HU193755B - Process for preparing 4 (3,1)-quinazolinone derivatives - Google Patents
Process for preparing 4 (3,1)-quinazolinone derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU193755B HU193755B HU851812A HU181285A HU193755B HU 193755 B HU193755 B HU 193755B HU 851812 A HU851812 A HU 851812A HU 181285 A HU181285 A HU 181285A HU 193755 B HU193755 B HU 193755B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- quinazolinone
- tetrazol
- tetrazole
- mixture
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
- C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Transmission And Conversion Of Sensor Element Output (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás (I) képletű 3- (1 H-tetrazol-5-il)-4(3H) -kinazolinon, alkálifém-, ammónium- és aminsói előállítására.
A 4,419,357 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás tárgyalja a 3-(lH-tetrazol-5-il)-4(3H)-kinazolinont és származékait, mint olyan vegyületeket, melyek mediátorok (közvetítő anyagok) felszabadulását gátló inhibitorként használhatók. E vegyületeket többlépéses eljárással állítják elő a megfelelő 2-nitro-benzoil-kloridból kiindulva. A sav-kloridot 5-amino-tetrazolIal reagáltatva megkapják a megfelelő karboxamidot, majd a nitrocsoport redukálásával 2-amino-N-(lH-tetrazol-5-il)-benzamidot kapnak. Ezt a benzamidot azután trietoxi-metánnal melegítik, és így megkapják a fent említett kinazolinont. Ez az eljárás általában véve hasonló azokhoz az irodalomban szereplő eljárásokhoz, melyek más kinazolinon-származékok előállítására szolgálnak. Ez a módszer általában ugyan megfelelő lehet a szóbanforgó vegyületek előállítására, de egy sor hátránya van, különösen akkor, ha a vegyületeket nagy menynyiségben akarjuk előállítani. így például az eredeti eljárásban kiindulási anyagként használt nitro-benzoil-klorid viszonylag drága és nagyon reakcióképes; a közbenső termékeknél szilárdanyag-kezelési problémák lépnek fel, és a teljes kihozatal mindössze 50% körüli érték.
Az irodalomban leírtak más, ettől eltérő módszereket is szubsztituált 4 (3H)-kinazolinon-származékok előállítására. Az egyik általános megközelítés szerint kiindulási anyagként antranilsav-származékokat használnak, így például Levy és munkatársai (J. Chem. Soc. 1956, 985) metil-antranilát és benzimidoil-klorid reakcióját írják le egy kinazolinon-származékok előállítására. Leírnak egy sor közbenső terméket, de ezeket nem izolálták. Hasonló eljárás található a Bayer cég 1,809,174 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásában, bár az itt megjelölt közbenső termékek nem azonosak azokkal, melyek Levy és munkatársai cikkében szerepelnek. A benzimidoií-klorid azonban — melyet mindkét eljárásban kiindulási anyagként használnak — viszonylag stabil és könynyen előállítható a formimidoil-klorid közbenső termékhez képest, ami a korábban említett tetrazolil-vegyületek előállításához lenne szükséges. Valójában az is kétséges, hogy egyáltalán előállítható-e a megfelelő íormimidoil-vegyület a szóbanforgó tetrazol-származékokhoz.
Bizonyos mértékben eltérő utat követnek Rajappa és munkatársai (Tetrahedron, 29, 1299 (1973)), akik antranilsav reakcióját írják le egy biciklikus imino-éterrel. E reakció során olyan összetett, tetraciklikus rendszerképződik, mely tartalmazza a kinazolinon-szerkezetet. Rajappa és munkatársai más kérdésekkel foglalkoztak, ezért nem írták le részletesen az eljárást, sem pedig azt, hogy mi vezette őket annak alkalmazására. Annyit 2 azonban megjegyeznek, hogy eljárásuk az antranilsavra korlátozódott, és hogy a melegítés önmagában elég volt a Rajappa-vegyületek előállításához szükséges ciklizálás előidézésére.
Arques és munkatársai (Anales de Quimi ca, 156 (1982)) úgy írják le egy 3-szubsztituált 4(3H)-kinazolinon előállítását, hogy metil-antranilátot először dimetil-formamid dimetil-acetáljával, majd ezt követően valamilyen aminnal reagáltatnak. Arques közöl egy rövid összefoglalást a 4(3H)-kinazolinon-származékok előállítására egyéb módszereiről is.
A találmány tárgya eljárás 3-(lH-tetrazol-5-il) -4 (3H)-kinazolinon előállítására, mely vegyület savas kémhatású, így alkáli-fémekkel, ammóniával és aminokkal sót képez. Ezek a sók ugyancsak előállíthatok a találmány szerinti eljárással, és egyenértékűek a szabad tetrazollal.
A találmány szerinti eljárás a következő lépésekből áll:
egy (II) általános képletű antranilsav-származékot — ahol a képletben Z jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy ammóniumion, vagy OZ jelentése aminocsoport — inért oldószerben egy (III) általános képletű
5- (alkoxi-metilén-amino)-tetrazollal — ahol a képletben az alkilcsoport 1-4 szénatomot tartalmaz — reagáltatunk, majd ha az így kapott (IV) általános képletű formamidinben a Z vagy OZ csoport nitrogénatomot tartalmaz, akkor a formamidint közvetlenül ciklizáljuk, ha pedig Z jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, akkor a ciklizálást valamely alkálifém-bázis, ammónium-hidroxid vagy valamilyen amin alkalmazásával hajtjuk végre, és ha az előző lépésben a kinazolinon-terméket só alakjában kapjuk meg, és a szabad tetrazolt kívánjuk előállítani, akkor a ciklizációs terméket ásványi savval megsavanyítjuk.
A fentiekben a sókkal és a ciklizálással kapcsolatban említett aminok lehetnek mono-, di- vagy trialkil-aminok, ahol mindegyik alkilcsoport 1-4 szénatomot tartalmaz.
Tehát a 3-(lH-tetrazol-5-il)-4(3H)-kinazolinon és származékai előállíthatok bizonyos antranilsav-származékokból ((II) általános képletű vegyületek) és az 5-amino-tetrazol megfelelő imino-éteréből ((III) általános képletű vegyületek). így megkapjuk a megfelelő formamidin-származékot ((IV) általános képletű vegyület), amely azután a kívánt kinazolinon-termékké ciklizálódik. A tetrazol szubsztituens-csoport savas, tehát ha a ciklizálási reakciót bázisos körülmények között hajtjuk végre, vagy a reakcióelegyben a felhasznált antranilsav-származék révén valamilyen kation van jelen, a terméket tetrazol-só alakjában kapjuk meg. Ha a szabad tetrazolt kívánjuk előállítani, akkor ezt a sót meg kell savanyítani. E célra előnyösen használhatók ásványi savak, mint például sósav.
-2193755 ·
Az eljárás első lépésében az antranilsav-származékot és az imino-étert (melyet adott esetben in situ is előállíthatunk), valamilyen inért oldószerben — például szén-tetrakloridban, 2-propanolban vagy egyéb oldószerben — melegítjük, így megkapjuk a fent említett formamidint. Ha a Z vagy OZ csoport nitrogénatomot tartalmaz, akkor a formamidin közvetlenül a kívánt termékké ciklizálódik, ha viszont észtereket használunk (Z jelentése alkilcsoport), akkor a formamidint izolált vagy izolálatlan állapotban valamilyen bázissal kell kezelni. Ha Z jelentése alkilcsoport, és a formamidint izoláljuk, akkor azt egy megfelelő oldószerben oldva kell a bázissal kezelni, hogy megkapjuk a kívánt kinazolinont. Előnyösen alkalmazhatók a hidroxilcsoportot tartalmazó oldószerek, mint például a metanol vagy 2-propanol, de használhatunk más oldószereket is — például toluolt vagy dimetil-formamidot — is. A ciklizálási lépésben a formamidin izolálásával vagy anélkül használható bázisok, például a nátrium-karbonát, nátrium-hidroxid, nátrium-metoxid, nátrium-t-butoxid, ammónium-hidroxid, n-propil-amin, dietil-amin, trimetil-amin vagy trietil-amin. Már említettük, hogy ha a reakciókeverékben bázis van jelen, akkor a terméket tetrazol-só alakjában kapjuk meg. A ciklizálást végezhetjük melegítéssel vagy anélkül.
Az eljárás első lépésében használt imino-étert úgy állítjuk elő, hogy 5-amino-tetrazolt és egy megfelelő trialkoxi-metánt a trialkoxi-metán feleslegében vagy valamilyen inért oldószerben — például hexánban, szén-tetrakloridban vagy N,N-dimetil-formamidban — melegítünk. Az imino-étert elválasztjuk és a későbbiek során felhasználhatjuk a találmány szerinti eljárásban. Ez a vegyület azonban a levegő nedvességének kitéve gyorsan hidrolizál, ezért általában előnyösebb, ha in situ állítjuk elő, és azonnal felhasználjuk. Tekintettel erre a tényre, az imino-étert sok példánkban nem tudjuk megnevezni, de a reakciókeverékben létrejön, és azután tovább reagál a leírt módon. Ezt a tényt a példák olvasása során figyelembe kell venni. Az eljárást úgy is megvalósíthatjuk, hogy az eljárás során metil-antranilátot használunk, az imino-étert in situ állítjuk elő, és az egész reakciót ugyanazon edényben végezzük. Az imino-éter előállítását kombinálhatjuk a fentiekben leírt eljárással, és a 4(3H)-kinazolinon teljes szintézisét hajtjuk végre anélkül, hogy a közbenső termékek bármelyikét izolálnánk. Tehát a trietoxi-metánt, az 5-amino-tetrazolt és a metil-antranilátot inért oldószerben összekeverjük és melegítjük. Oldószerként használhatunk például 2-propanolt, szén-tetrakloridot, toluolt vagy etilacetátot. A reakciókeverékben a fent leírt módon formamidin képződik, azután valamilyen bázist adunk hozzá, és a keveréket melegítjük, hogy lejátszódjék a ciklizáció, és megkapjuk a kívánt 4(3H)-kinazolinont. E módszer sikeressége különösen meg4 lepő azért, mert a kiindulási reakcióelegy két különböző amin-vegyületet tartalmaz. Tapasztalataink azonban azt mutatták, hogy a trietoxi-metán szeiektíve reagál az 5-amino-tetrazollal, és az így keletkező imino-éter azután könnyen és egyértelműen reagál az antranilsav-észter aminocsoportjával, aminek eredményeként megkapjuk a fent leírt formamidint. Az eljárás a továbbiak során jö kihozatallal adja a jelzett vegyületet, tehát nagyon hatásos módszer a szóbanforgó vegyület előállítására.
Látható, hogy a találmány szerinti eljárás előnyösebb a bevezetésben ismertetett eljárásnál, amennyiben az antranilsav-származékok könnyebben hozzáférhetők, mint a 2-nitro-benzoesav származékai, melyek a technika állásában ismert eljárás kiindulási anyagát képezik. Ezen túlmenően a találmány szerinti szintézis sokkal rövidebb idő alatt végrehajtható, mint az eredetileg alkalmazott eljárás.
Az alábbi példák csak a találmány illusztrálására szolgálnak.
1. példa g 5-amino-tetrazol, 347 g trietoxi-metán és 500 ml hexán keverékét nitrogén-atmoszférában melegítjük úgy, hogy a desztillálás lassan menjen végbe (fejhőmérséklet körülbelül 60-80°C). Hat órán át gyűjtjük a desztillátumot oly módon, hogy a reakciókeverékből távozó hexánt szükség szerint pótoljuk. Ezután a keveréket szobahőmérsékletre hütjük, a finom, fehér, tűs kristályok alakjában kiváló anyagot leszűrjük, hexánnal mossuk, vákuum alatti szárítószekrényben melegítéssel szárítjuk, így megkapjuk az 5- (etoxi-metilén-amino)-tetrazolt. Ez az anyag a levegő nedvességének kitéve gyorsan hidrolizál, ezért vagy azonnal fel kell használni további reakciókhoz, vagy pedig megfelelő körülmények között kell tárolni.
2. példa g 5-amino-tetrazol, 18 g trietoxi-metán és 200 ml szén-tetraklorid keverékét nitrogén-atmoszférában, keverés közben melegítjük a desztiliátum megjelenéséig. Ettől kezdve hat órán át mérsékelt sebességgel folytatjuk a desztillálást, miközben a reakciókeverékből távozó szén- tetrakloridot szükség szerint pótoljuk. A keverékben jelenlévő kristályok elemzése ekkor azt mutatja, hogy az amino-tetrazol teljes mértékben átalakult. A fehér kristályokat leszűrjük a forró · oldatból, és szén-tetrakloriddal gyorsan átmossuk. A nedves szüredékpogácsa alakjában megkapott 5- (etoxi-metilén-amino) -tetrazolt azonnal felhasználjuk.
3. példa g 5-amino-tetrazol-monohidrát és 356 g trietoxi-metán keverékét nitrogén-atmoszférában, keverés közben 4 órán át 100°C-os hőmérsékleten melegítjük, és közben gyűjtjük a desztillátumot. Ezután a keverékhez 30 ml 3
-3193755 ciklohexánt adunk, majd először szobahőmérsékletre hűtjük, utána pedig jeges-vizes fürdővel gyorsan tovább hűtjük. A kiváló fehér, kristályos anyagot leszűrjük, vákuum-szárítószekrényben szárítjuk, így megkapjuk az 5- (etoxi-metilén-amino) -tetrazolt.
4. példa
12,2 g 5-amino-tetrazol-monohidrát, 71,3 g trietoxi-metán, 22,3 g metil-antranilát és 100 ml szén-tetraklorid keverékét nitrogén-atmoszférában, keverés közben 16 órán át visszafolyatási hőmérsékleten melegítjük. Ezután a keveréket szobahőmérsékletre hűtjük, a kiváló fehér kristályokat leszűrjük, szén-tetrakloriddal mossuk és megszárítjuk. Ily módon N1 - (1 H-tetrazol-5-il)-N2- (2-metoxi-karbonil-fenil)-formamidint kapunk, melynek olvadáspontja körülbelül 199-200°C.
5. példa g 5-amino-tetrazol és 150 ml 2-propanol keverékét nitrogén-atmoszférában 80°C-ra melegítjük, s az így kapott heterogén keverékhez 7 g trimetoxi-metánt és 9,3 g metil-antranilátot adunk. 35 perces keverés után a keveréket 30°C-ra hűtjük. A kiváló, fehér, kristályos anyagot leszűrjük, 2-propanollal mossuk, és vákuum-szárítószekrényben szárítjuk, így megkapjuk az N’-(lH-tetrazol-5-i 1) - N2- (2-metoxi-karbont l-fenil)-formamidint.
6. példa
9,5 g 5-amino-tetrazol, 16,5 g trietoxi-metán és 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamid keverékét nitrogén-atmoszférában felmelegítjük, majd a forró keverékhez hozzáadjuk 16,9 g metil-antranilátnak 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát, és a keverést további 15 percen át folytatjuk. Ezután a keveréket szobahőmérsékletre hűtjük, és 16 órán át keverjük. A kiváló,fehér kristályokat leszűrjük, először Ν,Ν-dimetil-formamiddal, majd 2-propanollal mossuk, vákuum-szárítószekrényben szárítjuk, így megkapjuk az N‘-(lH-tetrazol-5-il) -N2- (2-metoxi-karbonil-fenil) - formamidint.
7. példa g 5-amino-tetrazol, 46,7 g trietoxi-metán, 10,5 g metil-antranilát és 10 ml hexán keverékét nitrogén-atmoszférában 48 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk. Ezután a keveréket szobahőmérsékletre hűtjük, a fehér, kristályos terméket leszűrjük, hexánnal mossuk, és vákuum-szárítószekrényben szárítjuk, így megkapjuk a metil-antranilát nyomokat tartalmazó terméket. Ezt további hexán hozzáadásával triturálva, majd leszűrve és megszárítva megkapjuk a tiszta Ν1-(1 H-tetrazol-5-il) -N2- (2-metoxi-karbonil-fenil)-formamidint.
8. példa
12,1 g 5-amino-tetrazol-monohidrát, 42 g trietoxi-metán, 21 g metil-antranilát és 50 ml 4
2-propanol keverékét két napon át keverjük szobahőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában. A kivált fehér, szilárd anyagot leszűrjük, 2-propanollal mossuk és vákuum-szárítószekrényben szárítjuk, így megkapjuk az N‘-(1H-tetrazol-5-il) -N2- (2-metoxi-karbonil-fenil) -formamidint.
9. példa g 5-(etoxi-metilén-amino)-tetrazol és 50 ml etil-acetát keverékét szobahőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában keverjük és hozzáadjuk 10,2 g metil-antranilátnak 50 ml etil-acetáttal készített oldatát, majd a keverést 24 órán át folytatjuk. A kivált fehér, szilárd anyagot leszűrjük, etil-acetáttal mossuk és vákuum-szárítószekrényben szárítjuk, így nyers N1- (lH-tetrazol-5-il) -N2- (2-metoxi-karbonil-fenil)-formamidint kapunk. Ezt az anyagot Ν,Ν-dimetil-formamid és etil-acetát elegyéből átkristályosítva megkapjuk a tiszta terméket.
10. példa ml metanolt jeges aceton-fürdőben körülbelül 0°C-ra hűtünk, és nitrogén-atmoszférában, keverés közben 0,3 g N -(lH-tetrazol-5-il) -N2- (2-metoxi-karbonil-fenil)-formamidint adunk hozzá. A kapott heterogén keveréket nitrogén-atmoszférában tovább keverjük és több részletben körülbelül 66 mg nátrium-metoxidot adunk hozzá, így végül homogén oldatot kapunk. További nátrium-metoxid hozzáadásával az oldat pH-ját 7 és 8 közötti értékre állítjuk be. Ezután az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, így megkapjuk a 3-(lH-tetrazol-5-il)-4(3H)-kinazolinon nátrium-sóját. Az ily módon előállított termék minden szempontból azonos az irodalomban leírt módszer szerint előállított termékkel.
11. példa
A 3- (1 H-tetrazol-5-il) -4 (3H) -kínazolinon-4-on-nátrium-sójából 2,9-ot szobahőmérsékleten összekeverünk 25 ml metanollal és 15 ml vízzel, majd keverés közben hozzáadunk 4 ml 3N sósavat, és a keverést 15 percen át folytatjuk. A kiváló,fehér, szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és vákuum-szárítószekrényben szárítjuk, így megkapjuk a 3-(lH-tetrazol-5-il) -4 (3H) -kinazolinont.
12. példa g N‘-(lH-tetrazol-5-il)-N2-(2-metoxi-karbonil-fenil)-formamidint 10 ml metanolban szuszpendálunk, és szobahőmérsékleten keverjük. A szuszpenzióhoz hozzáadunk 0,8 ml 14,8 M ammónium-hidroxidot 5 ml metanolban oldva, és a keverést 1 órán át folytatjuk. A kiváló, fehér, szilárd anyagot leszűrjük, 2-propanol vizes oldatával mossuk, vákuum-szárítószekrényben szárítjuk, így megkapjuk a 3-(lH-tetrazol-5-il)-4(3H)-kinazolinon ammónium-sóját.
-4193755
13. példa g N‘-(lH-tetrazol-5-il)-N2-(2-metoxi-karbonil-fenil)-formamidint 25 ml vízben szuszpendálunk, a szuszpenziót 0°C-ra lehűtjük, majd keverés közben cseppenként hozzáadunk 8,2 ml 5N nátrium-hidroxid-oldatot. A keveréket szobahőmérsékletre melegítjük, hozzáadunk 200 ml 2-propanolt, majd 70°C-ra felmelegítve további 90 ml 2-propanolt adunk hozzá, és 4 órán át 70°C-os hőmérsékleten keverjük. Ezután a keveréket szobahőmérsékletre hűtjük és 16 órán át keverjük. A kiváló, fehér kristályokat leszűrjük, 2-propanol vizes oldatával mossuk, majd vákuum-szárítószekrényben szárítjuk, így megkapjuk a 3- (lH-tetrazol-5-il) -4 (3H) -kinazolinon nátrium-sóját.
14. példa
0,3 g N*-(lH-tetrazol-5-il)-N2-(2-metoxi-karbonil-fenil)-formamidint 10 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk, és hozzáadjuk 67 mg nátrium-metoxidnak 1,4 ml N,N-dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját. A keveréket nitrogén-atmoszférában 30 percen át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, így megkapjuk a 3- (1 H-tetrazol-5-il) -4 (3H) -kinazolinon nátrium-sóját.
15. példa
0,3 g N'-(lH-tetrazol-5-il)-N2-(2-metoxi-karbonil-fenil)-formamidint elkeverünk 15 ml metanollal, és nitrogénnyomás alatt 0°C-ra hűtjük. A keverékhez több részletben 0,66 g szilárd nátrium-metoxidot adagolunk, és 15 percen át keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatva megkapjuk a 3-(lH-tetrazol-5-il)-4 (3H)-kinazolinon nyers nátrium-sóját (a nagynyomású folyadék- kromatográfiás elemzés eredménye szerint 93% tisztaságú).
16. példa
0,4 g N1-(lH-tetrazol-5-il)-N2-(2-metoxi-karbonil-fenil)-formamidint elkeverünk 40 ml toluolban, és nitrogén-atmoszférában 60°C-ra melegítjük. Nátrium-t-butoxidból tetrahidrofuránnal 20%-os oldatot készítünk, s ebből 0,7 ml-t hozzáadunk a keverékhez, melyet ezután 1 órán át 60°C-on keverünk, majd pedig szobahőmérsékletre lehűtjük. Az így kapott piszkosfehér, szilárd anyagot leszűrjük, hexánnal mossuk, vákuum-szárítószekrényben szárítjuk. A 3-(lH-tetrazol-5-il)-4(3H)-kinazolinon nyers nátrium-sóját kapjuk, mely a nagynyomású folyadék-kromatográfiás elemzés eredménye szerint 90%-nál nagyobb tisztaságú.
17. példa g N'-(lH-tetrazol-5-il)-N2-(2-metoxi-karbonil-fenil)-formamidint 25 ml 2-propanollal keverünk, s az így kapott szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 2 g trietil-amint. Ezután a keveréket 24 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kiváló, fehér, kristályos anyagot leszűrjük, 2-propanollal mossuk és megszárítjuk; így megkapjuk a 3-(1 H-tetrazol-5-il)-4- (3H)-kinazolinon trietil-ammónium-sóját, melynek olvadáspontja 112-115°C. Kitermelés; 62,5 t%.
Bizonyos mennyiségű, nyers trietil-ammónium-sót a szurletből is kinyerhetünk oly módon, hogy azt vákuumban bepároljuk, és a maradékot szén-tetrakloriddal trituráljuk, majd leszűrjük.
18. példa g 5-amino-tetrazol, 18,2 g trietoxi-metán, 18g metil-antranilát és 90 ml 2-propanol keverékét nitrogén-atmoszférában 70°Cra melegítjük, és 1,5 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután a keveréket szobahőmérsékletre hűtjük hozzáadunk 23 ml desztillált vizet, majd újabb 15 perces keverés után 24 ml 5N vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az így kapott keveréket 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd visszafolyatási hőmérsékletre melegítjük. Tiszta, halványsárga oldatot kapunk, ehhez 180 ml 2-propanolt adagolunk olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet 70°C felett maradjon. Az oldatot 1 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, majd keverés közben szobahőmérsékletre hütjük. Ezalatt végbemegy a kristályosodás, a kivált kristályokat leszűrjük, 2-propanollal mossuk és vákuum-szárítószekrényben szárítjuk, így megkapjuk a 3- (1 H-tetrazol-5-il)-4(3H)-kinazolinon nátrium-sóját. O.p. > >300°C (bomlik), kitermelés — trihidrátra számítva — 80 t%. A termék tisztasága nagynyomású folyadék-kromatográfiával mérve 99,9% felett van.
A terméket izolálhatjuk trihidrát alakjában, vízmentes formában vagy pedig valamilyen közbülső hidrát alakjában, attól függően, hogy a szárítást mennyi ideig és milyen mértékű hevítéssel végezzük.
19. példa g 5-amino-tetrazol, 9,8 g trietoxi-metán, 9,9 g metil-antranilát és 50 ml szén-tetraklorid keverékét nitrogén-atmoszférában 16 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk. A forró keverékhez 3,1 g vízmentes nátrium-karbonátot adunk, majd lassan hozzáadagolunk 50 ml desztillált vizet. A keveréket 30 percen át keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és a szilárd anyagok eltávolítása céljából leszűrjük. A szurletből elválasztjuk a vizes réteget, és azt 75°C-ra melegítjük. Ehhez a forró oldathoz úgy adagolunk 100 ml 2-propanolt, hogy közben a hőmérséklet 70°C felett maradjon. A keveréket 30 percen át viszszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük. A kivált kristályokat leszűrjük, 2-propanollal mossuk és megszárítjuk;, így megkapjuk a 3-(lH-tetrazol-5-il) -4 (3H)-kinazolinon 2,7 H2O nátriumsóját. Kitermelés: 64 t%.
-5193755
20. példa g amino-tetrazolt 100 ml N,N-dimetil-íormamidban oldunk, és az oldatot 90°C-ra melegítjük, majd 21,3 g trietoxi-metánt adunk hozzá, és nitrogén-atmoszférában, 90°C-on 3 órán át keverjük. Ezután hozzáadunk 16 g antranil-amidot 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldva, az így kapott terméket 85°C-ra hütjük, és ezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a keveréket szobahőmérsékletre hűtjük, és 16 óra alatt kikristályosítjuk. A kristályokat leszűrve 2,3 g terméket kapunk, a szűrlet bepárlásával pedig további 5,3 g terméket. Az így kapott szilárd anyag a 3-(lH-tetrazol-5-il) -4(3H)-kinazolinon ammónium-sója, olvadáspontja 236-240°C.
21. példa
A 3- (1 H-tetrazol-5-il) -4 (3H) -kinazolinon ammónium-sójából 0,5 g-ot 10 ml metanolban szuszpendálunk, a szuszpenziót 0,7 ml 3N sósavval megsavanyítjuk, és szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. Ezután 5 ml 2-propanolt adunk hozzá, és az így kapott keveréket további 15 percen át keverjük. A kivált fehér, porszerű kristályos anyagot leszűrjük, hideg metanollal mossuk, és megszárítjuk. Az ily módon előállított 3-(lH-tetrazol-5-il)-4(3H)-kinazolinon azonos azzal az anyaggal, mely a technika állásában leírt módszerrel állítható elő.
22. példa g amino-tetrazol és 50 ml N,N-dimetil-formamid keverékét 100°C-ra melegítjük, 17 g trietoxi-metánt adunk hozzá és nitrogén-atmoszférában, 100°C-on 2 órán át keverjük. 16 g antranilsavból és 7,8 ml 14,8 M metanolos ammónium-hidroxid-oldatból a metanol utólagos eltávolításával előállítjuk az antranilsav ammóniumsóját, és ezt 40 ml N,N-dimetil-Sormamidban oldva, hozzáadjuk a fentiek szerint előállított keverékhez. A keveréket 1 órán át 100°C-os hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, végül pedig a kristályosodás megindítása céljából jégfürdővel hűtjük. A kiváló fehér kristályokat leszűrjük, először N,N-dimetil-formamiddal, majd szén-tetrakloriddal mossuk, és vákuum-szárítószekrényben megszárítjuk; így megkapjuk a 3-(lH-tetrazol-5-il)-4(3H)-kinazolinon ammóníum-sóját.
23. példa
11,7 g metil-antranilátot 80 ml vízmentes metanolban oldunk, az oldatot nitrogén-atmoszférában 0°C-ra hűtjük, majd keverés közben hozzáadunk 10 g 5- (etoxi-metilén-amino)-tetrazolt (szilárd anyag alakjában). A reakciókeveréket 20 percig keverjük, majd hozzáadunk 14,2 ml 5N nátrium-hidroxid-oldatot, és a keverést további 10 percen át folytatjuk. A keveréket a szilárd anyag eltávolítása céljából leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, így üvegszerű, szilárd mara6 dékot kapunk. Ezt víz és 2-propanol 1:1 arányú elegyében (35 ml) oldjuk, 70°C-ra melegítjük, majd további 80 ml 2-propanolt.adunk hozzá, és a melegítést még 20 percen át folytatjuk.. Ezután a keveréket 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályokat leszűrjük, 2-propanol vizes oldatával mossuk és vákuum-szárítószekrényben szárítjuk, így megkapjuk a 3-(lH-tetrazol-5-11)-4 (3H) -kinazolinon-hidrát nátrium-sóját.
24. példa
10,1 g 5-amino-tetrazol-monohidrát, 60 g trietoxi-metán és 155 ml hexán keverékét nitrogén-atmoszférában melegítjük a desztillátum megjelenéséig. A lassú desztillálást (fejhőmérséklet 60-80°C) 7 órán át folytatjuk, közben az eltávozó hexánt pótoljuk. A forró keverékhez 14,8 g metil-antranilátot adunk, majd 1,5 óra múlva a keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, és 48 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután 80 ml metanolt adunk hozzá, majd 5N nátrium-hidroxid-oldat lassú adagolásával a keverék pH-ját körülbelül 8-ra állítjuk be. Rövid ideig tartó keverés után fehér csapadék válik ki, ezt leszűrjük, 2-propanol vizes oldatával mossuk, vákuum-szárítószekrényben szárítjuk, így megkapjuk a 3-(lH-tetrazol-5-il)-4 (3H)-kinazolinon nátrium-sóját.
25. példa g 5-amino-tetrazol-monohidrátból 36,5 g trietoxi-metánból, 38,5 g metil-antranilátból és 100 ml etil-acetátból nitrogén-nyomás alatt keveréket készítünk. Ezt a keveréket 6 órán át 60°C-on melegítjük, majd a meleg oldathoz 50 ml 2,3 N nátrium-hidroxidoldatot adunk. A keverés megszüntetésével lehetővé tesszük a fázisok szétválását, és a szerves fázist eltávolítjuk. A vizes fázishoz még melegen hozzáadunk 300 ml 2-propanolt, és 2 órán át keverjük. A csapadékot tartalmazó keveréket 16 órán át hűtjük, ezután a kivált, fehér, kristályos anyagot leszűrjük, 2-propanol vizes oldatával mossuk és vákuumszárítószekrényben szárítjuk; így megkapjuk a 3-(lH-tetrazol-5-il)-4(3H)-kinazolinon nátrium-sóját.
26. példa g 5-amino-tetrazolból, 19,6 g trietoximetánból, 19,8 g metil-antranilátból és 150 ml toluolból nitrogénnyomás alatt keveréket készítünk. Ezt a heterogén keveréket a desztillátum megjelenéséig melegítjük, majd 5 órán át lassan desztilláljuk, oly módon, hogy közben a reakcióedényből távozó toluolt szükség szerint pótoljuk. Ezután a keveréket 65°C-ra hütjük, 6,4 g vízmentes nátrium-karbonátot adunk hozzá, majd lassan hozzáadagolunk 50 ml vizet. A keveréket 30 percig melegítjük, majd a vizes fázist elválasztjuk. Ezt a vizes fázist 80°C-ra felmelegítjük, és lassan hozzáadunk 300 ml 2-propanolt. Az így kapott ke-6193755 veréket 80°C-on 30 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 12 órán át keverjük. A kivált, fehér, kristályos anyagot leszűrjük, 2-propanol vizes oldatával mossuk és vákuum-szárítószekrényben szárítjuk; így megkapjuk a 3- (1H)-tetrazol-5-il) -4(3H)-kinazolinon-trihidrát nátrium-sóját.
A találmány szerinti eljárással előállítható kinazolinon vegyületek farmakológiai hatásosságát a leírás bevezető részében említett 4,419,357 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, valamint az Ν. P. Peet et al., J. Med. Chem. 29, 2403 (1986) közlemény ismerteti.
Claims (4)
1. Eljárás az (I) képletü 3-(lH-tetrazol-5-il)-4(3H)-kinazolinon, valamint alkálifém-, ammónium- és aminsóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü antranilsav-származékot — ahol a képletben Z jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy ammóniumion, vagy OZ jelentése aminocsoport — inért oldószerben egy (III) általános képletü 5-(alkoxi-metilén-amin)-tetrazollal — ahol a képletben.
