DK163515B - Fremgangsmaade til fremstilling af 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-beta-aminopenicillanat - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-beta-aminopenicillanat Download PDF

Info

Publication number
DK163515B
DK163515B DK497483A DK497483A DK163515B DK 163515 B DK163515 B DK 163515B DK 497483 A DK497483 A DK 497483A DK 497483 A DK497483 A DK 497483A DK 163515 B DK163515 B DK 163515B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
mixture
added
dioxopenicillanoyloxymethyl
formula
imino
Prior art date
Application number
DK497483A
Other languages
English (en)
Other versions
DK497483A (da
DK497483D0 (da
DK163515C (da
Inventor
Paul Douglas Weeks
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK497483D0 publication Critical patent/DK497483D0/da
Publication of DK497483A publication Critical patent/DK497483A/da
Publication of DK163515B publication Critical patent/DK163515B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK163515C publication Critical patent/DK163515C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/28—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with modified 2-carboxyl group
    • C07D499/32—Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Cultivation Of Plants (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

τ DK 163515Β i
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 1,l-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-β-aminopenicillanat ved deacylering af en forbindelse med formlen 5 °2 ch3 ____ R1CONH. * CH, X Γ —r γ-' -M-·,, Ψ
or 7 cocH-OC
10 " χ ” o o
Penicillansyre-l,l-dioxid (sulbactam) er fra U.S.A-patentskrift 4.234.579 kendt som værende en effektiv β-lactamaseinhibitor og et antibakterielt 15 middel.
U.S.A.-patentskrift 4.244.951 og U.S.A.-patentskrift 4.342.772 omhandler bis estere med formlen CH3 /S-
20 ΕΧ_X JZJ V
fT'CBj CH3 V/ Y & N ' ‘ COCH-OC
II ^ Π o o 25 hvori R betegner H eller visse acylgrupper, som indgår i kendte antibakterielle midler. F.eks. kan Ra betegner 2-phenylacetyl, 2-phenoxyacetyl, D-2-amino-2-phenylacetyl eller D-2-amino-2-(p-hydroxyphenyl)acetyl. Patentskrifterne omhandler også fremgangsmåder til 30 fremstilling af sådanne af de ovennævnte forbindelser, i hvilke R betegner acyl, ved acylering af 6-amino-forbindelsen med formlen V, hvor Ra betegner hydrogen.
Den sidstnævnte forbindelse fremstilles, ved kobling af passende derivater af penicillansyre-l,l-dioxid og 35 6-beskyttet-aminopenicillansyre og fjernelse af beskyttelsesgruppe fra det koblede produkt med formlen 2
DK 163515 B
g V, hvori R betegner en amino-beskyttelsesgruppe, f.eks. benzyloxycarbony1.
U.S.A.-patentskrift 3.896.110 omhandler en fremgangsmåde til fremstilling af 6-aminopenicillansyre ved 5 omsætning af en naturlig penicillin, såsom penicillin G eller penicillin V med et phosphorhalogenid til beskyttelse af carboxylgruppen, omsætning af det opnåede produkt med et syrehalogenid til dannelse af det tilsvarende penicilliniminohalogenid, omsætning af imino-10 halogenidet med en alkohol til dannelse af en imino-ether og efterfølgende hydrolyse.
Ved opfindelsen tilvejebringes en ny fremgangsmåde til fremstilling af l,l-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-β-aminopenicillanat med formlen 15 CH. .S^ — nh2* y i I t
Cp N '' COCH,OC
π * n 20 0 0 hvilken fremgangsmåde er kendetegnet ved, at man bringer (a) en forbindelse med formlen 25 CH si,
R1CONH -S ,CH, \Y "I
N '*'* COCH-OC
II tt 0 0 30 hvori R1 betegner CgH5CH2 eller CgH5OCH2 i kontakt med et halogeneringsmiddel, såsom phosphorpentachlorid under vandfrie betingelser i nærværelse af et ved reaktionen 35 indifferent organisk opløsningsmiddel, såsom dichlor-methan og en ækvimolær mængde af en tertiær amin, såsom pyridin eller Ν,Ν-dimethylanilin ved en temperatur på fra -40 til 0°C til dannelse af et iminohalogenid; 3
DK 163515 B
(b) det nævnte iminohalogenid i kontakt med en primær 2 2 alkohol med formlen R OH, hvori R betegner alkyl med fra 1-4 carbonatomer, ved en temperatur på fra -40 til 0°C til dannelse af en iminoether 5 (c) den nævnte iminoether i kontakt med vand ved en temperatur på fra -40 til 0°C til dannelse af det ønskede produkt med formlen I.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen har fordele i 10 forhold til kendte fremgangsmåder til fremstilling af den koblede amin med formlen I, da den naturlige penicillin, penicillin G eller penicillin V, ikke behøver at deacyleres, og aminogruppen ikke behøver at beskyttes før kobling med et passende derivat af penicillansyre-15 1,1-dioxid. Ved den omhandlede fremgangsmåde behøver den naturlige penicillin blot at omdannes til et salt, f.eks. et natriumsalt, og dette kan kobles med f.eks. chlormethyl-1,1-dioxopenicillanat til opnåelse af udgangsforbindelsen med formlen II, som derefter 20 deacyleres. Ved udtrykket "halogeneringsmiddel” skal her forstås et middel, som let omdanner udgangsamidet med formlen II til det tilsvarende iminohalogenid under de foreliggende reaktionsbetingelser, uden at udgangsmaterialet eller produktet nedbrydes i væsentlig 25 grad. Eksempler på sådanne halogeneringsmidler er phosphorpentachlorid, phosgen, phosphoroxychlorid, phosphoroxybromid og oxalylchlorid. Et specielt foretrukket halogeneringsmiddel er phosphorpentachlorid.
Specielt foretrukne tertiære aminer til anvendelse 30 ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er pyridin og N,N-dimethylanilin.
2
En særlig foretrukken betydning af R er methyl.
Opfindelsen angår derivater af penicillansyre, som kan gengives med følgende strukturformel: 35
H
I r^CH3
(r “ #/,COOH
4
DK 163515B
I derivater af penicillansyre angiver tilknytning af en substituent til den bicycliske kerne med brudt linie (Mim) , at substituenten befinder sig under kernes plan.
En sådan substituent siges at være i a-konfiguration.
5 Modsat betegner tilknytning af en substituent til den bicycliske kerne med kraftig optrukket linie (◄), at substituenten befinder sig under kernens plan. Denne sidstnævnte konfiguration kaldes β-konfiguration. Tilknytning af en substituent til den bicycliske kerne 10 med en normalt optrukket linie (-) angiver, at substituenten kan være enten i α-konfiguration eller i β-konfiguration.
Omsætningen af en udgangsforbindelse med formlen II, som angivet ovenfor med halogeneringsmiddel ud-15 føres i nærværelse af et ved reaktionen indifferent opløsningsmiddel og en tertiær amin. Eksempler på egende opløsningsmidler er chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan og tetrahydrofuran. Særlig foretrukne opløsningsmidler er chloroform og dichlormethan.
20 Der kan opnås tilfredsstillende resultater med mange forskellige alifatiske, aromatiske og aralkyl-tertiære aminer, f.eks. pyridin, triethylamin, ethyl-diisopropylamin, Ν,Ν-dimethylanilin, N,N-diethylanilin, pyridin, picolin, N-methylmorpholin, etc., men specielt 25 foretrukne tertiære aminer er pyridin og Ν,Ν-dimethylanilin.
Et foretrukket temperaturområde ved det første
DK 163515B
5 trin i fremgangsmåden ifølge opfindelsen er fra -40 til 0°C/ specielt fra -40 til -20°C.
Forbindelsen med formlen II, opløst i et ved reaktionen indifferent opløsningsmiddel, afkøles til 5 en temperatur indenfor det foretrukne temperaturområde.
Hertil sættes den tertiære amin og halogeneringsmidlet.
Disse midler kan anvendes indenfor et bredt område af molforhold i forhold til udgangsforbindeIsen med formlen II, men et foretrukket molforhold er fra ekvimolære 10 mængder til et forhold på 1:5:10 [(II):halogenerings-middel:tertiær amin], og et specielt foretrukket molforhold er 1:1-2:2.
Det resulterende intermediære iminohalogenid isoleres sædvanligvis ikke, men opløsningen, som inde- 15 holder det, anvendes af effektivitetshensyn direkte i næste trin til dannelse af den tilsvarende iminoether 2 2 med formlen III, hvori Z betegner OR , og R har den ovenfor angivne betydning. Omdannelsen af iminohalogen- idet til iminoether udføres ved tilsætning af mindst 2 20 en ekvimolær mængde af en primær alkohol, R OH, ved en temperatur på fra - 0 -40°C. Iminoetheren dannes hurtigt under disse betingelser, f.eks. i løbet af fra ca. 10 minutter til 6 timer. Den resulterende opløsning af intermediær iminoether bringes i kontakt med 25 vand, mens reaktionsblandingen omrøres i yderligere en time eller mindre ved en temperatur på fra -40 -0°C.
Det resulterende 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-β-β-aminopenicillanat isoleres derefter ved for fag-30 manden sædvanlige fremgangsmåder. F.eks. koncentreres reaktionsblandingen, resten vaskes med natriumbi-carbonatopløsning til neutralisering af tilbageværende syrer og ekstraheres med et med vand ublandbart opløsningsmiddel, fra hvilket den ønskede 6-aminoforbind-35 else med formlen I opnås ved indampning af den tørrede ekstrakt.
Alternativt kan reaktionsblandingen indeholdende 6-aminoforbindelsen med formlen I acyleres før isolering 6
DK 163515B
og rensning af produktet. F.eks. kan reaktionsblandingen efter hydrolysetrinnet acyleres med D(-)-2-phenylglycyl-chlorid-hydrochlorid eller D (-)-2-(4-hydroxyphenyl)-glyoylchlorid-hydrochlorid ved kendte fremgangsmåder til 5 dannelse af de tilsvarende 6-acyl-forbindelser med formlen V, som er nyttige antibakterielle midler.
Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler. Kernemagnetiske resonansspektre (NMR) blev målt i deuteriseret chloroform 10 (CDCl^) eller deuteriseret dimethylsulfoxid (DMS0-dg),og peak-stillinger er angivet i dele pr. million regnet fra tetramethylsilan. Der anvendes følgende forkortelser for peak-former: bs, bred singlet? s, singlet; d, dublet? t, triplet? g, kvartet; m, multiplet.
15
Eksempel 1 I,l-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(2-phenylacetamido)-penicillanat.
Til en flammetørret/ magnetisk omrørt kolbe 20 under nitrogen sættes 0,7 g (2,48 mmol) chlormethyl-penicillanat-l,l-dioxid og 2 ml dimethylsulfoxid.
Efter omrøring til opløsning af blandingen tilsættes 972 mg (2,73 mmol) natrium-6-phenylacetamidopeni-cillanat opløst i 2,5 ml dimethylsulfoxid og derefter 25 41 mg (0,25 mmol) kaliumiodid. Den resulterende blanding omrøres natten over ved stuetemperatur, hvorefter der tilsættes 30 ml kold ethylacetat, og blandingen vaskes med koldt saltvand (3 x 30 ml) og koldt vand (1 x 30 ml). De kombinerede vandige lag vaskes til-30 bage med kold ethylacetat (30 ml) og de kombinerede organiske lag tørres (Na2SO^). Efter afdampning af opløsningsmidlet i vakuum opnås 1,29 g produkt i form af et hårdt gyldentbrunt skum. En prøve på 1 g af skummet renses ved søjlechromatografi på 10 g silicagel ved 35 eluering med ethylacetat/hexan, 1:1. Fraktioner som indeholdt produkt, blev kombineret og inddampet i vakuum til opnåelse af 370 mg af titelforbindelsen.
7
DK 163515 B
1H-NMR (CDClj) ppm (delta): 1,4-1,48 (m), 1,62 (s), 3,45 (d), 3,65 (s), 4,45 (s), 4,65 (t), 5,3-5,8 (m), 5,9 (s), 6,3 (d) og 7,4 (s).
Infrarødt spektrum (KBr) : 1783 cm-"*·.
5
Eksempel 2 1,l-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(2-phenylacetamido) penicillanat.
A. Chlormethyl-6-(2-phenylacetamido)penicillanat.
10 Til 10 g (0,028 mol) natrium-6-(2-phenylacet amido) penicillanat sættes 100 ml vand, 200 ml methylen-chlorid og 10,092 g (0,0309 mol) 85% tetrabutyl-ammoniumchlorid, hvorefter blandingen omrøres ved stuetemperatur i en halv time og udhældes i en skille-15 tragt. Lagene adskilles, det vandige lag ekstraheres to gange med methylenchlorid, og de kombinerede organiske lag tørres (Na2S04) og koncentreres i vakuum til opnåelse af 16,6 g af et blødt gyldentbrunt fast stof. Til dette sættes 50 ml chloriodmethan, og 20 blandingen omrøres under nitrogenatmosfære natten over.
Den resulterende uklare opløsning koncentreres i vakuum til en olie. Olien opløses i 150 ml ethyl-acetat, vaskes efter hinanden med vand (5 x 80 ml), normal svovlsyre (3 x 50 ml), 5% natriumbicarbonat-25 opløsning (3 x 50 ml), saltvand (2 x 80 ml) og tørres (Na2S0^). Ved afdampning af opløsningsmidlet i vakuum opnås 11 g af et hårdt skum. Resten optages i 7 ml ethylacetat, der tilsættes 3 ml hexan, og opløsningen anbringes på en søjle af silicagel og elueres med 30 1:1 ethylacetat/hexan. Der blev opsamlet 15 fraktioner på hver 50 ml. Fraktionerne 8-12 kombineres og koncentreres i vakuum til en gul olie, ud fra hvilken der under højvakuum opnås 5,3 g grå/hvidt skum (49,5%); 35 1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,50 (s, 6H), 3,60 (s, 2H), 4,42 (s, IH), 5,50 til 5,92 (m, 4H), 6,45 (bs, IH)), 7,35 (s, 5H).
B. Under nitrogenatmosfære sættes til 383 mg (1 mmol) 8
DK 163515 B
chlormethyl-6-(2-phenylacetamido)penicillanat i 4 ml acetone 33 mg (0,2 mmol) kaliumiodid. Til denne blanding sættes en opløsning af 475 mg (1 mmol) tetra-butylammoniumpenicillanat-l,l-dioxid i 4 ml acetone.
5 Reaktionsblandingen, som først er en gul opløsning, ændrer farve til uklar lyserød og derefter igen gradvis til gul. Efter omrøring i ca. 1 time, koncentreres reaktionsblandingen til tørhed i vakuum, til opnåelse af 0,82 g skum. Eette optages i ethylacetat der tilsættes 10 2 g silicagel, og blandingen inddampes til tørhed i vakuum. Det tilbageværende faste stof anbringes på en søjle af silicagel (8 g), der elueres med 1:1 ethyl-acetat/hexan, og fraktionerne 7-12 kombineres. Ved afdampning af opløsningsmidlet i vakuum opnås 260 mg 15 (45%) af titelforbindelsen. Det infrarøde spektrum (KBr) var identisk med spekteret af produktet ifølge eksempel 1.
Eksempel 3 20 1,l-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(2-phenoxyacetamido)- penicillanat.
En blanding af 1,4 g kalium-6-(2-phenoxy-acetamido)penicillanat, 845 mg chlormethylpenicillanat- 1,1-dioxid, 20 ml dimethylsulfoxid og nogle få mg 25 natriumiodid blev omrørt ved ca. 25°C natten over.
Blandingen blev udhældt i 140 ml isvand, og pH blev indstillet til 8,5. Det resulterende vandige system blev ekstraheret med ethylacetat, og ekstrakterne blev kombineret, vasket med vand, tørret (Na2S04) og 30 inddampet i vakuum. Herved blev opnået 660 mg råmateriale ► Råmaterialet blev chromatograferet på silicagel ved anvendelse af en l:l-blaniing af ethylacetat og hexan som elueringsmiddel, og herved blev opnået 230 mg af 35 titelforbindelsen (13% udbytte). IR-spekteret (KBr-tablet) viste en absorption ved 1786 cm \ NMR-spekteret (CDCl^) viste absorptioner ved 7,4 (s), 5,85 (s), 5,45 (s), 5,05 (s), 4,6 (t) , 4,43 (s), 4,4
DK 163515B
9 (s), 3,45 (d), 1,62 (s), 1,48 (s), 1,44 (s) og 1,4 (s) ppm.
Eksempel 4 5 1,l-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-3-aminopenicillanat.
Til en flammetørret kolbe sættes 1,859 g (3,27 mmol) 1,l-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(2-phenyl-acetamido)penicillanat og 10 ml methylenchlorid.
Den resulterende opløsning afkøles til -30°C, der til-10 sættes 0,529 ml (6,54 mmol) pyridin og 1,362 g (6,54 mmol) phosphorpentachlorid, og blandingen omrøres ved -3Q°C i 1 time, hvorefter den omrøres i et isbad i 40 minutter. Den resulterende klare gule opløsning afkøles til -30°C, der tilsættes langsomt methanol 15 (16 ml), og den resulterende blanding omrøres ved denne temperatur i 30 minutter til opnåelse af en opløsning af iminoether. Til opløsningen af iminoether sættes derefter 9 ml vand, og den resulterende blanding koncenteres i vakuum. Koncentrat-20 et udhældes i kold 5% vandig natriumbicarbonatopløsning og ekstraheres med methylenchlorid. De kombinerede organiske lag vaskes med koldt saltvand (5 x 25 ml), tørres (MgS04) , og opløsningsmidlet af dampes til opnåelse af en tynd olie. Olien sættes langsomt til 25 kold ethylether (75 ml) , og der omrøres koldt under nitrogen i 20 minutter. Det resulterende farveløse bundfald opsamles ved filtrering og tørres under høj vakuum til opnåelse af 552 mg af titel-aminen.
1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,33 (s, 3H), 1,49 (s, 30 3H), 1,45 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 3,4-3,7 (m, 2H), 4,33 (s, IH), 4,57 (m, 2H), 5,16 (g, IH), 5,40 (d, IH), 5,86 (s, 2H).
Når den ovennævnte fremgangsmåde gentages, idet der gås ud fra 1,l-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-35 (2-phenoxy-acetamido)penicillanat, hvis fremstilling er beskrevet i eksempel 3, i stedet for det tilsvarende 6-(2-phenylacetamido)-penicillanat-derivat, opnås i det væsentlige samme resultater. Ligeledes opnås titel 10
DK 163515 B
forbindelsen på lignende måde ved anvendelse afen hvilken som helst af følgende vandfrie alkoholer i stedet for methanol ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde: ethanol, n-propanol, isopropanol/ isobutanol, n-butanol.
5 Titelforbindelsen opnås på lignende måde ved an vendelse af chloroform/ acetone/ methylenchlorid eller blandinger deraf som opløsningermidler ved de ovennævnte fremgangsmåder.
10 Eksempel 5 1,l-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-[D-(2-amino-2-phenyl-acetamido)]penicillanat-hydrochlorid.
A. Til en flammetørret kolbe sættes 1,895 g (3,27 mmol) 1,1-dioxopenicillanoyloxymethy1-6-(2-phenyl- 15 acetamido)penicillanat og 10 ml methylenchlorid.
Blandingen omrøres under nitrogen,afkøles til -35°C (tøris/acetone)/ der tilsættes 0,9 ml (7,03 mmol) N,N-dimethylanilin og 0,75 g (3,6 mmol) phosphorpenta-chlorid, og blandingen omrøres ved -35 til -30°C, indtil 20 alt materiale er opløst (ca. 35 minutter). Til den resulterende klare gule opløsning sættes 1,14 ml (28,1 mmol) methanol, og blandingen omrøres ved -22 til -20°C i 15 minutter til opnåelse af iminoetheren.
Til denne sættes 0,2 ml vand, og omrøringen 25 fortsættes ved samme temperatur i yderligere 15 minutter.
B. Den resulterende blanding, indeholdende 1,1-dioxopenicillanoyloxymethy l-6-3-aminopenicillanat, afkøles til -35°C, og der tilsættes 1,83 g (14,3 mmol) Ν,Ν-dimethylanilin og derefter 0,75 g (3,46 mmol) D(-)- 30 . 2-phenylglycylchlorid-hydrochlorid. Den resulterende tykke opslæmning omrøres i 30 minutter ved -20°C og udhældes derefter i en 20°C varm opløsning af 0,240 g natriumbicarbonat i 10 ml vand. Efter omrøring i 10 minutter overføres blandingen til en skilletragt, 35 lagene adskilles, og det vandige lag ekstraheres med 3 x 20 ml methylenchlorid. De organiske lag kombineres, vaskes med saltvand og tørres over vandfrit natrium- 11
DK 163515 B
sulfat. Opløsningsmidlet afdampes til opnåelse af en gul gummiagtig olie. Olien optages i methylenchlorid (50 ml), og der tilsættes langsomt hexan (ca. 100 ml) til udfældning af et klæbrigt fast stof. Opløsnings-5 midlet dekanteres, og det faste stof tørres i vakuum til opnåelse af 1,37 g (66%) fast skum. Det faste stof tritureres med ethylether (2 x 30 ml) , opløsningsmidlet fradekanteres, og det resulterende faste stof optages i 25 ml methylenchlorid. Opløsningen afkøles i et 10 bad af tøris/acetone, og der tilsættes langsomt hexan (30 ml). Blandingen omrøres i 10 minutter og filtreres under nitrogen, og det faste produkt tørres i vakuum til opnåelse af 1,19 g (57%) af titelforbindelsen i form af et lysegult fast stof, smeltepunkt 164-170°C 15 (sønderdeling).
NMR-spekteret af produktet (i DMSO-dg) viste absorptioner ved 9,4 (d, IH), 9,0 (bred s, 2H) , 7,4 (m, 5H), 5,8 (s, 2H), 5,4 (m, 2H), 5,1 (bred s, 2H), 4,5 (s, IH), 4,4 (s, IH), 3,6 (m, IH), 3,3 (m, 20 IH), 1,4 (s, 3H) og 1,3 (s, 6H)ppm ud fra tetramethyl- silan. IR-spekteret af produktet (KBr-tablet) viste absorptioner ved 3400, 2950, 1790, 1690, 1320 og -1 13 990 cm . Det C proton dekoblede NMR-spektrum af produktet (i DMSO-dg) viste absorptioner ved 25 172,406. 171,931, 167,563, 166,131, 165,749, 133,622, 129,649, 129,015, 128,546, 127,873, 81,0634, 69,7087, 67,1798, 63,9624, 62,2723, 60,6689, 58,6824, 54,8879, 37,6945, 30,1372, 26,4151, 19,6717, 17,7702 ud fra tetramethylsilan.
30 C. Ved anvendelse af 1,1-dioxopenicillanoyloxy-methyl-6- (2-phenoxyacetamido)penicillanat som udgangsmaterialeved fremgangsmåden ifølge afsnit A ovenfor opnås ligeledes l,l-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-p-aminopenicillanat. Acylering af dette ved fremgangs-35 måden ifølge afnit B ovenfor giver ligeledes titelforbindelsen
DK 163515 B
12
Eksempel 6 l,l-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-[D-(2-amino-2-phenylacetamido) ]penicillanat-hydrochlorid.
Til 0,055 ml ethylchlorformat og 1 dråbe af 5 N-methylmorpholin i 5 ml acetone ved -15°C, blev' der i en portion sat 164 mg kalium-N-(l-methyl-2-methoxy-carbonylvinyl)-D-2-amino-2-phenylacetat. Omrøring blev fortsat i 30 minutter ved -20°C til -5°C, hvorefter blandingen blev genafkølet til-20°C. Til denne 10 reaktionsblanding blev sat en opløsning af 353 mg (0,76 mmol)-1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-amino-penicillanat i 10 ml chloroform. Den resulterende blanding blev omrørt ved -20° i 15 minutter, hvorefter den blev henstillet til opvarmning til stuetemperatur.
15 Der blev tilsat et overskud af chloroform og vand, og lagene blev adskilt. Det organiske lag blev vasket med vand ved pH 8,5 og derefter med mættet natrium-chloridopløsning, hvorefter det blev tørret (Na2SO^) og inddampet i vakuum. Resten blev opløst i en 20 blanding af 3 ml tetrahydrofuran og 2 ml vand, og pH-værdien blev indstillet til 1,5 ved 0°C. Blandingen blev opbevaret ved 0°C i 30 minutter, hvorefter der blev tilsat et overskud af 1:1 ethylacetat-diethyl-ether og 5 ml vand. Lagene blev adskilt, og det vandige 25 lag blev vasket 2 gange med diethylether. Den vandige opløsning blev derefter lyofiliseret til opnåelse af 100 mg af titelforbindelsen.
NMR-spekteret af produktet (DMS0-d,/D„0) viste o 2 absorptioner ved 7,48 (m, 5H), 5,9 (m, 2H), 5,47 30 (m, 2H), 5,05 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 1,45 (m, 6H) og 1,36 (m, 6H) ppm ud fra tetramethyl-silan som intern standard. IR-spekteret (KBr-tablet) viste absorptioner ved 1800-1735 og 1685 cm”·*·.
DK 163515 B
13
Eksempel 7 1,l-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-[D-(2-amino-2-p-hydroxyphenylacetamido)]penicillanat-hydrochlorid.
Til en opløsning af 341 mg (0,629 mmol) tetra-5 butylammonium-D- [ 2- (1 -methyl -2-methoxycarbonylvi'ny 1-amino)-2-p-hydroxyphenyl]acetat i 5,0 ml acetone blev under nitrogenatmosfære sat en dråbe N-methylmorpholin, blandingen blev afkølet til -20°C, og efter omrøring i 5 minutter ved denne temperatur tilsættes 0,060 ml 10 (0,628 mmol) ethylchlorformat. Omrøring fortsættes i 10 minutter, og der tilsættes en methylenchloridopløsning af 276 mg (0,598 mmol) 1,1-dioxopenicillanoyl-oxymethyl-6-|3-aminopenicillanat (fremstilling beskrevet i eksempel 4) ved -30°C. Blandingen omrøres, 15 mens den er henstillet til opvarming til stuetemperatur. Opløsningsmidlerne afdampes i vakuum, og resten optages i en blanding af ethylacetat og vand (pH 6,8). Den vandige fase ekstraheres med ethylacetat, og de-kombinerede organiske lag vaskes med saltvand og tørres 20 (Na2SO^). Ved afdampning af opløsningsmidlet i vakuum opnås 375 mg (96%) råprodukt. Råproduktet optages i acetone (10 ml), der tilsættes 4 ml vand, og blandingen indstilles til pH 1,6. Acetonen afdampes, resten vaskes to gange med ethylether, og det vandige lag 25 frysetørres til opnåelse af 250 mg (64%) renset produkt. ^H-NMR (DMSO-dg) ppm (delta): 1,38-1,50 (m, 12H) , 3,47 (m, 2H), 4,33 (s, IH), 4,5 (s, IH), 4,97 (s, IH), 5,07 (m, IH), 5,5 (m, 2H), 5,92 (m, 2H), 7,08 (m, 4H). Infrarød (KBr): β-lactam peak ved 1780 cm 30
Præparation A
Chlormethyl-penicillanat-1,1-dioxid.
En blanding af 4,66 g penicillansyre-1,1-dioxid, 50 ml dichlormethan og 35 ml vand blev be-35 handlet med en tilstrækkelig mængde tetrabutylammonium-hydroxid (40% i vand) til opnåelse af en pH-værdi på 6,0. Dichlormethanlaget blev fraskilt, og den vandige fase blev ekstraheret med frisk dichlormethan
DK 163515B
14 (2 x 50 ml). De organiske lag blev kombineret, tørret over natriumsulfat og koncentreret til opnåelse af 10,1 g af tetrabutylammoniumsaltet af penicillansyre- 1.1- dioxid.
5 Det ovennævnte tetrabutylammoniumpenicillånat- 1.1- dioxid blev sat til 50 ml chloriodmethan, og reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen blev koncentreret til det halve volumen i vakuum og chromatograferet på 10 200 g silicagel ved anvendelse af ethylacetat/hexan som elueringsmiddel, idet der blev udtaget fraktioner på 12 ml hvert halve minut. Fraktionerne 41-73 blev kombineret og koncentreret til tørhed til opnåelse af 3,2 g af titelforbindelsen.
15 NMR-spekteret (CDCl^) viste absorptioner ved 1.5 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 3,42 (d, 2H), 4,38 (s, IH), 4.6 (t, IH) og 5,7 (dd, 2H) ppm.
Præparation B
2 0 Tetrabutylammonium-D- [ 2- (1-methy 1-2-methoxycarbonyl-vinylamino)-2-(4-hydroxyphenyl)acetat.
Til 300 ml dichlormethan sættes 30 g 4-hydroxy-phenylglycin og 50 ml vand. Hertil sættes 40% vandig tetrabutylammoniumhydroxid til,indstilling af blandingens 25 pH-værdi til 8,5. Blandingen henstilles "til adskillelser det øvre lag fjernes, mættes med natriumsulfat, ekstra-heres med dichlormethan, og de kombinerede organiske lag tørres (Na2SC>4) og inddampes i vakuum. Den tilbageværende tetrabutylammonium-4-hydroxyphenylglycin 30 sættes til 150 ml methylacetoacetat, og blandingen opvarmes til ca. 65°C i 10 minutter. Titelforbindelsen opnås efter afkøling. Den opsamles ved filtrering vaskes med ethylether og lufttørres.

Claims (5)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen °2 5 cv^i—i "o i (5^ N '''COCH0OC 0 o 10 kendetegnet ved, at den omfatter følgende trin: (a) at man bringer en forbindelse med formlen |2 i “VI- 15 Λ-( II (5^ N '''COCH-OC n *> m o o hvori R^ betegner CgH^C^ eller CgH^OC^ i kontakt 20 med et halogeneringsmiddel under vandfrie betingelser i nærværelse af et ved reaktionen indifferent organisk opløsningsmiddel og en ækvimolær mængde af en tertiær amin ved en temperatur på fra -40 til 0°C til dannelse af et iminohalogenid; 25 (b) at man bringer det nævnte iminohalogenid i 2 kontakt med en primær alkohol med formlen R OH, hvori 2 R betegner alkyl med fra 1-4 carbonatomer, ved en temperatur på fra -40 til 0°C til dannelse af en iminoether; 50 (c) at man bringer den nævnte iminoether i kontakt med vand ved en temperatur på fra -4o til 0°C.
2. Fremgangsmåde ifølge krav ^kendetegnet ved, at R1 betegner CgHgC^, at det nævnte halogeneringsmiddel er phosphorpentachlorid, og 55 at den nævnte teriære amin er pyridin eller N,N-dimethylanilin.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at temperaturen i trin (a)-(c) er fra ca. -40 til -20°C. 16 DK 163515 B
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at opløsningsmidlet er dichlormethan.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kende- 2 t e g n -e t ved, at R betegner methyl.
DK497483A 1982-11-01 1983-10-31 Fremgangsmaade til fremstilling af 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-beta-aminopenicillanat DK163515C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/438,228 US4530792A (en) 1982-11-01 1982-11-01 Process and intermediates for preparation of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-beta-aminopenicillanate
US43822882 1982-11-01

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK497483D0 DK497483D0 (da) 1983-10-31
DK497483A DK497483A (da) 1984-05-02
DK163515B true DK163515B (da) 1992-03-09
DK163515C DK163515C (da) 1992-08-24

Family

ID=23739781

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK497483A DK163515C (da) 1982-11-01 1983-10-31 Fremgangsmaade til fremstilling af 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-beta-aminopenicillanat

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4530792A (da)
EP (1) EP0108545B1 (da)
JP (1) JPS5998090A (da)
KR (1) KR860001494B1 (da)
AT (1) ATE24322T1 (da)
AU (1) AU541962B2 (da)
CA (1) CA1204736A (da)
CS (1) CS235986B2 (da)
DD (1) DD213926A5 (da)
DE (1) DE3368417D1 (da)
DK (1) DK163515C (da)
EG (1) EG15987A (da)
ES (1) ES8602014A1 (da)
FI (1) FI76576C (da)
GR (1) GR78943B (da)
GT (1) GT198303898A (da)
HU (1) HU189769B (da)
IE (1) IE56179B1 (da)
IL (1) IL70095A (da)
NZ (1) NZ206108A (da)
PH (1) PH19573A (da)
PL (1) PL142735B1 (da)
PT (1) PT77580B (da)
YU (1) YU43989B (da)
ZA (1) ZA838091B (da)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01139584A (ja) * 1987-11-25 1989-06-01 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ペニシラン酸化合物の製造法
GB2231049A (en) * 1989-04-14 1990-11-07 Yoshitomi Pharmaceutical Method for producing diester compounds
EP0524959B1 (en) * 1990-04-13 1994-07-20 Pfizer Inc. Process for sultamicillin intermediate

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3896110A (en) * 1971-10-04 1975-07-22 American Home Prod Process for preparation of 6-aminopenicillanic acid
GB1382736A (en) * 1971-11-16 1975-02-05 Yamanouchi Pharma Co Ltd Process of producing semi-synthetic penicillin
FR2275460A1 (fr) * 1974-06-20 1976-01-16 Schmoller & Bompard Procede pour la preparation de l'acide 6-aminopenicillanique
US4234579A (en) * 1977-06-07 1980-11-18 Pfizer Inc. Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors
IE49881B1 (en) * 1979-02-13 1986-01-08 Leo Pharm Prod Ltd B-lactam intermediates
US4244951A (en) * 1979-05-16 1981-01-13 Pfizer Inc. Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide
US4364957A (en) * 1979-09-26 1982-12-21 Pfizer Inc. Bis-esters of alkanediols as antibacterial agents
US4376076A (en) * 1981-03-23 1983-03-08 Pfizer Inc. Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide
US4359472A (en) * 1981-12-22 1982-11-16 Pfizer Inc. Bis-hydroxymethyl carbonate bridged antibacterial agents
US4375434A (en) * 1982-06-21 1983-03-01 Pfizer Inc. Process for 6'-amino-penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide

Also Published As

Publication number Publication date
YU216283A (en) 1986-02-28
IL70095A (en) 1988-03-31
CS235986B2 (en) 1985-05-15
HU189769B (en) 1986-07-28
DK497483A (da) 1984-05-02
EP0108545B1 (en) 1986-12-17
FI833961L (fi) 1984-05-02
PT77580A (en) 1983-11-01
JPS5998090A (ja) 1984-06-06
ATE24322T1 (de) 1987-01-15
FI76576C (fi) 1988-11-10
IE56179B1 (en) 1991-05-08
PT77580B (en) 1986-05-27
ZA838091B (en) 1985-06-26
FI833961A0 (fi) 1983-10-28
ES526942A0 (es) 1985-11-01
PL142735B1 (en) 1987-11-30
PH19573A (en) 1986-05-21
AU541962B2 (en) 1985-01-31
CA1204736A (en) 1986-05-20
YU43989B (en) 1990-02-28
AU2082183A (en) 1984-05-10
GR78943B (da) 1984-10-02
GT198303898A (es) 1985-04-20
PL244352A1 (en) 1985-02-27
DD213926A5 (de) 1984-09-26
US4530792A (en) 1985-07-23
EG15987A (en) 1989-03-30
DK497483D0 (da) 1983-10-31
NZ206108A (en) 1986-06-11
IL70095A0 (en) 1984-01-31
KR840007009A (ko) 1984-12-04
ES8602014A1 (es) 1985-11-01
DE3368417D1 (en) 1987-01-29
FI76576B (fi) 1988-07-29
IE832539L (en) 1984-05-01
KR860001494B1 (ko) 1986-09-27
DK163515C (da) 1992-08-24
JPH0329796B2 (da) 1991-04-25
EP0108545A1 (en) 1984-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1303029A3 (ru) Способ получени производных цефалоспорина
FI74019C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 7 -acylamino-3-substitueradmetyl-3-cefem-4-karboxylsyraderivat.
KR910004331B1 (ko) 세펨화합물의 제조방법
DK163515B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-beta-aminopenicillanat
SU546282A3 (ru) Способ получени 7- -амино-7 метокси-цефалоспориновых эфиров
US5639877A (en) Intermediates in the synthesis of cephalosporins
US3951954A (en) Novel oxofuryl ester derivatives of penicillin and cephalosporin
US4252973A (en) Process for chemically removing the acyl sidechain from cephalosporins and penicillins
US3931161A (en) Cephalosporin derivatives
US4066664A (en) Intermediates for preparing α-carboxy-α-(3-thienyl)penicillin and cephalosporin derivatives
NO164598B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av klormetylestere av penicillansyrer.
US3941779A (en) Method for producing 2-(substituted thio)-3-cephem derivatives
US4118563A (en) Production of 7-(2-aminomethylphenylacetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid
US4959495A (en) Process for the preparation of intermediates used to produce aminothiazoloximino cephalosporins
US3998816A (en) 7-[5-N-(n-Butoxyethoxy carbonyl and 2-chloroethoxy carbonyl)-amino] cephalosporins C
US3971780A (en) Thio-β-lactam cephalosporins
SE505050C2 (sv) Process för framställning av cephemderivat
US4356122A (en) 6-Perhaloalkylsulfonyloxy-penicillanic acids and derivatives thereof
IE42191B1 (en) 7-methoxycephalosporin compounds
US4129731A (en) Process for converting 3-methylene cephalosporins to 3-heterothiomethyl cephalosporins
US4039537A (en) Thio-β-lactam cephalosporins
US5066799A (en) Intermediates for the preparation of aminothiazoloximino cephalosporins
US4018761A (en) Thio-β-lactam cephalosporins
SU410590A3 (da)
CA1157850A (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF .beta.-LACTAM ANTIBIOTICS

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired