FI80699B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-substituerad-5-fenyltetrazol/1,5-a// 1,2,4/triazol/1,5-c/pyrimidiner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-substituerad-5-fenyltetrazol/1,5-a// 1,2,4/triazol/1,5-c/pyrimidiner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80699B FI80699B FI850443A FI850443A FI80699B FI 80699 B FI80699 B FI 80699B FI 850443 A FI850443 A FI 850443A FI 850443 A FI850443 A FI 850443A FI 80699 B FI80699 B FI 80699B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- triazolo
- alkyl
- pyrimidine
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 80699
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-substituoitu-5-fenyylitetratsolo[l,5-a] [1,2,4] triatsolo[l, 5-c]pyrimi-diinien valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien kaavan (Ia) tai (Ib) mukaisten terapeuttisesti käytettävien 6-substi-tuoitu-5-fenyylitetratsolo[l,5-a][1,2,4]triatsolo[l,5-c]-5 pyrimidiinien ja niiden atsidotautomeerien valmistamiseksi,
_ N_N
Ύι l 1
^ Ι^ΙγΝγ N=N=N
10 R-°-<CnH2n>'R-0-<cnH2„r'YNVj« N-N-' (Ia) (Ib) 15 joissa n on kokonaisluku 1-6,
R on vety, C2-C8-alkyyli, Cx-C8-alkyylisulfonyyli tai ryhmä O
II
-C-R1, jossa R1 on valittu ryhmästä, johon kuuluvat C3-20 C8-alkyyli, C2-C8-karboksialkyyli, Cx -C8 -alkyyliamino, C3-Cx0-alkoksikarbonyylialkyyliamino, adamantano, fenyyli, substituoitu fenyyli, joka sisältää 1-3 substituenttia valittuna joukosta, johon kuuluvat halogeeni, Cx-C4-alkyy-li ja Cx-C4-alkoksi.
25 Yhdisteet ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia mu- nuaisiverisuonten laajentajina, diureetteina ja verenpainetta alentavina aineina hoidettaessa verenpainesairauk-sia.
US-patentissa 3 412 094 on julkaistu joukko 5-al-30 kyyli-2-amino-4-atsido-6-fenyylipyrimidiinejä ja niiden farmakologisesti sopivia suoloja, jotka ovat käyttökelpoisia diureetteina. US-patentissa 4 405 780 on kuvattu jouk- 2 80699 ko 8-substituoituja-7-fenyyli-l,2,4-triatsolo[4,3-c][2,3- c]pyrimidiini-5-amiineja ja amideja, jotka ovat käyttökelpoisia diureettisina aineina. US-patenttijulkaisussa 4 483 987 on kuvattu 8-substituoitu-7-fenyyli-l,2,4-triat-5 solo[2,3-c]pyrimidiini-5-amiineja ja -amideja, joille on myös ilmoitettu diureettisia ominaisuuksia.
Mainitut tunnetut yhdisteet poikkeavat kuitenkin rakenteeltaan selvästi keksinnön mukaisista yhdisteistä, esim. viimeksi mainitun US-patenttijulkaisun 4 483 987 10 mukaiset yhdisteet ovat amideja ja amiineja, kun taas esillä olevassa keksinnössä on kysymys pyrimidiini- ja atsidoyhdisteistä.
Atsidopyrimidiineillä on taipumus suotuisissa olosuhteissa ottamaan osaa ns. metiini-tetratsoli-tasapai-15 noon. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat olla tasapainossa "tautomeereinä" ja ne voidaan esittää tetratsolomuo-dossa (A) tai atsidomuodossa (B), kuten seuraavassa on osoitettu:
N-N
R-°-(CnH2n> "Yi i1 "2n [l_l| N-' 25 (A) (B) Näiden yhdisteiden kahden tautomeerimuodon suhde annetuissa olosuhteissa riippuu aineiden fysikaalisesta 30 tilasta ja ympäristöstä - ovatko ne kiinteitä vai nestemäisiä, ja jos ovat liuenneena, missä liuottimessa, missä lämpötilassa ja missä pH:ssa. Erilaisten tautomeeristen esiintymismuotojen takia niitä ei voida esittää helposti yhdellä kaavalla, jäljempänä olevat keksinnön mukaiset 35 yhdisteet on nimetty ja kuvattu yksinomaan tetratsoleina 3 80699 vain mukavuussyistä; sekä atsido- että tetratsolomuodot kuuluvat keksinnön piiriin. On havaittu, että kun kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat kiinteässä muodossa, yhdisteet ovat vallitsevasti atsidomuodossa.
5 Tässä määritellyt alkyyliryhmät ovat suoraketjuisia tai haarautuneita hiilivetyryhmiä, jotka sisältävät korkeintaan kahdeksan hiiliatomia. Kuvaavia alkyyliradikaale-ja ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, tert-butyyli, pentyyli, neopen-10 tyyli, heksyyli, isoheksyyli, heptyyli ja vastaavat yksi-valenssiset tyydyttyneet, asykliset, suoraketjuiset tai haarautuneet hiilivetyryhmät, joilla on empiirinen kaava “CpH(2p +1 )» jossa p edustaa kokonaislukua alle 9, ja edullisesti alle 5.
15 Termi "karboksialkyyli" viittaa radikaaleihin, joilla on yleinen rakennekaava 20 jossa q on kokonaisluku alle 9. Edustavia sellaisia radikaaleja ovat ryhmät, joilla on kaava: R fl ° 25 HO-C-CH2-, HO-C-(CH2 )2-, HO-C-(CH2 )7-, f) f», f», HO-C-CH-, HO-C-C, ch3 30 ja vastaavat.
Termi "alkyyliamino" viitaa radikaaleihin, joilla on yleinen rakennekaava
35 H
(Ο,",,.!)-»- 4 80699 jossa q on kokonaisluku alle 9. Edustavia sellaisia radikaaleja ovat metyyliamino, etyyliamino, propyyliamino, isopropyyliamino, butyyliamino, oktyyliamino ja vastaavat.
Termi "alkoksikarbonyylialkyyliamino" viittaa radi-5 kaaleihin, joilla on yleinen rakennekaava
O H
<CPH2P.! )-0-C-(CtH2t )-N- 10 jossa p ja t ovat toisistaan riippumatta kokonaislukuja alle 9. Edustavia sellaisia radikaaleja ovat ryhmät, joilla on kaava:
OH OH
Hl II I
15 CH3 -0-C-(CH2 )2 -N-, CH3CH2 -0-C-(CH2 )3 -N-,
OH OH
li i Π i ch3 ch2-o-c-ch2-n-, ch3-o-c-ch2-n-,
.20 OH
il 1 ch3 -(ch2 )6 -o-c-ch2 -n-, ja vastaavat.
Termi "halogeeni" tässä käytettynä viittaa fluo-25 riin, klooriin, bromiin ja jodiin.
Tämän keksinnön edullinen toteutusmuoto käsittää joukon kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R on vety, Cx-C8-alkyyli, tai 0
-C-R1 -ryhmä. Toinen tämän keksinnön 30 edullinen toteutusmuoto käsittää joukko kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa n on kokonaisluku 2-4 ja R on vety, C3-Ca-alkyyli tai O
-C-R1 -ryhmä, jossa R1 on C3-C8-alkyyli-amino tai Cx-C8-alkyyli. Edullisempi tämän keksinnön to-35 teutusmuoto käsittää joukon kaavan (I) mukaisia yhdistei- 5 80699 tä, joissa n on 2 ja R on Cx-C8-alkyyli.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R on alkyyli, voidaan valmistaa seuraavan menetelmän mukaan:
Kaavan (II) mukaisen 8-(2-alkoksialkyyli)-7-fenyy-5 li-1,2,4-triatsolo[2,3-c]pyrimidiini-5-amiinin:
OrY nh2 10 R'°- (CnH2n»'^YN'jji 11 N-1 jossa R2 on alkyyli ja n on kokonaisluku 1-6; annetaan 15 reagoida kloorivety- tai bromivetyhapon kanssa natriumnit-riitin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen 5-kloori- tai 5-bromi-8-(2-alkoksialkyyli)-7-fenyy-li[l,2,4]triatsolofl,5-c]pyrimidiini 20 rr r2-o-(c m n 2n II_y 25 jossa R2 ja n ovat samat kuin edellä ja Y on kloori tai bromi. Kaavan (III) mukaisen yhdisteen annetaan sitten reagoida natriumatsidin kanssa sopivan polaarisen aproot-30 tisen liuottimen läsnäollessa (esimerkiksi dimetyylisul-foksidi tai dimetyyliformamidi), jolloin saadaan seuraavan kaavan mukaiset 8-alkoksialkyyli-5-atsido-7-fenyylitetrat-soli[2,3-c]pyrimidiinit 35 6 80699
I I
2 T
5 RO (CnH2n) \ IV
N-' 10 jossa R2 on määritelty edellä.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R on vety, voidaan valmistaa, vedettömissä olosuhteissa, antamalla kaavan (III) mukaisen yhdisteen trikloorimetaaniin liuotettuna reagoida dikloorimetaaniin liuotetun boortiriklo-15 ridin kanssa, jolloin saadaan 5-kloori- tai 5-bromi-7-fe-nyyli[1,2,4]triatsolo[l,5-c]pyrimidiini-8-alkanoli, jolla on kaava (V)
Π] N
20 Oi i HO- (C H„ ) ^ n 2n j| ||
N -J
25
Kaavan (V) mukaisen yhdisteen annetaan sitten reagoida natriumatsidin kanssa sopivan polaarisen aproottisen liuottimen, kuten esimerkiksi dimetyylisulfoksidin tai dimetyyliformamidin, läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan 30 (VI) mukainen 5-fenyylitetratsolo[l,5-a][1,2,4]triatso-lo[l,5-c]pyrimidiini-6-alkanoli m i-i UVy" 35 X L ,VI>
HO- (C H» ) Y
n 2n || j N--
II
7 80699
Kaavan (I) mukaisen yhdisteet, joissa R on O
-C-R3- ryhmä, jossa R3 on alkyyli, karboksialkyyli, adamant ano, fenyyli tai substituoitu fenyyli, voidaan valmis-5 taa antamalla kaavan (VI) mukaisen yhdisteen reagoida seu-raavan kaavan mukaisen karbonyylihalogenidin kanssa ff R3 -C-Y1 ; 10 jossa Y2 on fluori, kloori, bromi tai jodi; vedettömän, emäksisen liuottimen, kuten pyridiinin läsnäollessa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on alkyy-liamino tai alkoksikarbonyylialkyyliamino, voidaan valmis-15 taa antamalla kaavan (VI) mukaisen yhdisteen reagoida seu-raavan kaavan mukaisen isosyanaatin kanssa R4-N=C=0; 20 jossa R4 on alkyyli tai alkoksikarbonyylialkyyli; vedettömän liuottimen, kuten dikloorimetäänin, läsnäollessa.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia munuaisverisuonten laajentajina, kuten on osoitettu seuraavilla kokeilla.
25 Koe I
Täysi-ikäiset, sekarotuiset naaraskoirat nukutetaan pentobarbitaalinatriumilla (50 mg/kg i.p.). Lyhyt segmentti vasenta munuaisvaltimoa otetaan esille aukaisemalla kylki ja puhdistetaan kiinnityskudoksesta elektromagneet-30 tisen virtaussondin (Carolina Medical Electronics, 8 - 10 mm:n sisähalkaisijalla) asentamiseksi. Keskimääräinen munuaisverivirtaus (the mean renal blood flow "RBF") mitataan yhdistämällä virtaussondi virtausmittariin (Carolina Medical Electronics, malli FM 501) ja rekisteröimällä os-35 killografilia. Munuaissuonen vastus (the renal vascular 2 8 80699 resistance MRVR") lasketaan suhteena paine/virtaus ja ilmoitetaan millimetreinä elohopeaa millilitraa kohti minuutissa. Suoraan mitatut parametrit, valtimoverenpaine (millimetriä elohopeaa) ja RBF (millilitraa minuutissa) rekis-5 teröidään monikanavaisella oskillografilla. Noin 15 minuuttia annetaan kulua leikkauksen jälkeen, jotta preparaatti tasapainottuu. Keksinnön mukaisten yhdisteiden aiheuttamat vaihtelut valtimoverenpaineessa, RBF:ssä, RVR:ssä ja virtsan virtauksessa määritetään eri koirilla. 10 Yhdisteitä käytetään suonen sisäisesti, 3 mg/kg 10-% etanolissa 0,9-% suolaliuoksessa. Yhdiste arvioidaan vaikuttavaksi, jos se saa aikaan 10 % laskun verenpaineessa, tai 20 % nousun munuaisverivirtauksessa tai 50 % nousun virtsanerityksessä .
