FI74473B - Foerfarande foer framstaellning av nya, pao det centrala nervsystemet inverkande tripeptidamider. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya, pao det centrala nervsystemet inverkande tripeptidamider. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74473B FI74473B FI802057A FI802057A FI74473B FI 74473 B FI74473 B FI 74473B FI 802057 A FI802057 A FI 802057A FI 802057 A FI802057 A FI 802057A FI 74473 B FI74473 B FI 74473B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pro
- mmol
- glp
- solution
- dissolved
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
- C07K5/06043—Leu-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
- C07K5/0825—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp and Glp-amino acid; Derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
_ M1. KUULUTUSJULKAISU 74/73 [B] (11) UTLAGGNINQSSKRIFT ' * H ^ (51) Kv.lk.Vlnt.CI4 C 07 K 5/08
SUOMI-FI N LAN D
(FI) (21) Patenttihakemus-Patentansökning 802057 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 27.06.80
Patentti- ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä - Giltighetsdag 27.06.80
Patent-och registerstyrelsen (41) Tullut julkiseksi-Biivit offentiig 29.12.80 (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - 30.10.87
Ansökan utlagd och utl.skriften pubhcerad (86) Kv. hakemus - Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus - Begärd prioritet 28.06.79 Unkari-Ungern(HU) Rl-717 (71) Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T., Gyömröi ut 19, Budapest,
Unka r i-Unge rn(HU) (72) Lajos Kisfaludy, Budapest, Tamas Szirtes, Budapest,
Lajos Balaspiri, Szeged, Eva Palosi, Budapest,
Laszlo Sporny, Budapest, Adam Sarkadi, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä uusien keskushermostoon vaikuttavien tripeptidiamidien valmistamiseksi - Förfarande för framstä11 ning av nya, pä det centrala nervsystemet inverkande tripeptidamider
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yleisen kaavan I
Glp - X - Pro - NH2 (I) mukaisten tripeptidiamidien valmistamiseksi, jossa kaavassa X on L-valyyli-, L-propyyli-, D-leusyyli-, L-isoleusyyli-, L-treonyyli-, L-norvalyyli-, L-norleusyyli- tai L-2-aminobutvryyli~ ryhmä, ja
Glp on L-pyroglutamyyliryhmä ja Pro tarkoittaa L-propyyliryhmää. Uudet, edellä määritellyt yleisen kaavan I mukaiset tripep-tidiamidit ovat myös nimellä "tyrotropiinia vapauttava hormoni" (TRH) tunnetun L-pyroglutamyyli-L-histidyyli-L-proliiniamidin (Glp-His-Pro-N^) analogeja, jolloin kuitenkin yksi aminohappo ja vieläpä toisessa kohdassa oleva L-histidyyliryhmä tai kolmannessa kohdassa oleva L-propyyliryhmä on korvattu muulla, edelläolevan määritelmän mukaisella aminohapolla.
2 74473 TRH-yhdisteen olemassolo tunnettiin jo 60-luvulla, sen rakenne selvitettiin kuitenkin vasta vuosina 1969-1970 R. Guillemin'in ja A. Schally'n tutkijaryhmien toimesta lähes samanaikaisesti, mutta toisistaan riippumatta (vert. Bowers C.Y. jne, Endocrinology, 86, 1143 (1970); R. Burgus jne. C.R. Acad. Sei. (Paris) 269, 1870 (1969).
Tripeptidi TRH esitettiin alunperin TSH-hormonin (tyreotroop-pisen hormonin vapauttamista imettäväisten hypofyysissä sääteleväksi tekijäksi; tähän hormoniin kohdistuva tuktimus sai kuitenkin uuden suunnan, kun tuli tunnetuksi, että tämän tripeptidin biologinen vaikutus ei rajoitu tyreotrooppisen hormonin vapauttamisen säätelyyn, vaan se vaikuttaa myös keskushermostojärjestelmään (vert. N.P. Plotnikoff et ai, Science 178, 417 (1972); A.J. Prange et ai, Lancet 2, 999 (1972)). Tällöin todettiin, että TRH edellämainitun hormonitoiminnan lisäksi lyhentää myös huomattavasti barbituraattien tai alkoholin aiheuttamaa unitilaa, edelleen vähentää myös eri lääkeaineiden aiheuttamaa hypotermiaa ja parantaa lokomotoorista aktiviteettia. Seuraava tärkeä TRH-hormonin keskushermostojärjestelmään kohdistuva vaikutus on haloperidolin aiheuttaman katalepsian esto. Täten osoittautui suotavaksi sellaisten TRH-analogien valmistaminen terapeuttisiin tarkoituksiin, jotka vaikuttavat hypofyysiin vain heikosti, mutta jotka sitävastoin omaavat TRH:n vaikutusta vastaavan tai jopa sen ylittävän vaikutuksen keskushermostojärjestelmään. Tähän tarkoitukseen on valmistettu patenttijulkaisuissa DE-OS 2 343 035, 2 343 037, 2 449 167, 2 514 381, 2 609 154 ja 2 693 393 sekä BE-PS 819 198 esitettyjä tämän tapaisia yhdisteitä. Niihin tähän mennessä kohdistunut tutkimus, jonka tulokset ja kokemukset ovat yhteenvetona esittäneet A.J. Pranne et ai ("The Role of Hormones in Depression", Life Sciences 20, 1305, (1977)) ja A.V. Schally et ai., ("Hypothalamic Regulatory Hormones", Ann. Rev. Biochem. 47, 89 (1978)), ei kuitenkaan ole johtanut terapeuttisen käytännön tarpeita joka suhteessa tyydyttäviin tuloksiin.
Nyt on havaittu, että vaihtamalla yksi aminohappo kolmesta aminohaposta rakentuvassa TRH-molekyylissä voidaan saada aikaan tripeptidin hormonivaikutuksen huomattava lasku, mutta keskushermostoon kohdistuva vaikutus säilyy tai jopa merkittävästi kasvaa. Erikoisen edullisiksi ovat tässä suhteessa osoittautuneet ne TRH-analogit, 3 74473 jotka 2-asemassa L-histidyyliryhmän asemesta sisältävät suoran tai haaroittuneen hiiliketjun omaavan alifaattisen aminohapporyh-män. Nämä TRH-analogit omaavat, hormonivaikutuksen käytännöllisesti katsoen lähes täysin puuttuessa, TRH:n vaikutuksen moninkertaisesti ylittävän vaikutuksen keskushermostojärjestelmään.
Yleisen kaavan I mukaisten uusien tripeptidien valmistamiseksi lähdetään keksinnön mukaan yleisen kaavan Pro-NH2 mukaisesta substituoidusta aminohappoamidista; tähän amidiin liitetään sitten vaiheittain, peptidikemiassa tavanomaisten menetelmien avulla ensin kohtaan X haluttu L-aminohappo ja sitten lopputuotteessa 1-asemassa oleva L-pyrogluta-myyliryhmä ja haluttaessa sitten poistetaan mainituissa kytkentäreaktioissa käytetyt suojaryhmät.
Edellä esitetyllä tavalla valmistetut, yleisen kaavan I mukaiset tripeptidiamidit voidaan eristää reaktioseoksesta kiteyttämällä tai lyofiloimalla; haluttaessa voidaan saatu tuote muuttaa tavanomaisella tavalla kompleksiksi.
Vaiheittain tapahtuvassa tripeptidimolekyylin muodostamisessa annetaan edullisesti ylimäärin olevan, yleisen kaavan Pro-NH2 mukaisen lähtöyhdisteen reagoida yleisen kaavan Boc-X-OH mukaisen suojatun L-aminohapon aktivoidun johdannaisen, edullisesti pentafluorifenyyliesterin tai haluttaessa sen seka-anhvdridin kanssa. Pentafluorifenyyliestereitä käytettäessä saadaan vastaavat, yleisen kaavan Boc-X-Pro-NH^ mukaiset suojatut dipeptidijohdannaiset erittäin lyhyen reaktioajan kuluessa, muutamien minuuttien aikana, jolloin tuote voidaan eristää helposti ja muodossa, joka ei yleensä vaadi jatkopuhdistusta. Tällä tavalla saaduista, suojatuista dipeptidijohdannaisista voidaan sitten asidolyysin avulla saada yleisen kaavan H-X-Pro-H mukaiset, vapaat pääteryhmät omaavat dipeptidit; näiden annetaan siten reagoida yleisen kaavan Z-Glp-OPFP mukaisen suojatun L-pyroglu-tamiinihapon pentafluorifenyyliesterien kanssa, jolloin saadaan yleisen kaavan Z-Glp-X-Pro-NH2 mukainen suojattu tripeptidi, josta suojaryhmä Z voidaan poistaa edullisesti katalyyttisen hyd-rauksen avulla.
