JPS60237087A - 置換ピリミジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は６−＠換−５−フェニルテトラシロ［１，５−
ａ〕［１・２・４〕トリアゾロ［１゜５−Ｃ′３ピリミ
ジンを含む新規な一群の化合物に関する。本発明はまた
、こわらの化合物を含有する医薬組成物並びにこれらの
化合物および組成物を高血圧症の処駈における抗高血圧
症剤、腎臓血管拡張剤および利尿剤として使用すること
に関する。

米国特許第３．４１２，０９４号は利尿剤として有用で
ある一群の５−アルキル−２−アミノ−４−アジド−６
−フェニルピリミジンおよびその薬理学的に許容されう
る地を記載している。米国特許第４．４０５．７８０号
は利尿剤として有用である一群の８−置換−７−フェニ
ル−１，２，４−）リアゾロ［４，３−ｃ〕／［：２．
３−ｃ］ピリミジン−５−アミンおよびアミドを記載し
ている。

本発明は式 〔式中ｎは１〜６の整数であり；Ｘはハロ、Ｃ１〜Ｃ４
アルコキシまたは０１〜ｃ４アルキルであり：ｍは０〜
５の整数であり；ぞしてＲは水素、０１〜ｃ８アルキル
、Ｃ２〜ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１
〜Ｃ８アルキルスルホニル、−ｔｆ、：−ハ基１ ＣＲ１（ココテＲ１ハ０１〜ＣＢ　７）Ｌ’　キル、ｃ
２〜ｃ８ヒドロキシカルボニル７゛ルキル、Ｃ１〜Ｃ８
アルキルアミノ、０３〜ＣＩＯアルコキシカルボニルア
ルキルアミノ、アダマンタノ、フェニ、Ｚｆ−１を伊十
勾略換フェニルである）である〕で示される新規な一群
の化合物およびそのアジド互変異性体に関する。

本発明はまた式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物並
びにこれらの化合物および組成物を高血圧症の処置にお
ける抗高血圧性剤、腎臓血管拡張剤および利尿剤として
使用することに関する。

アジドピリミジン化合物はいわゆるアジドメチン−テト
ラゾール均等化合物に関連する好ましい条件を備えてい
るものと当業者に認識されている。

式（１）の化合物は「互変異性体」として均等に存在で
き、これは下記に示すようにテトラシロ形ＣＡ）または
アジド形（Ｂ）で示すことができる。

（Ａ）　（Ｂ） いづれか指定の状況下に存在している当該化合物の２種
の互変異性体の相対量は包含される物質の物理的状態お
よびそれらの環境、すなわち、これらが液体であるかま
たは固体であるか、俗解する場合にいかなる溶剤に、い
かなる温度およびいかなるＰＨで溶解するのかに依存し
て変わる。互変異性体が存在している場合のその種々の
形体は一つの式では容易に示すことはできないので、本
明細書において当該化合物は簡便にする目的だけでトテ
ラゾールとして命名し、独占的な式で示すことにする；
しかしながら、アジドおよびテトラゾールの両形体かこ
こに記載されている発明の範囲内にある。式（Ｉ）の化
合物が固体の物理的状態にある場合に、この化合物は主
としてアジド形体で存在していることが見い出された。

本明細書・に特定して記載されているアルキル、アルケ
ニルおよびアルキニルは１０個までの炭素原子を有する
直鎖状または分枝鎖状炭化水素基である。アルキル基の
例としてはメチル、エチル、プロぎル、イソゾロビル、
ジチル、イソジチル、第２ブチル、第３ブチル、ペンチ
ル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘフチル
、テシル等の実験式　Ｉ ＣｐＨ（２ｐ＋１） （式中ｐは９より小さい、好ましくは５より小さい整数
を表わす）の−価の飽和非猿式の直鎖状または分枝鎖状
炭化水素基を包含する。代表的なアルケニルおよびアル
キニル基は２個または６個以上の水素が脱離してそれぞ
れ二重結合または三重結合が生じている多炭素アルキル
基から誘導される基と考えることができる基である。ア
ルケニル基の例にはビニル、１−プロペニル、２−プロ
ペニル、１−メチル−１−７’ロペニル、２−メチル−
１−７’ロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、６−
ブチニル等がある。アルキニル基の例にはエチニル、１
−７’ロビニル、２−７’ロビニル、１−ブチニル、２
−ブチニル、６−ブチニル等がある。

「ヒドロキシカルボニルアルキル」なる用語は一般構造
式 ％式％） （式中ｑは９より小さい整数である）を有する基を意味
する。このような基の代入例には、これらに限定されな
いが、式 「アルキルアミノ」なる用語は一般構造式■ （ＣＱＥ２Ｑ＋１）−Ｎ− （式中ｑは９より小さい整数である）を有する基を意味
する。このような基の代入例は、これらに限定されない
が、メチルアミン、エチルアミノ、プロピルアミン、イ
ソプロピルアミン、ブチルアミノ、オクチルアミノ等が
ある。

「アルコキシカルボニルアルキルアミノ」なる用語は一
般構造式 ％式％） （式中ｐおよびｔはそれぞれ９より小さい整数である）
を有する基な意味する。このような基の代表例には、こ
れらに限定されないが、次式を有する基が包含される： １１ ＣＨ３−（ＣＨ２）６−０−Ｃ−ＣＨ２−Ｎ−１等。

本明細書で使用するかきり、「ハロ」なる用語はフルオ
ロ、クロル、ブロモおよびヨードを意味する。

本発明の好ましい態様はＲが水素、０１〜Ｃ８ア１ ルキシまたは基−Ｃ−Ｒ１である式（１）の一群化合物
を包含する。本発明のもう１つの好ましい態様はｎが２
〜４のｘｈであり、ｍがＯであり、そして１ Ｅが水素、０１〜Ｃ８アルキルまたは基−６−Ｒ１（こ
こでＲ１はＣ］〜Ｃ８アルキルアミノまたは０１〜ｃ８
アルキルである）である式（１）の一群の化合物を包含
する。本発明のもう１つの好ましい態様はｎが２であり
、ｍが０であり、そしてＲが０１〜Ｃ８アルキルである
式（１）の一群の化合物を包含する。

Ｒがアルキルである式（１）の化合物は次の方法に従い
製造できる： 式（ｎ） （式中Ｒ２はアルキルであり、そしてｎは１〜６の整数
である）の８−（２−アルコキシアルキル）−７−フェ
ニル−１，２，４−）リアゾロ〔２゜６−ｃ〕ピリミジ
ン−５−アミンを塩酸または臭化水素酸と亜硝酸す）　
ＩＪウムの存在で反応させて２ 式（１） （式中Ｒ２およびｎは前記定義のとおりであり、そして
Ｙはクロルまたはブロモである）の５−クロル−１たは
５−ブロモ−８−（２０−アルコキンアルキル）−７−
フェニル［１・２・４］チアゾロ［１，５−Ｃ］ピリミ
ジンな生成させる。式（ｉｌｌ）の化合物を次いでナト
リウムアジドと適当な極性アプロチック浴剤、たとえは
ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドの存
在で反応させて式 （式中Ｒ２およびｎは前記定義のとおりである）の０８
−アルコキシアルキル−５−アジド−７−フェニルトリ
アゾロ［２，３−Ｃ〕ｉｆｆリミジンを生成させる。

Ｒが水素である式（Ｉ）の化合物はトリクロルメタンに
溶解した式（１）の化合物をジクロルメタン中の三塩化
ホウ素と、非水性条件下に反応させて式（Ｖ） の化合物を生成させることにより製造できる。式（Ｖ）
の化合物を次いでナトリウムアジドと適当な極性アプロ
チック溶剤、たとえはジメチルスルホキシドまたはジメ
チルホルムアミドの存在で反応させて式（Ｖｌ） の５−フェニルテトラシロ［１，５−ａ〕［１・２・４
〕トリアゾロ［１，５−ｃ〕ぎりミシン−６−アルカノ
ールを生成させる。

１ Ｒが基−Ｃ−Ｒ３であり、そしてＲ３がアルキル、カル
ボキシアルキル、アダマンタノ、フェニルまたは置換フ
ェニルである式（１）の化合物は式（■）の化合物を式 ％式％ （式中Ｙ１はフルオロ、クロル、ブロモずたはヨードで
ある）のカルボニルノ１ライドと非水性塩基性溶剤、た
とえはピリジンの存在下に反応させることにより製造で
きる。

Ｒ１がアルキルアミノまたはアルコキシカルボニルアル
キルアミノである式（１）の化合物は式（Ｖｌ）の化合
物を式 ％式％ （式中Ｒ４はアルキルまたはアルコキシカルボニルアル
キルである）のインシアネートと、ジクロルメタンのよ
うな非水性溶剤の存在下に反応させることにより製造で
きる。

本発明の化合物はいづれか適当な経路で、好寸しくほこ
のような経路に適した医薬組成物の形で意図する処置に
有効な薬用量で投与できる。

従って、本発明は本発明の化合物の１種または２種以上
を非毒性の医薬的に許容されうる担体および（または）
稀釈剤および（または）助剤の１種または２種以上、お
よびまた所望によりその他の活性成分を含む一群の新規
な医薬組成物を提供　（する。組成物は、たとえは経口
筐たは注射により投与できる。

５ 経口投与用には、医薬組成物は、たとえば錠剤、カプセ
ル、懸濁液または液体の形であることができる。医薬組
成物は特定量の活性成分を含有する投与単位の形にする
と好ましい。このような投与単位の例には錠剤寸たはカ
プセル剤がある。こわらは活性成分を約５〜２５０η、
好ましくは約２５〜１５０１ｎ９の量で含有すると有利
である。咄乳動物に対する適当な一日薬用量は患者の状
態およびその他の因子により変わる。しかしながら、約
０．１〜３００■／体重Ｉ　Ｋｙ、特に約１〜１００即
／体重Ｉ　Ｋｙの投与量が適当でありうる。

活性成分はまた組成物として注射により投与することも
でき、この場合に、たとえは塩類溶液、デキストロース
または水な適当な溶剤として使用できる。適当な一日薬
用量は処置される病気により多回投与で一日当り注射さ
れる体重Ｉ　Ｋｙ当りで約０．１〜１００即である。好
適な一日薬用量は約１〜６０■／体重Ｉ　ＫＰである。

前記したように、投与量および処置計画は、たとえば病
気、その重篤度、処置される患者および６ 患者の処置に対する応答に依存し、従って広く変化させ
ることができる。

治療の目的には、本発明の化合物を指定投与経路に適当
な１種または２種以上の助剤と通常組合せる。経口投与
する場合には、これらは乳糖、ショ糖、テンプン粉末、
アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキル
エステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネ
シウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリ
ウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アラビヤゴム、ア
ルギニン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび（
または）ポリビニルアルコールと混合できこのようにし
て投与に都合の良い錠剤またはカプセルを形成できる；
別法として、これらは水、ポリエチレングリコール、フ
ロピレンゲリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿
実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化す
）　ＩＪウムおよび（複たは）種々の緩衝液に溶解させ
ることもできる。その他の助剤および投与形は調剤技法
でよくそして広く知られており、たとえはＦ、Ｗ。

Ｍａｒｔｉｎ等によるＲｅｍｉｎｇｔ、ｏｎｓ　Ｐｈ２
１−ｒｍａｃｅｕｔ、１ｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ　、　
１４版、Ｍｅｒｃｋ出版社、Ｅａｔ、ｏｎ、Ｐａ、。

１９６５年を参照できる。

いずれか指定された場合に適する投与量が処置される状
態の性質および重篤度、投与経路およびその大きさおよ
びいづれかの個人的性質を含む咄乳動物の種類により変
わることは勿論のことである。

法例は本発明をさらに説明しようとするものであって、
本発明を精神または範囲において制限しようとするもの
ではない。これらの例において、全ての部は別の意味が
記載されていないかぎり軍菫部である。

９ 例　１ 嬢塩ば６００−および水４２０−に溶解した８−（２−
−［−）＊ジエチル）−７−フェニル〔１・２・４〕ト
リアゾロ［１，５−Ｃ’：ｌピリミジン−５−アミン１
００．８　ｇ（０，５６モル）を含Ｍする浴液を一足に
撹拌しなから６°Ｃに冷却させる。冷却した浴液に水７
５−に亜硝酸す）　ＩＪウム５４ｇ（０，７２モル）を
含有する混合物を１５分間の間にわたって加える（浴液
の表面の下に加える）。

反応混合物をストップさせ、次いで水浴中で０．５１１
、ｌｆ間攪拌し、次いで室温で１時間撹拌する。反応混
合物に水１５０−を加え、生成する混合物を一夜にわた
り室温にとどめる。沈殿が生じる。混合物を濾過し、沈
殿を水で洗浄し、乾燥させ、粗生成物を得る。粗生成物
をジエチルエーテルから再結晶させ、下記の構造式で示
される５−クロル−８−（２−エトキシエチル）−７−
フェニル〔１・２・４〕トリアゾロ［１，５−Ｃ）ピリ
ミジンを白色固形物として得る； 一点：１６４〜１６５°Ｇ。

０ 元素分析値：Ｃ１５Ｈ１５Ｎ４ＣｌＯとして、計算値：
　Ｃ５９，５０；Ｈ４，９９；　Ｎ１８．５０；　ＣＪ
、　１１．７１測定櫃：　ｃ　５９．５５　；Ｈ４，８
８；　Ｎ１８．３４；　ｃｌ　１１．５６例　２ 塙酸の代りに水性臭化水系酸を使用する以外ば倒１０方
法を使用して、下記の構造式でボされる５−プロモー８
−（２−エトキシエチル）−７−フェニル〔１・２・４
〕トリアゾロ［１，５−ＣＪピリミジンを白色固形物と
して得る：融点：１５９〜１６０℃。

７ｃ系分析値’　Ｃ１５Ｈ１５Ｎ４ＣｌＯとして、ｉｔ
ｓ値：　Ｃ５１，８９ｐ　Ｈ４，５５：　Ｎ　１６．１
４ｓ　Ｂｒ　２’＋；０１１１１定値：　Ｃ５１，ｂｏ
；Ｈ４，２６；　Ｎ　１５．５２；Ｂｒ　２６．７８例
　６ ジメチルスルホキシド２００−中に＃解したら一クロル
ー８−（２−エトキシエチル）−７−フェニル〔１・２
・４〕トリアゾロ［１，５−Ｃ）ピリミジン３０；２　
ｇ（０，１モル）を含有する溶液にナトリウムアジド２
０．！ｉ’（０，５モル）を加える。

生成する反応混合物を６５〜７０℃に加熱し、次いで５
時間攪拌する。反応混合物を次いで室温で一夜にわたり
攪拌する。反応混合物を次いで水１Ｌ中に撹拌しながら
加えると、沈殿か生成する。

混合物を濾過し、沈殿を水で洗浄し、次いで乾燥させて
、粗生成物を得る。粗生成物をシリカゲル上でクロマト
グラフィ処理し、次いでジエチルエーテルから再結晶さ
せて、下記の構造式を有する６−（２−エトキシエチル
）−５−フェニルテトラシロ［１，５−ａ）［１・２・
４〕トリアゾｐ（１、５−ｃ　）　ｅ　ＩＪ　ミジンお
よびそのアジド互変異性体を白色固形物として侍る：融
点：１１４°Ｃ８元来分析１１区：Ｃ工、Ｈ□５Ｎ７０
として、計算１直　：　Ｃ５８，２４；　Ｈ４，８９；
　Ｎ　６１．７　０徂１］定値：　Ｃ５８，Ｏｂ；Ｈ４
，８，５；Ｎ５１．７０例　４ 非水性条件下に、三塩化ホウ系（０，２モル）と塩化メ
チレン（１モル）との混合物２００−を、クロロホルム
６００ｍ１中に浴解したら一クロルー８−　（２−エト
キシエチル）−７−フェニル〔１・２・４〕トリアゾロ
［１，５−（ｌピリミジン６０　ｇ、（０，１モル）を
含有する浴液に激しく攪拌しなから２０分にわたって加
える。生成する反応混合物を室温で６時間攪拌する。反
応混合物に水４００ｍ１を加え、生成する混合物を１．
５時間攪拌し、次いで室温で放置する。水性相と有機相
とを分離させ、有機相をＷＬｒｊｌナトリウム上で乾燥
させ、濾過し、沃Ｍ物を得る。残留物をシリカゲル上で
６ クロマトグラフィ処理し、次いでジエチルエーテルから
再結晶させて下記の構造式を有する５−クロル−７−フ
ェニル〔１・２・４））！Ｊアゾロ［１，５−（ｌピリ
ミジン−８−エタノールおよびそのアジド互変兵性悴を
白色固形物として得る；一点：１０４〜１０５℃。

元素分析１直：Ｃ１３Ｈ□ＩＣＪＮ４０として、計算値
：　ｃ　５６．８３；　Ｈ４，０４；　Ｎ　２０．４０
；　ｃｉ　１２．９１測定値：　ｃ　５６．７５；　Ｈ
５，９８；　Ｎ　２０．４６；　Ｃ１１２，８１例　５ ジメチルスルホキシド２５０−に浴解したら一クロル−
７−フェニル〔１・２・４〕トリアゾロ（１，５−ｃ）
ピリミジン−８−エタノール２７．４、！／　（０，１
モル）を含櫓する溶液にナトリウムアジ　（ド１６ｇ（
０，２モル）を加える。生成する反応混合物を６５〜７
０°０の温度で５時間攪拌し、次い４ で室温で一投にわたり攪拌する。反応混合物を攪拌しな
がら水中に注き入れる。沈殿が生じる。混合物を濾過し
、沈殿を水で洗抄し、次いで乾燥させて、粗生成物を得
る。粗生成物をジエチルエーテルから８紹晶させ、下記
の構造式で示される５−フェニルテトラシロＣ１，５−
ａ）［１・２・４〕トリアゾロ［１，５−Ｃ）ピリミジ
ン−６−エタノールおよびそのアジド互変異性体を白色
固形物として得る；一点：１１０℃。

元素分析値：　Ｃ１＊Ｈ１１ｔＬｙＯとして、計算値：
　Ｃ５５，５１；　Ｈ３，９４；　Ｎ　５４．６６測定
値：　Ｃ５５，２６；　Ｈ３，８０；　Ｎ　６５．００
例　６ ぎリジン１５ｍに浴解した５−フェニルテトラシロ［１
，５−ａ）［１・２・４〕トリアゾロ［１，５−ｃ）ぎ
りミジン−６−エタノール２．８、Ｖ　（０，０１モル
）を含有する浴液に無水酢酸１．５ｔｄ　（０，０１５
モル）を加える。反応混合物を室温で４８時間保持し、
次いで蒸発乾燥させて粗生成物を得る。粗生成物をシリ
カゾル上でクロマトグラフィ処理し、次いでジエチルエ
ーテルから母結晶させ、下記の構造式を有する５−フェ
ニルテトラシロ（１，５−ａ〕［１・２・４〕トリアゾ
ロ（１，５−ｃ）ピリミジン−６−エタノール、アセテ
ート（エステル）およびそのアジド互変異性体を白色固
形物として得る；融点：１１４°Ｃ０元素分析匝”　Ｉ
ＦＩＨ１３Ｎ７０２として、計算１直：　ｃ　５　５．
７　２　；　Ｈ４，０５；　Ｎ　６０．６６例足値：　
ｃ　５５．９２　；　Ｈ４，１４；　Ｎ　２９．９５例
　７ ピリジン１〇−中に溶解した５−フェニルテトラシロ［
１，５−４］　（１・２・４〕トリアゾロ［１，５−ｃ
）ピリミジン−６−エタノール１．４Ｎ　（０，００５
モル）を含Ｍする浴液に無水コハクｒ１！０．５ｇを攪
拌しなρ）ら加える。反応混合物を室温で１２時間保持
し、次いで蒸発乾燥させて残留物を得る。残留物を塩化
メチレン甲に取り、稀塩酸で抽出し、硫酸す）　ＩＪウ
ム土で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させて粗生成物を
得る。粗生成物をシリカゾル上でクロマトグラフィ処理
して下記の構造式を刹する２−（５−フェニルテトラシ
ロ［１，５−ｃ）［１・２・４〕トリアゾロ〔１゜５−
ｃ〕ピリミジン−６−イル）エチルスクシネートおよび
そのアジド互変異性体を白色固形物として得る；融点＝
１４４℃。

７ 元素分析値：Ｃ１７Ｈ工５Ｎ７０４として、計算値：　
Ｃ５６，５４；　Ｈ５，９６；　Ｎ　２５．７１測定値
：　ｃ　５５．２５　；　Ｈ６，９４；　Ｎ　２５．５
５例　８ ピリジン１２−に溶解した５−フェニルテトラシロ（１
，５−ａ）（１・２・４〕トリアゾロ（１，５−Ｃ）ピ
リミジン−６−エタノール１．４ｇ（０，００５モル）
を含有するｍＷに１−アダマンタンカルボニルクロリド
１．ＯＮ　（０，００５モル）を加える。反応混合物を
１時間攪拌し、次いで室−で−夜にわたり放置する。反
応混合物を蒸発乾燥させて残ｖＩ物を得る。残留物を塩
化メチレン中に取り入れ、水で抽出し、ｆｍｔｌｉｌナ
トリウム上で乾燥させ、次いで蒸発乾燥させて粗生成物
を得る。

粗生成物をシリカゾル上でクロマトグラフィ処理し、下
記の構造式を有する２−（５−フェニルテトラシロ［１
，５−ａ）　（１・２・４〕トリアゾロ（１，５−ｃ）
ピリミジン−６−イル）エチルトリシクロ〔６・６・１
・１３・７〕デカン−１−カルボキシレートおよびその
アジド互変異性体を白８ 色固形物として傅る：融点＝１２９〜ｉ６ｏ’ｃ。

元系分析値’　Ｃ２４Ｈ２５Ｎ７０２として、訂′Ｊ４
ｉｌｆ：　Ｃ６５，００；　Ｈ５，６８；　Ｎ　２２．
１１ｉ１１ＩＭ１＋ｆＥ：　Ｃ６５，０９；Ｈ５，６７
６；Ｎ　２２．０５例　９ ダ ピリジン１′Ｑ／ｌｎｌｖｃｍｍした５−フェニルテト
ラシロ（１，５−ｃ）［ｉ　・２・４〕トリアゾロ［１
，５−ｃ）ピリミジン−６−エタノール１．６＆（０，
００５モル）を含有する浴液に、オクタノイルクロリド
１．３！ｊ（０，００８モル）を加える。

反応混合物を１時間攪拌し、次いで室温で一佼にわたり
放置する。反応混合物を蒸発乾燥させて残留物な得る。

残留物を塩化メチレン中に取り入れ、水で抽出し、硫酸
す）　ＩＪウム上で乾燥させ、次いで蒸発乾燥させて粗
生成物を得る。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラ
フィ処理し、下記の構造式を有する２−（５−フェニル
テトラシロ（１゜５−ａＪ　〔ｉ　・２・４〕トリアゾ
ロ（１，５−ｃ）ピリミジン−６−イル）エチルオクタ
ノエートおよびそのアジド互変異性体を活性油状物とし
て得る。

例１０ キリシン２〇−中に溶解した５−フェニルテトラシロ（
１，５−ａ）（１・２・４〕トリアゾロ［１，５−Ｃ）
ピリミジン−６−エタノール２．８ｇ（０，０１モル）
を含有する浴液に２，４−ジクロルベンゾイルクロリド
２．１　、！ｉ’　（０，０１モル）ヲ加える。反応混
合物を１時間攪拌し、次いで室温で一佼にわたり放置す
る。反応混合物を蒸発乾燥させて残留物を得る。残留物
を塩化メチレン中に取り入れ、水で抽出し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、次いで蒸発乾燥させて粗生成物を得
る。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィ処理し
、下記の構造式を有する２−（５−フェニルテトラシロ
［１，５−ａＪ［：１　・２・４〕トリアゾロ［１，５
−Ｃ）ピリミジン−６−イル）エチル−２，４−ジクロ
ルベンゾエートおよびその互変異性体を白色固形物とし
て傅る：融点：１２４°Ｃ０元累分析ｉｌｌ　：　Ｃｚ
ｏＨｌｖ（Ｊ２Ｎ＋０２として、計算値：　Ｃ５２，８
１：ｌ；　Ｈ２，８８；　Ｎ　２１．５８；　（Ｊ　１
５．６１測定値：　Ｃ５２，８５；　ＩＥ（２，９７；
　Ｎ　２１．５２；　Ｃ４１５，２９例１１ 塩化メチレン５０−中に５−フェニルテトラシロ［１，
５−ａ）［１・２・４〕トリアゾロ〔１゜５−ｃ〕ピリ
ミジン−６−エタノール２．８ｇ（０，０１モル）、メ
チルイソシアネー）　５．７１ｎ１１１ ピリジン１滴を含有する混合物を７時間速流させる。反
応混合物を蒸発乾燥させ、残留物を得る。

残Ｉ−物をシリカゲル上でタロマドグラフィ処理し、下
記の構造式を有する５−フェニルテトラシロ［１，５−
ａＪ（１・２・４〕トリアゾロ〔１゜５−ｃ　）ピリミ
ジン−６−エタノール、メチルカルバメートエステルお
よびその互変異性体を白色面ノｌｅ−物として傅る；融
点：１６１°〜１６２℃。

元素分析ＩＩ　：　Ｃ１３Ｈ１４Ｎ８０２として、ｌ１
算１直　：　Ｃ５６，２５；　Ｈ４，１７；　Ｎ　６３
．１　２測足値：　Ｃ５６，７２；　Ｈ４，３２；　Ｎ
　３１．８７例１２ ′°°１“５°″ｅ’ＰＶｃＮ−Ｃ２−（５−７“　（
ニルテトラシロ［１，５−ａｌｃｌ・２・４〕トリアゾ
ロ［１，５−ｃ）ピリミジン−６−イル）２ エトキシカルボニル〕クリシンエチルエステル２．８　
ｇ（０，０１モル）、エチルイソシアナトアセテート２
．５ゴ、ピリジン１制を言むン昆合物を６時間遠瀝させ
る。反応混合物を蒸発乾燥させ、残留物を得る。９３．
−ｄ　Ｙａをシリカゲル上でクロマトグラフィ処理し、
Ｔｉ己の１荷造式を菊゛するＮ−［２−（５−フェニル
テトラシロ［１，５−ａ）［１・２・４〕トリアゾロ［
１，５−ｃ）ピリミジン−６−イル）エトキシカルボニ
ルコグリシンエチルエステル２よびそのアジド互変異性
体を白色固形物として得る；融点＝１００〜１０１℃。

元素分析直：Ｃ工、Ｈ０８Ｎ８０４として、計算値：　
Ｃ５２，６８；　Ｈ４，４２；　Ｎ　２７．５　。

測定値：　Ｃ５２，６０；　Ｈ４，５９；　Ｎ　２７．
５２例１６ ピリジン２５　ｍｌ中に５−フェニルテトラシロ（１，
５−ａ）（１・２・４〕トリアゾロ〔１。

５−ｃ〕ピリミジン−６−エタノール２．８　、！ｉ’
　（０，０１モル）を含有する浴液を水浴中で冷却させ
る。この冷却した浴液にメタンスルホニルクロリド１．
２１ｎｌ（０，０１！：ｉモル）を撹拌しなからｒ画工
して加える。生成する反応混合物を至温で４時間撹拌す
る。

反応混合物にメタノール１７！を加え、生成する混合物
を蒸発乾燥させて残留物を得る。残・−物をシリカゲル
上でクロマトグラフィ処理し、下・記の構造式を有する
５−フェニルテトラシロ（１，５−ａＪ〔１・２・４〕
トリアゾロ［１，５−Ｃ）ピリミジン−６−ニタノール
メタンスルホネートエステルおよびその互変異性体を白
色固形物として得る：１点＝１２５〜１２６°Ｃ０ 元素分析値：Ｃ１４Ｈ工ｉ’ｔｈｏ３Ｂとして、計ｘ１
直　：　Ｃ４６，７９；　Ｈ３，６５；　Ｎ　２７．２
８；　Ｓ　８．９２岬ｊ足１直　：　Ｃ４７，１２；　
Ｈ３，６９；　Ｎ　２７．０４；　Ｓ　８．８５本発明
の化合物はＦ記の例の試験により証明されるように、腎
臓血管拡張剤として作用するそれらの能力の一点から有
用な化合物である。

例１４ 成熟した雑４Ｍの雌イヌをベントパルビタールナトリウ
ム（５０〜／＃；静脈投与）で麻酔させる。

左！ｉ減動脈の短い１部分を脇腹の切開により露出させ
、付層している組織を除去して電磁気フロープローベ［
Ｃａｒｏｌｉｎａ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｌｅｃｔｒｏｎ
ｉｃｓ　；内径８〜１０朋］を所雉の位置につげる。平
均腎臓血液流量（ｒＲＢＦＪ　）を、フローゾロ−ぺを
流量計（Ｃａｒｏｌｉｎａ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｌｅｃ
ｔｒｏｎｉｃｓ、モデルＦＭ５０１）に連結することに
よりオシログラフで記録する。１！を臓血管抵抗値（ｒ
ＲＶＲＪ　）は圧力／流献の比率として計算し、Ｈｇｍ
ｍ　／　ｍｌ　７分で表わす。直接に測定したパラメー
ターである動脈血圧（Ｈ炉ｍ）およびＲＢＦ　＋ｉ［（
ｒｄ　７分）を多重式オシログラフで記録する。標本を
一定にするために手術後の約１５分間、柚過させておく
。不発明による糧々の化合物の施用により生じる動脈血
圧、ＲＢＦ、ＲＶＲおよび尿流量における変化を別々の
イヌでそれぞれ測定する。板験化合物は０．９　％塩鑓
浴液中の１０％エタノール中に入れて５ｍ９７に９の量
で静脈に投与する。１ｍ化合物は血圧における１０％の
減少または腎（減面流量における２０％の増加あるいは
尿排出量における５０％の増加を生じさせた場合に活性
であると評価する。

下記の第１衣は本発明の好ましい化合物の活性を示して
いる。動脈血圧、ＲＢＦおよびＲＶＲを示す結果は基準
値（ベースライン）からの変化の係として示し、そして
尿排出量は処置前および処置後に測定した尿の変化係を
−で示す。

５ 第１表 ５　−１９　５６　−４９　４４７　油性５　−４　５
２　−２５　４０７　油性６　−４　２１　−２１　４
５２　活性１１　−８　２８．−２８　１６７　活性不
発明の化合物はまた次例に示す試験により証明されるよ
うに利尿剤として作用するそれらの能力の観点から有用
である。

例１５ 本発明の化合物の利尿作用性を証明するためにこれらの
化合物をＬｉｐｓｃｈｉｔｚ等によりＪ、Ｐｈａｒｍａ
−ｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒａｐ、、　７９９７　
（１９４５年）に記載されているようにして、尿量を増
加させる化合物の能力を測定し、Ｆｉｎｎｅｙによる平
行投与量応答曲線にもとづき効力を推定する［Ｓｔａｔ
ｉｓｔｉｃａｌＭｅｔｈｏｄ　ｉｎ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃ
ａｌ　Ａｓ５ａｙ　、第２版、ＣｈａｒｌｅｓＧｒｉｆ
ｆｉｎ　Ｆｋ、　Ｃｏｍｐａｎｙ、　Ｌｉｍ１ｔｅｄ、
　ｏンドン、１９６４年〕ことにより評価する。ヒドロ
クロルチアジド６ 活性の少な（とも１０％と相対関係を有する応答を生じ
させた場合に、活性であるとｉｔ′Ｆ１１１１ｉする。

第２表はヒドロクロルチアジドに対する本発明による好
ましい化合物の効力（すなわち、ヒドロクロルチアジド
活性に対する％）を示している。

ヒトに利尿剤として使用する場合のヒドロクロル又（求 チアジドの代表的投与量は経口投与当りで２５ｖ１５０
■である。

第２表 ６　７２　活性 ５　６０６　活性 ６　１５０　活性 １１２１　活性 不発明による化合物はまた次例に示す試験により証明さ
れるように、抗高血圧剤として作用するそれらの能力の
観点から有用である。

例１６ 抗高血圧剤として作用する本発明の化合物の能力を本悪
性高皿圧症のラツ）　（ＳＨＲ）を用いて評価する。雄
の５ＨＩ（は１史用前の１週間またはそれ以上の間果に
保持し、１１〜１６週会である。被験化付物は静脈投与
し、初期平均動脈血圧は被験化合物を投与する直前に移
植した動脈カテーテルを縦て直接に測定する。血圧の読
みは被験化合物の投与後の５分、１０分および１５分に
行なう。谷被験化合物について、投与量は１０〜／体貞
に９であり、麻酔していない雄の本態性篩血圧症ラット
に静脈投与する。処置したラットの平均処置後加圧が併
行して行なった偽薬対照の血圧より有意に低い（Ｐ＝’
０．０５より少）場合にこの投与量の被験化合物を活性
でのると評価する。統計学的比較は非対（ｉｍｐａｉｒ
ｅｄ　）スチューデント式テストを用いて行なう。ここ
で陽性対照として宿性な既知の化合物にはグアネチジン
、アブレゾリン、ミノキシジル、アルドメト、クロニジ
ンおよびカプトゾリルが包含される。

第６表は不発明の好ましい化合物の活性を示している。

９ 第　６　表 ６　活性 ５　活性 ６　油性 １１　活性 本発明を軸足の感体について記載したが、その詳細は制
限するものと見做されるべきではなく、檎々の均等態様
、変更および修正を本発明の梢神および範囲から逸脱す
ることなく考慮することができ、このような同号な態４
求は不発明に包含されるべきものと理解すべきである。

代理人　残材　皓 （ ０ 手続補正書（方式） ％式％ １、事件の表示 昭和〆θ年特許願第１１）７３’ｌ−号２、発明の名称 −ｌｊや　こ！１ノミジンイと、イ（窃３、補正をする
者 事件との関係　特許出願人 ４、代理人 タイプ印書により鮮明に作成した明細ｆｆ（’Ｊ３ワ倭
〕第　１　表 ３　−１９　５６　−４９　４４７　活性５　−４　３
２　−２５　４０７　活性６　−４　２１　−２１　４
５２　活性１１　−８　２８　−２８　１６７　活性本
発明の化合物はまた次側に示す試験により証明されるよ
うに利尿剤として作用するそれらの能力の観点から有用
である。

例１５ 本発明の化合物の利尿作用性を証明するためにこれらの
化合物をリツプシツツ（Ｌｉｐｓｃｈｉｔｚ　）等によ
りジャーナル　オブ　ファーマコロジカルエクスペリメ
ンタル　テラピー（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒａｐ、　）　、　７９９７　（１９
４３年）に記載されているようにして、尿量を増加させ
る化合物の能力を測定し、フィネイ（Ｆｉｎｎｅ’ｙ　
）による平行投与量応答曲線にもとづき効力を推定する
〔生物検定における統計的方法（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａ
ｌＭｅｔｈｏｄ　ｉｎ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ａｓ５
ａｙ　）、第２版、チャールズ　グリフイン社（Ｃｈａ
ｒｌｅｓ　Ｇｒｉｆｆｉｎ　＆Ｃｏｍｐａｎｙ、　Ｌｉ
ｍ１ｔｅｄ、　）ロンドン、１９６４年〕ことにより評
価する。ヒドロクロルチアゾドアー１ ８５０−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式 〔式中ｎは１〜乙の整数であり； Ｘはハロ、Ｃ１−０４アルキル筺たはｃｌ−Ｃ４アルコ
   キシであり； ｍはＯ〜５の整数であり； Ｂは水素、０１〜Ｃ８アルキル、０２〜ｃ８アルケニル
   、０２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニ
   ル寸たは基 １ Ｃ−Ｒ１ （ここでＲ１は０１〜Ｃ８アルキル、０２〜Ｃ８ヒドロ
   キシカルボニルアルキル、０１〜Ｃ８アルキルアミノ、
   ０３〜Ｃ１ｏアルコキシカルボニルアルキルアミノ、ア
   ダマンタノ、フェニル、またはハロ、０１〜Ｃ４アルキ
   ルおよび０１〜Ｃ４アルコキシよりなる群から選ばれる
   １〜６個の置換基を有する置換フェニルである）である
   〕で示される化合物およびそのアジド互変異性体。 １ （２）Ｒが水素、０１〜Ｃ８アルキルまたは基−Ｃ−Ｒ
   １（ここでＲ１は０１〜Ｃ８アルキルまたは０１〜Ｃ８
   アルキルアミノである）である特許請求の範囲第１１Ｉ
   ＪＩの化合物。 （３）ｍが０である特許請求の範囲第２項の化合物。 （４）ＲがＣエルＣ８アルキルである特許請求の範囲第
   ３項の化合物。 （５）Ｒがエチルである特許請求の範囲第４項の化合物
   。 （６）ｎが２である特許請求の範囲第５項の化合物。 （７）Ｒが水素である特許請求の範囲第３項の化合物。 （８１ｎが２である特許請求の範囲第７項の化合物。 １ （９）Ｒが基−Ｃ−Ｒ’であり、そしてＲ１がＣ１〜Ｃ
   ８アルキルアミノである特許請求の範囲第３項の化合物
   。 ■ ００１Ｒ１が基−Ｎ−ＣＨ３である特許請求の範囲第９
   項の化合物。 ＱＩ＋　ｎが２である特許請求の範囲第１０項の化合物
   。 １ （１２＋　Ｒが基−Ｃ−Ｒ’であり、そしてＲ１かＣ１
   〜Ｃ８アルキルである特許請求の範囲第３項の化合物。 （１３＋　Ｒ”がメチルである％許膀求の範囲第１２項
   の化合物。 （＋４１　ｎが２である特許請求の範囲第１６項の化合
   物。 ０５）式 〔式中ｎは１〜乙の整数であり； Ｘはハロ、０１〜ｃ４アルキル寸たはＣ工〜ｃ４アルコ
   キシであり： ｍは０〜５の整数であり； Ｒは水素、０１〜ｃ８アルキル、Ｃ２〜ｃ８アルケニル
   、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ｃ１〜ｃ８アルキルス１ ルホニルまたは基−Ｃ−Ｒ１（ここでＲ１はｃｌ−０８
   アルキル、０２〜ｃ８ヒドロキシカルボニルアルキル、
   ０１〜Ｃ８アルキルアミノ、０３〜ｃ０゜アルコキシカ
   ルボニルアルキルアミノ、アダマンタノ、フェニル、す
   るいは１〜３個のハロ、Ｃ１”’−Ｃ４７ル＃　ルオヨ
   びＣ１〜Ｃ４アルコキシよりなる群から選はれる置換基
   を有する置換フェニルである〕で示される化合物または
   そのアジド互変異性体および１種穿たば２種以上の非毒
   性の医薬的に許容されうる担体を含有する医薬組成物。