15 Taulukko I alla valaisee keksinnön mukaisten edul listen yhdisteiden vaikutusta. Tulokset, jotka osoittavat valtimoverenpainetta, RBF:ää ja RVR:ää, on esitetty prosentuaalisina muutoksena perusarvosta ja virtsaneritys esitetään prosentuaalisena muutoksena ml:oissa kerättynä 20 ennen ja jälkeen käsittelyn
Taulukko I
Yhdiste esi- Veren- RBF RVR Virtsan- Tulos 25 merkin nro_paine_eritys _ 1 2 3 -19 56 -49 447 Vaikuttava 2 -4 32 -25 407 Vaikuttava 3 -4 21 -21 452 Vaikuttava 30 8 -8 28 -28 167 Vaikuttava
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia diureetteina, kuten on osoitettu seuraavassa kokeessa .
Koe II
35 Keksinnön mukaisten yhdisteiden diureettisten omi- β 80699 nalsuuksien valaisemiseksi yhdisteitä testattiin määrittämällä yhdisteiden kyky nostaa virtsan tilavuutta, kuten ovat kuvanneet Lipschitz et ai. [J. Pharmacol. Exp., Therap., 79 97 (1943)] ja niiden teho määritettiin perus-5 tuen annos-vastekäyriin Finneyn mukaan [Statistical Method in Biological Assay, 2. painos. Charles Griffin & Company, Limited, London, 1964]. Yhdiste arvioidaan vaikuttavaksi, jos se tuottaa vasteen, joka vastaa ainakin 10 % hydro-klooritiatsidin vaikutuksesta.
10 Taulukko II valaisee keksinnön mukaisten edullisten yhdisteiden vaikutusta hydroklooritiatsidiin verrattuna (s.o. %:eina hydroklooritiatsidin vaikutuksesta). Tyypillinen hydrokooritiatsidin annostus on 25 tai 50 mg suun kautta annettuna.
15 Taulukko II
Yhdiste esi- % hydroklooritiatsidin Tulos merkistä nro_vaikutuksesta____ 1 72 vaikuttava 2 303 vaikuttava 20 3 150 vaikuttava 8 21 vaikuttava
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia verenpainetta alentavina aineina, kuten on osoitettu seuraavassa kokeessa.
25 Koe III
Yhdisteen kyky toimia verenpainetta alentavana aineena määritetään käyttäen luonnostaan korkean verenpaineen omaavia rottia (SHR).Urospuolisia SHR-rottia pidetään sisällä 1 tai useampi viikko ennen koetta ja hiiden 30 ikä on 11-16 viikkoa. Koeyhdistettä annetaan suoensisäi-sesti ja alkuperäinen keskimääräinen valtimoverenpaine mitataan suoraan valtimokatetrilla,joka on istutettu välittömästi ennen yhdisteen antamista. Verenpainelukemat otetaan 5, 10 ja 15 minuuttia yhdisteen antamisen jälkeen.
35 Jokaisen koeyhdisteen annostus on 10 mg/kg ruumiinpainosta ίο 80699 ja annetaan suonensisäisesti nukuttamat torni lie, urospuolisille, luonnostaan korkean verenpaineen omaaville rotille. Koeyhdisteen annos arvioidaan vaikuttavaksi, jos keskimääräinen käsittelyn jälkeinen verenpaine käsitellyillä ro-5 tiliä on merkittävästi alempi (P alle 0,05) kuin samanaikaisten placebo-vertailueläinten. Tilastolliset vertaukset tehdään käyttäen paritonta student-t-koetta. Tunnetut yhdisteet, jotka ovat tässä vaikuttavia positiivisina vertailuaineina, ovat guanetidiini, apresoliini, minoksidii-10 li, aldomet, klonidiini ja kaptopriili.
Taulukko III valaisee keksinnön mukaisten edullisten yhdisteiden vaikutusta.
Taulukko III
Yhdiste esimerkistä nro_Tulos 15 1 vaikuttava 2 vaikuttava 3 vaikuttava 8 vaikuttava 20 Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa millä tahansa sopivalla tavalla, edullisesti sopivan farmaseuttisen koostumuksen muodossa ja aiottuun hoitoon vaikuttavana annoksena. Koostumus voidaan antaa esimerkiksi suun kautta tai injektoimalla.
25 Suun kautta annettavaksi farmaseuttinen koostumus voi olla esimerkiksi tabletin, kapselin, suspension tai nesteen muodossa. Farmaseuttinen koostumus on edullisesti valmistettu annostusyksikön muodossa, joka sisältää tietyn määrän vaikuttavaa aineosaa. Esimerkkejä sellaisista an-30 nostusyksiköistä ovat tabletit ja kapselit. Nämä voivat edullisesti sisältää vaikuttavaa ainetta noin 5-250 mg, edullisesti noin 25-150 mg. Sopiva päivittäinen annos voi vaihdella suuresti riippuen potilaan tilasta ja muista tekijöistä. Kuitenkin annos noin 0,1-300 mg/kg ruumiinpai-35 nosta, erityisesti noin 1-100 mg/kg ruumiinpainosta voi olla sopiva.
Il n 80699
Vaikuttava aine voidaan myös antaa injektoimalla koostumuksena, jossa voidaan käyttää esimerkiksi suolaliuosta, dekstroosia tai vettä sopivana kantajana. Sopiva päivittäinen annos on noin 0,1-100 mg kg:a kohti ruumiin-5 painosta injektoituna päivässä monina annoksina riippuen hoidettavasta sairaudesta. Edullinen päivittäinen annos olisi noin 1-30 mg/kg ruumiinpainosta.
Hoitotarkoituksiin tämän keksinnön yhdisteet yhdistetään tavallisesti yhden tai useamman apuaineen kanssa, 10 jotka ovat sopivia aiottuun antotapaan. Suun kautta annettaessa ne voidaan sekoittaa laktoosin, sakkaroosin, tärk-kelysjauheen, alkaanihappojen selluloosaestereiden, sel-luloosaalkyyliestereiden, talkin, steariinihapon, magnesiums tearaat in, magnesiumoksidin, fosfori- ja rikkihappo-15 jen natrium- ja kalsiumsuolojen, liivatteen, akaasian, natriumalginaatin, polyvinyylipyrrolidonin, ja/tai polyvi-nyylialkoholin kanssa, ja siis tabletiksi tai kapseliksi muotoiltuna mukavasti annettavaksi; vaihtoehtoisesti ne voidaan liuottaa veteen, polyetyleeniglykoliin, propylee-20 niglykoliin, etanoliin, maissiöljyyn, puuvillansiemenöl-jyyn, pähkinäöljyyn, seesamiöljyyn, bentsyylialkoholiin, natriumkloridiin, ja/tai erilaisiin puskureihin. Muut apuaineet ja antotavat ovat hyvin tunnettuja farmasian alalla; katso esimerkiksi F. W. Martin et ai., Remington's 25 Pharmaceutical Sciences, 14. painos, Merck Publishing Co., Eaton, Pa., 1965.
Seuraavien esimerkkien on tarkoitus edelleen valaista tätä keksintöä. Esimerkeissä kaikki osat ovat paino-osia, ellei erityisesti ole muuta esitetty.
30 Esimerkki 1 (a) Liuos, joka sisältää 100,8 g 8-(2-etoksietyy-li)-7-fenyyli[l,2,4]triatsolo[l,5-c]pyrimidiini-5-amiinia (0,36 moolia) liuotettuna 600 ml:aan konsentroitua kloori-vetyhappoa ja 420 ml:aan vettä, jäähdytetään 3 °C:een se-35 koittaen jatkuvasti. Jäähdytettyyn liuokseen lisätään i2 80699 (liuoksen pinnan alapuolelle) seos, jossa on 54 g natrium-nitriittiä (0,72 moolia) 75 ml:ssa vettä 15 minuutin aikana. Reaktio pysäytetään ja reaktioseosta sekoitetaan jää-hauteessa 0,5 h ja sekoitetaan sitten huoneenlämmössä yksi 5 tunti. Reaktioseokseen lisätään 150 ml vettä ja saadun seoksen annetaan jäädä huoneenlämpötilaan yön yli. Muodostunut sakka ja seos suodatetaan ja sakka pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan karkea tuote. Karkea tuote uudelleenkiteytetään dietyylieetteristä, jolloin saadaan 10 5-kloori-8-( 2-etoksietyyli)-7-fenyyli[l,2,4] triatsolo[l, 5- c]pyramidiini, jota edustaa seuraava rakennekaava n VVV"cl
15 T
ch3ch2-o-(ch2)2--V^\n
t_IJ
20 valkoisena kiinteänä aineena, jonka sulamispiste on 134-135 °C ja jolla on seuraava alkuaineanalyysi: C15H15N4C10:lle
Laskettu: C, 59,50; H, 4,99; N, 18,50; Cl, 11,71 25 Saatu: C, 59,33; H, 4,88; N, 18,34; Cl, 11,56.
(b) Käyttämällä vaiheen (a) menetelmää, mutta käyttämällä vetybromidihapon vesiliuosta vetykloridihapon sijasta saadaan 5-bromi-8-(2-etoksietyyli)-7-fenyy-li[l,2,4]triatsolo[l,5-c]pyrimidiini, jota edustaa raken-30 nekaava 35 CH3CH2-0-(CH2)i-1^N^« 11 i3 80699 valkoisena kiinteänä aineena, jolla on sulamispiste 159°-160°C ja seuraava alkuaineanalyysi: ci5Hi5N4Br0:lle
Laskettu: C, 51,89; H, 4,35; N, 16,14; Br, 23,01 5 Saatu: C, 51,50; H, 4,23; N, 15,25; Br, 23,78.
(c) Liuokseen, joka sisältää 30,2 g 5-kloori-8-(2-etoksietyyli )-7-fenyyli[l, 2,4]triatsolo[l, 5-c]pyrimidiiniä (0,1 moolia) liuotettuna 200 ml:aan dimetyylisulfoksidia, lisätään 20 g natriumatsidia (0,3 moolia). Saatu reaktio-10 seos kuumennetaan 65-70°C:een ja sekoitetaan sitten 5 tuntia. Reaktioseosta sekoitetaan sitten huoneenlämmössä yön yli. Reaktioseos sekoitetaan sitten 1 litraan vettä ja muodostuu sakka. Seos suodatetaan ja sakka pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan karkea tuote. Karkea tuote 15 kromatografioidaan silikageelillä ja uudelleenkiteytetään dietyylieetteristä, jolloin saadaan 6-(2-etoksietyyli)-5-fenyylltetratsoli[l,5-a][1,2,4]triatsolo[l,5-c]pyrimidii-nl, jonka rakennekaava on Π n ch3ch2—ο-(οη2ι/^/ν^ 25 ja sen atsidotautomeeri valkoisena kiinteänä aineena, jolla on sulamispiste 114 °C ja seuraava alkuaineanalyysi: C15H15N70:lle 30 Laskettu: C, 58,24; H, 4,89; N, 31,70
Saatu: C, 58,05; H, 4,83; N, 31,70.
Esimerkki 2 (a) Vedettömissä olosuhteissa lisätään 200 ml boori trikloridin (0,2 mol) ja metyleenikloridin (1 mol) seos-35 ta 20 minuutin aikana voimakkaasti sekoittaen liuokseen, 14 80699 joka sisältää 30 g 5-kloori-8-(2-etyylioksietyyli)-7-fe-nyyli[l,2,4]triatsolo[l,5-c]-pyrimidiiniä (0,1 moolia) liuotettuna 300 ml:aan kloroformia. Saatua reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämmössä 3 tuntia. Reaktioseokseen 5 lisätään 400 ml vettä ja saatua seosta sekoitetaan 1,5 tuntia ja annetaan sitten seistä huoneenlämmössä. Vesiker-ros ja orgaaninen kerros erotetaan toisistaan ja orgaaninen kerros kuivataan natriumsulfaatin yllä, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kromato-10 grafioidaan silikageelillä ja uudelleenkiteytetään dietyy-lieetteristä, jolloin saadaan 5-kloori-7-fenyyli[l,2,4] triatsolo[l, 5-c] -pyrimidiini-8-etanolia, jolla on rakenne-kaava 15 r^Ti M Cl kVy HO-ICH ) 20 ja sen atsidotautomeeri valkoisena kiinteänä aineena, jol-25 la on sulamipiste 104 - 105 °C ja seuraava alkuaineanalyysi: C, 3^01^0: lie
Laskettu: C, 56,83; H, 4,04; N, 20,40; Cl, 12,91
Saatu: C, 56,73; H, 3,98; N, 20,46; Cl, 12,81.
30 (b) Liuokseen, joka sisältää 27,4 g 5-kloori-7-fe- nyyli[l,2,4]triatsolo[1,5-c]pyrimidiini-8-etanolia (0,1 moolia) liuotettuna 250 ml:aan dimetyylisulfoksidia lisätään 13 g natriumatsidia (0,2 moolia). Saatua reaktioseosta sekoitetaan 5 tuntia lämpötilassa 65°-70eC ja sekoite-35 taan sitten huoneenlämmössä yön yli. Reaktioseos kaadetaan
II
is 80699 veteen sekoittaen. Muodostuu sakka ja seos suodatetaan ja sakka pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan karkea tuote. Karkea tuote uudelleenkiteytetään dietyylieetteris-tä, jolloin saadaan 5-fenyylitetratsolo[l,5-a][l,2,4]tri-5 atsoli[l,5-c]pyrimidiini-6-etanoli, jolla on rakennekaava
N-N
OrV
T
10 HO- (CH~) \ ΐ 'Γ ja sen atsidotautomeeri valkoisen kiinteänä aineena, jolla 15 on sulamispiste 110eC ja seuraava alkuaineanalyysi:
Cx 3HuN70:lie
Laskettu: C, 55,51; H, 3,94; N, 34,66 Saatu: C, 55,26; H, 3,80; N, 35,00 Esimerkki 3 20 Liuokseen, joka sisältää 2,8 g 5-fenyylitetratso- lo(l,5-a][l,2,4]triatsolo[l,5-c]pyrimidiini-6-etanolia (0,01 moolia) liuotettuna 15 ml:aan pyridiiniä, lisätään 1,5 ml etikkahapon anhdyridiä (0,015 moolia). Reaktioseos-ta pidetään huoneenlämmössä 48 tuntia ja haihdutetaan sit-25 ten kuiviin, jolloin saadaan karkea tuote. Karkea tuote kromatografioidaan silikageelillä ja uudelleenkiteytään dietyylieetteristä, jolloin saadaan 5-fenyylitetratso-lo[l,5-a][1,2,4]triatsolo[l,5-c]pyrimidiini-6-etanolin asetaatti (esteri), jolla on rakennekaava 30
N— N
Qtu
? T T
35 |l_[| ie 80699 ja sen atsidotautomeeri valkoisena kiinteänä aineena, jolla on sulamispiste 114 °C ja seuraava alkuaineanalyysi:
Cx 5 Hj 3 N7 02 : lie
Laskettu: C, 55,72; H, 4,05; N, 30,33 5 Saatu: C, 55,92; H, 4,14; N, 29,93
Esimerkki 4
Liuokseen, joka sisältää 1,4 g 5-fenyylitetratso-lo[l,5-a][1,2,4]triatsolo[l,5-c]pyrimidiini-6-etanolia (0,005 mol) liuotettuna 10 ml:aan pyridiiniä, lisätään se-10 koittaen 0,5 g sukkiinianhdyridiä. Reaktioseosta pidetään huoneenlämmössä 12 tuntia ja haihdutetaan sitten kuiviin, jolloin saadaan jäännös. Jäännös siirretään metyleeniklo-ridiin, uutetaan laimealla vetykloridihapolla, kuivataan natriumsulfaatin yllä, suodatetaan ja haihdutetaan, jol-15 loin saadaan karkea tuote. Karkea tuote kromatografioidaan silikageelillä, jolloin saadaan 2-(5-fenyylitetratso-lo[l, 5-a] [1,2,4] trlatsolo[l, 5-c]pyrimidin-6-yyli )etyyli-sukkinaattia, jolla on rakennekaava
: “ OJO
oo l| H0-S-(CH ) 2-C-0-(CH )
Il II
n—u 25 ja sen atsidotautomeeria valkoisena kiinteänä aineena, jolla on sulamispiste 114 °C ja seuraava alkuaineanalyysi: C17H15N7 04 :lle 30 Laskettu: C, 53,54; H, 3,96; N, 25,71
Saatu: C, 53,25; H, 3,94; N, 25,55 Esimerkki 5
Liuokseen, joka sisältää 1,4 g 5-fenyylitetratso-lo[l,5-a][1,2,4]triatsolo[l,5-c)pyrimidiini-6-etanolia 35 (0,005 mol) liuotettuna 12 ml:aan pyridiiniä, lisätään
II
17 80699 1,0 g 1-adamantaanikarbonyylikloridia (0,005 mol). Reak> tloseosta sekoitetaan yksi tunti ja annetaan sitten seistä huoneenlämmössä yön yli. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan jäännös. Jäännös siirretään metyleeniklo-5 rldlln, uutetaan vedellä, kuivataan natriumsulfaatin yllä ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan karkea tuote. Karkea tuote kromatografloldaan slllkageelillä, jolloin saadaan 2-(5-fenyylitetratsolo[l,5-a][1,2,4]trlatso-lo[l, 5-c]pyrlmldln-6-yyll )etyylltrisyklo[3.3.1.13 · 7 ]dekaa-10 nl-l-karboksylaatti, jolla on rakennekaava
N-N
R —μ || 1 I
15 lii? I T
(CH2) 2//VSSs|j^ "jN
N
ja sen atsldotautomeerl valkoisena kiinteänä aineena, jol-20 la on sulamispiste 129e-130eC ja seuraava alkuaineanalyysi : C24H25N7°2 :11®
Laskettu: C, 65,00; H, 5,68; N, 22,11
Saatu: C, 65,09; H, 5,676; N, 22,03 25 Esimerkki 6
Liuokseen, joka sisältää 1,6 g 5-fenyylitetratso-lo[l, 5-a][1,2,4]triatsolo[l,5-c)pyrimidiini-6-etanolia (0,005 mol) liuotettuna 15 ml:aan pyridiiniä, lisätään 1,3 g oktanoyylikloridia (0,008 mol). Reaktioseosta sekoi-30 tetaan yksi tunti ja annetaan sitten seistä huoneenlämmössä yön yli. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin, jolloin jää jäännös. Jäännös siirretään metyleenikloridiin, uutetaan vedellä, kuivataan natriumsulfaatin yllä ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan karkea tuote. Karkea tuote kroma-35 tografioidaan slllkageelillä, jolloin saadaan 2-(5-fenyy- ie 80699 litetratsolo[l,5-a][1,2,4]triatsolo[l,5-c]pyrimidin-6-yy-lietyylioktanoaatti, jolla on seuraava rakennekaava ch3- <ch2) 6-C-0- (CH2> "'fl
n —LI
10 ja sen atsidotautomeeri viskoosina öljynä.
Esimerkki 7 15 Liuokseen, jossa on 2,8 g 5-fenyylitetratsolo[l,5- a] [1,2,4]triatsolo[l, 5-c]pyrimidiini-6-etanolia (0,01 mol) liuotettuna 20 ml:aan pyridiiniä, lisätään 2,1 g 2,4-di-klooribentsoyylikloridia (0,01 mol). Reaktioseosta sekoitetaan yksi tuntia ja annetaan sitten seistä huoneenläm-20 mössä yön yli. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin, jolloin jää jäännös. Jäännös siirretään metyleenikloridiin, uutetaan vedellä, kuivataan natriumsulfaatin yllä ja haihdutetaan kuiviin, jolloin jää karkea tuote. Karkea tuote kro-matografioidaan silikageelillä, jolloin saadaan 2-(5-fe-25 nyylitetratsoli[l,5-a][1,2,4]triatsolo[l,5-c]pyrlmldln-6-yyli)etyyli-2,4-diklooribentsoaatti, jolla on rakennekaava
N =N
rt, i i
30 --, 0 II
c-o- <ch2> 2 Nj 35 i9 80699 ja sen atsldotautomeerl valkoisena kiinteä aineena, jolla on sulamispiste 124 °C ja seuraava alkuaineanalyysi: C20H13C12N702 :lie
Laskettu: C, 52,88; H, 2,88; N, 21,58; Cl, 15,61 5 Saatu: C, 52,85; H, 2,97; N, 21,52; Cl, 15,29
Esimerkki 8
Seosta, joka sisältää 2,8 g 5-fenyylitetratso-lo[l, 5-a][1,2,4]triätsolo[1,5-c)pyrimidiini-6-etanolia (0,01 mol), 5,7 ml metyyli-isosyanaattia, 1-tipan pyridii-10 niä 50 ml:ssa metyleenikloridia, palautusjäähdytetään 7 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kromatografioidaan silikageelillä, jolloin saadaan 5-fenyylitetratsolo[l,5-a][l,2,4]triatso-lo[l,5-c]pyrimidlini-6-etanolin metyylikarbamaattiesteri, 15 jolla on rakennekaava
I^T
o ch7-n-c-o- (ch9) n 20 3 H 2 Y || ja sen atsldotautomeerl valkoisena kiinteänä aineena, jol-25 la on sulamispiste 161 *-162 *C ja seuraava alkuaineanalyysi:
Cl5H14N802 :lie
Laskettu: C, 53,25; H, 4,17; N, 33,12
Saatu: C, 53,72; H, 4,32; N, 31,87 30 Esimerkki 9
Seosta, joka sisältää 2,8 g N-[2-(5-fenyylitetrat-solo[l, 5-a] [1,2,4] triatsolo[l, 5-c]pyrimidin-6-yyli )etok-sikarbonyyli]glysiinin etyyliesteriä (0,01 mol), 2,5 ml etyyli-isosyanaattia, 1 tipan pyridiiniä 50 ml:ssa kloro-35 formia, palautusjäähdytetään 6 tuntia. Reaktioseos haih- 20 80 699 dutetaan kuiviin, jolloin jää jäännös. Jäännös kromatogra-fioidaan silikageelillä, jolloin saadaan N-[2-(5-fenyyll-tetratsoli[l,5-a][1,2,4]triatsolo[l,5-c]pyrimidin-6-yy-li)etoksikarbonyyli]glysiinin etyyliesteri, jolla on ra-5 kennekaava
_ N-N
ΓΊι 1 1 L 11^ Nsv^N 0 O |
CH3CH2-0-C-CH2-N-C-0- (CH2) N >vN
H T II
N---' 15 ja sen atsidotautomeeri valkoisena kiinteänä aineena, jolla on sulamispiste 100°-101eC ja seuraava alkuaineanalyysi: ^1 8 ^1 8 ^8 *
Laskettu: C, 52,68; H, 4,42; N, 27,30 20 Saatu: C, 52,60; H, 4,39; N, 27,32
Esimerkki 10
Liuos, joka sisältää 2,8 g 5-fenyylitetratsolo[l,5- a] [1,2,4] triatsolo[l, 5-c]pyrimidiini-6-etanolia (0,01 mol) 25 ml:ssa pyridiiniä, jäähdytetään jäähauteessa. Jäähdy-25 tettyyn liuokseen lisätään pisaroittain sekoittaen 1,2 ml metaanisulfonyylikloridia (0,015 mol). Saatua reaktioseos-ta sekoitetaan 4 tuntia huoneenlämmössä. Reaktioseokseen lisätään 1 ml metanolia ja saatu seos haihdutetaan kuiviin jolloin saadaan jäännös. Jäännös kromatografioidaan sili-30 kageelillä, jolloin saadaan 5-fenyylitetratsolo[l,5-a]- [1,2,4]triatsolo[l,5-c]pyrimidiini-6-etanolln metaanisul-fonaattiesteri, jolla on rakennekaava
II
35 21 80699
f i) I ~ I
;
5 CH_-S-0-(CH9) A^nN
J " 6 1 II
° n_y 10 ja sen atsidotautomeeri valkoisena kiinteänä aineena, jolla on sulamispiste 125°-126 'C ja seuraava alkuaineanalyysi: C14H13N7 03 S: 15 Laskettu: C, 46,79; H, 3,65; N, 27,28; S, 8,92
Saatu: C, 47,12; H, 3,69; N, 27,04; S, 8,85.
Claims (5)
1. Menetelmä uusien kaavan (Ia) tai (Ib) mukaisten terapeuttisesti käytettävien 6-substituoitu-5-fenyylitet-5 ratsolo[l, 5-a] [1,2,4] triatsolo[l, 5-c]pyrimidiinien ja niiden atsidotautomeerien valmistamiseksi a N_N l~l Nvs(s»iN -^ N=N=N iu I T — I I Κ-0-(0ηΗ2ηΓ^γ^ N-1 N-* (Ia) (Ib) 15 joissa n on kokonaisluku 1-6, R on vety, Cx -C8 -alkyyli, Cx-C8-alkyylisulfonyyli tai ryhmä O il -C-R1 , jossa R1 on valittu ryhmästä, johon kuuluvat CL-20 C8-alkyyli, C2-C8-karboksialkyyli, Cx-C8-alkyyliamino, C3-Cx0-alkoksikarbonyylialkyyliamino, adamantano, fenyyli, substituoitu fenyyli, joka sisältää 1-3 substituenttia valittuna joukosta, johon kuuluvat halogeeni, C3-C4-alkyyli ja C: -C4-alkoksi, tunnettu siitä, että 25 a) kaavan (Ia) tai (Ib) mukaisten yhdisteiden val mistamiseksi, joissa R on alkyyli, kaavan (II) mukaisen 8-( 2-alkoksialkyyli )-7-fenyyli-l,2,4-triatsolo[2,3-c]pyri-midiini-5-amiinin, 30 ^rYNH2 R-O- (C H. )//n/,,^nN 11 n 2n j| 11 N-
35 N II 23 80699 jossa R2 on alkyyli ja n on kokonaisluku 1-6, annetaan reagoida kloorivety- tai bromivetyhapon kanssa natriumnit-riitin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen 5-kloori- tai 5-bromi-8-(2-alkoksialkyyli)-7-fenyy-5 li[l,2,4]triatsolo[l,5-c]pyrimidiini Cel 1Ω o I ' R -o- (cnH2n) ^ m 15 jossa R2 ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja Y on kloori tai bromi, minkä jälkeen kaavan (lii) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida natriumatsidin kanssa sopivan polaarisen aproottisen liuottimen, kuten esimerkiksi dimetyylisulfok- 20 sidin tai dimetyyliformamidin läsnäollessa, tai b) kaavan (Ia) tai (Ib) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on vety, kaavan (III) mukaisen yhdisteen trikloorimetaaniin liuotettuna annetaan reagoida vedettömissä olosuhteissa dikloorimetaanissa booritriklo- 25 ridin kanssa, jolloin saadaan 5-kloori- tai 5-bromi-7-fe-nyyli[l,2,4]triatsolo[l,5-c]pyrimidiini-8-alkanoli, jolla on kaava (V) CWy T HO-(C H n 2n ]| | N-J 35 minkä jälkeen kaavan (V) mukaisen yhdisteen annetaan rea- 24 8 0 6 9 9 goida natriumatsidin kanssa sopivan polaarisen aproottisen liuottimen, kuten esimerkiksi dimetyylisulfoksidin tai dimetyyliformamidin, läsnäollessa, ja sen jälkeen haluttaessa 5 c) kaavan (Ia) tai (Ib) mukaisen yhdisteen valmis tamiseksi, jossa R on O LI -C-R3-ryhmä, jossa R3 on alkyyli, karboksialkyyli, adamantano, fenyyli tai substituoitu fe-nyyli, näin saadun kaavan (Ia) tai (Ib) mukaisen yhdis-10 teen, jossa R on vety, annetaan reagoida seuraavan kaavan mukaisen karbonyylihalogenidin tai sen anhydridin kanssa O II R3 -C-Y1 15 jossa Y1 on fluori, kloori, bromi tai jodi; vedettömän, emäksisen liuottimen, kuten pyridiinin läsnäollessa, tai d) kaavan (Ia) tai (Ib) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on alkyyliamino tai alkoksikarbonyyli- 20 alkyyliamino, kaavan (Ia) tai (Ib) mukaisen yhdisteen, jossa R on vety, annetaan reagoida seuraavan kaavan mukaisen isosyanaatin kanssa R4 -N=C=0 25 jossa R4 on alkyyli tai alkoksikarbonyylialkyyli; vedettömän liuottimen, kuten dikloorimetaanin, läsnäollessa, tai e) kaavan (Ia) tai (Ib) mukaisten yhdisteiden val-30 mistamiseksi, joissa R on alkyylisulfonyyli, kaavan (Ia) tai (Ib) mukaisen yhdisteen, jossa R on vety, annetaan reagoida alkaanisulfonyylikloridin kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-(2-etoksietyy-35 li )-5-fenyylitetratsoli[l, 5-a] [1,2,4)triatsolo[l, 5-c]pyri-midiini. Il 25 80699
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-fenyylitetrat-solo[l,5-a][1,2,5]triatsolo[l,5-c)pyrimidiini-6-etanoli.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että valmistetaan 5-fenyylitetrat-solo[l, 5-a] [1,2,4] triatsolo[ 1,5-c]pyrimidiini-6-etanoli-asetaatti.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-fenyylitetrat- 10 solo[l, 5-a][1,2,4]triatsolo[l,5-c)pyrimidiini-6-etanolin metyylikarbamaattiesteri. 26 80699
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/576,700 US4562192A (en) | 1984-02-03 | 1984-02-03 | 6-Substituted-5-phenyltetrazolo[1,5-a][1,2,4]triazole[1,5-c]pyrimidines, and pharmaceutical compositions containing them |
| US57670084 | 1984-02-03 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI850443A0 FI850443A0 (fi) | 1985-02-01 |
| FI850443L FI850443L (fi) | 1985-08-04 |
| FI80699B true FI80699B (fi) | 1990-03-30 |
| FI80699C FI80699C (fi) | 1990-07-10 |
Family
ID=24305604
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI850443A FI80699C (fi) | 1984-02-03 | 1985-02-01 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-substituerad-5-fenyltetrazol/1,5-a// 1,2,4/triazol/1,5-c/pyrimidiner. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4562192A (fi) |
| EP (1) | EP0152841B1 (fi) |
| JP (1) | JPS60237087A (fi) |
| AT (1) | ATE35990T1 (fi) |
| AU (1) | AU571923B2 (fi) |
| CA (1) | CA1218061A (fi) |
| DE (1) | DE3563965D1 (fi) |
| DK (1) | DK44385A (fi) |
| ES (4) | ES8606354A1 (fi) |
| FI (1) | FI80699C (fi) |
| GR (1) | GR850297B (fi) |
| IL (1) | IL74215A (fi) |
| NZ (1) | NZ211025A (fi) |
| PH (1) | PH23945A (fi) |
| PT (1) | PT79909B (fi) |
| ZA (1) | ZA85802B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5071643A (en) * | 1986-10-17 | 1991-12-10 | R. P. Scherer Corporation | Solvent system enhancing the solubility of pharmaceuticals for encapsulation |
| FR2678618B1 (fr) * | 1991-07-05 | 1993-11-05 | Upsa Laboratoires | Nouveaux derives de triazolo pyrimidine antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US5358950A (en) * | 1991-07-05 | 1994-10-25 | Laboratoires Upsa | Triazolopyrimidine derivatives which are angiotensin II receptor antagonists |
| JP5231829B2 (ja) | 2007-02-15 | 2013-07-10 | 石原産業株式会社 | ピリジル−トリアゾロピリミジン誘導体又はその塩、それらを含有する有害生物防除剤並びにそれらの製造方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3412094A (en) * | 1967-06-21 | 1968-11-19 | Searle & Co | 5-alkyl-2-amino-4-azido-6-phenylpyrimidines and congeners |
| US4405780A (en) * | 1979-08-08 | 1983-09-20 | G. D. Searle & Co. | 8-Substituted 7-phenyl-1,2,4,-triazolo[4,3-c]/[2,3-c]pyrimidines-5-amines and amides |
| US4483987A (en) * | 1983-06-20 | 1984-11-20 | G. D. Searle & Co. | 8-Substituted 7-phenyl-1,2,4-triazolo[2,3-c]pyrimidines-5-amines and amides |
-
1984
- 1984-02-03 US US06/576,700 patent/US4562192A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-01-31 DK DK44385A patent/DK44385A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-02-01 NZ NZ211025A patent/NZ211025A/xx unknown
- 1985-02-01 PT PT79909A patent/PT79909B/pt unknown
- 1985-02-01 DE DE8585101048T patent/DE3563965D1/de not_active Expired
- 1985-02-01 IL IL74215A patent/IL74215A/xx unknown
- 1985-02-01 ZA ZA85802A patent/ZA85802B/xx unknown
- 1985-02-01 JP JP60016734A patent/JPS60237087A/ja active Pending
- 1985-02-01 EP EP85101048A patent/EP0152841B1/en not_active Expired
- 1985-02-01 FI FI850443A patent/FI80699C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-02-01 CA CA000473431A patent/CA1218061A/en not_active Expired
- 1985-02-01 GR GR850297A patent/GR850297B/el unknown
- 1985-02-01 AU AU38260/85A patent/AU571923B2/en not_active Ceased
- 1985-02-01 AT AT85101048T patent/ATE35990T1/de active
- 1985-02-01 PH PH31801A patent/PH23945A/en unknown
- 1985-02-01 ES ES540065A patent/ES8606354A1/es not_active Expired
- 1985-12-16 ES ES549983A patent/ES8702411A1/es not_active Expired
- 1985-12-16 ES ES549984A patent/ES8702412A1/es not_active Expired
- 1985-12-16 ES ES549982A patent/ES8702410A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT79909B (en) | 1986-11-10 |
| CA1218061A (en) | 1987-02-17 |
| PT79909A (en) | 1985-03-01 |
| ES540065A0 (es) | 1986-04-01 |
| ES549983A0 (es) | 1986-12-16 |
| FI850443A0 (fi) | 1985-02-01 |
| ZA85802B (en) | 1986-03-26 |
| NZ211025A (en) | 1988-09-29 |
| ATE35990T1 (de) | 1988-08-15 |
| DK44385A (da) | 1985-08-04 |
| IL74215A (en) | 1988-09-30 |
| ES8702411A1 (es) | 1986-12-16 |
| ES8702412A1 (es) | 1987-01-01 |
| ES8606354A1 (es) | 1986-04-01 |
| DE3563965D1 (de) | 1988-09-01 |
| ES8702410A1 (es) | 1987-01-01 |
| JPS60237087A (ja) | 1985-11-25 |
| US4562192A (en) | 1985-12-31 |
| AU3826085A (en) | 1985-08-08 |
| DK44385D0 (da) | 1985-01-31 |
| FI80699C (fi) | 1990-07-10 |
| ES549982A0 (es) | 1987-01-01 |
| FI850443L (fi) | 1985-08-04 |
| IL74215A0 (en) | 1985-05-31 |
| GR850297B (fi) | 1985-05-29 |
| PH23945A (en) | 1990-01-23 |
| EP0152841B1 (en) | 1988-07-27 |
| EP0152841A1 (en) | 1985-08-28 |
| ES549984A0 (es) | 1987-01-01 |
| AU571923B2 (en) | 1988-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8338414B2 (en) | Immunosuppressive agent and anti-tumor agent comprising heterocyclic compound as active ingredient | |
| CN101541785B (zh) | 取代二氢吡唑啉酮和它们作为hif-脯氨酰-4-羟化酶抑制剂的用途 | |
| JP2009502801A (ja) | Ａｕｒｏｒａキナーゼインヒビターとして有用なピラゾロピリミジン | |
| CN102372716A (zh) | 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN104136439A (zh) | 取代的苯并噻吩基-吡咯并三嗪及其用途 | |
| CN102643233A (zh) | 用于治疗癌症的包含苯醌的安沙霉素类似物 | |
| CA2907730A1 (en) | Diaminoheteroaryl substituted indazoles | |
| CA3148435A1 (en) | Ethynylheterocycles as rho-associated coiled-coil kinase (rock) inhibitors | |
| KR0137766B1 (ko) | 피롤로[3,2-e] 피라졸로[1,5-a] 피리미딘 유도체 및 이를 함유하는 약제 | |
| EP3978498A1 (en) | Substituted fused bicyclic derivative, preparation method therefor, and application thereof in medicines | |
| FI80699B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-substituerad-5-fenyltetrazol/1,5-a// 1,2,4/triazol/1,5-c/pyrimidiner. | |
| CN114423759B (zh) | 稠合杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| Matsuhisa et al. | Nonpeptide arginine vasopressin antagonists for both V1A and V2 Receptors: Synthesis and pharmacological properties of 4'-(1, 4, 5, 6-tetrahydroimidazo [4, 5-d][1] benzoazepine-6-carbonyl) benzanilide derivatives and 4'-(5, 6-dihydro-4h-thiazolo [5, 4-d][1] benzoazepine-6-carbonyl) benzanilide derivatives | |
| FI77864C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett nytt, terapeutiskt anvaendbart 7-piperidino-1,2,3,5-tetrahydroimidazo /2,1-b/kinazolin-2-on. | |
| KR20020010482A (ko) | 뉴로키닌 수용체 길항제로서의 신규한ｎ-트리아졸일메틸-피페라진 유도체 | |
| HU192052B (en) | Process for preparing new beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO1994004153A1 (en) | Use of angiotensin ii antagonists for the treatment of hyperlipidaeme | |
| JP2023543950A (ja) | Ｃｘｃｒ４モジュレーターとしての環状イソチオ尿素誘導体 | |
| TW202214644A (zh) | 含氮雜環化合物的固體形式及其藥物組合物和用途 | |
| CA2949023C (en) | Hydantoin derivative-containing pharmaceutical composition | |
| PL166100B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych 2,4,8-tripodstawionych-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftyleno- 3,5(4H)-dionów PL PL PL PL PL PL PL | |
| NZ250678A (en) | Alkanolamine and basic amino acid salts of 5-biphenylylmethylpyrimidin-4(1h)-one derivatives and pharmaceutical compositions | |
| WO2024056005A1 (zh) | 多并环类化合物及其用途 | |
| CN1898212B (zh) | 用于治疗癌症的包含苯醌的安沙霉素类似物 | |
| AU2020255206A1 (en) | Imidazoline derivatives as CXCR4 modulators |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: G.D. SEARLE & CO |