CS235986B2 - Method of 1,1-dioxopenicilanoyloxy-methyl-6-beta-amino- penicilanate production - Google Patents

Method of 1,1-dioxopenicilanoyloxy-methyl-6-beta-amino- penicilanate production Download PDF

Info

Publication number
CS235986B2
CS235986B2 CS838030A CS803083A CS235986B2 CS 235986 B2 CS235986 B2 CS 235986B2 CS 838030 A CS838030 A CS 838030A CS 803083 A CS803083 A CS 803083A CS 235986 B2 CS235986 B2 CS 235986B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
mixture
formula
solution
temperature
vacuo
Prior art date
Application number
CS838030A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul D Weeks
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS235986B2 publication Critical patent/CS235986B2/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/28Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with modified 2-carboxyl group
    • C07D499/32Esters
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Cultivation Of Plants (AREA)

Description

Zvláiť výhodnými terciárními aminy pro práci způsobem podle vynálezu jsou pyridin a N,N-ddmmttylanilin.
Zvlášt vhodným zty-tkem ve významu sobolu r2 je mm tulová skupina.
Sloučeninami vyráběnými způsobem podle vynálezu jsou deriváty penicllsrnové kyseliny ' odpovíddjící strukturnímu vzorci
V derivátech kyseliny naznačuje přerušovaná vazba (lilii) substltuentu na bl-cykLlcké jádro, že tento substituent se nachází pod rovinou tohoto jádra. Takovýto substituent se označuje jako substituent majjcí α-koinfiguraci. Naproti tomu zesílená vazba ( —β ) substltuentu na bicyldické jádro znamená, že tento substituent se nachází nad rovinou jádra a tato jeho poloha se označuje jako β-koorfigurace. Vazba substltuentu na bicykllcké jádro, provedená normminí plnou čarou (---) znmená, že tenoo substituent může být jak v «-konfiguraci tak v β-lkonfiguraci
Reakce výchozí látky obecného vzorce II, jak je definována výše, s halogenačním či·—/. nldlem se provádí v přítomiooti inertního rozpouštědla a terciárního·aminu. Jako ilustrativní příklady vhodných rozpouštědel lze uvést chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan a tetraOylrofuгtn. Zvlášť výhodnými rozpouštědly jsou chloroform & dichlormethan.
I když uspokojivé výsledky posktuje široká paleta alifaticlých, aromatických a ariOLkylových terciárních aminů, jako jsou například · pyridin, ^1®10ι1&ο1ο, ethyL-Hisopropylamin, Ν,Ν-11οθΜίο1ι&011ο> Ν,Κ-11β^1&ι011ο, pikolin, N-Imtthl.movffOio apod. jsou nicméně zvlášť výhodnými· terciárními aminy κιΊ.11ο.& Ν,Ν-11οο11ο1ι&0.11ο.
Výhodné teplotní rozmezí pro první reakění stupeň způsobu podle vynálezu se pohybuje zhruba od -70 do 20 °C, zejména pak zhruba od -40 do -20 °C.
Postupuje se obecně tak, že se roztok sloučeniny obecného’vzorce II v inertním rozp^x^u^itědle ochladí na teplotu ve · shora uvedeném výhodném teplotním rozmezí a k roztoku se přidá terciární amin a halogen^ní činidlo. I když tato reakční činidla je možno používat v širokém rozmezí mooárních poměrů vzhledem k výchozí látce obecného vzorce II, pohybuje se výhodný ^c^oií^i^zí poměr od ekvImoHrního množtví do poměru 1:5:10 [sloučenina obecného vzorce II : talogenašní činelo : tor^^ní aminn, přemž zvl^ť výhodný je ^11го1 poměr 1:1-2:2.
VVsledný iot®rmediároí iminohalogenid se obecně osízo^í®, ale pohooinnji a účinněji se postupuje tak, že se roztok obsa^ujcí tento mmziprodukt přímo používá v následujícím reakčním stupni k přípravě vdpovídatícího iminoetheru. Konverze 1minohítlvgeo1du na iminoether se provádí tak, že se k iminohalogenidu přidá při teplotě od -70 do 0 °C alespoň eMmolární mio^UÍ p^márníto alkoholu o^cného vzorce R^OH. Za těchto podmínek irninoether vznikne v krátké době, například zhruba ' za 10 minut až 6 hodin. K vznIkUému roztoku 1ntermβdilrní0o iminoetheru se pak · přidá voda a reakční směs se další hodinu (nebo kratší dobu) míchá při teplotě od -70 do 0 °C.
Výsledný 1,1-livxvpenic1ll^olVlΊoxlmetlhУL-6β-aminooen01ilanát se izoluje standardními metodami známými v daném oboru. Tak například se postupuje tak, že se reakční směs zahust, odparek se promne roztokem hldroge|luU0iδittnu · sodného k odstranění zbytku kyseliny neutralizací a pak se extrahuje rozpouštědlem nemísitenným s vodou. Z vysušeného extraktu se pak odpaří rozpouutědlo, čímž se získá Sldtol 6-aminosloučenina vzorce I.
Alternativně je možno reakční směs obsahující 6-aminosloučeninu vzorce I acylovat před izolací a čištěním produktu. Tak například je možno reakční směs po hydrolýze acylovat hydrochloridem D-(-)-2-fenylglycylchloridu nebo hydrochloridem D(-)-2-(4-hydroxyfenyl)glycylchloridu za použití o sobě známých metod, a získat tak odpovídající 6-acylderiváty odpovídající 6-acylderiváty odpovídající vzorci V, které jsou užitečné jako antibakteriální činidla.
Vynález ilustrují následující příklady a přípravy, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. NMR spektra byla měřena v deutегоváném chloroformu (CDCl^) nebo v deuterovaném dimethylsulfoxidu (DMSO-d^), přičemž polohy signálů se uvádějí v hodnotách ppm oproti tetramethylsílánu jako vnitřnímu standardu. Tvar signálů se označuje následujícími zkratkami:
šs = široký singlet s = singlet d - dublet t = triplet q = kvartet m - multiplet
Příklad 1
1,1 -dioxopanicilanoyloxymethyl-6-( 2-fenylacetamido)pěnicilanát
Do baňky vysušené nad plamenem, opatřené magnetickým míchadlem, se pod dusíkem vnese 0,7 g (2,48 mmol) 1,1-dioxidu chloru·thylpenicilanátu a 2 ml dimethylsulfoxidu. Směs se za míchání rozpustí, přidá se к ní nejprve roztok 972 mg (2,73 mmol) natrium-6-fenyXасеtgmidopěnicilanátu ve 2,5 ml dimethylsulfoxidu a pak 41 mg (,025 mmol) jodidu draselného. Výsledná směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak ее к ní přidá 30 ml studeného ethylacetátu a výsledná směs se promyje nejprve třikrát vždy 30 ml studeného roztoku chloridu sodného a pak jednou 30 ml studené vody. Spojené vodné vraty se promyjí 30 ml studeného ethylacetátu a spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 1,29 g žádaného produktu ve formě tvrdé červenožlutě zbarvené pěny. Jednogramový vzorek tohoto pěnovítého produktu se vyčistí ehromatografií na sloupci 10 g silikagelu za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 370 mg sloučeniny uvedené v názvu.
1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
1,4 až 1,48 (m), 1,62 (s), 3,45 (d), 3,65 (s), 4,45 (a), 4,65 (t), 5,3 až 5,8 (иЩ 5,9 (a), 6,3 (d) a 7,4 (s). iC (KBr-technik.): 1 783 ca’.
P ř i k.l a d 2
1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-6-(2-fenylacetamido)pěnicilanát
A. Chlormethyl-6-(2-fenylacetamido)pěnicilanát
К 10 g (0,028 mol) natrium-6-(2fenylacetamido) pěnic i laná tu se přidá 100 ml vody, 200 ml methylenchloridu a 10,092 g (0,0309 mol) 85 % tetrabutylamoniumchloridu, směs ее 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se vneee do dělicí nálevky· Vrstvy se oddělí, vodná vrstva se dvakrát extrahuje methylenchloridem, spojená organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu. Získá se 16,6 g měkké, červenohnědé zbarvené pevné látky, к níž se přidá 50 ml chlorjodmethanu. Směs se v dusíkové atmosféře přes noc míchá a vzniklý kalný roztok se zahustí ve vakuu. Olejovitý zbytek ae rozpustí ve 150 ml ethyl acetátu, roztok ее postupně promuje pětkrát vždy 80 ol vody, třikrát vždy 50 ml IN kyseliny sírové, třikrát ,vždy 50 ml 3% roztoku hydrogeenuilčitmu sodného 'a dvakrát ·vždy 80 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síremem sodným a rozpouštědlo se odpitfí ve vakuu. Získá se 11 g tvrdého pánovitého zbytku, který se vyjme 7 ml ethylacetátu. · Po přidání 3 mL hexanu se roztok nanese na sloupec siLLU^ageLu, který se vymývá směsí stejných dílů ethyl-* acetátu a hexanu. Odebere se 15 frakcí o objemu 50 ml. Frakce 8 až 12 se spojí a zahustí so ve vakuu na žlutý olejovitý zbytek, který po vysušení ve vysokém vakuu poskytne 5,3 g špinavé bílé pěaooité látky. Výtěžek produktu činí 49,5 % teorie.
'н-NMR (CDClj, ' hodnoty δ v ppm); 1,50 (s, 6H),3,60 (a, 2H), 4,42 (β, IH), 5,50 až 5,92 (m, 4H), 6,45 (šs, IH), 4,42 (s, IH), 5,50 až 5,92 (m, 4H, 6,45 (šs, IH), 7,35 (s, 5H).
Β. K 383 mg (1 mnol) chlo-meehyll6-(2-fenlleceteoiOo)penicilадátu ve 4 ml acetonu se přidá 33 mg (0,2 mmol) jodidu draselného a k této směsi se přidá roztok 475 mg (1 mmo) tetrebutylemolituι-penicClιe!lát-1,1-dioxidu ve 4 ml acetonu. Reakční směs přejde z původně žlutého roztoku na zakalený růžový roztok a postupně opět na roztok žluté barvy. Zhruba po hodinovém míchání se reakční směs zUiuatí ve vakuu k suchu., čímž se získá 0,82 g pánovitého zbytku, který se vyjme ethylacetáteo. Přidají se 2' g silikagelu, směs se odpiaří ve ' vakuu k suchu a zbytek se nanese na sloupec 8 g silikegeLu, který se pak vymývá směsí stejných důlů ethylacetátu a hexanu. Frakce č. 7 až 12 se spojí a rozpouutědlo se odprfí ve vakuu. Získá se 260 mg (45 %) sloučeniny uvedené v názvu, jejíž infračervené spektrum měřené Юг-technikou je identické se spektrem produktu z příkladu 1.
Příklad 3
1.1- dioxopenicilamoyloxymeehyl-6-(2-fenoxyacetamido)penncilanát ~
Směs 1,4 g kalium-6-(2-fenoxyecetamCo)pеniiClená tu, 845 mg 1,1-OíoxíOu chlormethrlpenicilanátu, 20 ml dine eh^ sulf oxidu a několika oiligmů jodidu sodného se přes noc míchá při teplo cca 25 °C. Výsleoná směs se vylije do 140 ml vody s ledem a hodnota pH se upraví na 8,5. Výsledný vodný systém se extrahuje ethllecetátem, extrakty se spoj, promyi-se vodou a po vysušení síříme o sodným se odpaří ve vakuu. Získá se 660 mg surového materiálu.
Tento surový maateiál se chromaaoégrafuje na silk^agel.u 'za pouužtí směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla, čímž se získá 230 mg (výtěžek 13%) sloučeniiy uvedené v názvu.
ič (Krr-.<cu»nk.a: 1 786 cn-1. ·
NMR (čDčlj, hodnoty δν ppm).: 7,4 (s), 5,85 (s), 5,45 (s), 5,05 (s), 4,6 (t), 4,43 (s), 4,4 (s), 3,45 (d), 1,62 (s), 1,48 (s), 1,44 (·) a, 14 ·(«).
Příklad 4
1.1- dioxopenicieш)oyOo:lmethyl-fβ-eminopenicClenát
Do tonky vysušené nad plamenem se předloží 1,859 g (3,27 mnol) ^^охореШс:^ noyloχlnothyl---(2-fenllecetaoido)penicilадátu a 10 ol methylen chloridu. Výsledný roztok se ochladí na -30 °C, přidá se k němu 0,529 (6,54 °°ol) ^rridinu a 1,362 g (6,54)mm>l) chloridu fosforečného, směs se míchá nejprve 1 hodinu při teplotě -30 °č a pak 40 minut za chlazení v ledu. Výsledný čirý žlutý roztok se ochladí na -30 °č, pomalu se k němu přidá 16 ml oothaiolu a výsledná směs se p^i této teplotě 30 minut míchá, Mmž se získá roztok ioinoetheru obecného'vzorce III, v něož Z znamená oethoxyskupinu. K tonuto roztoku , ioinoetheru se přidá 9 ml vody a výsledná soěs se zahuBti ve vakuu. Odparek se vylije do studeného 5%· vodného roztoku hydrolenuUlLčitenu sodného a extrahuje se mettylenchloridem. Spojené organické vrstvy se proimjí pětkrát vždy 25 ml studeného roztoku chloridu sodného, vysuSX se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpář na řídký olejovitý zbytek, který se pomalu přidá k 75 ml studeného ethyletheru a směs se aa-studená pod dusíkem 20 minut míchá. Vyloučená bezbarvá sraženina se odfiltruje a vysuší se ve vysokém vakuu, čímž se získá 552 mg ' . .aminu uvedeného v názvu.
1H-NMR )CDC13, hodnoty 8 v ppm): Ц‘33 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,45 <s, 3H), 1,58 (s, 3H),
3,4 až 3,7 (m, 2H), 4,33 (s, 1H), 4,57 («, 2H), 5,16 (q, 1H), 5,40 (d, 1H), 5,86 (s, 2H).
OppauU«eli se shora popsaný postup za pouUití 1,1-dioxopenicilaaoylox;methy1-6-(2-feno:xraeetiMddo)peniiClanátu, získaného v příkladu 3, jako výchozího ml¢eiá].ul namísto příslušného 6-(2-f·Iyrlac·la^idl)peiicillntátovéhl derivátu, jsou výsledky v podstatě stejné. Obdobně se při použžtí libovolného ... . z následujících bezvodých alkoholů namísto methanolu při shora popsaných postupech analogie lým způsobem rovněž získá sloučenina uvedená v názvu:
ethaaol, n-propiun»!, iso^ropun)!, is^^ano!, n-butanol.
Rovněž při pouužtí chloroformu, acetonu, met)hy.»Mc)hloridu nebo jejich síísí jako rozpouštědla při shora,. popsaných postupech se analogickým způsobem získá sloučenina uvedená v názvu.
Příkl ad 5 1,1ldiooopenicilιn!)lylooymet]tyl-5l[Ъ-(2-amiio-2-feiylαcetamidl)2
A. Do baňky vysušené nad plamenem se předloží 1,895 g (3,27 mam^ 1,1-dilooppeiiClánoyll:oy^íthyl-l6l2-feiyllcetαíido )penicilliátu a 10 ml metthy-enchloridu. Směs se za míchání pod dusíkem ochladí na -35 °C (chladicí lázeň tvořená pevným oxidem uhličiýým v acetonu), přidá se k ní 0,9 ml (7,03 шшш1Р Ν,Ν-diíethjlaíiliiu a 0,75 g (3,6 шю1Р chloridu fosforečného, a směs se míchá při teplotě -35 až -30 °C až do rozp^těm! všeho í seriálu (zhruba 35 minuu). K výsletoému čirému žlutému roztoku se přidá 1,14 ml (28,1 mami) methuolu a směs se 15 minut míchá při teplotě -22 až -20 °C, čímž se získá iminoether ^p^vía^cí obecnému vzorci III, v němž Z znamená mmthoooyskupinu. Po přidání 0,2 ml vody se při shora uvedené teplotě pokračuje v míchání ještě dalších 15 minut.
B. Výsledná směs obsduhuje! 1,1 “dilOlpenicilιшljl))3(jmítlhj.-6β-αíi_ni0peiiClliát se ochladí na -35 °C, přidá se k nejprve 1,83 g (14,'3 mtadP Ν,Ν-dimt^10^11^ a pak 0,75 g (3,46 mmop hydrochloridu D(-)-2-feiylglycylchllrddu. Výsledná hustá suspenze se 30 minut míchá při teplotě -20 °C, načež se vylije do roztoku 0,240 g hydroge^i^^it^u sodného v 10 ml vody, který má teplotu 20 °C. Po desetiíinulovéí míchání se směs vnese do dělicí nálevky, vrstvy se odddlí a vodná vrstva se extrahuje třikrát vždy 20 ml methys ../ · lenchloridu. Orgenické .. .vrstvy se spo!í, promjí se roztokem chloridu sodného, vysuší se . , bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpi!í. žlutý mazlavý zbytek se vyjme 50 ml míttyj€nchlorddu a k roztoku se pomalu přidává hexan (cca 100 ml), čímž se vysráží mazlavý produkt. Rozppnutědlo se oddekontuje a pevný zbytek se vysuší ve vakuu. - Získá se 1,37 g (66 %P pěno vitého pevného produktu, který se dvakriá-t trituruje vždy se 30 ml ethyletheru. Rozppnutědlo se oddekαniuje, pevný zbytek se vyjme 25 ml íet^hjechllridu, roztok se ochladí v lázni tvořené pevným oxidem uhličitym v acetonu a pomalu se k němu přidá 30 ml hexanu. Směs se 10 minut míchá, pod dusíkem se zfiltruje a pevný produkt se vysuší ve vakuu. Získá se 1,19 g (57 %P sloučeniny uvedené v názvu, ve formě nažloutlé pevné látUj tající za rozladu při 164 až 170 °C. ·
Ί
NMR (DMSO-d6, hodnoty δ v ppm): 9,4 (d, 1H), 9,0 (šs, 2H), 7,4 (m, 5H, 5,8 (s( 2H), 5,4 (o, 2H), 5,1 (šs, 2H), 4,5 (s, 1H), 4,4 (s, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 1,4 (a, 3H) a 1,3 (s, 6H).
IC (KBrtectaika): 3 400, 2 950, 1 Ί90, 1 690, 1 320 a 990 cm-’.
NMR spektrum -produktu, měřené v perdeuterodimetthy.sulfoxidu za použití C* · dťkaplinku obsahuje následující signály (tetrameehylsilan):
172,406, 171,931, 167,563, 166,131, 165,749, 133,622, 129,649, 129,015, 128,546, 127,873, 81,0634, 69,7087, 67,1798, 63,9624, 62,2723, 60,6689, 58,6824, 54,8879, 37,6945, 30,1372, 26,4151 , 19,6717, -17,7702.
C. Př použití 1,1-dioxopenicilamLoyloxymeethrl-6-(2-fenojyacetsmido).ppeiiilanáhu jako výchozí látky při práci postupem podle shora uvedeného odstavce A se analogickým způsobem připraví 1,1-disxopenicilínlsyloχyoothyl-60-aminesρnecУlaeát· Acylací této látky postupem podle shora uvedeného odstavce B se obdobně získá sloučenina uvedená v názvu.
Příklad 6 ' 1 J-dioxopθnecilaeoyloxymethyy.-6-[p-(2-Emieo-2-feeylacetmido)] ^nidlínét-lytooydorl.d
K 0,055 ml ehУyl-cУlorformiátu a 1 kapky N-moetyrlmol-fSinu v 5 ml acetonu se při teplotě -15 °C v jediné vce přidá 164 ° kalijm-N·(1-met]yyl-2-mθtho:£lkaabooylli]e!řl)-D-2-amine-2-feleУlacetáhu. Výsledná směs se 3° minut míctá při teplotě mezi -20 °C a -5 °C pak se ochladí na -20 °C a při.dá se k ní roztok 353 (0,76 mnol) 1,1-dioxopenecilaeoyl- oxymeetyll‘6-aшineoeneiilanáhu v 10 ml chloroformu. Reakční směs se 15 minut míchá při teplo -20 °C netoá se oWét na teplotu místnosti - pMdá se k ní nadbytek cdoroforau a vody, - a vrstvy se odděěí. Organická vrstva se promuje vodou o pH 8,5 a pak nasyceiým roztokem chloridu sodného^vysuší se síranem sodným a odpiaří se ve vakuu. Odparek se rozkutí ve soUsí 3 ml ^tra^tooi?turanu a 2 ml vody, a hodnota pH se při teplotě 0 °C upraví na 1,5· Směs se nechá ·30 minut st-át. při teplotě 0 °C, načež se к ní přidá nadbytek soOsi stejných dílů ethytacetu a diethyletheru a 5 ml vody. Vrstvy se odděěí, vodná vrstva se dvakrát promyje dietУyleУ]eereo a pak se llsfilizjje· Získá se 100 mg sloučeniny uvedené v názvu.
NMR (DMSS-d^/DgO, hodnoty δ v ppm oproti tetrameetyУ.зilεnu jako vnitřnímu standardu):
7,48 (m, 5H, 5,9 (m, 2H), 5,47 (m, 2H), 5,05 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 3,45 (o, 2H), 1,45 (m,·6H) a 1,36 (m, 6H).
IČ (KB-technnka); 1 800 · - 1 735 a 1 685 cm_’.
« Příklad 7 1 ,b- dioxopenicilínloyloxloetlhflt6-jp-( 2-minlt·2-p-yldrlχyfeellacetímido)] ^πί^Ι^έ^-Ι^ηchlorid K roztoku 341 ° (0,6>29 mmo^ teУrabylaosniuo-D-£22t1-oeetyl.-2-oeУУo:χlkka^b0lnlviinrlamne)-2-pldro2χl‘θnnll]acetátu v 5^ ml acetonu se v dusíkové atmostféře přidá jetoa kapka K-meUyhnorffUnu, eměs se oclilatK na -20 °C a po pětioinuyovéo míchání při teplot se k ní přidá 0,060 ml (0,628 mmoD etУyl-·yУlsrforoiátj· V míchání se pokračuje ještě 10 minut a pak se při tepLstě -30 °C pfito meetyy.enchloridový_ rsztok 276 ° (0,598 mnoD 1 ,1-dioxopeniciaйSoySolyoeitУllt·6/?-amineoenecilaeátu (připraven v příkladu 4). Realkční směs se nec za oíclnání otářát na teplotu oíítnesii, pak se rozpouštěla o^^ří ve vatou a zbytek se vyjme stá^:í ethylacetátu a vody (pH 6,8). Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, spojené organické vrstvy se promj roztokem chLoridu sodného a vysuší se síranem sodným. Po odp^eni rozpouštědla ve vakuu se získá 375 mg (96 %) surového produktu, který se vyjme 10 ml acetonu. Po přidání 4 ml vody se pH směsi upraví na hodnotu 1,6, aceton se odpgaí, zbytek se dvakrát promyje ethyletherem a vodná vrstva se lyofilizuje. Získá se 250 mg (64 %) vyčištěného produktu.
'н-NMR (DMSO-d6, hodnoty s v ppm): 1,38 až 1,50 (m, 12H), 3,47 (m, 2H), 4,33 (s, 1H),
4.5 (s, 1H), 4,97 (s, 1H), 5,07 (m, 1H), 5,5 (m, 2H), 5,92 (m, 2H), 7,08 (m, 4H).
iC (Kr-teckhii.ka): pás pro /í-laktm pM 1 780 cm-'.
Příprava A
C^h(^o^i^eethlieeiii^ilanát-.1 , 1 -dioxid i Směs 4,,66 g 1Jddooiduu penicllnnové kyseinny , 50 ml dithOI:>rmetlinu a 35 ml vody ee přidáváním 40 % vodného tetrabutylmlinUmlhyd-oxidu upraví na p) 6,0. Cichlorrethlnooá vrstva se odddlí a vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 50 ml čerstvého dichlormethanu. Organické vrstvy se spojí a po vysušení síranem sodným se zOhuutí. Získá se 10,1 g tetrabutylamoniové soli 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny.
Ohora připravená tetrabutylmoniová sůl 1,1-diooidu p^i^l^icil^EW^ové kyseliny se vnese do 50 ml chlorjodmethanu, reakční směs se přes noc míchá při teplotě ιηΜη^Ι, pak se ve vakuu zahiutí na poloviční objem a odparek se chmаlogrаl,uje na 200 g silikaigelu za pobití směsi ethylacetátu a hexanu jeho elučního činidla. Kaž<ých 30 sekund se odebírá frakce o objemu 12 ml. Frakce č. 41 ai 73 se a zOh^uti se k suchu, čími se získá 3,2 g sloučeniny uvedené v názvu.
NMR (CDC13, hodnoty δ v ppm): 1,5 (s, 3)., 1,66 (s, 3), 3,42 (d, 2), 4,38 (s, 1),
4.6 (t, D) a 5,7 (dvooitý d, 2H).
Příprava 8
Tetrabutylimonium-D-[2-( 1 -rettyl-2-metho:yik-?boiyr0vinylrmino)l· -2-(4-tyrdrooyfeiyl)] acet^!,
Cos 300 ml dichlormethanu se vnese 30 g 4-tydro:χrfeInrlglyciiu a 50 ml vody a p) směsi se přidáváním 40% vodného tetrabutyamoniímkydroxidu upraví na hodnotu 8,5. Výsledná směs se nechá stát, přijmi se rozdděí na dvě vrstvy. )>гп1 vrstva se oddděí, nasytí se sírnem sodným i extrahuje se dichlormethaniem. Opojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným i odpí^í se ve vakuu. Zbylý te.trabutylιmonium-441hrdd-oyffriΊglycii se vnese do 150 m acetoctanu metlh^-nat^o a směs se 10 min^ zahřívá zhru^ na teplotu 65 °C. po ochlazení reakční sTsi se vyloučí sloučenina uvedená v názvu, která se odfiltruje a ·. po promni ethylehherem se vysuší na vzduchu.

Claims (4)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    ί. Způsob výroby 1,1-dioxopenicilanoyloxyrnethyl-ó -aminopenicilanátu vzorce I (I) vyznačující se tím. Že se na sloučeninu obecného vzorce II
    Oo CH3 CH3-^/S CH3 CH3^\ COCH, oc**^ II A o 0 (xi) fil znamená benzylovou skupinu nebo fenoxymethylovou skupinu, působí za bezvodých podmínek halogenaČním činidlem v přítomnosti inertního organického rozpouštědla a terciárního aminu, při teplotě od -70 do 20 °C, za vzniku imonohalogenidu, který se nechá reagovat s primárním alkoholem obecného vzorce r2oh ve kterém
    R* představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, při teplotě od -70 do 0 °C, za vzniku iminoetheru, na který se při teplotě od -70 do 0 °C působí vodou»
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije výchozí látka obecného vzorce II, ve kterém R1 znamená benzylovou skupinu, jako halogenační činidlo se použije chlorid fosforečný a jako terciární amin pyridin nebo Ν,Ν-dime-thylanilin»
  3. 3» Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se všechny reakce provádějí při teplotě od -40 do -20 °C©
  4. 4* Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako inertní organické rozpouštědlo použije dichlormethan.
CS838030A 1982-11-01 1983-10-26 Method of 1,1-dioxopenicilanoyloxy-methyl-6-beta-amino- penicilanate production CS235986B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/438,228 US4530792A (en) 1982-11-01 1982-11-01 Process and intermediates for preparation of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-beta-aminopenicillanate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS235986B2 true CS235986B2 (en) 1985-05-15

Family

ID=23739781

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS838030A CS235986B2 (en) 1982-11-01 1983-10-26 Method of 1,1-dioxopenicilanoyloxy-methyl-6-beta-amino- penicilanate production

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4530792A (cs)
EP (1) EP0108545B1 (cs)
JP (1) JPS5998090A (cs)
KR (1) KR860001494B1 (cs)
AT (1) ATE24322T1 (cs)
AU (1) AU541962B2 (cs)
CA (1) CA1204736A (cs)
CS (1) CS235986B2 (cs)
DD (1) DD213926A5 (cs)
DE (1) DE3368417D1 (cs)
DK (1) DK163515C (cs)
EG (1) EG15987A (cs)
ES (1) ES8602014A1 (cs)
FI (1) FI76576C (cs)
GR (1) GR78943B (cs)
GT (1) GT198303898A (cs)
HU (1) HU189769B (cs)
IE (1) IE56179B1 (cs)
IL (1) IL70095A (cs)
NZ (1) NZ206108A (cs)
PH (1) PH19573A (cs)
PL (1) PL142735B1 (cs)
PT (1) PT77580B (cs)
YU (1) YU43989B (cs)
ZA (1) ZA838091B (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01139584A (ja) * 1987-11-25 1989-06-01 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ペニシラン酸化合物の製造法
GB2231049A (en) * 1989-04-14 1990-11-07 Yoshitomi Pharmaceutical Method for producing diester compounds
EP0524959B1 (en) * 1990-04-13 1994-07-20 Pfizer Inc. Process for sultamicillin intermediate

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3896110A (en) * 1971-10-04 1975-07-22 American Home Prod Process for preparation of 6-aminopenicillanic acid
US3929767A (en) * 1971-11-16 1975-12-30 Yamanouchi Pharma Co Ltd Process of producing semi-synthetic penicillin
FR2275460A1 (fr) * 1974-06-20 1976-01-16 Schmoller & Bompard Procede pour la preparation de l'acide 6-aminopenicillanique
US4234579A (en) * 1977-06-07 1980-11-18 Pfizer Inc. Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors
IE49881B1 (en) * 1979-02-13 1986-01-08 Leo Pharm Prod Ltd B-lactam intermediates
US4244951A (en) * 1979-05-16 1981-01-13 Pfizer Inc. Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide
US4364957A (en) * 1979-09-26 1982-12-21 Pfizer Inc. Bis-esters of alkanediols as antibacterial agents
US4376076A (en) * 1981-03-23 1983-03-08 Pfizer Inc. Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide
US4359472A (en) * 1981-12-22 1982-11-16 Pfizer Inc. Bis-hydroxymethyl carbonate bridged antibacterial agents
US4375434A (en) * 1982-06-21 1983-03-01 Pfizer Inc. Process for 6'-amino-penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide

Also Published As

Publication number Publication date
IL70095A (en) 1988-03-31
FI76576B (fi) 1988-07-29
IL70095A0 (en) 1984-01-31
AU2082183A (en) 1984-05-10
PH19573A (en) 1986-05-21
NZ206108A (en) 1986-06-11
PT77580B (en) 1986-05-27
ATE24322T1 (de) 1987-01-15
DK163515C (da) 1992-08-24
IE56179B1 (en) 1991-05-08
YU43989B (en) 1990-02-28
DK497483A (da) 1984-05-02
YU216283A (en) 1986-02-28
FI76576C (fi) 1988-11-10
HU189769B (en) 1986-07-28
AU541962B2 (en) 1985-01-31
DK497483D0 (da) 1983-10-31
KR860001494B1 (ko) 1986-09-27
ES526942A0 (es) 1985-11-01
KR840007009A (ko) 1984-12-04
DE3368417D1 (en) 1987-01-29
CA1204736A (en) 1986-05-20
PL244352A1 (en) 1985-02-27
EG15987A (en) 1989-03-30
FI833961A0 (fi) 1983-10-28
US4530792A (en) 1985-07-23
FI833961L (fi) 1984-05-02
JPS5998090A (ja) 1984-06-06
GT198303898A (es) 1985-04-20
EP0108545A1 (en) 1984-05-16
IE832539L (en) 1984-05-01
PL142735B1 (en) 1987-11-30
EP0108545B1 (en) 1986-12-17
JPH0329796B2 (cs) 1991-04-25
GR78943B (cs) 1984-10-02
DD213926A5 (de) 1984-09-26
PT77580A (en) 1983-11-01
ES8602014A1 (es) 1985-11-01
DK163515B (da) 1992-03-09
ZA838091B (en) 1985-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1491543B1 (en) Intermediate compounds for the preparation of imidazo-pyridine derivates
EP2640730B1 (en) Processes for preparation of everolimus and intermediates thereof
US20040259922A1 (en) Epothilone derivatives, a process for their production thereof and their use
EP0188255A2 (en) Cephem derivatives
US8106224B2 (en) Stereospecific method for the preparation of dioxa-bicyclooctane nitrate compounds
CS235986B2 (en) Method of 1,1-dioxopenicilanoyloxy-methyl-6-beta-amino- penicilanate production
US5639877A (en) Intermediates in the synthesis of cephalosporins
EP2218723A2 (en) Processes for the preparations of cefepime
EP1711505B1 (en) Process for the preparation of thiazolopyrimidines
EP0530268B1 (en) Process for the preparation of 7-alpha-alkoxycephem derivatives
KR100899325B1 (ko) 1-옥사세팔로스포린-7α-메톡시-3-클로로메틸 유도체의제조 방법
US4375434A (en) Process for 6&#39;-amino-penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide
PL167626B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych 6-ß-(3-podstawionej amino)-propionyloksyforskoliny PL PL PL
EP0595467B1 (en) Process for preparing antifolate 4-hydroxypyrrolo 2,3-d pyrimidine derivatives
HU187726B (en) Process for producing cepheme compounds
Komkov et al. Synthesis of androstane derivatives fused with polyheterocycles at the D ring
EP2057166B1 (en) Process and intermediates for the synthesis of (3-alkyl-5-piperidin-1-yl-3,3a-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-amino derivatives
CS203983B2 (en) Method of preparing ester of 7-acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid
Lever Jr et al. Oxazolo [4, 5-b] pyridines. Regioselective metalation of the 2-diethylaminooxazolo [4, 5-b] pyridine system and formation of 7-substituted derivatives
JP4922761B2 (ja) 置換された複素環化合物の合成
SK9072001A3 (en) Process for preparing n6-substituted deaza-adenosine derivatives
NO176760B (no) Mellomprodukter for fremstilling av imidazopyridaziner
Sa Methyl 24 [[N-(Benzyloxycarbonyl) amino] met hyll-hydroxyphorphoryl] oxy] acetate (3h).'H-NMR (CDCl3
JPS6259704B2 (cs)
NL8002811A (nl) Secoergolineverbindingen.