JPS6143164A - ピロリジンジオン誘導体 - Google Patents
ピロリジンジオン誘導体Info
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- JPS6143164A JPS6143164A JP60171008A JP17100885A JPS6143164A JP S6143164 A JPS6143164 A JP S6143164A JP 60171008 A JP60171008 A JP 60171008A JP 17100885 A JP17100885 A JP 17100885A JP S6143164 A JPS6143164 A JP S6143164A
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- ethyl
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式１
（式中ｎは２または６であり：そしてＲ１お工びＲ２は
それぞれｎ−プロピルまたをエイングロビル基であるか
、あるいはＲ１とＲ２とがＮと一緒になって２，６−シ
メチルー１−ピペリジニル基な形成している）で示され
る化合物およびその医薬的に許容されうる酸付加塩を包
含する。本発明の化合物は低い抗コリン作用性副作用な
有する抗不整脈剤として有用である。本発明はまたこれ
らのｆヒ合物を使用して心臓性不整脈を処置する方法並
こドに例に記載されている親密に関連する化合物を包含
する。
それぞれｎ−プロピルまたをエイングロビル基であるか
、あるいはＲ１とＲ２とがＮと一緒になって２，６−シ
メチルー１−ピペリジニル基な形成している）で示され
る化合物およびその医薬的に許容されうる酸付加塩を包
含する。本発明の化合物は低い抗コリン作用性副作用な
有する抗不整脈剤として有用である。本発明はまたこれ
らのｆヒ合物を使用して心臓性不整脈を処置する方法並
こドに例に記載されている親密に関連する化合物を包含
する。
米国特許第２．６６６，０６０号ＶＣハ式■Ｎ−０Ｈ２
−ＯＲ３ ＯＨ２−ＯＨ３ の化合物が１載されており、これらの化合物＆ヱ神経節
遮断剤の中間棒として教示されている。ジャ＝ｆｋ
：ｔｆ ファーマスウチ力ル サイエ／セｘ （Ｊ、
Ｐｈａｒｍ、 ５ｃｉｅｎｃｅｓ、 ５９．１０２Ｂ
頁（１９７０年）Ｋｔ工抗けいれん剤としてＮ−メチル
誘導体が記載されている。ヘルプ、キミ、アクタ＋（Ｈ
ｅ：Ｌｖ、 Ｃｈｉｍ、 Ａｃｔａ、） ３５．、１２
５５頁（１９５２年）には式 ％式％ の化合物が記載されている。
−ＯＲ３ ＯＨ２−ＯＨ３ の化合物が１載されており、これらの化合物＆ヱ神経節
遮断剤の中間棒として教示されている。ジャ＝ｆｋ
：ｔｆ ファーマスウチ力ル サイエ／セｘ （Ｊ、
Ｐｈａｒｍ、 ５ｃｉｅｎｃｅｓ、 ５９．１０２Ｂ
頁（１９７０年）Ｋｔ工抗けいれん剤としてＮ−メチル
誘導体が記載されている。ヘルプ、キミ、アクタ＋（Ｈ
ｅ：Ｌｖ、 Ｃｈｉｍ、 Ａｃｔａ、） ３５．、１２
５５頁（１９５２年）には式 ％式％ の化合物が記載されている。
１ｋＬ２
（式中ｎは２または６であり；そしてＲ１およびＲ２は
それぞれｎ−プロピルまたはインゾロビル基であるか、
あるいはＲ１とＲ２とはＮと一緒になって２，６−シメ
チルー１−ピペリジニル基を形成している）の化合物お
よびその医薬的に許容されうる酸付加塩が低い抗コリン
作用性活性を有する強力な抗不整脈剤であることが見い
出された。
それぞれｎ−プロピルまたはインゾロビル基であるか、
あるいはＲ１とＲ２とはＮと一緒になって２，６−シメ
チルー１−ピペリジニル基を形成している）の化合物お
よびその医薬的に許容されうる酸付加塩が低い抗コリン
作用性活性を有する強力な抗不整脈剤であることが見い
出された。
この活性を次表１に例示する。
表 ！
工ＣＳＯ
ムスカリン レセプター
例４ ２．８ＭＰＫ
Ｏ，３μＭｆｌ１６ １．
３ＭＰＫ Ｏ，４７μＭ式■（従来技術）
２ ＭＰＫ Ｏ，０２μＭ同１
４ １ＭＰＫ ６．
６ ８Ｍ例２ ＩＱ ＭＰ
Ｋ Ｏ，１４８Ｍ潜在的な抗コリン作用性
副作用はラット脳ホモジネートにおける化合物のムスカ
リン レセプターへの結合能力を測定することにより決
定できもに重２００〜２５０ｙの雄のチャールスリバー
〇Ｄ種ラットをその頚部で犠牲にし、大脳を取り出し、
小脳は捨てる。残りの組織を０．６２シヨ糖３０容量中
でテフロン−ガラスホモｒナイデーにエリ均質に粉砕す
る。粗製のホモジネートを４°Ｃにおいて１００ｘＧで
１０分間遠心分離する。上澄部分を再度均質化して、さ
らに精製することなく検定用の膜レセプター標本として
使用する。各検定管はそれぞれ膜標本５０μ！および放
射性リガ／ド３Ｈ−キヌクリジニル ベンジレート３０
．２０１７ミリモル（３Ｈ−ＱＮＢ ） ２０μＬを官
有する。
Ｏ，３μＭｆｌ１６ １．
３ＭＰＫ Ｏ，４７μＭ式■（従来技術）
２ ＭＰＫ Ｏ，０２μＭ同１
４ １ＭＰＫ ６．
６ ８Ｍ例２ ＩＱ ＭＰ
Ｋ Ｏ，１４８Ｍ潜在的な抗コリン作用性
副作用はラット脳ホモジネートにおける化合物のムスカ
リン レセプターへの結合能力を測定することにより決
定できもに重２００〜２５０ｙの雄のチャールスリバー
〇Ｄ種ラットをその頚部で犠牲にし、大脳を取り出し、
小脳は捨てる。残りの組織を０．６２シヨ糖３０容量中
でテフロン−ガラスホモｒナイデーにエリ均質に粉砕す
る。粗製のホモジネートを４°Ｃにおいて１００ｘＧで
１０分間遠心分離する。上澄部分を再度均質化して、さ
らに精製することなく検定用の膜レセプター標本として
使用する。各検定管はそれぞれ膜標本５０μ！および放
射性リガ／ド３Ｈ−キヌクリジニル ベンジレート３０
．２０１７ミリモル（３Ｈ−ＱＮＢ ） ２０μＬを官
有する。
被験化合物は１００ （１６ｐｔｏＨに懸濁し、０．０
５Ｍリン酸ナトリウム−カリウム緩衝液（ｐＨ７，４）
で相当濃ｆｌｉＫさらに稀釈し、この溶液２０μｍを３
Ｈ−ＱＭＢ標本言有管に加える。１管当りの最終容積が
２．０ｘｄＫなるように、適蓋の０．０５Ｍリン酸ナト
リウム−カリウム緩衝液（ｐＨ７，４）を加える。
５Ｍリン酸ナトリウム−カリウム緩衝液（ｐＨ７，４）
で相当濃ｆｌｉＫさらに稀釈し、この溶液２０μｍを３
Ｈ−ＱＭＢ標本言有管に加える。１管当りの最終容積が
２．０ｘｄＫなるように、適蓋の０．０５Ｍリン酸ナト
リウム−カリウム緩衝液（ｐＨ７，４）を加える。
各薬剤の濃度および対照管を三重検定する。
反応は’Ｈ−ＱＮＢ Ｑ、１５ ｎＭを加え、管を交換
性水浴中で２５℃において１時間インキュベートするこ
とにエリ開始させる。検定は水冷リン酸ナトリウム−カ
リウム緩衝液４−の添加により中断させ、試料をホワッ
トマン（Ｗｈａｔｍａｎ ） ＧＦ／ Ｂフィルター上
で減圧下に濾過し、濾液を各回４−の氷冷緩衝液で２回
以上すすぐ。フィルターは５０℃に３０分間加温して全
水分を除去する。試料は１〇−に稀釈し、液シンチレー
ション計数器を用いて測定する。
性水浴中で２５℃において１時間インキュベートするこ
とにエリ開始させる。検定は水冷リン酸ナトリウム−カ
リウム緩衝液４−の添加により中断させ、試料をホワッ
トマン（Ｗｈａｔｍａｎ ） ＧＦ／ Ｂフィルター上
で減圧下に濾過し、濾液を各回４−の氷冷緩衝液で２回
以上すすぐ。フィルターは５０℃に３０分間加温して全
水分を除去する。試料は１〇−に稀釈し、液シンチレー
ション計数器を用いて測定する。
レセプターに対する全結合を３Ｈ−ＱＮＢだけを含有す
る試料から決定する。非特異的結合を１０’Ｍ硫酸アト
ロビンの存在における残留結合として測定する。全結合
−非特異的結合（ＮＳＢ）が化合物の特異結合値である
。工Ｃｂｏ値は対数一対数グラフから決定し、こイ゛°
数値は特異的’Ｈ−ＱＮＢ結合を５０係抑止する被験化
合物の濃度を表わす。
る試料から決定する。非特異的結合を１０’Ｍ硫酸アト
ロビンの存在における残留結合として測定する。全結合
−非特異的結合（ＮＳＢ）が化合物の特異結合値である
。工Ｃｂｏ値は対数一対数グラフから決定し、こイ゛°
数値は特異的’Ｈ−ＱＮＢ結合を５０係抑止する被験化
合物の濃度を表わす。
これらの化合物の抗不整脈活性は次の試験により証明さ
れる。
れる。
２匹または６匹以上の麻酔していないイヌの各左冠状動
脈の外部下向枝管を２段階結しするごとにエリ洞性不整
脈を生じさせる。被験化合物は５ｍｐｋ投与量〜最高２
０ ｍｐｋ投与量で静脈内に投与する。試験したイヌの
半分またはそれ以上に少なくとも１０分間の期間、不整
拍動を少なくとも２５チ減少させた場合に、その化合物
を活性であると評価する。平均最低有効薬用量を各活性
化合物について決定する。
脈の外部下向枝管を２段階結しするごとにエリ洞性不整
脈を生じさせる。被験化合物は５ｍｐｋ投与量〜最高２
０ ｍｐｋ投与量で静脈内に投与する。試験したイヌの
半分またはそれ以上に少なくとも１０分間の期間、不整
拍動を少なくとも２５チ減少させた場合に、その化合物
を活性であると評価する。平均最低有効薬用量を各活性
化合物について決定する。
ヤ＝ジ７、ノ。カイ、アミドおよび、ヤペー声（Ｎｏｒ
ｐａｃθ＠ｌ）のようなヒトに有効な抗不整脈剤はこの
試験で活性である。
ｐａｃθ＠ｌ）のようなヒトに有効な抗不整脈剤はこの
試験で活性である。
洞性不整脈を７５〜１００嗟減少させる程度に活性であ
るか、または前記試験で５ ｍｐｋで毒性であることが
見い出されているこれらの化合物を、１ｍｐｋの投与量
から５分間隔で全量６ｍｐｋ総投与敞まで投与すること
にエリ試験する。化合物は試験したイヌの半分またはそ
れ以上において少なくとも１０分間の間、不整拍動を少
なくとも２５％減少させた場合に活性であると評価する
。
るか、または前記試験で５ ｍｐｋで毒性であることが
見い出されているこれらの化合物を、１ｍｐｋの投与量
から５分間隔で全量６ｍｐｋ総投与敞まで投与すること
にエリ試験する。化合物は試験したイヌの半分またはそ
れ以上において少なくとも１０分間の間、不整拍動を少
なくとも２５％減少させた場合に活性であると評価する
。
反応式ｌは本発明の化合物の製造方法を例示するもので
あり（各式中Ｒ１，Ｒ２およびｎは前記定義のとおりで
ある）、そして圓は本発明を詳細にさらに説明するもの
である。
あり（各式中Ｒ１，Ｒ２およびｎは前記定義のとおりで
ある）、そして圓は本発明を詳細にさらに説明するもの
である。
本発明の化合物は錠剤、カプセル剤および注射用剤のよ
うな慣用の投薬形に製剤化することができる。
うな慣用の投薬形に製剤化することができる。
医薬的に許容されうる酸付加塩は式ｌの塩基および硫酸
、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、ス
ルフィン酸、スルホン酸、トルエンスルホンＩｔ、酢酸
、安息香酸、フマール酸、コハク酸等の拡散お↓び有機
酸から誘導される。
、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、ス
ルフィン酸、スルホン酸、トルエンスルホンＩｔ、酢酸
、安息香酸、フマール酸、コハク酸等の拡散お↓び有機
酸から誘導される。
以下に示す実施例は本発明をその精神または範囲の点で
制限することなく、説明しようとするものである。
制限することなく、説明しようとするものである。
列１
１．０モル濃度のｎ−ブチルリチウム６４−を新しく蒸
留したナト２ヒドロフラン（ＴＨＦ） ２００ ｗｌ中
のジインプロピルアミン１６−に０℃で１５分間で加え
る。溶液を次いで一５０℃に冷却させ、ＴＨＦ ５０−
中のα−〔２−ビス（１−メチルエチルファミノ〕エチ
ルフェニルアセトニトリル２４．１１を一５０℃で加え
る。反応混合書な１５分間攪拌した後に、ＴＨＦ５０−
中のメチルゾΩモアセテ−ト１０．５−を加え、反応混
合物を０℃まｔ温まるままｌｃｆる。水で冷却させ、エ
ーテル２Ｘ１００ｄ部で抽出した後に、抽出液を水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで溶媒
を減圧で除去する。生成した粗製油状物を１０％ＨＣＩ
浴液２００−に取り入れる。この酸性溶液をエーテルで
１回洗浄し、次いで５０％水酸化ナトリウムｍ液で塩基
性にし、エーテル３×５０一部で抽出する。エーテル抽
出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧で除
去して、得られた粗生成物２６．０ｇを２０５°Ｇ（０
，、ｌＳ關）で蒸留し、β−（２−［ビス（１−メチル
エチル）アミン〕エチル）−β−シアノ−ベンゼンゾロ
ピオン酸メチルエステル２０．５ ｇを得る。
留したナト２ヒドロフラン（ＴＨＦ） ２００ ｗｌ中
のジインプロピルアミン１６−に０℃で１５分間で加え
る。溶液を次いで一５０℃に冷却させ、ＴＨＦ ５０−
中のα−〔２−ビス（１−メチルエチルファミノ〕エチ
ルフェニルアセトニトリル２４．１１を一５０℃で加え
る。反応混合書な１５分間攪拌した後に、ＴＨＦ５０−
中のメチルゾΩモアセテ−ト１０．５−を加え、反応混
合物を０℃まｔ温まるままｌｃｆる。水で冷却させ、エ
ーテル２Ｘ１００ｄ部で抽出した後に、抽出液を水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで溶媒
を減圧で除去する。生成した粗製油状物を１０％ＨＣＩ
浴液２００−に取り入れる。この酸性溶液をエーテルで
１回洗浄し、次いで５０％水酸化ナトリウムｍ液で塩基
性にし、エーテル３×５０一部で抽出する。エーテル抽
出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧で除
去して、得られた粗生成物２６．０ｇを２０５°Ｇ（０
，、ｌＳ關）で蒸留し、β−（２−［ビス（１−メチル
エチル）アミン〕エチル）−β−シアノ−ベンゼンゾロ
ピオン酸メチルエステル２０．５ ｇを得る。
Ｎ
元素分析： ０１９Ｈ２ＯＮ２０２として、計算値：
ａ７２．１１ ；Ｈ８，９２； Ｈ８，８５実測値：
ｃ ７２．４３ ； Ｈ８，７２； Ｎ ８．８８沸点
＝２０５°（０〜３關） 例２ 列１で製造された化合物１０．０ ｇおよび硫酸２０−
の溶液を水蒸気浴上で１５分間加熱し、室温に冷却させ
、次いで氷水中に注ぎ入れる。この酸性溶液を酢酸エチ
ル２×１００ｔｎｌＢで抽出し、次いで５０％ＮａＯＨ
ｍ液で塩基性にした後に、酢酸エチル６部で抽出する。
ａ７２．１１ ；Ｈ８，９２； Ｈ８，８５実測値：
ｃ ７２．４３ ； Ｈ８，７２； Ｎ ８．８８沸点
＝２０５°（０〜３關） 例２ 列１で製造された化合物１０．０ ｇおよび硫酸２０−
の溶液を水蒸気浴上で１５分間加熱し、室温に冷却させ
、次いで氷水中に注ぎ入れる。この酸性溶液を酢酸エチ
ル２×１００ｔｎｌＢで抽出し、次いで５０％ＮａＯＨ
ｍ液で塩基性にした後に、酢酸エチル６部で抽出する。
この抽出液を水で洗浄し、無水硫酸上で乾燥させ、次い
で溶媒を減圧下に蒸発により除去する。生成した粗生成
物をエーテルおよびヘキサンから再結晶させ、次式を有
する３−（２−［ビス（１−メチルエチル）アミン〕エ
チル）−３〜フェニル−２，５−ピロリジンジオン４．
４ｇを得る： 元素分析： ０１８Ｈ２６Ｎ２０２として、計算値：ｃ
７１−４９ ： Ｈ８−６７： Ｎ ９．２’ ４実
測値： ｃ７１．３９ ；Ｈ８，３７；Ｎ９．１９融点
、７７〜７８°Ｇ 例３ 列１に記載の方法に従い、α−〔２−ビス（１−メチル
エチル）アミノコエチル−フェニルアセトニトリルの代
りに、α−〔２−ビス（１−メチルエチル）アミン〕エ
チル−２−りｐルフェニルアセトニトリルを使用して、
次式を有するβ−（２−［ビス（１−メチルエチル）ア
′ミノ〕エチｋ）−２−クロル−β−シアンベンゼンプ
ロパン酸メチルエステルを得る； ａＨｃｃＨｒｓ）２ 元素分析： ０１９）（２，Ｎ２０２Ｃ１として、計算
イ直 ： Ｏ６５，０４； Ｈ７，７６； Ｎ
７．９ ８実ｆ［Ｈｔ：ｃ６５．１９；ａ７．８５：
ｌＪ８．０３沸点＝１８５〜１９０°Ｃ（Ｄ、３ｒｘ）
例４ 列２に記載の方法に従い、例１で製造された化合物の代
りに列３で製造された化合物を使用して、次式を有する
５−４２−（ビス（１−メチルエチル）アミノコエチル
）−５−Ｃ２−クロルフェニル）−２，５−ピロリジン
ジオンな得る：元素分析： ０１８Ｈ２５Ｎ２０２Ｃ１
として、計算値： ｃ ６４．１８ ； Ｈ７，４８；
Ｎ ８．３２実測値： Ｃ！ ６４．１５ ； Ｈ７
，５０： Ｎ ８．３７融点： １１６．５〜１１９°
Ｃ 例５ 例１１Ｃ記載されている方法に従い、α−〔２−ビス（
１−メチルエチル）アミノコエチル−フェニルアセトニ
トリルの代りにα−［２−（２，６−シメチルー１−ピ
ペリジニル））−２−クロルフェニルアセトニトリルを
使用して、次式を有する２−クロル−β−シアノ−β−
（２−（２，６−シメチルー１−ピペリジニル）エチル
〕−ベンゼンプロパン酸メチルエステルを得る：元素分
析： （！２ＱＨ２７Ｎ２０２Ｃ１として、計算値：
ａ６６．１９ ； Ｈ７，５０； Ｎ７．７１実測値：
ｃ６５．８１ ；Ｈ７，４６；Ｎ７．５８例６ 飼２に記載の方法に従い、例５で製造された化合物を出
発原料として使用し、次式を有する６−（２−クロルフ
ェニル）−３−４２−（２，６−シメチルー１−ピペリ
ジニル）−エチル）−５−ピロリジンジオンを得る： 元素分析： ｃ１９Ｈ２５Ｎ２０２Ｃ１として、計算値
： ０６５．４０ ：Ｈ７，２２；Ｎ８．０２実測値：
ａ６５．１１ ：Ｈ７，２３；Ｎ７．９１融点：１８
６〜１８７°Ｇ 例７ 例ＩＫ記載の方法に従い、α−〔２−ビス（１−゛メチ
ルエチル）アミン〕エチルーフェニルアセトニトリルの
代りに、α−［２−（２，６−シメチルー１−ピペリジ
ニル）〕−〕エチルー２．４−ジクロルフェニルアセト
ニトリを使用して、次式を有するβ−シアノ−２，４−
ジクロル−β−（２−（２，６−シメチルー１−ピペリ
ジニル）〜エチル〕−ベンゼンプロパン酸メチルエステ
ルを得る： ＮＭＲ： （ｌＨ，δ、 ＣＤＣｌ３． ６０ＭＨ
ｚ）；３．５３ （３Ｈ、Ｂ 。
で溶媒を減圧下に蒸発により除去する。生成した粗生成
物をエーテルおよびヘキサンから再結晶させ、次式を有
する３−（２−［ビス（１−メチルエチル）アミン〕エ
チル）−３〜フェニル−２，５−ピロリジンジオン４．
４ｇを得る： 元素分析： ０１８Ｈ２６Ｎ２０２として、計算値：ｃ
７１−４９ ： Ｈ８−６７： Ｎ ９．２’ ４実
測値： ｃ７１．３９ ；Ｈ８，３７；Ｎ９．１９融点
、７７〜７８°Ｇ 例３ 列１に記載の方法に従い、α−〔２−ビス（１−メチル
エチル）アミノコエチル−フェニルアセトニトリルの代
りに、α−〔２−ビス（１−メチルエチル）アミン〕エ
チル−２−りｐルフェニルアセトニトリルを使用して、
次式を有するβ−（２−［ビス（１−メチルエチル）ア
′ミノ〕エチｋ）−２−クロル−β−シアンベンゼンプ
ロパン酸メチルエステルを得る； ａＨｃｃＨｒｓ）２ 元素分析： ０１９）（２，Ｎ２０２Ｃ１として、計算
イ直 ： Ｏ６５，０４； Ｈ７，７６； Ｎ
７．９ ８実ｆ［Ｈｔ：ｃ６５．１９；ａ７．８５：
ｌＪ８．０３沸点＝１８５〜１９０°Ｃ（Ｄ、３ｒｘ）
例４ 列２に記載の方法に従い、例１で製造された化合物の代
りに列３で製造された化合物を使用して、次式を有する
５−４２−（ビス（１−メチルエチル）アミノコエチル
）−５−Ｃ２−クロルフェニル）−２，５−ピロリジン
ジオンな得る：元素分析： ０１８Ｈ２５Ｎ２０２Ｃ１
として、計算値： ｃ ６４．１８ ； Ｈ７，４８；
Ｎ ８．３２実測値： Ｃ！ ６４．１５ ； Ｈ７
，５０： Ｎ ８．３７融点： １１６．５〜１１９°
Ｃ 例５ 例１１Ｃ記載されている方法に従い、α−〔２−ビス（
１−メチルエチル）アミノコエチル−フェニルアセトニ
トリルの代りにα−［２−（２，６−シメチルー１−ピ
ペリジニル））−２−クロルフェニルアセトニトリルを
使用して、次式を有する２−クロル−β−シアノ−β−
（２−（２，６−シメチルー１−ピペリジニル）エチル
〕−ベンゼンプロパン酸メチルエステルを得る：元素分
析： （！２ＱＨ２７Ｎ２０２Ｃ１として、計算値：
ａ６６．１９ ； Ｈ７，５０； Ｎ７．７１実測値：
ｃ６５．８１ ；Ｈ７，４６；Ｎ７．５８例６ 飼２に記載の方法に従い、例５で製造された化合物を出
発原料として使用し、次式を有する６−（２−クロルフ
ェニル）−３−４２−（２，６−シメチルー１−ピペリ
ジニル）−エチル）−５−ピロリジンジオンを得る： 元素分析： ｃ１９Ｈ２５Ｎ２０２Ｃ１として、計算値
： ０６５．４０ ：Ｈ７，２２；Ｎ８．０２実測値：
ａ６５．１１ ：Ｈ７，２３；Ｎ７．９１融点：１８
６〜１８７°Ｇ 例７ 例ＩＫ記載の方法に従い、α−〔２−ビス（１−゛メチ
ルエチル）アミン〕エチルーフェニルアセトニトリルの
代りに、α−［２−（２，６−シメチルー１−ピペリジ
ニル）〕−〕エチルー２．４−ジクロルフェニルアセト
ニトリを使用して、次式を有するβ−シアノ−２，４−
ジクロル−β−（２−（２，６−シメチルー１−ピペリ
ジニル）〜エチル〕−ベンゼンプロパン酸メチルエステ
ルを得る： ＮＭＲ： （ｌＨ，δ、 ＣＤＣｌ３． ６０ＭＨ
ｚ）；３．５３ （３Ｈ、Ｂ 。
−００２，０Ｈ３）、１−［１６（６Ｈ、ｍ 、 −Ｎ
−０−ＯＨ３）列２に記載の方法に従い、例７で製造さ
れた化合物を出発原料として、次式を有する３ −（２
，４−ジクロルフェニル）−３−［２−（２，６−シメ
チルー１−ｋ”へｊｊシニル）エチル〕−２，５−ピロ
リジンジオンな得る： 元素分析： 実測値： ｃ５９．５０ ；Ｉ（６，５４；Ｎ７．０４
融点：１５８°−１６０°Ｇ 例９ 例１に記載の方法に従い、メチルブロモアセテートの代
りに２−ブロモプロピオン酸メチルエステルを使用して
、次式を有するβ−〔２−ビス（１−メチルエチル）ア
ミン〕エチルー２−クロルーβ−シアノ−α−メチルベ
ンゼンプロパン酸メチルエステルを得る； ０Ｈ（ＯＨ３）２ ＮＭＲ： （１Ｈ，δ０ＤＣ１３，６０ＭＨｚ）；３．
７ （３Ｈ２Ｂ。
−０−ＯＨ３）列２に記載の方法に従い、例７で製造さ
れた化合物を出発原料として、次式を有する３ −（２
，４−ジクロルフェニル）−３−［２−（２，６−シメ
チルー１−ｋ”へｊｊシニル）エチル〕−２，５−ピロ
リジンジオンな得る： 元素分析： 実測値： ｃ５９．５０ ；Ｉ（６，５４；Ｎ７．０４
融点：１５８°−１６０°Ｇ 例９ 例１に記載の方法に従い、メチルブロモアセテートの代
りに２−ブロモプロピオン酸メチルエステルを使用して
、次式を有するβ−〔２−ビス（１−メチルエチル）ア
ミン〕エチルー２−クロルーβ−シアノ−α−メチルベ
ンゼンプロパン酸メチルエステルを得る； ０Ｈ（ＯＨ３）２ ＮＭＲ： （１Ｈ，δ０ＤＣ１３，６０ＭＨｚ）；３．
７ （３Ｈ２Ｂ。
−００２０Ｈ３）、０．９６ （１２Ｈ，ａ、 −Ｎ−
０−ＯＨ３）例１０ 例２に記載の方法に従い、例９で製造された化合物な出
発原料として、ジアステレオ異性体形のα−メチルピロ
リジンジオンの混合物を得る。クロマトグラフィにエリ
分離すると、次式を有する３−Ｃ２−ビス（１−メチル
エチル）アミン〕エチル−３−（２−クロルフェニル）
−４−メチル−２，５−ピロリジンジオンの各２セミ体
が得られる： 高い方のＲｆ４Ｉ 低い方のＲｆラセミ体
す１ ラセミ体す２ラセミ捧すＩＫついて
、 元素分析： Ｏｌ、１（２，Ｎ２０２Ｃ１として、計算
値：０６５．０！ｌ；Ｎ７．７＋Ｓ；Ｎ７．９８実測値
：０６５．０６；Ｎ７．８２ ；Ｎ７．８９融点＝１３
９〜１４０℃ ラセミ体÷２について、 元素分析： ０ｚｏＨｚ）Ｎ２０２Ｃ１として、計算値
： ａ ６５−０３ ； Ｈ７，７６； Ｎ ７．９
Ｂ実測値： ａ ６５．４０ ； Ｈ７，８６； Ｎ
８．０４融点：１１１〜１１６°０ 藁＝相対Ｒｆ値を決定するためのＴＬＯ系ニジリカゲル
上でシクロヘキサン７０％、エタノール２８％、ＮＨ，
ＯＨ２％（各容置による）。
０−ＯＨ３）例１０ 例２に記載の方法に従い、例９で製造された化合物な出
発原料として、ジアステレオ異性体形のα−メチルピロ
リジンジオンの混合物を得る。クロマトグラフィにエリ
分離すると、次式を有する３−Ｃ２−ビス（１−メチル
エチル）アミン〕エチル−３−（２−クロルフェニル）
−４−メチル−２，５−ピロリジンジオンの各２セミ体
が得られる： 高い方のＲｆ４Ｉ 低い方のＲｆラセミ体
す１ ラセミ体す２ラセミ捧すＩＫついて
、 元素分析： Ｏｌ、１（２，Ｎ２０２Ｃ１として、計算
値：０６５．０！ｌ；Ｎ７．７＋Ｓ；Ｎ７．９８実測値
：０６５．０６；Ｎ７．８２ ；Ｎ７．８９融点＝１３
９〜１４０℃ ラセミ体÷２について、 元素分析： ０ｚｏＨｚ）Ｎ２０２Ｃ１として、計算値
： ａ ６５−０３ ； Ｈ７，７６； Ｎ ７．９
Ｂ実測値： ａ ６５．４０ ； Ｈ７，８６； Ｎ
８．０４融点：１１１〜１１６°０ 藁＝相対Ｒｆ値を決定するためのＴＬＯ系ニジリカゲル
上でシクロヘキサン７０％、エタノール２８％、ＮＨ，
ＯＨ２％（各容置による）。
列１１
ヘキサン中１．６ Ｍ ｎ−ブチルリチウム９．５ＴＩ
Ｉｔを新たに蒸留したＴＨＦ ５０−中のジインプロピ
ルアミン２．３ ＋ｄ ＶｃＯ℃で窒素雰囲気下に加え
る。混合物を０℃で１０分間攪拌し、−５０℃に冷却さ
せ、次いで例９で製造された化°合物５．４７．９を混
合物に一５０℃で加える。混合物を一５０°Ｃで１５分
間攪拌し、次いでヨウ化メチル３．０−を加える。
Ｉｔを新たに蒸留したＴＨＦ ５０−中のジインプロピ
ルアミン２．３ ＋ｄ ＶｃＯ℃で窒素雰囲気下に加え
る。混合物を０℃で１０分間攪拌し、−５０℃に冷却さ
せ、次いで例９で製造された化°合物５．４７．９を混
合物に一５０℃で加える。混合物を一５０°Ｃで１５分
間攪拌し、次いでヨウ化メチル３．０−を加える。
混合物を次いで０℃に温め、水で冷却させ、次いで各回
５０−のエーテルで２回抽出する。エーテル抽出液を水
で洗浄し、無水Ｗ＆ｌｌマグネシウム上で乾燥させる。
５０−のエーテルで２回抽出する。エーテル抽出液を水
で洗浄し、無水Ｗ＆ｌｌマグネシウム上で乾燥させる。
溶媒を減圧下に蒸発にエリ除去し次式を有するβ−〔２
−ビス（１−メチルエチル）アミノコエチル−２−クロ
ル−β−シアノ−α。
−ビス（１−メチルエチル）アミノコエチル−２−クロ
ル−β−シアノ−α。
α−ジメチルベンゼンプロパン酸メチルエステルを得る
： ＮＭＲ： （ｌ）１．δ、 ａｎｃ１３．６０ＭＨｚ）
； ５．６６ （３Ｈ。
： ＮＭＲ： （ｌ）１．δ、 ａｎｃ１３．６０ＭＨｚ）
； ５．６６ （３Ｈ。
’、−００２ＣＨ３）、１−５５ （３Ｈ，８，−０−
ＯＨ３） 、 １．３３（５Ｈ、ｓ、−０−ＯＨ３） 例１２ 飼２に記載の方法に従い、例１１で製造された化合物を
出発原料として使用し、生成する遊離塩基をジオキサン
溶液中の６Ｎ ＭＣＩで処理した後に、次式を有する３
−〔２−ビス（１−メチルエチル）アミノコエチル−３
−（２−クロルフェニル−４゜４−ジメチル−２，５−
ピロリジンジオン塩酸塩を単離する： ■ ０Ｈ（（！Ｈ３）２ 例１５ 例１に記載の方法に従い、α−〔２−ビス（１−メチル
エチル）アミン〕エチルーフェニルアセトニトリルの代
りに、α−（３−（ジプロピルアミノ）ｆロビル］−２
−クロル−フェニルアセトニトリルを使用して、次式を
有する２−クロル−β−シアノ−β−〔３−（ジプロピ
ルアミノ）プロピル〕ベンゼンプロパン酸メチルエステ
ルヲ得る： Ｎ−Ｃ！Ｈ２−ＣＨ２−ＯＨ。
ＯＨ３） 、 １．３３（５Ｈ、ｓ、−０−ＯＨ３） 例１２ 飼２に記載の方法に従い、例１１で製造された化合物を
出発原料として使用し、生成する遊離塩基をジオキサン
溶液中の６Ｎ ＭＣＩで処理した後に、次式を有する３
−〔２−ビス（１−メチルエチル）アミノコエチル−３
−（２−クロルフェニル−４゜４−ジメチル−２，５−
ピロリジンジオン塩酸塩を単離する： ■ ０Ｈ（（！Ｈ３）２ 例１５ 例１に記載の方法に従い、α−〔２−ビス（１−メチル
エチル）アミン〕エチルーフェニルアセトニトリルの代
りに、α−（３−（ジプロピルアミノ）ｆロビル］−２
−クロル−フェニルアセトニトリルを使用して、次式を
有する２−クロル−β−シアノ−β−〔３−（ジプロピ
ルアミノ）プロピル〕ベンゼンプロパン酸メチルエステ
ルヲ得る： Ｎ−Ｃ！Ｈ２−ＣＨ２−ＯＨ。
０Ｈ２−ＯＨ２−０Ｈ３
沸点＝１９０〜１９５℃（０，３朋）
飼１４
例２に記載の方法に従い、例１６で製造された化合物を
出発原料として、次式ン有する６−（２−クロルフェニ
ル）−３−（３−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）プロピル
）−２，５−ピロリジンジオンな得る： ＯＨ２−０Ｈ２−（１！Ｈ３ 元素分析： Ｃ’２０Ｈ２９Ｎ２０２Ｃ１として、計算
値： ０６５．８２ ；Ｈ８，０１；Ｈ７，６７実測値
： ａ ６５．７２ ； Ｈ７，８０； Ｎ ７．４７
融点：１１７〜１１９℃ 例１に記載の方法に従い、α−〔２−ビス（１−メチル
エチル）アミン〕エチルーフェニルアセトニトリルの代
りにα−〔２−ビス（２−メチルプロピル）アミノコエ
チル−２−クロルフェニルアセトニトリルを使用して、
次式を有する２−クロル−β−シアノベンゼンプロパン
酸メチルエステルを得る： Ｎ 〇）１２−ＯＨ（ＯＨ３）２ 元素分析： Ｏ＋ＩＨ３１ＮｇＣＩＯｚとして、計算値
： ０６６．５７ ； Ｈ８，２４； ｘ ７．３ Ｂ
実測値：ａ６６．９０ ；Ｈ８，２７；Ｈ７，４３沸点
：１８０〜１８５℃＜０．５ｕ） 例１６ １ｐＨ２に記載の方法に従い、例１５で製造された化合
物を出発原料として、次式を有する６−〔２−ビス（２
−メチルプロピル）アミノコエチル−６−（２−クロル
フェニル）−２，５−ピロリジンジオンを得る： ■ ＯＨ２−ＯＨ（ａＨｓ ） ２
出発原料として、次式ン有する６−（２−クロルフェニ
ル）−３−（３−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）プロピル
）−２，５−ピロリジンジオンな得る： ＯＨ２−０Ｈ２−（１！Ｈ３ 元素分析： Ｃ’２０Ｈ２９Ｎ２０２Ｃ１として、計算
値： ０６５．８２ ；Ｈ８，０１；Ｈ７，６７実測値
： ａ ６５．７２ ； Ｈ７，８０； Ｎ ７．４７
融点：１１７〜１１９℃ 例１に記載の方法に従い、α−〔２−ビス（１−メチル
エチル）アミン〕エチルーフェニルアセトニトリルの代
りにα−〔２−ビス（２−メチルプロピル）アミノコエ
チル−２−クロルフェニルアセトニトリルを使用して、
次式を有する２−クロル−β−シアノベンゼンプロパン
酸メチルエステルを得る： Ｎ 〇）１２−ＯＨ（ＯＨ３）２ 元素分析： Ｏ＋ＩＨ３１ＮｇＣＩＯｚとして、計算値
： ０６６．５７ ； Ｈ８，２４； ｘ ７．３ Ｂ
実測値：ａ６６．９０ ；Ｈ８，２７；Ｈ７，４３沸点
：１８０〜１８５℃＜０．５ｕ） 例１６ １ｐＨ２に記載の方法に従い、例１５で製造された化合
物を出発原料として、次式を有する６−〔２−ビス（２
−メチルプロピル）アミノコエチル−６−（２−クロル
フェニル）−２，５−ピロリジンジオンを得る： ■ ＯＨ２−ＯＨ（ａＨｓ ） ２
Claims (4)
- （１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中ｎは２または３であり；そしてＲ＿１およびＲ＿
２はそれぞれｎ−プロピルまたはインプロピル基である
か、またはＲ＿１とＲ＿２とは窒素原子と一緒になつて
２，６−ジメチル−１−ピペリジニル基を形成している
）で示される化合物およびその医薬的に許容されうる酸
付加塩。 - （２）３−｛２−〔ビス（１−メチルエチル）アミノ〕
エチル｝−３−（２−クロルフェニル）−２，５−ピロ
リジンジオンおよびその医薬的に許容されうる酸付加塩
である特許請求の範囲第１項の化合物。 - （３）３−（２−クロルフェニル）−３−〔２−（２，
６−ジメチル−１−ピペリジニル）エチル〕−２，５−
ピロリジンジオンおよびその医薬的に許容されうる酸付
加塩である特許請求の範囲第１項の化合物。 - （４）３−（２−クロルフェニル）−３−〔３−ジ−ｎ
−プロピルアミノプロピル〕−２，５−ピロリジンジオ
ンおよびその医薬的に許容されうる酸付加塩である特許
請求の範囲第１項の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/637,633 US4554353A (en) | 1984-08-03 | 1984-08-03 | 2,5-Pyrrolidinedione derivatives useful as antiarrhythmic agents |
| US637633 | 1984-08-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6143164A true JPS6143164A (ja) | 1986-03-01 |
| JPH0566942B2 JPH0566942B2 (ja) | 1993-09-22 |
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|---|---|---|---|
| JP60171008A Granted JPS6143164A (ja) | 1984-08-03 | 1985-08-02 | ピロリジンジオン誘導体 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0170281B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6143164A (ja) |
| AT (1) | ATE53575T1 (ja) |
| AU (1) | AU581914B2 (ja) |
| CA (1) | CA1270833A (ja) |
| DE (1) | DE3578172D1 (ja) |
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| ES (1) | ES8703421A1 (ja) |
| FI (1) | FI80876C (ja) |
| GR (1) | GR851890B (ja) |
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| IL (1) | IL75985A (ja) |
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| NZ (1) | NZ212955A (ja) |
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| PT (1) | PT80905B (ja) |
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| US2666060A (en) * | 1951-09-11 | 1954-01-12 | Ciba Pharm Prod Inc | 1, 3-bisaminoalkyl-3-phenyl-2, 5-dioxopyrrolidines |
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-
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- 1984-08-03 US US06/637,633 patent/US4554353A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
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