Alkil jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, reagáltatünk, majd az így kapott (IV) általános képletü formamidint — ha a képletben a Z vagy ÓZ csoport nitrogénatomot tartalmaz — közvetlenül, ha pedig Z jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, akkor valamely alkálifém-bázis, ammónium-hidroxid, vagy valamilyen amin segítségével ciklizáljuk, és ha a ciklizációs terméket só alakjában kapjuk meg, kívánt esetben a szabad tetrazol-vegyület előállítására a terméket ásványi savval megsavanyítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) képletü kinazolinon-vegyület, alkálifém-, am12 mónium- vagy aminsóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Ha) általános képletü antranilsav-észtert — ahol az alkil 1-4 szénatomos alkil5 csoportot jelent — inért oldószerben 5-(etoxi-metilén-amino) -tetrazol lat reagáltatunk, majd a kapott (IVa) általános képletü formamidint valamely alkálifém-bázis, ammónium10 -hidroxid vagy valamilyen amin alkalmazásával ciklizáljuk, és kívánt esetben a szabad tetrazol-vegyület előállítására a kapott tetrazol-sót valamilyen ásványi savval megsavanyítjuk.
15
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(lH-tetrazoí-5-il) -4 (3H) -kinazolinon, valamint alkálifém- és ammónium-sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy metil-antranilátot inért oldószerben 5-(et20 oxi-metilén-amino)-tetrazollal reagáltatunk, a kapott (IVc) képletü formamidint valamilyen alkálifém-bázissal vagy ammónium-hidroxid alkalmazásával ciklizáljuk, és kívánt esetben a szabad tetrazol-vegyület
25 előállítására a 3-(lH-tetrazol-5-il)-4(3H)-kinazolinon-sót egy ásványi savval megsavanyítjuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(lH-tet razoI-5-i 1) -4 (3H) -kinazolinon nátriumsó3Q jánák előállítására, azzal jellemezve, hogy metil-antranilátot inért oldószerben 5-(etoxi-metilén-amino)-tetrazollal reagáltatunk, és az így kapott (IVc) képletü formamidint nátrium-hidroxid alkalmazásával ciklizáljuk.
35 5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 3- (1H-tetrazol-5-il)-4(3H)-kinazolinon előállítására, azzal jellemezve, hogy metil-antranilátot inért oldószerben 5-(etoxi-metilén-amino)-tetrazollal reagáltatunk, az így kapott (IVc)
40 képletü formamidint nátrium-hidroxid alkalmazásával ciklizáljuk, és a 3-(lH-tetrazol-5-il)-4(3H)-kinazolinon nátriumsóját sósavval megsavanyítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/610,456 US4644065A (en) | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Process for the preparation of 4(3H)-quinazolinones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT37782A HUT37782A (en) | 1986-02-28 |
| HU193755B true HU193755B (en) | 1987-11-30 |
Family
ID=24445080
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU851812A HU193755B (en) | 1984-05-15 | 1985-05-14 | Process for preparing 4 (3,1)-quinazolinone derivatives |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4644065A (hu) |
| EP (1) | EP0161661B1 (hu) |
| JP (1) | JPS60248685A (hu) |
| KR (1) | KR880002627B1 (hu) |
| AT (1) | ATE58733T1 (hu) |
| AU (1) | AU570604B2 (hu) |
| CA (1) | CA1252094A (hu) |
| DE (1) | DE3580698D1 (hu) |
| DK (1) | DK214185A (hu) |
| ES (1) | ES8603484A1 (hu) |
| FI (1) | FI88720C (hu) |
| GR (1) | GR851154B (hu) |
| HU (1) | HU193755B (hu) |
| IL (1) | IL75162A (hu) |
| NO (1) | NO159792C (hu) |
| NZ (1) | NZ212054A (hu) |
| PH (1) | PH21159A (hu) |
| PT (1) | PT80454B (hu) |
| ZA (1) | ZA853570B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4761474A (en) * | 1986-02-25 | 1988-08-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 3-(1H-tetrazol-5-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-ones |
| JPH03145489A (ja) * | 1989-10-26 | 1991-06-20 | Natl Sci Council | ３―（１ｈ―テトラーゾール―５―イル）―４（３ｈ）―キナゾリノン誘導体の製造方法 |
| EP1466907B1 (en) * | 2001-12-19 | 2011-08-10 | Ube Industries, Ltd. | Process for producing quinazolin-4-one and derivative thereof |
| CN111635369A (zh) * | 2020-06-19 | 2020-09-08 | 宁夏大学 | 一种二氢喹唑啉酮衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH432929A (de) * | 1962-03-08 | 1967-03-31 | Ciba Geigy | Schädlingsbekämpfungsmittel |
| FR5406M (hu) * | 1965-11-17 | 1967-09-25 | ||
| IL27999A (en) * | 1966-05-25 | 1971-08-25 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Naphthyl-and tetrahydronaphthyl-formamidines |
| DE1809174A1 (de) * | 1968-11-15 | 1970-06-11 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Chinazolonen |
| US3696102A (en) * | 1970-03-09 | 1972-10-03 | Pfizer & Co C | Process for the synthesis of substituted quinazolin-4-ones |
| US4419357A (en) * | 1982-01-18 | 1983-12-06 | The Dow Chemical Company | 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4(3H)-quinazolinones |
-
1984
- 1984-05-15 US US06/610,456 patent/US4644065A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-05-10 ZA ZA853570A patent/ZA853570B/xx unknown
