FI86169B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva fenyl-, pyridyl-, kinolyn- eller tienylsubstituerade alken-, alkyn- eller cykloalkylenderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva fenyl-, pyridyl-, kinolyn- eller tienylsubstituerade alken-, alkyn- eller cykloalkylenderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI86169B
FI86169B FI850888A FI850888A FI86169B FI 86169 B FI86169 B FI 86169B FI 850888 A FI850888 A FI 850888A FI 850888 A FI850888 A FI 850888A FI 86169 B FI86169 B FI 86169B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
sup
formula
trans
alkyl
Prior art date
Application number
FI850888A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI86169C (fi
FI850888L (fi
FI850888A0 (fi
Inventor
Leslie Richard Hughes
Howard Tucker
John Oldfield
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of FI850888A0 publication Critical patent/FI850888A0/fi
Publication of FI850888L publication Critical patent/FI850888L/fi
Publication of FI86169B publication Critical patent/FI86169B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI86169C publication Critical patent/FI86169C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/23—Preparation of halogenated hydrocarbons by dehalogenation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/272—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by addition reactions
    • C07C17/278—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by addition reactions of only halogenated hydrocarbons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/26—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups and being further substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C07C33/48—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C33/483—Monocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/50—Halogenated unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/26—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydration of carbon-to-carbon triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/26—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C47/273—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/227—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C49/233—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/235—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/24—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C49/245—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/24—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C49/245—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/248—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/38—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/08—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by halogen atoms, nitro radicals or nitroso radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/42—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms with nitro or nitroso radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms with nitro or nitroso radicals directly attached to ring carbon atoms attached in position 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/24—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one nitrogen and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/36—Sulfur atom
    • C07D473/38—Sulfur atom attached in position 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Description

1 86169
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten fenyyli-, pyridyy-li-, kinolyyni- tai tienyylisubstituoitujen aikeeni-, alkyyni- tai sykloalkyleenijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä uusien aikeeni-, alkyyni- tai sykloalkyleenijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on antiandrogeenisiä ominaisuuksia.
Erilaisia 4-aryylibut-3-en-2-olijohdannaisia, joilla on yleinen kaava: 10
OH
I p
ArCH=CH-C-R
i7 15 jossa Ar on fenyyliryhmä, jossa on yksi tai useampia elektroneja puoleensa vetäviä substituentteja, tunnetaan eri tarkoituksia varten. Esimerkiksi sellaiset yhdisteet, joissa R7 on t-butyyli ja R8 on imidatsol-l-yylimetyyli tai 1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli, ovat tunnettuja EP-paten-20 teista 40 345 ja 52 424 ja myös muista patenteista, kas-vunsäätelijöinä tai sienimyrkkyinä. Kun R7 ja R8 kumpikin • - on metyyli, on yhdiste, jossa Ar on 3-nitrofenyyli, tun- . I nettu US-patentista nro 4 139 561 ja yhdiste, jossa Ar on ; ; 4-kloorifenyyli, on tunnettu julkaisusta Synthesis, 1980, • 25 sivut 815 - 816, jolloin kummassakin tapauksessa näitä yhdisteitä käytetään kemiallisina välituotteina. Yhdisteitä, joissa R7 on metyyli, R8 on karboksimetyyli tai etoksikar- : bonyy lime tyyli ja Ar on 4-kloorifenyyli, on kuvattu jul kaisussa Biochemistry, 1964, Volume 3, alkaen sivulta 30 1998, kolesterolibiosynteesin potentiaalisiksi (vaikkakin inaktiivisiksi) inhibiittoreiksi.
Erilaisia asyylianilidejä, joilla on yleinen kaava:
- OH
-"· · 8
ArNHCOC-R
I 7 : 35 r' 2 86169 tunnetaan antiandrogeeneinä. Yhdiste, jossa R7 ja R8 kumpikin on metyyli ja Ar on 4-nitro-3-trifluorimetyylifenyy-li, tunnetaan hydroksiflutamidina ja sen uskotaan olevan kaupallisesti saatavan antiandrogeenin FLUTAMIDE aktiivi-5 nen metaboliitti. Muita asyyllanilidejä, joilla on antian-drogeeninen vaikutus, tunnetaan EP-patenteista 2 309, 2 892 ja 40 932 sekä JP-patentista 52-128 329.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) 10
R4-U A—)-X-CR7R8-OH
pT
R3 R2 15 jossa X:llä on kaava -CR5=CR6-, -c=c- tai -CR5- CR6- rengas A on fenyyli, pyridyyli, kinolyyli tai tienyyli; 20 R2, R3 ja R4, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat jokainen elektroneja puoleensa vetävä substituentti, joka on valittu ryhmästä halogeeni, nitro, syaani ja tri- fluorimetyyli ja alkyylitio, alkyylisulfinyyli ja alkyyli- ’‘ sulfonyyli, joissa kussakin on korkeintaan 6 hiiliatomia, * * 25 tai jokainen on vety tai alkyyli, alkoksi tai dialkyyli-'' amino, joissa on korkeintaan 6 hiiliatomia, edellyttäen, että kun rengas A on fenyyli, ainakin yksi radikaaleista R2, R3 ja R4 on elektroneja puoleensa vetävä substituentti; R5 ja R6, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, merkit-. ·.: 30 sevät vetyä tai alkyyliä, jossa on korkeintaan 6 hiiliato- mia; . R7 on halogeenialkyyli, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia; 6./ ja ; R8 on karbamoyyli, alkyyli, sykloalkyyli, alkenyyli, alky- • : 35 nyyli, halogeenialkyyli, halogeenialkenyyli, halogeeni- 3 86169 alkynyyli tai alkanoyyli, joissa kussakin on korkeintaan 6 hiiliatomia, tai alkyylikarbamoyyli tai dialkyylikarbamo-yyli, joissa kussakin alkyylissä on korkeintaan 6 hiili-atomia, tai R8 on alkyyli tai alkenyyli, joissa kummas-5 sakin on korkeintaan 6 hiiliatomia ja joilla on yksi tai usempia substituentteja, jotka on valittu ryhmästä syaani, karbamoyyli, amino ja hydroksi, alkanoyyli, alkoksi, al-kyylitio, alkenyylitio, alkyylisulfinyyli, alkenyylisulfi-nyyli, alkyylisulfonyyli, alkenyylisulfonyyli, alkanoyyli-10 amino, alkoksikarbonyyliamino ja alkyylisulfoniamido, joissa kussakin on korkeintaan 6 hiiliatomia, ja dialkyy-lisulfamoyyli, jonka kummassakin alkyylissä on korkeintaan 6 hiiliatomia, aryyli, aryylitio, aryylisulfinyyli ja aryylisulfonyyli, joissa aryyliryhmä on fenyyli, tolyyli, 15 fluorifenyyli, kloorifenyyli, nitrofenyyli, metyylitiofe- nyyli, metyylisulfonyylifenyyli, karbamoyylifenyyli, aset-amidofenyyli tai dimetyyliaminofenyyli, ja heterosyklyy-litio, heterosyklyylisulfinyyli ja heterosyklyylisulfo-nyyli; jolloin R8:ssa oleva heterosyklinen radikaali on 5-20 tai 6-jäseninen heterosykli, joka sisältää 1, 2 tai 3 heteroatomia, joista kukin on typpi tai rikki, ja joka ·.·. heterosykli on yksittäinen rengas tai fuusioitunut yhteen tai kahteen fenyylirenkaaseen tai toiseen edellä määritel- .; tyyn heterosykliseen renkaaseen ja joka heterosykli on 25 substituoimaton tai substituoitu edellä määritellyillä radikaaleilla R2, R3 ja R4 tai siinä voi myös olla yksi tai useampi hydroksi-, merkapto- tai aminosubstituentti, tai R®:lla on kaava 30 -(- Β—ή-R4
pT
jossa rengas B on fenyyli ja jossa radikaaleilla R2, R3 ja : : · 35 R4 on mikä tahansa edellä esitetyistä merkityksistä, tai B
4 86169 on pyridyyli tai tiatsolyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu halogeeni- tai trifluorimetyylisubstituentil-la, tai 1,3-ditian-2-yyli,
Havaitaan, että kaavan I mukainen yhdiste, jossa X 5 on muu kuin etynyleeni, voi olla kahdessa geometrisessä isomeerisessä muodossa riippuen eri substituenttien sijainnista etenyleeni- tai sykloalkyleeniradikaalin -X-ympärillä, ja että kaavan I mukaisella yhdisteellä, jossa R7 ja R8 ovat keskenään erilaisia, on ainakin yksi asymmet-10 rinen hiiliatomi, nimittäin hiiliatomi, johon substituen-tit R7, R8 ja -OH ovat kiinnittyneet ja se voi sen tähden esiintyä raseemisessa ja optisesti aktiivisessa muodossa. On ymmärrettävä, että tämä keksintö käsittää kaavan I mukaisen antiandrogeenisesti aktiivisen yhdisteen valmista-15 misen kummankin geometrisen isomeerin raseemisena muotona ja jokaisena optisesti aktiivisena muotona ja yleisesti on tunnettua, kuinka raseeminen yhdiste hajotetaan optisesti aktiivisiksi muodoikseen ja miten jossakin näistä muodoista mahdollisesti läsnäoleva antiandrogeeninen aktiivisuus 20 määritetään.
Kun R8 on alkyyli tai alkenyyli, jolla on hetero-·.·. syklyylitio-, heterosyklyylisulf inyyli- tai heterosyk- ^ ! lyylisulfonyylisubstituentti, on heterosyklyyliryhmä edul lisesti pyridyyli, kinolyyli, pyrimidyyli, tiatsolyyli, 25 imidatsolyyli, triatsolyyli, purinyyli, pyratsolipyrimi- ··* dyyli tai akridyyli, joka on substituoimaton tai jolla on yksi tai kaksi substituenttia, jotka on valittu ryhmästä halogeeni, trif luorimetyyli, alkyyli ja alkoksi, jossa kummassakin on korkeintaan kuusi hiiliatomia.
30 Sopiva merkitys symbolille R2, R3, R4, R5, R6, tai R8, kun se on alkyyli, on esimerkiksi metyyli, etyyli, n-. propyyli, isopropyyli, n-butyyli tai n-heksyyli.
Sopiva merkitys R8:lle, kun se on alkanoyyli tai ·;·' alkanoyylisubstituentille R®:ssa, kun R8 on alkyyli tai 35 alkenyyli, joka on substituoitu alkanoyylillä, on esimer- 5 86169 kiksi formyyli, asetyyli tai propionyyli.
Sopiva merkitys substituentille R2, R3, R4, kun se on halogeeni tai halogeenisubstituentille R8:ssa, kun R8 on halogeenialkyyli, halogeenialkenyyli tai halogeenialky-5 nyyli, on esimerkiksi fluori, kloori tai bromi.
Sopiva merkitys substituentille R2, R3 tai R4, kun se on alkoksi tai alkoksisubstituentille R8:ssa, kun R8 on alkyyli tai alkenyyli, joka on substituoitu alkoksilla, on esimerkiksi metoksi tai etoksi.
10 Sopiva merkitys symboleille R2, R3 tai R4, kun se on alkyylitio, alkyylisulfinyyli tai alkyylisulfonyyli tai alkyylitio-, alkyylisulfinyyli- tai alkyylisulfonyylisubs-tituentille R8:ssa, kun R8 on alkyyli tai alkenyyli, joka on substituoitu alkyylitiolla, alkyylisulfinyylillä tai 15 alkyylisulfonyylillä, on esimerkiksi metyylitio, etyyli-tio, n-propyylitio, metyylisulfinyyli, etyylisulfinyyli, n-propyylisulfinyyli, metyylisulfonyyli, etyylisulfonyyli tai n-propyylisulfonyyli.
Sopiva merkitys R2:lle, R3:lle tai R4:lle, kun se on 20 dialkyyliamino, on esimerkiksi dimetyyliamino tai dietyy-liamino.
Sopiva merkitys Re:lle. kun se on alkyylikarbamoyy-. i li tai dialkyylikarbamoyyli, on esimerkiksi metyylikarba- '. ; moyyli tai dimetyylikarbamoyyli.
25 Sopiva merkitys R7:lle tai R0:lle, kun se on halo geenia 1 kyy .1 i, on esimerkiksi trifluorimetyyli, pentafluo-rietyyli, heptafluoripropyyli, kloorimetyyli tai dikloori-metyyli.
Sopiva merkitys R®:lle, kun se on sykloalkyyli, al-30 kenyyli tai alkynyyli, on esimerkiksi syklopropyyli, syk-lopentyyli, vinyyli, allyyli tai etynyyli.
. . Sopiva merkitys alkoksikarbonyyliamino-, alkanoyy- liamino-, alkyylisulfoniamido- tai dialkyylisulfamoyyli-substituentille R8:ssa, kun R8 on alkyyli tai alkenyyli, • 35 jolla on tällainen substituentti, on esimerkiksi metoksi- 6 86169 karbonyyliamino, etoksikarbonyyliamino, asetamido, metyy-lisulfoniamido tai dimetyylisulfamoyyli.
Eräs sopiva merkitys alkenyylitio-, alkenyylisulfi-nyyli- tai alkenyylisulfonyylisubstituentille R8:ssa, kun 5 R8 on alkyyli tai alkenyyli, jolla on tällainen substi-tuentti, on esimerkiksi allyylitio, allyylisulfinyyli tai allyylisulfonyyli.
Eräillä edullisilla keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on edellä esitetty kaava I, jossa X on 10 -CR5=CR6-, rengas A on fenyyli, yksi tai kaksi (samanlai sia tai erilaisia) radikaaleista R2, R1 ja R4 on fluori, kloori, syaani, trifluorimetyyli tai nitro, jolloin muut radikaaleista R2, R3 ja R4 ovat vety, R5 ja R6 ovat kumpikin vety, R7 on trifluorimetyyli, pentafluorifenyyli, hepta-15 fluoripropyyli, kloorimetyyli tai dikloorimetyyli, R8 on metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, syk-lopropyyli, trifluorimetyyli, kloorimetyyli, dikloorimetyyli, etynyyli, kloorietynyyli, asetyyli tai propionyyli tai se on metyleeni (-CH2-), joka on substituoitu syaanil-20 la, hydroksilla, karbamoyylillä, formyylillä, asetyylillä, alkyylitiolla, alkenyylitiolla, alkyylisulfonyylillä tai alkenyylisulfenyylillä, joissa kussakin on korkeintaan 6 hiiliatomia, fenyylitiolla tai fenyylisulfonyylillä, joka on substituoimaton tai jolla on fluori-, kloori-, nitro, 25 karbamoyyli-, asetamido-, metyylitio- tai metyylisulfo-nyylisubstituentti tai sillä on kaava -CH2R9, jossa R9 on pyridyyli, kinolyyli, pyrimidinyyli, purinyyli, pyratso-lipyrimidinyyli, tiatsolyyli, imidatsolyylitaitriatsol-yyli, joista jokainenonsubstituoimatontainiilläon hydrok-: : 30 si-, merkapto-, amino-, kloori-, trifluorimetyyli- tai me- tyylisubstituentti ja -CR5=CR6-ryhmä on trans-konfiguraa-: tiossa.
Erityisen edullisilla keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on edellä esitetty kaava I, jossa X . " 35 on trans- -CH=CH-, A on 3,4-dikloorifenyyli, 3-kloori-4- 7 86169 syaanifenyyli, 3-kloori-4-fluorifenyyli, 4-kloori-3-tri-fluorimetyylifenyyli, 4-syaanifenyyli, 4-syaani-3-fluorifenyyli, 4-syaani-3-trifluorimetyylifenyyli tai 4-fluori- 3- trifluorimetyylifenyyli, R7 on trifluorimetyyli ja R® on 5 etyyli, etynyyli, syaanimetyyli, 1-svaanietyyli, asetyyli, metyylisulfonyylimetyyli, p-metyylisulfonyylifenyyluslfo-nyylimetyyli tai pyrid-2-yylisulfonyylimetyyli tai sillä on kaava -CH2SR9, jossa R9 on m-metyylitiofenyyli, pyrid- 4- yyli, pyrimid-2-yyli, 4,6-dimetyylipyrimid-2-yyli, pu- 10 rin-6-yyli, lH-pyratsoli-[3,4,-d]pyrimidin-4-yyli, imidat- sol-2-yyli, l-metyyli-imidatsol-2-yyli, 7-kloorikinolin- 4- yyli tax 7-trifluorimetyylikinolin-4-yyli.
Edullisia spesifisiä kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat, antiandrogeenisen korkean aktiivisuustasonsa perus-15 teella.
5 - (3,4-dikloorifenyyli)-3-hydroksi-3-trifluorimetyyli-penttrans-4-en-2-oni; 5- (3,4-dikloorifenyyli)- ja 5-(4-syaani-3-trifluorimetyy-1 i 1'onyyl.i )-3-Lri fluorimetyy1ipent-trans-4-en-1-yn-3-oli; 20 5-(4-syaanifenyyli)- ja 5-(4-syaani-3-trifluorimetyylife- nyyli) -3-hydroksi-3-trif luorimetyylipent-trans-4-eenini-triili; 4- (3-kloori-4-fluorifenyyli-, 4-syaanifenyyli-, 4-syaani- 3- trifluorimetyylifenyyli-,4-kloori-3-trifluorimetyylife- 25 nyyli ja 4-fluori-3-trifluorimetyyli-fenyyli)-l-metyyli- sulfonyyli-2-trifluorimetyylibut-trans-3-en-2-oli; 5- (3,4-dikloorifenyyli)-3-hydroksi-2-metyyli-3-trifluori-metyylipent-trans-4-eeninitriili; 4- ( 3,4-dikloorifenyyli )-l-(pyrid-4-yylitio )-2-trifluorime- V: 30 tyylibut-trans-3-en-2-oli; 4-( 3,4-dikloorifenyyli )-1-( pyrimidin-2-yylitio )-2-trifluo-: rimetyylibut-trans-3-en-2-oli; 4-(3,4-dikloorifenyyli)-l-(pyrid-2-yylisulfonyyli)-2-tri-fluorimetyylibut-trans-3-en-2-oli; : 35 4-( 4-syaani-3-trifluorimetyylifenyyli )-1-( 7-kloorikinolin- 8 86169 4- yylitio)-, 1-(7-trifluorimetyylikinolin-4-yylitio)-, 1-(pyrimidin-2-yylitio)-, 1-(4,6-dimetyylipyrimidin-2-yyli-tio)-, l-(purin-6-yylitio)-, 1-(lH-pyratsoli[3,4-d]pyrimi-din-4-yylitio)-,l-(imidatsol-2-yylitio)- ja 1-(1-metyyli- 5 imidatsol-2-yylitio) -2-trif luorimetyylibut-trans-4-en-2- oli; 5- (3,4-dikloorifenyyli)- ja 5-(4-syaani-3-trifluorimetyy-lifenyyli)-3-trifluorimetyylipent-trans-3-en-2-oli; 4-(3-kloori-4-syaanifenyyli)-l-(m-metyylitiofenyyli)tio-2-tri- 10 fluorimetyylibut-trans-3-en-2-oli; ja 4-(3-kloori-4-syaanlfenyyli)-1-(p-metyylisulfonyylifenyy-lisulfonyyli)-2-trifluorimetyylibut-trans-3-en-2-oli.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että 15 a) alkeenin valmistamiseksi, jossa X on -CR5=CR6-, saatetaan yhdiste, jolla on kaava (II) R4-L_ A -4— CR5=CR6-COR7 Ύχ 20 R3 R2 jossa A, R2, R3, R4, R5, R6 ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan organometalliyhdisteen kanssa, jolla on . . kaava R8-M, jossa R8 tarkoittaa samaa kuin edellä ja M on 25 metallinen ryhmä; tai b) alkeenin valmistamiseksi, jossa X on -CR5=CR6- ja Rfl:lla on kaava -CH2R9, saatetaan epoksidi, jolla on kaava (HI) : : 30 R4—(—A -4 CR5=CR6-CR7 \ή2
YY
.·- : R3 R2 jossa A, R2, R3, R4, R5, R6 ja R7 tarkoittavat samaa kuin ” 35 edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R9-H, * · 9 86169 jossa R9 on sellainen, että -CH2R9:lle saadaan merkitys, joka edellä esitettiin R8:lle; tai c) alkeenin valmistamiseksi, jossa R5 on vety ja X on -CH=CR6-, dehydratoidaan yhdiste, jolla on kaava (IV) 5
R4-f A 4—CHOH CHR6CR7R8-OH
R3 R2 10 jossa A, R2, R3, R4, R5, R6, R7 ja R8 tarkoittavat samaa kuin edellä; tai d) alkeenin valmistamiseksi, jossa X on -CR5=CR6-, saatetaan yhdiste, jolla on kaava (V) 15 R4-C- A -4—COR5 Υ-γ R3 R2 jossa A, R2, R3, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, 20 reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R7C0R8 . . jossa R7 ja R8 tarkoittavat samaa kuin edellä; tai 25 e) sykloalkyleenijohdannaisen valmistamiseksi, jos sa X on ^CH2 -CR — -^R6-, saatetaan yhdiste, jolla on kaava (VI)
: 30 R4—(- A -4— CR5-CR6-M
VY
: R3 R2 jossa A, R2, R3, R4, R5, R6 ja M tarkoittavat samaa kuin 35 edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 10 86 1 69 R7CORb jossa R7 ja R8 tarkoittavat samaa kuin edellä; tai f) alkyynin valmistamiseksi, jossa X on -C=C-, saa-5 tetaan yhdiste, jolla on kaava (VII)
R4—C- A Z
R3 R2 10 jossa A, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on korvautuva ryhmä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava
HC=C-CR7R8OH
15 jossa R7 ja R8 tarkoittavat samaa kuin edellä; tai g) alkeenin valmistamiseksi, jossa X on -CR5=CR6- ja R8 on karbamoyyli, saatetaan yhdiste, jolla on kaava (II) 20
CR5=CR6-COR7 II
jossa A, R2, R3, R4, R5, R6 ja R7 tarkoittavat samaa kuin '·' 25 edellä, reagoimaan trialkyylisilyylisyanidin kanssa, jonka . . jokaisessa alkyylissä on korkeintaan 6 hiiliatomia, ja hydrolysoidaan näin saatu syanidi tavanomaisella tavalla; minkä jälkeen yhdiste, jossa X on -ChC-, voidaan pelkistää vastaavaksi yhdisteeksi, jossa X on -CH=CH-; ja 30 minkä jälkeen i) yhdiste, jossa R8:lla on amino-substituentti, .· : voidaan asyloida antamaan vastaava yhdiste, jossa R8:lla on alkanoyyliamino-, alkoksikarbonyyliamino- tai alkyylisul-foniamido-substituentti; :. · 35 ii) yhdiste, jossa R8 on alkyyli, joka sisältää 11 86169 alkyylitio- ja alkyylisulfinyyli-substituentin samalla hiiliatomilla, voidaan muuttaa vastaavaksi yhdisteeksi, jossa tämä hiiliatomi on karbonyyliryhmä; iii) yhdiste, jossa R8 on alkanoyyli tai on alkyyli, 5 joka on substituoitu alkanoyylillä, voidaan pelkistää vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R8 on hydroksialkyyli; tai iv) yhdiste, jossa R8 on alkynyyli, voidaan muuttaa vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R8 on alkanoyyli, hydratoi-malla tavanomaisin menetelmin; tai 10 v) yhdiste, jossa yksi tai useampi radikaaleista R2, R3, R4 ja substituentti R8:ssa on alkyylisulfinyyli tai alkyylisulfonyyli tai substituentti R8:ssa on alkenyylisul-finyyli, aryylisulfinyyli, alkenyylisulfonyyli, aryylisul-fonyyli, heterosyklyylisulfinyyli tai heterosyklyylisul-15 fonyyli, voidaan valmistaa hapettamalla vastaava yhdiste, jossa yksi tai useampi radikaaleista R2, R3, R4 ja substituentti R8:ssa on vastaavasti alkyylitio, alkenyylitio, aryylitio tai heterosyklyylitio, tai vi) yhdiste, jossa R on karbamoyyli, voidaan hydro-20 lysoida vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R8 on karboksi, joka yhdiste voidaan muuttaa tavanomaisella amidoinnilla yhdisteeksi, jossa R8 on alkyylikarbamoyyli tai dialkyylikarba-moyyli, joissa kussakin alkyylissä on korkeintaan 6 hiili-atomia.
• i : 25 Menetelmävaihtoehdossa a) käytetyssä kaavan R8-M
mukaisessa lähtöaineessa M voi olla esimerkiksi litium ja reaktio saatetaan edullisesti tapahtumaan inertissä lai-mennusaineessa tai liuottimessa, esimerkiksi tetrahydrofu-raanissa, alennetussa lämpötilassa, esimerkiksi -70 -30 -80 °C:ssa.
Kaavan II mukainen menetelrnävaihtoehtoa a) varten saadaan saattamalla aldehydi tai ketoni, jolla on kaava ·; r4 -L A J- COR5
Xv
R3 R
i2 861 69 jossa A, R2, R3, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R6CH2COR7 tai NMe (Ph)3P=CR6COR7 tai (EtO)2POCHR6C -R7, joissa R6 ja R7 tar-5 koittavat samaa kuin edellä.
Menetelmävaihtoehto b) on erityisen sopiva kaavan I mukaisen alkeenin valmistamiseksi, jossa R9-H sisältää reaktiivisen tioliryhmän tai jossa -H-atomi on muutoin reaktiivinen. Reaktio saatetaan sopivasti tapahtumaan labora-10 toriolämpötilassa inertissä laimentimessa tai liuottimes-sa, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa tai dietyylieetteris-sä.
Kaavan III mukainen epoksidilähtöaine saadaan saattama! la yhdisteen, jolla on kaava (II) 15 R4 -L. A - CR5=CR6-COR7 ις λλΤ R3 R2 20 (jonka valmistus on edellä selostettu) reagoimaan trime-tyylisulfoksoniumjodidin kanssa emäksen, esimerkiksi bu-tyylilitiumin, läsnä ollessa tai faasinsiirto-olosuhteis-‘25 sa, alkalimetallihydroksidin läsnäollessa.
Menetelmävaihtoehdon c) käsittämä vedenpoisto voi-daan suorittaa happamissa olosuhteissa, esimerkiksi kuumentamalla p-tolueenisulfonihapon kanssa.
: Kaavan IV mukainen lähtöaine menetelmävaihtoehtoon .30 c) saadaan saattamalla yhdiste, jolla on kaava 35 13 8ό169 reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R7COR8, ja pelkistämällä seuraa näin saatu yhdiste, jolla on kaava
r3 R4----(- A 4- COCHR6-CR7R8-OH
RJ R2
Menetelmävaihtoehdossa d) suoritettava kaavan V 10 mukaisen yhdisteen reaktiokaavan R7COR8 mukaisen yhdisteen kanssa voidaan saattaa tapahtumaan fosfoniumbromidin, esimerkiksi metyylitrifenyylifosfoniumbromidin ja alkyylime-talliyhdisteen, esimerkiksi s-butyyli-litiumin, läsnäollessa matalassa lämpötilassa inertissä laimennusaineessa 15 tai liuottimessa.
Menetelmävaihtoehdossa e) suoritettava kaavan VI mukaisen yhdisteen reaktiokaavan R7COR8 mukaisen yhdisteen kanssa voidaan saattaa tapahtumaan matalassa lämpötilassa inertissä laimennusaineessa tai liuottimessa. Kaavassa VI 20 M on edullisesti litium.
Menetelmävaihtoehdossa f) käytettävässä kaavan VII mukaisessa Z on esimerkiksi jodi.
Kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on -C=C-, voidaan pelkistää vastaavaksi yhdisteeksi, jossa X on CHSCH-. : : : 25 Tavanomaiset olosuhteet pelkistämistä varten voi daan valita niin, että saadaan joko cis- tai trans-alkee-- - : ni.
Jollakin menetelmävaihtoehdoista a)-g) valmistettu kaavan I mukainen yhdiste voidaan muuttaa toiseksi kaavan 30 I mukaiseksi yhdisteeksi lisäreaktiolla i)-vi). Lisäreak- tiossa v) käytetty hapetin ja olosuhteet määräävät saadaanko sulfonyyli- vai sulfonyyliyhdiste. Siten hapettaminen natriummetaperjodaatilla metanoliliuoksessa labora-toriolämpötilassa tai sen alapuolella muuttaa yleensä tio-35 yhdisteen vastaavaksi sulfonyyliyhdisteeksi ja hapettami- i4 861 6 9 nen vetyperoksidilla etikkahappoliuoksessa tai persulfaa-tilla vesipitoisessa liuoksessa laboratoriolämpötilassa tai sen yläpuolella, muuttaa yleensä tioyhdisteen vastaavaksi sulfonyyliyhdisteeksi, vaikka tämä reaktio pysähtyy 5 silloin tällöin sulfinyylivaiheessa.
Kuten edellä esitettiin, on kaavan I mukaisilla yhdisteillä antiandrogeenisiä ominaisuuksia, kuten osoitetaan niiden kyvyllä vähentää kuohitun urospuolisen rotan siemennesterakkuloiden painoa, kun niitä annetaan samanai-10 kaisesti testoteronipropionaatin kanssa. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan sen tähden käyttää esimerkiksi pahanlaatuisen tai hyvänlaatuisen eturauhassairauden tai androgeenista riippuvien sairaustilojen, kuten aknen, lii-kakarvaisuuden tai talinvuodon hoitoon lämminverisillä 15 selkärankaisilla ihminen mukaan lukien. Sitä voidaan käyttää myös parantamaan munasolun irtoamista kotieläimel lä.
Kaavan I mukaisen yhdisteen annoksella, joka aikaansaa antiandrogeenisen vaikutuksen rotissa, ei ilmene 20 myrkyllisyyden oireita.
Kaavan I mukaista yhdistettä voidaan antaa lämminveriselle eläimelle farmaseuttisen tai eläinlääketieteellisen koostumuksen muodossa, joka sisältää yhdistettä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimennusaineen tai 25 kantimen kanssa.
