PT80905B

PT80905B - Processo para a preparacao de derivados de 2,5-pirrolidinodiona uteis como agentes antiarritmicos

Info

Publication number: PT80905B
Application number: PT80905A
Authority: PT
Inventors: Robert John Chorvat; Bioinchan Dra Nanubhai Desai
Original assignee: Searle & Co
Priority date: 1984-08-03
Filing date: 1985-08-02
Publication date: 1987-09-30
Also published as: AU581914B2; CA1270833C; IL75985A; CA1270833A; FI852990L; JPS6143164A; DE3578172D1; GR851890B; FI80876C; JPH0566942B2; IE60110B1; IE851932L; NO166529C; DK163661C; DK353785A; IL75985A0; FI80876B; EP0170281A2; ES545870A0; EP0170281B1

Description

DESCRIÇÃO DETALHADA DESTE INVENTO

A Patente dos E.U.A. 2.666.060 apresenta compostos com a fórmula II

^CH2-^CH3

II

e indica estes compostos como intermediários dos agentes de bloqueio ganglionar. 0 J. Pharm. Sciences 59, 1028 (1970) apresente os derivados N-metilo como agentes anti-convulsivantes. A Helv. Chim. Acta 35. 1235 (1952) apresenta compostos com a fórmula

ch₂~ch

3

4

Foi descoberto que compostos com a fórmula

e os seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis em que né 2ou3 elj el sS> n-propilo,isopropilo ou R^ e R_g juntamente com N formam o grupo 2,6-dimetil-l-piperidinilo, são potentes agentes anti-arrítmicos com baixa actividade anticolinérgica. Esta actividade é ilustrada no Quadro I.

QUADRO 1

Eficácia nos

Caes Harris

Ensaio da Ligação dos

Receptores Muscarinieos

Exemplo	4	2,8	MPK	0,3	uM
Exemplo	6	1.3	MPK	0,47	uM
Fórmula	II (Técnica Anterior)	2	MPK	0,02	uM
Exemplo	14	1	MPK	3,6	uM
Exemplo	2	10	MPK	0,14	uM

Os potenciais efeitos secundários anticoliί

j nérgicos foram determinados medindo a capacidade do composto para se

: ligar aos receptores da muscarina num produto homógénio de cerebro de

N

ij ratazana. Ratazanas machos Charles Ri ver CD pesando 200-250 g foram jl sacrificados por luxação cervical, os cerebros foram removidos e os

[j

cerebelos foram eliminados. 0 tecido restante foi homogenizado em 30

i

!

! volumes de sacarose 0,32 com um homogenizador de vidro-teflon. 0 pro]

I

i duto homogénio bruto foi centrifugado a 4*C durante 10 minutos a 100 x

I

g, A fracção flutuante foi re-homogenizada e usada sem purificação posterior como preparação dos receptores na membrana para o ensaio. Cada tubo de ensaio continha 50 ul da preparação de membrana e 20 ul do radioligante, benzilato de n-quinuclidinilo 30,2 Ci/mmole ( n-QHB). Os compostos do teste foram suspensos em BtOH a 100%, diluido posteriormente em tampão fosfato de sódio-potássio 0,05 M (pH 7,4) atê concentrações apropriadas, e 20 ul desta solução foram adicionados a tubos

3

contendo a preparação H-QNB. 0 volume final de 2,0 ml por tubo foi con! seguido adicionando volumes apropriados de tampão fosfato de sódio-poI

ι

! tássio 0,05 M (pH 7,4). Cada concentração do produto e tubo de controlo

ί

I foram ensaiados em triplicado.

A reacção foi iniciada pela adição de 0,15 nM

de H-QNB e incubação dos tubos num banho de água reciprocativo durante 1 hora a 25^SC. 0 ensaio foi terminado pela adição de 4 ml de tampão fosfato de sódio-potássio arrefecido pelo gelo, amostras filtradas em filtros Whatman GP/b sob pressão reduzida, e os filtros lavados mais duas vezes com partes aliquotas de 4 ml de tampão arrefecido pelo gelo. 0s filtros foram aquecidos atê 50® durante 30 minutos para remover toda a humidade. As amostras foram diluídas atê 10 ml e medidas usando

um contador de cintilação de líquidos.

A ligação total ao receptor foi determinada a

partir de amostras contendo apenas H-QÍJB. A ligação não específica

foi medida como ligação residual na presença de sulfato de atropina —5

10 ^J Μ. A ligação total menos a ligação não específica (LNE) proporcionou a ligação específica de um composto. Os foram determinados a partir de diagramas log-log e representam a concentração do composto do teste que inibe em 50% a ligação específica H-QNB.

A actividade anti-arrítmica destes compostos é ilustrada pelo teste que se segue.

A arritmia ventricular é induzida por uma laqueação de estádio 2 do ramo descendente anterior da artéria coronária esquerda em cada um de dois ou mais cães não anestesiados. 0 composto do teste ê administrado intravenosamente em doses de 5 mpk atê uma dose máxima de 20 mpk. Um composto ê considerado activo se produzir pelo menos uma redução de 25% nos batimentos ectópicos durante um periodo de pelo menos 10 minutos em metade ou mais dos cães testados. A dose eficaz mínima média ê determinada para cada composto

activo.

Os agentes anti-arrítmicos eficazes no homem tais como quinidina, procainamida, e Norpace^k-^/ são activos neste teste.

Os compostos considerados activos com 75-100 % de redução da arritmia ventricular, ou tóxicos a 5 mpk no teste atrás referido, são testados administrando doses de 1 mpk com intervalos de

cinco minutos atê um total de dose total de 6 mpk. Um composto ê considerado activo se produzir pelo menos uma redução de 25% nos batimentos ectópicos durante um periodo de pelo menos 10 minutos em metade ou mais dos cães testados.

0 Esquema I ilustra a preparação de compostos desta invenção em que R , Ren são tal como foram prêviamente defiL ta

nidos e os exemplos indicam com maior pormenor os detalhes deste

invento.

8

ESQUEMA I

Cl

Cl.

H

I

Br—C—C—OCH,

H ^{11 3}

0

Z^R1

Wn--\_R

/\

R

1 .

R

2

litio)

h₂so₄

Ν'

Os compostos desta invenção são formulados sob formas de dosagem convencionais tais como comprimidos, capsulas e formas injectáveis.

Os sais de adição ácida farmacêuticamente aceitáveis são derivados da base com a fórmula I e de um ácido mineral e orgânico tal como ácido sulfurico, clorídrico, bromídric, iodidrico, fosfórico, nítrico, sulfínico, sulfónico, to luenos sul fónico, acético, benzoico, fumárico, succínico, etc.

Os exemplos aqui a seguir indicados têm como finalidade ilustrar o invento e não o limitam quer no seu espírito quer no seu âmbito.

EXEMPLO 1

64 ml de n-butil lítio 1,0 molar são adicionados a 16 ml de diisopropilamina em 200 ml de tetra hidrofurano (THF) recentemente destilado a 0*C durante 15 minutos. A solução é então arrefecida até - 50^SC, e são adicionados a-50^sC 24,1 g de alfa-|j2-bis-(lmetiletil)amino] etilfenilacetonitrilo em 50 ml de THP. Depois de agitação da mistura da

reacção durante 15 min, adicionam-se 10,5 ml de bromoacetato de metilo em 50 ml de THF e a mistura da reacção é deixada aquecer até 0^sC. Depois de arrefecimento com água e extracção com 2 porçdes de 100 ml de éter, os extractos são lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente é removido sob pressão reduzida. 0

- 10 óleo bruto resultante ê misturado com 200 ml de solução de HCl a 10%. A soluçSo ácida é lavada uma vez com éter antes de ser basificada com solução de hidróxido de sódio a 50% e é extraida 3 x com porções de 50 ml de éter. 0s extractos de éter são secos sobre sulfato de magnésio e o solvente é removido sob pressão reduzida para proporcionar 26,0 g do produto bruto o qual ê destilado a 205^sC (0,3 mm) para proporcionar 20,5 g de betaJ2-Jbis(l-metiletil)amino]etil~|-beta-ciano -benzenopropanoato de metilo.

Cale, para C,_QH^O_n: C,72,ll; ff» 8,92; N, 8,85 X b 2v 2 2

Encontrados: C, 72,43; H, 8,72; N, 8,88

P.E. 2O5^s (0-3mm)

EXEMPLO 2

Uma solução de 10,0 g do material preparado no Exemplo 1 e 20 ml de ácido sulfúrico é aquecida num banho de vapor durante 15 minutos, arrefecida até à temperatura ambiente, e mergulhada em água gelada.

A solução ácida é extraida 2 x com porções de 100 ml de acetato de etilo antes da basificáção com solução de NaOH a 50% e extracção com 3 porções de acetato de etilo. Os extractos são lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente è removido por evaporação sob pressão reduzida. 0 produto bruto resultante é cristalizado a partir de éter e de hexano para proporcionar 4,4 g de 3- Jj2— £bis(l-metiletil)aminoj etiíj -3-fenil-2,5-pirrolidinodiona tendo a fórmula

ch(ch₃)₂

Cale, para

^C18^K26^N2°2

0, 71,49; H, 8.67; H, 9,24.

Encontrados: C, 71,39; H, 8,37; N, 9,19

EXEMPLO 3

Seguindo o processo descrito no Exemplo 1 e substituindo alfa [2-bis (l-metiletiljamino] etil fenil-acetonitrilo com alfa-^2-bis(l-metiletil)amino] etil-2-clorofenilacetonitrilo proporciona-se beta-Js!-|bis (l-metiletil)aminojetilj-2-cloro-beta-cianobenzenopropanoato de metilo.

N—CH (CII3) 2

CH(CHJ o

O ·£·

Cale, para C_l9H₂ ^0^3.: 0, 65,04; H, 7,76; N, 7,98

Encontrados: C, 65,19; H, 7,85; N, 8,03.

P.E.: 185* - 190*0 (0.3 mm)

- 13

EXEMPLO 4

Seguindo o processo descrito no Exemplo 2 e substituindo o material

preparado no Exemplo 1 pelo material preparado no Exemplo 3 proporciona-se 3-j2-bis(l-metiletil)-aminoj etilj-3~(2-clorofenil)2,5-pirrolidinodiona tendo a fórmula

ch-(ch₃)₂

Cale, para ^αι8^Η25^Η2^Ο2^{Οΐ! c}’ Μ,ΐθ: H, 7,48; H, 8,32.

Encontrados: C, 64,15; H, 7,50} N, 8,37.

P.F.: 116,5* - 119*0.

EXEMPLO 5

Seguindo o processo descrito no Exemplo 1 e substituindo alfa-Ja-bis (l-metiletil)aminoj etil-fenilacetonitrilo por alfa- [2-(2,6-dimetil-l-piperidinil)J-2-clorofenilacetonitrilo proporciona-se 2-cloro-beta-ciano-beta-j2-(2,6-dimetil-l-piperidinil)etil^ - benzenopropanoato' de metilo, tendo a fórmula .

Cale, para ^c2o^H27^IÍ2°2^{Clí 66,19} H}* ^{7,5θ; 7}’⁷¹

Encontrados: C, 65,81; H, 7»46; N, 7,58.

EXEMPLO 6

Seguindo o processo descrito no Exemplo 2 e começando com o material preparado no Exemplo 5 proporciona-se 3-(2-clorofenil)-3-j2-(2,6-dimetil-l-piperidinil)-etilj-5-pirrolidxnodiona

tendo a fórmula

X

ν

- 15 -

Cale, para C_1OH _CN 0 Cl: C, 65,40; H, 7,22; N, 8,02. ib 25 2 2

Encontrados: C, 65,11; H, 7,23; N, 7,91.

P.P.: 186^a - 187^SC

EXEMPLO 7

Seguindo o processo descrito no Exemplo 1 e substituindo alfa-J^-bis (l-metiletil)aminoJetil fenilacetonitrilo por alfa-^2-(2,6-dimetil-1—pip eridi ni1 )J -etil-2,4-diclo ro£eni1aceto nitrilo proporcio na-se beta-ciano-2,4-dicloro-beta- |j>-(2,6-dimetil-l-piperídinil )-etilJ benzenopropanoato de metilo

tendo a fórmula

Cl

RMN: (¾. , CDC1-, 60 ΜΗ ); 3,53 (3H, s, -CO CH ),

□ 7j 2 J

1,06 (6H, m, -N-C-CH )

EXEMPLO 8

Seguindo o processo descrito no Exemplo 2 e começando com o material preparado no Exemplo 7 proporciona-se 3-(2,4~diclorofenil)-3-[2-(2,6-di met il-l-p ip eri di nil)etilJ- 2,5-Pirrolidinodiona

tendo a fórmula

Encontrados: C, 59,50; H, 6,54; N, 7,04.

P.F. 158⁸ - 16O«C

I I

!

EXEMPLO 9 |

Seguindo o processo descrito no Exemplo 1 e substituindo metilbromoacetato por metil-2-bromopropionato proporciona-se metil beta-^2-bis

(l-metiletil)amino]-etil]-2-cloro-beta-ciano-al£a-metilbenzenepropa- j

Ϊ

no ato i

I

tendo a fórmula !

i

- 18 -

NMR; (n, CDC1₃, 60MH_z); 3,7 (3H, S, -COgClÇ,

. 0,96 (12H, d, -N-C-CiÇ

EXEMPLO 10

Seguindo o processo descrito no Exemplo 2 e começando com o material preparado no Exemplo 9 proporciona-se uma mistura de alfa-metilpirrolidinodionas diastereoméricas. A separação cromatográfica proporciona racematos individuais de 3-[2-bis(l-metiletil)amino]etilJ-3-(2-clorof enil)-4-metil-2,5-pirrolidinodio na

tendo a fórmula

19

ch(ch₃)₂

N—CH(CH₃)₂

CH{CH₃)₂

Rf superior

Racemato 1

Rf inferior Racemato =$ 2

Para Racemato 1

! Cale, para C-^H^N^Cl: C, 65,03; H, 7,76; N, 7,98.

ί

ί Encontrados: C, 65,06; H, 7,82; N, 7,89.

P.P.: 139® - 140®C

Para Racemato $ 2

Cale, para C^H lOG: C, 65,03; H, 7,76; M, 7,98. Encontrados: C, 65,40; H, 7,86; N, 8,04.

P.P.: 111-113®C

I

20

j* Sistema de cromatografia de camada fina para determinar os Rf relatij vos. 70% em volume de ciclo hexano, 28% de etanol, 2% de NH^OH com gel ΐ de sílica.

!EXEMPLO 11

i

j!

ii

9,5 ml de n-butil litio 1,6 M em hexano adicionamr-se a 2,3 ml de diisopropilamina em 50 ml de THP recentemente destilado a 0*C sob atmosfera de azoto. A mistura é agitada a 0^sC durante 10 minutos, arrefecida atê [

I

-50^sC e adicionam-se à mistura a -50^sC 3,47 g do material preparado no Exemplo 9. A mistura ê agitada a -50^sC durante 15 minutos antes de adicionar 3,0 ml de iodeto de metilo. A mistura e então aquecida ate !

ι

0^aC e arrefecida com ãgua e ê extraída 2x com porções de 50 ml de éter. { í 0 extracto de éter é lavado com água, seco sobre sulfato de magnésio

anidro. 0 solvente é removido por evaporação sob pressão reduzida para proporcionar 3,1 g de beta-j2-bis(l-metiletil)aminoJ-etilJ-2-cloro-beta-ciano-alfa,alfa dimetilbenzenepropanoato de metilo

í tendo a fórmula

N-CH(CH,)

P CH(CH₃)₂

ί·

ll

J NMR: ('‘'Η, , CDC1₃, ÓOMH^); 3,66 (3H, s, -CC^ClÇ,

j 1,53 (3H, s, -C-CH₃), 1,33 (3H, s, -C-CíÇ

EXEMPLO 12

Seguindo o processo descrito no Exemplo 2 e começando com o material preparado no Exemplo 11 proporciona-se hidrocloreto de 3-j2-bis(l-metiletil)amino] etil-3-(2-clorofenil-4,4-dimetil-2,5-pirrolidinodiona, isolado depois do tratamento da base livre em éter com HC1 em solução de dioxano,

tendo a fórmula

i

I

Ϊ

I

!

EXEMPLO 13

22 -

CH(CH₃)₂

.HCl

Seguindo o processo descrito no Exemplo 1 e substituindo alfa-£2-1 (l-metiletil)amino]etil-fenilacetonitrilo por alfa-[3-(dipropilamino)

•bis

propil

-beta-2-clorofenilacetonitrilo proporciona-se 2-cloro-beta-ciano3-(dipropilamino )propilj benzenepropanoato de metilo

tendo a formula

^C°2~^CH3

N—CII,— CH_n—-CH

2 3

I 2 ““2 ~“3

^CH2—CH —CH

P.E.: 19O^S - 195^SC (0,3 mm)

- 23 EXEMPLO 14

1

í Seguindo o processo descrito· no Exemplo 2 e começando com o material j | preparado no Exemplo 13 proporciona-se 3-(2-clorofenil)-3-[3-(di-n-pro- ?

I

pilaminopropilj -2,5-pirrolidinodiona j

tendo a fórmula

N·

^ch₂-ch₂-ch₃

^CH2“^CH2“^CH3

Cale, para CJ1.X0C1: C, 65,82; H, 8,01; N, 7,67. 2U gy 2 2

Encontrados: G, 65,72; H, 7,80; N, 7,47.

Ρ.Ρ.: 117-119*0

EXEMPLO 15

Seguindo o processo descrito no Exemplo 1 e substituindo al£a-[2-bis(l-metiletil)amino]etilfenilacetonitrilo por al£a~ ^2-bis(2-metilpropil)amino]etil-2-cloro£enilacetonitrilo proporciona-se 2-cloro-beta-cianobenzenopropanoato de metilo

tendo a fórmula

CO₂-^CH3

N—CH_n—CH (CHn) ₀I 2 3 2

CH₂— CH(CH₃)₂

Í Cale, para C H..N CIO : C, 66,57; H, 8,24; N, 7,38.

| 21 J1 2 2

I Encontrados: C, 66,90; H, 8,27; N, 7,43.

P.E.: 180« - 185*C (0.3 mm)

!

25

EXEMPLO 16

j Seguindo o processo descrito no Exemplo 2 e começando com o material ί preparado no Exemplo 15 proporciona-se 3-^2-bis(2-metilpropil)amino

etilj-3-(2-clorofenil)-2,5-pirrolidinodio na tendo a fórmula

n~^ch2—cu(ch₃)₂ch₂—ch(ch₃)₂

Cale, para ^C2O^H29^N2°₂ ^{C1: 65}’^{82; H}» ⁸»⁰¹’* ^N’ 7,67.

í

i

Encontrados: C, 65,73; H, 7,80; N, 7,47. ;

5

t

i

- 26 -

Claims

REIVINDICAÇÕES

I^a. “ Processo para a preparação de um composto com a fórmula

O .

/\

^R1 ^E2

e dos seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis em que n é 2 ou 3; e R^ e R_g são n-propilo ou isopropilo ou R^ e juntamente com o azoto formam um grupo 2,6-dimetil-l-piperidinilo, caracterizado por se submeter um composto de fórmula

C

li

0

/\

Rl R₂

-OCH,

- 27 í em que n, R^ e R₂ têm o significado anteriormente referido a uma reacj ção de fecho de anel, na presença de ácido sulfúrico.

I

ij 2®. - Processo de acordo com a reivindicação

p

p 1, caracterizado por se preparar 3i I

!J -3-(2-clorofenil)-2,5-pirrolidinodiona e os seus sais de adição de j! ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
2- ^bis-(l-metiletil )-aminoJ etil
j3®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 3-(2-clorofenil)-3-^2-(2,6-dimetil-l-piperidinil)etil]-2,5-pirrolidinodiona e os seus sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis.
4®. - Processo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado por se preparar 3-(2-clorofenil)-3- [3-di-nr-propilaminopropil^-2,5-pirrolidinodiona e os seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.