- 1985-05-10 CA CA000481295A patent/CA1252094A/en not_active Expired
- 1985-05-10 IL IL75162A patent/IL75162A/xx unknown
- 1985-05-13 AT AT85105877T patent/ATE58733T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-13 DE DE8585105877T patent/DE3580698D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-13 EP EP85105877A patent/EP0161661B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-13 AU AU42420/85A patent/AU570604B2/en not_active Ceased
- 1985-05-13 GR GR851154A patent/GR851154B/el unknown
- 1985-05-13 FI FI851886A patent/FI88720C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-05-13 ES ES543102A patent/ES8603484A1/es not_active Expired
- 1985-05-13 NZ NZ212054A patent/NZ212054A/en unknown
- 1985-05-14 KR KR1019850003273A patent/KR880002627B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 HU HU851812A patent/HU193755B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 PT PT80454A patent/PT80454B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 JP JP60100651A patent/JPS60248685A/ja active Pending
- 1985-05-14 NO NO851930A patent/NO159792C/no unknown
- 1985-05-14 DK DK214185A patent/DK214185A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-05-15 PH PH32274A patent/PH21159A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0161661A3 (en) | 1986-11-20 |
| PH21159A (en) | 1987-08-05 |
| IL75162A0 (en) | 1985-09-29 |
| DK214185D0 (da) | 1985-05-14 |
| NO159792C (no) | 1989-02-08 |
| PT80454A (en) | 1985-06-01 |
| ES543102A0 (es) | 1985-12-16 |
| DK214185A (da) | 1985-11-16 |
| CA1252094A (en) | 1989-04-04 |
| KR850008167A (ko) | 1985-12-13 |
| ZA853570B (en) | 1985-12-24 |
| AU570604B2 (en) | 1988-03-17 |
| NO159792B (no) | 1988-10-31 |
| FI88720B (fi) | 1993-03-15 |
| FI851886A0 (fi) | 1985-05-13 |
| PT80454B (pt) | 1987-08-19 |
| NO851930L (no) | 1985-11-18 |
| DE3580698D1 (de) | 1991-01-10 |
| GR851154B (hu) | 1985-11-25 |
| EP0161661B1 (en) | 1990-11-28 |
| JPS60248685A (ja) | 1985-12-09 |
| IL75162A (en) | 1989-07-31 |
| AU4242085A (en) | 1985-11-21 |
| ES8603484A1 (es) | 1985-12-16 |
| US4644065A (en) | 1987-02-17 |
| FI851886L (fi) | 1985-11-16 |
| FI88720C (fi) | 1993-06-28 |
| KR880002627B1 (ko) | 1988-12-07 |
| NZ212054A (en) | 1988-03-30 |
| HUT37782A (en) | 1986-02-28 |
| EP0161661A2 (en) | 1985-11-21 |
| ATE58733T1 (de) | 1990-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7232902B2 (en) | Process to prepare (1-carboxymethyl)-pyrimidinone compounds | |
| JP2021020935A (ja) | 安定結晶形のカルボキサミド誘導体およびそのジアステレオマー | |
| HU198698B (en) | Process for producing tetrazol derivatives | |
| JPH08325248A (ja) | テトラゾール類の新規な合成試薬及びそれを用いたテトラゾール類の製造方法 | |
| WO1991009024A1 (fr) | Derive de l'acide quinazoline-3-alcanoique, sels derives de ce compose et sa production | |
| HU195498B (en) | Process for preparing quinoline-carboxylic acid derivatives with antibacterial effect and pharmaceutical compositions containing them | |
| Garratt et al. | One-carbon compounds as synthetic intermediates. The synthesis of hydropyrimidines and hydroquinazolines by sequential nucleophilic addition to diphenyl cyanocarbonimidate with concomitant cyclization | |
| RU2090566C1 (ru) | Способ получения 9-замещенных производных гуанина | |
| HU193755B (en) | Process for preparing 4 (3,1)-quinazolinone derivatives | |
| BG107478A (bg) | Метод за кристализация на лозартан калий | |
| EP0009384A1 (en) | Processes for the preparation of triazinones and condensed triazinones, and compounds so obtained | |
| EP0154490B1 (en) | Process for the preparation of pyrrolidone derivatives | |
| WO1997036895A1 (en) | Process for the preparation of tenidap | |
| EP2118058A1 (en) | Method for the preparation of 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxphenyl)-3-methyl-1h-indole | |
| SI21704A (en) | New crystal form of perindopril, procedure of its preparation, pharmaceutical preparations containing this form and their application in treatment of hypertensia | |
| EP0040332B1 (en) | Antihypertensive lactams | |
| US3320272A (en) | Process for preparing z-alkoxycyclo- heptimidazole derivatives | |
| US3461131A (en) | Process for preparing 2-substituted cycloheptimidazole derivatives | |
| EP0236754B1 (en) | Novel process for preparing 4-acetyl isoquinolinone compounds | |
| Vinogradoff et al. | Development of a new synthesis of 3‐(1H‐tetrazol‐5‐yl)‐4 (3H)‐quinazolinone, sodium salt via an amidine intermediate | |
| JPH0586943B2 (hu) | ||
| Yue et al. | Multigram-scale synthesis of GS-4997, an inhibitor of apoptosis signal-regulating kinase 1 | |
| KR20040105791A (ko) | 트리테르펜 유도체의 제조 방법 | |
| EP1513819A1 (en) | Process for preparing (s)-tetrahydro-a-(1-methylethyl)-2-oxo-1(2h)- pyrimidineacetic acid | |
| HU195660B (en) | Process for preparing sorbinyl |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |