FI76576C - Foerfarande foer framstaellning av 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6 -aminopenicillanat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6 -aminopenicillanat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76576C FI76576C FI833961A FI833961A FI76576C FI 76576 C FI76576 C FI 76576C FI 833961 A FI833961 A FI 833961A FI 833961 A FI833961 A FI 833961A FI 76576 C FI76576 C FI 76576C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dioxopenicillanoyloxymethyl
- mixture
- added
- imino
- give
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/28—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with modified 2-carboxyl group
- C07D499/32—Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cultivation Of Plants (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
1 76576
Menetelmä 1,l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6β -amino-penisillanaatin valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää 1,1-dioksopenisillano-5 yylioksimetyyli-6^3-aminopenisillanaatin valmistamiseksi, jonka kaava on
Hb Hu 0 ^COCH-OC * 8 2Ä US-patentista 4 234 575 on tunnettua, että penisil-15 laanihappo-1,1-dioksidi (sulbaktaami) on yQ-laktamaasi- inhibiittori ja bakteerinvastainen aine.
US-patenttijulkaisussa 4 244 951 ja 4 342 772 kuvataan bisestereitä, joiden kaava on 0„
20 2 RaNH CH CH S
y—r y*»3 n J-N-V»--=0 cr 'coch~oc *
t 2 V
o o 25 jossa R on H tai tunnetun bakteerinvastaisen aineen asyy-liryhmä. Ra voi esimerkiksi olla 2-fenyyliasetyyli, 2-fe-noksiasetyyli, D-2-fenyyliasetyyli tai D-2-amino-2-(p-hydroksifenyyli)asetyyli. Julkaisuissa kuvataan myös me-30 netelmiä sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on asyyli, asyloimalla kaavan (V) mukainen 6-amino- g yhdiste, jossa R on vety. Jälkimmäinen yhdiste valmistetaan kytkemällä sopivat penisillaanihappo-1,1-dioksidi-ja 6-suojattu-aminopenisillaanihappojohdannaiset ja pois-35 tamalla suojaryhmä muodostuneesta kaavan (V) mukaisesta yhdisteestä, jossa Ra on amino-suojaryhmä, esim. bentsyy-lioksikarbonyyli.
2 76576 US-patenttijulkaisussa 3 896 110 kuvataan menetelmää 6-aminopenisillaanihapon valmistamiseksi antamalla luonnosta saatavan penisilliinin kuten penisilliini G:n tai penisilliini V:n reagoida fosforihalogenidin kanssa karbok-5 syyli-ryhmän suojaamiseksi ja saatu yhdiste saatetaan reagoimaan happohalogenidin kanssa, jolloin saadaan vastaava penisilliini-iminohalogenidi, joka saatetaan reagoimaan alkoholin kanssa, jolloin saadaan imino-eetteri, minkä jälkeen hydrolysoimalla.
10 Esillä oleva keksintö koskee uutta menetelmää 1,1- dioksopenisillaanoyylioksimetyyli-6p> -aminopenisillanaa-tin valmistamiseksi. Menetelmälle on tunnusomaista, että a) yhdiste, jonka kaava on 15 1 R C0NS /S ^ XH3 C\3 β—·—^_ I f^H3 cäk ] nv —N \ C0CHo0Cr 3 2 3 20 jossa R^ on CgH,.CH2 tai CgH^-OCI^, saatetaan vedettömissä olosuhteissa kosketukseen halogenointiaineen, kuten fos-foripentakloridin, kanssa reaktion suhteen inertin orgaanisen liuottimen, kuten dikloorimetaanin, ja tertiäärisen 25 amiinin, kuten pyridiinin tai Ν,Ν-dimetyylianiliinin läsnäollessa lämpötilassa -40-0°C imino-halogenidin muodostamiseksi, b) imino-halogenidi saatetaan kosketukseen primää- 2 2 risen alkoholin kanssa, jonka kaava on R OH, jossa R on 30 1~4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, lämpötilassa noin -40 - 0°C imino-eetterin muodostamiseksi, ja c) imino-eetteri saatetaan kosketukseen veden kanssa lämpötilassa -40 - 0°C.
Keksinnön mukainen menetelmä on edullinen verrat-35 tuna tunnettuihin menetelmiin kaavan (I) mukaisen amiinin saamiseksi, koska luonnon penisilliiniä, penisilliini G:tä tai penisilliini V:tä, ei tarvitse deasyloida eikä amino- 3 76576 ryhmää suojata ennen kytkemistä sopivaan penisillaanihap-po-1,1-dioksidi-johdannaiseen. Esillä olevassa menetelmässä luonnon penisilliini täytyy vain muuttaa suolaksi, esim. natriumsuolaksi, ja tämä kytkeä esim. kloorimetyyli-1,1-5 dioksopenisillanaattiin, jolloin saadaan lähtöyhdiste (II), joka deasyloidaan keksinnön mukaisella menetelmällä. Käytetyllä termillä "halogenointiaine" tarkoitetaan reagens-sia, joka helposti muuttaa kaavan (II) mukaisen lähtöami-din vastaavaksi iminohalogenidiksi esillä olevan menetel-10 män mukaisissa olosuhteissa ilman huomattavaa lähtöaineen tai tuotteen hajoamista. Esimerkkeinä kyseisistä haloge-nointiaineista ovat fosforipentakloridi, fosgeeni, fosfo-rioksikloridi, fosforioksibromidi ja oksalyylikloridi. Erityisen edullinen halogenointiaine on fosforipentakloridi. 15 Edullisia tertiäärisiä amiineja keksinnön mukaises sa menetelmässä ovat pyridiini ja Ν,Ν-dimetyylianiliini.
Penisillaanihapon johdannaisissa katkoviiva-sidos osoittaa, että substituentti on bisyklisen rungon tason alapuolella. Sellaisen substituentin sanotaan olevan Ct-2o konfiguraatiossa. Sen sijaan substituentin leveäviiva- sidos (40 ) osoittaa, että substituentti on rungon tason yläpuolella. Tätä viimeksimainittua konfiguraatiota kutsutaan /S-konfiguraatioksi. Substituentin kiinteäviiva- sidos (-) osoittaa, että substituentti voi olla joko 25 Oi--konfiguraatiossa tai p -konfiguraatiossa.
Edellä kuvatun kaavan II mukaisen lähtöaineen reaktio halogenointiaineen kanssa suoritetaan reaktion sunteen inertin orgaanisen liuottimen ja tertiäärisen amiinin läsnäollessa. Sopivia liuottimia ovat kloroformi, dikloori-30 metaani, 1,2-dikloorietaani ja tetrahydrofuraani. Hyvin edullisia liuottimia ovat kloroformi ja dikloorimetaani.
Vaikkakin laaja valikoima alifaattisia, aromaattisia ja aralkyylitertiäärisiä amiineja, esimerkiksi pyridiini, trietyyliamiini, etyyli-di-isopropyyliamiini, N,N-35 dimetyylianiliini, pyridiini, pikoliini, N-metyylimorfo-liini jne., aikaansaavat tyydyttävän tuloksen, edullisia 4 76576 tertiäärisiä amiineja ovat pyridiini ja N,N-dimetyyliani-liini.
Keksinnön mukaisen menetelmän ensimmäisessä vaiheessa edullinen lämpötila-alue on -40 - -20°C.
5 Kaavan (II) mukainen yhdiste, liuotettuna reaktion suhteen inerttiseen liuottimeen, jäähdytetään edullisen lämpötila-alueen lämpötilaan. Tähän lisätään tertiäärinen amiini ja halogenointiaine. Näiden reagenssien ja kaavan II mukaisen lähtöaineen moolisuhde voi vaihdella laajalla 10 alueella. Edullinen moolisuhde on ekvimolaaristen määrien ja moolisuhteen 1:5:10 ((II): halogenointiaine: tertiäärinen amiini) välillä ja hyvin edullinen on moolisuhde 1:1-2:2.
Tavallisesti saatua iminohalogenidi-välituotetta ei 15 eristetä, vaan tehokkuuden vuoksi sitä sisältävää liuosta käytetään suoraan seuraavassa vaiheessa vastaavan kaavan III mukaisen iminoeetterin saamiseksi, 1 _ °2 R S /CH3 CH3 A__ 20 Z C ^H3 CH~y (III) 0 COCH-OC ^ υ S 2Ä 1 2 25 jossa kaavassa Z on 0R2 ja R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä.
Iminohalogenidin muuttaminen imino-eetteriksi suoritetaan lisäämällä vähintään ekvimolaarinen määrä primääristä alkoholia R^OH lämpötilassa noin -40 - 0°C. Imino-30 eetteri muodostuu näissä olosuhteissa lyhyessä ajassa, esim. noin 10 min. - 6 tunnin kuluessa. Saatu liuos, jossa on imino-eetteri-välituotetta, saatetaan kosketukseen veden kanssa ja reaktioseosta sekoitetaan samalla tunnin tai alle tunnin ajan lämpötilassa -40 - 0°C.
35 Saatu 1,l-dioksopenisillaanoyylioksimetyyli-6- P> -aminopenisillanaatti eristetään tunnetuilla standardi-menetelmillä. Esimerkiksi reaktioseos väkevöidään, 5 76576 jäännös pestään natriumkarbonaattiliuoksella jäljellä olevien happojen neutraloimiseksi ja uutetaan veteen sekoit-tumattomalla liuoksella, josta haluttu kaavan (I) mukainen 6-amino-yhdiste saadaan haihduttamalla kuivattu uute.
5 Edellä kuvattua kaavaa V vastaavien bakteerinvas- taisten 6-asyyli-yhdisteiden valmistamiseksi 6-amino-yhdis-tettä (I) sisältävä reaktioseos voidaan asyloida ennen yhdisteen (I) eristämistä ja puhdistamista. Esimerkiksi reaktioseos voidaan hydrolyysivaiheen jälkeen asyloida D(—)— 10 2-fenyyliglysyylikloridihydrokloridilla tai D(-)-2-(4-hyd-roksifenyyli)glysyylikloridihydrokloridillä tunnetuilla menetelmillä.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Ydinmag-neettinen resonanssispektri (NMR) mitattiin liuoksille 15 deuteroidussa kloroformissa (CDCl^) tai deuteroidussa di-metyylisulfoksidissa (DMSO-dg) ja piikkien asemat ilmoitetaan miljoonasosina myötäpäivään tetrametyylisilaanis-ta. Seuraavia lyhennyksiä käytetään piikkien muodon kuvaamiseksi: bs, leveä singletti; s, singletti; d, dubletti; 20 t, tripletti; q, kvartetti; m, multipletti.
Esimerkki 1 1,l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-(2-fenyyli- asetamido)penisillanaatti_
Liekkikuivattuun magneetilla sekoitettuun pulloon 25 lisätään typen alla 0,7 g (2,48 mmoolia) kloorimetyyli-penisillanaatti-1,1-dioksidia ja 2 ml dimetyylisulfoksi-dia. Seoksen liuottamiseksi tehdyn sekoittamisen jälkeen lisätään 972 mg (2,73 mmoolia) natrium-6-fenyyliasetamido-penisillanaattia liuotettuna 2,5 mitään dimetyylisulfoksi-dia ja sen jälkeen lisätään 41 mg (0,25 mmoolia) kalium-30 jodidia. Saatua seosta sekoitetaan huoneen lämmössä yli yön, lisätään 30 ml kylmää etyyliasetaattia ja seos pestään kylmällä suolaliuoksella (3 x 30 ml) ja kylmällä 6 76576 vedellä (1 x 50 ml). Yhdistetyt vesipitoiset kerrokset pestään kylmällä etyyliasetaatilla (30 ml) ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan (Na2S0^). Liuottimen haihduttaminen tyhjössä antaa 1,29 g tuotetta kovana 5 ruskeana vaahtona. Yhden gramman näyte vaahtoa puhdis tetaan kolonni-kromatografiällä käyttäen 10 g silikagee-liä, eluoidaan etyyliasetaatti/heksaanilla, 1:1. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 370 mg otsikoitua yhdistettä.
10 1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,4-1,48 (m), 1,62 (s), 3,45 (d), 3,65 (s), 4,45 (s), 4,65 (f), 5,3-5,8 (m), 5,9 (s), 6,3 (d) ja 7,4 (s). Infrapunaspektri (KBr): 1783 cm
Esimerkki 2 15 1,l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-(2-fe- nyyliasetamido)penisillanaatti_ A. Kloorimetyyli-6-(2-fenyyliasetamido)penisillanaatti_ 10 g:aan (0,028 moolia) natrium-6-(2-fenyyliasetami-20 do)penisillanaattia lisätään 100 ml vettä, 200 ml mety- leenikloridia ja 10,092 g (0,0309 moolia) 85 % tetrabu-tyyliammoniumkloridia, seosta sekoitetaan huoneen lämmössä puoli tuntia ja kaadetaan erotussuppiloon. Kerrokset erotetaan, vesipitoinen kerros uutetaan kahdesti metylee-25 nikloridilla ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan (^230^) ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 16,6 g pehmeää ruskeaa ainetta. Siihen lisätään 50 ml kloorijo-dimetaania ja seosta sekoitetaan typpiatmosfäärissä yli yön. Saatu samea liuos väkevöidään tyhjössä jäljelle jää-30 väksi öljyksi, öljy liuotetaan 150 ml:aan etyyliasetaattia, pestään peräkkäin vedellä (5 x 80 ml), normaalilla rikkihapolla (3 x 50 ml), 5 % natriumbikarbonaattiliuok-sella (3 x 50 ml), suolaliuoksella (2 x 80 ml) ja kuivataan (Na2S0^). Liuottimen haihduttaminen tyhjössä antaa 35 kovan vaahdon, 11 g. Jäännös otetaan 7 ml:aan etyyliase- 7 76576 taattia, lisätään 3 ml heksaania ja liuos laitetaan sili-kageelikolonniin ja eluoidaan 1:1 etyyliasetaatti/hek-saanilla. 15 fraktiota, kukin 50 ml, otetaan talteen. Fraktiot 8-12 yhdistetään ja väkevöidään tyhjössä keltai-5 seksi öljyksi, joka suurtyhjössä antaa harmahtavan vaahdon, 5,3 g (49,5 %); ^H-NMR (CDCl^) ppm (delta): 1,50 (s, 6H) , 3,60 (s, 2H), 4,42 (s, 1H) , 5,50 - 5,92 (m, 4H) , 6,45 (bs, 1H), 7,35 (s, 5H).
B. Typpi-atmosfäärissä 383 mg:aan (1 mmoolia) 10 kloorimetyyli-6-(2-fenyyliasetamido)penisillanaattia 4 ml:ssa asetonia lisätään 33 mg (0,2 mmoolia) kalium-jodidia. Tähän seokseen lisätään liuos, jossa on 475 mg (1 mmooli) tetrabutyyliammoniumpenisillanaatti-1,1-di-oksidia 4 ml:ssa asetonia.
15 Reaktioseos muuttuu keltaisesta liuoksesta vaalean punertavaksi ja vähitellen palautuu keltaiseksi liuokseksi. Noin tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseos väkevöidään kuiviin tyhjössä, jolloin saadaan 0,82 g vaahtomaista ainetta. Tämä otetaan etyyliasetaattiin, lisätään 2 g sili-20 kageeliä ja seos haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäljel le jäävä kiinteä aine laitetaan silikageeli-kolonniin (8 g), eluoidaan 1:1 etyyliasetaatti/heksaanilla ja fraktiot 7-12 yhdistetään. Liuottimen haihduttaminen tyhjössä antaa 260 mg (45 %) otsikoitua yhdistettä. Infrapuna-25 spektri (KBr) on identtinen esimerkin 1 tuotteen kanssa.
Esimerkki 3 1,l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-(2-fenok- siasetamido)penisillanaatti__
Seos, jossa on 1,4 g kalium-6-(2-fenoksiasetamido)-30 penisillanaattia, 845 mg kloorimetyylipenisillanaatti- 1,1-dioksidia, 20 ml dimetyylisulfoksidia ja muutama milligramma natriumjodidia, sekoitettiin noin 25°C:ssa yli yön. Seos kaadettiin 140 ml:aan jäävettä ja pH säädettiin arvoon 8,5. Saatu vesipitoinen systeemi uutet-35 tiin etyyliasetaatilla ja uutteet yhdistettiin, pestiin 8 76576 vedellä, kuivattiin (Na2S0^) ja haihdutettiin tyhjössä. Saatiin 660 mg raakaa ainetta.
Raaka aine kromatografoitiin käyttäen silikagee-liä ja seosta, jossa oli etyyliasetaattia ja heksaania 5 eluanttina 1:1, jolloin saatiin 230 mg otsikoitua tuotetta (13 % saanto). IR-spektri (KBr-kiekko) antoi absorb-tion 1786 cm NMR-spektri(CDCl^) osoitti absorbtiot 7,4 (s), 5,85 (s, 5,45 (s), 5,05 (s), 4,6 (t), 4,43 (s) 4,4 (s), 3,45 (d), 1,62 (s), 1,48 (s), 1,44 (s) 10 ja 1,4 (s) ppm.
Esimerkki 4 1,l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-y3 - aminopenisillanaatti_
Liekkikuivattuun pulloon lisätään 1,859 g (3,27 15 mmoolia) 1,l-dioksopenisillanoyylioksimetyvli-6-(2-fe- nyyliasetamido)penisillanaattia ja 10 ml metyleeniklo-ridia. Saatu liuos jäähdytetään -30°C:seen, lisätään 0,529 ml (6,54 mmoolia) pyridiiniä ja 1,362 g (6,54 mmoolia) fosforipentakloridia ja seosta sekoitetaan -30°C:ssa 20 1 tunti ja sen jälkeen jäähauteessa 40 minuuttia. Saatu kirkkaankeltainen liuos jäähdytetään -30°C:seen, lisätään hitaasti metanolia (16 ml) ja saatua seosta sekoitetaan tässä lämpötilassa 30 minuuttia, jolloin saadaan imino-eetteri-liuos (III), Z=0CH3· Sen jälkeen iminoeetteri-25 liuokseen lisätään vettä 9 ml ja saatu seos väkevöidään tyhjössä. Väkevöite kaadetaan kylmään 5 % vesipitoiseen natriumbikarbonaatti-liuokseen ja uutetaan metyleeniklo-ridillä. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään kylmällä suolaliuoksella (5-25 ml), kuivataan (MgS04) ja liuo-30 tin haihdutetaan, jolloin saadaan ohut öljy. öljy lisä tään hitaasti kylmään etyylieetteriin (75 ml) ja sekoitetaan kylmässä typen alla 20 minuuttia. Saatu väritön sakka otetaan talteen suodattamalla ja kuivataan suurtyh-jössä, jolloin saadaan 552 mg otsikoitua amiinia.
35 1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,33 (s, 3H), 1,49 (s, 9 765V6 3H), 1,45 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 3,4-3,7 (m, 2H), 4,33 (s, 1H), 4,57 (m, 2H), 5,16 (q, 1H), 5,40 (d, 1H) , 5,86 (s, 2H) .
Kun edellä oleva menetelmä toistetaan aloittaen 5 1,l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-(2-fenoksiasetami- do)penisillanaatiliä, valmistettu esimerkissä 3, vastaavan 6-(2-fenyyliasetamido)penisillanaattijohdannaisen sijaan, tulokset ovat olennaisesti samat. Kuten käytettäessä mitä tahansa seuraavista vedettömistä alkoholeista 10 metanolin paikalla edellä olevissa menetelmissä saadaan otsikoitu yhdiste samalla tapaan: etanoli, n-propanoli, isopropanoli, isobutanoli, n-butanoli.
Samalla tavalla kloroformin, asetonin, metyleeni-15 kloridin tai niiden seosten käyttö liuottimena edellä olevissa menetelmissä antaa otsikoidun yhdisteen.
Esimerkki 5 1,l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-^b-(2-ami-no-2-fenyyliasetamido)J7penisillanaattihydrokloridi 20 A. Liekkikuivattuun pulloon lisätään 1,895 g (3,27 mmoolia) 1,l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-(2-fenyyliasetamido)penisillanaattia ja 10 ml metyleeni-kloridia. Seosta sekoitetaan typen alla, jäähdytetään -35°C:seen (kuiva jää/asetoni), lisätään 0,9 ml (7,03 mmoo-25 lia) Ν,Ν-dimetyylianiliinia ja 0,75 g (3,6 mmoolia) fos-foripentakloridia ja seosta sekoitetaan -35- -30°C:ssa kunnes kaikki aine on liuennut (noin 35 minuutttia). Saatuun kirkkaankeltaiseen liuokseen lisätään 1,14 ml (28,1 mmoolia) metanolia, seosta sekoitetaan -22 - -20°C:ssa 30 15 minuuttia, jolloin saadaan iminoeetteri (III), Z=0CH3. Siihen lisätään 0,2 ml vettä ja sekoittamista jatketaan samassa lämpötilassa vielä 15 minuuttia.
B. Saatu seos, jossa on 1,1-dioksopenisillano-yylioksimetyyli-6-beta-aminopenisillanaattia, jäähdyte-35 tään -35°C:seen ja lisätään 1,83 g (14,3 mmoolia) N,N-di-metyylianiliinia ja sen jälkeen 0,75 g (3,46 mmoolia) 10 76576 D(-)-2-fenyyliglysyylikloridihydrokloridia. Saatua paksua lietettä sekoitetaan 30 minuuttia -20°C:ssa ja sen jälkeen se kaadetaan 20°C:seen natriumbikarbonaattiin (0,240 g) 10 ml:ssa vettä. 10 minuutin sekoittami-5 sen jälkeen seos kaadetaan erotussuppiloon, kerrokset erotetaan ja vesipitoinen kerros uutetaan 3 x 20 ml :11a metyleenikloridia. Orgaaniset kerrokset yhdistetään, pestään suolaliuoksella ja kuivataan vedettömällä natrium-sulfaatilla. Liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan keltai-10 nen kumimainen öljy. öljy otetaan metyleenikloridiin (50 ml) ja heksaania (noin 100 ml) lisätään hitaasti tahmean aineen saostamiseksi. Liuotin dekantoidaan ja kiinteä aine kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 1,37 g (66 %) vaahtomaista ainetta. Aine trituroidaan etyyli-15 eetterillä (2 x 30 ml), liuotin dekantoidaan ja saatu kiinteä aine otetaan 25 ml:aan metyleenikloridia. Liuos jäähdytetään kuivassa jää/asetoni-hauteessa ja lisätään hitaasti heksaania (30 ml). Seosta sekoitetaan 10 minuuttia, suodatetaan typen alla ja kiinteä tuote kuivataan 20 tyhjössä, jolloin saadaan 1,19 g (57 %) otsikoitua yhdis tettä vaaleankeltaisena aineena, sp. 164-170°C (haj.).
Tuotteen NMR-spektri (DMS0-d,) osoitti absorb- t> tiot 9,4 (d, 1H), 9,0 (leveä s, 2H), 7,4 (m, 5H), 5,8 (s, 2H) , 5,4 (m, 2H) , 5,1 (leveä s, 2H) , 4,5 (s, 1H) , 25 4,4 (s, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 1,4 (s, 3H) ja 1,3 (s, 6H) ppm myötäpäivään tetrametyylisilaanista. Tuotteen iR-spektri (KBr-kiekko) antoi absorbtiot 3400, 2950, 1790, 1690, 1320 ja 990 cm ^. Tuotteen (^-protonista vapaa NMR-spektri (DMS0-dg) osoitti absorbtiot 30 172,406, 171,931, 167,563, 166,131,165,749, 133,622, 129,649, 129,015, 128,546, 127,873, 81,0634, 69,7087, 67,1798, 63,9624, 62,62,27723, 60,6689, 58,6824, 54,8879, 37,6945, 30,1372, 26,4151, 19,6717, 17,7702 myötäpäivään tetrametyylisilaanista.
35 C. Käyttämällä 1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyy- 11 76576 li-6-(2-fenoksiasetamido)penisillanaattia lähtöaineena edellä olevan menetelmän osassa A, saadaan samalla tavoin l,l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6- /3 -amino-penisillanaatti. Tämän asyloiminen edellä olevan osan B 5 menetelmän mukaan antaa samalla tavalla otsikoidun yhdisteen.
Esimerkki 6 1,l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-^ί)-(2-ami-no-2-fenyyliasetamido) ^penisillanaattihydro- 10 kloridi__ 0,055 mitään etyyliklooriformaattia ja 1 pisaraan N-metyvlimorfoliinia 5 mltssa asetonia -15°C:ssa lisättiin yhdellä kertaa 164 mg kalium-N-(l-metyyli-2-metoksikarbonyylivinyyli)-D-2-amino-2-fenyyliasetaattia. 15 Sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia -20 - -5°C:ssa ja sen jälkeen seos jäähdytettiin uudelleen -20°C:seen. Tähän reaktioseokseen lisättiin liuos, jossa oli 353 mg (0,76 mmoolia) 1,l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-aminopenisillanaattia 10 mltssa kloroformia. Saatua 20 seosta sekoitettiin -20°Ctssa 15 minuuttia ja annettiin sitten lämmetä huoneen lämpöiseksi. Lisättiin ylimäärä kloroformia ja vettä ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä pH-arvossa 8,5 ja sitten kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin 25 (NajSO^) ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännösliuotettiin seokseen, jossa oli 3 ml tetrahydrofuraania ja 2 ml vettä ja pH säädettiin arvoon 1,5 0°C:ssa. Seos varastoitiin 0°C:ssa 30 minuuttia ja sen jälkeen lisättiin ylimäärä 1:1 etyyliasetaatti/dietyylieetteriä ja 5 ml vettä. 30 Kerrokset erotettiin ja vesipitoinen kerros pestiin kah desti dietyylieetterillä. Vesipitoinen liuos lyofilisoi-tiin sen jälkeen, jolloin saatiin 100 mg otsikoitua yhdistettä .
Tuotteen NMR-spektri (DMS0-dg/D20) osoitti absorb-35 tiot 7,48 (m, 5H), 5,9 (m, 2H), 5,47 (m, 2H), 5,05 12 76576 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 1,45 (m, 6H ja 1,36 (m, 6H) ppm.·/ myötäpäivään tetrametyylisilaanista.
IR-spektri (KBr-kiekko) osoitti absorbtiot 1800-1735 ja 1685 cm 5 Esimerkki 7 1, l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-^1)- (2-ami-no-2-p-hydroksifenyyliasetamido^penisillanaat- tihydroklorldi_
Liuokseen, jossa on 341 mg (0,629 mmoolia) tetra-10 butyyliammonium-D-^*2- (l-metyyli-2-metoksikarbonyylivi- nyyliamino)-2-p-hydroksifenyyli/asetaattia 5,0 ml:ssa asetonia typpi-atmosfäärissä, lisätään yksi pisara N-metyylimorfoliiniä, seos jäähdytetään -20°C:seen ja 15 minuutin sekoittamisen jälkeen tässä lämpötilassa 15 lisätään 0,060 ml (0,628 mmoolia) etyyliklooriformaat- tia. Sekoittamista jatketaan 10 minuuttia ja metyleeni-kloridiliuos, jossa on 276 mg (0,598 mmoolia) 1,1-diokso-penisillanoyylioksimetyyli-6-beta-aminopenisillanaattia (saatu esimerkissä 4), lisätään -30°C:ssa. Seosta sekoi-20 tetaan samalla kun sen annetaan lämmetä huoneen lämpöi seksi. Liuottimet haihdutetaan tyhjössä, jäännös otetaan etyyliasetaatin ja veden seokseen (pH 6,8). Vesipitoinen faasi uutetaan etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään suolaliuoksella ja kuivataan (Na2S0^).
25 Liuottimen haihduttaminen tyhjössä antaa 375 mg (96 %)
raakaa tuotetta. Raaka tuote otetaan asetoniin (10 ml), lisätään vettä (4 ml) ja seoksen pH säädetään arvoon 1,6. Asetoni haihdutetaan, jäännös pestään kahdesti etyylieet-terillä ja vesipitoinen kerros jäädytyskuivataan, jol-30 loin saadaan 250 mg (64 %) puhdasta tuotetta. ^H-NMR
(DMS0-dg) ppm (delta): 1,38-1,50 (m, 12H), 3,47 (m, 2H), 4,33 (s, 1H), 4,5 (s, 1H), 4,97 (s, 1H), 5,07 (m, 1H), 5,5 (m, 2H), 5,92 (m, 2H), 7,08 (m, 4H).
Infrapuna (KBr): beta-laktaami-piikki 1780 cm ^.
13 76576
Välituote A
Kloorimetyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi Seos, jossa oli 4,66 g penisillaanihappo-1,1-di-oksidia, 50 ml dikloorimetaania ja 35 ml vettä, käsitel-5 tiin riittävällä määrällä tetrabutyyliammoniumhydroksi- dia (40 % vedessä), jolloin saatiin pH-arvo 6,0. Dikloo-rimetaanikerros erotettiin ja vesipitoinen faasi uutettiin juuri tislatulla dikloorimetaanilla (2 x 50 ml). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin natrium-10 sulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 10,1 g peni sillaanihappo-1 ,1-dioksidin tetrabutyyliammoniumsuolaa.
Edellä oleva tetrabutyyliammoniumpenisillanaatti- 1,1-dioksidi lisättiin 50 ml:aan kloorijodimetaania ja reaktioseoksen annettiin sekoittua ympäristön lämpötilas-15 sa yli yön. Reaktioseos väkevöitiin puoleen tilavuuteen tyhjössä ja kromatografoitiin käyttäen 200 g silikagee-liä ja etyyliasetaatti/heksaania eluanttina, 12 ml fraktiot otettiin joka 30 sekuntti. Fraktiot 41-73 yhdistettiin ja väkevöitiin kuiviin, jolloin saatiin 3,2 g 20 otsikoitua yhdistettä.
NMR-spektri (CDCl^) osoitti absorbtiot 1,5 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 3,42 (d, 2H), 4,38 (s, 1H), 4,6 (t, 1H) ja 5,7 (dd, 2H) ppm.
Välituote B
25 Tetrabutyyliammonium-D-^S-(l-metyyli-2-metoksi- karbonyylivinyyliamino) )-2-(4-hydroksifenyyli)- aset,aatti__ 300 ml:aan dikloorimetaania lisätään 30 g 4-hydrok-sifenyyliglysiiniä ja 50 ml vettä. Tähän lisätään 40 % 30 vesipitoista tetrabutyyliammoniumhydroksidia, jolla seoksen pH säädetään arvoon 8,5. Seoksen annetaan erottua, ylin kerros poistetaan, kyllästetään natriumsulfaa-tilla, uutetaan dikloorimetaanilla ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan (Na2S0^) ja haihdutetaan tyhjössä.
14 76576
Saatu tetrabutyyliammonium-4-hydroksifenyyliglysiini lisätään 150 ml:aan metyyliasetoasetaattia ja seos kuumennetaan 65°C:ssa 10 minuuttia. Otsikoitu yhdiste saadaan jäähdytettäessä. Se otetaan talteen suodattamalla, pes-5 tään etyylieetterillä ja ilmakuivataan.
Claims (4)
1. Menetelmä 1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6yö-aminopenisillanaatin valmistamiseksi, jonka kaava on 5 N"2 S 9H 3 °2 W C"ys>-1 10 11 2 I> 10 0 0 tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on
15 R1C0NH „ CH-, °2 )-Γ Υ°Η3 -, (II. o^—N-\ CH0_^ COCH o0C 0 il h 20 jossa R on CgH^CI^ tai CgHgOCI^, saatetaan vedettömissä olosuhteissa kosketukseen halogenointiaineen, kuten fos-foripentakloridin, kanssa reaktion suhteen inertin orgaanisen liuottimen, kuten dikloorimetaanin, ja tertiäärisen 25 amiinin, kuten pyridiinin tai Ν,Ν-dimetyylianiliinin läsnäollessa lämpötilassa noin -40 - 0°C imino-halogenidin muodostamiseksi, b) imino-halogenidi saatetaan kosketukseen primää- 2 2 risen alkoholin kanssa, jonka kaava on R OH, jossa R on 30 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, lämpötilassa noin -40 - 0°C imino-eetterin muodostamiseksi, ja c) imino-eetteri saatetaan kosketukseen veden kanssa lämpötilassa -40 - 0°C. 76576
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on CgHj-CI^
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheissa a) - c) lämpötila on 5 noin -40 --20°C.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- 2 n e t t u siitä, että R on metyyli. 76576
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US43822882 | 1982-11-01 | ||
| US06/438,228 US4530792A (en) | 1982-11-01 | 1982-11-01 | Process and intermediates for preparation of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-beta-aminopenicillanate |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI833961A0 FI833961A0 (fi) | 1983-10-28 |
| FI833961A FI833961A (fi) | 1984-05-02 |
| FI76576B FI76576B (fi) | 1988-07-29 |
| FI76576C true FI76576C (fi) | 1988-11-10 |
Family
ID=23739781
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI833961A FI76576C (fi) | 1982-11-01 | 1983-10-28 | Foerfarande foer framstaellning av 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6 -aminopenicillanat. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4530792A (fi) |
| EP (1) | EP0108545B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5998090A (fi) |
| KR (1) | KR860001494B1 (fi) |
| AT (1) | ATE24322T1 (fi) |
| AU (1) | AU541962B2 (fi) |
| CA (1) | CA1204736A (fi) |
| CS (1) | CS235986B2 (fi) |
| DD (1) | DD213926A5 (fi) |
| DE (1) | DE3368417D1 (fi) |
| DK (1) | DK163515C (fi) |
| EG (1) | EG15987A (fi) |
| ES (1) | ES8602014A1 (fi) |
| FI (1) | FI76576C (fi) |
| GR (1) | GR78943B (fi) |
| GT (1) | GT198303898A (fi) |
| HU (1) | HU189769B (fi) |
| IE (1) | IE56179B1 (fi) |
| IL (1) | IL70095A (fi) |
| NZ (1) | NZ206108A (fi) |
| PH (1) | PH19573A (fi) |
| PL (1) | PL142735B1 (fi) |
| PT (1) | PT77580B (fi) |
| YU (1) | YU43989B (fi) |
| ZA (1) | ZA838091B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01139584A (ja) * | 1987-11-25 | 1989-06-01 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ペニシラン酸化合物の製造法 |
| GB2231049A (en) * | 1989-04-14 | 1990-11-07 | Yoshitomi Pharmaceutical | Method for producing diester compounds |
| ATE108797T1 (de) * | 1990-04-13 | 1994-08-15 | Pfizer | Verfahren für sultamicillinzwischenprodukt. |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3896110A (en) * | 1971-10-04 | 1975-07-22 | American Home Prod | Process for preparation of 6-aminopenicillanic acid |
| US3929767A (en) * | 1971-11-16 | 1975-12-30 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Process of producing semi-synthetic penicillin |
| FR2275460A1 (fr) * | 1974-06-20 | 1976-01-16 | Schmoller & Bompard | Procede pour la preparation de l'acide 6-aminopenicillanique |
| US4234579A (en) * | 1977-06-07 | 1980-11-18 | Pfizer Inc. | Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors |
| IE49881B1 (en) * | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | B-lactam intermediates |
| US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
| US4364957A (en) * | 1979-09-26 | 1982-12-21 | Pfizer Inc. | Bis-esters of alkanediols as antibacterial agents |
| US4376076A (en) * | 1981-03-23 | 1983-03-08 | Pfizer Inc. | Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide |
| US4359472A (en) * | 1981-12-22 | 1982-11-16 | Pfizer Inc. | Bis-hydroxymethyl carbonate bridged antibacterial agents |
| US4375434A (en) * | 1982-06-21 | 1983-03-01 | Pfizer Inc. | Process for 6'-amino-penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide |
-
1982
- 1982-11-01 US US06/438,228 patent/US4530792A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-10-21 PH PH29750A patent/PH19573A/en unknown
- 1983-10-25 DE DE8383306460T patent/DE3368417D1/de not_active Expired
- 1983-10-25 EP EP83306460A patent/EP0108545B1/en not_active Expired
- 1983-10-25 AT AT83306460T patent/ATE24322T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-10-26 CS CS838030A patent/CS235986B2/cs unknown
- 1983-10-28 YU YU2162/83A patent/YU43989B/xx unknown
- 1983-10-28 PT PT77580A patent/PT77580B/pt unknown
- 1983-10-28 CA CA000440002A patent/CA1204736A/en not_active Expired
- 1983-10-28 IE IE2539/83A patent/IE56179B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-28 PL PL1983244352A patent/PL142735B1/pl unknown
- 1983-10-28 GT GT198303898A patent/GT198303898A/es unknown
- 1983-10-28 FI FI833961A patent/FI76576C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-10-31 AU AU20821/83A patent/AU541962B2/en not_active Expired
- 1983-10-31 HU HU833735A patent/HU189769B/hu unknown
- 1983-10-31 IL IL70095A patent/IL70095A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-10-31 DK DK497483A patent/DK163515C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-10-31 ES ES526942A patent/ES8602014A1/es not_active Expired
- 1983-10-31 DD DD83256136A patent/DD213926A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-10-31 ZA ZA838091A patent/ZA838091B/xx unknown
- 1983-10-31 KR KR1019830005159A patent/KR860001494B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-10-31 NZ NZ206108A patent/NZ206108A/en unknown
- 1983-10-31 GR GR72828A patent/GR78943B/el unknown
- 1983-11-01 JP JP58205706A patent/JPS5998090A/ja active Granted
- 1983-11-01 EG EG681/83A patent/EG15987A/xx active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI56841C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-acylaminocefalosporansyraderivat och 6-acylaminopenicillansyraderivat | |
| FI76576C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6 -aminopenicillanat. | |
| DK157399B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af alfa-acylamino-alfa,beta-umaettede carboxylsyrederivater i z-stereokonfiguration | |
| US5639877A (en) | Intermediates in the synthesis of cephalosporins | |
| CA2040518A1 (en) | Synthesis of (s)-3-(thien-2-ylthio) butyric acid analogs | |
| FI75165C (fi) | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av penicillansyraklormetylestrar. | |
| FI64940B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 6-metoxi-alfa-karboxipenicilliner | |
| US4151352A (en) | 7-Amino-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4118563A (en) | Production of 7-(2-aminomethylphenylacetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US4959495A (en) | Process for the preparation of intermediates used to produce aminothiazoloximino cephalosporins | |
| US4051129A (en) | Process for preparing 7-methoxycephalosporin compounds | |
| US4048155A (en) | Process for preparing 7 α-alkoxycephalosporin derivatives | |
| FI79710C (fi) | Foerfarande och mellanprodukter foer framstaellning av sultamicillin och dess analoger. | |
| JPS6135199B2 (fi) | ||
| US4375434A (en) | Process for 6'-amino-penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide | |
| US3993758A (en) | Cephalosporin compounds | |
| US4356122A (en) | 6-Perhaloalkylsulfonyloxy-penicillanic acids and derivatives thereof | |
| FI72521B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av cefalosporinderivat. | |
| US5066799A (en) | Intermediates for the preparation of aminothiazoloximino cephalosporins | |
| US4198506A (en) | 2-Carboxyalkyl-2,3-dihydro-6-mercapto-s-triazolo[4,3-b]-pyridazin-3-ones | |
| US4950660A (en) | Beta-lactam compound and process for production thereof | |
| CA1115692A (en) | Oxygen analogs of cephalosporins | |
| KR800001544B1 (ko) | 아제티디논 유도체의 제법 | |
| CS196272B2 (en) | Method of producing delta up 3-cephalosporin esters | |
| JPS604814B2 (ja) | ２−アゼチジノン誘導体およびその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: PFIZER INC. |