Koostumus voi olla sopivan suun kautta annettavan annoksen muodossa tablettina, kapselina, vesi- tai öljypi-toisena liuoksena tai suspensiona tai emulsiona. Vaihtoehtoisesti se voi olla steriilin liuoksen tai suspension .. 30 muodossa, joka on sopiva annettavaksi ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti tai se voi olla voiteen tai liuoksen muodossa ulkonaisesti käytettäväksi tai se voi olla peräpuikon muodossa.
Koostumus voi lisäksi sisältää yhden tai useampia ; 35 lääkeaineita, jotka on valittu antiestrogeeneistä, esimer- is 86169 kiksi tamoksifeenistä; aromataasi-inhibiittoreista, esimerkiksi testolaktonista tai aminoglutetimidista; proges-tiineista, esimerkiksi medroksiprogesteroniasetaatista; gonadotropiinin erittyisen inhibiittoreista, esimerkiksi 5 danatsolista; LH-RH-analogista, esimerkiksi busereliinis-ta; sytotoksisista aineista, esimerkiksi syklofosfamidis-ta; antibiooteista, esimerkiksi penisilliinistä tai oksi-tetrasykliinistä; ja tulehduksenvastaisista aineista, esimerkiksi, erityisesti ulkonaisesti käytettäväksi, fluo-10 sinoloniasetonidista.
Kaavan 1 mukaista yhdistettä annetaan normaalisti lämminveriselle eläimelle annoksissa väliltä 0,1 - 125 mg/kg kehon painoa.
Keksintöä valaistaan, mutta ei rajoiteta, seuraavin 15 esimerkein:
Esimerkki 1 n-butyyli-litiumia (2,1 ml, 1,6-moolista liuosta heksaanissa) lisättiin tiputtaen sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli dimetyylisulfonia (0,31 g) tetrahyd-20 rofuraanissa (50 ml), joka oli jäähdytetty -78 °C:seen ja seosta sekoitettiin yksi tunti. Liuosta, jossa oli 1,1,1-tri fluori-4-(3,4-dikloorifenyyli)but-trans-3-en-2-onia (0,75 g) tetrahydrofuraanissa (25 ml) lisättiin pisaroittaan, seosta sekoitettiin -78 °C:ssa 20 minuuttia ja li-25 sättiin seosta, jossa oli metanolia (10 ml) ja kyllästettyä vesipitoista ammoniumkloridiliuosta (20 ml). Seoksen annettiin lämmetä laboratoriolämpötilaan ja kaadettiin veteen ja seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja sitten kyllästetyllä vesipitoisella natriumklo-30 ridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti piihappogeelipylväällä käyttäen eluenttina metyleenikloridia ja siten saatiin 4-(3,4-dikloorifenyyli)-l-metyylisulfonyyli-2-trif luorimetyyli-.·. : 35 but-trans-3-en-2-olia, sp. 110 °C.
ie 86109 Lähtöaineena käytettyä 1,1,l-trifluori-4-(3,4-di-kloorifenyyli)but-trans-3-en-2-onia saatiin seuraavasti:
Liuos, jossa oli 3,4-diklooribentsaldehydiä (10 g) etanolissa (50 ml), ja sitten 1,1,1-trifluoriasetonia (6,5 5 ml) lisättiin peräkkäin sekoituksenalaiseen suspensioon, jossa oli vastajauhettua litiumhydroksidimonohydraattia (1,0 g) etanolissa (100 ml), jolloin trifluoriasetoni lisättiin ruiskuttamalla reaktioseoksen pinnan alapuolelle ja seosta sekoitettiin Yksi tunti ja kaadettiin sitten 10 veteen (600 ml). Seosta uutettiin etyyliasetaatilla ja uute pestiin vesipitoisella 2N-kloorivetyhapolla ja sitten kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kromatografi-15 sesti piihappogeelipylväällä käyttäen eluenttina petroli-eetterin (kp. 60 - 80 °C) ja metyleenikloridin 7:3, tila-vuus/tilavuus-seosta. Täten saatiin 1,1,l-trifluori-4-(3,4-dikloorifenyyli)buttrans-3-en-2-oni, sp. 81 °C.
Esimerkki 2 20 Esimerkissä 1 esitetty menetelmä toistettiin käyt täen sopivaa organometalliyhdistettä ja sopivaa 4-aryyli-but-trans-3-en-2-onia lähtöaineina ja siten saatiin seu-raavissa taulukoissa esitetyt yhdisteet: 17 8 6 1 69
R2 OH
5 R4*--^ ^-CH=CH-C-R8 R2^ R7
Ί0 |R2 I R3 I R4 I R7 I R8 I Sp. Cc.) I Huora. I
I_I_I_I_I_I_I_I
I h 1 h If I cf 3 I ch2so2ch3 I lie I I
|H I H I CN I CF3 I CH2S02CH3 I 156 I I
|H I cf3 I F I CF3 I CH2S02CH3 I 126 I I
IH I Cl I F I CF3 I CH2S02CH3 t 95 I I
15 Ih I h I no2 I cf3 I ch2so2ch3 I (oil) I I
IH I CF3 I Cl I cf3 I ch2so2ch3 I 136 I I
I Cl I Cl I H I CF3 I CH2S02CH3 I 132 I I
IH I CF3 I H I CF3 I CH2S02CH3 I 89-92 I I
Ih I CF3 I CN I CF3 I CH2S02CH3 I 173-174 I 9 I
Ih I ci I cn I cf3 | ch2so2ch3 1 n5 I 9 I
20 IH I CH3o| cn I CF3 | CH2S02CH3 I 134-136 I I
Ih I cn I η I cf3 I ch2so2ch3 I 150-154 I I
|H I F I CN I CF3 I CH2S02CH3 I 150-151 I 9 I
IH I CF3 I N02 I CF3 I CH2S02CH3 I 121-122 I I
|H I Cl I Cl I C2F5 I CH2S02CH3 I 94-95 I 6 I
|H I Cl I Cl I C3F7 I CH2S02CH3 I 104-105 I 6 I
·-·. 25 Ih I Cl I Cl I CH2C1 I CH2S02CH3 I 113 I 3 I
In I H I CN I cf3 I ch2so2c2h5 I 138 I I
Ih I Cl I CN I cf3 | ch2so2c2h5 I 125 I 9 I
' ' Ih I CF3 I CN I CF3 I CH2S02C2H5 I 163 I 9 I
I_I_I_I_I_I_I_I
ie 8 6169
!r2 I r3 I r4 I r7 I R8 I Sp. (ec.) I Huora. I
i_I_I_I_I_I_I_I
|H I Cl If I CF3 | GH2S02C2H5 I 88 I I
|H I Cl I Cl I CF3 I C3i2S02N(CH3)2 | 106 I 1 I
5 Ih 1 cf3 I Cl I cf3 I ch2so2n(ch3)2 I 102 I 1 I
|h I cf3 I CN I cf3 I ch2so2n(ch3)2 I 160 I 1, 9 I
Ih I Cl I Cl I cf3 I ch2so2c6h5 I 102 I I
Ih I CF3 I CN I CF3 I CH2S02C6H5 I 106 I 9 I
Ih I ci I cn I cf3 | ch2so2(4- m nm i - I (·*ι r/) I 9 I
ίο I I I I I fenyYll) I I I
Ih I CF, I cn I CF, I CH^SO?(4-fluori- I 138 I 9 I
III II fenyyli) . .
Ih I ci I ci I cf3 I ch2cn I H6 I i I
Ih I no2 I ci I cf3 I ch2cn I m I ι I
15 |H I H I CN I CF3 I CH2CN I (öljy) I 1 I
Ih I ci I f I cf3 I ch2cn I 86 I ι I
Ih I cf3 I ci I cf3 I ch2cn I (öljy) | ι I
Ih I cf3 I no2 I cf3 I ch2cn I 99-101 I 1 I
Ih I cf3 I cn I cf3 I ch2cn I 117-118 I 1, 9 I
20 Ih I cn I ci I cf3 I ch2cn I <01 1/) I 1 I
Ih I cf3 I f I cf3 I ch2cn I ( 1 iy) I 1 I
Ih I ci I ci I c2f5 I ch2cn I (01jy) I 1,6 I
. Ih I ci" I ci I c3f7 I ch2cn I (öljy) | 1,6 I
Ih I ci I ci I chci2 | ch2cn I 77 I 1,4 I
25 |H I Cl I Cl I CF3 | CH(CH3)CN I 86 I Kisomeeri aJ
|H I Cl I Cl I CF3 I CH(CH3)CN I 129 I 1 I
: · : |H I H I CN I CF3 I CH(CH3)CN I (öljy) I 1 " I
:.- : |H I H I CN I CF3 I CH(CH3)CN I 112 I 1 " I
|H I CF3 I Cl I CF3 I CH(CH3)CN I 97 I 1 " I
30 Ih I cf3 I Cl I CF3 I CH(CH3)CN I 78 I 1 " I
|H I Cl I F I CF3 ι CH(ai3)CN I 79 I 1 " I
Ih I Cl I f I CF3 I ch(ch3)cn I 84 I ι " I
Ih I cf3 i cn I cf3 I ch(ch3)cn I (oi jy) I i,9 I
- I I I I I I I (i uomnuri A)|
I I I I_I_I_I_I
19 86 1 69
lR2 I R3 I R4 I R7 I R8 I sp. (eC.) I Huom. I
I_I_I_I_I_I_I_I
|H I CF3 I CN i CF3 I CH(CH3)CN I (öljy) I 1, 9 I
I I I I I I I (isomeeri B) | 5 |H I Cl I Cl I CF3 I GH(C2H5)CN I 88 I 1( isomeeri Λ) | |H I Cl I Cl I CF3 I CH(C2H5)CN I 108 I K isomeeri 3) | |H I Cl I Cl I CF3 I C(CH3)2CN I (Öljy) | 1 |
IH I Cl I Cl I CF3 I etynyyli | 41 I 5 I
IH I H I CN I CF3 I et.ynyy 1 i | 83 I 5 I
10 |H I CF3 I f I CF3 p'lynyyli | (Öljy) | 5 |
|H I F |F I CF3 I etynyyli | (öljy) | 5 I
|H I Cl I F I CF-J I etynyyli | (öljy) | 5 I
|H I CF3 I Cl I CF3 I etynyyli | (öljy) | 5 I
|H I CF3 I N02 I CF3 I etynyyli | (öljy) | 5 I
15 lei I Cl I H I CF3 I etynyyli | (öljy) | 5 |
|H I CF3 I H I CF-j I etynyyli | (öljy) | 5 I
|H I CF3 I CN I CF3 I etynyyli | 121-123 I 5, 9 I
|H I CN I H I CF3 I etynyyli I (öljy) I 5 I
|H I CN I Cl I CF3 I etynyyli | (öljy) | 5 I
20 |H I Cl I Cl I C2F5 I etynyyli | (61 ]y) | 5,6 I
|H I Cl I Cl I CH2C1 I etynyyli | (öljy) | 3,-5 I
|H I Cl I Cl I aici2 I .'I ynyy 1 i I (öljy) | 4,5 I
|H I Cl I Cl I CF3 I k looriet ynyy 1 i I 78 l I
; |H I Cl I Cl I CF-j I metyyli | (öljy) | I
25 |H I Cl I Cl I CF3 I n-butyyli | (öljy) | I
|H I Cl I Cl I CF3 I syklopropyyli | 48-50 I I
|H I Cl I Cl I CF3 I allyyli | (öljy) | I
; Ih ci ci cf3 chci2 ! 49 I l !
:V: Ih I Cl I Cl I CF3 I CF=CF2 I 60 I 2 I
30 |h I ci I ci I cf3 I ch2coch3 I 91 I 1 I
:\i Ih I Cl I Cl I CF3 I CH200NH2 I 126 I 8 I
-··. Ih I H I CN I CF3 I C(OCH3)=CH2 I (Öljy) I 7 I
l_J_I_I_I_I_I_I
2o 8 6169
IR2 I R3 I R4 I R7 I R8 I Sp. CC.) I Huora. I
li ii_I_i_!_I
|H I Cl I Cl I CF3 I C(SC6H5)KH2 I (öljy) I I
IH I Cl I Cl I cf3 I CH(SCH3)SOCH3 I 75 I I
5 IH I Cl I Cl I CF3 I C(C2H5)(SCH3)SOCH3 | (öljy) I I
|H 1 Cl I Cl 1 CF3 1 l,3-ditian-2-yyli | HO 1 |
|H I Cl 1 Cl I CF3 I luoripyrid-3-yyli 1 92 I 2 I
|H i Cl I Cl I CF3 1 4-trifluorimetyyli- 1 81 1 I
I I I I I tlatsol-2-yyU | | |
IH I Cl 1 Cl I CF3 1 4-dimetyyliainino- I 130 I 2 I
IQ I I I I I fenyyli 1 | | |H I Cl I Cl l CF3 I 4-9yaanifenyyli 1 (öljy) I 1
I I I I I I II
I_I_I_I_I_I_I_I
Ί 5 R2 OH
R4—(ζ y- CH=CH-C-R8
\=/ I
R7 20 _:_
|R2 I R4 I R7 I R8 I Sp. rc.) I Huom. I
I_I_I_I_I_I_I
If If I cf3 I ch2so2ch3 I 145 I I
If If I CF3 I etynyyli | (öljy) I 5 I
25 I_ί_I_I_I_I_I
21 86169 on A -CH=CH-C-R8 cf3 5 ______ I till I A I R® I Sp. (ec. ) I Huora. |
i _I_I_I_I
I pyr id-3-yy 1 i | CH2ON I (öljy) I 1 | 10 I pyr id-4-yyl i | CH2CN I (öljy) I 1 | I6-klooripyrid-3-yyli | CH2CN I (öljy) I 1 | I kinolin-3-yyli | CH2CN I (öljy) I 1 | |5-bromitien-2-yyli | CH2CN I (öljy) | 1 | |pyrid-4-yyU | CIi2S02CH3 I (öljy) | | 15 |()-k I < H,1 i I I i(l- f-yy I ι | CH2S02CH3 I (öljy) | |
14.5- diklooritien-2-yy 1. i | CH2S02CH3 | (öljy) I I
14.5- diklooritien-2-yyli J otynyyli | (öljy) I 5 | |o-klooripyr id-3-yyli | otynyyli | (öljy) I 5 | |2-klooripyr id-4-yyli | etynyyli | (öljy) | 5 |
20 I_I_I_I I
Ellei toisin ole esitetty valmistettiin lähtöaineena käytetty 4-aryylibut-trans-3-en-2-oni menetelmällä, joka selostettiin esimerkin 1 toisessa osassa, käyttäen sopivaa 25 bentsaldehydiä tai heterosyklistä aldehydiä ja trifluori-asetonia.
. · Ellei toisin ole esitetty, valmistettiin lähtöaineena käytetty organometalliyhdiste vastaavan yhdisteen, jolla on
- O
kaava R -H, reaktiolla n-butyyli-litiumin kanssa, kuten esi-30 merkin 1 ensimmäisessä osassa selostettiin.
• -* Huomautus 1 Käytettiin litiumdi-isopropyyliamidia n-butyyli-li-tiumin asemesta.
': Huomautus 2 .·* * 35 n-butyyli-1 itium saatettiin reagoimaan yhdisteen kans- * 8 8 -· sa, jolla on kaava R -Dr, R -H:n asemesta.
22 86169
Huomautus 3
Butenonilähtöaine saatiin saattamalla 3,4-dikloori-bentsaldehydi (1,75 g) reagoimaan (3-klooriasetonylideeni)-trifenyylifosforaanin (1,76 g) kanssa tolueeni (25 ml)-liuok-5 sessa 80°C:ssa kolmen tunnin ajaksi, haihduttamalla kuiviin, uuttamalla jäännös sykloheksaanilla ja puhdistamalla uutettu tuote kromatografiällä piihappogeelipylväällä käyttäen pet-rolieetterin (kp. 60-80°C) ja metyleenikloridin 7:3, tila-vuus/tilavuus-seosta. 1-kloori-4-(3,4-dikloorifenyyli)but-10 trans-3-en-2-onin sulamispiste on 72^C.
Huomautus 4
Butenonilähtöaine saatiin 3,4-diklooribentsaldehydin (0,34 g) ja (3,3-diklooriasetonylideeni)trifenyy]ifosforaa-nin (0,15 g) reaktiolla 135°C:ssa argonatmosfäärissä kahden 15 tunnin aikana, mitä seurasi eristäminen ja kromatografinen puhdistaminen samanlaisella menetelmällä kuin huomautuksessa 3 selostettu. 1,1-dikloori-4-(3,4-dikloorifenyyli)but-trans- 3-en-2-onin sp. on 114°C.
Huomautus 5 20 Butenoni saatettiin reagoimaan trimetyylisilyyliase- tyleenin kanssa ja trimetyylisilyylisuojaryhmä poistettiin sekoittamalla reaktiotuotetta tetra-n-butyyliammoniumfluori-din kanssa tetrahydrofuraaniliuoksessa laboratoriolämpöti-... lassa.
i 25 Huomautus 6 Lähtöaineiden valmistuksessa käytettiin trifluori-asetonin asemesta sopivaa ketonia (asetonia, metyyli-penta--*’ fluorietyyliketonia tai metyyli-heptafluoripropyyliketonia) .
— ' Huomautus 7 30 n-butyyli-litiumin asemesta käytettiin t-butyyli-li- tiumia.
Huomautus 8
Butenoni saatettiin reagoimaan N,N-bis-trimetyylisi-.* . lyyliasetamidin kanssa, trimetyylisilyylisuojaryhmät pois- 35 tettiin reaktiotuotteen valmiiksi käsittelyn aikana, ilman että erityinen suojauksen purkuvaihe oli tarpeen.
23 861 69
Huomautus 9
Butenonilähtöaine saatiin sopivan aldehydin reaktiolla dietyyli-3,3,3-trifluori-2-metyyli-iminopropyylifosfonaa-tin kanssa menetelmällä, joka on selostettu julkaisussa 5 Tetrahedron Letters (1938), sivu 4229. 4-(4-syaani-3-tri- fluori metyylifonyyli)-1,1,1-trifluoribut-3-en-2-onin sulamispiste on 119-121°C, 4-(4-syaani-3-fluorifenyyli)-1,1,1-tri-fluoribut-3-en-2-onin sulamispiste on 69-70°C ja 4- ( 3-kloo-ri-4-syaanifenyyli)-1,1,1-trifluoribut-3-en-2-onin sulamis-10 piste on 102-104°C.
Esimerkki 3
Liuos, jossa oli 4-(3,4-dikloorifenyyli)-1,2-epoksi-2-trifluorimetyylibut-trans-3-eeniä (1,27 g) tetrahydrofu-raanissa (20 ml), lisättiin tiputtaen sekoituksenalaiseen 15 seokseen, jossa oli pyridiini-2-tiolia (0,5 g), natriumhyd-ridiä (0,22 g 50-%:ista dispersiota mineraaliöljyssä) ja tetrahydrofuraania (20 ml) ja seosta sekoitettiin laborato-riolämpötilassa yksi tunti ja kaadettiin sitten veteen.
Seos uutettiin etyyliasetaatilla ja uute pestiin kylläste-20 tyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kromatografiällä piihappo-geelipylväällä käyttäen petrolieetterin (kp. 60-80°C) ja metyleenikloridin 3:2, tilavuus/tilavuus-seosta eluenttina.
-I 25 Täten saatiin 4-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(pyrid-2-yyli~ ; : tio)-2-trifluorimetyyli-trans-3-en-2-oli, sp. 64°C.
Lähtöaineena käytetty epoksibuteeni saatiin seuraa- ··' vasti: : n-butyyli-litiumia (11,6 ml 1,6-moolista liuosta 30 heksaanissa) lisättiin tiputtaen sekoituksenalaiseen suspensioon, jossa oli trimetyylisulfoksoniumjodidia (4,1 g) tet-rahydrofuraanissa (200 ml), joka oli jäähdytetty -10°C:seen : · ; ja seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa kaksi tuntia ja '. lisättiin sitten sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli • 35 4-(3,4-dikloorifenyyli)-1,1,1-trifluoribut-trans-3-en-2-onia ·*·' (esimerkki 1; 2,0 g) tetrahydrofuraanissa (100 ml). Seosta 24 861 69 sekoitettiin 90 minuuttia, lisättiin kyllästettyä vesipitoista ammoniumkloridiliuosta (75 ml) ja seos jaettiin veden ja etyyliasetaatin kesken. Kerrokset erotettiin, vesipitoista kerrosta uutettiin etyyliasetaatilla ja yhdistetyt 5 etyyliasetaattiliuokset pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kromatografiällä piihappogeelipylväällä käyttäen petrolieetterin (kp. 60-80°C) ja metyleenikloridin 4:1, 10 tilavuus/tilavuus-seosta eluenttina. Täten saatiin 4-(3,4-dikloorifenyyli)-1,2-epoksi-2-trifluorimetyyli-but-trans-3-eeni öljynä.
Edellä selostettu menetelmä toistettiin käyttäen lähtöaineina sopivaa tiolia ja sopivaa epoksidia, jotka oli 15 valmistettu, kuten edellä selostettiin sopivasta butenonis-ta joko kuten esimerkissä 1 selostettiin tai menetelmällä, joka on yleisesti selostettu julkaisussa Angewandte Chemie (kansainvälinen painos), 1173, Volume 12, sivu 845. Täten saatiin seuraavassa taulukossa esitetyt yhdisteet: 20
OH
R4 — (/ 7 —CH=CH-C-CH0S-R10
:Y: >=/ I
|R3 I R4 I R10 I sP. («c.) I
I_I_I_I_I
··' / lei | Cl | etyyli | (öljy) | 30 IC1 I Cl | n-propyyli | (öljy) | ICl I CN | n-bu tyyli | (öljy) | -v-i i_i_i_i_i 25 86169
|R3 I R4 I R10 I sp. (eC.) I
I_I_I_I_I
I Cl I Cl I allyyli | (öljy) I
I Cl I Cl I 4-f luorifenyyli | (öljy) 1
5 IH I CN I 4-fluorifenyyli | (öljy) I
I Cl I CN I 4-f luorifenyyli | HO I
lei I Cl I 4-kloorifenyyli [ (öljy) I
I Cl I Cl I 4-nitrofenyyli | (öljy) |
I Cl I Cl I 3-metyylitiofenyyli | (öljy) I
10 I Cl I CN I 3-metyylitiofenyyli | 77 I
ICF^ I CN I 3-metyylitiofenyyli I 109 I
I Cl I CN I 4-metyylitiofenyyli I 73 I
|CF^ I CN I 4-metyylitiofenyyli I (öljy) !
lei I ci 3-metyylisulfonyylifenyyli I (öljy) I
15 |CF3 I CN I 3-metyylisulfonyylifenyyli | 58 I
|CF3 I CN I 4-dime tyyliaminof enyyli I 110—111 I
I Cl ! Cl I 4-asetamidofenyyli I 55 I
|CF3 I CN I 4-asetamidofenyyli I 58 — 61 I
I Cl I Cl I 4-karboksiumidofenyyli I (öljy) I
20 |CF3 I CN I 4-karboksiamidofonyyli | (öljy) I
|CF3 I CN I 2-pyridyyli | (öljy) I
|H I CN I 2-pyridyyli | (öljy) I
|CF3 I CN I 3-pyridyyli I (öljy) I
II I Cl I Cl I 3-pyridyyli I 164 I
25 I Cl I Cl I 4-pyridyyli I 168 I
lCF3 I Cl I 4-pyridyyli | 191 I
·· |CF3 I CN I 4-pyridyyli ] 193-195 I
:.1 : I Cl | F I 4-pyridyyli | 142 I
30 I Cl I Cl I 2-kinolyyli | 148 I
I Cl I Cl I 4-kinolyyli | 126 I
|CF3 I CN I S-kinolyyli | 73 | I Cl I Cl I 2-met.yyli-4-kinolyyli | 172 |
IC1 I Cl I 7-k I oor i-4-k inol yyl i | 191 I
‘ ‘ 35 |CF3 I CN I 7-kloori-4-kinolyyli | (öljy) I
I_I_I_I_I
26 86169
ir3 I R4 I r10 I sP. rc.) I
I_I_I_I_I
I Cl I Cl I v-tri fluorimetyyli-4- | 135 1 5 I I I kinolyyli | |
I Cl I CN I 7-trif luorimetyyli-4- | 181-184 I
I I I kinolyyli | | |CF3 I Cl I 7-trif luorimetyyli-4- | 156 | I I I kinolyyli | (
10 |CF3 I CN I 7-trif luorimetyyli-4- | 156 I
I I I kinolyyli I I
I Cl I Cl 1 2-imidatsolyyli | 141 I
|CF3 I CN I 2-imidatsolyyli | (öljy) |
|CF3 I F I 2-imidatsolyyli I (öljy) I
15 |CF3 ) F I l-metyyli-2-imidatsolyyli I (öljy) I
I Cl I Cl I l-metyyli-2-imidatsolyyli I 100 j
|CF3 I CN I 1 -metyyl i-2-imidatsolyyli I 108 I
lei I Cl I 2-tiatsolyyli I (öljy) I
|CF3 I F I 2-tiatsolyyli | (öljy) I
20 |CF3 I CN I 2-tiatsolyyli I (öljy) I
I Cl I F I 2-tiatsolyyli I (öljy) I
I Cl I Cl I 1,2,4-triatsol-3-yyli I 72 I
I Cl I Cl I 2-pyrimidinyyli I 94 I
I Cl I F I 2-pyrimidinyyli I (öljy) l • * ·
*"*’ 25 |CF3 I F I 2-pyrimidinyyli | (öljy) I
|CF3 I CN I 2-pyrimidinyyli | (öljy) I
I Cl I Cl I 4-motyyl i-2-pyr imidinyy 1 i | 89 I
|CF3 I CN I 4-motyyli-2-pyrimidinyyLi (öljy) |
.:: I Cl I Cl | 4-hydroksi-2-pyrimidinyyli | 96 I
: : 30 ICF3 I CN I 4-hydroksi-2-pyrimidinyyli 1 (öljy) 1
Id I Cl I 4-amino-2-pyrimidinyyli I 119 I
: |CF3 I CN I 4-amino-2-pyrimidinyyli (öljy) I
I<-F3 I CN I 4,6-dimetyyli-2- | (öljy) I
I I Ipyrimidinyyli I I
35 PCI I Cl I purin-6-yyli 146 | 27 86 1 69
|R3 I R4 I R10 I sp. (ec.) I
I_I_I_I_I
ICFj I CN I purin-6-yyli I 110 I
5 ICFj I CN I lH-pyratsoli/3, 4-d_7pyrimi- | 208 I
I I I din-4-yyli I I
I Cl I Cl I 2-kloori-6-metoksi- I 211 I
I I I akridin-9-yyli I I
IC1 I Cl I 2 -ainino-b-pur.inyyli | 162 I
10 I I 4,6-dimc.rkapto-1,3,5- | 240 (hajoaa) | I I I triatsin-2-yyli | |
I Cl I Cl I bentsimidatsoli/i,2-cJ- | 198 I
I I I kinatsolin-6-yyli | | ICF I CN I 4-amino-2-pyrimidinyyli | (öljy) | 15 ,_ll_1_1_1
Esimerkki 4
Magnesiumkloridia (0,4 g) lisättiin liuokseen, jossa oli 4-(3,4-dikloorifenyyli)-1,2-epoksi-2-trifluorimetyyli-20 but-trans-3-eeniä (esimerkki 3; 0,25 g) dietyylieetterissä (10 ml) ja suspensiota sekoitettiin laboratoriolämpötilassa neljä päivää. Lisättiin metanolia (0,5 ml) ja seosta sekoitettiin kaksi päivää ja kaadettiin sitten veteen. Seos uu-. . tettiin metyleenikloridilla ja uute pestiin vedellä ja sit- ; 25 ten kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella, ”·*** kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin ·'·' alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kromatografial- ·...1 la piihappogeelipylväällä käyttäen eluenttina petrolieette- ; rin (kp. 60-80°C) ja metyleenikloridin 4:1, tilavuus/tila- : : : 30 vuus-seosta. Täten saatiin 1-kloori-4-(3,4-dikloorifenyyli)- 2-trifluorimetyylibut-trans-3-en-2-oli, sp. 64°C.
Esimerkki 5
Seosta, jossa oli 1-(3,4-dikloorifenyyli)-4,4,4-tri-fluori-3-trifluorimetyylibutaani-1,3-diolia (10,0 g) ja " 35 p-tolueenisulfonihappoa (2,0 g), kuumennettiin 140°C:ssa 15 minuuttia, jäähdytettiin laboratoriolämpötilaan ja « • 1 · 28 8 61 6 9 jaettiin veden ja etyyliasetaatin kesken. Etyyliasetaatti-kerros pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbo-naattiliuoksella ja sitten kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla 5 ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kromatografiällä piihappogeelipylväällä käyttäen eluenttina petrolieetterin (kp. 60-80°C) ja metyleeniklori-din 9:1, tilavuus/tilavuus-seosta ja täten saatiin 4-(3,4-dikloorifenyyli)-1,1,1-trifluori-2-trifluorimetyylibut-trans-10 3-en-2-oli öljynä.
Lähtöaineena käytetty butaani-1 ,3-dioli. saatiin seuraavasti :
Liuos, jossa oli 3,4-diklooriasetofenonia (5,0 g) tetrahydrofuraanissa (50 ml), lisättiin tiputtaen sekoituk-15 senalaiseen liuokseen, jossa oli litium-di-isopropyyliami-dia (valmistettu n-butyyli-litiumista /*19,8 ml 1,6-moolista liuosta heksaanissa.7 ja di-isopropyyliamiinia (4,3 ml) tetrahydrof uraanissa (200 ml), 10 minuutin aikana 0°C:ssa), joka jäähdytettiin -78°C:seen ja seosta sekoitettiin -78°C:ssa 20 30 minuuttia ja sitten -50°C:ssa 45 minuuttia ja jäähdytet tiin sitten uudelleen -78°C:seen. Vedetöntä heksafluoriase-tonia (10 ml, kehitetty käsittelemällä seskvihydraattia väkevällä rikkihapolla) tislattiin seokseen, jota sitten sekoitettiin yksi tunti -78°C:ssa. Lisättiin metanolia (10 ml) ::: 25 ja kyllästettyä vesipitoista ammoniumkloridiliuosta (50 ml), : :*: seoksen annettiin lämmetä laboratoriolämpötilaan ja kaadet- tiin sitten veteen (250 ml) ja seosta uutettiin dietyylieet-terillä. Uute pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natrium-: .·, kloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haih- 30 dutettiin kuiviin alennetussa paineessa ja täten saatiin 1-(3,4-dikloorifenyyli)-4,4,4-trifluori-3-hydroksi-3-tri-fluorimetyylibutan-1-oni öljynä, joka käytettiin ilman enem-pää puhdistamista.
’ Natriumboorihydridiä (3,2 g) lisättiin annoksittain - 35 15 minuutin aikana sekoituksenalaiseen edellä esitetyn yh- .**·. disteen koko saadun määrän liuokseen etanolissa (200 ml) , 29 86 1 69 joka sitten jäähdytettiin 0°C:seen ja seosta sekoitettiin 0°C:ssa yksi tunti. Lisättiin väkevää vesipitoista kloori-vetyhappoa seoksen neutraloimiseksi, etanoli poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäännös jaettiin 5 dietyylieetterin ja veden kesken. Eetterinen kerros pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa ja siten saatiin jäännös 1-(3,4-dikloorife-nyyli)-4,4,4-trifluori-3-trifluorimetyylibutaani-1,3-dioli, ^ joka käytettiin ilman enempää puhdistamista.
Edellä selostettu menetelmä toistettiin käyttäen sopivaa asetofenonia alkulähtöaineena ja siten saatiin yhdisteet, jotka on esitetty seuraavassa taulukossa: 15
OH
R4—V y—CH=CH-C-CF-i
>=< I
20 r3 r2 CF3 30 861 69
Edellä selostettu menetelmä toistettiin käyttäen 3,4-diklooripropiofenonia 3,4-diklooriasetofenonin asemesta al-kulähtöaineena. Täten saatiin 4-(3,4-dikloorifenyyli)-1,1,1-trifluori-3-metyyli-2-trifluorimetyyli-but-trans-3-en-2-oli 5 öljynä.
Esimerkki 6
Liuos, jossa oli 1 -(3,4-dikloorifenyyli)-3-trifluori-metyylipent-trans-1-en-4-yn-3-olia (esimerkki 2; 0,8 g) meta-nolissa (5 ml), lisättiin sekoituksenalaiseen merkurioksidin 1.0 (0,6 g) liuokseen 4-%:isessa, paino/tilavuus, vesipitoisessa rikkihapossa (50 ml), joka oli kuumennettu 60°C:seen ja seosta sekoitettiin 60°C:ssa 30 minuuttia, jäähdytettiin labo-ratoriolämpötilaan ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella, 15 kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti piihappogeelipylväällä käyttäen eluenttina metyleenikloridin ja petrolieetterin (kp. 60-80°C) 3:2, tilavuus/tilavuus-seos-ta. Täten saatiin 5-(3,4-dikloorifenyyli)-3-hydroksi-3-tri-20 fluorimetyylipent-trans-4-en-2-oni öljynä.
Edellä selostettu menettely toistettiin käyttäen lähtöaineena sopivaa esimerkissä 2 tai esimerkissä 8 selostettua pentenynolia ja täten saatiin seuraavassa taulukossa esitetyt yhdisteet: :Y: 25
OH
S O—Γ”· \ 30 R3 r2 r7 31 86169
|R2 I R3 ! R4 I R7 I Sp. (1C.) I
I_I_I_I_I_I
IH I H I CN I CF3 I (öljy) |
5 Ih I CN I H I CF3 I 88-89 I
|H I Cl I F I cf3 I (öljy) I
|F I H I F I CF3 I (öljy)
Ih I Cl I CN I CF3 | 104-105 I
Ih I cf3 I H I cf3 I 61-63 I
10 Ih I F I CN I CF3 I 75,5-76,5 I
IH I CN | Cl I CF3 I (öljy) I
Ih I cf3 | F I cf3 I (0ijy) I
Ih I cf3 I ci I cf3 I (öijy) I
Ih I cf3 I no2 I cf3 I 94-95 I
15 Ih I cf3 I cn I cf3 I 96 I
Ih I ci I ci I ch2ciI (öijY> I
I (4,5-diklooritien-2-yyli) I CF3 l (öljy)1 I
| (6-klooripyrid-3-yyli) I CF3 I (öljy)1 I
20 |^__|_|_| 2 3 4 *2-R -3-R -4-R -fenyyliryhmä korvataan nimetyllä heterosyk-lyyliryhmällä.
Esimerkki 7 25 Kaliumperoksimonosulfaatin (1,9 g) liuos vedessä 1.'· (14 ml) lisättiin sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli : : : 4-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(pyrid-2-yylitio)-2-trifluorime- tyylibut-trans-3-en-2-olia (esimerkki 3; 0,4 g) metanolissa • (14 ml) ja seosta sekoitettiin laboratoriolämpötilassa 16 30 tuntia, laimennettiin vedellä (20 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin kyllästetyllä vesipitoisella nat- . riumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kromatografiällä piihappogeelipylväällä käyttäen 35 petrolieetterin (kp. 60-80°C) ja etyyliasetaatin 7:3, · · 32 86169 tilavuus/tilavuus-seosta eluenttina. Täten saatiin 4-(3,4-dikloorifenyyli)-1 -(pyrid-2-yylisulfonyyli)-2-trifluorime-tyylibut-trans-3-en-2-oli kumina.
Edellä selostettu menettely toistettiin käyttäen läh-5 töaineena sopivaa esimerkissä 3 selostettua tioyhdistettä ja siten saatiin seuraavassa taulukossa esitetyt yhdisteet: 0Π 10 r4—^ y—ch=ch-c-ch2so2-r10 RJ CF3 15
!r3 I r4 I R10 I sp. (ec.) I
i_i_i_!_I
III I I
20
Id | Cl I etyyli I 88 I
ICl | Cl I n-propyyli I 102 I
lei | Cl I allyyli I 87 I
lei I Cl I 4-fluorifenyyli I 165 I
IH I CN I 4-fluorifenyyli I (öljy) I
: : : 2 5 .
*_ 1 |C1 | Cl I 4-kloorifenyyli | 133 I
-2' |C1 | Cl I 4-nitrofenyyli | 201 I
|H I CN I 2-pyridyyli | (öljy) I
|C1 | Cl I 2-tiatsolyyli | 81 I
: : : lei | F I 2-tiatsolyyli | (öljy) |
lei | Cl I 3-metyylisulfonyyli- | 88 I
| | | fenyyli | |
: |C1 | CN I 3-metyylisulfonyyli- | 95 I
| | | fenyyli | | 33 1—1-1-1-1 # · * · • · · 2 • · · • 1 33 861 69
|R3 I R4 I R10 I sP. CC.) I
I_I_I_j_I
I Cl I CN I 4-metyylisulfonyyli- | 172 I
5 I I I fenyyli | | I Cl 1 Cl I 7-trif luorimetyyli- | 187 1 I I I kinol-4-yyli | |
I Cl I Cl ! 2-kloori-b-metoKsi- | 262 I
I I I akridin-9-yyli | I
10 1 1 1 1 I Cl I Cl I pyrid-4-yyli* | 161 | I Cl If I Pyrid-4-yyli* | 148 |
I_I_I_I_I
15 *Edellä selostetuissa olosuhteissa hapettuminen pysähtyi sulfoksidivaiheessa ja näillä kahdella yhdisteellä on ryhmä -CH2SOR10 -CH2SO2R10:n tilalla.
Esimerkki 8
Liuos, jossa oli s-butyylilitiumia (8,6 ml 1,3-moolis-20 ta liuosta sykloheksaanissa) lisättiin tiputtaen sekoituk-senalaiseen suspensioon, jossa oli metyylitrifenyylifosfo-niumbromidia (2,0 g) tetrahydrofuraanissa (20 ml), joka oli jäähdytetty -78°C:seen, argonatmosfäärissä ja seosta sekoitettiin -78°C:ssa yksi tunti, laboratoriolämpötilassa kolme .25 tuntia ja jäähdytettiin sitten takaisin -78°C:seen. Lisät-V.‘ tiin tiputtaen trifluoriasetonia (0,5 ml), seosta sekoitet- tiin 15 minuuttia, lisättiin n-butyylilitiumia (3,8 ml 1,6-: * : moolista liuosta heksaanissa) ja seosta sekoitettiin vielä I 15 minuuttia edelleen -78°C:ssa. Liuos, jossa oli 3-kloori- 30 4-syaanibentsaldehydiä (0,95 g) tetrahydrofuraanissa (12 ml) lisättiin tiputtaen ja seosta sekoitettiin 10 minuuttia . . -78°C:ssa, kaksi tuntia 0°C:ssa ja 12 tuntia laboratorioläm- pötilassa. Lisättiin kyllästettyä vesipitoista natriumklori-diliuosta (20 ml), kerrokset erotettiin ja vesipitoista ker-: ' 35 rosta uutettiin kahdesti dietyylieetterillä (25 ml :11a kum- : mailakin kerralla). Yhdistetyt orgaaniset liuokset kuivattiin 34 8 6 1 69 ja haihdutettiin kuiviin ja jäämäöljy puhdistettiin äkki- kromatograflalla piihappogeelipylväällä käyttäen petroli- eetterin (kp. 60-80°C) ja etyyliasetaatin 3:1, tilavuus/ti- lavuus-seosta eluenttina. Saatu tuote kiteytettiin toluee- 5 nin ja petrolieetterin (kp. 60-80°C) 1:1, tilavuus/tila- vuus-seoksesta ja siten saatiin 4-(3-kloori-4-syaanifenyy- li)-2-trifluorimetyylibut-trans-3-en-2-olia, sp. 88-92°C.
Edellä selostettu menettely toistettiin käyttäen 3-kloori-4-syaanibentsaldehydin asemesta sopivaa aldehydiä tO ja trifluoriasetonin asemesta sopivaa ketonia, jolla on kaa-7 8 va R COR , lähtöaineina ja siten saatiin seuraavassa taulukossa esitetyt yhdisteet:
OH
15 /F\ I
R4-/' Λ—CH-CH-C-R® R3 r7 20 mr5 i r4 i r^ Tr® i sp. cc.) i i I Cl I N02 I CF3 I CH3 I (öljy) I | I CF3 | N02 | CF3 I CH3 I 67-69 I | I CF3 I ci I CF3 I CH3 I (Öljy) I | 25 I CF3 I CN I CF3 I CH3 I 112-115 I |
V: I CH3S I CN I CF3 I CH3 I 113-115 I I
Λ". 1 CH3SO I CN I cf3 I CH3 I 115-120 I 1 | I CH3S02l CN I cf3 I CH3 I 107-108 I 2 | I CH30 I CN I CF3 I CH3 I 104-106 I | : ·1: I (5-syaanitien-2-yyU) | CF3 | CH3 I (öljy) | 3 | 30 I (5-nitrotien-2-yyU) | CF3 l CH3 I (öljy) | 3 | • « I il lii • 1 • 4> 1 • 1 “ # · 41 • 2 1 m *
m M
• 1 • Il • · • 1 · • » » # · 1 * 1 1 • 1 · 2 • · 35 861 69
1~r3 i R* Πτ Tr® I sp. cc.) lauom. I
I_I_I_I_I_I_I
I (2-klooripyrid-4-yyli) | CF3 I CHj I (öljy) I 3 I
5 I (6-klooripyrid-3-yyli) I CF3 I CH3 I (öljy) I 3 I
I Cl I Cl I CF3 I C2H5 I (öljy) I I
I CF3 I Cl I CF3 I C2H5 I (Öljy) I I
I CN | H I CF3 I C2H5 I 83-85 I I
I h I cn I cf3 I c2h5 I (öiJy) I I
I CH3 I CN I CF3 I C2H5 I 87-88 I I
10 If I cm I cf3 I c2h5 I <öijy> | |
I Cl I CN I cf3 I C2H5 I 106 I I
I Br I CM I CF3 I C2H5 I (öljy) | |
I CF3 I CN I cf3 I c2h5 I 120-121 I I
I CF3 I CN I CF3 I n-propyyli | 139-140 I I
I CF3 I CN I CF3 I isopropyyli I 99-101 I I
Ί5 I CF3 I CN I CF3 I n-butyyli | 100-102 I I
I CF3 I CN I CF3 I n-heksyyli I 84 I I
I CF3 I CN I CF3 I syklopropyyli | 119-120 I I
I CF3 I CN I CF3 I CH2CH2C6H5 I 116-113 I I
I CF3 I CN I CF3 I etynyyli | 121-123 I 4 I
I Cl I CN I CF3 I etynyyli | 116-117 | 4 I
20 I CH3O I CN I CF3 I etynyyli | 100-101 I 4 I
I Cl I N02 I CF3 I etynyyli | (öljy) | 4 |
If I CN I CF3 I I 92-94 I 4 I
I CF3 I CN I C2F5 I CH3 I 106-107 | |
I Cl I F I CF3 I isopropyyli I (öljy) I
I_j_!_j_!_I I
’·* 25 Huomautus 1 3
Valmistettu hapettamalla vastaava yhdiste, jossa R v.: on CH^S (välittömästi edeltävä yhdiste taulukossa), natrium- : : metaperjodaatilla samanlaisella menetelmällä kuin EP-paten- : tin nro 100 172 esimerkissä 5 selostettu.
30 Huomautus 2
Valmistettu hapettamalla vastaava yhdiste, jossa R3 _* : °n CH^S, m-klooriperbentsoehapolla samanlaisella menetelmäl- 'lä kuin EP-patentin nro 100 172 esimerkissä 6 selostettu.
36 86169
Huomautus 3 3 4 3-R -4-R -fenyyliryhmä korvataan nimetyllä heterosyk-lisellä ryhmällä.
Huomautus 4 5 Käytetty ketonilähtöaine oli trifluorimetyyli-2-tri- metyylisilyylietynyyliketoni (kp. 110—115°C), jolloin trime-tyylisilyyliryhmä poistettiin, kuten huomautuksessa 5 esimerkkiin 2 selostettiin.
Lähtöaineina käytettyjä ketoneja valmistettiin ylei-10 sellä menetelmällä, joka on selostettu julkaisussa Journal of the Chemical Society, 1956, sivu 835. Syklopentyylitri-fluorimetyyliketonin kiehumapiste oli 118-120°C.
Esimerkki 9
Esimerkissä 3 esitetty menettely toistettiin, paitsi 15 että pyridiini-2-tioli ja natriumhydridi korvattiin joko di-metyylisulfonilla ja n-butyyli-litiumilla (kuten esimerkissä 1) tai asetonitriilillä ja litium-di-isopropyyliamidilla. Täten saatiin vastaavasti 5-(3,4-dikloorifenyyli)-1-metyyli-sulfonyyli-3-trifluorimetyylipent-trans-4-en-3-oli, sp. 71°C 20 ja 5-(3,4-dikloorifenyyli)-l-syaani-3-trifluorimetyylipent-trans-4-en-3-oli, sp. 68°C.
Esimerkki 10
Esimerkissä 3 selostettu menettely toistettiin, paitsi että lähtöaineena käytettiin asetamidia pyridiini-2-tio-25 Iin asemesta. Tuote puhdistettiin kromatografiällä piihappo-geelipylväällä käyttäen petrolieetterin (kp. 60-80°C) ja etyyliasetaatin 3:2, tilavuus/tilavuus-seosta eluenttina ja : siten saatiin N-/4-(3,4-dikloorifenyyli)-2-hydroksi-3-tri- • f luorimetyylibut-trans-3-enyyli/asetamidi , sp. 94°C.
30 Esimerkki 11
Esimerkissä 3 selostettu menettely toistettiin, pait-• . si että käytettiin väkevää vesipitoista ammoniakkiliuosta pyridiini-2-tiolin ja natriumhydridin seoksen asemesta. Täten saatiin 1-amino-4-(3,4-dikloorifenyyli)-2-trifluorime-: 35 tyylibut-trans-3-en-2-oli, sp. 96°C.
37 861 69
Esimerkki 12
Pyridiiniä (0,053 g) ja metaanisulfonyylikloridia (0,05 ml) lisättiin peräkkäin sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 1-amino-4-(3,4-dikloorifenyyli)-2-trifluorimetyy-5 li-trans-3-en-2-olia (esimerkki 11; 0,2 g) metyleeniklori-dissa (2 ml), ja seosta sekoitettiin laboratoriolämpötilas-sa 30 minuuttia ja haihdutettiin sitten kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti piihappogeelipylväällä käyttäen eluenttina petrolieetterin (kp. 60-80°C) ja etyyliasetaatin 10 3:2, tilavuus/tilavuus-seosta ja täten saatiin N-/"4-(3,4-di- kloorifenyyli)-2-hydroksi-2-trifluorimetyylibut-trans-3-enyy-li/metaanisulfoniamidi, sp. 151°C.
Edellä selostettu menettely toistettiin käyttäen me-tyyliklooriformiaattia metaanisulfonyylikloridin asemesta.
15 Siten saatiin metyyli-N-/”4-(3,4-dikloorifenyyli) -2-hydroksi-2-trifluorimetyyli-but-3-enyyliykarbamaatti, sp. 132°C.
Esimerkki 13
Seosta, jossa oli 4-(3,4-dikloorifenyyli)-1-metyyli-sulfinyyli-1-metyylitio-2-trifluorimetyylibut-trans-3-en-2-20 olia (esimerkki 2; 0,3 g), trietyyliortoformiaattia (1,12 g), etanolia (5 ml) ja väkevää rikkihappoa (0,01 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen neljä tuntia, jäähdytettiin labora-toriolämpötilaan ja kaadettiin veteen (20 ml). Seosta uutettiin etyyliasetaatilla (20 ml) ja uute pestiin kyllästetyllä 25 vesipitoisella natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magne- siumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alennetussa painees-..· sa. Jäännös liuotettiin tetrahydrofuraaniin (5 ml), lisät- tiin 60-% :ista vesipitoista rikkihappoa (1 ml) ja liuos va-. : : pautettiin ilmasta ja kuumennettiin sitten palautusjäähdyt- : 30 täen argonatmosfäärissä yksi tunti. Lisättiin vettä (15 ml), seos uutettiin etyyliasetaatilla ja uute pestiin vedellä ja .·. : sitten kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella, ;·. kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kromatografi-*: 35 sesti piihappogeelipylväällä käyttäen eluenttina metyleeni- kloridin ja petrolieetterin (kp. 60-80°C) 3:2, tilavuus/ 38 8 6 1 69 tilavuus-seosta. Siten saatiin 4-(3,4-dikloorifenyyli)-2-hydroksi-2-trifluorimetyylibut-trans-3-en-1-oni öljynä.
Edellä selostettu menettely toistettiin käyttäen 6-(3,4-dikloorifenyyli)-3-metyylisulfinyyli-3-metyylitio-4-5 trifluori-metyyliheks-trans-5-en-4-olia (esimerkki 2) lähtöaineena ja siten saatiin 6-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydrok-si-4-trifluorimetyyliheks-trans-5-en-3-oni öljynä.
Esimerkki 14
Liuos, jossa oli 4-(3,4-dikloorifenyyli)-2-hydroksi-10 2-trifluorimetyylibut-trans-3-en-1-onia (esimerkki 13; 0,8 g) etanolissa (5 ml), lisättiin tiputtaen sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli natriumboorihydridiä (0,3 g) etanolissa (5 ml) ja seosta sekoitettiin laboratoriolämpötilassa kaksi tuntia, tehtiin happameksi vesipitoisella 2N-kloorivetyha-15 polla (1 ml) ja kaadettiin veteen (20 ml). Seos uutettiin etyyliasetaatilla ja uute pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti piihappogeelipylväällä 20 käyttäen eluenttina metyleenikloridin ja etyyliasetaatin 40:1, tilavuus/tilavuus-seosta. Täten saatiin 4-(3,4-dikloorifenyyli ) -2-trifluorimetyylibut-trans-3-eeni-1,2-dioli, sp. 162°C.
Edellä selostettu menettely toistettiin käyttäen joko 25 5-(3,4-dikloorifenyyli)-3-trif luorimetyylipent-trans-4-en- 2-onia (esimerkki 6) tai 6-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksi- 4-trifluorimetyyliheks-trans-5-en-3-onia (esimerkki 13) läh-; töaineina ja saatiin vastaavasti 5-(3,4-dikloorifenyyli)-3- : trifluorimetyylipent-trans-4-eeni-2,3-dioli, sp. 65°C ja - - 30 6-(3,4-dikloorifenyyli)-4-trifluorimetyyliheks-trans-5-eeni- 3,4-dioli, öljynä.
Esimerkki 15 "* ** Kaliumsyanidin ja 18-kruunu-6-:n kompleksia (0,002 g) lisättiin sekoituksenlaiseen liuokseen, jossa oli 1,1,1-35 trif luori-4-(3,4-dikloorifenyyl l) but-trans-3-en-2-onia (esi-merkki 1; 1 q) Lrimetyylisilyylisyanidissa (0,79 g) ja 39 8 6 1 6 9 seosta sekoitettiin laboratoriolärapötilassa yksi tunti ja haihdutettiin sitten kuiviin alennetussa paineessa. Jäännöksen liuos tetrahydrofuraanissa (2 ml) lisättiin kloorivedyn kyllästettyyn liuokseen metanolissa (50 ml) ja seosta sekoi-5 tettiin laboratoriolämpötilassa 17 tuntia ja kaadettiin sitten jääveteen. Seos uutettiin etyyliasetaatilla ja uute pestiin vedellä ja sitten kyllästetyllä vesipitoisella natrium-kloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistet-10 tiin kromatografisesti piihappogeelipylväällä käyttäen eluent-tina metyleenikloridin ja etyyliasetaatin 20:3, tilavuus/ti-lavuus-seosta. Siten saatiin 4-(3,4-dikloorifenyyli)-2-hydr-oksi-2-trifluorimetyylibut-trans-3-eeniamidi, sp. 149°C.
Esimerkki 16 15 Etikkahapon anhydridiä (0,2 g) ja pyridiiniä (0,15 g) lisättiin peräkkäin sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 4-(3,4-dikloorifenyyli)-2-hydroksi-2-trifluorimetyylibut-trans-3-eenihappoa (0,2 g) etyyliasetaatissa (5 ml), ja seosta sekoitettiin laboratoriolämpötilassa 17 tuntia ja 20 haihdutettiin sitten kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin (5 ml), lisättiin pyridiiniä (0,1 g) ja tionyylikloridia (0,15 g) ja seosta sekoitettiin laboratoriolämpötilassa yksi tunti. Sitten seoksen läpi johdettiin monometyyliamiinikaasua, kunnes se oli kyllästynyt 25 ja seosta sekoitettiin laboratoriolämpötilassa yksi tunti ja kaadettiin sitten veteen. Seos uutettiin metyleenikloridilla : : : ja uute pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridi- liuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin •.·. kuiviin alennetussa paineessa. Vesipitoista 2N-natriumhydrok- 30 sidiliuosta (0,2 ml) lisättiin jäännöksen sekoituksenalaiseen liuokseen etanolissa (5 ml) ja seosta sekoitettiin la-. . boratoriolämpötilassa 90 minuuttia, laimennettiin vedellä ; ‘ ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin kyllästetyllä ‘ vesipitoisella natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magne- 35 siumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alennetussa pai- neessa. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti piihappogee- 40 8 61 69 lipylväällä käyttäen eluenttina metyleenikloridin ja etyyliasetaatin 20:1, tilavuus/tilavuus-seosta. Täten saatiin 4-(3,4-dikloorifenyyli)-2-hydroksi-N-metyyli-2-trifluorime-tyylibut-trans-3-eeniamidia, sp. 165°C.
5 Edellä selostettu menettely toistettiin käyttäen di- metyyliamiinia monometyyliamiinin asemesta ja siten saatiin 4-(3,4-dikloorifenyyli)-2-hydroksi-N,N-dimetyyli-2-trifluo-rimetyylibut-trans-3-eeniamidi, sp. 168°C.
Lähtöaineena käytetty 4-(3,4-dikloorifenyyli)-2-hydr-10 oksi-2-trifluorimetyylibut-trans-3-eenihappo saatiin seuraavasti : Väkevää rikkihappoa (1 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli 4-(3,4-dikloorifenyyli)-2-hydroksi-2-trifluorimetyyli-but-trans-3-eeniamidia (esimerkki 15; 0,3 g) etanolissa 15 (20 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 24 tun tia, laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridi-liuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Vesipitoista 2N-natriumhydr-20 oksidiliuosta (0,7 ml) lisättiin jäännöksen sekoituksenalai-seen liuokseen etanolissa (10 ml) ja seosta sekoitettiin la-boratoriolämpötilassa 17 tuntia ja kaadettiin sitten veteen. Seos pestiin etyyliasetaatilla ja vesipitoinen kerros tehtiin happameksi vesipitoisella 2N-kloorivetyhapolla ja uu-25 tettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin kyllästetyllä vesi-pitoisella natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Siten saatiin jäljelle jääneenä kiinteänä aineena 4-(3,4-dikloorifenyyli) -2-hydroksi-2-trif luor ime tyyli but-trans-3-30 eenihappoa, joka käytettiin ilman enempää puhdistamista.
Esimerkki 17 t-butyyli-litiumia (1,1 ml 1,8-moolista liuosta di-etyylieetterissä) lisättiin tiputtaen liuokseen, jossa oli 1 : ’· trans-1-bromi-2-(3,4-dikloorifenyyli) syklopropaania (0,53 g) : 35 dietyylieetterin (18 ml) ja tetrahydrofuraanin (2 ml) seok- sessa, joka pidettiin -100°C:ssa ja seosta sekoitettiin tässä 41 86169 lämpötilassa yksi tunti. Liuos, jossa oli 1,1,1-trifluori-4-trimetyylisilyylibut-3-yn-2-onia (0,39 g) tetrahydrofu-raanissa (5 ml), lisättiin tiputtaen, seosta sekoitettiin -100°C:ssa kaksi tuntia ja lisättiin metanolin (1 ml) ja 5 vesipitoisen 2N-kloorivetyhapon (1 ml) seos. Seoksen annettiin lämmetä laboratoriolämpötilaan ja kaadettiin veteen ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alennetussa 10 paineessa. Tetra-n-butyyliammoniumfluoridia (0,16 g) lisättiin jäännöksen sekoituksenalaiseen liuokseen tetrahydrofu-raanissa (25 ml) ja seosta sekoitettiin laboratoriolämpöti-lassa neljä tuntia, laimennettiin vedellä (100 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin kyllästetyllä vesipi-15 toisella natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti piihappogeelipyl-väällä käyttäen eluenttina petrolieetterin (kp. 60-80°C) ja metyleenikloridin 11:9, tilavuus/tilavuus-seosta. Siten saa-20 tiin 2-/"2-( 3,4-dikloorifenyyli) syklopropyyliy-1 ,1 ,1-trif luo-ribut-3-yn-2-oli öljynä.
Lähtöaineena käytetty syklopropaani saatiin seuraavasti : kalium-t-butoksidia (5,1 g) lisättiin sekoituksen-: 25 alaiseen seokseen, jossa oli 3,4-dikloorifenyylietyleeniä ·': (6,1 g), bromoformia (8,9 g) ja petrolieetteriä (kp. 60- -·' 80°C; 100 ml), joka oli jäähdytetty -30°C:seen ja seosta .···. sekoitettiin tässä lämpötilassa 30 minuuttia, sitten labora- toriolämpötilassa 17 tuntia ja kaadettiin sitten veteen.
30 Seos uutettiin etyyliasetaatilla ja uute pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alennetussa - ί paineessa. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti piihappo- : geelipylväällä käyttäen eluenttina petrolieetteriä (kp.
: 35 40-60°C) ja täten saatiin 1,1-dibromi-2-(3,4-dikloorifenyy- li) syklopropaani öljynä.
42 86169 n-butyyli-litiumia (14,7 ml 1,6-moolista liuosta hek-saanissa) lisättiin tiputtaen edellä saadun syklopropaanin (8,1 g) sekoituksenalaiseen liuokseen tetrahydrofuraanissa (100 ml), joka pidettiin -100°C:ssa ja seosta sekoitettiin 5 tässä lämpötilassa 30 minuuttia. Lisättiin metanolin (2,5 ml) ja vesipitoisen 2N-kloorivetyhapon (2,5 ml) seos ja seoksen annettiin lämmetä laboratoriolämpötilaan ja kaadettiin sitten veteen. Seos uutettiin etyyliasetaatilla ja uute pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella, kui-10 vattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti piihappogeelipylväällä käyttäen petrolieetteriä (kp. 40-60°C) eluenttina. Siten saatiin trans-1-bromi-2-(3,4-dikloo-rifenyyli)syklopropaani, öljynä, joka käytettiin ilman enem-15 pää puhdistamista.
Esimerkki 18
Seosta, jossa oli 4-jodi-2-trifluorimetyylibentso-nitriiliä (1,65 g), bis(trifenyylifosfiini)palladium (Il)klo-ridia (0,07 g), kuprojodidia (0,01 g), 1-metyylisulfonyyli-20 2-trifluorimetyylibut-3-yn-2-olia (1,2 g) ja dietyyliamiinia (25 ml), sekoitettiin laboratoriolämpötilassa argonatmosfää-rissä neljä tuntia ja haihdutettiin sitten kuiviin. Jäännös puhdistettiin äkki-kromatografiällä piihappogeeli (Merck 9385) -pylväällä käyttäen eluenttina etyyliasetaatin ja pet-• 25 rolieetterin (kp. 60-80°C) 1:1, tilavuus/tilavuus-seosta ja tuote kiteytettiin petrolieetterin (kp. 60-80°C) ja etyyli-. asetaatin 4:1, tilavuus/tilavuus-seoksesta. Siten saatiin .·*. 4-(4-syaani-3-trifluorimetyylifenyyli)-1-metyylisulfonyyli- - - 2-trifluorimetyylibut-3-yn-2-oli, sp. 134-136°C.
Y.’ 30 Lähtöaineena käytetty 1-metyylisulfonyyli-2-trifluo- rimetyylibut-3-yn-2-oli saatiin seuraavasti: n-butyyli-litiumia (10,6 ml 1,6-moolista liuosta '· 1 heksaanissa) lisättiin tiputtaen liuokseen, jossa oli dime- ·. tyylisulfonia (1,6 g) tetrahydrofuraanissa (50 ml) ja joka 35 pidettiin -20°C:ssa argonatmosfäärissä ja seosta sekoitet-tiin tässä lämpötilassa yksi tunti ja jäähdytettiin sitten # · · • · * « « 43 8 61 69 -78°C:seen. 1, 1,1-trifluori-4-trimetyylisilyylibut-3-yn-2-onin (3,0 g) liuos tetrahydrofuraanissa (10 ml) lisättiin tiputtaen ja seosta sekoitettiin -78°C:ssa 90 minuuttia. Lisättiin vettä (0,5 ml) ja seoksen annettiin lämmetä labo-5 ratoriolämpötilaan ja haihdutettiin sitten kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin äkki-kromatografiällä piihappogeeli (Merck 9385) -pylväällä käyttäen eluenttina etyyliasetaatin ja petrolieetterin (kp. 60-80°C) 1:1, tilavuus /tilavuus-seosta . Siten saatiin 1-metyylisulfonyyli-2-10 trifluorimetyyli-4-trifluorimetyylisilyylibut-3-yn-2-oli, sp. 61-64°C.
Kaliumhydroksidin (0,5 g) liuos vedessä (0,5 ml) lisättiin edellä saadun yhdisteen (1,5 g) sekoituksenalaiseen liuokseen metanolissa (10 ml) ja seosta sekoitettiin labora-15 toriolämpötilassa 10 minuuttia ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös saatettiin äkki-kromatografiaan piihappogeeli (Merck 9385) -pylväällä käyttäen eluenttina etyyliasetaatin ja petrolieetterin (kp. 60-80°C) 1:1 tilavuus/tilavuus-seos-ta. Tuote kiteytettiin tolueenista ja siten saatiin 1-me-20 tyylisulfonyyli-2-trifluorimetyylibut-3-yn-2-oli, sp. 89-91 °C.
Esimerkki 19
Liuosta, jossa oli 4-(4-syaani-3-trifluorimetyyli-fenyyli) -l-metyylisulfonyyli-2-trif luorimetyylibut-3-yn-2-l I 25 olia (esimerkki 18; 0,5 g) ja kaliumhydroksidia (0,015 g) metanolissa (20 ml), ravisteltiin 5-%:isen palladium/hiili-; ; katalyytin kanssa (0,025 g) vetyatmosfäärissä laboratorio- '·*** lämpötilassa, kunnes vedyn vastaanotto loppui. Seos suoda- ^ tettiin, suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytet- 30 tiin tolueenista. Siten saatiin 4-(4-syaani-3-trifluorime-tyylifenyyli)-l-metyylisulfonyyli-2-trifluorimetyylibut-cis-3-en-2-oli, sp. 124-125°C.

Claims (5)

44 86 1 69
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) 5 R4 (—A—) X-CR7R8-OH I yy R3 R2 10 jossa X:llä on kaava CH, -CR5=CR6-, -CeC- tai -CR5-CR6- rengas A on fenyyli, pyridyyli, kinolyyli tai tienyyli;
15 R2, R3 ja R4, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat jokainen elektroneja puoleensa vetävä substituentti, joka on valittu ryhmästä halogeeni, nitro, syaani ja tri-fluorimetyyli ja alkyylitio, alkyylisulfinyyli ja alkyyli-sulfonyyli, joissa kussakin on korkeintaan 6 hiiliatomia, 20 tai jokainen on vety tai alkyyli, alkoksi tai dialkyyli-amino, joissa on korkeintaan 6 hiiliatomia, edellyttäen, että kun rengas A on fenyyli, ainakin yksi radikaaleista R2, R3 ja R4 on elektroneja puoleensa vetävä substituentti; R5 ja R6, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, merkit-25 sevät vetyä tai alkyyliä, jossa on korkeintaan 6 hiiliato mia; R7 on halogeenialkyyli, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia; ja R8 on karbamoyyli, alkyyli, sykloalkyyli, alkenyyli, alky-30 nyyli, halogeenialkyyli, halogeenialkenyyli, halogeeni- alkynyyli tai alkanoyyli, joissa kussakin on korkeintaan 6 M hiiliatomia, tai alkyylikarbamoyyli tai dialkyylikarbamo- yyli, joissa kussakin alkyylissä on korkeintaan 6 hiili-. atomia, tai R8 on alkyyli tai alkenyyli, joissa kummas- ... 35 sakin on korkeintaan 6 hiiliatomia ja joilla on yksi tai « 86169 usempia substituentteja, jotka on valittu ryhmästä syaani, karbamoyyli, amino ja hydroksi, alkanoyyli, alkoksi, al-kyylitio, alkenyylitio, alkyylisulfinyyli, alkenyylisulfi-nyyli, alkyylisulfonyyli, alkenyylisulfonyyli, alkanoyyli-5 amino, alkoksikarbonyyliamino ja alkyylisulfoniamido, joissa kussakin on korkeintaan 6 hiiliatomia, ja dialkyy-lisulfamoyyli, jonka kummassakin alkyylissä on korkeintaan 6 hiiliatomia, aryyli, aryylitio, aryylisulfinyyli ja aryylisulfonyyli, joissa aryyliryhmä on fenyyli, tolyyli, 10 fluorifenyyli, kloorifenyyli, nitrofenyyli, metyylitiofe- nyyli, metyylisulfonyylifenyyli, karbamoyylifenyyli, aset-amidofenyyli tai dimetyyliaminofenyyli, ja heterosyklyy-litio, heterosyklyylisulfinyyli ja heterosyklyylisulfo-nyyli; jolloin R8:ssa oleva heterosyklinen radikaali on 5-15 tai 6-jäseninen heterosykli, joka sisältää 1, 2 tai 3 heteroatomia, joista kukin on typpi tai rikki, ja joka heterosykli on yksittäinen rengas tai fuusioitunut yhteen tai kahteen fenyylirenkaaseen tai toiseen edellä määriteltyyn heterosykliseen renkaaseen ja joka heterosykli on 20 substituoimaton tai substituoitu edellä määritellyillä radikaaleilla R2, R3 ja R4 tai siinä voi myös olla yksi tai useampi hydroksi-, merkapto- tai aminosubstituentti, tai R8:lla on kaava
25 -C—B—4-R4 R2 R3 jossa rengas B on fenyyli ja jossa radikaaleilla R2, R3 ja 30 R4 on mikä tahansa edellä esitetyistä merkityksistä, tai B on pyridyyli tai tiatsolyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu halogeeni- tai trifluorimetyylisubstituentil-: : ' la, tai 1,3-ditian-2-yyli, tunnettu siitä, että ‘.. 35 a) alkeenin valmistamiseksi, jossa X on -CR5 = CR6-, 46 86169 saatetaan yhdiste, jolla on kaava (II) R4-f-A-4 CR5=CR6-COR7 II 7x
5 R3 R2 jossa A, R2, R3, R4, R5, R6 ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan organometalliyhdisteen kanssa, jolla on kaava R8-M, jossa R8 tarkoittaa samaa kuin edellä ja M on 10 metallinen ryhmä; tai b) alkeenin valmistamiseksi, jossa X on -CR5=CR6- ja R8:lla on kaava -CH2R9, saatetaan epoksidi, jolla on kaava (III)
15 R4—(— A—) CR5=CR6-CR7-^lJcH2 III YY R3 R2 jossa A, R2, R3, R4, R5, R6 ja R7 tarkoittavat samaa kuin 20 edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R9-H, jossa R9 on sellainen, että -CH2R9:lle saadaan merkitys, joka edellä esitettiin R8:lle; tai c) alkeenin valmistamiseksi, jossa R5 on vety ja X on -CH=CR6-, dehydratoidaan yhdiste, jolla on kaava (IV) 25 / \ R4-f- A —4— CHOH CHR6CR7R8-OH IV HX R3 R2 1 jossa A, R2, R3, R4, r5, r6, R7 ja R8 tarkoittavat samaa kuin edellä; tai ‘ d) alkeenin valmistamiseksi, jossa X on -CR5=CR6-, : saatetaan yhdiste, jolla on kaava (V) 47 86 1 69 R4 ί— A —A—COR5 V mK, R3 R2 5 jossa A, R2, R3, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R7COR8 10 jossa R7 ja R8 tarkoittavat samaa kuin edellä; tai e) sykloalkyleenijohdannaisen valmistamiseksi, jossa X on /CH2 < \ ,
15 -CR-CR-, saatetaan yhdiste, jolla on kaava (VI) R4—f- A —4-CR5--CR6-M VI VV
20 R3 R2 jossa A, R2, R3, R4, R5, R6 ja M tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava .·. 25 R7C0R8 jossa R7 ja R8 tarkoittavat samaa kuin edellä; tai f) alkyynin valmistamiseksi, jossa X on -CsC-, saatetaan yhdiste, jolla on kaava (VII) : äo / n R - J·—· A - ) Z VX X ^ YV : ; : R3 R2 ... 35 jossa A, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on 48 8 61 69 korvautuva ryhmä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava HChC-CR7R8OH 5 jossa R7 ja R8 tarkoittavat samaa kuin edellä; tai g) alkeenin valmistamiseksi, jossa X on -CR5=CR6- ja R8 on karbamoyyli, saatetaan yhdiste, jolla on kaava (II) 10 r4-(—a H-CR5=CR6-C0R7 II jossa A, R2, R3, R4, R5, R6 ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan trialkyylisilyylisyanidin kanssa, jonka 15 jokaisessa alkyylissä on korkeintaan 6 hiiliatomia, ja hydrolysoidaan näin saatu syanidi tavanomaisella tavalla; minkä jälkeen yhdiste, jossa X on -ChC-, voidaan pelkistää vastaavaksi yhdisteeksi, jossa X on -CH=CH-; ja minkä jälkeen 20 i) yhdiste, jossa R®:lla on amino-substituentti, voidaan asyloida antamaan vastaava yhdiste, jossa R8:lla on alkanoyyliamino-, alkoksikarbonyyliamino- tai alkyylisul-foniamido-substituentti; ii) yhdiste, jossa R8 on alkyyli, joka sisältää 25 alkyylitio- ja alkyylisulf inyyli-substituentin samalla hiiliatomilla, voidaan muuttaa vastaavaksi yhdisteeksi, jossa tämä hiiliatomi on karbonyyliryhmä; lii) yhdiste, jossa R8 on alkanoyyli tai on alkyyli, joka on substituoitu alkanoyylillä, voidaan pelkistää vas-30 taavaksi yhdisteeksi, jossa R8 on hydroksialkyyli; tai iv) yhdiste, jossa R8 on alkynyyli, voidaan muuttaa : vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R8 on alkanoyyli, hydratoi- malla tavanomaisin menetelmin; tai , v) yhdiste, jossa yksi tai useampi radikaaleista « · f 1 R2, R3, R4 ja substituentti R8:ssa on alkyylisulfinyyli tai 49 8 61 6 9 alkyylisulfonyyli tai substituentti R8:ssa on alkenyylisul-finyyli, aryylisulfinyyli, alkenyylisulfonyyli, aryylisul-fonyyli, heterosyklyylisulfinyyli tai heterosyklyylisul-fonyyli, voidaan valmistaa hapettamalla vastaava yhdiste, 5 jossa yksi tai useampi radikaaleista R2, R3, R4 ja substituentti R8:ssa on vastaavasti alkyylitio, alkenyylitio, aryylitio tai heterosyklyylitio, tai vi) yhdiste, jossa R8 on karbamoyyli, voidaan hydrolysoida vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R8 on karboksi, joka 10 yhdiste voidaan muuttaa tavanomaisella amidoinnilla yhdisteeksi, jossa R8 on alkyylikarbamoyyli tai dialkyylikarba-moyyli, joissa kussakin alkyylissä on korkeintaan 6 hiili-atomia.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että X on -CR5=CR6-, rengas A on fenyyli, 1 tai 2 (samanlaisia tai erilaisia) radikaaleista R2, R3 ja R4 on fluori, kloori, syaani, trifluorimetyyli tai nitro, jolloin muut radikaaleista R2, R3 ja R4 ovat vety, R5 ja R6 ovat kumpikin vety, R7 on trifluorimetyyli, pen-20 tafluorietyyli, heptafluoripropyyli, kloorimetyyli tai di-kloorimetyyli, R8 on metyyli, etyyli, n-propyyli, isopro-pyyli, n-butyyli, syklopropyyli, syklopentyyli, trifluori-metyyli, kloorimetyyli, dikloorimetyyli, etynyyli, kloori-... etynyyli, asetyyli tai propionyyli tai on metyleeni 25 (-CH2)-, joka on substituoitu syaanilla, hydroksilla, kar- bamoyylillä, formyylillä, asetyylillä, alkyylitiolla, alk-enyylitiolla, alkyylisulfonyylillä tai alkenyylisulfenyy-lillä, joissa kussakin on korkeintaan 6 hiiliatomia, fe-nyylitiolla tai fenyylisulfonyylillä, joka itse on substi-30 tuoimaton tai jolla on fluori-, kloori-, nitro-, karbamoyyli-, asetamido-, metyylitio- tai metyylisulfonyylisubs-tituentti tai sillä on kaava -CH2SR9, jossa R9 on pyridyyli, : kinolyyli, pyrimidinyyli, purinyyli, pyratsolipyrimidinyy- · li, tiatsolyyli, imidatsolyyli tai triatsolyyli, joista 35 jokainen on substituoimaton tai on hydroksi-, merkapto-. so 8 6 1 6 9 amino-, kloori-, trifluorimetyyli- tai metyylisubstituoi-tu, ja -CR5=CR6-ryhmä on trans-konfiguraatiossa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on trans-CH=CH-, rengas A 5 on 3,4-dikloorifenyyli, 3-kloori-4-syaanifenyyli, 3-kloo-ri-4-fluorifenyyli, 4-kloori-4-syaanifenyyli, 3-kloori-4-fluorifenyyli, 4-kloori-3-trifluorimetyylifenyyli, 4-syaa-nifenyyli, 4-syaani-3-fluorifenyyli, 4-syaani-3-trifluori-metyylifenyyli tai 4-fluori-3-trifluorimetyylifenyyli, R7 10 on trifluorimetyyli ja R8 on etyyli, etynyyli, syaanime- tyyli, 1-syaanietyyli, asetyyli, metyylisulfonyylime-tyyli, p-metyylisulfonyylifenyylisulfonyylimetyyli tai pyrid-2-yylisulfonyylimetyyli tai sillä on kaava -CH2SR9, jossa R9 on m-metyylitiofenyyli, pyrid-4-yyli, pyrimid-2-15 yyli, 4,6-dimetyylipyrimid-2-yyli, purin-6-yyli, lH-pyr- atsoli[3,4-d]pyrimidin-4-yyli, imidatsol-2-yyli, 1-metyyli-imidatsol-2-yyli, 7-kloorikinolin-4-yyli tai 7-trifluorimetyylikinolin-4-yyli.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on valittu ryhmästä: 5-( 3,4-dikloorifenyyli )-3-hydroksi-3-trif luorimetyylipent-trans-4-en-2-oni; 5-( 3,4-dikloorifenyyli )- ja 5-( 4-syaani-3-trif luorimetyy-25 lifenyyli)-3-trifluorimetyylipent-trans-4-en-l-yn-3-oli; 5-(4-syaanifenyyli)- ja 5-(4-syaani-3-trifluorimetyylife-nyyli )-3-hydroksi-3-trifluorimetyyli-pent-trans-4-eeninit-·' riili; 4- (3-kloori-4-fluorifenyyli-, 4-syaanifenyyli-, 4-syaani- 30 3-trifluorimetyylifenyyli-,4-kloori-3-trifluorimetyylife- nyyli- ja 4-fluori-3-trifluorimetyylifenyyli)-1-metyyli-sulfonyyli-2-trifluorimetyylibut-trans-3-en-2-oli; 5- (3,4-dikloorifenyyli)-3-hydroksi-2-metyyli-3-trifluori- .· . metyylipent-trans-4-eeninitriili; ’ - 35 4-( 3, 4-dikloorifenyyli )-1-( pyrid-4-yylitio)-2-tri f luorime- i si 86169 tyylibut-trans-3-en-2-oli; 4-(3, 4-dikloorifenyyli )-1-(pyrimidin-2-yylitio) -2-trifluo-rimetyylibut-trans-3-en-2-oli; ja 4-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(pyrid-2-yylisulfonyyli)-2-tri-5 fluorimetyylibut-trans-3-en-2-oli.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on valittu ryhmästä: 4- ( 4-syaani-3-trifluorimetyylifenyyli )-1-( 7-kloorikinolin- 10 4-yylitio)-, 1-(7-trifluorimetyylikinolin-4-yylitio)-, 1- (pyrimidin-2-yylitio)-, 1-(4,6-dimetyylipyrimidin-2-yyli- tio)-, l-(purin-6-yylitio)-, 1-(lH-pyratsol[3,4-d]pyrimid-in-4-yylitio)-1-(imidatsol-2-yylitio)- ja 1-(1-metyyli-imidatsol-2-yylitio)-2-trif luorimetyylibut-trans-4-en-2-15 oli; 5- (3,4-dikloorifenyyli)- ja 5-(4-syaani-3-trifluorimetyy-lifenyyli)-3-trifluorimetyylipent-trans-3-en-2-oli; 4- (3-kloori-4-syaanifenyyli )-l-(m-metyylitiofenyyli ) tio-2-trifluorimetyylibut-trans-3-en-2-oli; ja 20 4-(3-kloori-4-syaanifenyyli)-l-(p-metyylisulfonyylifenyy- lisulfonyyli)-2-trifluorimetyylibut-trans-3-en-2-oli. 52 8 6 ί 6 9
FI850888A 1984-03-07 1985-03-05 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva fenyl-, pyridyl-, kinolyn- eller tienylsubstituerade alken-, alkyn- eller cykloalkylenderivat. FI86169C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8406000 1984-03-07
GB848406000A GB8406000D0 (en) 1984-03-07 1984-03-07 Olefine derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI850888A0 FI850888A0 (fi) 1985-03-05
FI850888L FI850888L (fi) 1985-09-08
FI86169B true FI86169B (fi) 1992-04-15
FI86169C FI86169C (fi) 1992-07-27

Family

ID=10557733

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI850888A FI86169C (fi) 1984-03-07 1985-03-05 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva fenyl-, pyridyl-, kinolyn- eller tienylsubstituerade alken-, alkyn- eller cykloalkylenderivat.

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4873329A (fi)
EP (1) EP0154528B1 (fi)
JP (1) JPH0761965B2 (fi)
AT (1) ATE70256T1 (fi)
AU (1) AU566981B2 (fi)
CA (1) CA1269104A (fi)
DE (1) DE3584842D1 (fi)
DK (1) DK104885A (fi)
ES (2) ES8701139A1 (fi)
FI (1) FI86169C (fi)
GB (1) GB8406000D0 (fi)
GR (1) GR850499B (fi)
HU (1) HU195755B (fi)
IE (1) IE58336B1 (fi)
IL (1) IL74486A (fi)
NO (1) NO164294C (fi)
NZ (1) NZ211304A (fi)
PT (1) PT80075B (fi)
ZA (1) ZA851268B (fi)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8504093D0 (en) * 1985-02-18 1985-03-20 Ici Plc Alkene alkyne/cycloalkylene derivatives
DE3434946A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
US4971996A (en) * 1987-03-11 1990-11-20 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Hydroxystyrene compounds which are useful as tyrosine kinase inhibitors
US5089516A (en) * 1987-03-11 1992-02-18 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha 1-phenyl-3,5-pyrazolidinedione hydroxystyrene compounds which have tyrosine kinase inhibiting activity
US5202341A (en) * 1987-03-11 1993-04-13 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Hydroxystyrene compounds having tyrosine kinase inhibiting activity
GB8925850D0 (en) * 1989-11-15 1990-01-04 Wiggins Teape Group Ltd Record material
US5420128A (en) * 1990-10-09 1995-05-30 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives, method of manufacturing the same, and androgen inhibitor
GB9214120D0 (en) * 1991-07-25 1992-08-12 Ici Plc Therapeutic amides
GB9206132D0 (en) * 1992-03-20 1992-05-06 Wiggins Teape Group Ltd Record material using vinyl carbinol formers
IL105558A (en) * 1992-05-18 1998-04-05 Zeneca Ltd Tertiary carbinols with channel activity potassium process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5264619B1 (en) * 1993-01-15 1996-05-14 Cosmos Pharm Corp Anti-androgenic cyclo and bicyclo alkenes
GB9305295D0 (en) * 1993-03-15 1993-05-05 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
US5817647A (en) * 1993-04-01 1998-10-06 Merrell Pharmaceuticals Inc. Unsaturated acetylene phosphonate derivatives of purines
GB9310095D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
GB9911238D0 (en) * 1999-05-15 1999-07-14 Zeneca Ltd Therapeutic use
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
ATE346058T1 (de) 2002-01-14 2006-12-15 Boehringer Ingelheim Pharma Glucocorticoid mimetika, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische formulierungen sie enthaltend und verwendungen davon
CA2477764A1 (en) * 2002-03-26 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
MXPA04009329A (es) 2002-03-26 2005-01-25 Boehringer Ingelheim Pharma Mimeticos de glucocorticoides, metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas y usos de los mismos.
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE60322713D1 (de) 2002-08-21 2008-09-18 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte dihydrochinoline als glucocorticoid-mmimetika,verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zubereitungen und deren verwendung
JP4373926B2 (ja) 2003-01-03 2009-11-25 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド １−プロパノール及び１−プロピルアミン誘導体ならびにグルココルチコイドリガンドとしての使用
UY28526A1 (es) 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
US7507843B2 (en) 2003-10-16 2009-03-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US7795272B2 (en) 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
JP2008525525A (ja) 2004-12-27 2008-07-17 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメティクス、その製法、医薬組成物及び使用
CN101547909A (zh) 2006-12-06 2009-09-30 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 糖皮质激素模拟物、其制备方法、药物组合物及其用途
WO2008121081A2 (en) 2007-03-30 2008-10-09 Institut 'jozef Stefan' A process for the synthesis of nanotubes and fullerene-like nanostructures of transition metals dichalcogenides, quasi one-dimensional structures of transition metals and oxides of transition metals
AU2009256289A1 (en) 2008-06-06 2009-12-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2012177813A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
BR112015014089A2 (pt) * 2012-12-19 2017-07-11 Dow Agrosciences Llc composições pesticidas e processos relacionados às mesmas
NZ708820A (en) 2012-12-19 2018-10-26 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
US9212164B2 (en) 2012-12-19 2015-12-15 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
MX2015008072A (es) 2012-12-19 2016-04-21 Dow Agrosciences Llc Composiciones plaguicidas y los procedimientos relacionados con las mismas.
CN103965059B (zh) * 2013-02-06 2017-12-22 上海科胜药物研发有限公司 一种制备(1r,2s)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙胺的方法
TWI667224B (zh) 2014-06-09 2019-08-01 美商陶氏農業科學公司 殺蟲組成物及與其相關之方法
JP6923535B2 (ja) 2016-01-25 2021-08-18 コルテバ アグリサイエンス エルエルシー 農薬の効用を有する分子、ならびにこれに関連する中間体、組成物、及びプロセス
TWI780112B (zh) 2017-03-31 2022-10-11 美商科迪華農業科技有限責任公司 具有殺蟲效用之分子，及其相關之中間物、組成物暨方法
CN113307724B (zh) * 2021-03-18 2022-06-17 海南大学 一种1-三氟甲基肉桂醇衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2240201B1 (fi) * 1973-08-10 1976-09-17 Anvar
US4070374A (en) * 1975-06-16 1978-01-24 Givaudan Corporation Process for the preparation of aryl substituted aldehydes, ketones and alcohols
JPS6044294B2 (ja) * 1976-04-15 1985-10-02 帝国臓器製薬株式会社 アニリド誘導体
EP0002309B1 (en) * 1977-10-12 1982-12-01 Imperial Chemical Industries Plc Acylanilides, process for their manufacture and pharmaceutical and veterinary compositions containing them
US4191775A (en) * 1977-12-15 1980-03-04 Imperial Chemical Industries Limited Amide derivatives
US4139561A (en) * 1978-02-27 1979-02-13 Gulf Research & Development Company Novel substituted amino-aromatic acetylenes and their method of preparation
JPS55108796A (en) * 1979-02-14 1980-08-21 Matsushita Electric Ind Co Ltd Device for inserting component
AU542623B2 (en) * 1980-05-16 1985-02-28 Bayer Aktiengesellschaft 1-hydroxyethyl-azole derivatives
NZ197008A (en) * 1980-05-22 1984-10-19 Ici Ltd Acylanilide derivatives and pharmaceutical compositions
DE3175673D1 (en) * 1980-11-19 1987-01-15 Ici Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them
GB8504093D0 (en) * 1985-02-18 1985-03-20 Ici Plc Alkene alkyne/cycloalkylene derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
GR850499B (fi) 1985-04-23
NZ211304A (en) 1988-02-12
PT80075A (en) 1985-04-01
DK104885D0 (da) 1985-03-07
EP0154528A2 (en) 1985-09-11
FI86169C (fi) 1992-07-27
ES541044A0 (es) 1986-11-16
EP0154528B1 (en) 1991-12-11
ES8706596A1 (es) 1987-07-01
HU195755B (en) 1988-07-28
GB8406000D0 (en) 1984-04-11
IE850398L (en) 1985-09-07
ZA851268B (en) 1985-12-24
HUT38087A (en) 1986-04-28
NO164294C (no) 1990-09-19
DE3584842D1 (de) 1992-01-23
IE58336B1 (en) 1993-09-08
EP0154528A3 (en) 1989-01-04
JPS60237033A (ja) 1985-11-25
CA1269104A (en) 1990-05-15
JPH0761965B2 (ja) 1995-07-05
IL74486A (en) 1991-03-10
US5032592A (en) 1991-07-16
FI850888L (fi) 1985-09-08
IL74486A0 (en) 1985-06-30
PT80075B (pt) 1987-09-30
NO164294B (no) 1990-06-11
US4873329A (en) 1989-10-10
IE57973B1 (en) 1993-06-02
ATE70256T1 (de) 1991-12-15
FI850888A0 (fi) 1985-03-05
ES555614A0 (es) 1987-07-01
AU3944685A (en) 1985-10-10
DK104885A (da) 1985-09-08
AU566981B2 (en) 1987-11-05
ES8701139A1 (es) 1986-11-16
NO850887L (no) 1985-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI86169B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva fenyl-, pyridyl-, kinolyn- eller tienylsubstituerade alken-, alkyn- eller cykloalkylenderivat.
JP2693957B2 (ja) レチン酸活性を有するエチニル複素環化合物
KR840002434B1 (ko) 이미다졸 유도체의 제조방법
HUT65822A (en) Process for producing substituted pyrazoles and pharmaceutical preparations containing them
FI86847B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-fenyl-but-3-en-2-olderivat.
RO109648B1 (ro) Derivati 1 h-1,2,4-triazol,procedee pentru prepararea acestora,intermediari pentru realizarea procedeelor si metoda pentru tratarea sau prevenirea infectiei fungice
JPH09507226A (ja) レチノイド様生物学的活性を有する［４−（１，２−エポキシシクロヘキサニル）ブタ−３−エン−１−イニル］芳香族および複素環酸並びに誘導体
US5541203A (en) Triazole antifungal agents
US20090137564A1 (en) 5-[(3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino]-1H-quinolin-2-ones, A Process for Their Production and Their Use as Anti-inflammatory Agents
SK73998A3 (en) Compounds
KR830002451B1 (ko) 이미다졸릴 비닐 에테르의 제조방법
HUT53073A (en) Process for producing substituted indole, benzofurane and benzothiophene derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
FR2649612A1 (fr) Medicaments a base de derives de 1h-benzoxadiazine-4,1,2 nouveaux derives et leurs procedes de preparation
EP0151477A2 (en) 1H-Imidazole derivatives, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
EP0586405B1 (de) NEUE IN 4-STELLUNG DURCH ARYL ODER N-HETEROARYL SUBSTITUIERTE 2H-BENZO[b]PYRAN-DERIVATE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG SOWIE DIE VERBINDUNGEN ENTHALTENDE ZUBEREITUNGEN
FR2615855A1 (fr) Nouveaux methoxy-5 alcoyl ammonium tetrahydrofuranes et tetrahydrothiophenes ainsi que leur procede de preparation
JPS606653A (ja) 抗高コレステロ−ル血症活性を有する５−チアアルカン酸誘導体
JPH01102066A (ja) 抗糸状菌剤
US4272545A (en) Derivatives of thienyl- and furyl-substituted N-butyl and N-phenyl imidazoles
US5236953A (en) Alkene, alkyne or cycloalkylene derivatives
JPH0692301B2 (ja) カルビノロイミダゾール抗炎症剤
EA002142B1 (ru) Триазольные соединения, обладающие противогрибковой активностью, предназначенные для применения в области медицины и ветеринарии
JPH0331198B2 (fi)
JPH07188223A (ja) オキサチアン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: ZENECA LIMITED

FG Patent granted

Owner name: ZENECA LIMITED

MA Patent expired