NO158255B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive karboksamider. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive karboksamider. Download PDFInfo
- Publication number
- NO158255B NO158255B NO831207A NO831207A NO158255B NO 158255 B NO158255 B NO 158255B NO 831207 A NO831207 A NO 831207A NO 831207 A NO831207 A NO 831207A NO 158255 B NO158255 B NO 158255B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- benzo
- amino
- phenylmethylene
- thiophene
- oxide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract 3
- FQTQMGBWUSWHFI-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino(phenyl)methylidene]-1-oxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C\1C2=CC=CC=C2S(=O)C/1=C(/N)C1=CC=CC=C1 FQTQMGBWUSWHFI-FYWRMAATSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 abstract description 5
- -1 methyl-substituted phenyl Chemical group 0.000 abstract description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 24
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OHUOHBAWAAPIDL-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenecarboximidoyl)-1-benzothiophen-3-ol Chemical compound Oc1c(sc2ccccc12)C(=N)c1ccccc1 OHUOHBAWAAPIDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 125000001639 phenylmethylene group Chemical group [H]C(=*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 6
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- ODFAPOUSTGIAAN-BMRADRMJSA-N (2e)-2-[ethylamino(phenyl)methylidene]-1-oxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C\1C2=CC=CC=C2S(=O)C/1=C(/NCC)C1=CC=CC=C1 ODFAPOUSTGIAAN-BMRADRMJSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 3
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 3
- UKVWQBIYJLSSBJ-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino(phenyl)methylidene]-5-chloro-1-oxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C\1C2=CC(Cl)=CC=C2S(=O)C/1=C(/N)C1=CC=CC=C1 UKVWQBIYJLSSBJ-FYWRMAATSA-N 0.000 description 2
- VVUNRVJTFZMNEF-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino-(2-bromophenyl)methylidene]-1,1-dioxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C\1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)C/1=C(/N)C1=CC=CC=C1Br VVUNRVJTFZMNEF-FYWRMAATSA-N 0.000 description 2
- OVJJFFCTUDQSQW-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino-(2-bromophenyl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(/N)C1=CC=CC=C1Br OVJJFFCTUDQSQW-FYWRMAATSA-N 0.000 description 2
- LOMBWJMQAWXIBJ-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino-(4-fluorophenyl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(/N)C1=CC=C(F)C=C1 LOMBWJMQAWXIBJ-FYWRMAATSA-N 0.000 description 2
- AUOZZCPDJUVSKZ-BMRADRMJSA-N (2e)-2-[ethylamino(phenyl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(/NCC)C1=CC=CC=C1 AUOZZCPDJUVSKZ-BMRADRMJSA-N 0.000 description 2
- NIPUFTJRIGXPNS-JQIJEIRASA-N (2e)-2-[methylamino(phenyl)methylidene]-1-oxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C\1C2=CC=CC=C2S(=O)C/1=C(/NC)C1=CC=CC=C1 NIPUFTJRIGXPNS-JQIJEIRASA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M sodium bromate Chemical compound [Na+].[O-]Br(=O)=O XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 238000004383 yellowing Methods 0.000 description 2
- ZBEMUAAXYMNPPS-FYWRMAATSA-N (2E)-2-[amino(phenyl)methylidene]-1,1-dioxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound N\C(=C\1/C(C2=C(S/1(=O)=O)C=CC=C2)=O)\C1=CC=CC=C1 ZBEMUAAXYMNPPS-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- ODAXGHLSTIDEQP-BMRADRMJSA-N (2e)-2-[(2-hydroxyethylamino)-phenylmethylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(/NCCO)C1=CC=CC=C1 ODAXGHLSTIDEQP-BMRADRMJSA-N 0.000 description 1
- BXUJLDCZHRIZDH-HTXNQAPBSA-N (2e)-2-[[2-(dimethylamino)ethylamino]-phenylmethylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(/NCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 BXUJLDCZHRIZDH-HTXNQAPBSA-N 0.000 description 1
- GUHWHBGWNPAEON-HTXNQAPBSA-N (2e)-2-[[2-(dimethylamino)ethylamino]-phenylmethylidene]-1-oxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C\1C2=CC=CC=C2S(=O)C/1=C(/NCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 GUHWHBGWNPAEON-HTXNQAPBSA-N 0.000 description 1
- LYNANRVRBXOZQE-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino(phenyl)methylidene]-5-chloro-1,1-dioxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C\1C2=CC(Cl)=CC=C2S(=O)(=O)C/1=C(/N)C1=CC=CC=C1 LYNANRVRBXOZQE-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- QOMYBZVEYGVZQR-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino(phenyl)methylidene]-5-chloro-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=C(Cl)C=C2C(=O)C\1=C(/N)C1=CC=CC=C1 QOMYBZVEYGVZQR-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- CUAJYVZLWWRSHR-JQIJEIRASA-N (2e)-2-[amino(phenyl)methylidene]-5-methyl-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C1C2=CC(C)=CC=C2S\C1=C(\N)C1=CC=CC=C1 CUAJYVZLWWRSHR-JQIJEIRASA-N 0.000 description 1
- BHAQCGZKENMDHK-WYMLVPIESA-N (2e)-2-[amino(pyridin-2-yl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(/N)C1=CC=CC=N1 BHAQCGZKENMDHK-WYMLVPIESA-N 0.000 description 1
- BQHSXKICJQHHAM-WYMLVPIESA-N (2e)-2-[amino(pyridin-2-yl)methylidene]-1-oxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C\1C2=CC=CC=C2S(=O)C/1=C(/N)C1=CC=CC=N1 BQHSXKICJQHHAM-WYMLVPIESA-N 0.000 description 1
- UJXHEJHZTBSTRQ-WYMLVPIESA-N (2e)-2-[amino(pyridin-4-yl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(/N)C1=CC=NC=C1 UJXHEJHZTBSTRQ-WYMLVPIESA-N 0.000 description 1
- GDZOBENHZFWXEC-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino-(2-chlorophenyl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(/N)C1=CC=CC=C1Cl GDZOBENHZFWXEC-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- NAJZENYOHVGWJK-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino-(2-chlorophenyl)methylidene]-5-chloro-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=C(Cl)C=C2C(=O)C\1=C(/N)C1=CC=CC=C1Cl NAJZENYOHVGWJK-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- YIUVRYFJXQSOMU-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino-(2-fluorophenyl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(/N)C1=CC=CC=C1F YIUVRYFJXQSOMU-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- ORRIVOFQEYRZJF-JQIJEIRASA-N (2e)-2-[amino-(2-methylphenyl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1\C(N)=C/1C(=O)C2=CC=CC=C2S\1 ORRIVOFQEYRZJF-JQIJEIRASA-N 0.000 description 1
- AKGNUCMHPSRQHL-BMRADRMJSA-N (2e)-2-[dimethylamino(phenyl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(N(C)C)\C1=CC=CC=C1 AKGNUCMHPSRQHL-BMRADRMJSA-N 0.000 description 1
- SFKDZUUPOKNXNW-BMRADRMJSA-N (2e)-2-[dimethylamino(phenyl)methylidene]-1-oxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C\1C2=CC=CC=C2S(=O)C/1=C(N(C)C)\C1=CC=CC=C1 SFKDZUUPOKNXNW-BMRADRMJSA-N 0.000 description 1
- DUGNEPADLYCEPU-JQIJEIRASA-N (2e)-2-[methylamino(phenyl)methylidene]-1,1-dioxo-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C\1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)C/1=C(/NC)C1=CC=CC=C1 DUGNEPADLYCEPU-JQIJEIRASA-N 0.000 description 1
- VPRSNYUHGGSGEP-JQIJEIRASA-N (2e)-2-[methylamino(phenyl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(/NC)C1=CC=CC=C1 VPRSNYUHGGSGEP-JQIJEIRASA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZKJOXOJMGXFSPF-QYZPTAICSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2r,3s,4r,5r)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate;hydrate Chemical compound O.NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 ZKJOXOJMGXFSPF-QYZPTAICSA-N 0.000 description 1
- CDXSJGDDABYYJV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethanol Chemical compound CCO.CC(O)=O CDXSJGDDABYYJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- VBQDSLGFSUGBBE-UHFFFAOYSA-N benzyl(triethyl)azanium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 VBQDSLGFSUGBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- LQCIDLXXSFUYSA-UHFFFAOYSA-N cerium(4+);tetranitrate Chemical compound [Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O LQCIDLXXSFUYSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- KSRHWBLHVZJTKV-UHFFFAOYSA-N iodobenzene dichloride Chemical compound ClI(Cl)C1=CC=CC=C1 KSRHWBLHVZJTKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethylbenzeneamine oxide Chemical compound CC1=CC=C([N+](C)(C)[O-])C=C1 NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-M periodate Chemical compound [O-]I(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011697 sodium iodate Substances 0.000 description 1
- 235000015281 sodium iodate Nutrition 0.000 description 1
- 229940032753 sodium iodate Drugs 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/64—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye karboksamider
med den generelle formel
De nye forbindelsene oppviser verdifulle farmakologiske
egenskaper, særlig en virkning på sentralnervesystemet.
I den ovenstående generelle formel I betyr:
X en sulfinyl- eller sulfonylgruppe,
en fenylrest som kan være substituert med halogenatomer
og/eller metylgrupper, eller en pyridinylrest,
1*2 et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet alkylgruppe ;med 1 til 4 karbonatomer eller en i 2- eller 3-stilling med en hydroksy- eller dimetylaminogruppe substituert alkyl- ;gruppe med 2 eller 3 karbonatomer, ;R, et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, ;og ;R^ en metylgruppe, et hydrogen- eller kloratom. ;Foretrukne forbindelser med den generelle formel I er ;de hvor ;X er en sulfinylgruppe, ;R^ er en eventuelt med en metylgruppe, klor- eller bromatom substituert fenylrest, ;R£, R^ og R4 hver er et hydrogenatom. ;I henhold til oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelser ;som følger: ;Oksydasjon av en forbindelse med den generelle formel ;hvor R til R^ er som innledningsvis angitt, og Y betyr et svovelatom eller en sulfinylgruppe. ;Oksydasjonen utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding, alt efter det anvendte oksydasjonsmiddel, f.eks. i vann, pyridin, metanol, etanol, aceton, eddiksyre, maursyre, trifluoreddiksyre, diklormetan, triklormetan eller også blandinger derav og ved temperaturer mellom -80 og 120°C, fortrinnsvis mellom -10 og +80°C. ;. For fremstilling av forbindelser med den generelle ;formel I hvor X betyr SO-gruppen, utføres oksydasjonen hensiktsmessig med en ekvivalent av det aktuelle oksydasjonsmiddel, f.eks. med hydrogenperoksyd i iseddik eller maursyre ved 0 til 60°C eller i aceton ved 0 til 60°C, med en persyre så som permaursyre, pereddiksyre eller m-klorperbenzoesyre ved 0 til 60°C, med natriummetaperjodat i vandig metanol eller etanol ved 15 til 30°C, med tetrabutylammoniummetaperjodat i diklormetan eller 1,2-dikloretan ved 0 til 60°C, med N-bromsuccinimid i etanol, med tert.butylhypokloritt i metanol ved ;-80 til -30°C, med jodbenzendiklorid i vandig pyridin ved 0 til 50°C, med kromsyre i iseddik eller aceton ved 0 til 40°C, med hydrogenperoksyd i vandig metanol eller i acetonitril og i nærvær av titan(III)klorid ved 10 til 60°C, med kaliumhydrogen-peroksymonosulfat i metanol eller vandig metanol ved temperaturer mellom 0 og 60°C, med natriumbromat i nærvær av cer(IV)-nitrat 1 vandig acetonitril ved 10 til 60°C, med brom eller klor i en blanding av metylenklorid og vann og i nærvær av natrium- ;eller kaliumhydrogenkarbonat ved 10 til 60°C, med hydrogenperoksyd i nærvær av selendioksyd i metanol og ved temperaturer mellom 10 og 60°C, med sulfurylklorid i metylenklorid ved -80 til -40°C, og det herved primært dannede tioeter-klor-kompleks hydrolyseres hensiktsmessig derefter med vandig etanol. ;For fremstilling av forbindelser med den generelle ;formel I hvor X betyr Sp2-gruppen, anvender man alt efter utgangsmaterialet, hensiktsmessig én, to eller flere oksydasjonsekvivalenter. F.eks. oksyderer man med hydrogenperoksyd i iseddik eller maursyre ved 20 til 120°C eller i aceton ved 0 til 60°C, med en persyre så som permaursyre eller m-klorperbenzoesyre i iseddik, trifluoreddiksyre, triklormetan eller diklormetan ved temperaturer mellom 0 og 60°C, med salpetersyre i iseddik ved 0 til 20°C, med kromsyre, natrium-eller kaliumpermanganat i iseddik, vann/svovelsyre eller i aceton ved 0 til 20°C, med kaliumhydrogenperoksy-monosulfat i metanol eller vandig metanol ved 20 til 60°C. ;Hvis således Y i en forbindelse med den generelle ;formel II betyr et svovelatom, gjennomføres oksydasjonen for fremstilling av en sulfinylforbindelse med den generelle formel I fortrinnsvis med en ekvivalent av det aktuelle oksydasjonsmiddel, og for fremstilling av en sulfonylforbindelse med den generelle formel I utføres oksydasjonen fortrinnsvis med to eller flere ekvivalenter av det aktuelle oksydasjonsmiddel. Hvis derimot Y i en forbindelse med den generelle formel II er en sulfinylgruppe, foretas oksydasjonen for fremstilling av en sulfonylforbindelse med den generelle formel I fortrinnsvis med én eller flere ekvivalenter av det aktuelle oksydasjonsmiddel. ;De som utgangsstoffer anvendte tioetere med den generelle formel I er kjent fra litteraturen (se US-patent 4.288.437). ;Som nevnt innledningsvis oppviser de nye forbindelser ;med den generelle formel i verdifulle farmakologiske egenskaper, og de virker særlig på sentralnervesystemet og viser antikonvulsive virkninger. ;Som eksempler ble forbindelsene ;A = (E)-2-[(amino)fenylmetylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on-l-oksyd, B = (E) -2- [ (amino) -2-klorfenyliretylen] -benzo [b] tiofen-3 (2H) -on-l-oksyd , ;C = (E)-2-[(etylamino)fenylmetylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on-l-oksyd og ;D = (E)-2-[(amino)-2-bromfenylmetylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on-1,1-dioksyd ;undersøkt med hensyn til sin antikonvulsive virkning som følger: ;1. Antikonvulsiv virkning hos mus ;Den antikonvulsive 'virkning ble undersøkt som hemning av ;den toniske ekstensorkrampe i bakbenene hos hannmus ved maksimalt elektrosjokk. ;Metode: ;Forsøksdyrene var SPF-hahnmus (Chbb: NMRI) med vekt ;20-26 g, som inntil 1 time før oral administrering av prøve-forbindelsen hadde tilgang til standardnæring og drikkevann. ;Forsøkene ble gjennomført i henhold til Swinyard, ;Brown og Goodman (J. Pharmacol. exp. Ther. 106, 319, [1952]). Elektrosjokk-apparaturen ble fremstilt i henhold til Woodbury og Davenport (Arch. int. Pharmacodyn. 92^ 97, [1952]). ;De elektriske støt ble gitt på siden av dyrenes hode over ;øynene ved hjelp av stålkuleelektroder som var overtrukket med lær og fuktet med 0,9%ig NaCl-oppløsning. Støtet ble fremkalt med vekselstrøm på 50 Hz og 50 mA i 0,2 sekunder. ;Hos alle kontrolldyrene opptrådte derved en klonisk og derefter ;en tonisk strekkrampe av ekstremitetene. Hos dyrene beskyttet med antikonvulsiva opptrådte ikke den toniske strekkrampe. ;Prøveforbindelsene ble suspendert i l%ig tyloseslim og administrert peroralt i et volum på 0,1 ml/10 g mus til 10 mus pr. dose. Dyrene ble .utsatt for sjokk 30, 150 og 300 minutter efter administrering av prøveforbindelsen, og EDj-Q-verdiene ble bestemt ved å finne de verdier hvor 50% av dyrene var beskyttet mot tonisk strekkrampe i baklemmene, ved metoden ifølge Litchfield og Wilcoxon (J. Pharmacol. exp. Ther. jM3, 99, ;[1949]) eller grafisk. ;i ;Resultat: ;;2• Antikonvulsiv virkning hos rotter ;Den antikonvulsive virkning ble undersøkt som hemning av ;den toksiske ekstensqrkrampe i bakbenene hos hannrotter ved maksimalt elektrosjokk. ;Metode: ;Forsøksdyr var SPF hannrotter (ChbbrTHOM) med vekt på 100-120 g, som inntil 1 time før oral administrering av prøve-forbindelsen hadde tilgang til standardnæring og drikkevann. ;Forsøkene ble gjennomført i henhold til Swinyard, Brown ;og Goodman (J. PharmacoJ.. exp. Ther. 106, 319 [1952]). Elektrosjokkapparaturen ble fremstilt i henhold til Woodbury ;og Davenport (Arch. int. Pharmacodyn. 9_ 2, 97 [1952]). De elektriske påvirkninger ble gitt på siden av hodet over øynene ved hjelp av fuktede stålkuleelektroder. Påvirkningsparametrene var: vekselstrøm 50 Hz, 50 mA, påvirkningsvarighet 0,2 sekunder. Hos alle kontrolldyrene inntraff det derved en klonisk og derefter en tonisk strekkrampe i ekstremitetene. Sistnevnte kan for-hindres ved hjelp av aktive antikonvulsiva. ;Prøveforbindelsene ble suspendert i 2%ig tyloseslim og administrert peroralt i et volum på 1 ml/100 g rotte til 6 rotter pr. dose i mengder på 1,56, 3,125, 6,25 og 12,5 mg/kg. 1 time derefter ble dyrene utsatt for sjokk, og ED^Q ble be-regnet når 50% av dyrene var beskyttet mot tonisk strekkrampe i baklemmene, med pålitelighetsgrenser for 5%ig feilsannsynlighet. ;Resultat: ;;3. Forlikelighet hos mus og! rotter ;Den nye forbindelse A viser seg som meget godt forlikelig, slik som det fremgår av tabell 3 som illustrerer en orienterende toksisitetsundersøkelse på mus efter peroral administrering. ;DL(-0 for mus er således større enn 4000 mg/kg p.o. ;For rotter med kroppsvekt på 200 g viste forbindelse A likeledes toksiske virkninger bare efter meget store doser (tabell 4). ;4. Undersøkelse av gulfarvning av fett- og bruskvev hos rotter ;Den kjente forbindelse (E)-2-[(amino)fenylmetylen]-benzo[b]-tiofen-3(2H)-on = E (se DE-AS 2.931.010.9 eller US-patent 4.288.437) er ikke velegnet som legemiddel på grunn av sin sterkt gule egenfarvning som avgis til fett- og bruskvev. ;Gulfarvning av fett- og bruskvev ved p.o.-administrering av 50 og 400 mg/kg av forbindelse E og Forbindelse A 1 gang daglig ble undersøkt over et tidsrom på 5 1/2 uke. ;Metodikk: ;Forbindelsene ble suspendert i l,5%ig tylose ved flere timers omrøring. ;Administrering av forbindelsene skjedde ved hjelp av svelg-sonde. Administrert volum ca. 1,4 ml. ;Pr. dose ble 9-11 hannrotter (stamme Chbb: THOM (SPF)) med en kroppsvekt på 26 3 1 10 g anvendt. ;På forskjellige tidspunkter ble det fra de 4 behandlede grupper og fra 1 kontrollgruppe tatt ut dyr, og nyrefettet og sternum ble preparert i fri tilstand efter utblødning fra bukaorta. ;Resultat: ;Bare ved 400 mg/kg-administreringen av forbindelse E kunne det fra den 17. dag efter administrering iakttas først en svak, senere en tydelig gulfarvning av nyrefett og sternum. ;De nye forbindelser med den generelle formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen er således egnet til behandling av spastiske tilstander og epilepsi og kan for farmasøytisk anvendelse, eventuelt i kombinasjon med'andre virkestoffer, innarbeides i de vanlige, galeniske preparatformer som tabletter, dragéer, pulvere, stikkpiller eller suspensjoner. Den nødvendige dose utgjør 0,5 til 5 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 1 til 3 mg/kg kroppsvekt, 2 til 4 ganger daglig. ;De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere: Eksempel 1 ;( E)- 2-[( amino) fenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on- l- oksyd ;En blanding av 30,0 g (0,118 mol) (E)-2-[(amino)fenylmetylen] -benzo [b]tiofen-3 (2H)-on, 200 ml iseddik og 13,5 g (0,119 mol) 30%ig vandig hydrogenperoksydoppløsning ble oppvarmet i 4 timer under omrøring til 50°C og fikk derefter stå natten over ved romtemperatur. Efter tilsetning av 100 ml I0%ig natriumsulfitt-oppløsning ble oppløsningsmidlet avdestillert i vakuum i vesentlig grad, og til den gjenværende rest ble det .satt 300 ml vann. Det resulterende faste stoff ble avsuget og derefter omkrystallisert fra etanol/eddiksyreetylester (1:1 volum/volum) under anvendelse av aktivt kull. Man fikk 23,0 g (72% av det teoretiske) lysegule krystaller med sm.p. 246-247°C (dekomponering). ;Eksempel 2 ;( E)- 2-[( amino) fenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on- 1, 1- dioksyd En blanding av 6,0 g (0,024 mol). (E)-2-[ (amino) fenylmetylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on, 40 ml iseddik og 5 ml (0,049 mol) 30%ig vandig hydrogenperoksydoppløsning ble oppvarmet i 2 timer under omrøring til 70°C, og efter tilsetning av den samme mengde "Perhydrol"-oppløsning (30% volum/volum hydrogenperoksyd) ble det hele kokt i 6 timer under tilbakeløps-kjøling. Derefter lot man det hele stå i 14 timer ved romtemperatur, tilsatte 30 ml I0%ig natriumsulfittoppløsning og inndampét blandingen i vannstrålevakuum. Residuet ble suspendert i 200 ml vann og derefter ekstrahert uttømmende med eddiksyreetylester. ;De samlede ekstrakter ble vasket med vann, tørret over natriumsulfat og befridd for oppløsningsmiddel i vakuum. Det således oppnådde produkt ble renset kolonnekromatografisk på 300 g silikagel under anvendelse av diklormetan/eddiksyreetylester (97:3 volum/volum) for eluering. Ved inndampning av de passende fraksjoner fikk man 0,70 g (10% av det teoretiske) av lysegule krystaller med sm.p. 198-200°C. ;Eksempel 3 ;( E) - 2- [ ( amino) feny lmety len] - benzo [ b] tiofen- 3.( 2H) - on- 1, 1- dioksyd 3,0 g (0,012 mol) (E)-2-[(amino)fenylmetylen]-benzo[b]-tiofen-3(2H)-on ble oppløst i 50 ml metanol og tilsatt en opp-løsning av 7,6 g (0,0124 mol) "Oxonemonopersulfat" (2 KHS05 + KHS04 + K2S04; fra Ventron GmbH, Karlsruhe) i 5 ml vann og ;ble derefter oppvarmet i 1 time til 50°C under omrøring. Den avkjølte blanding ble rørt inn i 300 ml isvann og derefter ;ekstrahert uttømmende med diklormetan. Man opparbeidet som i eksempel 2 og fikk efter analog kolonnekromatografisk rensning ;1,4 g (41% av det teoretiske) lysegule krystaller med ;sm.p. 199-200°C (eddiksyreetylester), som efter blandings- ;I ;smeltepunkt, tynnskiktkromatogram og IR-spektrum var identisk med forbindelsen fremstilt i eksempel 2. ;Eksempel 4 ;( E)- 2-[( metylamino) fenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on- l- oksyd og ;( E)- 2-[( metylamino) fenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on- 1, 1-dioksyd ;Blandingen av 6,0 g (0,0224 mol) (E)-2-[(metylamino)fenylmetylen] -benzo[b]tiofen-3(2H)-on, 100 ml iseddik og 3,5 ml (0,034 mol) 30%ig vandig hydrogenperoksydoppløsning ble oppvarmet i 4 timer til 50^<*>0 under omrøring og fikk derefter stå natten over ved romtemperatur.j Efter tilsetning av 40 ml 10%ig natriumsulfittoppløsningi ble inndampning foretatt i vakuum, og residuet ble suspendert i 200 ml vann. Det dannede faste stoff ble avsuget og derefter kolonnekromatografisk spaltet'
i sine bestanddeler på 300 g silikagel under anvendelse av 1,2-dikloretan/eddiksyreetylester (97:3 volum/volum). Ved inndampning av de passende fraksjoner fikk man 2,0 g (33% av
det teoretiske) av blekgult (E)-2-[(metylamino)fenylmetylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on-l-oksyd med sm.p. 205-206°C (dekomp.)
(etanol) og 0,10 g (1,5% av det teoretiske) av lysegult (E)-2-[(metylamino)fenylmetylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on-1,1-dioksyd med sm.p. 302-303°C.
Eksempel 5
( E)- 2-[( dimetylamino) fenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on-1- oksyd
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra (E)-2-[(dimetylamino)-fenylmetylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on og "Perhydrol" i iseddik.
Utbytte: 36% av det teoretiske,
sm.p. 189-190°C.
Eksempel 6
( E)- 2-[( amino)- 2- fluorfenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on-l- oksyd
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra (E)-2-[(amino)-2-fluor-fenylmetylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on og vandig hydrogen-
peroksydoppløsning i iseddik.
Utbytte: 50% av det teoretiske,
sm.p.: 220-221°C (eddiksyreetylester).
Eksempel 7
( E)- 2-[( amino)- 2- klorfenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on-l- oksyd
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra (E)-2-[(amino)-2-klorfenylmetylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on og vandig hydrogen-peroksydoppløsning i iseddik.
Utbytte: 54% av det teoretiske,
Sm.p.: 255-256°C (dekomp.). (metanol:eddiksyreetylester
1:1 volum/volum).
Eksempel 8
( E)- 2-[( amino)- 2- bromfenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on-l- oksyd og
( E)- 2-[( amino)- 2- bromfenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on-1, 1- dioksyd
Fremstilt analogt med eksempel 4 fra (E)-2-[(amino)-2-brom-fenylmetylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on og vandig hydrogenperoksyd-oppløsning i iseddik.
Utbytte: 32% av det teoretiske av mattgult (E)-2-[(amino)-2-. bromfenylmetylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on-l-oksyd med sm.p. 243-244°C (dekomp.) (metanol:eddiksyreetylester 1:1 volum/volum) og 18% av det teoretiske av lysegult (E)-2-[(amino)-2-bromfenylmetylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on-1,1-dioksyd med sm.p. 26 2-263°C.
Eksempel 9
( E)- 2-[( amino)- 2- metylfenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on-l- oksyd
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra (E)-2-[(amino)-2-metylfenylmetylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on og vandig hydrogenperoksyd-oppløsning i iseddik.
Utbytte: 86% av det teoretiske,
Sm.p.: 231-232°C (dekomp.) (etanol).
Eksempel 10
( E)- 2-[( amino)- 4- fluorfenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on-l- oksyd
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra (E)-2-[(amino)-4-fluorfenylmetylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on og "Perhydrol" i iseddik.
Utbytte: 75% av det teoretiske,
Sm.p.: 235-236°C (iseddik .-etanol 1:4 volum/volum).
Eksempel 11
( E)- 2-[[( 2- hydroksyetyl) amino] fenylmetylen]- benzo[ b] tiofen-3 ( 2H)- on- l- oksyd
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra (E)-2-[[(2-hydroksyetyl)amino]fenylmetylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on og "Perhydrol" i iseddik.
Utbytte: 64% av det teoretiske.
Sm.p.: 178-179°C (etanol).
Eksempel 12
( E)- 2-[( amino) fenylmetylen]- 5- klorbenzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on-1- oksyd- hemihydrat og
( E)- 2-[( amino) fenylmetylen]- 5- klorbenzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on-1, 1- dioksyd
Fremstilt analogt med eksempel 4 fra (E)-2-[(amino)-fenylmetylen]-5-klorbenzo[b]tiofen-3(2H)-on og vandig hydrogen-peroksydoppløsning i iseddik.
Utbytte: 53% av det teoretiske av (E)-2-[(amino)fenylmetylen]-5-klorbenzo[b]tiofen-3(2H)-on-l-oksyd-hemihydrat med sm.p.: 251-252°C (eddiksyreetylester) og 18% av det teoretiske av (E)-2-[(amino)fenylmetylen]-5-klorbenzp[b]tiofen-3(2H)-on-1,1-dioksyd med sm.p. 263-264°C.
Eksempel 13
( E)- 2-[[[ 2-( dimetylamino) etyl] amino] fenylmetylen]-benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on- l- oksyd
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra (E)-2-[[[2-(dimetylamino) etyl] amino]fenylmetylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on og "Perhydrol" i iseddik.
Utbytte: 29% av det teoretiske.
Sm.p.: 174-176<Q>C (eddiksyreetylester)
Eksempel 14
( E)- 2-[( etylamino) fenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on- l- oksyd
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra (E)-2-[(etylamino)-fenylmetylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on og vandig hydrogenperoksyd-oppløsning i iseddik.
Utbytte: 11% av det teoretiske,.
Sm.p.: 183-185°C.
Eksempel 15
( E)- 2-[( amino)- 2- klorfenylmetylen]- 5- klorbenzo[ b] tiofen- 3( 2H)-on- l- oksyd
2,5 g (0,0078 mol) (E)-2-[(amino)-2-klorfenylmetylen]-5-klorbenzo[b]tiofen-3(2H)-on ble oppløst i 150 ml metanol,
og tilsatt en oppløsning av 6,15 g (0,01 mol) "Oxonemonopersulfat" (KHS05 + KHS04 + K2S04; leverandør: Ventron GmbH, Karlsruhe) i 50 ml vann og oppvarmet i 1 time til 50°C under omrøring. Den avkjølte reaksjonsblanding ble rørt inn i 500 ml isvann og derefter ekstrahert uttømmende med diklormetan. De samlede ekstrakter ble vasket med vann, tørret over natriumsulfat og befridd for oppløsningsmiddel i vakuum. Det erholdte råprodukt ble renset kolonnekromatografisk på
200 g silikagel under anvendelse av diklormetan/eddiksyreetylester (97:3 volum/volum) for eluering. Ved inndampning av de passende fraksjoner fikk man lysegule krystaller med sm.p. 248°C (dekomp.) (etanol).
Utbytte: 1,5 g (57% av det teoretiske).
Eksempel 16
( E)- 2- [ ( amino) fenylmetylen]- 5- metylbenzo[ b] tiofen- 3( 2H)-on-l-oksyd-monohy dr at
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra (E)-2-[(amino)fenylmetylen] -5-metylbenzo [b] tiofen-3 ( 2H) -on og vandig hydrogen-peroksydoppløsning i iseddik.
Utbytte: 45% av det teoretiske,
Sm.p.: 233-235°C (eddiksyreetylester).
Eksempel 17
( E)- 2-[( amino) fenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on- l- oksyd
Fremstilt analogt med eksempel 15 fra (E)-2-[(amino)-fenylmetylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on og "Oxonemonopersulfat", dog under anvendelse av etanol istedenfor metanol.
Utbytte: 66% av det teoretiske,
Sm.p.: 246-247°C (etanol).
i
Eksempel 18
( E)- 2-[( amino) fenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on- l- oksyd
Til en oppløsning av 2,53 g (0,01 mol) (E)-2-[(amino)-fenylmetylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on i 150 ml metanol satt. man en oppløsning av 2,246 g (0,0105 mol) natriummetaperjodat i 10 ml vann og omrørte 'blandingen i 15 timer ved romtemperatur. Man fjernet det utskilte natriumjodat ved filtrering, fortynnet filtratet med 300 ml vann og ekstraherte de uttømmende med diklormetan. De samlede ekstrakter ble vasket en gang med vann, tørret over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra etanol/eddiksyreetylester under anvendelse
i
av aktivt kull og ga 2,28 g (85% av det teoretiske) av mattgule krystaller med sm.p. 246-247°C (dekomp.).
Eksempel 19 i
( E)- 2-[( amino) fenylmetylen]- benzo[ bj tiofen- 3( 2H)- on- 1, 1- dioksyd
Til en oppløsning av 3,61 g (13,4 mmol) (E)-2-[(amino)-fenylmetylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on-l-oksyd i 30 ml iseddik satte man porsjonsvis en oppløsning av 2,1 g (13,4 mmol) kaliumpermanganat i 15 ml vann. Temperaturen holdt man derunder på 15-20°C. Man omrørte i'ytterligere 1 time ved romtemperatur, fortynnet med 200 ml vann, reduserte den dannede brunsten med overskudd av natriumhydrogensulfittoppløsning og ekstraherte blandingen uttømmende méd metylenklorid. De samlede ekstrakter ble vasket med vann, tørret over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet omkrystalliserte man fra etanol/eddiksyre-ety lester under anvendelse av aktivt kull.
Utbytte: 2,5 g (65% av det teoretiske),
Sm.p. 198-200°C (dekomp.).
Eksempel 20
( E)- 2-[( amino) fenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on- l- oksyd 1,18 g (4,66 mmol) (E)-2-[(amino)fenylmetylen]-benzo [b]tiofen-3(2H)-on ble oppløst i 50 ml metanol og tilsatt 0,9 g (4,94 mmol) N-bromsuccinimid. Man omrørte i 15 timer ved romtemperatur, fortynnet med 500 ml 60°C varmt vann og avdekanterte fra den krystalliserte rest. Efter omkrystallisering fra etanol fikk man 0,83 g (66% av det teoretiske) av mattgule krystaller med sm.p. 245-247°C (dekomp.).
Eksempel 21
( E)- 2-[( amino)- 4- fluorfenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on-l- oksyd
2,61 g (9,61 mmol) (E)-2-[(amino)-4-fluorfenylmetylen]-benzo [b]tiofen-3 (2H)-on ble oppløst i 50 ml diklormetan, avkjølt til -70°C og derefter tilsatt dråpevis en oppløsning av 1,5 g (11,1 mmol) sulfurylklorid i 5 ml dikloretan. Efter 15 timer ble 20 ml 95%ig etanol tilsatt, og ved fjernelse av kjølebadet ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur. Man nøytraliserte med vandig natriumkarbonat-oppløsning, tørret diklormetanskiktet med natriumsulfat, avdampet oppløsningsmidlet i vakuum og omkrystalliserte residuet fra iseddik/etanol (1:4 volum/volum).
Utbytte: 2,24 g (81% av det teoretiske),
sm.p. 235-236°C.
Eksempel 22
( E)- 2- [ ( amino) fenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on- l- oksyd
En blanding av 0,51 g (2 mmol) (E)-2-[(amino)fenylmetylen] -benzo [b]tiofen-3(2H)-on, 378 mg (2,5 mmol) natriumbromat og 28 mg (0,051 mmol) ammoniumcer(IV)-nitrat i 10 ml vandig acetonitril (7:3 volum/volum) ble kraftig omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med 200 ml vann, og det utkrystalliserte produkt ble avsuget. Efter omkrystallisering fra etanol/eddiksyreetylester (1:1 volum/volum) under anvendelse av aktivt kull fikk man 0,49 g (91% av det teoretiske) av mattgule krystaller med sm.p. 246-247°C (dekomp.).
Eksempel 23
( E)- 2-[( amino) fenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on- l- oksyd
I en 250 ml trehalset kolbe ble innført 30 ml diklormetan, 2,53 g (10 mmol) (E)-2-[(amino)fenylmetylen]-benzo[b]-tiofen-3(2H)-on og 20 ml av en 10%ig kaliumhydrogenkarbonat-oppløsning. Under omrøring tilsatte man dråpevis i løpet av 1 time en oppløsning av 1,6 g (10 mmol) brom i 20 ml diklormetan og holdt blandingen derefter ytterligere i 4 timer ved romtemperatur. Efter denne tid var den rødbrune bromfarve for-svunnet. Man fraskilte.det nedre organiske skikt, foretok uttrekk av den vandige fase ytterligere to ganger med 50 ml metylenklorid hver gang), samlet de organiske ekstrakter og tørret dem over natriumsulfat. Residuet som var tilbake efter avdampning av oppløsningsmidlet, ble omkrystallisert fra etanol. Utbytte: 2,56 g (95% av det teoretiske),
sm.p.: 246-247°C (dekomp.).
Hvis man under ellers like betingelser istedenfor brom anvendte den ekvivalente mengde klor som oksydasjonsmiddel, var omsetningen avsluttet efter 20 minutter.
Utbytte: 88 % av det teoretiske,
sm.p.: 245-247°C (dekomp.) (etanol).
Eksempel 24
( E)- 2-[( amino) fenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on- l- oksyd
Til en oppløsning av 2,53 g (10 mmol) (E)-2-[(amino)-fenylmetylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on i 20 ml metanol satte man dråpevis under omrøring en oppløsning av 1,1 ml (10,8 mmol) av en 30%ig hydrogenperoksydoppløsning og 1,1 g (10 mmol) selendioksyd i 5 ml vann. Herunder skulle reaksjonstempera-turen ikke overstige +25°C. Efter 20 minutter fortynnet man med 100 ml vann, avsuget reaksjonsproduktet og krystalliserte det fra etanol/eddiksyreetylester (1:1 volum/volum) under anvendelse av aktivt kull.
Utbytte: 2,32 g (86% av det teoretiske),
sm.p.: 246-247°C (dekomp.).
Eksempel 25
( E)- 2-[( amino) fenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on- l- oksyd
7,6 g (0,03 mol) (E)-2-[(amino)fenylmetylen]-benzo[b]-tiofen-3(2H)-on og 13,75 g (0,03 mol) tetrabutylammonium-perjodat (fremstilt fra tetrabutylammoniumhydrogensulfat og natriummetaperjodat i vann) i 50 ml diklormetan ble kokt i ca. 2 timer under tilbakeløpskjøling. Efter avslutning av reaksjonen, som ble fulgt ved tynnskiktkromatografiske under-søkelser, fikk blandingen avkjøles og ble filtrert over en silikagelkolonne (200 g), først under anvendelse av diklormetan/etylacetat (97:3 volum/volum) for eluering. Ved inndampning av de passende fraksjoner og derefter omkrystallisering fra etanol fikk man 5,8 g (72% av det teoretiske) av mattgule krystaller med sm.p. 246-247°C (dekomp.).
Eksempel 26
( E)- 2-[( etylamino) fenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on- l- oksyd
Til en opløsning av 1,97 g (0,007 mol) (E)-2-[(etylamino)-fenylmetylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on og 10 ml av en 16%ig vandig oppløsning av titan (III)-klorid i 100 ml metanol og 20 ml vann tilsatte man dråpevis under god omrøring 3,2 ml (0,031 mol) av en 30%ig vandig hydrogenperoksydoppløsning oppløst i 15 ml metanol. Omsetningens forløp ble fulgt tynnskiktkromatografisk. Efter avslutning av omsetningen fortynnet man med 300 ml vann, avsuget det dannede bunnfall og omkrystalliserte det to ganger fra etanol. Man fikk 1,75 g (84% av det teoretiske) av mattgule krystaller med sm.p. 183-185°C.
Eksempel 27
( E)- 2-[( amino)- 2- bromfenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on-1, 1- dioksyd
1,74 g (5 mmol) (E)-2-[(amino)-2-bromfenylmetylen]-benzo [b]tiofen-3 (2H)-on ble oppløst i en blanding av 50 ml diklormetan og 5 ml iseddik, ble derefter avkjølt til -10°C
og ble tilsatt porsjonsvis 1,71 g (5,5 mmol) benzyltrietyl-ammoniumpermanganat. Man omrørte ytterligere 1 time ved -10°C, fortynnet med 300 ml diklormetan, lot blandingen avsette seg
og filtrerte den over<:>aktivt kull. Filtratet ble vasket to ganger med vann, to ganger med 10%ig vandig natriumhydrogen-sulfitt-oppløsning, igjen med vann og til slutt med mettet natriumhydrogensulfittoppløsning, tørret over natriumsulfat og til slutt inndampet i i vakuum. Det lysegule, krystallinske residuum smeltet efter utkokning med vann, tetrahydrofuran og eter ved 243-244°C (dekomp.). Utbytte: 0,98 g (54% av-det teoretiske).
Eksempel 28
i
( E)- 2-[( amino) fenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on- l- oksyd Til en suspensjon av 127,0 g (0,501 mol) (E)-2-[(amino)-fenylmetylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on i 4 liter etanol satte man porsjonsvis en oppløsning av 107,0 g (0,500 mol) natriummetaperjodat i 800 ml vann og omrørte blandingen i 12 timer ved romtemperatur. Derefter tilsatte man ytterligere 54,0 g (0,252 mol) natriummetaperjodat, oppløst i 500 ml.vann, såvel som 2 liter etanol, og omrørte i ytterligere 8 timer ved romtemperatur. Derefter ble blandingen rørt inn i 6 liter vann, og det dannede produkt ble avsuget. Filterresiduet vasket man tre ganger med 200 ml 40°C varmt vann hver gang og en gang med 200 ml kald metanol dg omkrystalliserte det derefter med minst mulig dimetylformamid. Det således oppnådde produkt ble opp-løst i 200 ml av en blanding av metanol og kloroform
(1:1 volum/volum), behandlet med 3 g benkull og filtrert i varm tilstand. Filtratet ble inndampet til en fjerdedel av sitt opprinnelige volum og holdt natten over ved romtemperatur. Bunnfallet ble derefter avsuget og eftervasket med dietyleter. Man tørret ved ll0<o>C;i vakuum og fikk 98,0 g (73% av det teoretiske) av mattgule krystaller med sm.p, 246-247°C (dekomp.).
i
Eksempel 29
( E)- 2-[( amino)- 2- pyridinylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on- l- oksyd Fremstilt analogt med eksempel 28 fra (E)-2-[(amino)-2-pyridinylmetylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on og natriummetaperjodat.
Utbytte: 33% av det teoretiske.
Sm.p.: 186-187°C (eddiksyreetylester).
Eksempel 30
( E)- 2-[( amino)- 4- pyridiiiylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on-l- oksyd
Fremstilt analogt med eksempel 29 fra (E)-2-[(amino)-4-pyridinylmetylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on og natriummeta-per jodat.
Utbytte:.80% av det teoretiske
Sm.p. 259-260°C (eddiksyreetylester).
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk
aktive karboksamider med den generelle formel
hvor <. >
X betyr en sulfinyl- eller sulfonylgruppe, R^ betyr en fenylrest, som eventuelt er substituert med halogen
atomer og/eller metylgrupper, eller en pyrdinylrest,
R2 betyr et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet alkyl
gruppe med 1 til 4 karbonatomer eller en i 2- eller 3-stilling med en hydroksy- eller dimetylaminogruppe substituert alkylgruppe med 2 eller!3 karbonatomer, R^ betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, og R^ betyr en metylgruppe, et hydrogen- eller kloratom, karakterisert, ved at en forbindelse med den
generelle formel
hvor R^ til R^ er som ovenfor angitt, dg Y betyr et svovelatom eller en sulfinylgruppe, oksyderes.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (E) -2- [ (amino) fenylmetylen] -benzo [b] tiofen-3 (2H) -on-l-oksyd, karakterisert ved at det anvendes et utgangs-materiale med formel II hvor Y betyr svovel, R^ i R3 og R4 betyr hydrogen og R^ betyr fenyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823212752 DE3212752A1 (de) | 1982-04-06 | 1982-04-06 | Neue vinyloge carboxamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO831207L NO831207L (no) | 1983-10-07 |
| NO158255B true NO158255B (no) | 1988-05-02 |
| NO158255C NO158255C (no) | 1988-08-10 |
Family
ID=6160342
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO831207A NO158255C (no) | 1982-04-06 | 1983-04-05 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive karboksamider. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4536402A (no) |
| EP (1) | EP0091041B1 (no) |
| JP (1) | JPS58185580A (no) |
| AT (1) | ATE20350T1 (no) |
| AU (1) | AU556937B2 (no) |
| DE (2) | DE3212752A1 (no) |
| DK (1) | DK158733C (no) |
| ES (1) | ES8401476A1 (no) |
| FI (1) | FI79309C (no) |
| IE (1) | IE54793B1 (no) |
| IL (1) | IL68285A0 (no) |
| NO (1) | NO158255C (no) |
| ZA (1) | ZA832381B (no) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3070606A (en) * | 1962-12-25 | Xchxn | ||
| DE2931010A1 (de) * | 1979-07-31 | 1981-02-26 | Thomae Gmbh Dr K | Neue vinyloge carboxamide, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung |
-
1982
- 1982-04-06 DE DE19823212752 patent/DE3212752A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-02-24 DK DK087483A patent/DK158733C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 ES ES520825A patent/ES8401476A1/es not_active Expired
- 1983-03-26 DE DE8383103013T patent/DE3364034D1/de not_active Expired
- 1983-03-26 EP EP83103013A patent/EP0091041B1/de not_active Expired
- 1983-03-26 AT AT83103013T patent/ATE20350T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-29 FI FI831056A patent/FI79309C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-03-31 IE IE758/83A patent/IE54793B1/en unknown
- 1983-04-01 IL IL68285A patent/IL68285A0/xx unknown
- 1983-04-05 ZA ZA832381A patent/ZA832381B/xx unknown
- 1983-04-05 AU AU13145/83A patent/AU556937B2/en not_active Ceased
- 1983-04-05 NO NO831207A patent/NO158255C/no unknown
- 1983-04-05 JP JP58059885A patent/JPS58185580A/ja active Pending
-
1984
- 1984-11-29 US US06/676,067 patent/US4536402A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL68285A0 (en) | 1983-07-31 |
| ZA832381B (en) | 1984-12-24 |
| NO158255C (no) | 1988-08-10 |
| IE830758L (en) | 1983-10-06 |
| EP0091041A3 (en) | 1984-07-25 |
| IE54793B1 (en) | 1990-02-14 |
| DK158733C (da) | 1990-12-03 |
| FI79309C (fi) | 1989-12-11 |
| NO831207L (no) | 1983-10-07 |
| DE3364034D1 (en) | 1986-07-17 |
| ATE20350T1 (de) | 1986-06-15 |
| ES520825A0 (es) | 1983-12-16 |
| FI79309B (fi) | 1989-08-31 |
| US4536402A (en) | 1985-08-20 |
| ES8401476A1 (es) | 1983-12-16 |
| DK87483A (da) | 1983-10-07 |
| EP0091041B1 (de) | 1986-06-11 |
| AU1314583A (en) | 1983-10-13 |
| JPS58185580A (ja) | 1983-10-29 |
| EP0091041A2 (de) | 1983-10-12 |
| AU556937B2 (en) | 1986-11-27 |
| FI831056A0 (fi) | 1983-03-29 |
| DK87483D0 (da) | 1983-02-24 |
| DK158733B (da) | 1990-07-09 |
| FI831056L (fi) | 1983-10-07 |
| DE3212752A1 (de) | 1983-10-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK168073B1 (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazodiazepiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| AU653524B2 (en) | New imidazole derivatives, their preparation process, the new intermediates obtained, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them | |
| AU653160B2 (en) | New sulphurous derivatives of imidazole, their preparation process, the new intermediates obtained, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them | |
| WO1999015525A1 (fr) | Derives de carboxamidothiazoles, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant | |
| NO166367B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-1,4-diazepiner. | |
| DK172257B1 (da) | 1,5-benzothiazepinderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling | |
| EP0767790A1 (en) | Condensed imidazole compounds, their production and use | |
| NZ201668A (en) | (3h)-imidazo(5,1-d)-1,2,3,5-tetrazin-4-one derivatives and pharmaceutical compositions | |
| EP0388309B1 (fr) | Nouveaux dérivés du 1h,3h-pyrrolo [1,2-c] thiazolecarboxamide-7, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| NO873108L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-benzodiazepiner. | |
| DK167360B1 (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af pristinamycin iib-derivater | |
| NO158255B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive karboksamider. | |
| US4568682A (en) | Certain N-lower-alkyl-2-(pyridin-3yl)-tetrahydrothiophene or tetrahydrothiopyran-2-carbothioamide-1-oxides having anti-hypertensive activity | |
| NO161220B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 7-piperidin-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-(2,1-b)-kinazolin-2-on. | |
| FI76810B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla tiazolo-tieno-azepin- och tiazolo-tieno-pyridinderivat. | |
| DE3587556T2 (de) | 2-Substituierte Aminomethyl-1,4-benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. | |
| NO152843B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidopyrimidiner | |
| US4539402A (en) | Quinazolinone derivatives | |
| CS268534B2 (en) | Method of ergolen derivatives production | |
| Savelli et al. | Synthesis of 1H‐pyrazino [1, 2‐a] pyrido [2, 3‐e] pyrazine and 2H‐Pyrano [2, 3‐b] pyrido [2, 3‐e] pyrazine Derivatives | |
| US5190939A (en) | Pyrrolo [1,2-a] thieno [3,2-f] (1,4) diazepines | |
| JPH04221386A (ja) | ４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｆ］［１，４］ジアゼピンの新規誘導体、それらの製造方法及びこれらを含有する医薬品組成物 | |
| Das et al. | Synthesis of new 2-substituted-10-phenylsulfonylphenothiazine conjugates and evaluation as anticancer agents by investigating their off-target mechanism. | |
| Cannizzo et al. | Synthesis of substituted [1] benzothieno [2, 3‐b] pyrazines | |
| NO783529L (no) | Nye derivater av tiazolin. |