FI87197B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva fenylkarbamater. - Google Patents

Description

1 87197

MENETELMÄ TERAPEUTTISESTI AKTIIVISTEN FENYYLIKARBAMAAT-TIEN VALMISTAMISEKSI - FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV TERAPEUTISKT AKTIVA FENYLKARBAMATER

Esillä oleva keksintö koskee uusia fenyylikar-5 bamaatteja, jotka ovat käyttökelpoisia farmaseuttisina ainekokoomuksina. Lisäksi keksintö koskee farmaseuttisia ainekokoomuksia, jotka omaavat antikoliiniesteraa-siaktiviteettia.

Asetyylikoliini on pääasiallinen neurotrans-10 mitteri, jota löytyy kehon kaikista osista. Sen aktiviteetin pienikin väheneminen, joko neuronaalisen vaurion, degeneraation jne. johdosta, tai lääkkeillä tai myrkyillä aikaansaatuna, aiheuttaa merkittäviä muutoksia elimistön toiminnassa. Asetyylikoliinilla itsellään 15 on erittäin lyhyt puoliintumisaika, koska se hydrolysoituu vaikutuskohdassaan ja plasmassa nopeasti erityisten koliiniesteraasientsyymien ansiosta. Lääkkeet, jotka inhiboivat asetyylikoliiniesteraasia, lisäävät ja pidentävät asetyylikoliinin toimintaa merkittävästi, 20 jolloin ne parantavat kolinergistä transmissiota. Tällaisia kliinisesti käytettäviä aineita on kolme, so. fysostigmiini, joka on7 luonnossa esiintyvä alkaloidi, ja kaksi synteettistä analogia, neostigmiini ja pyrido-stigmiini. Kaksi jäljempänä mainittua ainetta ovat voi-25 makkaasti ionisoituneina fysiologisessa pH:ssa, ja siksi ne absorboituvat heikosti ruoansulatuskanavasta eivätkä penetroidu keskushermostojärjestelmään merkittävässä määrässä. Fysostigmiini absorboituu oraalisesti annettuna ja tunkeutuu helposti aivoihin. Sillä on terapeuttisena 30 aineena useita epäkohtia. Se on kemiallisesti pysymätön ja se täytyy valmistaa liuokseksi antioksidantin kanssa ja suojata valolta. Sen puoliintumisaika on suhteellisen lyhyt (20 - 40 min), jonka tähden sitä on annettava usein. Tämä on erityisen tärkeää silloin, kun lääkettä 35 on annettava kroonisesti. Sen terapeuttinen suhde on alhainen, jonka arvoksi on useimmissa laboratorioeläi-mille suoritetuissa tutkimuksissa raportoitu 3 2 87197 - 5, ja sen terapeuttinen alue on pieni, so. pieni annosmäärien vaihteluväli, jonka rajoissa ainetta voidaan antaa ilman sivuvaikutuksia. Vaikka fysostigmiini absorboituu ruoansulatuskanavasta, on absorption esi-5 tetty olevan epäsäännöllistä ja ennalta arvaamatonta, ja siksi tätä lääkettä annetaan tavallisesi mieluummin parenteraalisesti. Tämä on vakava epäkohta, mikäli ainetta aiotaan käyttää kroonisesti tai avohoidossa.

On olemassa muutamia kliinisiä ja patologisia 10 tiloja, jotka ovat yhteydessä kolinergiseen vajaatoimintaan, jota voidaan parantaa antamalla antikoliinies-teraasiainetta. Näihin kuuluu kolinergisen transmission väheneminen, jota aiheuttavat useat erilaiset perifeerisessä tai keskushermostosysteemissä vaikuttavat ekso-15 geeniset aineet. Perifeerisesti vaikuttavia aineita ovat gallamiini, d-tubokurariini ja pankuroniumi, joita käytetään lihasrelaksantteina. Niiden vaikutusta voidaan helposti vähentää antikoliiniesteraasilääkkeellä. Lääkkeitä, jotka vaikuttavat sentraaliseen kolinergi-20 seen transmissioon, on useita ja näihin lääkkeisiin kuuluu: antikoliiniergiset lääkkeet, atropiinityyppiset lääkkeet, joihin kuuluvat antiparkinsonlääkkeet, trisy-kliset masennuslääkkeet, neuroleptiset lääkkeet, opi-aattianalgeettilääkkeet, bentsodiatsepiinit ja jotkut 25 yleiset anestesialääkkeet. Tähän asti ainoa aine, joka on osoittautunut jonkin arvoiseksi jäljempänä mainitun lääkeryhmän vastavaikuttaja-aineeksi on fysostigmiini. Kaikissa raportoiduissa lääkeyliannostapauksissa, tai kun palautumista ei tapahdu käytettäessä ainetta 30 esioperatiivisesti, fysostigmiiniä annetaan tavallisesti parenteraalisesti ja anto toistetaan tarpeen mukaan joka 20 - 30 min jälkeen.

Hoitaminen neurolepteillä kroonisesti aiheuttaa usein tardiivista dyskinesiaa. Antikoliiniesteraasiakti-35 viteettia omaavien aineiden laajalle levinny käyttö skitsofrenian hoidossa tekee tämän sivuvaikutuksen esiintymismahdollisuuden yhä todennäköisemmäksi. Las- 3 87197 kimonsisäisesti injektoitu fysostigmiini aiheuttaa merkittävän mutta lyhytaikaisen parannuksen osassa potilaista.

Joidenkin patologisten ja degeneratiivisten 5 tautien on myös osoitettu olevan yhteydessä koliinier-gisen transmission heikkenemiseen tai tämän menetykseen. Näihin tauteihin kuuluvat myasthenia gravis ja Eaton Lambert-syndrooma, joiden yhteydessä on häiriötä neuromuskulaarisessa transmissiossa.

10 Koliiniasetyylitransferaasin (asetyylikoliinia syntetisoivan entsyymin) selektiivistä puuttumista on havaittu erityisissä aivojen alueissa potilailla, joilla on Alzheimerin tyyppistä esivanhuuden tylsistymistä. Näihin alueisiin kuuluvat otsa- ja ohimokorteesi, hip-15 pocampus, amygdala, caudate nukleus, substanssia innominate. Koliiniergisten neuronien degeneraatio joissakin näistä alueista näyttää olevan yhteydessä afasiaan, apraksiaan, tajuttomuuteen ja Alzheimerin taudin yhteydessä esiintyvään lyhytaikaiseen muistinmenetyk-20 seen. Samantyyppistä dementiaa on löydetty myös Downin syndroomaa potevissa potilaissa, jotka ovat selvinneet 40 vuoden ikään, ja joissa esiintyy samanlaista koliner-gistä vajausta. Koliinierginen transmissio on vähentynyt myös Huntingdonin chorea tautia sairastavien potilaiden 25 caudate nukleuksessa ja putamenissa. Fysostigmiini-in-jektiot ovat olleet myös jossakin määrin hyödyllisiä tätä tilaa hoidettaessa. Keskeisesti vaikuttavalla antikoliiniesteraasilla suoritettavan hoidon tulisi osoittautua hyödylliseksi myös Friedrichsin ataksian 30 yhteydessä.

Koliiniesteraasientsyymin potentiaalisia inhi-biittoreita on kaksi pääryhmää. Ensimmäinen ryhmä muodostettiin ensisijaisesti luonnossa esiintyvistä alka-loidifysostigmiineistä (eräs karbamaatti) ja koliini-35 esteraasin inhibiittorista, ja d-tubokurariinista, joka on asetyylikoliinin antagonisti. Toinen ryhmä muodostuu erilaisista organofosforiyhdisteistä, kuten 4 87197 di-isopropyylifluorifosfonaatista, paraksonista jne. Useimmat näiden kahden ryhmän yhdisteistä suuniteltiin aluksi hyönteismyrkyiksi. Lähes kaikki tehokkaat hyönteismyrkyt karbamaattijohdannaisten ensimmäisessä ryhmässä 5 ovat monometyylikarbamaatteja, joista puuttuu varattu typpifunktio. Tämä mahdollistaa molekyylin nopean tunkeutumisen hyönteisen päällyskettoon ja rasvapitoiseen hermotuppeen. Dimetyyli johdannaiset ovat hieman tehottomampia, mutta ne ovat erityisen myrkyllisiä huonekärpäsil-10 le ja lehtikirvoille. Monometyyli johdannaiset ovat yleensä ei-pysyviä liuoksessa ja ne hydrolysoituvat helposti pH:n ollessa fysiologinen. Tämä rajoittaa huomattavasti niiden biologista toimintaa nisäkkäissä ja tekee niistä vähemmän käyttökelpoisia farmaseuttisina tai terapeuttisina 15 aineina.

Organofosforiryhmän yhdisteet aiheuttavat koliiniesteraasin ja muita seriiniä sisältävien entsyymien inversiibelin inhibition, joka yhdessä niiden suhteellisen korkean myrkyllisyyden kanssa, käytännöllisesti katsoen 20 estää niiden käytön farmaseuttisissa valmisteissa. Ainoa poikkeus on ekotiopaatti, kvaternäärinen ammoniumor-ganofosforiyhdiste, jota käytetään silmätipoissa viherkaihin hoidossa.

Kaikki nykyisin farmaseuttisina aineina käytössä 25 olevat synteettiset antikoliiniesteraasiaineet sisältävät varatun typpifunktion ja ne voidaan yleisesti ottaen luokitella kolmeen ryhmään.

(1) Reversiibelit inhibiittorit, jotka sisältävät varatun typpitoiminnan liitettynä aromaattiseen renkaaseen, 30 esim. edrofonium.

(2) Dimetyylikarbamaatit aromaattisen tai heterosyklisen renkaan kanssa sisältäen varatun typen, neostigmiini, pyridostigmiini.

(3) Biskvaternääriset rakenteet, esim. Demakarium, 35 Ambenonium. Nämä aineet ovat yleensä selektiivisempiä asetyylikoliiniesteraasi-inhibiittoreita kuin butyryyli-koliiniesteraasi-inhibiittoreita verrattaessa monokvater- 5 87197 näärisiin molekyyleihin.

Kvaternääristen antikoliiniesteraaslaineiden farmaseuttinen käyttö on rajoitettua, johtuen niiden heikosta tunkeutumisesta solumembraanien lävitse. Siksi 5 niitä käytetään keskushermoston ulkopuolella olevia toimintoja varten, ja tavallisesti niitä annetaan paren-teraalisesti, koska niiden absorboituminen ruoansulatuskanavasta ei ole varmaa. Edrofoniumia, neostigmiiniä ja pyridostigmiiniä sekä näiden biskvaternäärisiä vasti-10 neita käytetään anestesiassa lihasrelaksanttien vaikutusta vastaan. Niitä käytetään myös hoidettaessa myasthenia gravis ja suolen lamausta.

Fysostigmiini on ainoa tehokas antikoliinieste-raasiaine, jota on käytetty kliinisesti hoidettaessa 15 tiloja, joissa aivojen asetyylikoliiniaktiviteetin kohoaminen on toivottavaa. Näihin tiloihin kuuluvat, Alzheimerin tauti, tardiivinen dyskinesia, Downin syndrooma ja Huntingdonin chorea. Fysostigmiiniä käytetään myös antikoliiniergisten aineiden, antiarkinsoni-20 lääkkeiden, bentsodiatsepiinien ja opiaattianalgeettis-ten aineiden yliannostuksessa vastavaikutuksen aikaansaamiseksi .

Fysostigmiini on luonnossa esiintyvä alkaloidi, jota saadaan kalabarpavusta ja viiniköynnöksen Physo-25 stigma venenosumsiemenistä, ja se on seuraavan kaavan mukainen.

CH, CH, i3 H i3 .N.

30 H 0 \ Il I I

H\ Il __ / CH, CH3 3

On tarve tuoda esiin sellaisia uusia karbamaattijohdannaisia, jotka ovat kemiallisesti pysyvämpiä kuin fyso- 35 6 87197 stigmiini.

Lisäksi on tarve tuoda esiin uusia yhdisteitä, jotka inhiboivat asetyylikoliiniesteraasia aivoissa sellaisen aikavälin aikana, joka yhden annetun annoksen 5 jälkeen on pitempi kuin 3 h mutta ei pitempi kuin 12 h.

Lisäksi on tarve tuoda esiin uusia yhdisteitä, jotka absorboituvat täydellisesti ja luotettavasti oraalisesti annettuna.

10 Lisäksi on tarve tuoda esiin uusia yhdisteitä, jotka ovat suhteellisesti myrkyttömämpiä kuin fysostig-miini. Tämä tarkoittaa sitä, että terapeuttinen suhde, joka on määritely seuraavasti, 15 annos terapeuttisen vaikutuksen aikaansaamiseksi kuoleman aiheuttava annos 50 %:lla eläimistä tulisi olla merkittävästi suurempi kuin fysostigmiinin 20 vastaava arvo, ja että sivuvaikutusten esiintymisrunsaus ja voimakkuus tulisi olla pienempi kuin fysostigmiinin tapauksessa käytettäessä yhdisteitä terapeuttisina annoksina.

Lisäksi on tarve tuoda esiin uusia yhdisteitä, 25 joita voidaan antaa oraalisesti tai parenteraalisesti kroonisten tilojen hoitamiseksi, joiden yhteydessä halutaan kohottaa koliinivaikutusta aiheuttavaa aktiviteettia keskushermostossa. Näihin tiloihin kuuluvat: Alzheimerin tauti, Downin syndrooma, Huntingdonin chorea 30 ja Friedrichin ataksia.

Lisäksi on tarve tuoda esiin sellaisia yhdisteitä, joita voidaan antaa parenteraalisesti leikkausten lopussa, ja nukutuksessa, hereilläolo-, hengitys- ja sydän-verisuoniparametrien saattamiseksi normaaleiksi, 35 sen jälkeen kun on käytetty antikoliinivaikutusta ai heuttavaa ainetta, opiaatteja, bentsodiatsepiineja, neuroleptisiä aineita ja yleisiä anestesialääkkeitä, 7 87197 jolloin potilaiden oleskeluaika toipumishuoneessa lyhenee.

Lisäksi on tarve tuoda esiin yhdisteitä, joita voidaan antaa yhdessä narkoottisten analgeettien kanssa voimakkaista kivuista kärsiville potilaille kivun ollessa 5 esim. tapaturmasta johtuva, leikkauksen jälkeinen tai yleissyövästä johtuva jne., narkoottisten aineiden yhteydessä yleisesti esiintyvien sivuvakutusten (hengityksen heikkenemisen, uneliaisuuden, ummetuksen ja virtsanpidätyksen) vähentämiseksi, huonontamatta näiden 10 aineiden analgeettista vaikutusta.

Lisäksi on tarve tuoda esiin yhdisteitä, joita voidaan antaa antipsykoosilääkkeitä saaville potilaille, joilla on kehittynyt tarditiivinen dyskinesia, jäljempänä mainitun syndrooman vähentämiseksi tai poistamiseksi 15 pahentamatta psykoosia.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti on yllättävästi havaittu, että myös tietyt uudet ja tunnetut fenyylikarbamaatit estävät asetyylikoliiniesteraasia nisäkkäiden aivoissa systemaattisen aktiviteetin aikaan-20 saamiseksi annetun annoksen jälkeen, joka antaminen tapahtuu esim. oraalisesti tai parenteraalisesti.

Esillä oleva keksintö liittyy läheisesti kaavan I mukaisiin yhdisteisiin.

25 0 oJ-n/"'

Γ H

C-NC 4

1 RS

ch3 jolloin R: on vety, alempi alkyyli, sykloheksyyli, 35 8 87197 allyyli tai bentsyyli; R2 on vety, metyyli, etyyli tai propyyli; tai R3 ja R2 yhdessä typen kanssa, johon ne on liitetty, muodostavat morfolino- tai piperidinoradikaalin; R3 on vety tai alempi alkyyli; R4:llä ja Rs:llä on sama 5 tai eri merkitys ja kumpikin niistä tarkoittaa alempaa alkyylia, ja dialkyyliaminoalkyyliryhmä on meta-, orto-tai para-asemassa.

Tiettyjä yhdisteitä, jotka ovat yllä mainitun kaavanmukaisia, on kuvattu aikaisemmin, esim. m-disubsti- 10 tuioitu yhdiste, jossa R3 ja R3 = H sekä R2, R4 ja R5 = metyyli, joka tunnetaan nimellä Miotiini(R), on hyönteismyrkky sekä silmätipoissa käytettävä likitaittoaine. m-Di-substituoitu yhdiste, jossa R3 ja R2 ovat metyyli, R3 on H ja R4 ja R5 ovat metyylejä, on kuvattu hyönteismyrkyik- 15 si p- ja o-disubstituoitujen johdannaisten, joissa R3 ja R = H ia R , R ia R = CH,, on osoitettu ehkäisevän maksa-koliiniesteraasin erästä valmistusta, m-disubstituoidun johdannaisen R: = H ja R2, R3, R4 ja R5 = CH3, on osoitettu estävän maksakoliiniesteraasia.

20 Esillä oleva keksintö tuo esiin uusia fenyylikar- bamaattijohdannaisia ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, jotka ovat yleisen kaavan 1' mukaisia 25 0

Il i, CH3 jolloin R3 on alempi alkyyli, joka on muu kuin metyyli, 35 9 87197 sykloheksyyli tai allyyli; R2 on vety, metyyli tai etyyli; tai Rx ja R2 yhdessä typen kanssa, johon ne on liitetty, muodostavat morfolinoradikaalin; ja dimetyyliaminoetyyli-ryhmä on meta-asemassa.

5 Artikkeli Chemical Abstracts voi 71 (1969) 111 828 m, Meltzer, koskee kahta yhdistettä sekä yhdisteiden aktiivisuutta hyönteismyrkkyinä. Artikkelissa on esitetty myös yleinen maininta alkyylifenyyli-N-metyylikarbamaat-tien antikolinsteraasiaktiivisuudesta, jota voidaan 10 parantaa liittämällä yhdisteeseen p-dimetyyliaminometyyli-ryhmä. Kummassakin mainitussa yhdisteessä metyyliryhmä on liittyneenä karbamattiryhmän typpiatomiin. Edellinen, jossa on vety ja metyyli, on miotiini, ja jälkimmäinen vastaa kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R3 ja R2 ovat 15 CH3 ja R3 on vety.

Esillä olevassa keksinnössä on tuotu ensimmäistä kertaa esille korkeampia alkyylisubstituentteja kuin metyyli karbamaatin typpiatomissa. Tällöin on saatu ^ miotiinin korkeampia homologeja, joilla on yllättäen 20 merkittäviä etuja verrattuna ei ainoastaan fysostigmiiniin vaan myös miotiiniin ja yhdisteeseen RA1Q.

Korostamme, että on ollut täysin odottamatonta, että metyylin korvaaminen korkeammalla alkyylillä voisi merkittävästi parantaa yhdisteiden farmakologista pro-25 fiilia. Mainitut tosiseikat osoittavat tutkimustulokset on esitetty esillä olevassa hakemuksessa.

Kuten on mainittu patenttiselityksessä fysostig-miinilla on vakavia puutteita, kuten alhainen terapeuttinen hyötysuhde ja lyhyt vaikutusaika, mikä edellyttää 30 usein tapahtuvaa annostusta. Tunnetuilla karbamaateilla on vastaavia epäkohtia, ja tällä perusteella niitä ei ole koskaan käytetty asetyylikoliinisteraasi-inhibiittoreina; edellä kuvatulla miotiinilla on alhainen terapeuttinen hyötysuhde ja lyhyt vaikutusaika ja jälkimmäisellä yhdis-35 teellä (käytetty hyönteismyrkkynä) on lyhyt vaikutusaika.

Uudet karbamaatit, joissa ainakin yksi karbamaatin typpiatomiin liittynyt alkyyli on suurempi kuin 10 871 97 metyyli, osoittavat odottamattomasta korkeampaa terapeuttista hyötysuhdetta kuin edellä kuvatut kaavan I mukaiset yhdisteet. Tämä ilmenee esillä olevan selityksen koetuloksista, taulukot 3 ja 2).

5 Täten esillä olevan hakemuksen mukaiset yhdisteet eroavat rakenteellisesti ja vaikutuksiltaan olennaisesti ja odottamattomasti aiemmin tunnetusta, erityisesti pidemmän vaikutusajan perusteella.

Kaavan I' mukaisia edullisia yhdisteitä ovat 10 N-etyyli-3- [ 1- (dimetyyliamino) etyyli ] fenyylikarbamaatti, N-propyyli-3[l-(dimetyyliamino)etyyli]fenyylikarbamaatti, N-allyyli-3-[ 1-(dimetyyliamino) etyyli ] f enyylikarbamaatti, N-etyyli, N-metyyli-3[l-(dimetyyliamino)etyyli]fenyylikarbamaatti , N,N-dietyyli-3[1-(dimetyyliamino)etyyli]fenyyli-15 karbamaatti, N-butyyli-3-[l-(di-metyyliamino)etyyli]fenyy-likarbamaatti, N-metyyli, N-propyyli-3[1-(dimetyyliamino) etyyli ) fenyylikarbamaatti ja N-etyyli, N-metyyli- 3[1-(dimetyyliamino)isopropyyli]fenyylikarbamaatti.

Keksintöön liittyy myös näiden yhdisteiden 20 farmakologisesti hyväksyttävät suolat kuten näiden yhdisteiden asetaatti-, salisylaatti-, fumaraatti-, fosfaatti-, sulfaatti-, maleaatti-, sukkinaatti-, sitraat-ti-, tartraatti-, propionaatti- ja butyraattisuolat.

Kaavan 1' mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 25 amidoimalla kaavan II mukainen yhdiste,

OH

30 J Xch3 .

ch3

Menetelmä voidaan toteuttaa konventionaalisella tavalla, esim. saattamalla kaavan II mukainen yhdiste 35 u 87197 reagoimaan yhdessä sopivan isosyanaatin kanssa mikäli halutaan yhdiste, jossa R2 on vety, tai sopivan karbamo-yylihalogenidin kanssa, esim. kuten on kuvattu alla menetelmien A ja B yhteydessä.

5 MENETELMÄ A:

O

nu 11 O-C-NH-Rj “Ovi -„'=« CH3 CHj 15 MENETELMÄ B:

O

OH O-C-fT*’ O H rH . R.'N-co-CI J™. > (fS - 20 -n-'CHi V -n''0”’

l 'CH, V

CH, CH, CH) 12 871 97 MENETELMÄ A:

Sekoitettua α-m-Hydroksi fenyylietyylidimetyyli -amiinin suspensiota bentseenissä (0,2 - 0,3 g/ml) käsitel-5 lään isosyanaatin 2,5-3 kertaisena molaarisella ylimäärällä. Ympäristön lämpötilassa 15 - 24 h aikana suoritetun sekoittamisen jälkeen reaktioseos johdetaan pyörö-haihduttimeen (20 mmHg). Saatu jäännös liuotetaan kuivaan eetteriin (25 ml) ja liuos, joka jäähdytetään jäällä, 10 kyllästetään kuivalla HClilla (g). Muodostunut sakka (karbamaatti) suodatetaan pois, pestään kuivalla eetterillä (25 ml) ja kuivataan vakiopainoiseksi eksikaattorissa KOH-pellettien päällä suuressa alipaineessa (0,1 mmHg).

15 MENETELMÄ B:

Liuosta, jossa on a-m-hydroksifenyylietyylidi-metyyliamiinia kuivassa asetonitriilissä (0,1 - 0,5 M), saatetaan reagoimaan vastaavan karbamoyylikloridin 50 -20 70 % molaarisen ylimäärän kanssa NaH-dispersion (50 - 80 % mineraaliöljyssä) 200 % molaarisen ylimäärän läsnäollessa. Reaktioseosta sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 15 - 24 h ajan. Alipaineessa (20 mmHg) suoritetun asetonitriilin poistamisen jälkeen lisätään vettä (10 -25 25 ml). Vesipitoisen liuoksen pH asetetaan 11 lisäämällä sopiva määrä 0,1 N NaOH, jonka jälkeen uutetaan eetterillä (3 x 25 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään suolavedellä (25 ml) kuivataan MgS04:lla, joka suodatetaan sitten pois. Jäällä jäähdytetty eetterisuodos kyllästetään HC1-30 kaasuvirrassa, jolloin muodostuu raskas saostuma (karbamaatti), joka otetaan talteen suodattamalla, pestään kuivalla eetterillä (20 ml) ja kuivataan vakiopainoiseksi eksikaattorissa suuressa alipaineessa (0,1 mmHg) KOH-pellettien päällä.

35 Keksinnön mukaisia yhdisteitä, esim. vapaassa muodossa tai suolamuodossa, voidaan käyttää hyväksi formuloimalla niistä yhtä tai useampaa tablettien, 13 871 97 kapseleiden tai eliksiirien muotoon oraalisesti annettavaksi tai steriilien liuoksien tai suspensioiden muotoon parenteraalisesti annettavaksi. Kaavan (I') mukaisen yhdisteen tai kaavan mukaisten yhdisteiden 5 seos tai jonkin edellä mainitun fysiologisesti hyväksyttävä suola (hyväksyttävät suolat) yhdistetään fysiologisesti hyväksyttävän liuottimen, kantaja-aineen, täyteaineen, sideaineen, säilytysaineen, stabiloimisaineen, aromiaineen, jne., kanssa yksikköannokseksi hyväksyt-10 tävän farmaseuttisen toiminnan mukaisesti. Aktiivisen aineen määrä näissä yhdisteissä tai valmisteissa on sellainen, että aikaansaadaan sopiva annos.

Havainnollistavia adjuvantteja, joita voidaan sisällyttää tabletteihin, kapseleihin ja näiden tapai-15 siin, ovat seuraavat: sideaineet, kuten traganttikumi, akaasia, maissitärkkelys tai gelatiini; täyteaineet kuten dikalsiumfosfaatti; hajotusaineet, kuten maissi-tärkkelys, perunatärkkelys, algiinihappo ja näiden tapaiset; liukuaineet, kuten magnesiumstearaatti; makeu-20 tusaineet, kuten sakkaroosi, laktoosi tai Sakariini; aromiaineet, kuten piparminttu sekä talvikin tai kirsikan öljy. Silloin, kun annosyksikkö on kapselin muodossa, voi se yllämainitun tyyppisten aineiden lisäksi sisältää nestemäistä kantaja-ainetta, kuten rasvaöl-25 jyä. Muita erilaisia materiaaleja voi olla läsnä päällysteinä tai annosyksikön fysikaalisen muodon modifioi-miseksi jollakin muulla tavalla. Esim. tabletit voidaan päällystää sellakalla, sokerilla tai kummallakin näistä. Siirappi tai eliksiiri voi sisältää aktiivista 30 ainetta, sakkaroosia makeutusaineena, metyyli- ja pro-pyyliparabeeneja säilytysaineina, väriainetta ja aromiainetta, kuten kirsikka- tai appelsiiniaromiainetta.

Injektoitaviksi tarkoitetut steriilit koostumukset voidaan muodostaa tunnetun farmaseuttisen käytän-35 non mukaisesti liuottamalla tai suspendoimalla aktiivista aineosaa kantaja-aineeseen kuten veteen injektiota varten.

14 871 97

Puskuriliuoksia, säilytysaineita, hapettumisen estoaineita ja muita näiden tapaisia aineita voidaan tarvittaessa sisällyttää mukaan.

Esillä olevan keksinnön yhdisteiden kanssa 5 käytettäviin edullisiin hapettumisen estoaineisiin kuuluvat natriummetadisulfiitti ja askorbiinihappo.

Keksintöä selostetaan alla viittaamalla seuraa-vien esimerkkien tiettyihin edullisiin suoritusmuotoihin. On huomattava, että tarkoituksena ei ole rajoittaa 10 keksintöä näihin tiettyihin suoritusmuotoihin. Päinvastoin tarkoituksena on kattaa kaikki vaihtoehdot, modifikaatiot ja ekvivalentit, joiden voidaan katsoa kuuluvan vaatimuksilla rajatun keksinnön piiriin. Täten seuraavat esimerkit, jotka sisältävät edullisia suoritusmuotoja, kuvaavat 15 keksinnön käytäntöön soveltamista, jolloin on ymmärrettävä, että kuvatut erityiskohdat ovat esimerkinomaisia ja ne on tarkoitettu ainoastaan esillä olevan keksinnön edullisten suoritusmuotojen kuvaamiseksi ja niiden tarkoituksena on tuoda esiin se, jonka uskotaan olevan 20 esillä olevan keksinnön menetelmien ja periaatteiden sekä käsitteellisten aspektien käyttökelpoisin ja helposti ymmärrettävin kuvaus.

Esimerkki 1 25 0,5 g (3,03 mmol) a-m-hydroksifenyylietyylidi-metyyliamiinia liuotetaan 15 ml kuivaan asetonitriiliin ja 0,70 g (5,2 mmol) dietyylikarbamyylikloridia lisätään seokseen sekoittaen. Tämän jälkeen lisätään NaH 30 150 mg (50 %) dispersio. Reaktioseosta sekoitetaan yön yli lämpötilassa 25 - 30 °C. Alennetun paineen alla suoritetun asetonitriilin poistamisen jälkeen lisätään vettä (10 ml) ja pH asetetaan arvoon 11. Tuote uutetaan eetteriin, joka pestään suolavedellä, kuivataan 35 MgS04:in päällä, ja suodatetaan. Lisättäessä HCl:a (g) tapahtuu saostuminen välittömästi, tuote suodatetaan pois, pestään kuivalla eetterillä ja kuivataan eksi- 15 87197 kaattorissa suuressa alipaineessa KOH-pellettien päällä.

Saatu karbamaatti on valkoinen pulveri 640 mg (80 %) Sp. 137 - 138* ja se identifioidaan N,N-di etyy-li-3[1-(dimetyyliamino)etyyli]fenyylikarbamaatiksi, 5 jonka kaava on 0-C-N(Et)2 C^^CH-N(Me)2 CHj 15

Esimerkki 2 0/75 g (4,55 mmol) a-m-hydroksifenyylietyylidi-metyyliamiinia suspendoidaan bentseeniin (3 ml) ja 0,898 20 g etyyli-isosyanaattia lisätään seokseen sekoittaen. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa sen jälkeen, kun on sekoitettu 12 h huoneen lämpötilassa. Saatu jäännös liuotetaan kuivaan eetteriin. Kuivan HCl-kaasun johtaminen reaktioseokseen aiheuttaa raskaan sakan 25 muodostumisen. Tuote suodatetaan pois, pestään eetterillä ja kuivataan eksikkaattorissa KOH-pellettien päällä. Karbamaatti saadaan valkoisena jauheena 800 mg (75 %) , sp. 177 - 179 *C, ja se identifioidaan N-etyyli-3[l-(di-metyylamino)etyyli]fenyylikarbamaatiksi, jonka kaava on 30 O-CO-NH-Et Λ 35 CH,

Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia farmaseuttisina aineina. Erityises- 87197 16 ti ne tuovat esiin myöhemmin määriteltyjä aktiviteetteja in vitro ja in vivo kokeissa.

Arvot ovat oikeita verrattaessa niitä standar-difysostigmiinilääkkeeseen.

5

In vitro kokeet;

Antikoliiniesteraasiaktivisuus-kokeet .

Asetyylikoliiniesteraasin liuosvalmiste valmistettiin hiiren koko aivoista (minus cerebellum). Aivot 10 homogenoitiin (100 mg/ml) fosfaattipuskuriliuoksen kanssa; pH 8,0, sentrifugoitiin, supernatantti poistettiin, ja pelletti sekoitettiin puskuriliuoksen pH 8,0 yllämainitun mukaiseen tilavuuteen, 1 % Tritonia lisättiin; sekoittiin, sentrifugoitiin, ja supernatantti, 15 joka sisälsi suurimman osan liuotetusta entsyymistä, käytetiin tämän jälkeen antikoliiniesteraasiaktiviteetin määrittämiseksi.

Entsyymiaktivisuus (substraatin, 1. asetyyli-tiokoliinin, hydrolyysinopeus) mitattiin käyttäen subs-20 traatin vähintään neljää eri konsentraatiota, ja kunkin inhibiittorin vähintään kolmea eri konsentraatiota. Entsyymi inkuboitiin inhibiittorin kanssa aikaväleillä, jotka ovat kertaluokkaa 2 - 180 min, lämpötilassa 37 *c, sitten lisättiin substraattia, ja sen hydrolyysinopeus 25 mitattiin spektrofotometrisellä menetelmällä, jonka ovat esittäneet Ellman et ai. (1961).

Kunkin aineen molaarinen konsentraatio, joka inhiboi entsyymin aktiviteettia 50 % (ICeo) aktiviteetin huippuajankohtana (15 - 60 min), laskettiin näistä 30 tiedoista ja on esitetty myöhemmin taulukossa 1. Yleensä yhdisteet aiheuttavat merkittävää inhibitioita molaa-risuuden vaihdellessa arvosta n. 10 - 5 arvoon n. 10 - 8.

35 In vivo kokeet: a) Asetvvlikoliiniesteraasi-inhibition arviointi 17 87197

Kunkin yhdisteen vaikutus aivojen asetyyliko-liiniesteraasiin in vivo mitattiin sen jälkeen, kun hiirille on annettu yhdisteitä ihon alaisesti tai oraalisesti. Eläimet tapettiin eri aikoina 0,25 - 8 h lääk-5 keen antamisen jälkeen. Aivot poistettiin nopeasti, ja asetyylikoliiniesteraasientsyymi uutettiin ja liuote-tiin 0,1 % Tritonilla, ja sen kyky hydrolysoida asetyy-likoliinia arvioitiin edellä kuvatun mukaisesti (in vitro kokeet) verrattuna entsyymiin, joka oli poistettu 10 normaalilla suolaliuoksella injektoidusta hiirestä. Yhdisteiden vaikutuskyky on yleisesti ottaen n. 2 - n. 90 % fysiostigmiinin vastaavasta vaikutuskyvystä.

b) Akuutin myrkyllisyyden arviointi

Hiirille annettiin vähintään kolmea erilaista 15 annosta kustakin yhdisteestä, oraalisesti tai ihonalaisesti. Kutakin annosta kohti käytettiin vähintään 10 hiirtä. Eläinten, jotka kuolivat kunkin annoksen yhteydessä 3 h aikana, lukumäärä määritettiin. Näistä tiedoista laskettiin LDso arvot (se annos yksiköissä mg/kg, 20 joka oli tappava 50 % hiiristä).

Tämä koe toistettiin sen jälkeen, kun eläimille oli ennalta annettu atropiinisulfaattia, joka blokeeraa sekä perifeerisiä että sentraalisia muskariiniresep-toreita. Näistä kokeista saadut tiedot mahdollistavat 25 karbamaattien suhteellisten myrkyllisyysasteen arvioinnin, joka myrkyllisyys johtuu muskariinireseptoreiden liiallisesta aktivoimisesta, ja hengityslihasten halvauksesta, joka on epäherkkä tämän blokeerausaineen suhteen.

30 Sivuvaikutusten ilmeneminen ja voimakkuusaste merkittiin muistiin jokaisen lääkeannoksen kohdalla, aloittaen alhaisimmasta lääkkeen annoksesta, joka aiheutti merkittävää (> 20 %) kokoaivon asetyylikoliini- esteraasin inhibitiota.

35 c) Opiaateista johtuvan uneliaisuuden ia hengityksen lamaantumisvaikutuksen antagonismi

Karbamaattiyhdisteiden eri annoksia annettiin 18 871 97 suonensisäisesti injektioina morfiinin kanssa kaniineille. Hengitysnopeutta, valtimoveren kaasunpaineita ja pH seurattiin jatkuvasti ennen lääkkeen antamista ja tämän jälkeen 4 - 5 h ajan. Toisessa koesarjassa tut-5 kittiin antikoliiniesteraasilääkkeiden vaikutusta opiaattien analgeettiseen vaikutukseen kaniineissa sen jälkeen, kun kaniineja oli stimuloitu kivun avulla, so stimuloimlla lonkkahermoa sähkön avulla.

Kaikki edellä mainitut erityiset esimerkit 10 koskien kaavan 1' mukaisia yhdisteitä, esim. selityksen sivulla 10 ja erityisesti taulukoiden 1-3 jälkeen, on valmistettu esimerkin 1 mukaisesti silloin, kun R2 ei ole vety, ja esimerkin 2 mukaisesti silloin, kun R2 on vety. Täten ne on saatu hydrokloridisuoloina, (mikäli 15 toisin ei mainita). Erityisissä yhdisteissä on meta-substituutio.

i9 871 97

Taulukko 1

Hiiren liuotetun aivoentsyymin in vitro aktiivisuus 5------------

Yhdiste R3 ICso(M) Huippuaktdvi- (R4'=R5=CH3) r2 Ri ,*-?3?” L kohta (mxn)

Fysostigmiini H CH3 H 1.1x10 8 30 10 {salisylaatti) kotiini HC1 H CH3 H 1.3xl0~8 30 RA6 HC1 H C2H5 4.OXIO-7 120 RA15 HC1 H C3H7 n-propyyli l.lxlO-7 120 15 RA14 HC1 H C3H5 allyyli 4.3xl0“7 120 RA13 HC1 H C3H7 isoprcpyyli 1.2xl0-5 120 RA5 HC1 H C4H9 n-butyyli 7.6xl0"8 120 « RAi2 H sykloheksyyli 9.3xl0"8 120 20 o RA10 HCUtun- CH3 CH3 H 2.7x10-8 120 , nettu) RA7 fiCl CH3 C2H5 1.3x10-6 90 RA8 HC1 C2H5 C2H5 3.5xl0-5 30 25 RAn HC1 morfolino > 2x10 5 30 RA4 HC1 CH3 propyyli 1.7x10-6 60 30 Yhdisteiden (joista kaikki ovat hydrokloridi- muodossa paitsi RA12/ joka on vapaassa emäsmuodossa, koska se saostui reaktioseoksesta ennen vetykloridin lisäystä) sulamispisteet on annettu Celsius-asteina: RA,

D

167 - 170, RA15 141 - 143, RA14 147 - 152, RA13 146 - 148, 35 RAS 158 - 162, RA12 75 - 77, RA10 145, RA? 135 - 136, RA8 137 - 138, RA amorfinen, RA 148 - 149. Yhdisteen RA,, rf-arvo on 0,59 systeemissä, jossa on 95 osaa etyyli- * 20 871 97 asetaattia ja 5 osaa 33 % (p— %) dietyyliamiinia etanolissa.

Taulukko 2 5

Yhdisteiden antikoliiniesteraasiaktiviteetti hiiren aivoissa verrattuna fysostigmiinin vastaavaan aktiviteettiin 10 . Yhdisteiden suhteellinen vaikutus- i:inen koliinies-Yhdiste xyj^y fysostigmiiniin verrattuna sen beraasin inhibi-jälkeen, kun yhdisteitä 'orrannettu bio 3 h jälkeen ihonalaisesti oraalisesti ,__. beita annet. s.c.

(s fC ·) ... * 15 ___________ lysiostig- 100 100 muru.

Miotiini 100 300 5 20 RA6 11 19 35 RAi5 33 32 37 RAl4 15 22 35 RAl3 2 5 25 RA5 36 29 30 RAl2 13 17 37 RA10 Ctun- 81 92 .7 nettu) 30 RA7 25 57 41 RA8 2 5 32 RA4. 13 29 25 35 21 87197

Taulukko 3

Karbamaattien akuuttinen toksisuus hiirissä - . — - . 1 D Yhdiste LD50 Atropiinilla ^terapeutti- LD50 oraa- pmo 1 /kg suoritetulla nen suhde lisesti S.c. esikäsittelylleLD50/ED50 saavutettu suo- s.c. LD50 s.c.

jausaste * 10 Fysostigmiini 3.0 3.0 3.3 4.1 fliotiini 4.5 2.4 4.9 1.2 RAg 96 2.6 11.9 2.1 RA15 ‘ 31 4.1 11.1 4.5 15 RA14 69 8.0 11.5 4.4 RA23 65 4.5 1.6 1.1 RA5 19 5.8 7.6 5.0 20 RA12 42 3.8 5.8 3.6 RAio (tunnettu) 14 5.0 12.7 9.7 RA7 46 10.4 12.4 1.2 RAg > 568 - >10.0 25 RA4 72 4.9 10.0 1.7 * Atropiinisulfaatilla 5 mg/kg suoritetun esikäsittelyn 30 jälkeen saadun LD50 arvon suhde yksistään lääkkeellä saatuun LD.,, arvoon nähden.

Taulukkojen 1 ja 2 tiedot osoittavat, että kaikkia RA sarjan lääkkeitä tarvitaan jokseenkin suu-35 remmassa määrässä kuin fysostigmiiniä asetyylikoliini-esteraasientsyymin inhiboimiseksi. Kuitenkin taulukon 1 tietojen vertaaminen taulukon 2 tietoihin osoittaa, 22 87197 että yhdisteet RA5, RAg, RA15, RA14, RA? ja RAg ovat kaikki aktiivsempia in vivo verrattuna fysostigmiiniin, kuin mitä olisi voitu olettaa in vitro tiedoista.

Tämä suurempi in vivo vaikutuskyky on erityisen huomat-5 tava silloin, kun lääkkeitä annetaan oraalisesti. Tämä suhteellisesti suurempi in vivo aktiviteetti voi johtua : (a) paremmasta kemiallisesta stabiilisuudesta, (b) hitaammasta metabolisesta hajoamisesta ja/tai eks-10 kreetiosta, (c) suuremmasta lipidi-liukoisuudesta, joka mahdollistaa sen, että suurempi osa lääkkeestä pääsee kosketukseen entsyymin kanssa keskushermostossa, (d) tehokkaammasta absorbtiosta ruoansulatuskanavassa.

15 Niiden terapeuttisen käytön kannalta ei ole erityisen tärkeää, onko lääkettä annettava (ihmisille) 1 - 2 mg annoksena (fysostigmiini) tai 2 - 50 mg annoksena, jota voidaan tarvita käytettäessä RA sarjan yhdisteitä. Tärkeitä seikkoja ovat lääkeiden turvallisuus 20 ja sivuvaikutusten ilmeneminen sekä näiden voimakkuus, mikä voi ilmetä terapeuttisten annosten yhteydessä. Tavallisesti käytetty lääkkeen turvallisuuden mitta on terapeuttinen indeksi tai LD50/ED5Q.

25 kuoleman aiheuttava annos 50 %:lla eläimistä annos halutun terapeut. vaikutuksen aikaansaamiseksi Näiden antikoliiniesteraasiaineiden terapeut-30 tisen vaikutuksen oletetaan johtuvan siitä, että ne kohottavat aivojen koliiniergistä aktiivisuutta. Tämän puolestaan tulisi olla yhteydessä asetyylikoliinieste-raasin inhibitioasteeseen. Terapeuttisen suhteen nimittäjän laskemiseksi käytetään lääkkeen annosta, joka 35 estää asetyylikoliiniesteraasin aktiviteettia 50 %.

Tämä perustuu siihen havaintoon, jonka tekivät Thai et ai. (Ann. Neurology 13: 491, 1983), että Alzheimerin 23 871 97 tautia kärsivän potilasryhmän lyhytaikaisessa muistissa aikaansaatu maksimaalinen parannus saavutettiin fyso-stigmiiniannoksella, joka esti astyylikoliiniesteraasia aivoselkäydinnesteessä 50 %. Osoittajana on annos, 5 jonka havaittiin tappavan 50 % eläimistä 4 h aikana ihonalaisen injektion jälkeen.

Kaikkien RA4, 5, 6, 7, e, 14 ja 15 yhdisteiden terapeuttiset suhteet ovat merkittävästi suurempia kuin fysostigmiinin (kts. taulukko 3). Tämä merkitsee sitä, 10 että kaikkien näiden yhdisteiden turvamarginaali on suurempi kuin fysostigmiinin. Lisäksi, nämä RA-yhdis-teet eivät aikaansaa mitään merkittävää epätoivottua sivuvaikutusta, kuten ulostusta, kyyneleritystä, lihas-kimppujen tahatonta nykinää tai vapinaa käytettäessä 15 niitä annoksina, jotka inhiboivat aivoentsyymiä 50 %, kun taas sivuvaikutuksista kolme ensiksimainittua ovat ilmeisiä annettaessa fysostigmiiniä sopivana annoksena (ED50)·

Taulukossa 3 olevat tiedot osoittavat, että 20 atropiini voi saada aikaan huomattavasti suuremman suojauksen johdannaisten RA4 5, 7, , ja letaalisuutta vastaan. Tämä on erityisen tärkeää hoidettaessa lääkkeen liika-annoksesta johtuvaa tilaa, koska hengityslihasten lainautumiseen, johon ei voida vaikuttaa atro-25 piinilla ja joka on liian suurella lääkeannoksella aiheutettu kuolemansyy atropiinin ollessa läsnä, ei voida vastavaikuttaa tyydyttävästi erityisillä vasta-aineilla.

Fysostigmiinillä (ED5Q annoksella) aikaansaadun 30 aivoentsyymin merkittävän inhibition (> 30 %) kestoaika on pienempi kuin 2 tuntia. Jokainen RA4, 5, 6, 7, B, ,,, yhdisteistä vaikuttaa kauemmin kuin 3 tuntia vastaavina EDC„ annoksinaan ja RAe sekä RA, aiheuttavat merkittävää inhibitiota (36 %) vielä 7 tunnin jälkeen. 35 Koska yksikään näistä lääkkeistä ei aiheuttanut merkille pantavaa sivuvaikutusta ED50 annoksina, voidaan niiden avulla saavuttaa jopa pitempiä vaikutusaikoja anta- 24 87197 maila niitä 50 - 100 % suurempina annoksina. Vaikutus-ajan pitempi kesto on huomattava etu, erityisesti mikäli lääkkeitä aiotaan antaa kroonisesti potilaille, jotka kärsivät neurologisista tiloista ja käytöstilois-5 ta, jotka liittyvät keskushermoston kolinergisen transmission vajaukseen, joita tiloja ovat esim. Alzheimerin tauti, tarditiivinen dyskinesia, Huntingdonin chorea, Downin syndrooma ja Friedrichin ataksia.

Mitä parempi lääkkeen absorbtio on oraalisesti 10 annetun annoksen jälkeen, sitä lähempänä on tätä kautta annetun lääkkeen LD50 arvo ihonalaisen injektion jälkeistä vastaavaa arvoa. Taulukosta 3 on nähtävissä, että RAg, RA13, RA? ja RA4 absorboituivat ruoansulatuskanavasta tehokkaammin kuin fysostigmiini. RA8 yhdisteen 15 EDJ0 oraalisesti annetun annoksen jälkeen on sama kuin ihonalaisen injektion jälkeen, joka osoittaa yhdisteen paljon parempaa oraalista hyötyosuutta fysostigmiiniin verrattuna. Näiden yhdisteiden suuria oraalisia hyöty-osuuksia voidaan pitää huomattavana etuna niiden klii-20 nisen käytön kannalta.

yhdisteet RA,, RA,, ja RA,, aikaansaavat morfii-nin hengitystä lamaavan vaikutuksen merkittävää antagonismia kaniineissa 3 - 5 h ajan kestävinä jaksoina riippuen lääkkeestä ja annetusta annoksesta. Morfiinin 25 analgeettista aktiivisuutta eivät RA yhdisteet vähennä. Lihaskimppujen nykimistä ei ole havaittavissa annettujen lääkeannosten yhteydessä. Fysostigmiini (0,1 - 0,2 mg/kg) antagonisoi morfiinin hengitystä lamaava vaikutusta ainoastaan 30 - 60 min ajan ja lihaskimppu-30 jen nykiminen on havaittavissa suurempien annosten yhteydessä.

Nämä tulokset osoittavat, että RA yhdisteitä voidaan antaa samanaikaisesti morfiinin kanssa riittävän analgesian aikaansaamiseksi ilman merkittävän as-35 teista hengityksen heikkenemistä.

RA sarjan kaikkein edullisimmat yhdisteet ovat RA4, RA5, RA6, RA15, RA14, RA?, ja RAe, jotka kaikki 25 87197 aikaansaavat aivojen asetyylikoliiniesteraasin huomattavasti pitempiaikaista inhibitioita parenteraalisesti annettujen annosten jälkeen verrattuna fysostigmiinillä tai miotiinilla aikaansaatuun inhibitioon. Lisäksi 5 näillä yhdisteillä on suurempi turvallisuusmarginaali (terapeuttinen suhde) kuin fysostigmiinillä. RA*, RAe, RA, ja RAe tuovat esiin myös paremman hyötyosuuden oraalisesti annettujen annosten jälkeen verrattuna fysostigmiiniin. Lisäksi, RA7 yhdisteellä aikaansaatua 10 akuuttista myrkyllisyyttä (letaalisuutta) voidaan vähentää enemmän kuin 10-kertaisesti ja RAi* yhdisteen vast, myrkyllisyyttä enemmän kuin 8-kertaisesti atro-piinivasta-aineella, verrattuna ainoastaan 3-kertaiseen vähennykseen fysostigmiiniä ja miotiinia varten.

15 Keksinnön yhdisteet ovat siksi käyttökelpoisia hoidettaessa vanhuuden tylsistymistä, Alzheimerin tautia, Huntingdonin choreaa, tarditiivista dyskinesiaa, hyperkinesiaa, maniaa, akuuttisia sekavuushäiriöitä, Downin syndroomaa ja Friedrichin ataksiaa.

20 Tarkka annostus näitä käyttöjä varten riippuu tietysti käytetystä yhdisteestä, antotavasta ja toivotusta hoidosta. Yhdisteitä voidaan antaa mitä tahansa tavanomaista kautta, ei-oraalisesti tai edullisesti oraalisesti.

25 Päivittäinen kokonaisannos on kertaluokkaa n. 0,5- n. 25 mg yhdistettä, annettuna sopivasti annoksiin jaettuna 2-4 kertaa päivässä yksikköannoksen muodossa, joka yksikköannos sisältää esim. n. 0,1 -n. 12 mg yhdistettä tai tämän hitaasti vapautuvaa muo-30 toa.

Yhdisteitä voidaan antaa tunnettujen standardien mukaisella tavalla käytettäväksi edellämainituissa käyttökohteissa. Tietyn yhdisteen sopiva päivittäinen annos riippuu useista tekijöistä kuten sen suhteellisen 35 vaikutuskyvyn aktiviteetistä.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa vapaan emäksen muodossa tai farmaseuttisesti hyväksyt- 26 87197 tävänä happoadditiosuolana. Tällaiset suolat voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla ja niiden aktiivisuus-aste on samaa kertaluokkaa kuin vapaiden muotojen.

Ammattimiehille on selvää, että keksintö ei 5 ole rajattu edellämainittujen suoritusmuotojen ja esimerkkien yksityiskohtiin ja että esillä oleva keksintö voidaan toteuttaa muissa erityismuodoissa poikkeamatta keksinnön pääasiallisista tunnusmerkeistä ja siksi toivotaan, että esillä olevien suoritusmuotojen ja 10 esimerkkien käsitetään olevan pääasiassa kuvaavia ja ei-rajoittavia, viitaten liitettyihin vaatimuksiin mieluummin, kuin ylläolevaan selitykseen, jolloin kaikki muunnelmat, jotka ovat vaatimusten tarkoituksen ja suojapiirin puitteissa on sentähden tarkoitettu vaati-15 muksiin sisältyviksi.

Claims (6)

1. 27 87 1 97 PATE NTTIVAATIMUKSET
2. 1. Menetelmä yleisen kaavan 1' mukaisen terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen tai sen farmaseutti-5 sesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, \-c<2 4 c% 15 jolloin on alempi alkyyli, joka on muu kuin metyyli, sykloheksyyli tai allyyli; R2 on vety, metyyli tai etyyli; tai R: ja R2 yhdessä typen kanssa, johon ne ovat 20 liittyneet, muodostavat morfolinoradikaalin; tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste, OH I Xch3 ch3 30 amidoidaan ja täten muodostettu kaavan 1' mukainen yhdiste otetaan talteen vapaan emäksen tai farmakologisesti hyväksyttävän suolan muodossa.
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan 1' mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jolloin R2 on vety, tunnettu siitä, että kaavan II mu- 28 871 97 kainen yhdiste saatetaan reagoimaan isosyanaatin kanssa.
4. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste 5 saatetaan reagoimaan karbamoyylihalogenidin kanssa.
5. 4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan karbamoyylikloridin kanssa.
6. 10 PATENTKRAV