuten tolueenia ja dimetyyli-fonnamidiinia voidaan käyttää. Emäksiin, joita voidaan käyttää syklisointivaiheessa formamidiinin eristyksen kanssa tai ilman, sisältyvät natriumkarbonaatti, natrium-5 hydroksidi, natriummetoksidi, natrium-t-butoksidi, aramo- niumhydroksidi, n-propyyliamiini, dietyyliamiini, trime-tyyliamiini ja trietyyliamiini. Kuten on huomattu aiemmin, milloin reaktioseoksessa on läsnä emästä, tuote saadaan tetratsolisuolana. Lämmitys on vapaaehtoista syklisointi-10 vaiheessa.
Menetelmän ensimmäisessä vaiheessa käytettyä imino-eetteriä valmistetaan lämmittämällä 5-aminotetratsolia ja sopivaa trialkoksimetaania trialkoksimetaaniylimäärässä tai inertissä liuottimessa, kuten heksaanissa, hiilitetra-15 kloridissa tai Ν,Ν-dimetyyliformamidissa. Haluttaessa imi- noeetteri voidaan eristää spesifisesti ja käyttää sitten tässä menetelmässä. Se hydrolysoituu kuitenkin nopeasti joutuessaan kosketukseen ilman kosteuden kanssa, niin että on tavallisesti edullista valmistaa iminoeetteri in situ 20 ja käyttää sitä välittömästi keksinnön mukaisessa menetelmässä. Tätä reagenssia ei voida nimetä spesifisesti esimerkeissä, vaan se muodostuu reaktioseoksessa ja reagoi sitten edelleen, kuten on kuvattu.
Tämän keksinnön edullisessa toteutuksessa suorite-25 taan prosessi käyttäen antraniilihapon estereitä (so. Z on alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia). Edelleen edullisessa toteutuksessa käytetään prosessissa metyyliantranilaattia, ja iminoeetteri valmistetaan in situ, ja koko menetelmä suoritetaan yhdessä astiassa. Tässä tämän keksinnön edul-30 lisessa toteutuksessa, joka kohdistuu spesifisesti 3-(lH-tetratsol-5-yyli)—4(3H)-kinatsolinonin valmistukseen, on mahdollista yhdistää iminoeetterin valmistus aiemmin kuvattuun menetelmään ja suorittaa täydellinen 3(4H)-kinat-solinonisynteesi eristämättä ainoatakaan välituotetta. 35 Näinollen trietoksimetaania, 5-aminotetratsolia ja metyy-
6 Q $ 7 2 O
liantranilaattia sekoitetaan inertissä liuottimessa ja lämmitetään. Esimerkkejä hyödyllisistä liuottimista ovat 2-propanoli, hiilitetrakloridi, tolueeni tai etyyliasetaatti. Aiemmin kuvattu formamidiini muodostuu reaktio-5 seoksessa, ja sitten lisätään emästä, kuten on esitetty aiemmin, ja seosta lämmitetään syklisoinnin suorittamiseksi ja halutun 4(3H)-kinatsolinonin saamiseksi. Tämän menetelmän menestys on erityisen odottamatonta siksi, että huolimatta siitä, että alkuperäinen reaktioseos sisältää 10 kahta erilaista amiiniyhdistettä, trietoksimetaanin on havaittu reagoivan selektiivisesti 5-aminotetratsolin kanssa vastaavan iminoeetterin saamiseksi, ja tämä imino-eetteri reagoi sitten helposti ja puhtaasti antraniilihap-poesterin aminoryhmän kanssa, jolloin saadaan aiemmin ku-15 vattua formamidiinia. Prosessi etenee tässä siten, että saadaan haluttuja yhdisteitä hyviä saantoja niin, että se olisi erityisen houkutteleva menetelmä kyseessä olevan spesifisen yhdisteen valmistamiseksi.
Voidaan nähdä, että tämä menetelmä on edullinen 20 verrattuna menetelmään, jota kuvattiin aluksi, koska an-traniilihappojohdannaiset ovat helpommin saatavissa kuin 2-nitrobentsoehappoyhdisteet, jotka toimivat lähtöaineena aiemmin kuvatussa aikaisemmassa menetelmässä. Lisäksi tämä synteesi voidaan saada loppuun paljon lyhyemmässä ajassa 25 kuin alussa käytetty menetelmä.
Seuraavat esimerkit esitetään tämän keksinnön kuvaamiseksi. Niitä ei pidä tulkita keksintöä rajoittavaksi millään tavalla.
Esimerkki 1 30 Valmistettiin seos 50 g:sta 5-aminotetratsolia, 347 g:sta trietoksimetaania ja 500 ml:sta heksaania, ja sitä lämmitettiin typessä siten, että tislautuminen tapahtui kohtalaisella nopeudella (pään lämpötila n. 60-68 °C). Tisle kerättiin 6 tunnin aikana, ja heksaani korvattiin reak-35 tioseoksessa, milloin välttämätöntä. Sitten seos jäähdy- i 7 °«720 tettiin huoneen lämpötilaan ja muodostuneet hienot valkeat neulat kerättiin suodattamalla, pestiin heksaanilla ja kuivattiin vakuumiuunissa lämmittäen, jolloin saatiin 5-(etoksimetyleeniamino)tetratsoiia (saanto 95 %). Tämä aine 5 hydrolysoituu nopeasti joutuessaan kosketukseen ilman kosteuden kanssa niin, että sitä olisi käytettävä heti haluttuihin seuraaviin reaktioihin tai se pitäisi varastoida sopivissa olosuhteissa.
Esimerkki 2 10 Seosta, jossa oli 10 g 5-aminotetratsolia, 18 g trietoksimetaania ja 200 ml hiilitetrakloridia, lämmitettiin typessä sekoittaen, kunnes tisle ilmestyi. Sitten pidettiin kohtalainen tislausnopeus 6 tunnin ajan, ja hii-litetrakloridi korvattiin reaktioseoksessa, milloin se oli 15 välttämätöntä. Tässä kohdassa läsnäolevien kiteiden analyysi osoitti aminotetratsolin täydellistä konversiota. Valkeat kiteet suodatettiin sitten kuumasta liuoksesta ja pestiin lyhyesti hiilitetrakloridilla, jolloin saatiin märkä kokkare 5-(etoksimetyleeniamino)tetratsolia, joka 20 käytettiin välittömästi edelleen sellaisenaan.
Esimerkki 3
Seosta, jossa oli 25 g 5-aminotetratsoli-monohyd-raattia ja 356 g trietoksimetaania, lämmitettiin typessä sekoittaen 100 °C:ssa 4 tuntia, jona aikana tisle otettiin 25 talteen. Sitten lisättiin 30 ml sykloheksaania, ja seos jäähdytettiin ensin huoneen lämpötilaan ja sitten lyhyesti jäävesihauteella. Muodostuneet valkeat kiteet erotettiin suodattamalla ja kuivattiin vakuumiuunissa, jolloin saatiin 5-(etoksimetyleeniamino)tetratsolia.
30 Esimerkki 4
Valmistettiin seos, jossa oli 12,6 g 5-aminotetrat-soli-monohydraattia, 71,3 g trietoksimetaania, 22,3 g me-tyyliantranilaattia ja 100 ml hiilitetrakloridia, ja tätä refluksoitiin typessä sekoittaen 16 tuntia. Sitten seos 35 jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, ja muodostuneet valkeat 8 QR7?0 kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin hiilitetraklori-dilla ja kuivattiin, jolloin saatiin ^-( lH-tetratsol-5-yyli)-N2-(2-karbometoksifenyyli)formamidiinia, joka suli noin 199-200 °C lämpötilassa.
5 Esimerkki 5
Seosta, jossa oli 5 g 5-aminotetratsolia ja 150 ml 2-propanolia, lämmitettiin 80 °C:seen typessä. Saatuun heterogeeniseen seokseen lisättiin 7 g trimetoksimetaania ja 9,3 g metyyliantranilaattia. Seosta sekoitettiin 35 mi-10 nuuttia, ja jäähdytettiin sitten 30 °C:seen. Muodostuneet valkeat kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 2-propa-nolilla ja kuivattiin vakuumiuunissa, jolloin saatiin N1-(lH-tetratsol-5-yyli ) —N2— (2-karbometoksifenyyli )formamidii-nia (saanto 66 %).
15 Esimerkki 6
Valmistettiin seos, jossa oli 9,5 g 5-aminotetratsolia, 16,5 g trietoksimetaania ja 50 ml N,N-dimetyylifor-mamidia, ja sitä lämmitettiin typessä, ja lisättiin liuosta, jossa oli 16,9 g metyleeniantranilaattia 15 ml:ssa 20 N,N-dimetyyliformamidia, kuumaan seokseen ja sekoitettiin 15 minuuttia. Sitten seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 16 tuntia. Muodostuneet valkeat kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin ensin N,N-dime-tyyliformamidilla ja sitten 2-propanolilla, ja kuivattiin 25 vakuumiuunissa, jolloin saatiin NJ-(lH-tetratsol-5-yyli)-N2-(2-karbometoksifenyyli)formamidiinia, joka oli identtistä autenttisen aineen kanssa.
Esimerkki 7
Seosta, jossa oli 5 g 5-aminotetratsolia, 46,7 g 30 trietoksimetaania, 10,5 g metyyliantranilaattia ja 105 ml heksaania, lämmitettiin refluksoiden typessä 48 tuntia. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, ja valkea kiteinen tuote erotettiin suodattamalla, pestiin heksaanilla ja kuivattiin vakuumiuunissa, jolloin saatiin tuote, jossa 35 oli jälkiä metyyliantranilaatista. Sitä hierrettiin vielä g 88720 heksaanin kanssa, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin puhdasta Nx-(lH-tetratsol-5-yyli )-N2-( 2-karbometoksi-fenyyli)formamidiinia (saanto 93 %).
Esimerkki 8 5 Seosta, jossa oli 12,1 g 5-aminotetratsoli-mono- hydraattia, 42 g trietoksimetaania, 21 g metyyliantrani-laattia ja 50 ml 2-propanolia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa, typessä 2 päivää. Muodostunut valkea kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin 2-propanolilla ja kui-10 vattiin vakuumiuunissa, jolloin saatiin N1-(lH-tetratsol- 5-yyli ) -N2-( 2-karbometoksifenyyli ) formamidiinia, joka oli identtistä autenttisen aineen kanssa (saanto 73 %).
Esimerkki 9
Seokseen, jossa oli 5 g 5-(etoksimetyleeniamino)-15 tetratsolia 50 ml:ssa etyyliasetaattia ja jota sekoitettiin huoneen lämpötilassa typessä, lisättiin liuosta, jossa oli 10,2 g metyyliantranilaattia 50 ml:ssa etyyliasetaattia, ja seosta sekoitettiin 24 tuntia. Muodostunut valkea kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin 20 etyyliasetaatilla ja kuivattiin vakuumiuunissa, jolloin saatiin raakaa ^-( lH-tetratsol-5-yyli )-N2-( 2-karbometoksifenyyli )-formamidiinia. Se uudelleenkiteytettiin N,N-dime-tyyliformamidin ja etyyliasetaatin seoksesta, jolloin saatiin puhdasta tuotetta, joka oli identtistä autenttisen • 25 aineen kanssa (saanto 68 %).
Esimerkki 10
Metanolia (15 ml) jäähdytettiin noin 0 °C:seen jää-asetonihauteessa, ja 0,3 g N1-(lH-tetratsol-5-yyli)-N2-(2-karbometoksifenyyli)formamidiinia lisättiin typessä se-30 koittaen, jolloin saatiin heterogeeninen seos. Sekoitusta .. . jatkettiin typessä, ja noin 66 mg natriummetoksidia lisät tiin annoksittain, jolloin saatiin homogeeninen liuos. Natriummetoksidia lisättiin vielä pH:n säätämiseksi välille 7-8. Liuotin haihdutettiin sitten alipaineessa, jolloin 35 saatiin 3-(lH-tetratsol-5-yyli)-4(3H)-kinatsolinonin nat- 10 s b 720 riumsuolaa. Tällä menetelmällä saatu tuote oli kaikissa suhteissa identtistä aineen kanssa, joka valmistettiin kirjallisuudessa kuvatulla menetelmällä.
Esimerkki 11 5 Valmistettiin seos, jossa oli 2,9 g 3-(lH-tetrat- sol-5-yyli)-4(3H)-kinatsolin-4-onin natriumsuolaa, 25 ml metanolia ja 15 ml vettä, ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa. Tähän seokseen lisättiin 4 ml 3N vetykloridihappoa ja sekoitusta jatkettiin 15 minuuttia. Muodostunut valkea 10 kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin vakuumiuunissa, jolloin saatiin 3-(lH-tetrat-sol-5-yyli)-4(3H)-kinatsolinonia, joka oli identtistä autenttisen aineen kanssa.
Esimerkki 12 15 Lietettä, jossa oli 3 g ^-(lH-tetratsol-5-yyli)- N2( 2-karbometoksifenyyli ) formamidiinia 10 ml: ssa metanolia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa. Liuosta, jossa oli 0,8 ml 14,8 M ammoniumhydroksidia 5 ml:ssa metanolia, lisättiin seokseen, jota sekoitettiin 1 tunti. Muodostunut val-20 kea kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin vesipitoisella 2-propanolilla ja kuivattiin vakuumiuunissa, jolloin saatiin 3-(lH-tetratsol-5-yyli)-4(3H)-kinatsolinonin ammoniumsuolaa (saanto 89 %).
Esimerkki 13 25 Valmistettiin jäähdytettyä lietettä (0 °C) 10 g:sta N1- (lH-tetratsol-5-yyli ) -N2-(2-karbometoksifenyyli )formamidiinia ja 25 ml:sta vettä, ja sitä sekoitettiin, kun lisättiin 8,2 ml 5N natriumhydroksidia tipoittain. Seos saatettiin huoneen lämpötilaan ja 200 ml 2-propanolia li-30 sättiin. Sitten sitä lämmitettiin 70 °C:seen, vielä 90 ml 2-propanolia lisättiin, ja seosta sekoitettiin 4 tuntia 70 °C:ssa. Sitten se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 16 tuntia. Muodostuneet valkeat kiteet erotettiin suodattamalla ja pestiin vesipitoisella 2-propanolil-. 35 la ja kuivattiin vakuumiuunissa, jolloin saatiin 3-(lH- i 11 20 tetratsol-5-yyli)-4(3H)-kinatsolinonin natriumsuolaa (saanto 66 %).
Esimerkki 14
Valmistettiin liuos, jossa oli 0,3 g Nx-(lH-tetrat-5 sol-5-yyli )-N2-( 2-karbometoksifenyyli )formamidiinia ja 10 ml N,N-dimetyyliformamidia. Lietettä, jossa oli 67 mg natriummetoksidia 1,4 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia lisättiin, ja seosta sekoitettiin typessä 30 minuuttia. Sitten liuotin haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 3-10 (lH-tetratsol-5-yyli)-4(3H)-kinatsolinonin natriumsuolaa.
Esimerkki 15
Valmistettiin seos, jossa oli 0,3 g N1-(lH-tetrat-sol-5-yyli )-N2-( 2-karbometoksifenyyli ) formamidiinia ja 15 ml metanolia, ja jäähdytettiin 0 °C:seen positiivisessa 15 typen paineessa. Kiinteää natriummetoksidia (0,66 g) lisättiin annoksittain, ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Liuotin haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 3-(lH-tetratsol-5-yyli)-4(3H)-kinatsolinonin natriumsuolaa (93 % puhdasta HPLC:11a).
20 Esimerkki 16
Valmistettiin seos, jossa oli 0,4 g N1-(1H-tetrat-sol-5-yyli)-N2-(2-karbometoksifenyyli)formamidiinia ja 40 ml tolueenia, ja sitä lämmitettiin 60 °C:een typessä. Lisättiin liuosta, jossa oli 20 % natrium-t-butoksidia 25 tetrahydrofuraanissa (0,7 ml), seosta sekoitettiin 60 °C:ssa 1 tunti ja jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan. Muodostunut ei-valkoinen kiinteä aine erotettiin suodatta-tamalla, pestiin heksaanilla ja kuivattiin vakuumiuunissa, jolloin saatiin 3-(lH-tetratsol-5-yyli)-4(3H)-kinatsolino-30 nin natriumsuolaa, jonka puhtaus osoitettiin HPLC:11a yli 90 %:ksi (saanto 87 %).
Esimerkki 17 N2-( lH-tetratsol-5-yyli )-N2-( 2-karbometoksifenyyli )-formamidiinia (5 g) sekoitettiin 25 ml:aan 2-propanolia.
- 35 Saatua lietettä sekoitettiin huoneen lämpötilassa ja 2 g 12 »8720 trietyyliamiinia lisättiin. Seosta lämmitettiin refluksoi-den 24 tuntia ja jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan. Muodostuneet valkeat kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 2-propanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 3-(lH-5 tetratsol-5-yyli)-4(3H)-kinatsolinonin trietyyliammonium- suolaa, jonka sulamispiste oli noin 112-115 °C. Liuottimen haihdutus suodoksesta vakuumissa antoi jäännöksen, jota hierrettiin hiilitetrakloridin kanssa, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin lisää raakaa trietyyliammo-10 niumsuolaa.
Esimerkki 18
Valmistettiin seos, jossa oli 10 g 5-aminotetratso-lia, 18,2 g trietoksimetaania, 18 g metyyliantranilaattia ja 90 ml 2-propanolia, ja tätä lämmitettiin 70 °C:ssa ty- 15 pessä ja sekoitettiin 1,5 tuntia. Sitten seos jäähdytet tiin huoneen lämpötilaan, 23 ml tislattua vettä lisättiin, ja saatua seosta sekoitettiin sitten 15 ml, jonka jälkeen lisättiin 24 ml 5N natriumhydroksidin vesiliuosta. Saatua seosta sekoitettiin ensin huoneen lämpötilassa 15 minuut- 20 tia ja lämmitettiin sitten refluksointilämpötilaan. Tulok sena oli kirkas, vaaleankeltainen liuos, ja 180 ml 2-pro-panolia lisättiin sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyi 70 °C yläpuolella. Refluksointia ylläpidettiin sitten 1 tunti, jonka jälkeen seos jäähdytettiin huoneen lämpöti-25 laan sekoittaen. Kiteytyminen tapahtui tänä aikana, ja muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 2-propanolilla ja kuivattiin vakuumiuunissa, jolloin saatiin 3-(lH-tetratsol-5-yyli)-4(3H)-kinatsolinonin natriumsuo-laa, jonka sulamispiste oli yli 300 °C. Tuotteen puhtaus, 30 HPLC:lla määritettynä, oli yli 99,9 %, ja saanto oli 80 % trihydraattina, vedettömässä muodossa, tai jonakin väli-hydraattina, riippuen kuivausprosessissa käytetyn lämmön määrästä ja kestoajasta.
Esimerkki 19 35 Valmistettiin seosta, jossa oli 5 g 5-aminotetrat- solia, 9,8 g trietoksimetaania, 9,9 g metyyliantranilaat- i 13 *8720 tia ja 50 ml hiilitetrakloridia, ja lämmitettiin refluk-soiden typessä 16 tuntia. Vedetöntä natriumkarbonaattia (3,1 g) lisättiin kuumaan seokseen, ja sen jälkeen lisättiin hitaasti 50 ml tislattua vettä. Sitten seosta sekoi-5 tettiin 30 minuuttia, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja suodatettiin, jolloin kiinteät aineet poistuivat. Vesipitoinen kerros erotettiin ja sitä lämmitettiin 75 °C:seen. Tähän kuumaan liuokseen lisättiin 100 ml 2-propanolia, ja lämpötila pidettiin 70 °C yläpuolella. Refluksointia jat-10 kettiin vielä 30 minuuttia, ja sitten seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 2-propanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 3-(lH-tetratsol-5-yyli)-4(3H)-kinatsolinoni-2,7-hydraatin natriumsuolaa.
15 Esimerkki 20
Valmistettiin liuos, jossa oli 10 g 5-aminotetrat-solia ja 100 ml N,N-dimetyyliformamidia, ja lämmitettiin 90 °C:seen. Trietoksimetaania (21,3 g) lisättiin, ja seosta sekoitettiin 90 °C:ssa typessä 3 tuntia. Sitten lisättiin 20 liuosta, jossa oli 16 g antraniiliamidia 20 ml:ssa N, N-dimetyyliformamidia, saatu seos jäähdytettiin 85 °C:seen, ja sitä sekoitettiin 85 °C:ssa 1 tunti. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan 16 tunnin aikana, jolloin kiteytyminen tapahtui. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, 25 jolloin saatiin 2,3 g tuotetta, ja suodos konsentroitiin, jolloin saatiin vielä 5,3 g tuotetta. Tällä tavalla saatu kiinteä aine oli 3-(lH-tetratsol-5-yyli)-4(3H)-kinatsoli-nonin ammoniumsuolaa, joka suli noin 236-240 °C:ssa.
Esimerkki 21 30 Lietettä, jossa oli 0,5 g 3-(lH-tetratsol-5-yyli)- 4(3H)-kinatsolinonin ammoniumsuolaa 10 ml:ssa metanolia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa, tehtiin happamaksi 0,7 ml:lla 3N vetykloridihappoa ja sekoitettiin 15 minuuttia. 2-propanolia (5 ml) lisättiin, ja saatua seosta sekoitet-35 tiin vielä 15 minuuttia. Muodostunut valkea, pulverimai- 14 R 720 nen, kiteinen kiinteä aine kerättiin suodattamalla, pestiin kylmällä metanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 3-(lH-tetratsol-5-yyli)-4(3H)-kinatsolinonia, joka oli identtistä aineen kanssa, jota valmistettiin alalla aiem-5 min kuvatulla menetelmällä.
Esimerkki 22
Valmistettiin seos, jossa oli 10 g 5-aminotetratsolia ja 50 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Tätä lämmitettiin 100 °C:seen, ja 17 g trietoksimetaania lisättiin. Saatua 10 seosta sekoitettiin 100 °C:ssa typessä kaksi tuntia, ja sitten lisättiin antraniilihapon ammoniumsuolan (valmistettu 16 g:sta antraniilihappoa ja 7,8 ml:sta 14,8 M ammo-niumhydroksidia metanolissa, jonka jälkeen metanoli poistettiin) liuosta 40 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Seosta 15 sekoitettiin 1 tunti 100 °C:ssa, jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan, ja jäähdytettiin lopulta jäähauteessa, mikä aiheutti kiteytymisen. Muodostuneet valkeat kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin N,N-dimetyyliformamidil-la ja sitten hiilitetrakloridilla, ja kuivattiin vakuumi-20 uunissa, jolloin saatiin 3-(lH-tetratsol-5-yyli)-4(3H)-kinatsolinonin ammoniumsuolaa.
Esimerkki 23
Valmistettiin liuosta, jossa oli 11,7 g metyyli-antranilaattia ja 80 ml vedetöntä metanolia, ja jäähdytet-25 tiin 0 °C:een typessä. Tähän sekoitettuun liuokseen lisättiin 10 g 5-(etoksimetyleeniamino)tetratsolia kiinteänä aineena. Reaktioseosta sekoitettiin 20 minuuttia, ja sitten lisättiin 14,2 ml 5 N natriumhydroksidia, ja sekoitusta jatkettiin 10 minuuttia. Seos suodatettiin, jotta vähän 30 liukenematonta kiinteää ainetta saatiin poistetuksi, ja liuotin haihdutettiin suodoksesta vakuumissa, jolloin jäi lasimainen kiinteä aine jäännökseksi. Se otettiin ve-teen/2-propanoliin (35 ml, 1:1) ja lämmitettiin 70 °C:seen. Vielä lisättiin 80 ml 2-propanolia, ja lämmitystä jatket-35 tiin 20 minuuttia. Sitten seoksen annettiin jäähtyä huo- i is ««720 neen lämpötilaan 16 tunnin aikana. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 2-propanolin vesiliuoksella ja kuivattiin vakuumiuunissa, jolloin saatiin 3-(lH-tetratsol-5-yyli)-4(3H)-kinatsolinonihydraatin natrium- 5 suolaa.
Esimerkki 24
Seosta, jossa oli 10,1 g 5-aminotetratsoli-mono-hydraattia, 60 g trietoksimetaania ja 155 ml heksaania, lämmitettiin typessä, kunnes tisle ilmestyi. Hidasta tis-10 lausta jatkettiin 7 tuntia (pään lämpötila 60-80 °C), ja heksaania lisättiin poistettua materiaalia täydentämään. Kuumaan seokseen lisättiin 14,8 g metyyliantranilaattia, ja 1,5 tunnin kuluttua seoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, ja sitä sekoitettiin 48 tuntia. Saatuun seok-15 seen lisättiin 80 ml metanolia, minkä jälkeen lisättiin hitaasti riittävästi 5N natriumhydroksidia pH:n säätämiseksi noin 8:aan. Sitten seosta sekoitettiin lyhyesti, ja valkea kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin 2-propanolin vesiliuoksella ja kuivattiin vakuumiuunissa, 20 jolloin saatiin 3-(lH-tetratsol-5-yyli)-4(3H)-kinatsolino-nin natriumsuolaa.
Esimerkki 25
Valmistettiin seos, jossa oli 12 g 5-aminotetratso-limonohydraattia, 36,5 g trietoksimetaania, 38,5 g metyy-25 liantranilaattia ja 100 ml etyyliasetaattia, typen positiivisessa paineessa. Seosta lämmitettiin 60 °C:ssa 6 tuntia, ja sitten kuumaan liuokseen lisättiin 50 ml 2,3N natriumhydroksidia. Sekoitus keskeytettiin faasien erottumiseksi, ja orgaaninen faasi poistettiin. Kuumaan vesifaa-30 siin lisättiin 300 ml 2-propanolia, ja tätä seosta sekoitettiin 2 tuntia, kun sakka muodostui. Seosta jäähdytettiin 16 tuntia, ja valkeat kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 2-propanolin vesiliuoksella, ja kuivattiin vakuumiuunissa, jolloin saatiin 3-(lH-tetratsol-5-yyli)-35 4(3H)-kinatsolinonia, joka oli identtistä autenttisen aineen kanssa.
ie ««720
Esimerkki 26
Positiivisessa typen paineessa valmistettiin seos, jossa oli 10 g 5-aminotetratsolia, 19,6 g trietoksimetaa-nia, 19,8 g metyyliantranilaattia ja 150 ml tolueenia.
5 Tätä heterogeenista seosta lämmitettiin, kunnes tisle ilmestyi, ja hidasta tislausta jatkettiin 5 tuntia täydentäen tolueenia reaktioastiaan, tarvittaessa. Seos jäähdytettiin sitten 65 °C:seen, ja 6,4 g vedetöntä natriumkarbonaattia lisättiin, ja sen jälkeen lisättiin hitaasti 50 ml 10 vettä. Sitten seosta lämmitettiin 30 minuuttia, ja vesi-faasi erotettiin. Tätä vesifaasia lämmitettiin 80 °C:seen, ja kuumaan seokseen lisättiin hitaasti 300 ml 2-propano-lia. Tätä seosta sekoitettiin 80 °C:ssa 30 minuuttia, jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 12 15 tuntia. Muodostunut valkea kiteinen kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin 2-propanolin vesiliuoksella, ja kuivattiin vakuumiuunissa, jolloin saatiin 3-(lH-tet-ratsol-5-yyli)-4(3H)-kinatsolinoni-trihydraatin natrium-suolaa, joka oli identtistä autenttisen aineen kanssa 20 (saanto 65 %).
Kun ylläkuvatut menetelmät toistetaan käyttämällä substituoituja antraniilihappojohdannaisia tai muita an-traniilihappoestereitä, saadaan vastaavia 4(3H)-kinatsoli-nonej a.
25 i
Claims (5)
1. Menetelmä kinatsolinoniyhdisteen valmistamiseksi, jonka yhdisteen kaava on 5 O ¢1- N Ov ja sen alkalimetalli-, ammonium- ja amiinisuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että se käsittää seu-raavat vaiheet: 15 a) annetaan antraniilihappojohdannaisen, jonka kaa va on 0 ^ Il M (I1)
20 W^NH2 jossa Z on alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai ammonium tai OZ on NH2, 25 reagoida mahdollisesti in situ muodostettavan 5-(alkoksi-metyleeniamino)tetratsolin kanssa, jonka kaava on A
30 Alkyyli-0-CH=N \N/ H jossa alkyyliryhmä sisältää 1-4 hiiliatomia, inertissä liuottimessa, jolloin saadaan formamidiinia, 35 jonka kaava on ie 8872U o (TT r\ 5 ------------ _^N H b) syklisoidaan mainittu formamidiini kinatsolino-nituotteeksi suoraan, kun Z tai OZ sisältää typpeä, tai 10 kun Z on alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, käyttämällä alkalimetalliemästä, ammoniumhydroksidia tai amiinia, ja c) kun syklisointituote saadaan suolamuodossa, ja halutaan vapaata tetratsolia, tehdään mainittu syklisointituote happamaksi mineraalihapolla halutun kinatsolinonin 15 saamiseksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 3-(lH-tetratsol-5-yyli)-4(3H)-kinatsolinonin natriumsuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että se käsittää seuraavat vaiheet: 20 a) annetaan metyyliantranilaatin reagoida 5-(etok- simetyleeniamino)tetratsolin kanssa inertissä liuottimes-sa, jolloin saadaan formamidiinia, jonka kaava on 0 25 'c-o-cu 0 fx a~\ ^ — N=CH-NH ------- s™ ^ H 30 b) syklisoidaan mainittu formamidiini 3-(lH-tetrat- sol-5-yyli)-4(3H)-kinatsolinonin natriumsuolaksi käyttämällä natriumhydroksidia.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 3-(lH- tetratsol-5-yyli)-4(3H)-kinatsolinonin ja sen alkalime- 35 talli-, ammonium- tai amiinisuolojen valmistamiseksi, l ie “38720 tunnettu siitä, että sekoitetaan metyyliantrani-laatti, 5-aminotetratsoli ja trietoksimetaani inerttiin liuottimeen, minkä jälkeen lisätään emästä, joka valitaan alkalimetalliemäksestä, ammoniumhydroksidista tai amiinis-5 ta, jolloin saadaan haluttuja suolatuotteita, minkä jälkeen mahdollisesti tehdään muodostunut suola happamaksi mineraalihapolla haluttaessa vapaata tetratsolia.
4. Yhdiste, tunnettu siitä, että se on 5-(etoksimetyleeniamino)-tetratsoli.
5. Yhdiste, tunnettu siitä, että se on N1- (lH-tetratsol-5-yyli )-N2-( 2-karbometoksifenyyli )formamidii-ni. 20 8 8 7 20
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US61045684 | 1984-05-15 | ||
| US06/610,456 US4644065A (en) | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Process for the preparation of 4(3H)-quinazolinones |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI851886A0 FI851886A0 (fi) | 1985-05-13 |
| FI851886L FI851886L (fi) | 1985-11-16 |
| FI88720B FI88720B (fi) | 1993-03-15 |
| FI88720C true FI88720C (fi) | 1993-06-28 |
Family
ID=24445080
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI851886A FI88720C (fi) | 1984-05-15 | 1985-05-13 | Framstaellningsfoerfarande av 4 (3H)-kinazolinoner och mellanprodukter |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4644065A (fi) |
| EP (1) | EP0161661B1 (fi) |
| JP (1) | JPS60248685A (fi) |
| KR (1) | KR880002627B1 (fi) |
| AT (1) | ATE58733T1 (fi) |
| AU (1) | AU570604B2 (fi) |
| CA (1) | CA1252094A (fi) |
| DE (1) | DE3580698D1 (fi) |
| DK (1) | DK214185A (fi) |
| ES (1) | ES8603484A1 (fi) |
| FI (1) | FI88720C (fi) |
| GR (1) | GR851154B (fi) |
| HU (1) | HU193755B (fi) |
| IL (1) | IL75162A (fi) |
| NO (1) | NO159792C (fi) |
| NZ (1) | NZ212054A (fi) |
| PH (1) | PH21159A (fi) |
| PT (1) | PT80454B (fi) |
| ZA (1) | ZA853570B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4761474A (en) * | 1986-02-25 | 1988-08-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 3-(1H-tetrazol-5-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-ones |
| JPH03145489A (ja) * | 1989-10-26 | 1991-06-20 | Natl Sci Council | ３―（１ｈ―テトラーゾール―５―イル）―４（３ｈ）―キナゾリノン誘導体の製造方法 |
| EP1466907B1 (en) * | 2001-12-19 | 2011-08-10 | Ube Industries, Ltd. | Process for producing quinazolin-4-one and derivative thereof |
| CN111635369A (zh) * | 2020-06-19 | 2020-09-08 | 宁夏大学 | 一种二氢喹唑啉酮衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH432929A (de) * | 1962-03-08 | 1967-03-31 | Ciba Geigy | Schädlingsbekämpfungsmittel |
| FR5406M (fi) * | 1965-11-17 | 1967-09-25 | ||
| IL27999A (en) * | 1966-05-25 | 1971-08-25 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Naphthyl-and tetrahydronaphthyl-formamidines |
| DE1809174A1 (de) * | 1968-11-15 | 1970-06-11 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Chinazolonen |
| US3696102A (en) * | 1970-03-09 | 1972-10-03 | Pfizer & Co C | Process for the synthesis of substituted quinazolin-4-ones |
| US4419357A (en) * | 1982-01-18 | 1983-12-06 | The Dow Chemical Company | 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4(3H)-quinazolinones |
-
1984
- 1984-05-15 US US06/610,456 patent/US4644065A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-05-10 ZA ZA853570A patent/ZA853570B/xx unknown
- 1985-05-10 CA CA000481295A patent/CA1252094A/en not_active Expired
- 1985-05-10 IL IL75162A patent/IL75162A/xx unknown
- 1985-05-13 AT AT85105877T patent/ATE58733T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-13 DE DE8585105877T patent/DE3580698D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-13 EP EP85105877A patent/EP0161661B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-13 AU AU42420/85A patent/AU570604B2/en not_active Ceased
- 1985-05-13 GR GR851154A patent/GR851154B/el unknown
- 1985-05-13 FI FI851886A patent/FI88720C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-05-13 ES ES543102A patent/ES8603484A1/es not_active Expired
- 1985-05-13 NZ NZ212054A patent/NZ212054A/en unknown
- 1985-05-14 KR KR1019850003273A patent/KR880002627B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 HU HU851812A patent/HU193755B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 PT PT80454A patent/PT80454B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 JP JP60100651A patent/JPS60248685A/ja active Pending
- 1985-05-14 NO NO851930A patent/NO159792C/no unknown
- 1985-05-14 DK DK214185A patent/DK214185A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-05-15 PH PH32274A patent/PH21159A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0161661A3 (en) | 1986-11-20 |
| PH21159A (en) | 1987-08-05 |
| IL75162A0 (en) | 1985-09-29 |
| DK214185D0 (da) | 1985-05-14 |
| NO159792C (no) | 1989-02-08 |
| PT80454A (en) | 1985-06-01 |
| ES543102A0 (es) | 1985-12-16 |
| DK214185A (da) | 1985-11-16 |
| CA1252094A (en) | 1989-04-04 |
| KR850008167A (ko) | 1985-12-13 |
| ZA853570B (en) | 1985-12-24 |
| AU570604B2 (en) | 1988-03-17 |
| NO159792B (no) | 1988-10-31 |
| FI88720B (fi) | 1993-03-15 |
| FI851886A0 (fi) | 1985-05-13 |
| PT80454B (pt) | 1987-08-19 |
| NO851930L (no) | 1985-11-18 |
| DE3580698D1 (de) | 1991-01-10 |
| GR851154B (fi) | 1985-11-25 |
| EP0161661B1 (en) | 1990-11-28 |
| JPS60248685A (ja) | 1985-12-09 |
| IL75162A (en) | 1989-07-31 |
| AU4242085A (en) | 1985-11-21 |
| ES8603484A1 (es) | 1985-12-16 |
| US4644065A (en) | 1987-02-17 |
| FI851886L (fi) | 1985-11-16 |
| KR880002627B1 (ko) | 1988-12-07 |
| NZ212054A (en) | 1988-03-30 |
| HUT37782A (en) | 1986-02-28 |
| HU193755B (en) | 1987-11-30 |
| EP0161661A2 (en) | 1985-11-21 |
| ATE58733T1 (de) | 1990-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6166208A (en) | Preparation of fungicidal quinazolinones and useful intermediates | |
| CA2954167C (en) | Process for the preparation of 4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acids | |
| CA2050723A1 (en) | Angiotensin ii receptor antagonists | |
| TWI426074B (zh) | ５－（２－胺基－嘧啶－４－基）－２－芳基－１ｈ－吡咯－３－羧醯胺之製造方法 | |
| JPH08325248A (ja) | テトラゾール類の新規な合成試薬及びそれを用いたテトラゾール類の製造方法 | |
| US5342944A (en) | Process for the preparation of 2-alkyl-3,5,6,7- or 8-substituted-4(3H)-quinazolinones | |
| Sayed et al. | Synthesis of some new heterocyclic compounds containing indole moiety | |
| Garratt et al. | One-carbon compounds as synthetic intermediates. The synthesis of hydropyrimidines and hydroquinazolines by sequential nucleophilic addition to diphenyl cyanocarbonimidate with concomitant cyclization | |
| FI88720C (fi) | Framstaellningsfoerfarande av 4 (3H)-kinazolinoner och mellanprodukter | |
| US5391737A (en) | Process for the preparation of 6,7-dichloro-1,5-dihydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2[3H]-one | |
| RU2042678C1 (ru) | Способ получения 6,7- дихлор -1,5- дигидроимидазо (2,1-(b) -хиназолин-2- (3н)-она, промежуточные для их получения и способ их получения | |
| KR100809159B1 (ko) | 로사탄의 개선된 제조방법 | |
| RU2435761C2 (ru) | Соли 2'-(1н-тетразол-5-ил)-1, 1'-бифенил-4-карбоксальдегида с металлами | |
| EP2496570B1 (en) | Process for the preparation of 5-(2-amino-pyrimidin-4-yl)-2-aryl-1h-pyrrole-3-carboxamides | |
| JPH01197472A (ja) | ５−アミノ−１−フエニル−４−ニトロピラゾール類の製造方法 | |
| EP1899328B1 (en) | A process for the preparation of losartan derivatives by chlorination and reduction of the respective 1h-imidazole-5-carbaldehydes | |
| US3320272A (en) | Process for preparing z-alkoxycyclo- heptimidazole derivatives | |
| US5463055A (en) | Process for the production of 2-ethoxy-4,6-dihydroxypyrimidine or its alkali salts | |
| FI85585C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-acetyl-isokinolinon. | |
| Vinogradoff et al. | Development of a new synthesis of 3‐(1H‐tetrazol‐5‐yl)‐4 (3H)‐quinazolinone, sodium salt via an amidine intermediate | |
| EP1344775A1 (en) | Preparation of fungicidal quinazolinones and useful intermediates | |
| Cheng et al. | Tetracyclic-Based Energetic Materials | |
| Khalafallah et al. | Synthesis of several polyfunctionally substituted fused pyrimidines incorporating quinone compounds | |
| JP2000506178A (ja) | 置換芳香族チオカルボン酸アミドの製造方法 | |
| HU213619B (en) | Process for producing quinolinyl acetic acid esters |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |