CS235986B2 - Method of 1,1-dioxopenicilanoyloxy-methyl-6-beta-amino- penicilanate production - Google Patents
Method of 1,1-dioxopenicilanoyloxy-methyl-6-beta-amino- penicilanate production Download PDFInfo
- Publication number
- CS235986B2 CS235986B2 CS838030A CS803083A CS235986B2 CS 235986 B2 CS235986 B2 CS 235986B2 CS 838030 A CS838030 A CS 838030A CS 803083 A CS803083 A CS 803083A CS 235986 B2 CS235986 B2 CS 235986B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- mixture
- formula
- solution
- temperature
- vacuo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 5
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical group ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- -1 imino halide Chemical class 0.000 abstract description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical class [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrochloride Chemical compound [Na].Cl OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVVFCAFBYHYGEE-OGFXRTJISA-N (2r)-2-amino-2-phenylacetyl chloride;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 GVVFCAFBYHYGEE-OGFXRTJISA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLRVZFYXUZQSRU-UHFFFAOYSA-N 1-chlorohexane Chemical compound CCCCCCCl MLRVZFYXUZQSRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRFJAULKKHVIGF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl chloride;hydrochloride Chemical compound [Cl-].ClC(=O)C([NH3+])C1=CC=C(O)C=C1 MRFJAULKKHVIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEAZEHJUPLREOQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 MEAZEHJUPLREOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000016477 Taralea oppositifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241001358109 Taralea oppositifolia Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N [(2r)-1-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical class CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1B(O)O FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229930189471 penicacid Natural products 0.000 description 1
- VOUGEZYPVGAPBB-UHFFFAOYSA-N penicillin acid Natural products OC(=O)C=C(OC)C(=O)C(C)=C VOUGEZYPVGAPBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/28—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with modified 2-carboxyl group
- C07D499/32—Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cultivation Of Plants (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Zvláiť výhodnými terciárními aminy pro práci způsobem podle vynálezu jsou pyridin a N,N-ddmmttylanilin.
Zvlášt vhodným zty-tkem ve významu sobolu r2 je mm tulová skupina.
Sloučeninami vyráběnými způsobem podle vynálezu jsou deriváty penicllsrnové kyseliny ' odpovíddjící strukturnímu vzorci
V derivátech kyseliny naznačuje přerušovaná vazba (lilii) substltuentu na bl-cykLlcké jádro, že tento substituent se nachází pod rovinou tohoto jádra. Takovýto substituent se označuje jako substituent majjcí α-koinfiguraci. Naproti tomu zesílená vazba ( —β ) substltuentu na bicyldické jádro znamená, že tento substituent se nachází nad rovinou jádra a tato jeho poloha se označuje jako β-koorfigurace. Vazba substltuentu na bicykllcké jádro, provedená normminí plnou čarou (---) znmená, že tenoo substituent může být jak v «-konfiguraci tak v β-lkonfiguraci
Reakce výchozí látky obecného vzorce II, jak je definována výše, s halogenačním či·—/. nldlem se provádí v přítomiooti inertního rozpouštědla a terciárního·aminu. Jako ilustrativní příklady vhodných rozpouštědel lze uvést chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan a tetraOylrofuгtn. Zvlášť výhodnými rozpouštědly jsou chloroform & dichlormethan.
I když uspokojivé výsledky posktuje široká paleta alifaticlých, aromatických a ariOLkylových terciárních aminů, jako jsou například · pyridin, ^1®10ι1&ο1ο, ethyL-Hisopropylamin, Ν,Ν-11οθΜίο1ι&011ο> Ν,Κ-11β^1&ι011ο, pikolin, N-Imtthl.movffOio apod. jsou nicméně zvlášť výhodnými· terciárními aminy κιΊ.11ο.& Ν,Ν-11οο11ο1ι&0.11ο.
Výhodné teplotní rozmezí pro první reakění stupeň způsobu podle vynálezu se pohybuje zhruba od -70 do 20 °C, zejména pak zhruba od -40 do -20 °C.
Postupuje se obecně tak, že se roztok sloučeniny obecného’vzorce II v inertním rozp^x^u^itědle ochladí na teplotu ve · shora uvedeném výhodném teplotním rozmezí a k roztoku se přidá terciární amin a halogen^ní činidlo. I když tato reakční činidla je možno používat v širokém rozmezí mooárních poměrů vzhledem k výchozí látce obecného vzorce II, pohybuje se výhodný ^c^oií^i^zí poměr od ekvImoHrního množtví do poměru 1:5:10 [sloučenina obecného vzorce II : talogenašní činelo : tor^^ní aminn, přičemž zvl^ť výhodný je ^11го1 poměr 1:1-2:2.
VVsledný iot®rmediároí iminohalogenid se obecně osízo^í®, ale pohooinnji a účinněji se postupuje tak, že se roztok obsa^ujcí tento mmziprodukt přímo používá v následujícím reakčním stupni k přípravě vdpovídatícího iminoetheru. Konverze 1minohítlvgeo1du na iminoether se provádí tak, že se k iminohalogenidu přidá při teplotě od -70 do 0 °C alespoň eMmolární mio^UÍ p^márníto alkoholu o^cného vzorce R^OH. Za těchto podmínek irninoether vznikne v krátké době, například zhruba ' za 10 minut až 6 hodin. K vznIkUému roztoku 1ntermβdilrní0o iminoetheru se pak · přidá voda a reakční směs se další hodinu (nebo kratší dobu) míchá při teplotě od -70 do 0 °C.
Výsledný 1,1-livxvpenic1ll^olVlΊoxlmetlhУL-6β-aminooen01ilanát se izoluje standardními metodami známými v daném oboru. Tak například se postupuje tak, že se reakční směs zahust, odparek se promne roztokem hldroge|luU0iδittnu · sodného k odstranění zbytku kyseliny neutralizací a pak se extrahuje rozpouštědlem nemísitenným s vodou. Z vysušeného extraktu se pak odpaří rozpouutědlo, čímž se získá Sldtol 6-aminosloučenina vzorce I.
Alternativně je možno reakční směs obsahující 6-aminosloučeninu vzorce I acylovat před izolací a čištěním produktu. Tak například je možno reakční směs po hydrolýze acylovat hydrochloridem D-(-)-2-fenylglycylchloridu nebo hydrochloridem D(-)-2-(4-hydroxyfenyl)glycylchloridu za použití o sobě známých metod, a získat tak odpovídající 6-acylderiváty odpovídající 6-acylderiváty odpovídající vzorci V, které jsou užitečné jako antibakteriální činidla.
Vynález ilustrují následující příklady a přípravy, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. NMR spektra byla měřena v deutегоváném chloroformu (CDCl^) nebo v deuterovaném dimethylsulfoxidu (DMSO-d^), přičemž polohy signálů se uvádějí v hodnotách ppm oproti tetramethylsílánu jako vnitřnímu standardu. Tvar signálů se označuje následujícími zkratkami:
šs = široký singlet s = singlet d - dublet t = triplet q = kvartet m - multiplet
Příklad 1
1,1 -dioxopanicilanoyloxymethyl-6-( 2-fenylacetamido)pěnicilanát
Do baňky vysušené nad plamenem, opatřené magnetickým míchadlem, se pod dusíkem vnese 0,7 g (2,48 mmol) 1,1-dioxidu chloru·thylpenicilanátu a 2 ml dimethylsulfoxidu. Směs se za míchání rozpustí, přidá se к ní nejprve roztok 972 mg (2,73 mmol) natrium-6-fenyXасеtgmidopěnicilanátu ve 2,5 ml dimethylsulfoxidu a pak 41 mg (,025 mmol) jodidu draselného. Výsledná směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak ее к ní přidá 30 ml studeného ethylacetátu a výsledná směs se promyje nejprve třikrát vždy 30 ml studeného roztoku chloridu sodného a pak jednou 30 ml studené vody. Spojené vodné vraty se promyjí 30 ml studeného ethylacetátu a spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 1,29 g žádaného produktu ve formě tvrdé červenožlutě zbarvené pěny. Jednogramový vzorek tohoto pěnovítého produktu se vyčistí ehromatografií na sloupci 10 g silikagelu za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 370 mg sloučeniny uvedené v názvu.
1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
1,4 až 1,48 (m), 1,62 (s), 3,45 (d), 3,65 (s), 4,45 (a), 4,65 (t), 5,3 až 5,8 (иЩ 5,9 (a), 6,3 (d) a 7,4 (s). iC (KBr-technik.): 1 783 ca’.
P ř i k.l a d 2
1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-6-(2-fenylacetamido)pěnicilanát
A. Chlormethyl-6-(2-fenylacetamido)pěnicilanát
К 10 g (0,028 mol) natrium-6-(2fenylacetamido) pěnic i laná tu se přidá 100 ml vody, 200 ml methylenchloridu a 10,092 g (0,0309 mol) 85 % tetrabutylamoniumchloridu, směs ее 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se vneee do dělicí nálevky· Vrstvy se oddělí, vodná vrstva se dvakrát extrahuje methylenchloridem, spojená organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu. Získá se 16,6 g měkké, červenohnědé zbarvené pevné látky, к níž se přidá 50 ml chlorjodmethanu. Směs se v dusíkové atmosféře přes noc míchá a vzniklý kalný roztok se zahustí ve vakuu. Olejovitý zbytek ae rozpustí ve 150 ml ethyl acetátu, roztok ее postupně promuje pětkrát vždy 80 ol vody, třikrát vždy 50 ml IN kyseliny sírové, třikrát ,vždy 50 ml 3% roztoku hydrogeenuilčitmu sodného 'a dvakrát ·vždy 80 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síremem sodným a rozpouštědlo se odpitfí ve vakuu. Získá se 11 g tvrdého pánovitého zbytku, který se vyjme 7 ml ethylacetátu. · Po přidání 3 mL hexanu se roztok nanese na sloupec siLLU^ageLu, který se vymývá směsí stejných dílů ethyl-* acetátu a hexanu. Odebere se 15 frakcí o objemu 50 ml. Frakce 8 až 12 se spojí a zahustí so ve vakuu na žlutý olejovitý zbytek, který po vysušení ve vysokém vakuu poskytne 5,3 g špinavé bílé pěaooité látky. Výtěžek produktu činí 49,5 % teorie.
'н-NMR (CDClj, ' hodnoty δ v ppm); 1,50 (s, 6H),3,60 (a, 2H), 4,42 (β, IH), 5,50 až 5,92 (m, 4H), 6,45 (šs, IH), 4,42 (s, IH), 5,50 až 5,92 (m, 4H, 6,45 (šs, IH), 7,35 (s, 5H).
Β. K 383 mg (1 mnol) chlo-meehyll6-(2-fenlleceteoiOo)penicilадátu ve 4 ml acetonu se přidá 33 mg (0,2 mmol) jodidu draselného a k této směsi se přidá roztok 475 mg (1 mmo) tetrebutylemolituι-penicClιe!lát-1,1-dioxidu ve 4 ml acetonu. Reakční směs přejde z původně žlutého roztoku na zakalený růžový roztok a postupně opět na roztok žluté barvy. Zhruba po hodinovém míchání se reakční směs zUiuatí ve vakuu k suchu., čímž se získá 0,82 g pánovitého zbytku, který se vyjme ethylacetáteo. Přidají se 2' g silikagelu, směs se odpiaří ve ' vakuu k suchu a zbytek se nanese na sloupec 8 g silikegeLu, který se pak vymývá směsí stejných důlů ethylacetátu a hexanu. Frakce č. 7 až 12 se spojí a rozpouutědlo se odprfí ve vakuu. Získá se 260 mg (45 %) sloučeniny uvedené v názvu, jejíž infračervené spektrum měřené Юг-technikou je identické se spektrem produktu z příkladu 1.
Příklad 3
1.1- dioxopenicilamoyloxymeehyl-6-(2-fenoxyacetamido)penncilanát ~
Směs 1,4 g kalium-6-(2-fenoxyecetamCo)pеniiClená tu, 845 mg 1,1-OíoxíOu chlormethrlpenicilanátu, 20 ml dine eh^ sulf oxidu a několika oiligmů jodidu sodného se přes noc míchá při teplotě cca 25 °C. Výsleoná směs se vylije do 140 ml vody s ledem a hodnota pH se upraví na 8,5. Výsledný vodný systém se extrahuje ethllecetátem, extrakty se spoj, promyi-se vodou a po vysušení síříme o sodným se odpaří ve vakuu. Získá se 660 mg surového materiálu.
Tento surový maateiál se chromaaoégrafuje na silk^agel.u 'za pouužtí směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla, čímž se získá 230 mg (výtěžek 13%) sloučeniiy uvedené v názvu.
ič (Krr-.<cu»nk.a: 1 786 cn-1. ·
NMR (čDčlj, hodnoty δν ppm).: 7,4 (s), 5,85 (s), 5,45 (s), 5,05 (s), 4,6 (t), 4,43 (s), 4,4 (s), 3,45 (d), 1,62 (s), 1,48 (s), 1,44 (·) a, 14 ·(«).
Příklad 4
1.1- dioxopenicieш)oyOo:lmethyl-fβ-eminopenicClenát
Do tonky vysušené nad plamenem se předloží 1,859 g (3,27 mnol) ^^охореШс:^ noyloχlnothyl---(2-fenllecetaoido)penicilадátu a 10 ol methylen chloridu. Výsledný roztok se ochladí na -30 °C, přidá se k němu 0,529 (6,54 °°ol) ^rridinu a 1,362 g (6,54)mm>l) chloridu fosforečného, směs se míchá nejprve 1 hodinu při teplotě -30 °č a pak 40 minut za chlazení v ledu. Výsledný čirý žlutý roztok se ochladí na -30 °č, pomalu se k němu přidá 16 ml oothaiolu a výsledná směs se p^i této teplotě 30 minut míchá, Mmž se získá roztok ioinoetheru obecného'vzorce III, v něož Z znamená oethoxyskupinu. K tonuto roztoku , ioinoetheru se přidá 9 ml vody a výsledná soěs se zahuBti ve vakuu. Odparek se vylije do studeného 5%· vodného roztoku hydrolenuUlLčitenu sodného a extrahuje se mettylenchloridem. Spojené organické vrstvy se proimjí pětkrát vždy 25 ml studeného roztoku chloridu sodného, vysuSX se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpář na řídký olejovitý zbytek, který se pomalu přidá k 75 ml studeného ethyletheru a směs se aa-studená pod dusíkem 20 minut míchá. Vyloučená bezbarvá sraženina se odfiltruje a vysuší se ve vysokém vakuu, čímž se získá 552 mg ' . .aminu uvedeného v názvu.
1H-NMR )CDC13, hodnoty 8 v ppm): Ц‘33 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,45 <s, 3H), 1,58 (s, 3H),
3,4 až 3,7 (m, 2H), 4,33 (s, 1H), 4,57 («, 2H), 5,16 (q, 1H), 5,40 (d, 1H), 5,86 (s, 2H).
OppauU«eli se shora popsaný postup za pouUití 1,1-dioxopenicilaaoylox;methy1-6-(2-feno:xraeetiMddo)peniiClanátu, získaného v příkladu 3, jako výchozího ml¢eiá].ul namísto příslušného 6-(2-f·Iyrlac·la^idl)peiicillntátovéhl derivátu, jsou výsledky v podstatě stejné. Obdobně se při použžtí libovolného ... . z následujících bezvodých alkoholů namísto methanolu při shora popsaných postupech analogie lým způsobem rovněž získá sloučenina uvedená v názvu:
ethaaol, n-propiun»!, iso^ropun)!, is^^ano!, n-butanol.
Rovněž při pouužtí chloroformu, acetonu, met)hy.»Mc)hloridu nebo jejich síísí jako rozpouštědla při shora,. popsaných postupech se analogickým způsobem získá sloučenina uvedená v názvu.
Příkl ad 5 1,1ldiooopenicilιn!)lylooymet]tyl-5l[Ъ-(2-amiio-2-feiylαcetamidl)2
A. Do baňky vysušené nad plamenem se předloží 1,895 g (3,27 mam^ 1,1-dilooppeiiClánoyll:oy^íthyl-l6l2-feiyllcetαíido )penicilliátu a 10 ml metthy-enchloridu. Směs se za míchání pod dusíkem ochladí na -35 °C (chladicí lázeň tvořená pevným oxidem uhličiýým v acetonu), přidá se k ní 0,9 ml (7,03 шшш1Р Ν,Ν-diíethjlaíiliiu a 0,75 g (3,6 шю1Р chloridu fosforečného, a směs se míchá při teplotě -35 až -30 °C až do rozp^těm! všeho í seriálu (zhruba 35 minuu). K výsletoému čirému žlutému roztoku se přidá 1,14 ml (28,1 mami) methuolu a směs se 15 minut míchá při teplotě -22 až -20 °C, čímž se získá iminoether ^p^vía^cí obecnému vzorci III, v němž Z znamená mmthoooyskupinu. Po přidání 0,2 ml vody se při shora uvedené teplotě pokračuje v míchání ještě dalších 15 minut.
B. Výsledná směs obsduhuje! 1,1 “dilOlpenicilιшljl))3(jmítlhj.-6β-αíi_ni0peiiClliát se ochladí na -35 °C, přidá se k nejprve 1,83 g (14,'3 mtadP Ν,Ν-dimt^10^11^ a pak 0,75 g (3,46 mmop hydrochloridu D(-)-2-feiylglycylchllrddu. Výsledná hustá suspenze se 30 minut míchá při teplotě -20 °C, načež se vylije do roztoku 0,240 g hydroge^i^^it^u sodného v 10 ml vody, který má teplotu 20 °C. Po desetiíinulovéí míchání se směs vnese do dělicí nálevky, vrstvy se odddlí a vodná vrstva se extrahuje třikrát vždy 20 ml methys ../ · lenchloridu. Orgenické .. .vrstvy se spo!í, promjí se roztokem chloridu sodného, vysuší se . , bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpi!í. žlutý mazlavý zbytek se vyjme 50 ml míttyj€nchlorddu a k roztoku se pomalu přidává hexan (cca 100 ml), čímž se vysráží mazlavý produkt. Rozppnutědlo se oddekontuje a pevný zbytek se vysuší ve vakuu. - Získá se 1,37 g (66 %P pěno vitého pevného produktu, který se dvakriá-t trituruje vždy se 30 ml ethyletheru. Rozppnutědlo se oddekαniuje, pevný zbytek se vyjme 25 ml íet^hjechllridu, roztok se ochladí v lázni tvořené pevným oxidem uhličitym v acetonu a pomalu se k němu přidá 30 ml hexanu. Směs se 10 minut míchá, pod dusíkem se zfiltruje a pevný produkt se vysuší ve vakuu. Získá se 1,19 g (57 %P sloučeniny uvedené v názvu, ve formě nažloutlé pevné látUj tající za rozladu při 164 až 170 °C. ·
Ί
NMR (DMSO-d6, hodnoty δ v ppm): 9,4 (d, 1H), 9,0 (šs, 2H), 7,4 (m, 5H, 5,8 (s( 2H), 5,4 (o, 2H), 5,1 (šs, 2H), 4,5 (s, 1H), 4,4 (s, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 1,4 (a, 3H) a 1,3 (s, 6H).
IC (KBrtectaika): 3 400, 2 950, 1 Ί90, 1 690, 1 320 a 990 cm-’.
NMR spektrum -produktu, měřené v perdeuterodimetthy.sulfoxidu za použití C* · dťkaplinku obsahuje následující signály (tetrameehylsilan):
172,406, 171,931, 167,563, 166,131, 165,749, 133,622, 129,649, 129,015, 128,546, 127,873, 81,0634, 69,7087, 67,1798, 63,9624, 62,2723, 60,6689, 58,6824, 54,8879, 37,6945, 30,1372, 26,4151 , 19,6717, -17,7702.
C. Př použití 1,1-dioxopenicilamLoyloxymeethrl-6-(2-fenojyacetsmido).ppeiiilanáhu jako výchozí látky při práci postupem podle shora uvedeného odstavce A se analogickým způsobem připraví 1,1-disxopenicilínlsyloχyoothyl-60-aminesρnecУlaeát· Acylací této látky postupem podle shora uvedeného odstavce B se obdobně získá sloučenina uvedená v názvu.
Příklad 6 ' 1 J-dioxopθnecilaeoyloxymethyy.-6-[p-(2-Emieo-2-feeylacetmido)] ^nidlínét-lytooydorl.d
K 0,055 ml ehУyl-cУlorformiátu a 1 kapky N-moetyrlmol-fSinu v 5 ml acetonu se při teplotě -15 °C v jediné dávce přidá 164 ° kalijm-N·(1-met]yyl-2-mθtho:£lkaabooylli]e!řl)-D-2-amine-2-feleУlacetáhu. Výsledná směs se 3° minut míctá při teplotě mezi -20 °C a -5 °C pak se ochladí na -20 °C a při.dá se k ní roztok 353 (0,76 mnol) 1,1-dioxopenecilaeoyl- oxymeetyll‘6-aшineoeneiilanáhu v 10 ml chloroformu. Reakční směs se 15 minut míchá při teplotě -20 °C netoá se oWét na teplotu místnosti - pMdá se k ní nadbytek cdoroforau a vody, - a vrstvy se odděěí. Organická vrstva se promuje vodou o pH 8,5 a pak nasyceiým roztokem chloridu sodného^vysuší se síranem sodným a odpiaří se ve vakuu. Odparek se rozkutí ve soUsí 3 ml ^tra^tooi?turanu a 2 ml vody, a hodnota pH se při teplotě 0 °C upraví na 1,5· Směs se nechá ·30 minut st-át. při teplotě 0 °C, načež se к ní přidá nadbytek soOsi stejných dílů ethytacetu a diethyletheru a 5 ml vody. Vrstvy se odděěí, vodná vrstva se dvakrát promyje dietУyleУ]eereo a pak se llsfilizjje· Získá se 100 mg sloučeniny uvedené v názvu.
NMR (DMSS-d^/DgO, hodnoty δ v ppm oproti tetrameetyУ.зilεnu jako vnitřnímu standardu):
7,48 (m, 5H, 5,9 (m, 2H), 5,47 (m, 2H), 5,05 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 3,45 (o, 2H), 1,45 (m,·6H) a 1,36 (m, 6H).
IČ (KB-technnka); 1 800 · - 1 735 a 1 685 cm_’.
« Příklad 7 1 ,b- dioxopenicilínloyloxloetlhflt6-jp-( 2-minlt·2-p-yldrlχyfeellacetímido)] ^πί^Ι^έ^-Ι^ηchlorid K roztoku 341 ° (0,6>29 mmo^ teУrabuУylaosniuo-D-£22t1-oeetyl.-2-oeУУo:χlkka^b0lnlviinrlamne)-2-p-Уldro2χl‘θnnll]acetátu v 5^ ml acetonu se v dusíkové atmostféře přidá jetoa kapka K-meUyhnorffUnu, eměs se oclilatK na -20 °C a po pětioinuyovéo míchání při teplot se k ní přidá 0,060 ml (0,628 mmoD etУyl-·yУlsrforoiátj· V míchání se pokračuje ještě 10 minut a pak se při tepLstě -30 °C pfito meetyy.enchloridový_ rsztok 276 ° (0,598 mnoD 1 ,1-dioxopeniciaйSoySolyoeitУllt·6/?-amineoenecilaeátu (připraven v příkladu 4). Realkční směs se nechá za oíclnání otářát na teplotu oíítnesii, pak se rozpouštěla o^^ří ve vatou a zbytek se vyjme stá^:í ethylacetátu a vody (pH 6,8). Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, spojené organické vrstvy se promj roztokem chLoridu sodného a vysuší se síranem sodným. Po odp^eni rozpouštědla ve vakuu se získá 375 mg (96 %) surového produktu, který se vyjme 10 ml acetonu. Po přidání 4 ml vody se pH směsi upraví na hodnotu 1,6, aceton se odpgaí, zbytek se dvakrát promyje ethyletherem a vodná vrstva se lyofilizuje. Získá se 250 mg (64 %) vyčištěného produktu.
'н-NMR (DMSO-d6, hodnoty s v ppm): 1,38 až 1,50 (m, 12H), 3,47 (m, 2H), 4,33 (s, 1H),
4.5 (s, 1H), 4,97 (s, 1H), 5,07 (m, 1H), 5,5 (m, 2H), 5,92 (m, 2H), 7,08 (m, 4H).
iC (Kr-teckhii.ka): pás pro /í-laktm pM 1 780 cm-'.
Příprava A
C^h(^o^i^eethlieeiii^ilanát-.1 , 1 -dioxid i Směs 4,,66 g 1Jddooiduu penicllnnové kyseinny , 50 ml dithOI:>rmetlinu a 35 ml vody ee přidáváním 40 % vodného tetrabutylmlinUmlhyd-oxidu upraví na p) 6,0. Cichlorrethlnooá vrstva se odddlí a vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 50 ml čerstvého dichlormethanu. Organické vrstvy se spojí a po vysušení síranem sodným se zOhuutí. Získá se 10,1 g tetrabutylamoniové soli 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny.
Ohora připravená tetrabutylmoniová sůl 1,1-diooidu p^i^l^icil^EW^ové kyseliny se vnese do 50 ml chlorjodmethanu, reakční směs se přes noc míchá při teplotě ιηΜη^Ι, pak se ve vakuu zahiutí na poloviční objem a odparek se chmаlogrаl,uje na 200 g silikaigelu za pobití směsi ethylacetátu a hexanu jeho elučního činidla. Kaž<ých 30 sekund se odebírá frakce o objemu 12 ml. Frakce č. 41 ai 73 se a zOh^uti se k suchu, čími se získá 3,2 g sloučeniny uvedené v názvu.
NMR (CDC13, hodnoty δ v ppm): 1,5 (s, 3)., 1,66 (s, 3), 3,42 (d, 2), 4,38 (s, 1),
4.6 (t, D) a 5,7 (dvooitý d, 2H).
Příprava 8
Tetrabutylimonium-D-[2-( 1 -rettyl-2-metho:yik-?boiyr0vinylrmino)l· -2-(4-tyrdrooyfeiyl)] acet^!,
Cos 300 ml dichlormethanu se vnese 30 g 4-tydro:χrfeInrlglyciiu a 50 ml vody a p) směsi se přidáváním 40% vodného tetrabutyamoniímkydroxidu upraví na hodnotu 8,5. Výsledná směs se nechá stát, přijmi se rozdděí na dvě vrstvy. )>гп1 vrstva se oddděí, nasytí se sírnem sodným i extrahuje se dichlormethaniem. Opojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným i odpí^í se ve vakuu. Zbylý te.trabutylιmonium-441hrdd-oyffriΊglycii se vnese do 150 m acetoctanu metlh^-nat^o a směs se 10 min^ zahřívá zhru^ na teplotu 65 °C. po ochlazení reakční sTsi se vyloučí sloučenina uvedená v názvu, která se odfiltruje a ·. po promni ethylehherem se vysuší na vzduchu.
Claims (4)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUί. Způsob výroby 1,1-dioxopenicilanoyloxyrnethyl-ó -aminopenicilanátu vzorce I (I) vyznačující se tím. Že se na sloučeninu obecného vzorce IIOo CH3 CH3-^/S CH3 CH3^\ COCH, oc**^ II A o 0 (xi) fil znamená benzylovou skupinu nebo fenoxymethylovou skupinu, působí za bezvodých podmínek halogenaČním činidlem v přítomnosti inertního organického rozpouštědla a terciárního aminu, při teplotě od -70 do 20 °C, za vzniku imonohalogenidu, který se nechá reagovat s primárním alkoholem obecného vzorce r2oh ve kterémR* představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, při teplotě od -70 do 0 °C, za vzniku iminoetheru, na který se při teplotě od -70 do 0 °C působí vodou»
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije výchozí látka obecného vzorce II, ve kterém R1 znamená benzylovou skupinu, jako halogenační činidlo se použije chlorid fosforečný a jako terciární amin pyridin nebo Ν,Ν-dime-thylanilin»
- 3» Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se všechny reakce provádějí při teplotě od -40 do -20 °C©
- 4* Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako inertní organické rozpouštědlo použije dichlormethan.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/438,228 US4530792A (en) | 1982-11-01 | 1982-11-01 | Process and intermediates for preparation of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-beta-aminopenicillanate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS235986B2 true CS235986B2 (en) | 1985-05-15 |
Family
ID=23739781
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS838030A CS235986B2 (en) | 1982-11-01 | 1983-10-26 | Method of 1,1-dioxopenicilanoyloxy-methyl-6-beta-amino- penicilanate production |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4530792A (cs) |
| EP (1) | EP0108545B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5998090A (cs) |
| KR (1) | KR860001494B1 (cs) |
| AT (1) | ATE24322T1 (cs) |
| AU (1) | AU541962B2 (cs) |
| CA (1) | CA1204736A (cs) |
| CS (1) | CS235986B2 (cs) |
| DD (1) | DD213926A5 (cs) |
| DE (1) | DE3368417D1 (cs) |
| DK (1) | DK163515C (cs) |
| EG (1) | EG15987A (cs) |
| ES (1) | ES8602014A1 (cs) |
| FI (1) | FI76576C (cs) |
| GR (1) | GR78943B (cs) |
| GT (1) | GT198303898A (cs) |
| HU (1) | HU189769B (cs) |
| IE (1) | IE56179B1 (cs) |
| IL (1) | IL70095A (cs) |
| NZ (1) | NZ206108A (cs) |
| PH (1) | PH19573A (cs) |
| PL (1) | PL142735B1 (cs) |
| PT (1) | PT77580B (cs) |
| YU (1) | YU43989B (cs) |
| ZA (1) | ZA838091B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01139584A (ja) * | 1987-11-25 | 1989-06-01 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ペニシラン酸化合物の製造法 |
| GB2231049A (en) * | 1989-04-14 | 1990-11-07 | Yoshitomi Pharmaceutical | Method for producing diester compounds |
| HU212413B (en) * | 1990-04-13 | 1996-06-28 | Pfizer | Process for producing sultamicillin intermediates |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3896110A (en) * | 1971-10-04 | 1975-07-22 | American Home Prod | Process for preparation of 6-aminopenicillanic acid |
| GB1382736A (en) * | 1971-11-16 | 1975-02-05 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Process of producing semi-synthetic penicillin |
| FR2275460A1 (fr) * | 1974-06-20 | 1976-01-16 | Schmoller & Bompard | Procede pour la preparation de l'acide 6-aminopenicillanique |
| US4234579A (en) * | 1977-06-07 | 1980-11-18 | Pfizer Inc. | Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors |
| IE49880B1 (en) * | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | Penicillin derivatives |
| US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
| US4364957A (en) * | 1979-09-26 | 1982-12-21 | Pfizer Inc. | Bis-esters of alkanediols as antibacterial agents |
| US4376076A (en) * | 1981-03-23 | 1983-03-08 | Pfizer Inc. | Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide |
| US4359472A (en) * | 1981-12-22 | 1982-11-16 | Pfizer Inc. | Bis-hydroxymethyl carbonate bridged antibacterial agents |
| US4375434A (en) * | 1982-06-21 | 1983-03-01 | Pfizer Inc. | Process for 6'-amino-penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide |
-
1982
- 1982-11-01 US US06/438,228 patent/US4530792A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-10-21 PH PH29750A patent/PH19573A/en unknown
- 1983-10-25 DE DE8383306460T patent/DE3368417D1/de not_active Expired
- 1983-10-25 AT AT83306460T patent/ATE24322T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-10-25 EP EP83306460A patent/EP0108545B1/en not_active Expired
- 1983-10-26 CS CS838030A patent/CS235986B2/cs unknown
- 1983-10-28 CA CA000440002A patent/CA1204736A/en not_active Expired
- 1983-10-28 FI FI833961A patent/FI76576C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-10-28 PL PL1983244352A patent/PL142735B1/pl unknown
- 1983-10-28 IE IE2539/83A patent/IE56179B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-28 GT GT198303898A patent/GT198303898A/es unknown
- 1983-10-28 PT PT77580A patent/PT77580B/pt unknown
- 1983-10-28 YU YU2162/83A patent/YU43989B/xx unknown
- 1983-10-31 DK DK497483A patent/DK163515C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-10-31 AU AU20821/83A patent/AU541962B2/en not_active Expired
- 1983-10-31 HU HU833735A patent/HU189769B/hu unknown
- 1983-10-31 DD DD83256136A patent/DD213926A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-10-31 GR GR72828A patent/GR78943B/el unknown
- 1983-10-31 NZ NZ206108A patent/NZ206108A/en unknown
- 1983-10-31 KR KR1019830005159A patent/KR860001494B1/ko not_active Expired
- 1983-10-31 ZA ZA838091A patent/ZA838091B/xx unknown
- 1983-10-31 IL IL70095A patent/IL70095A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-10-31 ES ES526942A patent/ES8602014A1/es not_active Expired
- 1983-11-01 EG EG681/83A patent/EG15987A/xx active
- 1983-11-01 JP JP58205706A patent/JPS5998090A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1491543B1 (en) | Intermediate compounds for the preparation of imidazo-pyridine derivates | |
| EP2640730B1 (en) | Processes for preparation of everolimus and intermediates thereof | |
| US20040259922A1 (en) | Epothilone derivatives, a process for their production thereof and their use | |
| EP0188255A2 (en) | Cephem derivatives | |
| US8106224B2 (en) | Stereospecific method for the preparation of dioxa-bicyclooctane nitrate compounds | |
| CS235986B2 (en) | Method of 1,1-dioxopenicilanoyloxy-methyl-6-beta-amino- penicilanate production | |
| US5639877A (en) | Intermediates in the synthesis of cephalosporins | |
| EP2218723A2 (en) | Processes for the preparations of cefepime | |
| EP1711505B1 (en) | Process for the preparation of thiazolopyrimidines | |
| EP0530268B1 (en) | Process for the preparation of 7-alpha-alkoxycephem derivatives | |
| KR100899325B1 (ko) | 1-옥사세팔로스포린-7α-메톡시-3-클로로메틸 유도체의제조 방법 | |
| US4375434A (en) | Process for 6'-amino-penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide | |
| PL167626B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych 6-ß-(3-podstawionej amino)-propionyloksyforskoliny PL PL PL | |
| EP0595467B1 (en) | Process for preparing antifolate 4-hydroxypyrrolo 2,3-d pyrimidine derivatives | |
| Komkov et al. | Synthesis of androstane derivatives fused with polyheterocycles at the D ring | |
| EP2057166B1 (en) | Process and intermediates for the synthesis of (3-alkyl-5-piperidin-1-yl-3,3a-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-amino derivatives | |
| CS203983B2 (en) | Method of preparing ester of 7-acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| Lever Jr et al. | Oxazolo [4, 5-b] pyridines. Regioselective metalation of the 2-diethylaminooxazolo [4, 5-b] pyridine system and formation of 7-substituted derivatives | |
| PL94079B1 (en) | Manufacture of novel naphthyridine derivative [jp57150693a] [jp1194027c] | |
| JP4922761B2 (ja) | 置換された複素環化合物の合成 | |
| SK9072001A3 (en) | Process for preparing n6-substituted deaza-adenosine derivatives | |
| NO176760B (no) | Mellomprodukter for fremstilling av imidazopyridaziner | |
| Sa | Methyl 24 [[N-(Benzyloxycarbonyl) amino] met hyll-hydroxyphorphoryl] oxy] acetate (3h).'H-NMR (CDCl3 | |
| JPS6259704B2 (cs) | ||
| NL8002811A (nl) | Secoergolineverbindingen. |