FI79309C - Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt vaerdefulla vinyloga karboxamider. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt vaerdefulla vinyloga karboxamider. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79309C FI79309C FI831056A FI831056A FI79309C FI 79309 C FI79309 C FI 79309C FI 831056 A FI831056 A FI 831056A FI 831056 A FI831056 A FI 831056A FI 79309 C FI79309 C FI 79309C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- thiophen
- benzo
- amino
- phenylmethylene
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 4
- -1 methyl-substituted phenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 9
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 8
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 5
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- XGLIBPFZWPQHNY-UHFFFAOYSA-N 1-oxothiophen-3-one Chemical compound O=C1CS(=O)C=C1 XGLIBPFZWPQHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 2
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- PEOHLVWFSVQRLK-UHFFFAOYSA-N ethenylcarbamic acid Chemical class OC(=O)NC=C PEOHLVWFSVQRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 35
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000001639 phenylmethylene group Chemical group [H]C(=*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 27
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 24
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 23
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 22
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- LFOCNSKWRFQKPQ-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CS(=O)C2=C1 LFOCNSKWRFQKPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJNCEIWDGLCEOP-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenecarboximidoyl)-1-oxo-1-benzothiophen-3-ol Chemical compound Oc1c(C(=N)c2ccccc2)s(=O)c2ccccc12 IJNCEIWDGLCEOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- ADHAJDDBRUOZHJ-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophen-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CSC2=C1 ADHAJDDBRUOZHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OHUOHBAWAAPIDL-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenecarboximidoyl)-1-benzothiophen-3-ol Chemical compound Oc1c(sc2ccccc12)C(=N)c1ccccc1 OHUOHBAWAAPIDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LXCYNALXWGQUIK-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CS(=O)(=O)C2=C1 LXCYNALXWGQUIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 7
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Natural products CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 6
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- ZBEMUAAXYMNPPS-FYWRMAATSA-N (2E)-2-[amino(phenyl)methylidene]-1,1-dioxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound N\C(=C\1/C(C2=C(S/1(=O)=O)C=CC=C2)=O)\C1=CC=CC=C1 ZBEMUAAXYMNPPS-FYWRMAATSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 3
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- UKVWQBIYJLSSBJ-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino(phenyl)methylidene]-5-chloro-1-oxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C\1C2=CC(Cl)=CC=C2S(=O)C/1=C(/N)C1=CC=CC=C1 UKVWQBIYJLSSBJ-FYWRMAATSA-N 0.000 description 2
- ODFAPOUSTGIAAN-BMRADRMJSA-N (2e)-2-[ethylamino(phenyl)methylidene]-1-oxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C\1C2=CC=CC=C2S(=O)C/1=C(/NCC)C1=CC=CC=C1 ODFAPOUSTGIAAN-BMRADRMJSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- MXHAIGXXULPYNW-WYMLVPIESA-N (2E)-2-[amino(pyridin-2-yl)methylidene]-1,1-dioxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound N\C(=C\1/C(C2=C(S/1(=O)=O)C=CC=C2)=O)\C1=NC=CC=C1 MXHAIGXXULPYNW-WYMLVPIESA-N 0.000 description 1
- LYNANRVRBXOZQE-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino(phenyl)methylidene]-5-chloro-1,1-dioxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C\1C2=CC(Cl)=CC=C2S(=O)(=O)C/1=C(/N)C1=CC=CC=C1 LYNANRVRBXOZQE-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- QOMYBZVEYGVZQR-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino(phenyl)methylidene]-5-chloro-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=C(Cl)C=C2C(=O)C\1=C(/N)C1=CC=CC=C1 QOMYBZVEYGVZQR-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- CUAJYVZLWWRSHR-JQIJEIRASA-N (2e)-2-[amino(phenyl)methylidene]-5-methyl-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C1C2=CC(C)=CC=C2S\C1=C(\N)C1=CC=CC=C1 CUAJYVZLWWRSHR-JQIJEIRASA-N 0.000 description 1
- NCIZRBWMKVKJOR-BACBYAOASA-N (2e)-2-[amino(phenyl)methylidene]-5-methyl-1-oxo-1-benzothiophen-3-one;hydrate Chemical compound O.C=1C(C)=CC=C(S2=O)C=1C(=O)\C2=C(/N)C1=CC=CC=C1 NCIZRBWMKVKJOR-BACBYAOASA-N 0.000 description 1
- BHAQCGZKENMDHK-WYMLVPIESA-N (2e)-2-[amino(pyridin-2-yl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(/N)C1=CC=CC=N1 BHAQCGZKENMDHK-WYMLVPIESA-N 0.000 description 1
- BQHSXKICJQHHAM-WYMLVPIESA-N (2e)-2-[amino(pyridin-2-yl)methylidene]-1-oxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C\1C2=CC=CC=C2S(=O)C/1=C(/N)C1=CC=CC=N1 BQHSXKICJQHHAM-WYMLVPIESA-N 0.000 description 1
- UJXHEJHZTBSTRQ-WYMLVPIESA-N (2e)-2-[amino(pyridin-4-yl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(/N)C1=CC=NC=C1 UJXHEJHZTBSTRQ-WYMLVPIESA-N 0.000 description 1
- LBOUTBLYNMNFIV-WYMLVPIESA-N (2e)-2-[amino(pyridin-4-yl)methylidene]-1-oxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C\1C2=CC=CC=C2S(=O)C/1=C(/N)C1=CC=NC=C1 LBOUTBLYNMNFIV-WYMLVPIESA-N 0.000 description 1
- VVUNRVJTFZMNEF-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino-(2-bromophenyl)methylidene]-1,1-dioxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C\1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)C/1=C(/N)C1=CC=CC=C1Br VVUNRVJTFZMNEF-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- OVJJFFCTUDQSQW-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino-(2-bromophenyl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(/N)C1=CC=CC=C1Br OVJJFFCTUDQSQW-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- XDCBKCVNBTVREJ-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino-(2-bromophenyl)methylidene]-1-oxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C\1C2=CC=CC=C2S(=O)C/1=C(/N)C1=CC=CC=C1Br XDCBKCVNBTVREJ-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- GDZOBENHZFWXEC-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino-(2-chlorophenyl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(/N)C1=CC=CC=C1Cl GDZOBENHZFWXEC-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- YSENCNWTKAPFOR-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino-(2-chlorophenyl)methylidene]-1-oxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C\1C2=CC=CC=C2S(=O)C/1=C(/N)C1=CC=CC=C1Cl YSENCNWTKAPFOR-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- NAJZENYOHVGWJK-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino-(2-chlorophenyl)methylidene]-5-chloro-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=C(Cl)C=C2C(=O)C\1=C(/N)C1=CC=CC=C1Cl NAJZENYOHVGWJK-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- BRERTMALIRRTNS-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino-(2-chlorophenyl)methylidene]-5-chloro-1-oxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C\1C2=CC(Cl)=CC=C2S(=O)C/1=C(/N)C1=CC=CC=C1Cl BRERTMALIRRTNS-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- YIUVRYFJXQSOMU-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino-(2-fluorophenyl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(/N)C1=CC=CC=C1F YIUVRYFJXQSOMU-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- UZTGBKOKBBIFJD-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino-(2-fluorophenyl)methylidene]-1-oxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C\1C2=CC=CC=C2S(=O)C/1=C(/N)C1=CC=CC=C1F UZTGBKOKBBIFJD-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- BFTCDYRVRSLAEA-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino-(2-fluorophenyl)methylidene]-5-chloro-1-oxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C\1C2=CC(Cl)=CC=C2S(=O)C/1=C(/N)C1=CC=CC=C1F BFTCDYRVRSLAEA-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- ORRIVOFQEYRZJF-JQIJEIRASA-N (2e)-2-[amino-(2-methylphenyl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1\C(N)=C/1C(=O)C2=CC=CC=C2S\1 ORRIVOFQEYRZJF-JQIJEIRASA-N 0.000 description 1
- CBVGLUXHXGMQTC-JQIJEIRASA-N (2e)-2-[amino-(2-methylphenyl)methylidene]-1-oxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1\C(N)=C\1S(=O)C2=CC=CC=C2C/1=O CBVGLUXHXGMQTC-JQIJEIRASA-N 0.000 description 1
- LOMBWJMQAWXIBJ-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino-(4-fluorophenyl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(/N)C1=CC=C(F)C=C1 LOMBWJMQAWXIBJ-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- SCZHIOASJPUTPJ-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino-(4-fluorophenyl)methylidene]-1-oxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C\1C2=CC=CC=C2S(=O)C/1=C(/N)C1=CC=C(F)C=C1 SCZHIOASJPUTPJ-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- AKGNUCMHPSRQHL-BMRADRMJSA-N (2e)-2-[dimethylamino(phenyl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(N(C)C)\C1=CC=CC=C1 AKGNUCMHPSRQHL-BMRADRMJSA-N 0.000 description 1
- SFKDZUUPOKNXNW-BMRADRMJSA-N (2e)-2-[dimethylamino(phenyl)methylidene]-1-oxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C\1C2=CC=CC=C2S(=O)C/1=C(N(C)C)\C1=CC=CC=C1 SFKDZUUPOKNXNW-BMRADRMJSA-N 0.000 description 1
- AUOZZCPDJUVSKZ-BMRADRMJSA-N (2e)-2-[ethylamino(phenyl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(/NCC)C1=CC=CC=C1 AUOZZCPDJUVSKZ-BMRADRMJSA-N 0.000 description 1
- VPRSNYUHGGSGEP-JQIJEIRASA-N (2e)-2-[methylamino(phenyl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(/NC)C1=CC=CC=C1 VPRSNYUHGGSGEP-JQIJEIRASA-N 0.000 description 1
- NIPUFTJRIGXPNS-JQIJEIRASA-N (2e)-2-[methylamino(phenyl)methylidene]-1-oxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C\1C2=CC=CC=C2S(=O)C/1=C(/NC)C1=CC=CC=C1 NIPUFTJRIGXPNS-JQIJEIRASA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHGIHNHFMQGPDX-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxothiophen-3-one Chemical compound O=C1CS(=O)(=O)C=C1 CHGIHNHFMQGPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- HWVPLVDXDZATNY-BMRADRMJSA-N CCN/C(\C1=CC=CC=C1)=C(\C(C1=C2C=CC=C1)=O)/S2(=O)=O Chemical compound CCN/C(\C1=CC=CC=C1)=C(\C(C1=C2C=CC=C1)=O)/S2(=O)=O HWVPLVDXDZATNY-BMRADRMJSA-N 0.000 description 1
- NHUXAQGYUUDSGX-FOCLMDBBSA-N CN/C(=C/1\CC2=CC=CC=C2S1)/C3=CC=CC=C3 Chemical compound CN/C(=C/1\CC2=CC=CC=C2S1)/C3=CC=CC=C3 NHUXAQGYUUDSGX-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001481789 Rupicapra Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CHZVHNZRFPALHO-UHFFFAOYSA-N [Br].[Na] Chemical compound [Br].[Na] CHZVHNZRFPALHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKJOXOJMGXFSPF-QYZPTAICSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2r,3s,4r,5r)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate;hydrate Chemical compound O.NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 ZKJOXOJMGXFSPF-QYZPTAICSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052789 astatine Inorganic materials 0.000 description 1
- VBQDSLGFSUGBBE-UHFFFAOYSA-N benzyl(triethyl)azanium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 VBQDSLGFSUGBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- SDIXRDNYIMOKSG-UHFFFAOYSA-L disodium methyl arsenate Chemical compound [Na+].[Na+].C[As]([O-])([O-])=O SDIXRDNYIMOKSG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- KSRHWBLHVZJTKV-UHFFFAOYSA-N iodobenzene dichloride Chemical compound ClI(Cl)C1=CC=CC=C1 KSRHWBLHVZJTKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 239000003077 lignite Substances 0.000 description 1
- BDRTVPCFKSUHCJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;potassium Chemical compound [K].[H][H] BDRTVPCFKSUHCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethylbenzeneamine oxide Chemical compound CC1=CC=C([N+](C)(C)[O-])C=C1 NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-M periodate Chemical compound [O-]I(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M sodium bromate Chemical compound [Na+].[O-]Br(=O)=O XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000015281 sodium iodate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011697 sodium iodate Substances 0.000 description 1
- 229940032753 sodium iodate Drugs 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- VOBWLFNYOWWARN-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-one Chemical compound O=C1CSC=C1 VOBWLFNYOWWARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004383 yellowing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/64—Oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
Description
Menetelmä valmistaa uusia farmakologisesti arvokkaita viny- loogisia karboksiamideja. - Förfarande för framställning av nya farmakologiskt värdefulla karboxiamider.
1 79309
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa uusia farmakologisesti arvokkaita yleiskaavan I mukaisia vinyylogisia karboksiamideja
jossa yleiskaavassa I
X on sulfinyyli- tai sulfonyy1iryhmä ,
Rj on fenyy1iryhmä, joka voi olla substituoitu halogeeni-atomeilla ja/tai metyyliryhmillä, tai pyridinyyliryhmä, R2 on vetyatomi, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai 2- tai 3-asemassa hydroksi-tai dimetyy1iaminoryhmällä substituoitu alkyyliryhmä, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia, R ^ on vetyatomi tai 1-3-hiiliatominen alkyyliryhmä ja R^ on metyyliryhmä, vety- tai klooriatomi.
Uusilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti ne vaikuttavat keskushermostojärjestelmään.
2 79309
Keksinnön kohteen selventämiseksi mainittakoon tässä kohden esimerkkeinä seuraavat yhdisteet: (E)-2-/(Amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1-oksidi (E)-2-/(Metyyliamino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1-oksidi (E)-2-/Dimetyyliamino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1-oksidi (E)-2-/(Amino)-2-fluorifenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1-oksidi (E)-2-/(Amino)-2-kloorifenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1-oksidi (E)-2-///2-(Dimetyyliamino)etyyli/amino/fenyylimetyleeni/-bentso /b/tiofen-3(2H)-oni-1-oksidi (E)-2-//2-Hydroksietyyli)amino/fenyylimetyleeni/-bentso/b/-tιοί en-3(2H)-oni-1-oksidi (E)-2///3-(Dimetyyliamino)propyyli/amino/fenyylimetyleeni/-bent-so/b/tiofen-3(2H)-oni-1-oksidi (E)-2-/(Amino)-2-metyylifenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1-oksidi (E)-2-/(Etyyliamino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1-oksidi (E)-2/(Amino)-2-bromifenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1-oksidi (E)-2-/(Amino)-2-jodifenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)- oni-1-oksidi 3 79309 (E)-2-/(Amino)-4-kloorifenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1-oksidi (E)-2-/(Amino)-4-metyylifenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1-oksidi (E)-3-/(Amino)-4-fluorifenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1-oksidi (E)-2-/(Amino)fenyylimetyleeni/-5-klooribentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1—oksidi (E)-2-/(Amino)fenyylimetyleeni/-6-klooribentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1-oksidi (E)-2-/(Amino)-2-kloorifenyylimetyleeni/-5-klooribentso/b/tiofen-3 (2H)-oni-1-oksidi (E)-2-/(Amino)-2-fluorifenyylimetyleeni/-5-klooribentso/b/tiofen-3 (2H)-oni-1-oksidi (E)-2-///2-(Dimetyyliamino)propyyli/amino/fenyylimetyleeni/-bent-so/b/tiofen-3(2H-oni-1-oksidi (E)-2-///3-(Dimetyyliamino)-2-propyyli/amino/fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1-oksidi (E) -2-/ (Propyyliamino) fenyylime-&yleeni/-bentso/b/tiofen-3 (2H) -oni-1-oksidi (E)-2-1(Butyyliamino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1-oksidi (E)-2-11(2-Propyyli)amino/fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1-oksidi (E)-2-//(2-metyylipropyyli)amino/fenyylimetyleeni/-bentso/b/tio- fen-3(2H)-oni-1-oksidi 4 79309 (E)-2-//(1,1-Dimetyylietyyli)amino/fenyylimetyleeni/-bentso/b/ tiofen-3(2H)-oni-1-oksidi (E)-2-//(3-Hydroksipropyyli)amino/fenvylimetyleeni/-bentso/b/ tiofen-3(2H)-oni-1-oksidi (E)-2-/(Amino)-3-metyylifenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1-oksidi (E)-2-/(Amino)-4-pyridinyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1-oksidi (E)-2-/(Amino)-3-pyridinyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1-oksidi (E)-2-/(Amino)-2-pyridinyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1-oksidi (E)-2-/(Amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1/1- dioksidi (E)-2-/(Metyyliamino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1,1-dioksidi (E)-2-/(Dimetyyliamino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1,1-dioksidi (E)-2-/(Amino)-2-fluorifenyylim&tyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H) -oni-1,1-dioksidi (E)-2-()Amino)-2-kloorifenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1,1-dioksidi (E)-2-///2-(Dimetyyliamino)etyyli/amino/fenyylimetyleeni/-bentso /b/tiofen-3(2H)-oni-1,1-dioksidi (E)-2-//2-Hydroksietyyli)amino/fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen- 3 ( 2H) -oni--1 ,1 -dioksidi 5 79309 (E)-2-///3-(Dimetyyliamino)propyyli/amino/fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1,1-dioksidi (E)-2-/(Amino)-2-metyylifenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3 (2H)-oni-1,1-dioksidi (E)-2-/(Etyyliamino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1,1-dioksidi (E)-2/(Amino)-2-bromifenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1,1-dioksidi (E)-2-/(Amino)-2-jodifenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1,1-dioksidi (E)-2-/(Amino)-4-kloorifenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1,1-dioksidi (E)-2-/(Amino)-4-metyylifenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1,1-dioksidi (E)-3-/(Amino)-4-fluorifenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1,1-dioksidi (E)-2-/(Amino)fenyylimetyleeni/-5-klooribentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1,1-dioksidi (E)-2-/(Amino)fenyylimetyleeni/^-klooribentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1,1-dioksidi (E)-2-/(Amino-2-kloorifenyylimetyleeni/-5-klooribentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1,1-dioksidi (E)-2-1(Amino)-2-fluorifenyylimetyleeni/-5-klooribentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1,1-dioksidi (E)-2-///2-(Dimetyyliamino)propyyli/amino/fenyylimetyleeni/-bent-so/b/tiofen-3(2H)-oni-1,1-dioksidi 6 79309 (E)-2-///3-Dimetyyliamino)-2-propyyli/amino/fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1,1-dioksidi (E)-2-/(Propyyliamino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1,1-dioksidi (E)-2-/(Butyyliamino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1,1-dioksidi (E)-2-//(2-Propyyli)amino/fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3 (2H)-oni-1,1-dioksidi (E)-2-//(2-Metyylipropyyli)amino/fenyylimetyleeni/-bentso/b/tio-fen-3(2H)-oni-1,1-dioksidi (E)—2 — //(1,1-Dimetyylietyyli)amino/fenyylimetyleeni/-bentso/b/ tiofen-3(2H)-oni-1,1-dioksidi (E)-2-//(3-Hydroksipropyyli)amino/fenyylimetyleeini/-bentso/b/tio-fen-3(2H)-oni-1,1-dioksidi (E)-2-/(Amino)-3-metyylifenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1,1-dioksidi (E)-2-/(Amino)-4-pyridinyylimetyleeini/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1,1-dioksidi (E)-2-/(Amino)-3-pyridinyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1,1-dioksidi (E)-2-/(Amino)-2-pyridinyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1,1-dioksidi.
X on sulfinyyliryhmä,
Parhaana pidettyjä yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä ovat kuiten kin yhdisteet, joissa 7 79309 on mahdollisesti metyyliryhmällä, kloori- tai bromiatomilla substituoitu fenyyliryhmä, R2/ R3 ja R4 tarkoittavat kulloinkin vetyatomia.
Keksinnön mukaisesti saadaan uudet yhdisteet seuraavilla menetelmillä :
Hapetetaanyleiskaavan II mukainen yhdiste
B
i1 , 0 jossa R1 - R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on rikkiatomi tai sulfinyyliryhmä.
Hapettaminen tapahtuu parhaiten liuottimessa tai liuotinseoksessa käytetystä hapettimesta riippuen esim. vedessä, pyridiinissä, me-tanolissa, etanolissa, asetonissa, etikkahapossa, muurahaishapossa, trifluorietikkahapossa, dikloorimetaanissa, trikloorimetaa-nissa tai myös niiden seoksissa ja lämpötiloissa välillä -80 ja 120°C, parhaiten välillä -10 ja +80°C.
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa X on SO-ryhmä, valmistamiseksi hapettaminen suoritetaan tarkoituksen mukaisesti käyttämällä ekvalentti kyseistä hapetinta, esim. vetyperoksidik-sidilla jääetikassa tai muurahaishapossa 0-60°C:ssa tai asetonissa 0-60°C:ssa, perhapolla kuten permuurahaishapolla, peretik-kahapolla tai m-klooriperbentsoehapolla 0-60°C:ssa, natriummeta-periodaatilla vesipitoisessa metanolissa tai etanolissa 15-30°C: ssa, tetrabutyyliammoniummetaperiodaatilla dikloorimetaanissa tai 1,2- dikloorietaanilla 0-60°C:ssa, N-brom.isukkinimidillä etanolissa, tert.butyylihypokloriitilla metanolissa -80 - -30°C: ssa, jodibentseenidikloridilla vesipitoisessa pyridiinissä s 79309 0-50°C:ssa, kromihapolla jääetikassa tai asetonissa 0-40°C:ssa, vetyperoksidilla vesipitoisessa metanolissa tai asetonitriilissä ja titaani (III) kloridin läsnäollessa 10-60°C:ssa, kaliumvety-peroksimcnosulfaatilla metanolissa tai vesipitoisessa metanolissa lämpötiloissa välillä 0 ja 60°C, natriumbromaatilla cer (IV)-nitraatin läsnäollessa vesipitoisessa asetonitriilissä 10-60°C: ssa, bromilla tai kloorilla metyleenikloridin ja veden seoksessa ja natrium- tai kaliumvetykarbonaatin läsnäollessa 10-60°C:ssa, vetyperoksidilla seleenidioksidin läsnäollessa metanolissa ja lämpötiloissa välillä 10 ja 60°C, sulfuryylikloridilla metyleeni-kloridissa -80 - -40°C:ssa; tällöin primäärisesti saatava tioeet-terikloori- kompleksi tarkoituksen mukaisesti tämän jälkeen hyd-rolisoidaan vesipitoisella etanolilla.
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa X on SC^- ryhmä, valmistamiseksi käytetään lähtöaineesta riippuen 1 tai 2 ekvalenttia hapetinta tai enemmän. Esim. hapetetaan vetyperoksidilla jääetikassa tai muurahaishapossa 20-120°C:ssa tai asetonissa 0-60°C:ssa, perhapolla kuten permuurahaishapolla tai m-klooriperbentsoehapol-la jääetikassa, trifluorietikkahapossa, trifluorimetaanissa tai dikloorimetaanissa lämpötiloissa välillä 0 ja 60°C, typpihapolla jääetikassa 0-20°C:ssa, bromihapolla, natrium- tai kaliumpermanganaatilla jääetikassa, vesi/rikkihapossa tai asetonissa 0-20°C: ssa, kaliumvetyperoksimonosulfaatilla metanolissa tai vesipitoisessa metanolissa 20-60°C:ssa.
Jos siten yleiskaavan II mukaisessa yhdisteessä Y tarkoittaa rik-kiatomia, niin yleiskaavan I mukaisen sulfinyyliyhdisteen valmistamiseksi hapettaminen suoritetaan parhaiten ekvivalentilla kyseistä hapetinta ja yleiskaavan I mukaisen sulfonyyliyhdisteen valmistamiseksi hapettaminen suoritetaan parhaiten käyttämällä 2 tai useampia ekvalentteja kyseistä hapetinta. Jos sitävastoin yleiskaavan II mukaisessa yhdisteessä Y tarkoittaa sulfinyyliryh-mää, niin yleiskaavan I mukaisen sulfonyyliyhdisteen valmistamiseksi hapettaminen suoritetaan parhaiten yhdellä tai useammalla ekvalentilla kyseistä hapetinta.
9 79309 Lähtöaineina käytetyt yleiskaavan I mukaiset tioeetterit tunnetaan kirjallisuudesta (kts. US-patentti 4 288 437).
Kuten jo mainittiin, on uusilla yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Erityisesti ne vaikuttavat keskushermostojärjestelmään ja niillä on antikonvul-siivisia vaikutuksia.
Esimerkiksi yhdisteiden: A = (E)-2/(Amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1-oksidi B = (E)-2/(Amino)-2-kloorifenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3 (2H)-oni-1-oksidi C = (E)-2-/(Etyyliamino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1-oksidi ja D = (E)-2-/(Amino)-2-bromifenyylimetyleeini/-bentso/b/tiofen-3 (2H)-oni-1,1-dioksidi antikonvulsiivinen vaikutus tutkittiin seuraavasti: 1. Antikonvulsiivinen vaikutus hiirillä
Antikonvulsiivinen vaikutus tutkittiin uroshiirten takajalkojen toonisen ojentajakramfin estovaikutuksena maksimaalisessa sähkö-shokissa .
Menetelmä
Koe-eläimet olivat SPF- uroshiiriä (Chbb: NMRI), joiden paino oli 20-26 g ja jotka saivat standardiravintoa ja juomavettä 1 tuntiin asti ennen yhdisteen oraalista antamista.
Koe suoritettiin Swinyardin, Brownin ja Goodmanin mukaisesti (J-Pharmacol. exp. Ther. 106, 319, /1951/). Sähköshokkilaite oli 10 79309 valmistettu Woodbutyn ja Davenportin tietojen perusteella (Arch, int. Pharmacodyn. 92, 97, /1952/). Sähköiset ärsytykset annettiin säämiskänahalla päällystetyillä ja 0,9 %:lla NaCl- liuksel-la kostutetuilla teräskuulaelektrodeilla eläinten päiden sivulle silmien yläpuolelle. Ärsytyksessä käytettiin 50 Hz ja 50 mA vaihtovirtaa 0,2 sekunnin ajan. Kaikilla vertailueläimillä esiintyi tällöin klooninen ja tämän jälkeen tooninen raajojen venytys-kramppi; antikonvulsiiveilla suojatuilla eläimillä ei toonista venytyskramppia esiintynyt.
Tutkittavat aineet suspensoitiin 1 %:een tyloosilimaan ja suspensiota annettiin peroraalisesti 0,1 ml/10g (hiiri) kymmenelle hiirelle annostusta kohti. Shokki annettiin eläimille 30, 150 ja 300 minuutin kuluttua yhdisteen antamisesta. ED^q- arvot, jotka merkitsevät sitä, että 50 % eläimistä sai suoja takaraajojen toonista venytyskramppia vastaan, laskettiin Litchfieldin ja Wil-coxonin menetelmällä (J. Pharmacol, exp. Ther. 9jS, 99,/1949/) tai graafisesti.
Tulokset
Taulukko 1 ED50 mg/kg p.o.
Yhdiste 30 150 300 minuuttia A 12,5 35 88 B 8,1 7,4 8,3 C 17,1 61,0 93,9 D 8,6 9,3 14,6 2. Antikonvulsiivinen vaikutus rotilla
Antikonvulsiivinen vaikutus tutkittiin urosrottien takajalkojen toonisen ojentajakrampin estovaikutuksena maksimaalisella sähkö-shokilla .
,1 79309
Menetelmä
Koe-eläimet olivat SPF- urosrottia (Chbb:THOM), joiden paino oli 100-120 g ja jotka saivat standardiravintoa ja juomavettä yhteen tuntiin asti ennen yhdisteen oraalista antamista.
Koe suoritettiin Swinyardin, Brownin ja Goodmanin mukaisesti (J. Pharmacol, exp. Ther. 106, 319 /1952/). SähkÖshokkilaite oli valmistettu Woodbutyn ja Davenportin mukaisesti (Arch. int. Pharmacodyn. 9_2, 97 /1952/). Sähköiset ärsytykset annettiin kostutettujen teräskuulaelektrodien kautta päiden sivulle silmien yläpuolelle. Ärsytysparametrit olivat: vaihtovirta 50Hz, 50 mA, ärsytysaika 0,2 sekuntia. Kaikilla vertailueläimillä esiintyi tällöin kloonista ja tämän jälkeen toonista raajojen venytys-kramppia; tehokkaat antikonvulsiivit voivat estää jälkimmäisen.
Tutkittavat aineet suspendoitiin 2 %:een tyloosilimaan ja suspensiota annettiin peroraalisti 1 ml/100 g (rotta) kuudelle rotalle annostusta kohti annostuksella 1,56, 3,125, 6,25 ja 12,5 mg/kg. Tästä tunnin kuluttua eläimille annettiin shokit ja ED^^-arvot, jotka tarkoittavat, että 50 % eläimistä sai suojan takaraajojen toonista venytyskramppia vastaan, 5 % erehtymistodennäköisyyttä tarkoittavilla luotettavuusrajoilla.
Tulokset
Taulukko 2 : Maksimaalinen sähkökramppi rotilla, yhdiste A.
Annostus Suojan saaneet Suojattuja, mg/kg p.o. N eläimet % 1,56 6 0 0 3,125 64 67 6,25 65 83 12,5 6 6 100 DE50 (luotettavuusrajat, p<0,05)= 3,25 (2,01-5,27) mg/kg p.o.
12 79309 3. Sopivuus hiirille ja rotille
Uuden yhdisteen A sopivuus osoittautui hyväksi, kuten käy ilmi taulukosta 3 joka koskee suuntaa antavaa toksisuustutkimusta hiirillä yhdisteen peroraalisen antamisen jälkeen.
Taulukko 3: Suuntaa antava akuutti toksisuus hiirillä, yhdiste A p.o.
Annostus 14 päivässä kuolleet mg/kg p.o. N eläimet 500 10 0 1000 16 1 1410 10 0 2000 10 2 4000 10 1 DL^q- arvo hiirillä on siten suurempi kuin 4000 mg/kg p.o. .
200 g painavilla rotilla esiintyi yhdisteellä A toksisia vaikutuksia vain hyvin suurilla annoksilla (taulukko 4) .
Taulukko 4: Akuutti toksisuus rotilla, yhdiste A p.o.
Annostus 14 päivässä kuol- mg/kg N leet eläimet % 1000 10 0 0 2000 10 4 40 4000 10 7 70 DLj-q (luotettavuusrajat, p<0,05)= 2600 (1756-3848) mg/kg p.o.
Keskimääräinen toksinen annostus on siten rotilla 800 kertaa keskimääräinen terapeuttinen annostus.
Tutkittavien yhdisteiden farmakologisessa seulonnassa ei sitä paitsi voitu havaita mitään toksisia sivuvaikutuksia edes kor- 13 79309 keimmilla tutkituilla annoksilla (200 mg/kg p.o. asti).
4. Rasva- ja rustokudosten keltaiseksi värjäytymistä koskeva tutkimus rotilla
Tunnettua (E)-2-/(Amino)fenyylimetyleeni/-bentso-/b/tiofen-3(2H)-oni=E - yhdistettä (vert. DE-A-2 931 010.9 tai US- patentti 4 288 437) on hankala käyttää lääkeaineena voimakkaan keltaisesta väristään johtuen, joka vapautuu rasva- ja rustokudoksissa.
Rasva- ja rustokudosten keltaiseksi värjäytymistä tutkittiin antamalla yhdistettä E ja yhdistettä A p.o. 50 ja 400 mg/kg yksi kerta päivässä 5§ viikon aikana.
Menetelmä
Yhdisteet suspendoitiin homogeenisesti 1,5 % tyloosiin sekoittamalla useita tunteja. Yhdisteet aplikoitiin mahaletkun avulla. Aplikoitu tilavuus oli noin 1,4 ml.
Annostusta kohti käytettiin 9-11 urosrottaa (kanta Chbb: THOM (SPF)), joiden paino oli 263± 10 g.
Eri aikoina otettiin neljästä käsitellystä ryhmästä ja yhdestä vertailuryhmästä eläimiä ja preparoitiin vapaaksi munuaisrasva ja rintalasta verenvuodattamisen jälkeen vatsa-aortasta.
Tulokset
Vain 400 mg/kg suuruisella yhdisteen E annostuksella voitiin 17. päivästä lähtien p.a. havaita aluksi heikko, myöhemmin selvä munuaisrasvan ja rintalastan keltaiseksi värjäytyminen.
14 79309 Käsittelyaika Eläinten määrä, joilla keltaiseksi värjäyty- päiviä nyt munuaisrasva ja rintalasta (avattujen eläinten määrä suluissa)
Yhdiste E Yhdiste A
50(mg/kg) 400(mg/kg) 50(mg/kg) 400(mg/kg) 2 0 (1) -0 (1) 4 0 (1) 0 (1) 9 - 0 (1) 0 (1) 17 0(1) 1(1) 0(1) 0(1) hyvin heikko 36 0(1) 1(1) 0(1) 0(1) selvä 38 0 (1) 1 (1) 0 (1) 0 (1) selvä 39 0 (6) 5 (5) 0 (6) 0 (2) selvä
Keksinnön mukaisesti valmistetut uudet, yleiskaavan I mukaiset yhdisteet sopivat siten erityisesti spastisten tilojen ja epilepsian hoitoon. Ne voidaan farmaseuttista käyttöä varten työstää, mahdollisesti yhdistelmänä muiden tehoaineiden kanssa, tavanomaisiksi kaleenisiksi valmisteiksi kuten tableteiksi, lääke-rakeiksi, jauheeksi, lääkepuikoiksi tai suspensioiksi. Tarvittava annostus on tällöin 0.5-5 mg/kg, parhaiten kuitenkin 1-3 mg/kg, 2- - 4- kertaa päivässä.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:
Esimerkki 1 (E)-2-/(Amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1-oksidi
Seosta, joka sisälsi 30,0 g (0,118 moolia) (E)-2-/(Amino)fenyy-limetyleeni/-bentso/b/tiofen-3 (211)-onia , 200 ml jääetikkaa ja 13,5 g (0,119 moolia) 30 prosenttista vesipitoista vetyperoksidi- is 79309 liuosta, lämmitettiin 4 tuntia sekoittaen 50°C:ssa ja tämän jälkeen annettiin seistä yön yli huoneenlämpötilassa. Lisättiin 100 ml 10 % natriumsulfiittiliuosta ja tämän jälkeen suurin osa liuottimesta tislattiin pois tyhjiössä. Jäännökseen lisättiin 300 ni vettä. Saostunut kiinteä aines erotettiin suodattamalla ja tämän jälkeen kiteytettiin uudelleen etanoli/etikkahappoetyy-liesteristä (1:1 v/v) käyttämällä aktiivihiiltä. Saatiin 23,0 g (72 % teoreettisesta) vaaleankeltaisia kiteitä, sulamispiste 246-247°C (hajoaa).
Esimerkki 2 (E)-2-/(Amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1,1-dioksidi
Seosta, joka sisälti 6,0 g (0,024 moolia) (E)-2-/(Amino)fenyyli-metyleeini/-bentso/b/tiofen-3(2H)-onia, 40 ml jääetikkaa ja 5 ml (0,049 moolia) 30 % vetyperoksidin vesiliuosta, lämmitettiin 2 tuntia 70°C:ssa samalla sekottaen. Tämän jälkeen lisättiin yhtä suuri määrä perhydroli- liuosta ja keitettiin 6 tuntia ref-luksoiden. Annettiin seistä 14 tuntia huoneenlämpötilassa, lisättiin 30 ml 10 % natriumsulfitliuosta ja seos haihdutettiin vesipumpun tyhjiössä. Jäännös suspendoitiin 200 ml:aan vettä ja tämän jälkeen uutettiin tyhjiin etikkahappoetyyliesterillä. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tyhjiössä. Näin saatu tuote puhdistettiin pylväs-kromatografisesti 300 g :11a piihappogeeliä käyttäen eluointiin dikloorimetaani/etikkahappoetyyliesteriä (97:3 v/v). Haihduttamalla sopivat jakeet saatiin 0,70 g (10 % teoreettisesta) vaaleankeltaisia kiteitä, sulamispiste 198-200°C.
Esimerkki 3 (E)-2-/(Amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1,1 -dioksidi 16 79309 3,0 g (0,012 moolia) (E)-2-/(Amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/-tiofen-3(2H)-onia liuotettiin 50 mlraan metanolia ja liuokseen lisättiin liuos, joka sisälsi 7,6 g (0,0124 moolia) "oksonemono-persulfaattia" (2 KHSO^ x KHSO^ x ; toimittaja: Ventron
GmbH, Karlsruhe) 5 ml:ssa vettä, ja sen jälkeen lämmitettiin 1 tunti 50°C:ssa samalla sekoittaen. Jäähdytetty seos sekoitettiin 300 ml jäävettä ja tämän jälkeen uutettiin tyhjiin dikloo-rimetaanilia. Jatkokäsiteltiin kuten esimerkissä 2, jolloin analogisen pylväskromatografisen puhdistamisen jälkeen saatiin 1,4 g (41 % teoreettisesta) vaaleankeltaisia kiteitä, sulamispiste 195-200°C (etikkahappoetyyliesteri), jotka seossulamispisteen, ohutlevykromatogrammin ja IR- spektrin kanssa olivat identtisiä esimerkin 2 mukaisesti saadun preparaatin kanssa.
Esimerkki 4 (E)-2-/(Metyyliamino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni- 1-oksidi ja (E)-2-/(Metyyliamino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1-, 1-dioksidi
Seosta, joka sisälsi 6,0 g (0,0224 moolia) (E)-2-/(Metyyliamino) fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-onia, 100 ml jääetikkaa ja 3,5 ml (0,034 moolia) 30 % :sta vetyperoksidin vesiliuosta, lämmitettiin 4 tuntia 50°C:ssa samalla sekoittaen ja tämän jälkeen annettiin seistä yön yli huoneenlämpötilassa. Lisättiin 40 ml 10 %:sta natriumsulfidiliuosta 'fa. sen jälkeen haihdutettiin tyhjiössä ja jäännös suspendoitiin 200 ml vettä. Saostunut kiinteä aines erotettiin suodattamalla, minkä jälkeen se jaettiin osiinsa pylväskromatografisesti 300 g piihappogeeliä käyttäen 1,2 -dikloo-rimetaani/etikkahappoetyyliesteriä (97:3 v/v). Haihduttamalla sopivat jakeet saatiin 2,0 g (33 % teoreettisesta) oijenkeltais-ta (E)-2-/(Metyyliamino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1,1-oksidia, sulamispiste 205-206°C (hajoaa) (etanoli) ja 0,10 g (1,5 % teoreettisesta) vaaleankeltaista (E)-2-/(Metyyliamino) fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1,1-dioksidia, sulamispiste 302-303°C.
i7 79309
Esimerkki 5 (E)-2-/(Dimetyyliamino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1-oksidi
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti (E)-2-/(Dimetyyliamino)-fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-onista ja perhydrolista jääetikassa. Saanto 36 % teoreettisesta, sulamispiste 189-190°C.
Esimerkki 6 (E)-2-/(Amino)-2-fluorifenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1-oksidi
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti (E)-2-/(Amino)-2-fluorife-nyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-onista ja vetyperoksidin vesiliuoksesta jääetikassa. Saanto 50 % teoreettisesta, sulamispiste 220-221°C (etikkahappoetyyliesteri).
Esimerkki 7 (E)-2-f (Amino)-2-kloorifenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1-oksidi
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti (E)-2-/(Amino)-2-kloorife-nyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-onista ja vesipitoisesta vetyperoksidiliuoksesta jääetikassa. Saanto 54 % teoreettisesta, sulamispiste 255-256°C (hajoaa) (metanoli:etikkahappoetyyliesteri 1:1 v/v).
Esimerkki 8 (E)-2-/(Amino)-2-bromifenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1-oksidi ja (E)-2-/(Amino)-2-bromifenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1,1-dioksidi is 79309
Valmistettiin esimerkin 4 mukaisesti (E)-2-/(Amino)-2-bromife-nyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-onista ja vetyperoksidin vesiliuoksesta jääetikassa. Saanto 32 % teoreettisesta oljenkel-taista (E)-2-/(Amino)-2-bromifenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1-oksidia, sulamispiste 243-244°C (hajoaa) (metanoli: etikkahappoetyyliesteri 1:1 v/v) ja 18 % teoreettisesta vaaleankeltaista (E)-2-/(Amino)-2-bromifenyylimetyleeni/-bentso/b/tio-fen-3(2H)-oni-1,1-dioksidia, sulamispiste 262-263°C.
Esimerkki 9 (E)-2-/(Amino)-2-metyylifenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1-oksidi
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti (E)-2-/(Amino)-2-metyylife-nyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-onista ja vetyperoksidin vesiliuoksesta jääetikassa. Saanto 86 % teoreettisesta, sulamispiste 231-232°C (hajoaa) (etanoli).
Esimerkki 10 (E)-2-/(Amino-4-fluorifenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1-oksidi
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti (E)-2-/(Amino-4-fluorifenyy-limetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-onista ja perhydrolista jääetikassa. Saanto 75 % teoreettisesta, sulamispiste 235-236°C (jääetikka: etanoli 1:4 v/v).
Esimerkki 11 (E)-2-//(2-Hydroksietyyli)amino/fenyylimetyleeni/-bentso/b/tio-fen-3(2H)-oni-1-oksidi
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti (E)-2-//(2-Hydroksietyyli)-amino/fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-onista ja perhydrolista jääetikassa. Saanto 64 % teoreettisesta, sulamispiste 178-179°C (etanoli).
19 79309
Esimerkki 12 (E)-2-/(Amino)fenyylimetyleeni/-5-klooribentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1-oksidi-hemihydraatti ja (E)-2-/(Amino)fenyylimetyleeni/-5-klooribentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1,1-dioksidi
Valmistettiin esimerkin 4 mukaisesti (E)-2-/(Amino)fenyylimety-leeni/-5-klooribentso/b/tiofen-3(2H)-onista ja vetyperoksidin vesiliuoksesta jääetikassa. Saanto 53 % teoreettisesta.
(E)-2-/(Amino)fenyylimetyleeni/-5-klooribentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1-oksidi-hemihydraattia, sulamispiste 251-252°C (etikkahap-poetyyliesteri), ja 18 % teoreettisesta (E)-2-/(Amino)fenyylimetyleeni/-5-klooribent-so/b/tiofen-3(2H)-oni-1,1-dioksidia, sulamispiste 263-264°C.
Esimerkki 13 (E)-2-///2-(Dimetyyliamino)etyyli/amino/fenyylimetyleeni/-bentso /b/tiofen-3(2H)-oni-1-oksidi
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti (E)-2-///2-(Dimetyyliamino)-etyyli/amino/fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3-(2H)-onista ja perhydrolista jääetikassa. Saanto 29 % teoreettisesta, sulamispiste 174-176°C (etikkahappoetyyliesteri).
Esimerkki 14 (E)-2-/(Etyyliamino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni- 1-oksidi
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti (E)-2-/(Etyyliamino)fenyyli-metyleeni/-bentso//b/tiofen-3(2H)-onista ja vetyperoksidin vesi-liuoksesta jääetikassa. Saanto 11 % teoreettisesta, sulamispiste 183-185°C.
20 79309
Esimerkki 15 (E)-2-/(Amino)-2-kloorifenyylimetyleeni/-5-klooribentso/b/tiofen -3(2H)-oni-1-oksidi 2,5 g (0,0078 moolia) (E)-2-/(Amino)-2-kloorifenyylimetyleeni/- 5-klooribentso/b/tiofen-3(2H)-onia liuotettiin 150 ml metanolia, liuokseen lisättiin liuos, joka sisälsi 16,5 g (0,01 moolia) "oksonemonopersulfaattia" (KHSO^ x KHSO^ x ; toimittaja:
Ventron GmbH, Karlsruhe) 50 ml:ssa vettä, ja lämmitettiin 50°C: ssa 1 tunti samalla sekoittaen. Jäähdytetty reaktioseos sekoitettiin 500 ml jäävettä ja sen jälkeen uutettiin tyhjiin dikloo-rimetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tyhjiössä. Saatu raaka-tuote puhdistettiin pylväskromatografisesti 200 g:11a piihappo-geeliä käyttäen eluointiin dikloorimetaani/etikkahappoetyylies-teriä (97:3 v/v). Haihduttamalla sopivat jakeet saatiin vaaleankeltaisia kiteitä, sulamispiste 248°C (hajoaa)(etanoli), saanto 1,5 g (57 % teoreettisesta).
Esimerkki 16 (E)-2-/(Amino)fenyylimetyleeni/-5-metyylibentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1-oksidi-monohydraatti
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti (E)-2-/(Amino)fenyylimety-leeni/-5-metyylibentso/b/tiofen-3(2H)-onista ja vetyperoksidin vesiliuoksesta jääetikassa. Saanto 45 % teoreettisesta, sulamispiste 233-235°C (etikkahappoetyyliesteri).
Esimerkki 17 (E)-2-/(Amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1-oksidi
Valmistettiin esimerkin 15 mukaisesti (E)-2-/(Amino)fenyylimety-leeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-onista ja "oksonemonopersulfaatista" 2i 79309 kuitenkin käyttämällä etanolia metanolin asemesta. Saanto 66 % teoreettisesta, sulamispiste 246-247°C (etanoli).
Esimerkki 18 (E)-2-/(Amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1 -oksidi
Liuokseen, joka sisälsi 2,53 g (0,01 moolia) (E)-2-/(Amino)fenyy-limetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-onia 150 mlrssa metanolia, lisättiin liuos, joka sisälsi 2,246 g (0,0105 moolia) natrium-metaperiodaattia 10 mlrssa vettä, ja seosta sekoitettiin 15 tuntia huoneenlämpötilassa. Eronnut natriumjodaatti poistettiin suodattamalla, suodos laimennettiin 300 ml vettä ja uutettiin tyhjiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin kerran vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös kiteytettiin uudelleen etanoli/etikkahappoetyylies-teristä käyttämällä aktiivihiiltä, piloin saatiin 2,28 g (85 % teoreettisesta) oijenkeltaisia kiteitä, sulamispiste 246-247°C (hajoaa).
Esimerkki 19 (E)-2-/(Amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1,1-dioksidi
Liuokseen, joka sisälsi 3,61 g (13,4 millimoolia) (E)-2-/(Amino) fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1-oksidia 30 mlrssa jääetikkaa, lisättiin annoksittain liuosta, joka sisälsi 2,1 g (13,4 millimoolia) kaliumpermanganaattia 15 mlrssa vettä. Lämpötila pidettiin tällöin 15-20°Crssa. Sekoitettiin vielä 1 tunti huoneenlämpötilassa, laimennettiin 200 mlr11a vettä, saostunut ruskokivi pelkistettiin ylimäärällä natriumvetysulfiittiliuosta ja seos uutettiin tyhjiin metyleenikloridilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös kiteytettiin uudelleen etanoli/etikkahappoetyy-liesteristä käyttämällä aktiivihiiltä. Saanto 2,5 g (65 % teoreettisesta) ,sulamispiste 198-200°C (hajoaa).
Esimerkki 20 22 79309 (E)-2-/(Amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1-oksidi 1,18 g (4,66 millimoolia) (E)-2-/(Amino)fenyylimetyleeni/-bentso /b/tiofen-3(2H)-onia liuotettiin 50 ml:aan metanolia ja lisättiin 0,9 g (4,^4 millimoolia) N-bromisukkinimidiä. Sekoitettiin 15 tuntia huoneenlämpötilassa, laimennettiin 500 ml 60°C:sta kuumaa vettä ja kiteytynyt jäännös erotettiin dekantoimalla. Etanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen saatiin 0,83 g (66 % teoreettisesta) oijenkeltaisia kiteitä, sulamispiste 245-247°C (hajoaa).
Esimerkki 21 (E)-2-/(Amino)-4-fluorifenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1-oksidi 2,61 g (9,61 millimoolia) (E)-2-/(Amino)-4-fluorifenyylimetylee-ni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-onia liuotettiin 50 ml dikloorimetaa-nia, jäähdytettiin -70°C:een ja sen jälkeen lisättiin tipottain liuos, joka sisälsi 1,5 g (11,1 millimoolia) sulfuryylikloridia 5 ml:ssa dikloorietaania. 15 tunnin kuluttua lisättiin 20 ml 95 % etanolia ja lämmitettiin huoneenlämpötilaan poistamalla jäähdytyshaude. Neutraloitiin vesipitoisella natriumkarbonaatti-liuoksella, kuivattiin dikloorimetaanikerros natriumsulfaatilla, liuotin haihdutettiin pois tyhjiössä ja jäännös kiteytettiin uudelleen jääetikka/etanolista (1:4 v/v). Saanto 2,24 g (81 % teoreettisesta), sulamispiste 235-236°C.
Esimerkki 22 (E)-2-/(Amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1-oksidi
Seosta, joka sisälsi 0,51 g (2 millimoolia) (E)-2-/(Amino)fenyy-limetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-onia, 378 mg (2,5 millimoolia) 23 79309 natriumbromaattia ja 28 mg (0,051 millimoolia) ammoniumser(IV)-nitraattia 10 ml:ssa vesipitoista asetonitriiliä (7:3 v/v), sekoitettiin 5 tuntia voimakkaasti huoneenlämpötilassa. Seos laimennettiin 200 ml vettä ja kiteytynyt tuote erotettiin suodattamalla. Kiteytettiin uudelleen etanoli/etikkahappoetyylies-teristä (1:1 v/v) käyttämällä aktiivihiiltä, jolloin saatiin 0,49 g (91 % teoreettisesta) oijenkeltaisia kiteitä, sulamispiste 246“247-β5· (hajoaa) .
Esimerkki 23 (E)-2-/(Amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1-oksidi 250 ml kolmikaulakolviin laitettiin 30 ml dikloorimetaania 2,53 g (10 millimoolia) (E)-2-/(Amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tio-fen-3(2H)-onia ja 20 ml 10 % kaliumvetykarbonaattiliuosta. Sekoittaen lisättiin tipottain 1 tunnin kuluessa liuos, joka sisälsi 1,6 g (10 millimoolia) bromia 20ml:ssa dikloorimetaania, ja pidettiin tämän jälkeen vielä 4 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän ajan kuluttua oli punaruskea bromin väri hävinnyt. Alempi orgaaninen kerros erotettiin, vesifaasi uutettiin vielä 2 kertaa 50 ml metyleenikloridia, orgaaniset uutteet yhdistettiin ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatu jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista. Saanto 2,56 g (95 % teoreettisesta), sulamispiste 246-247°C (hajoaa).
Jos muutoin samoissa olosuhteisia käytettiin bromin asemesta ek-valenttimäärä klooria hapettimena, niin reaktio oli tapahtunut loppuun 20 minuutissa. Saanto 88 % teoreettisesta, sulamispiste 245-247°C (hajoaa) (etanoli).
Esimerkki 24 (E) -2'-/ (Amino) fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3 (2H) -oni-1 -oksidi 24 79309
Liuokseen, joka sisälsi 2,53 g (10 millimoolia) (E)-2-/(Amino) fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-onia 20 mlrssa metanolia tiputettiin sekoittaen liuos, jossa oli 1,1 ml (10,8 millimoolia) 30 % vetyperoksidiliuosta ja 1,1 g (10 millimoolia) seleenidiok-sidia 5 ml:ssa vettä. Reaktiolämpötila ei tällöin saanut nousta yli 25°C. 20 minuutin kuluttua laimennettiin 100 ml :11a vettä, reaktiotuote erotettiin suodattamalla ja se kiteytettiin uudelleen etanoli/etlkkahappoetyyliesteristä (1:1 v/v) käyttämällä aktiivihiiltä. Saanto 2,32 g (86 % teoreettisesta), sulamispiste 246-247°C (hajoaa).
Esimerkki 25 (E)-2-/(Amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1 -oksidi
Seosta, joka sisälsi 7,6 g (0,03 moolia) (E)-2-/(Amino)fenyylime-tyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-onia ja 13,75 g (0,03 moolia) tet-rabutyyliammoniumperiodaattia (valmistettu tetrabutyyliammonium-vetysulfaatista ja natriummetaperiodaatista vedessä) 50 ml:ssa dikloorimetaania, keitettiin noin 2 tuntia refluksoiden. Reaktion, jota seurattiin ohutlevykromatografisin tutkimuksin, loputtua annettiin jäähtyä ja seos suodatettiin piihappogeelipylvään (200 g) läpi käyttämällä lopuksi eluointiin dikloorimetaani/etyy-liasetaattia (97:3 v/v). Haihduttamalla sopivat jakeet ja kiteyttämällä tämän jälkeen uudelleen etanolista saatiin 5,8 g (72 % teoreettisesta) oijenkeltaisia kiteitä, sulamispiste 246-247°C (hajoaa).
Esimerkki 26 (E)-2/(Etyyliamino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni- 1-oksidi
Liuokseen, joka sisälsi 1,97 g (0,007 moolia) (E)-2-/(Etyyliamino)- fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-onia ja 10 ml 16 % titaa ni (III) kloridin vesiliuosta 100 ml:ssa metanolia ja 20 ml vettä, 25 79309 lisättiin tipottain ja hyvin sekoittaen 3,2 ml (0,031 moolia) 30 % vetyperoksidin vesiliuosta liuotettuna 15 ml metanolia. Reaktion kulkua seurattiin ohutlevykromatografisesti. Reaktion loputtua laimennettiin 300 ml vettä, muodostunut sakka erotettiin imulla ja kiteytettiin 2 kertaa uudelleen etanolista. Saatiin 1,75 g (84 % teoreettisesta) oijenkeltaisia kiteitä, sulamispiste 183-185°C.
Esimerkki 27 (E)-2-/(Amino-2-bromifenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1,1-dioksidi 1,74 g (5 millimoolia) (E)-2-/(Amino-2-bromifenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-onia liuotettiin seokseen, joka sisälsi 50 ml dikloorimetaania ja 5 ml jääetikkaa, jäähdytettiin tämän jälkeen -10°C ja lisättiin annoksittain 1,71 g (5,5 millimoolia) bentsyylitrietyyliammoniumpermanganaattia. Sekoitettiin vielä 1 tunti -10°C:ssa, minkä jälkeen laimennettiin 300 ml dikloorimetaania, annettiin laskeutua ja suodatettiin aktiivihiilen läpi. Suodos pestiin 2 kertaa vedellä, 2 kertaa 10 % natriumvetysulfii-tin vesiliuoksella, vielä kerran vedellä ja lopuksi natriumvety-sulfiitin kyllästetyllä liuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja lopuksi haihdutettiin tyhjiössä. Vaaleankeltainen kiteinen jäännös kiehautettiin veden, tetrahydrofuraanin ja eetterin kanssa, jonka jälkeen sulamispiste oli 243-244°C (hajoaa). Saanto 0,98 g ( 54% teoreettisesta).
Esimerkki 28 (E)-2-/(Amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1-oksidi
Suspensio, joka sisälsi 127,0 g (0,501 moolia) (E)-2-/(Amino)fe-nyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-onia 4 litrassa etanolia, lisättiin annoksittain liuosta, joka sisälsi 107,0 g ( 0500 moolia) natriummetaperiodaattia 800 mlrssa vettä, ja seosta sekoitet- 26 79309 tiin 12 tuntia huoneenlämpötilassaTämän jälkeen lisättiin vielä 54,0 g (0,252 moolia) natriummetaperiodaattia liuotettuna 500 ml vettä sekä 2 litraa etanolia ja sekoitettiin vielä 8 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen seos sekoitettiin 6 litraan vettä ja saostunut tuote erotettiin suodattamalla. Suodos-jäännös pestiin 3 kertaa 200 ml :11a 40°C:sta vettä ja kerran 200 ml :11a kylmää metanolia ja kiteytettiin sen jälkeen uudelleen mahdollisimman pienestä määrästä dimetyyliformamidia. Näin saatu tuote liuotettiin 200 ml metanolin ja kloroformin seosta (1:1 v/v) , käsiteltiin 3 g :11a eläinhiiltä ja suodatettiin kuumana. Suodos haihdutettiin neljäsosaan alkuperäisestä tilavuudestaan ja annettiin seistä yön yli huoneenlämpötilassa. Sakka erotettiin suodattamalla ja pestiin dietyylieetterillä. Kuivattiin 110°C:ssa tyhjiössä, jolloin saatiin 98,0 g (73 % teoreettisesta) oljenkel-taisia kiteitä, sulamispiste 246-247° (hajoaa).
Esimerkki 29 (E)-2-/(Amino)-2-pyridinyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni- 1-oksidi
Valmistettiin esimerkin 29 mukaisesti (E)-2-/(Amino)pyridinyyli-metyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-onista ja natriummetaperiodaa-tista. Saanto 33 % teoreettisesta, sulamispiste 186-187°C (etik-kahappoetyyliesteri).
Esimerkki 30 (E)-2-/(Amino)-4-pyridinyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni-1-oksidi
Valmistettiin esimerkin 29 mukaisesti (E)-2-/(Amino)-4-pyridinyy-limetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-onista ja natriummetaperiodaa-tista. Saanto 80 % teoreettisesta, sulamispiste 259-260°C (etik-kahappoetyyliesteri).
Claims (2)
1. Förfarande för framställning av farmaceutiskt värdefulla vinyloga karboxiamider med den allmänna formeln I a, ^ I1 ,e2 »4 -TT Y (I) o där X är sulfinyl- eller sulfonylgrupp är en fenylgrupp, som kan vara substituerad med halogen-atomer och/eller metylgrupper, eller en pyridinylgruppä R2 är en väteatomä en rakkedjad eller förgrenad alkylgrupp med 1-4 kolatomera elle en i 2- eller 3-ställning med en hydroxi- eller dimetylaminogrupp substituerad alkylgrupp med 2 eller 3 kolatomer, . .·. är en väteatom eller en alkylgrupp med 1-3 kolatomer, : och R4 är en metylgruppä en väte- eller kloratom, kännetecknat därav, att en förening med den allmänna formeln II *‘-U-4 > 0 : : där R^-R^ definierats ovan och Y är en svavelatom oxideras.
! 2. Förfarande enligt patentkravet 1, känneteck nat därav, att i föreningen med formeln I är X en sulfinyl-eller sulfonylgrupp, : R^ är en eventuellt med en metylgrupp, en fluor-, klor- eller bromatom substituerad fenylgrupp,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3212752 | 1982-04-06 | ||
| DE19823212752 DE3212752A1 (de) | 1982-04-06 | 1982-04-06 | Neue vinyloge carboxamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI831056A0 FI831056A0 (fi) | 1983-03-29 |
| FI831056L FI831056L (fi) | 1983-10-07 |
| FI79309B FI79309B (fi) | 1989-08-31 |
| FI79309C true FI79309C (fi) | 1989-12-11 |
Family
ID=6160342
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI831056A FI79309C (fi) | 1982-04-06 | 1983-03-29 | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt vaerdefulla vinyloga karboxamider. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4536402A (fi) |
| EP (1) | EP0091041B1 (fi) |
| JP (1) | JPS58185580A (fi) |
| AT (1) | ATE20350T1 (fi) |
| AU (1) | AU556937B2 (fi) |
| DE (2) | DE3212752A1 (fi) |
| DK (1) | DK158733C (fi) |
| ES (1) | ES520825A0 (fi) |
| FI (1) | FI79309C (fi) |
| IE (1) | IE54793B1 (fi) |
| IL (1) | IL68285A0 (fi) |
| NO (1) | NO158255C (fi) |
| ZA (1) | ZA832381B (fi) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3070606A (en) * | 1962-12-25 | Xchxn | ||
| DE2931010A1 (de) * | 1979-07-31 | 1981-02-26 | Thomae Gmbh Dr K | Neue vinyloge carboxamide, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung |
-
1982
- 1982-04-06 DE DE19823212752 patent/DE3212752A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-02-24 DK DK087483A patent/DK158733C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 ES ES520825A patent/ES520825A0/es active Granted
- 1983-03-26 AT AT83103013T patent/ATE20350T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-26 DE DE8383103013T patent/DE3364034D1/de not_active Expired
- 1983-03-26 EP EP83103013A patent/EP0091041B1/de not_active Expired
- 1983-03-29 FI FI831056A patent/FI79309C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-03-31 IE IE758/83A patent/IE54793B1/en unknown
- 1983-04-01 IL IL68285A patent/IL68285A0/xx unknown
- 1983-04-05 AU AU13145/83A patent/AU556937B2/en not_active Ceased
- 1983-04-05 JP JP58059885A patent/JPS58185580A/ja active Pending
- 1983-04-05 NO NO831207A patent/NO158255C/no unknown
- 1983-04-05 ZA ZA832381A patent/ZA832381B/xx unknown
-
1984
- 1984-11-29 US US06/676,067 patent/US4536402A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK87483D0 (da) | 1983-02-24 |
| EP0091041A3 (en) | 1984-07-25 |
| IE54793B1 (en) | 1990-02-14 |
| NO831207L (no) | 1983-10-07 |
| NO158255B (no) | 1988-05-02 |
| AU1314583A (en) | 1983-10-13 |
| ATE20350T1 (de) | 1986-06-15 |
| IE830758L (en) | 1983-10-06 |
| IL68285A0 (en) | 1983-07-31 |
| EP0091041B1 (de) | 1986-06-11 |
| ZA832381B (en) | 1984-12-24 |
| EP0091041A2 (de) | 1983-10-12 |
| DE3212752A1 (de) | 1983-10-13 |
| AU556937B2 (en) | 1986-11-27 |
| US4536402A (en) | 1985-08-20 |
| JPS58185580A (ja) | 1983-10-29 |
| FI831056A0 (fi) | 1983-03-29 |
| DK158733B (da) | 1990-07-09 |
| FI831056L (fi) | 1983-10-07 |
| DK87483A (da) | 1983-10-07 |
| ES8401476A1 (es) | 1983-12-16 |
| ES520825A0 (es) | 1983-12-16 |
| NO158255C (no) | 1988-08-10 |
| DK158733C (da) | 1990-12-03 |
| FI79309B (fi) | 1989-08-31 |
| DE3364034D1 (en) | 1986-07-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100378884B1 (ko) | [a]-어닐레이트된피롤유도체와이들의약리학적용도 | |
| PT96109A (pt) | Processo para a preparacao de compostos peptidicos substituidos com um grupo heterociclico biciclico | |
| EP1017693A1 (fr) | Derives de carboxamidothiazoles, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant | |
| EP1602658B1 (en) | Tricyclic pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists | |
| PT90602B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados de hidroxamato de residuos acilo de anti-inflamatorios nao esteroides seleccionados possuindo actividade de inibicao de ciclooxigenase e de 5-lipoxigenase | |
| KR970011396B1 (ko) | 티아졸로 [5, 4-b] 아제핀 화합물 | |
| DK172257B1 (da) | 1,5-benzothiazepinderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling | |
| JPWO1994028901A1 (ja) | アミノ酸誘導体 | |
| EP0388309B1 (fr) | Nouveaux dérivés du 1h,3h-pyrrolo [1,2-c] thiazolecarboxamide-7, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| US5677302A (en) | Thiadiazole compounds useful as proton pump inhibitors | |
| EP0000353A2 (de) | Bicyclische Thiadiazaverbindungen, Verfahren und Zwischenprodukte bei deren Herstellung, und Arzneimittel welche diese Verbindungen oder Zwischenprodukte enthalten | |
| CZ280107B6 (cs) | Derivát 2-iminobenzothiazolinu, způsoby jeho přípravy a farmaceutický přípravek tento derivát obsahující | |
| IE44906B1 (en) | 1,2-benzisothiazol in-3-ones,processes for their preparation and their use as medicaments | |
| FI79309C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt vaerdefulla vinyloga karboxamider. | |
| FI89267B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-dihydro-oxazoler | |
| CZ151698A3 (cs) | Di-terc.-butylfenolové sloučeniny obsahující síru užitečné jako protizánětlivá činidla | |
| JPH0649678B2 (ja) | メルカプタン誘導体およびその製造方法 | |
| EP0356006A1 (en) | Cyclic sulfur-containing compounds | |
| SK1142000A3 (en) | Thiazolobenzoheterocycles, preparation and medicines containing same | |
| FI62097B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiflogistiska och antitrombotiska 2,5-dihydro-1,2-tiazino(5,6-b)indol-3-karboxamid-1,1-dioxider | |
| MXPA04005580A (es) | Nuevos compuestos de benzotiazina y benzotiadiazina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| Jordi et al. | Asymmetric synthesis of pyrrolo [2, 1-b][1, 3, 4] thiadiazepine derivatives | |
| CA2039114A1 (fr) | Derives de la 4h-pyrrolo[1,2-a]thieno[2,3-f]diazepine[1,4], leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0145304B1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof | |
| US5041440A (en) | Dithiolane derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT |