FI80876C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2,5-pyrrolidindionderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2,5-pyrrolidindionderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80876C FI80876C FI852990A FI852990A FI80876C FI 80876 C FI80876 C FI 80876C FI 852990 A FI852990 A FI 852990A FI 852990 A FI852990 A FI 852990A FI 80876 C FI80876 C FI 80876C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acid addition
- acceptable acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Materials For Photolithography (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Treatment Of Water By Ion Exchange (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Suspension Of Electric Lines Or Cables (AREA)
- Professional, Industrial, Or Sporting Protective Garments (AREA)
Description
1 80876
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,5-pyr-rolidiinidionijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten 2,5-5 pyrrolidiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hy väksyttävien happoadditiosuolojen valmistusta, (CH2>n | (i) 15 jossa kaavassa n on 2 tai 3 ja Rj ja R2 tarkoittavat n-pro-pyyliä tai isopropyyliä tai Rx ja R2 muodostavat yhdessä N-20 atomin kanssa 2,6-dimetyyli-l-piperidinyyliryhmän. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia antiarytmisinä aineina, joilla on vähäisiä antikolinergisiä sivuvaikutuksia.
US-patentissa 2 666 060 kuvataan yhdisteitä, joiden kaava on
25 H
w 30 N-CH9-CH, I 2 3 ch2-ch3 35 ja nämä yhdisteet esitetään välituotteiksi ganglionisesti 2 80876 salpaaville aineille. Julkaisussa J. Pharm. Sciences 59, 1028 (1970) esitetään N-metyylijohdannaiset kouristuksia ehkäiseviksi aineiksi. Julkaisussa Helv. Chim. Acta 35, 1235 (1952) kuvataan yhdisteitä, joilla on kaava 10 ri-CH^-CHo ch2-ch3
Nyt on havaittu, että kaavan I mukaiset yhdisteet 15 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuo- lat ovat tehokkaita antiarytmisiä aineita, joilla on vähäinen antikolinerginen vaikutus.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa 20 sitne, että yhdiste, ^C1
f-^ CN
(o V? CH2—Ϊ och3 \-/ <CH2)n o 25 | /\ (II> R1 R2 30 jossa n, R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, syklisoi-daan käsittelemällä hapolla.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja käytettävien lähtöaineiden valmistusta voidaan kuvata seuraavalla reaktio-kaaviolla: 3 80876
Kaavio 1 A"<C1 /Rl (Q/~CH 2"CN + C1-(CH2>n-NNv /ΝάΝΕ2 R2 y Tolueeni
H
' ' (CHn)„ + Br-C-C-OCHo
I H S
/N\ R1 R2
LDA
THF
>/ "78° ^Q^-C-CH2-C-°CH3 <CH2>n °
: . : N
/ \ V R1 r2 h2so4 Ψ O .H .Cl Ι«2'η /"\ • R1 r2 4 80876
Kaavan I mukaiset yhdisteet formuloidaan tavanomaiseksi annosmuodoiksi, kuten tableteiksi, kapseleiksi ja ruiskeiksi.
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja muodostuu 5 kaavan I mukaisesta yhdisteestä mineraalihappojen ja orgaanisten happojen, kuten rikki-, suola-, vetybromidi-, vetyjodidi-, fosfori-, typpi-, sulfiini-, sulfoni-, to-lueenisulfoni-, etikka-, bentsoe-, fumaari-, meripihkaha-pon ja sen kaltaisten kanssa.
10 Kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutus on osoitet tu seuraavissa kokeissa.
Mahdolliset antikolinergiset sivuvaikutukset mää-rittettiin mittaamalla yhdisteen kyky sitoa muskariinire-septorit rotan aivohomogenaatissa. Urospuoliset Charles 15 River CD -rotat, jotka painoivat 200 - 250 g, tapettiin katkaisemlla niiltä niska, aivot irrotettiin ja pikkuaivot heitettiin pois. Jäljelle jäänyt kudos homogenoitiin 30 tilavuusosaan 0,32 sakkaroosia teflonlasihomogenisaatto-rilla. Raakahomogenaattia lingottiin 4°C:ssa 10 minuuttia 20 100 x g:n voimalla. Pinnalla oleva fraktio homogenoitiin uudelleen ja käytettiin ilman lisäpuhdistusta membraanire-septoripreparaattina kokeessa. Jokainen koeputki sisälsi 50 μΐ membrraanipreparaattia ja 20 μΐ radioligandia, 3H-kinuklidinyylibentsylaattia 30, 2 Ci/mmol, (3H-QNB). Tutkit-25 tavat yhdisteet suspendoitiin 100-prosenttiseen etanoliin,
laimennettiin edelleen 0,05 M natrium-kaliumfosfaattipus-kurilla (pH 7,4) sopiviksi pitoisuuksiksi ja 20 μΐ tätä liuosta lisättiin 3H-QNB-preparaattia sisältäviin putkiin. Lopullinen tilavuus 2,0 ml/putki säädettiin lisäämällä 30 tarvittavat määrät natrium-kaliumfosfaattipuskuria (pH
7,4). Kukin lääkepitoisuus ja vertailunäyte tutkittiin kolmena rinnakkaismäärityksenä.
Reaktio käynnistettiin lisäämällä 0,15 nM 3H-QNB ja inkuboimalla putkia edestakaisin liikkuvassa vesihauteessa 35 1 tunti 25°C:ssa. Koe lopetettiin lisäämällä 4 ml jääkyl- 5 80876 mää natrium-kaliumfosfaattipuskuria, näytteet suodatettiin Whatman GF/B-suotimilla alipaineessa ja suotimet huuhdottiin vielä kaksi kertaa 4 ml:n erillä jääkylmää puskuria. Suotimia lämmitettiin 50°C:ssa 30 minuuttia kaiken kosteu-5 den poistamiseksi. Näytteet laimennettiin 10 ml:ksi ja laskettiin käyttäen nestetuikelaskinta.
Kokonaissitoutuminen reseptoriin määritettiin näytteistä, jotka sisälsivät vain 3H-QNB:tä. Epäspesifinen sitoutuminen mitattiin jäännössitoutumisena, kun mukana oli 10 10~SM atropiinisulfaattia. Kokonaissitoutuminen miinus epä spesifisen sitoutumisen (NSB) antoi tulokseksi yhdisteen spesifinen sitoutuminen. IC50-arvot määritettiin täysloga-ritmisesta graafisesta esityksestä ja ne tarkoittavat tutkittavan yhdisteen pitoisuutta, joka estää spesifisen 3H-15 QNB:n sitoutumisen 50 %:lla.
Näiden yhdisteiden antiarytmistä tehoa havainnollistaa seuraava koe.
Kammiosykinnän epäsäännöllisyys aikaansaadaan 2-vaiheisella vasemman sepelvatimon etumaisen laskeutuvan 20 haaran sitomisella kahdella tai useammalla nukuttamatto-malla koiralla. Tutkittavaa yhdistettä annetaan intrave-nöösisti annoksina 5 mg/kg maksimiannoksen 20 mg/kg saakka. Yhdiste katsotaan tehokkaaksi, jos se aikaansaa virhe-lyöntien vähenemisen vähintään 25 %:lla vähintään 10 mi-25 nuuttia ajanjaksona vähintään 50 %:ssa tutkittuja koiria. Kullekin tehokkaalle yhdisteelle määritetään keskimääräinen tehokas minimiannos.
Ihmiselle tehokkaat antiarytmiset aineet kuten kli-nidiini, prokaiiniamidi ja Nopracei® ovat tehokkaita tässä 30 kokeessa.
Yhdisteet, jotka todettiin edellä mainitussa kokeessa siinä määrin tehokkaiksi, että ne vähensivät kammiosykinnän epäsäännöllisyyttä 75 - 100 %:lla, tai myrkyllisiksi annoksena 5 mg/kg, tutkitaan antamalla 1 mg/kg:n 35 annoksia viiden minuutin välein, kunnes kokonaisannos on 6 6 80876 mg/kg. Yhdiste katsotaan tehokkaaksi, Jos se aikaansaa virhelyöntien vähenemisen vähintään 25 %:lla vähintään 10 minuutin ajanjaksona vähintään 50 %:ssa tutkittuja koiria.
Kokeissa saadut tulokset on esitetty taulukossa I, 5 jossa vertailuyhdisteenä on käytetty em. US-patenttijulkaisusta 2 666 060 tunnettua yhdistettä (X).
Taulukko 1 IC50
Tehokkuus, mg/kg Muskariinireseptorien 10 Harris-koiria sltomiskoke, μΜ_
Esimerkki 4 2,8 0,3
Esimerkki 6 1,3 0,47
Kaava X
(tunnettu, US2666060) 2 0,02 15 Esimerkki 8 1 3,6
Taulukosta 1 ilmenee, että tunnetulla yhdisteellä X oli antiarytminen aktiivisuus annoksella 2 mg/kg.
Yhdiste X aiheuttaa myös antikolinergisiä sivuvai-20 kutuksia, mikä on todettu sen kyvyllä sitmuloida muskarii-nireseptoria pitoisuudella 0,02 mikromoolia. Taulukosta I ilmenee myös, että uusilla yhdisteillä on samanlaisia an-tiarytmisiä aktiivisuuksia kuin tunnetulla yhdisteellä X, paitsi että edellisillä on huomattavasti vähemmän haital-25 lisiä antikolienergisiä sivuvaikutuksia, mikä on osoitettu kaavan I mukaisten yhdisteiden korkeammilla pitoisuuksilla muskariinireseptorien stimuloimiseksi.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 (ei keksinnön mukainen) 30 64 ml 1,0-molaarista n-butyylilitiumia lisätään 16 ml:aan di-isopropyyliamiinia 200 ml:ssa juuri tislattua tetrahydrofuraania (THF) ja pidetään 0°C:ssa 15 minuuttia. Sitten liuos jäähdytetään -50°C:seen ja lisätään 24,1 g a-[2-bis-(1-metyylietyyli)amino]etyylifenyyliasetonitriiliä 35 50 mlzssa THF:a -50°C:ssa. Kun reaktioseosta on sekoitettu 7 80876 15 minuuttia, lisätään 10,5 ml metyylibromiasetaattia 50 ml:ssa THF:a ja reaktioseoksen annetaan lämmetä 0eC:seen. Kun seokseen on lisätty vettä ja uutettu 2 x 100 ml:11a eetteriä, uutteet pestään vedellä, kuivataan vedettömällä 5 magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistetaan alipaineessa. Saatu raakaöljy otetaan 200 ml:aan 10-prosenttista HC1-lluosta. Hapan liuos pestään kerran eetterillä ja tehdään sitten emäksiseksi 50-prosenttlsella natriumhydroksidi-lluoksella ja uutetaan 3 x 50 ml:11a eetteriä. Eetteriuut-10 teet kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistetaan alipaineessa, jolloin saadaan 26,0 g raakatuotetta, joka tislataan 205°C:ssa (0,3 mm), jolloin saadaan 20,5 g me-tyyli-B- [2- [bis-(1-metyylietyyli)amino]etyyli]-B-syaani-bentseenipropionaattia.
15
CN
{Ch-C^C02CH3 20 f
S YKY
Laskettu C19H20N202:lie: C 72,11; H 8,92; N 8,85 25 Todettu: C 72,43; H 8,72; N 8,88.
Kiehumispiste: 205°C (0 - 3 mm).
Esimerkki 2 (ei keksinnön mukainen) 10,0 g esimerkissä 1 valmistettua ainetta ja 20 ml rikkihappoa kuumennetaan höyryhauteella 15 minuuttia, 30 jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja kaadetaan jääveteen.
" . Hapanta liuosta uutetaan 2 x 100 ml:11a etyyliasetaattia ja tehdään sitten emäksiseksi 50-prosenttisella NaOH-lluoksella ja uutetaan kolmea etyyliasetaattierällä. Uutteet pestään vedellä, kuiataan vedettömällä magnesiumsul-35 faatilla ja liuotin poistetaan haihduttamalla alipainees- β 80876 sa. Saatu raakatuote kiteytetään eetteristä ja heksaanis-ta, jolloin saadaan 4,4 g 3-[2-[bis-(l-metyylietyyli)ami-no]etyyli]-3-fenyyli-2,5-pyrrolidiinidionia, jolla on kaava 5 0 ^ 10 N-CH(CHo)·, CH(CH3)2 15 Laskettu C18H26N202:lie: C 71,49; H 8,67; N 9,24
Todettu: C 71,39; H 8,37; N 9,19
Sulamispiste: 77 - 78°C.
Esimerkki 3
Kun seurataan esimerkissä 1 kuvattua menettelyä ja 20 korvataan a-[2-bis(l-metyylietyyli)amino]eytylifenyyli-asetonitriili a-[2-bis(1-metyylietyyli)amino]etyyli-2-kloorifenyyliasetonitriilillä, saadaan β-[2-[bis(1-metyylietyyli )amino]etyyli] -2-kloori-B-syaanibentseenipropio-naatti.
25
Cl -.C \ ^ COo-CHo / 30 \ N-CH (CHo) o
Γ: I
. . CH(CH3)2 35 g 80876
Laskettu C19H27N202Cl:lle: C 65,04; H 7,76; N 7,98 Todettu: C 65,19; H 7,85; N 8,03.
Kiehumispiste: 185 - 190°C (0,3 mm).
Esimerkki 4 5 Kun seurataan esimerkissä 2 kuvattua menettelyä ja korvataan esimerkissä 1 valmistettu aine esimerkissä 3 valmistetulla aineella saadaan 3-[2-bis(1-metyylietyyli)-amino]etyyli] -3-(2-kloorifenyyli ) -2,5-pyrrolidiinidioni, jolla on kaava 10
^ H
ci S n/ 15 / N-CH(CHo)9 CH-(CH3)2 20 Laskettu C18H25N202C1: lie: C 64,18; H 7,48; N 8,32
Todettu: C 64,15; H 7,50; N 8,37
Sulamispiste: 116,5 - 119°C.
Esimerkki 5
Kun seurataan esimerkissä 1 kuvattua menettelyä ja 25 korvataan a-[2-bis(1-metyylietyyli)amino]etyylifenyyli-asetonitriili a-[2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)]-2-kloorifenyyliasetonitriilillä, saadaan metyyli-2-kloori-8-syaani-8-[ 2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli) etyyli ]bentsee-nipropionaatti, jolla on kaava 30
Cl CN
_C ^ ^co2~CH3
tT
35 \ 10 80876
Laskettu C20H27N202C1:lie C 66,19; H 7,50; N 7,71
Todettu: C 65,82; H 7,46; N 7,58.
Esimerkki 6
Kun seurataan esimerkissä 2 kuvattua menettelyä ja 5 käytetään lähtöaineena esimerkissä 5 valmistettua ainetta, saadaan 3-(2-kloorifenyyli)—3 —[2 —(2,6-dimetyyli-l-piperi-dinyyli)etyyli]-5-pyrrolidiinidioni, jolla on kaava
iin&C
Ό
Laskettu C19H25N202C1: lie C 65,40; H 7,22; N 8,02
Todettu: C 65,11; H 7,23; N 7,91 20 Sulamispiste: 186 - 187°C.
Esimerkki 7
Kun seurataan esimerkissä 1 kuvattua menettelyä ja korvataan a-[2-bis-(1-metyylietyyli)amino]etyylifenyyli-asetonitriili a-[3-(dipropyyliamino)propyyli]-2-kloorife-25 nyyliasetonitriilillä, saadaan metyyli-2-kloori-B-[3-(di-propyyliamino)propyyli]bentseenipropionaatti, jolla on kaava
CN
30 — ? \^co2-ch3 <ch2)3 n-ch2-ch2-ch3 ch2-ch2-ch3 35 n 80876
Kiehumispiste: 190 - 195°C (0,3 mm)
Esimerkki 8
Kun seurataan esimerkissä 2 kuvattua menettelyä ja käytetään lähtöaineena esimerkissä 7 valmistettua ainetta, 5 saadaan 3-(2-kloorifenyyli)-3-[3-(di-n-propyyliaminopro-pyyli]-2,5-pyrrolidiinidioni, jolla on kaava
Cl o 0-F1 (CH?) 3 n-ch2-ch2-ch3 ch2-ch2-ch3 15
Laskettu C20H29N202Cl:lle: C 65,82; H 8,01; N 7,67 Todettu: C 65,72; H 7,80; N 7,47
Sulamispiste: 117 - 119°C.
Claims (5)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 2,5-pyrrolidiinidionijohannaisten 5 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi, Cl /Z=A Y_n^h io (C?2>n I (I) ✓ N R1 ^R2 15 12 jossa kaavassa n on 2 tai 3 ja Rx ja R2 tarkoittavat n-pro-pyyliä tai isopropyyliä tai Rx ja R2 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa 2,6-dimetyyli-l-piperidinyyliryhmän, 20 tunnettu siitä, että yhdiste, \0/-f~CH2— C— 0CH3 25 '-' (j:H2)n ° N R/ \ (II) Ri R2 30 jossa n, Rx ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, syklisoi-daan käsittelemällä hapolla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste on 35 valmistettu saattamalla yhdiste, jonka kaava on 13 80876 /^C1cN <δ>-« s ^M„2>n /\ R1 r2 10 jossa n, Ra ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on H l
15 X-C-C-OCH, I 1/ H O jossa X on halogeeni.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että valmistetaan 3-[2-[bis-(1- metyylietyyli)amino]etyyli] -3-( 2-kloorifenyyli )-2,5-pyrro-lidiinidioni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happo-additiosuola.
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että valmistetaan 3-(2-kloorife- nyyli)-3-[2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)etyyli]-2,5-pyrrolidiinidioni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
5. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että valmistetaan 3-(2-kloorifenyyli ) -3- [3-di-n-propyyliaminopropyyli] -2, 5-pyrrolildiini-dioni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola. 14 80876
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/637,633 US4554353A (en) | 1984-08-03 | 1984-08-03 | 2,5-Pyrrolidinedione derivatives useful as antiarrhythmic agents |
| US63763384 | 1984-08-03 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI852990A0 FI852990A0 (fi) | 1985-08-02 |
| FI852990L FI852990L (fi) | 1986-02-04 |
| FI80876B FI80876B (fi) | 1990-04-30 |
| FI80876C true FI80876C (fi) | 1990-08-10 |
Family
ID=24556766
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI852990A FI80876C (fi) | 1984-08-03 | 1985-08-02 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2,5-pyrrolidindionderivat. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4554353A (fi) |
| EP (1) | EP0170281B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6143164A (fi) |
| AT (1) | ATE53575T1 (fi) |
| AU (1) | AU581914B2 (fi) |
| CA (1) | CA1270833C (fi) |
| DE (1) | DE3578172D1 (fi) |
| DK (1) | DK163661C (fi) |
| ES (1) | ES8703421A1 (fi) |
| FI (1) | FI80876C (fi) |
| GR (1) | GR851890B (fi) |
| IE (1) | IE60110B1 (fi) |
| IL (1) | IL75985A (fi) |
| NO (1) | NO166529C (fi) |
| NZ (1) | NZ212955A (fi) |
| PH (1) | PH20948A (fi) |
| PT (1) | PT80905B (fi) |
| ZA (1) | ZA855860B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USD973876S1 (en) * | 2020-03-18 | 2022-12-27 | Stephen A. Young | Blood sampling device |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2666060A (en) * | 1951-09-11 | 1954-01-12 | Ciba Pharm Prod Inc | 1, 3-bisaminoalkyl-3-phenyl-2, 5-dioxopyrrolidines |
| CH306904A (de) * | 1951-09-11 | 1955-04-30 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung eines neuen Dioxopyrrolidins. |
| FR1079802A (fr) * | 1952-02-26 | 1954-12-02 | Parke Davis & Co | Fabrication de dérivés de la succinimide |
-
1984
- 1984-08-03 US US06/637,633 patent/US4554353A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-08-01 NZ NZ212955A patent/NZ212955A/en unknown
- 1985-08-01 AU AU45693/85A patent/AU581914B2/en not_active Ceased
- 1985-08-01 IL IL75985A patent/IL75985A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-08-01 CA CA487944A patent/CA1270833C/en not_active Expired
- 1985-08-01 EP EP85109680A patent/EP0170281B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-01 PH PH32590A patent/PH20948A/en unknown
- 1985-08-01 DE DE8585109680T patent/DE3578172D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-08-01 GR GR851890A patent/GR851890B/el unknown
- 1985-08-01 AT AT85109680T patent/ATE53575T1/de active
- 1985-08-02 PT PT80905A patent/PT80905B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-08-02 ZA ZA855860A patent/ZA855860B/xx unknown
- 1985-08-02 NO NO853069A patent/NO166529C/no unknown
- 1985-08-02 ES ES545870A patent/ES8703421A1/es not_active Expired
- 1985-08-02 DK DK353785A patent/DK163661C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-08-02 JP JP60171008A patent/JPS6143164A/ja active Granted
- 1985-08-02 IE IE193285A patent/IE60110B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-08-02 FI FI852990A patent/FI80876C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0170281B1 (en) | 1990-06-13 |
| CA1270833A (en) | 1990-06-26 |
| EP0170281A2 (en) | 1986-02-05 |
| CA1270833C (en) | 1990-06-26 |
| ES545870A0 (es) | 1987-02-16 |
| NO166529C (no) | 1991-08-07 |
| FI852990A0 (fi) | 1985-08-02 |
| DK163661B (da) | 1992-03-23 |
| FI852990L (fi) | 1986-02-04 |
| IL75985A (en) | 1988-07-31 |
| AU581914B2 (en) | 1989-03-09 |
| NZ212955A (en) | 1988-03-30 |
| DK353785D0 (da) | 1985-08-02 |
| ZA855860B (en) | 1986-10-29 |
| DE3578172D1 (de) | 1990-07-19 |
| FI80876B (fi) | 1990-04-30 |
| ATE53575T1 (de) | 1990-06-15 |
| NO853069L (no) | 1986-02-04 |
| JPS6143164A (ja) | 1986-03-01 |
| AU4569385A (en) | 1986-02-06 |
| IE60110B1 (en) | 1994-06-01 |
| NO166529B (no) | 1991-04-29 |
| IL75985A0 (en) | 1985-12-31 |
| PT80905A (en) | 1985-09-01 |
| DK163661C (da) | 1992-08-24 |
| JPH0566942B2 (fi) | 1993-09-22 |
| IE851932L (en) | 1986-02-03 |
| PH20948A (en) | 1987-06-10 |
| PT80905B (pt) | 1987-09-30 |
| EP0170281A3 (en) | 1986-06-25 |
| US4554353A (en) | 1985-11-19 |
| GR851890B (fi) | 1985-12-09 |
| ES8703421A1 (es) | 1987-02-16 |
| DK353785A (da) | 1986-02-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11578039B2 (en) | Compounds | |
| EP2342205B1 (en) | Substituted tricyclic acid derivatives as s1p1 receptor agonists useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders | |
| FI85019C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (e)-4-oktendioylbis (oxitrimetylen) bis (1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxi-2-metyl-1-(3,4,5-trimetoxibensyl) isokinolinium) foereningar. | |
| DE602004004652T2 (de) | Nitrooxyderivate von fluvastatin, pravastatin, cerivastatin, atorvastatin und rosuvastatin als cholesterinsenkende mittel mit verbesserter antiphlogistischer, antithrombotischer und thrombozytenaggregationshemmender wirkung | |
| PT2326621T (pt) | Derivados de ácido 1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il) acético substituídos úteis no tratamento de distúrbios autoimunes e inflamatórios | |
| JPS6043342B2 (ja) | イソキノリニウム化合物 | |
| JP5945554B2 (ja) | 縮合型アザ環の結晶形およびその調製プロセス（カンナビノイド受容体モジュレーター） | |
| JPH03145488A (ja) | 新規ニコチン類似体 | |
| EA009942B1 (ru) | Азабициклические производные в качестве антагонистов мускаринового рецептора | |
| JP2021534249A (ja) | ３−アリールオキシ−３−アリール−プロピルアミン化合物およびその用途 | |
| EP0243904A1 (de) | Gegebenenfalls substituierte, 1-(2'-[bis-(Phenyl)-methoxy]-äthyl)-4-(3'-[bis-(phenyl)-methoxy]-propyl)-piperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| FI80876C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2,5-pyrrolidindionderivat. | |
| JP2003506436A (ja) | Ｎｍｄａ−レセプターアンタゴニストとしての置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム誘導体 | |
| US5338852A (en) | Azavesamicols | |
| EA020967B1 (ru) | Антагонисты рецептора 5-ht | |
| DE2852088A1 (de) | Substituierte pyrrolidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel | |
| US5138062A (en) | Nicotine analogs | |
| DE2634191A1 (de) | Gem-diarylverbindungen und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE1944759A1 (de) | 3-Indolylacetamide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| SK695188A3 (en) | Enolether amide 1,1-dioxo-6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-n-(2- -pyridyl)-2h-thieno (2,3-e)-1,2-thiazine-3-carboxylic acid, method of its production and pharmaceutical agent | |
| NZ207289A (en) | N-(m-trifluoromethylphenyl)-n-propargylpiperazine and pharmaceutical compositions | |
| US3868463A (en) | Method of treating arrhythmia | |
| JPS63258862A (ja) | １−［（１，１−ジフェニル）−１−アルケニル］ピペラジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する薬剤組成物 | |
| HU180644B (en) | Process for preparing 1-/2-propynyl-oxy-/2-amino-3-propanol esters | |
| DE2432030A1 (de) | 1-(3-acetylaminopropyl)-4-(2,5-dichlorphenyl)-piperazin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: G.D. SEARLE & CO. |