Saadun lopputuotteen puhdistus voidaan suorittaa yksinkertaisen kiteytyksen tai saostamisen avulla, tarvittaessa myös 4 74473 kuitenkin pylväskroraatograafisiä menetelmiä käyttäen. Eräissä tapauksissa voidaan lopputuotetta sivutuotteiden poistamisen jälkeen käsitellä myös yksinkertaisen lyofiloinnin avulla.
Keksinnön mukaisesti valmistetut, yleisen kaavan I mukaiset tripeptidit testattiin seuraavassa esiteltävien biologisten menetelmien mukaan niiden farmakologisten vaikutusten suhteen.
1. Haloperidolisen katalepsian esto rotilla.
(vert. J. Delay ja P. Deniker: Compt. Rend. Cong. Med. Alenistes Neurologistes, 19, 497, Luxemburg 1952).
40 mg/kg haloperidolia, so. 4-(p-kloorifenyyli)-1-(3-p-fluoribentsoyyli)-propyyli)-piperidiini-4-olia, annosteltiin ihonalaisesti eläimille ja 120 minuutin kuluttua tarkistettiin katalepsian esiintyminen; tämän jälkeen jaettiin rotat 10 eläimen muodostamiin ryhmiin ja niitä käsiteltiin suonensisäisesti annetuilla TRH-hormonin tai uusien TRH-analogien tripeptidien annoksilla. Vertailuryhmän eläimiä käsiteltiin fysiologisella keittosuolaliuoksella. 15, 30, 90 ja 120 minuutin kuluttua käsittelystä määritettiin yksittäisten yhdisteiden katalepsiaa estävä vaikutus. Niitä eläimiä pidettiin kataleptisina, jotka sijoitettuina etukäpälilleen 7 cm korkuiselle pylväälle eivät 30 sekunnin aikana korjanneet asentoaan.
Niistä eläimistä, joissa ei esiintynyt katalepsiaa, määritettiin probit-analyysin avulla vastaavat ED^^-arvot kullekin vaikutusaineelle.
Nämä kokeet suoritettiin urospuolisilla Wistar-rotilla, joiden paino oli 160-180 g.
2. L-dopan avulla aiheutetun lokomotoorisen vaikutuksen voimistaminen hiirillä.
(vert. The Thyroid Axis, Drugs and Behavior, s. 116, A.J. Prage jr., Raven Press, New York, 1974).
Eläimille annosteltiin ensin kullekin intraperitoneaalises-ti 40 mg/kg N-metyyli-N-propargyyli-bentsyyliamiinia (Pargyliiniä), sitten 20 mg/kg TRH-hormonia tai samat annokset tutkittavia uusia tripeptidejä ja lopuksi 100 mg/kg L-dopaa. 30, 60 ja 90 minuutin kuluttua edelläesitetystä käsittelystä mitattiin eläinten lokomo-toorinen aktiviteetti; saadut arvot on esitetty seuraavassa taulu- 5 74473 kossa prosentteina TRH-hormonilla käsitellyillä eläimillä saaduista arvoista. Näihin kokeisiin käytettiin kulloinkin 15 uroshiirtä, joiden yksittäispaino oli 18-22 g.
3. Reserpiini-hypotermiaa vastustava vaikutus hiirillä.
(vert. B.M. Askew: Life Sei. 2, 725-730 (1963).
10 eläimen ryhmiin jaetuille urospuolisille hiirille, joiden yksittäispaino oli 18-22 g, annosteltiin 5 mg/kg reserpiiniä i.p.; 16 tunnin kuluttua käsiteltiin eläimiä 20 mg/kg olevilla annoksilla TRH-hormonia tai tutkittavaa tripeptidiä.
Eläinten rektaalilämpötila mitattiin ennen reserpiinikäsit-telyä (seuraavassa taulukossa merkitty "norm") 16 tunnin kuluttua reserpiinikäsittelystä (taulukossa merkitty "res.") ja yhden ja kahden tunnin kuluttua tutkittavan tripeptidin annostuksen jälkeen (taulukossa "käsitt. jälkeen"). Taulukossa on ilmoitettu kulloinkin 10 hiireltä mitattujen rektaalisten lämpötilojen keskiarvot.
4. Vaikutus heksobarbitaalilla aiheutetun unen kestoon.
Kulloinkin 10 eläimen ryhmiin jaetuille urospuolisille hiirille annosteltiin kullekin 60 mg/kg heksobarbitaali-Na n (Evipan , Bayer) suonensisäisesti; 10 minuutin kuluttua käsiteltiin eläimiä kulloinkin 20 mg/kg olevalla annoksella TRH-hormonia tai tutkittavaa tripeptidiä intraperitoneaalisesti. Unen kesto on esitetty seuraavassa taulukossa prosentteina vertailuryhmän eläimiltä mitatuista arvoista (keskiarvo kulloinkin 10 eläimestä).
5. Etanoli-narkoosi (vert. J.M. Cott et ai." 3. Pharmacol. Exp. Ther. 196, 594 (1976)).
Kulloinkin 20 eläimeen jaettuihin ryhmiin kuuluviin, eri sukupuolta oleville CFLP- (LATI-) hiirille, joiden yksittäispainot olivat 18-22 g, annosteltiin jokaiselle 4,5 g etanolia i.p.; 10 minuutin kuluttua tästä käsiteltiin jokaista eläintä 20 mg/kg olevalla annoksella tutkittavaa tripeptidiä intraperitoniaalisesti. Nukkumis-ajat on esitetty seuraavassa taulukossa prosentuaalisina vertailuryhmän eläimiltä mitattujen arvojen suhteen (keskiarvo kulloinkin 20 eläimestä).
6 74473 6. Hormoniaktiviteetti (TSH-vaikutus) rotilla
Urospuolisia Wistar-rottia, joiden yksittäispaino oli noin 200 g, jaettiin kulloinkin 7-8 eläintä käsittäviin ryhmiin ja jokaista käsiteltiin 20 mg/kg olevalla TRH-annoksella tai tutkittavan tripeptidin annoksella suonensisäisesti. Eläinten TSH-reak-tio määritettiin 15 minuutin kuluttua käsittelyn jälkeen TRH-yh-disteellä tai TRH-analogisella yhdisteellä eläinten plasmasta radioimmuunisen tutkimuksen avulla. Suhteelliset vaikutustasot laskettiin nelipistemenetelmän mukaan TPA 101 tietokoneen avulla, jolloin TRH-yhdisteen vaikutustasolle annettiin arvo 100.
Edellä esitettyjen farmakologisten menetelmien mukaan määrätyt, yleisen kaavan I mukaisten tärkempien yhdisteiden biologisten vaikutusten arvot on esitetty seuraavassa taulukossa I.
7 74473 G ΓΝΙ I λ! M 00 VO o o
IdC *H G ^ w ^ C/3 G +> o ro 00 O o
EH > I VO O
I I 03 Ή
•H G G
H G G ·Η ·η
H Λ! +> :cd G
0 -H p r—l aroa) ai e G -h > G cu G r~ 'S' σν in +j c rH .p p) ih ro m
M ί *> iH
1 P I
•Hl CU G (C
Λ -H G > -H -P
H G 03 :tÖ 03 G £ öp H G Λ G G <D -n 0 Ή -P O G td 03 rH 4-1 G -P Ή
3i'ti3(l)03-HG'i Is rn H1 VO
ruraaicairocurH r- vo ao m
CC -P -G G -V -P -P rH
I X
G S rH
ro :td :rd o (N •O' tN
•H rH *1 I ,G ·*-- ^ — g . (N (n m m o PG -p cn ro ro ro cn m
G3 CU -P
-p G -H H1 VO CO CN in 0 -H 03 » - - -
Dj i—I :rd vo h in (N in ra X ro ro ro cn ro
Λ G
•h -P · σν rH m n- av G4C U 0l£ ·*·>** h cu O 0) ιηι-'-οοσν in
•H P p rH CN CN CN i—I CN
a. ra CG
p ·- «H « -H -H
CU O -H S CNroinro cn g £; 03-P-PP - - - - ' 0)03:0 O vovovovo vo vo r-~ ÄCUDjG rorororo ro ro h O '
X rH (M
-X I I
G 0 3 1 +1+1
rH 0Λί<υ G H* CN O 00 O
G 0 -H G o -H rH rH rH rH O Ί· CTi G XGG^E- ^HrHrH rH - *·
En O > P 00 vo H ro ro H* G Djöp g G vo in m h· o GO) o-HGmooorH o ....
(OOlCr-VOg-prHiH H
Qj-H (U G -p — 0 P 03 CU G W .—.
G ΟΛ G c ή h< σν av r~ o cn ω
lOD-HO-HGm^OCN O CO
PP+J Ero E>:cn cn (n rH +i +1
IX
1 — IX
•H " rH G G ·
o G X C oooin in G
Ό -H -H -H CN CN CN rH rH X
-H 03 E rH .—I i—I Ή
P Dj G
<u cu -H
Qj >—i CT» G
0 G O C> X h* co r-· G
H P P G — - - - I CU
G G oi O tJi rH vo ro O O -HG+i K Λί 0) H E rH rH rH 00 00 r-t X V)
G ·Η -H
G G Ό
CN O -P -H .G
K O O H O -H G Uh
Z P P CP P Λ G G
1 Uh CP Dj X CP P I rH
>H K G -H -H
| ai Λ rH G
X Eh 0 0 +
I G G G G P
Dj GCU-HG X G 0) H >Η2Λ 0) -P > CJX Z Z * <C X CP * 8 74473 Tämän taulukon arvoista voidaan havaita, että korvaamalla His suoran tai haaroittuneen hiiliketjun omaavalla alifaattisella aminohapolla TRH-molekyylissä, aiheutuu TSH-hormonin erittymisen lakkaaminen tai vähintäin sen huomattava aleneminen, jolloin esimerkiksi haloperidolin aiheuttaman katalepsian esto kasvaa 2 - -7-kertaiseksi. Eräät uudet TRH-analogit omaavat myös huomattavan lokomotoorisen aktiviteetin voimistamisvaikutuksen tai heksobarbi-taali- tai etanoli-unen lyhentämisvaikutuksen. On myös huomioitava, että uudet His-ryhmän sisältävät TRH-analogit säilyttävät tosin noin 70 % hormoonivaikutuksestaan, mutta samanaikaisesti omaavat merkittävän vaikutuksen keskushermostojärjestelmään.
Alan tunnetusta kirjallisuudesta ei löydy tietoa, jonka perusteella hormoni- ja keskushermostovaikutukset voidaan erottaa toisistaan, ja keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus nimenomaan keskushermostoon on suurempi kuin TRH-vaikutus.
CNS- ja TRH-vaikutusten yllättävä erottaminen ilmenee seuraa-vasta taulukosta: 7] *y~
Aine Hormonivaikutus CNS-vaikutus
Luonnollinen TRH 1 1 SE-patenttijulkaisun 425 659 mukaiset yhdisteet:
Kpc-His-Tca-NH2 1 8
Kpc-His-Pro-NH2 1 4 DL-Kpc-His-Pro-NH2 0,2 3
Kic-His-Pro-NH2 0,1 1
Kic-His-Pro-OCH, 0,001 0 ό __
Keksinnön mukaiset yhdisteet:
Glp-Nva-Pro-NH2 0 7
Glp-Nle-Pro-NH2 0,038 5
Glp-Abu-Pro-NH2 0 1
Glp-Pro-Pro-NH2 0 1 74473 9 *) *)
Aine Hormonivaikutus CNS-vaikutus
Keksinnön mukaiset yhdisteet:
Glp-Val-Pro-NH2 0,03 1
Glp-Thr-Pro-NH2 0,26 1,4
Glp-D-Leu-Pro-NH2 0 1,4
Glp-Ile-Pro-NH» 0 1 | *)
Suhteellinen vaikutus verrattuna TRH:n vaikutukseen.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja uusia tripeptidejä sekä niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja tai komplekseja voidaan käyttää terapeuttisesti tavanomaisina lääkeainevalmisteina. Nämä lääkeainevalmisteet sisältävät keksinnön mukaisia vaikutusalueita yhdessä enteraaliseen tai parenteraaliseen annostukseen sopivien epäorgaanisten tai orgaanisten kantajien kanssa. Lääkeaine-valmisteet voidaan valmistaa esimerkiksi kiinteiksi lyofilisaateik-si, jolloin voidaan käyttää peptidien kanssa reagoimattomia yhdisteitä, esimerkiksi hiilihydraatteja kantajina; ne voidaan valmistaa myös väkevöidyiksi tai laimennetuiksi suspensioiksi tai emulsioiksi tai tableteiksi tai injektioitaviksi valmisteiksi.
Keksinnön mukaisen menetelmän soveltamista käytäntöön sekä keksinnön mukaisten uusien TRH-analogien kemiallista valmistusta esitellään tarkemmin seuraavissa esimerkeissä. Näissä esimerkeissä käytetyt lyhtenteet vastaavat peptidikemiassa tavanomaisesti käytettyjä lyhenteitä: vert.: J. Biol. Chem. 247, 977 (1972). Lisäksi käytetään seuraavia lyhennyksiä:
Ada L-2-amino-dekaanihappo
Abu L-2-amino-voihappo
Cha L-sykloheksyyli-alaniini
Pip L-pipekoliinihappo HPro L-homoproliini DAE 2-metyyliamino-etyyli DCC disykloheksyyli-karbodi-imidi PFPOH pentafluorifenoli DCU disykloheksyyli-virtsa-aine DMFA dimetyyliformamidi 10 74 4 7 3
Yhdisteiden esimerkeissä annetut sulamispisteet määritettiin dr. Tottoli'n (Biichi) sulamispistemittalaitteen avulla.
Optiset kiertoarvot mitattiin Perkin-Elmer tyyppiä 141 olevan pola-rimetrin avulla. Ohutkerroskromatografisissä tutkimuksissa tai eroituksissa käytettiin "Kieselgel G nach Stahl" (E. Merck, Darmastadt) piigeelilevyjä. Kromatogrammien kehittämiseen käytettiin seuraavia liuotinaineseoksia: (1) kloroformi : metanoli 9:1 (2) etyyliasetaatti : (pyridiini-etikkahappo:vesi 20:6:11) 9:1 (3) etyyliasetaatti: (pyridiini:etikkahappo:vesi 20:6:11) 8:2 (4) etyyliasetaatti: (pyridiini:etikkahappo:vesi 20:6:11) 3:2 Täplien kehittämiseen käytettiin ninhydriiniliusta; ruis-kuttamisen jälkeen kuivattiin levyjä 5 minuuttia 105°C:ssa. Sitten pantiin kromatogrammit kloorikaasuun ja ilmastuksen jälkeen kehitettiin o-tolidiini-kaliumjodidiliuoksella.
Tuotteiden pylväskromatograafisiin puhdistuksiin käytettiin "Kieselgel G" (E. Merck) piigeeliä, jonka osaskoko oli 0,062-0,2 mm.
Liuosten haihduttamiseen tyhjiössä käytettiin "Rotavapor R" (Biichi) tyhjiöhaihdutuslaitetta, haihdutuksessa ei ylitetty 50°C olevia lämpötiloja.
BOC-suojattujen aminohappojen pentafluorifenyyliesterit valmistettiin menetelmän mukaan, jonka ovat esittäneet Kisfaludy et ai (Ann. 1973, 1421) .
Tarkemmat yksityiskohdat uusien TRH-analogien valmistamiseksi esiteltävän keksinnön mukaisesti on esitetty seuraavissa suori-tusesimerkeissä.
Esimerkki 1 L-pyroglutamyyli-L-norleusyyli-L-proliiniamidi
Vaihe 1: 1-norleusyyli-L-proliiniamidi-hydrokloridi 2,28 g (20 mmoolia) H-Pro-NI^ita ja 3,97 g (10 mmoolia) BOC-Nle-OPFP:tä (vert. Kisfaludy et ai, Hoppe-Sayler's Z. Physiol. Chemie 359, 887 (1978)) liuotetaan 40 millilitraan DMFA:ta ja 5 minuutin kuluttua haihdutetaan liuos kuiviin tyhjiössä. Jäännöksenä saatu öljy liuotetaan 50 millilitraan kloroformia, liuosta ravistellaan kolmesti kulloinkin 10 ml kanssa IN suolahappoliuosta, sit- n 74473 ten kolmasti kulloinkin 10 ml kanssa IN natriumvetykarbonaatti-liuosta ja lopuksi kerran 10 ml kanssa vettä, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin. Haihdutusjäännös liuotetaan 5 millilitraan etyyliasetaattia ja liuokseen lisätään 10 ml 5N suolahappoliuosta etyyliasetaatissa. Reaktioseos laimennetaan 30 minuutin kuluttua eetterillä, muodostunut sakka poistetaan suodattamalla ja kuivataan tyhjiössä vedettömän natriumhydroksidin yläpuolella. Tällä tavalla saadaan 2,48 g H-Nle-ProHSH^ .HC1:ää (94 % kaavan BOC-Nle-OPFP mukaan lasketusta teoreettisesta saannosta) , Rf(4) =0,20.
Vaihe 2:
Bentsyylioksikarbonyyli-L-pyroglutamyyli-L-norleusyyli-L-proliiniamidi 1,05 g (4 mmoolia) H-Nle-Pro-NH2·HCl:ää liuotetaan 10 milli-litraan DMFA:ta ja liuokseen lisätään jäähdyttäen jäillä ja sekoittaen 0,56 ml (4 mmoolia) trietyyliamiinia ja 1,89 g (4,4 mmoolia) Z-Glp-OPFP:tä. Viiden minuutin sekoittamisen jälkeen lisätään vielä 0,56 ml (4 mmoolia) trietyyliamiinia; seosta sekoitetaan vielä 20 minuuttia ja haihdutetaan sitten tyhjiössä kuiviin. Haihdutus-jäännös liuotetaan 40 millilitraan kloroformia, liuosta ravistellaan kahdesti kulloinkin 10 ml kanssa IN suolahappoa, kolmasti kulloinkin 10 ml kanssa IN natriumvetykarbonaattiliuosta ja lopuksi kerran 10 ml kanssa vettä, kuivataan sitten vedettömän natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin tyhjiössä. Jäännöksenä saatu öljy kiteytetään eetterin alla ja tällä tavalla saatu raaka tuote (1,52 g) kiteytetään uudestaan 8 millilitrasta etyyliasetaattia. Saadaan 1,36 g Z-Glp-Nle-Pro-NH2 (72 % teoreettisesta); sp. 146-148°C;
Rf ^ = 0,32; ~ - 79,8° (c = 1, etikkahapossa) .
Analyysi kaavalle C24H32°6N4 (m°lekyylipaino 472,55): laskettu: C 61,00 %, H 6,83 %> N 11,86 %; havaittu: C 60,90 %, H 7,04 %, N 11,87 %.
12 74473
Vaihe 3: L-pyroglutamyyli-L-norleusyyli-L-proliiniamidi 1,16 g (2,46 mmoolia) Z-Glp-Nle-Pro-NI^:ta liuotetaan 25 millilitraan metanolia, liuokseen lisätään 0,2 g lQ-prosenttis-ta palladium/aktiivihiilikatalyyttiä ja vetyä johdetaan 20 minuutin ajan liuoksen lävitse. Katalyytti poistetaan sitten suodattamalla ja suodos haihdutetaan kuiviin. Kiinteää, amorfista jäännöstä hierretään eetterin kanssa ja suodatetaan. Tällä tavalla saatu raaka tuote (0,72 g) liuotetaan veteen, liuos selkeytetään aktiivi-hiilellä ja vesikirkas liuos lyofiloidaan. Saadaan 0,66 g Glp-Nle-Pro-NH2: ta (79,5 % teoreettisesta); ^ = 0,43; ~ -77,1° (c = 1, etikkahapossa).
Aminohappoanalyysi: Glu (0,96 (1,0), Nle = 1,00 (1,0), Pro 1,00 (1,0).
Esimerkki 2 L-pyroglutamyyli-L-norvalyyli-L-proliiniamidi
Vaihe 1: L-norvalyyli-L-proliiniamidi-hydrokloridi 2,2 g (20 mmoolia) H-Pro-N^Jta ja 3,83 g (10 mmoolia) BOC-Nva-OPFP;tä (vert. L. Kisfaludy et ai., Hoppe-Seyler1 s Z. Physiol. Chemie 395, 887 (1978) liuotetaan 40 millilitraan DMFA:ta, liuoksen annetaan seistä 5 minuuttia ja haihdutetaan sitten kuiviin tyhjiössä. Jäännöksenä saatu öljy liuotetaan 50 millilitraan kloroformia, liuosta ravistellaan kolmasti kulloinkin 10 ml kanssa IN suolahappoa, kolmasti kulloinkin 10 ml kanssa IN natriumvetykarbonaattia ja lopuksi kerran 10 ml kanssa vettä, kuivataan vedettömän natrium-sulfaatin kanssa ja haihdutetaan kuiviin. Haihdutusjäännös liuotetaan 5 millilitraan etyyliasetaattia ja lisätään 10 ml 5N suola-happoliuosta etyyliasetaatissa. Reaktioseos laimennetaan 30 minuutin kuluttua eetterillä, saatu sakka erotetaan suodattamalla ja kuivataan tyhjiössä vedettömän natriumhydroksidin yläpuolella. Tällä tavalla saadaan 1,83 g H-Nva-Pro-NH9. HCl:ää (73 % teoreettisesta, z (4) BOC-Nva-OPFP:n mukaan lasketusta saannosta); R^ =0,10.
Vaihe 2:
Bentsyylioksikarbonyyli-L-pyroglutamyyli-L-norvalyyli-L- propiiniamidi 13 744 7 3 1,25 g (5 mmoolia) H-Nva-Pro-NI^ .HC1:ää lietetään 15 milli-litraan FMFArta ja jäähdyttäen jäillä ja sekoittaen lisätään 0,7 ml ( 5 moolia) trietyyliamiinia ja 2,15 g (5 mmoolia) Z-Glp-OPFP:tä. Viiden minuutin kuluttua lisätään vielä 0,7 ml (5 mmoolia) trietyyliamiinia, seosta sekoitetaan edelleen 20 minuuttia ja haihdutetaan sitten kuiviin tyhjiössä. Haihdutusjäännös liuotetaan 50 millilitraan kloroformia, liuosta ravistellaan kolme kertaa kulloinkin 10 ml kanssa IN suolahappoa, kolme kertaa 10 ml kanssa IN natriumvetykarbonaattiliuosta ja lopuksi kerran 10 ml kanssa vettä, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöksenä saatu öljy kiteytetään eetterin avulla ja tällä tavalla saatu raaka tuote (1,80 g) kiteytetään uudestaan etanolin ja eetterin seoksesta. Saadaan 1,66 g Z-Glp-Nva-Pro-NH2:ta (72 % teor.); sp. 166-167°C; Rf(3) = 0,29; = -87,5° (c = 1, etikkahapossa).
Analyysi kaavalle C23H30°6N4 (m°lekyyHPa^no 458,52): laskettu C 60,25 %, H 6,59 %, N 12,22 %; havaittu C 60,08 %, H 6,70 %, N 12,15 %.
Vaihe 3: L-pyroglutamyyli-L-norvalyyli-L-proliiniamidi 1,42 g (3,1 mmoolia) Z-Glp-Nva-Pro-NH2:ta liuotetaan 30 millilitraan metanolia, liuokseen lisätään 0,2 g 10-prosenttista palladium/aktiivihiilikatalyyttiä ja vetykaasua johdetaan liuoksen lävitse 30 minuutin ajan. Katalyytti poistetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan kuiviin. Kiinteää, amorfista jäännöstä hierretään eetterin kanssa ja erotetaan suodattamalla. Tällä tavalla saatu raaka tuote liuotetaan veteen, liuos selkeytetään aktiivihiilellä ja vesikirkas liuos lyofiloidaan. Saadaan 0,95 g Glp-Nva-Pro-NH2:ta (94 % teor.); Rf(4) =0,36 = -87,0° (c = 1, etikka- hapossa) .
Aminohappoanalyysi: Glu 0,97 (1,0), Nva 1,09 (1,0), Pro 1,00 (1,0) .
14 74473
Esimerkki 3 L-pyroglutamyyli-L-prolyyli-L-proliiniamidi
Vaihe 1: L-prolyyli-L-proliiniamidi-hydrokloridi 2,28 g (20 mmoolia) H-Pro-NH2:ta ja 3,81 g (10 mmoolia) BOC-Pro-OPFP:tä liuotetaan 40 millilitraan DMFA:ta, liuosta ravistellaan kolme kertaa kulloinkin 10 ml kanssa IN suolahappoa, sitten myös kolme kertaa kulloinkin 10 ml kanssa IN natriumvetykarbo-naattiliuosta ja lopuksi kerran 10 ml kanssa vettä, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin. Haihdu-tusjäännös liuotetaan 5 millilitraan etyyliasetaattia ja lisätään 10 ml 5N suolahappoliuosta etyyliasetaatissa. Reaktiosos laimennetaan 30 minuutin kuluttua eetterillä, muodostunut sakka erotetaan suodattamalla ja kuivataan tyhjiössä vedettömän natriumhydroksidin yläpuolella. Tällä tavalla saadaan 2,06 g H-Pro-NH~.HC1:ää (83 % ^ (4) teoreettisesta, BOC-Pro-OPFP:n mukaan lasketusta saannosta); ' = 0,05.
Vaihe 2:
Bentsyylioksikarbonyyli-L-pyroglutamyyli-L-prolyyli-L-pro- liiniamidi 0,75 g (3 mmoolia) H-Pro-Pro-NH2HCl:ää lietetään 10 millilitraan DMFA:ta ja jäähdyttäen jäillä ja sekoittaen lisätään 0,42 ml (3 mmoolia) trietyyliamiinia ja 1,35 g (3,15 mmoolia) Z-Glp-OPFP:tä. Viiden minuutin kuluttua lisätään vielä 0,42 ml (3 mmoolia) trietyyliamiinia ja 10 minuutin sekoittamisen jälkeen muodostunut paksu suspensio haihdutetaan kuiviin. Kiteistä haihdutusjäännöstä hierretään 8 ml kanssa etanolia ja sitä pidetään 3 tuntia jääkaapissa. Saatu sakka erotetaan sitten suodattamalla ja kuivataan. Tällä tavalla saadaan 1,0 g Z-Glp-PropPropNH^:ta (73 % teor.); sp. 247-248°C (haj.) Rf(3) = 0,19; /¾^5 = - 82,8° (c = 1 etikka- hapossa) .
Analyysi kaavalle ^23Η28°6Ν4 (molekyylipaino 456,50): laskettu: C 60,52 %, H 6,18 %, N 12,27 %; havaittu: C 60,03 %, H 6,20 %, N 12,20 %.
15 74473
Vaihe 3; L-pyroglutamyyli-L-prolyyli-L-proliiniamidi 1,0 g (2,2 mmoolia) Z-Glp-Pro-Pro-NH2: ta liuotetaan 50 mil-lilitraan etikkahappoa, lisätään 0,2 g lQ-prosenttista palladium/ aktiivihiili-katalyyttiä ja vetykaasua johdetaan seoksen lävitse tunnin ajan. Katalyytti poistetaan sitten suodattamalla, suodos haihdutetaan kuiviin ja haihdutusjäännöstä hierretään eetterin kanssa. Tällä tavalla saatu raaka tuote (0,60 g) liuotetaan veteen, liuos selkeytetään aktiivihiilellä ja vesikirkas liuos lyofiloi-daan. Saadaan 0,50 g Glp-Pro-Pro-NH2:ta (70 % teor.); ’ = 0,10; = - 223,1° (c = 1, etikkahapossa) .
Esimerkki 4 L-pyroglutamyyli-L-valyyli-L-proliiniamidi
Vaihe 1: 0,49 g (4,2 mmoolia) H-Pro-NH2:ta ja 0,82 g (2,14 mmoolia) BOC-Val-OPFP:tä liuotetaan 10 millilitraan DMFArta ja 30 minuutin kuluttua haihdutetaan liuos kuiviin tyhjiössä. Haihdutusjäännöksenä saatu öljy liuotetaan 10 millilitraan kloroformia, liuosta ravistellaan kaksi kertaa kulloinkin 3 ml kanssa IN suolahappoa, kolme kertaa kulloinkin 3 ml kanssa natriumvetykarbonaattia ja lopuksi kerran 3 ml kanssa vettä, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin. Haihdutusjäännös liuotetaan 3 milli-litraan etyyliasetaattia ja lisätään 3 ml 5N suolahappoliuosta etyyliasetaatissa. Tunnin kuluttua laimennetaan reaktioseos eetterillä, sakka erotetaan suodattamalla ja kuivataan tyhjiössä vedettömän natriumhydroksidin yläpuolella. Tällä tavalla saadaan 0,51 g H-Val-Pro-NH^.HC1 (95 % teoreettisesti BOC-Val-OPFP:n mukaan lasketusta saannosta); Rf = 0,10.
Vaihe 2;
Bentsyylioksikarbonyyli-L-pyroglutamyyli-L-valyyli-L-pro- liiniamidi 0,38 g (1,52 mmoolia) H-Val-Pro-NH2.HC1:ää lietetään 10 millilitraan DMFArta ja jäähdyttäen jäillä ja sekoittaen lisätään 0,22 ml (1,52 mmoolia) trietyyliamiinia ja 0,69 g (1,6 mmoolia) Z-Glp-OPFP:tä. Kymmenen minuutin kuluttua lisätään vielä 0,22 ml 16 74473 (1,52 mmoolia) trietyyliamiinia ja 30 minuutin sekoittamisen jälkeen haihdutetaan reaktioseos kuiviin tyhjiössä. Haihdutus-jäännös liuotetaan 15 millilitraan kloroformia, liuosta ravistellaan kaksi kertaa kulloinkin 5 ml kanssa IN suolahappoa, kolme kertaa kulloinkin 5 ml kanssa IN natriumvetykarbonaattia ja lopuksi kerran 5 ml kanssa vettä, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin tyhjiössä. Öljymäinen jäännös kiteytetään eetterin avulla; tällä tavalla saadaan 0,54 g Z-Glp-Val-Pro-NH2:ta (77 % teor.); sp. 116-118°C; Rf(3) = 0,30; = -100,5° (c = 1, etikkahapossa).
Vaihe 3; L-pyroglutamyyli-L-valyyli-L-proliiniamidi 9,65 g (21,2 mmoolia) Z-Glp-Val-Pro.NH2:ta liuotetaan 300 millilitraan vettä ja lisätään 2 g 10-prosenttista palladium/aktii-vihiili-katalyyttiä sekä johdetaan vetykaasua 5 tunnin ajan liuoksen lävitse. Katalyytti poistetaan sitten suodattamalla ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännöksenä saatu öljy liuotetaan etanoliin, liuos haihdutetaan kuiviin ja tämä menettely toistetaan vielä kaksi kertaa. Lopuksi saatu kiinteä jäännös hierretään eetterin kanssa. Tällä tavalla saadaan 4,47 g Glp-Val-PropNH„:ta (65 % reor) R ' ' = λ r 6 Γ 0,34 /0$D = -104,9° (c = 1, etikkahapossa).
Aminohappoanalyysi: Glu 1,03 (1,01), Vai 1,00 (1,0), Pro 0,94 (1,0).
Esimerkki 5 L-pyroglutamyyli-L-isoleusyyli-L-proliiniamidi
Vaihe 1:
Bentsyylioksikarbonyyli-L-isoleusyyli-L-proliiniamidi 51,4 g (0,1 moolia) Z-Ile-OPFP:tä ja 12,5 g (0,11 moolia) H-Pro-NH2:ta liuotetaan 250 millilitraan DMFArta ja liuokseen lisätään 14,0 ml (0,1 moolia) trietyyliamiinia. Reaktioseoksen annetaan seistä yön ylitse ja haihdutetaan kuiviin seuraavana päivänä. Jäännöksenä saatu öljy liuotetaan 500 millilitraan kloroformia, liuosta ravistellaan peräkkäin kaksi kertaa kulloinkin 100 ml kanssa IN suolahappoa, myös kaksi kertaa kulloinkin 100 ml kanssa natriumvetykarbonaattia ja kerran 100 ml kanssa vettä, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin, öljymäinen jäännös 74473 kiteytetään seoksesta, joka sisältää 100 ml eetteriä ja 100 ml n-heksaania. Tällä tavalla saatu raaka tuote (31,7 g) kiteytetään uudestaan seoksesta, joka sisältää 6Q ml etyyliasetaattia ja 60 ml n-heksaania. Saadaan 30,32 g Z-Ile-pro-NH2:ta (84 % teor.) ; sp. 127-128°C; Rf(2) = 0,54.
Vaihe 2: L-isoleusyyli-L-proliiniamidi-hydrokloridi 24,0 g (66,5 mmoolia) Z-Ile-Pro-NH2:ta liuotetaan 470 milli-litraan metanolia, lisätään 30 ml 2,4N metanolipitoista suolahap-poliuosta ja 4 g 10-prosenttista palladium/aktiivihiili-katalyyt-tiä ja vetyä johdetaan yhden tunnin ajan seoksen lävitse. Katalyytti poistetaan sitten suodattamalla ja suodos haihdutetaan kuiviin. Haihdutusjäännöstä hierretään eetterin kanssa ja tällä tavalla saatu raaka tuote (20 g) kiteytetään metanolin ja eetterin seoksesta uudestaan. Saadaan 16,05 g H.Ile-Pro-NH2HCl:ää (81 % teor.); sp. 135-140°C; Rf(4) = 0,15.
Vaihe 3;
Bentsyylioksikarbonyyli-L-pyroglutamyyli-L-isoleusyyli-L- proliiniamidi 0,90 g (3,5 mmoolia) H.Ile-Pro-NH2.HCl;ää lietetään 20 mil-lilitraan DMFA:ta ja jäähdyttäen jäillä ja sekoittaen lisätään 0,49 ml (3,5 mmoolia) trietyyliamiinia ja 1,57 g (3,7 mmoolia) Z-Glp-OPFP:tä. Viiden minuutin kuluttua lisätään vielä 0,49 ml (3,6 ml) trietyyliamiinia ja 20 minuutin sekoittamisen jälkeen haihdutetaan reaktioseos kuiviin tyhjiössä. Haihdutusjäännös liuotetaan 30 millilitraan kloroformia, liuosta ravistellaan kolme kertaa kulloinkin 7 ml kanssa IN suolahappoa, myös kolme kertaa kulloinkin 7 ml kanssa IN natriumvetykarbonaattiliuosta ja lopuksi 7 ml kanssa vettä, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöksenä saatua öljyä käsitellään useita kertoja eetterillä ja eetteri poistetaan dekantoimalla; lopuksi kiteytetään raaka tuote eetterin alla, erotetaan, liuotetaan etyyliasetaattiin ja lisäämällä eetteriä saostetaan uudestaan. Tällä tavalla saadaan 1,18 g Z-Glp-Ile-Pro-NH2:ta (71 % teor.); sp. 87-89°C; Rf(3) = 0,36; = -91,4° (c = 1, etikkahapossa) .
18 74473
Analyysi kaavalle C24H32°6N4 (mo^ekyyl;i-Paino 427,55): laskettu: C 61,OQ %, H 6,83 %, N 11,6 %; havaittu: C 59,19 %, H 6,88 %, N, 11,16 %.
Vaihe 4: L-pyroglutamyyli-L-isoleusyyli-L-proliiniamidi 4,72 g (10 mmoolia) Z-Glp-Ile-Pro-NH2:ta liuotetaan 100 mil-lilitraan raetanolia, lisätään 1 g 10-prosenttista palladium/aktiivihiili-katalyyttiä ja johdetaan vetykaasua tunnin ajan seoksen lävitse. Katalyytti poistetaan suodattamalla, suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännöstä hierretään eetterin kanssa. Tällä tavalla saatu raaka tuote (3,22 g) liuotetaan veteen ja liuos selkeytetään aktiivihiilellä. Vesikirkas liuos lyofilioidaan; saadaan 3,03 g Glp-Ile-Pro-NH2*.ta (98 % teor.); Rf(4) = 0,45; = -100,7° (c = 1, etikkahapossa).
Aminohappoanalyysi: Glu 0,95 (1,0), Ile 1,00 (1,0), Pro 1,02 (1/0) .
Esimerkki 6 L-pyroglutamyyli-L-o^-aminobutyryyli-L-proliiniamidi
Vaihe 1:
Tert.-butyylioksikarbonyyli-L-ot-aminovoihappo-pentafluori-fenyyliesteri 7,7 g (20 mmoolia) BOC-Abu-OH.DCHA:ta lietetään 60 millilit-raan eetteriä, lisätään 20 ml 2N rikkihappoa ja ravistellaan, kunnes suspendoitunut aine on liuonnut. Eetterifaasi erotetaan sitten, ravistellaan 20 ml kanssa rikkihappoa ja sen jälkeen 20 ml kanssa vettä, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöksenä saatu öljy (4,14 g) ja 3,7 g (20 mmoolia) PFPOH:ta liuotetaan 25 millilitraan etyyliasetaattia, liuos jäähdytetään 5°C alapuolella olevaan lämpötilaan ja sekoittaen lisätään 3,92 g (10 mmoolia) DCC:tä. Reaktioseosta sekoitetaan tunti jäähauteessa, sitten DCU poistetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännöksenä saatu öljy liuotetaan n-heksaaniin ja liuosta pidetään yksi tunti jääkaapissa. Vielä saostunut DCU poistetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan 20 ml tilavuuteen. Kiteyttämisen aluksi pannaan suspensio jääkaappiin ja annetaan olla siellä yön ylitse; seuraavana päivänä poistetaan kiteet suodatta- 19 74473 maila. Tällä tavalla saadaan 5,57 g BOC-Abu-OPFP:tä (76 % teor.); sp. 83-84°C; Rf ^ = 0,86 ; 5%/^ = -32,8° (v = 1, etyyliasetaatissa) .
Analyysi kaavalle ci5H]_5°4NF5 (molekyylipaino 369,29): laskettu: C 48,79 %, H 4,37 %, N 3,79 %, F 25,72 %; havaittu: C 48,55 %, H 4,28 %, N 3,70 %, F 25,44 %.
Vaihe 2: L— 00 -aminobutyryyli-L-proliiniamidi-hydrokloridi 3,2 g (28 mmoolia) H-Pro-NH2:ta ja 5,16 g (14 mmoolia) BOC-Abu-OPFP:tä liuotetaan 60 millilitraan DMFA:ta ja 5 minuutin seisomisen jälkeen haihdutetaan liuos kuiviin tyhjiössä. Jäännöksenä saatu öljy liuotetaan 100 millilitraan kloroformia, liuosta ravistellaan kaksi kertaa kulloinkin 20 ml kanssa IN suolahappoa ja sitten myös kaksi kertaa kulloinkin 20 ml kanssa IN natriumvety-karbonaattiliuosta, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöksenä saatu öljy liuotetaan 20 milli-litraan etyyliasetaattia ja lisätään 20 ml 6N suolahappoliuosta etyyliasetaatissa. Tunnin kuluttua laimennetaan reaktioseosta eetterillä, saatu sakka erotetaan suodattamalla ja kuivataan tyhjiössä vedettömän natriumhydroksidin yläpuolella. Tällä tavalla saatua raakaa tuotetta (3,86 g) hierretään 20 ml kanssa kylmää DMFA:ta.
Saadaan 2,40 g Abu-Pro-NH0.HC1:ää (73 % teoreettisesta, kaavan BOC- 1 (4)
Abu-OPFP mukaan lasketusta saannosta): =0,10.
Vaihe 3:
Bentsyylioksikarbonyyli-L-pyroqlutamyyli-L-a£-aminobutyryyli-L-proliiniamidi 2,13 g (9 mmoolia) H-Abu-Pro-NH2·HCl:ää lietetään 30 milli-litraan DMFA:ta ja jäähdyttäen jäillä ja sekoittaen lisätään 1,26 ml (9 mmoolia) trietyyliamiinia ja 3,95 g (9,2 mmoolia) Z-Glp-OPFP:tä. Viiden minuutin kuluttua lisätään vielä 1,26 ml (9 mmoolia) trietyyliamiinia ja 20 minuutin sekoittamisen jälkeen haihdutetaan reaktioseos kuiviin tyhjiössä. Kiteistä jäännöstä hierretään 20 ml kanssa etanolia, sitä pidetään yön ylitse jääkaapissa ja suodatetaan sitten. Tällä tavalla saadaan 3,30 g Z-Glp-Abu-Pro-NH2:ta (82 % teor.); sp. 175-176°C; Rf(3) = 0,28; = - 99,6° (c = 1, etikkahapossa).
20 7 4 4 7 3
Vaihe 4; L-pyroglutamyyli-L-pt-aminobutyryyli-L-proliiniamidi 2,67 g (6 mmoolia) Z-Glp-Abu-Pro-NH2:ta liuotetaan 100 mil-lilitraan etikkahapossa, liuokseen lisätään 0,5 g 10-prosenttista palladium/aktiivihiili katalyyttiä ja vetykaasua johdetaan tunnin ajan seoksen lävitse. Katalyytin poistamisen jälkeen suodattamalla haihdutetaan suodos kuiviin ja jäännöstä hierretään eetterin kanssa. Tällä tavalla saatu amorfinen raaka tuote (1,82 g) liuotetaan veteen, liuos selkeytetään aktiivihiilellä ja vesikirkas liuos lyo-filoidaan. Saadaan 1,70 g Glp-Abu-Pro-NH2:ta (91 % teor.); R^4^ = 0,24; = 102,5° ( c = 1 etikkahapossa).
Esimerkki 7 L-pyroglutamyyli-L-treonyyli-L-proliiniamidi
Vaihe 1: O-bentsyyli-L-treonyyli-L-proliiniamidi-hydrokloridi 1,43 g (12,5 mmoolia) H-Pro-NH2:ta ja 2,98 g (6,27 mmoolia) BOC-Thr(Rzl)-OPFP:tä liuotetaan 20 millilitraan DMFAita ja 5 minuutin seisomisen jälkeen haihdutetaan liuos kuiviin tyhjiössä. Jäännöksenä saatu öljy liuotetaan 30 millilitraan kloroformia, liuosta ravistellaan kaksi kertaa kulloinkin 10 ml kanssa IN suolahappoa, sitten kolme kertaa kulloinkin 10 ml kanssa natriumvetykarbonäatti-liuosta, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin. Haihdutusjäännöksenä saatu öljy liuotetaan 4 milli-litraan etyyliasetaattia ja lisätään 5 ml 5N suolahappoliuosta etyyliasetaatissa. Tunnin seisomisen jälkeen laimennetaan reaktio-seos eetterillä, muodostunut sakka erotetaan suodattamalla ja kuivataan tyhjiössä vedettömän natriumhydroksidin yläpuolella. Tällä tavalla saadaan 2,05 g H-Thr(Bzl)-Pro-NH2.HC1:ää (95 % teor.);
Rf(4) = 0,40.
Vaihe 2;
Bentsyylioksikarbonyyli-L-pyroglutamyyli-L-O-bentsyylitreo-nyyli-L-proliiniamidi 2,05 g (6 mmoolia) H-Thr(Bzl)-Pro-NH2.HC1:ää ja 2,69 g (6,27 mmoolia) Z-Glp-OPFP:tä liuotetaan 20 millilirtaan DMFA:ta, liuokseen lisätään tipoittain 0,84 ml (6 mmoolia) trietyyliamiinia ja 5 minuutin kuluttua vielä 0,84 ml (6 mmoolia) trietyyliamiinia.
21 74473
Reaktioseos haihdutetaan 20 minuutin sekoittamisen jälkeen kuiviin tyhjiöissä, jäännös liuotetaan 50 millilitraan kloroformia, liuosta ravistellaan kaksi kertaa kulloinkin 10 ml kanssa IN suolahappoa ja kolme kertaa kulloinkin 10 ml kanssa IN natriumvetykarbonaatti-liuosta, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöksenä saatua öljyä käsitellään eetterillä ja jäähdytetään, jolloin tuote jähmettyy amorfisena. Tällä tavalla saatu raaka tuote (2,76 g) liuotetaan etyyliasetaattiin ja selkeytetään aktiivihiilen avulla. Suodatuksen jälkeen haihdutetaan suodos kuiviin ja kiinteää, amorfista, vaahtoavaa jäännöstä hierretään eetterin kanssa. Saadaan 2,47 g Z-Glp-Thr(Bzl)-Pro-NH2:ta (75 % teor.).
Vaihe 3: L-pyroqlutamyyli-L-treonyyli-L-proliiniamidi 2,04 g (3,7 mmoolia) Z-Glp-Thr(Bzl)-Pro-NH2:ta liuotetaan 40 millilitraan etikkahappoa, liuokseen lisätään 0,4 g 10-prosent-tista palladium/aktiivihiili-katalyyttiä ja vetykaasua johdetaan seoksen lävitse 4 tunnin ajan. Katalyytin poistamisen jälkeen suodattamalla haihdutetaan suodos kuiviin ja jäännöstä hierretään eetterin kanssa. Tällä tavalla saatu amorfinen raaka tuote (1,31 g) pannaan 30 g piigeeliä (osaskoko 0,063-0,2 mm) sisältävään pylvääseen ja eluoidaan liuotinaineseoksella (3). Puhdasta tuotetta sisältävät eluaattijakeet yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin ja jäännöksenä saatua raakaa tuotetta käsitellään eetterillä. Saadaan 0,72 g Glp-Thr-Pro-NH2:ta (59,5 % teor.); Rf(4) = 0,16; = -90,0° (c = 1, etikkahapossa).
Aminohappoanalyysi: Glu 1,00 (1,0), Thr 0,99 (1,0), Pro 1,03 (1,0) .
Esimerkki 8 L-proglutamyyli-D-leusyyli-L-proliiniamidi
Vaihe 1:
Tert.-butyylioksikarbonyyli-D-leusiini-pentafluorifenyyli- esteri 4,62 g (20 mmoolia) BOC-D-Leu-OH;ta ja 4,23 g (22 mmoolia) PFPOHrta liuotetaan 50 millilitraan etyyliasetaattia ja liuokseen lisätään jäähdyttäen jäillä ja sekoittaen 4,12 g (20 mmoolia) DCCrtä. Reaktioseosta sekoitetaan tunti jäähauteessa, sitten saostunut di- 22 74473 sykloheksyylivirtsa-aine poistetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännöksenä saatu öljy sijoitetaan jääkaappiin yhdeksi tunniksi ja tällöin erottunut disykloheksyylivirtsa-aine poistetaan jälleen suodattamalla. Suodosta ravistellaan viisi kertaa kulloinkin 50 ml kanssa IN natriumvetykarbonaattia ja kaksi kertaa kulloinkin 50 ml kanssa vettä, kuivataan vedettömän natrium-sulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöksenä saatu öljy kiteytyy yön aikana. Tällä tavalla saadaan 7,0 g BOC-D-Leu-OPFP:tä (88 % teor.) ; sp. 53-55°C; = +31,7° (c = 1, etyyliasetaatissa).
Analyysi kaavallae C17H 2QO^NFg (molekyylipaino 397,35): laskettu: C 51,39 %, H 5,07 %, N 3,53 %, F 23,91 S? havaittu: C 51,51 %, H 4,68 %, N 3,66 %, F 23,65 %.
Vaihe 2: D-leusyyli-L-proliiniamidi-hydrokloridi 3,42 g (30 mmoolia) H-Pro-NI^ta ja 60,0 g (15 mmoolia) BOC-D-Leu-OPFP:tä liuotetaan 60 millilitraan DMFA:ta ja liuos haihdutetaan viiden minuutin kuluttua kuiviin tyhjiössä. Haihdutusjäännös liuotetaan 100 millilitraan kloroformia, liuosta ravistellaan kaksi kertaa kulloinkin 20 ml kanssa IN suolahappoliuosta, kolme kertaa kulloinkin 20 ml kanssa natriumvetykarbonaattia ja lopuksi 20 ml kanssa vettä kerran, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöksenä saatu öljy liuotetaan 10 millilitraan etyyliasetaattia, liuokseen lisätään 15 ml 4N suolahappoliuosta etyyliasetaatissa tunnin kuluttua laimennetaan reak-tioseos eetterillä, sakka erotetaan suodattamalla ja kuivataan tyhjiössä vedettömän natriumhydroksidin yläpuolella. Tällä tavalla saadaan 3,66 g H-D-Leu-Pro-NH_.HC1:ää (92,5 % BOC-D-Leu-OPFP:n ^ (4) mukaan lasketusta teoreettisesta saannosta); = 0,26.
Vaihe 3:
Bentsyylioksikarbonyyli-L-pyroglutamyyli-D-leusyyli-L-proliiniamidi 3,66 g (13,9 mmoolia) H-D-Leu-Pro-NH2.HC1:ää ja 6,43 g (15 mmoolia) Z-Glp-OPFP:tä liuotetaan 50 millilitraan DMFA:ta ja liuokseen lisätään jäähdyttäen jäillä ja sekoittaen 1,95 ml (13,9 mmoolia) trietyyliamiinia. Seosta sekoitetaan 5 minuuttia ja sitten lisätään vielä 1,95 ml (13,9 mmoolia) trietyyliamiinia; 23 74473 20 minuutin sekoittamisen jälkeen haihdutetaan reaktioseos kuiviin tyhjiössä. Haihdutusjäännös liuotetaan 120 millilitraan kloroformia, liuosta ravistellaan kolme kertaa kulloinkin 30 ml kanssa IN suola-happoliuosta, myös kolme kertaa kulloinkin 30 ml kanssa natrium-vetykarbonaattiliuosta ja lopuksi kerran 30 ml kanssa vettä, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöksenä saatu öljy kiteytetään käsittelemällä eetterillä. Tällä tavalla saatu raaka tuote (6 g) kiteytetään uudestaan 30 millilit-rasta etanolia. Saadaan 5,48 g Z-Glp-D-Leu-Pro-NH2:ta (77 % teor.) sp. 189-194°C; Rf ^ = 0,38; = -33,2° (c = 1, etikkahapossa) .
Vaihe 4: L-pyroglutamyyli-D-leusyyli-L-proliiniamidi 3,78 g (8 mmoolia) Z-Glp-D-Leu-Pro-NH2:ta liuotetaan 150 millilitraan metanolia liuokseen lisätään 0,8 g 10-prosenttista palladium/aktiivihiilikatalyyttiä ja vetykaasua johdetaan tunnin ajan seoksen lävitse. Katalyytin poistamisen jälkeen suodattamalla haihdutetaan suodos kuiviin ja jäännöstä hierretään eetterillä. Tällä tavalla saatu raaka tuote (2,5 g) liuotetaan veteen, selkeytetään aktiivihiilellä ja vesikirkas liuos lyofiloidaan. Saadaan 2,35 g Glp-D-Leu-Pro-NH2:ta (87 % teor.); Rf(4) = 0,48; ZöiJ^5 = -83,3° (c = 1, etikkahapossa).
Claims (1)
- 24 74473 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yleisen kaavan -r ± Glp-X-Pro-NH2 (I) mukaisten tripeptidiamidien valmistamiseksi, jossa kaavassa X on L-valyyli-, L-prolyyli-, D-leusyyli-, L-isoleusyyli-, L-treonyyli-, L-norvalyyli-, L-norleusyyli- tai L-2-aminobutyryy-liryhmä, Glp on L-pyroglutamyyliryhmä ja Pro tarkoittaa L-prolyyli-ryhmää, tunnettu siitä, että yleisen kaavan I mukaiset tri-peptidit rakennetaan vastaavista aminohapoista tai aminohappojohdannaisista sinänsä tunnettujen peptidikemiallisten menetelmien mukaan, edullisesti siten, että yleisen kaavan Pro-NH^ mukainen aminohappoamidi, N-asyloidaan mahdollisesti suojatun L-aminohap-potähteen X kanssa tavanomaisten peptidikemiallisten menetelmien mukaan ja saatu dipeptidi N-asyloidaan L-pyroglutamyylihapon tai sen suojatun ja/tai aktivoidun johdannaisen kanssa ja käytetyt suojaryhmät poistetaan.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HURI000717 | 1979-06-28 | ||
HU79RI717A HU180925B (en) | 1979-06-28 | 1979-06-28 | Process for producing tripeptide-amides trh-analogues,effectives on the central nerve systhem |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI802057A FI802057A (fi) | 1980-12-29 |
FI74473B true FI74473B (fi) | 1987-10-30 |
FI74473C FI74473C (fi) | 1988-02-08 |
Family
ID=11001100
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI802057A FI74473C (fi) | 1979-06-28 | 1980-06-27 | Foerfarande foer framstaellning av nya, pao det centrala nervsystemet inverkande tripeptidamider. |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4299821A (fi) |
JP (1) | JPS5636442A (fi) |
AT (1) | AT373578B (fi) |
AU (1) | AU538100B2 (fi) |
BE (1) | BE884014A (fi) |
CA (1) | CA1151154A (fi) |
CH (1) | CH650518A5 (fi) |
CS (1) | CS239907B2 (fi) |
DD (1) | DD151746A5 (fi) |
DE (1) | DE3024313A1 (fi) |
DK (1) | DK149611C (fi) |
FI (1) | FI74473C (fi) |
FR (1) | FR2460292A1 (fi) |
GB (1) | GB2058080B (fi) |
HU (1) | HU180925B (fi) |
IL (1) | IL60407A (fi) |
IT (1) | IT1150023B (fi) |
NL (1) | NL8003767A (fi) |
PL (1) | PL127100B1 (fi) |
SE (1) | SE447261B (fi) |
SU (1) | SU963463A3 (fi) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2533209B1 (fr) * | 1982-09-22 | 1985-11-08 | Centre Nat Rech Scient | Lipopeptides, leur obtention et leur application comme emulsifiants |
EP0204775A4 (en) * | 1984-12-14 | 1989-10-04 | Univ Trobe | AMINO ACID AND PEPTIDE INHIBITORS FOR HUMAN LEUKOCYTELASTASE. |
IT1186733B (it) * | 1985-06-05 | 1987-12-16 | Eniricerche Spa | Composti tripeptidici ad azione ipotensiva |
FR2597100A1 (fr) * | 1986-01-21 | 1987-10-16 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Derives du pyroglutamide |
AU1172995A (en) * | 1993-11-09 | 1995-05-29 | Merck & Co., Inc. | Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone |
US5494919A (en) * | 1993-11-09 | 1996-02-27 | Merck & Co., Inc. | 2-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone |
FR2733995B1 (fr) * | 1995-05-09 | 1997-07-25 | Inst Nat Sante Rech Med | Inhibiteurs de l'inactivation de neuropeptides endogenes notamment la cholecystokinine, leurs procedes de preparation leur utilisation comme medicaments et procede de criblage de medicaments |
DE19527575A1 (de) * | 1995-07-28 | 1997-01-30 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von peptidischer Wirkstoffe |
US20050233973A1 (en) * | 1997-10-09 | 2005-10-20 | Albert Sattin | Tri-peptides for antidepressant applications |
US20020151502A1 (en) * | 1997-10-09 | 2002-10-17 | Albert Sattin | Tri-peptides for neurological and neurobehavior applications |
US7462595B2 (en) * | 2004-09-17 | 2008-12-09 | Prange Jr Arthur Jergen | Methods for treating cancer-related fatigue |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3959248A (en) * | 1974-04-03 | 1976-05-25 | Merck & Co., Inc. | Analogs of thyrotropin-releasing hormone |
LU73294A1 (fi) * | 1975-09-02 | 1977-05-11 |
-
1979
- 1979-06-28 HU HU79RI717A patent/HU180925B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-06-26 IT IT23096/80A patent/IT1150023B/it active
- 1980-06-26 AT AT0334680A patent/AT373578B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-26 CS CS804584A patent/CS239907B2/cs unknown
- 1980-06-26 IL IL60407A patent/IL60407A/xx unknown
- 1980-06-26 BE BE1/9866A patent/BE884014A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-06-26 SU SU802938611A patent/SU963463A3/ru active
- 1980-06-26 SE SE8004744A patent/SE447261B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-06-26 DK DK274680A patent/DK149611C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-06-26 FR FR8014195A patent/FR2460292A1/fr active Granted
- 1980-06-26 DD DD80222175A patent/DD151746A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-26 JP JP8723780A patent/JPS5636442A/ja active Pending
- 1980-06-27 AU AU59719/80A patent/AU538100B2/en not_active Ceased
- 1980-06-27 CA CA000355000A patent/CA1151154A/en not_active Expired
- 1980-06-27 NL NL8003767A patent/NL8003767A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-06-27 US US06/163,829 patent/US4299821A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-06-27 PL PL1980225268A patent/PL127100B1/pl unknown
- 1980-06-27 FI FI802057A patent/FI74473C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-06-27 DE DE19803024313 patent/DE3024313A1/de active Granted
- 1980-06-27 GB GB8021111A patent/GB2058080B/en not_active Expired
- 1980-06-27 CH CH4955/80A patent/CH650518A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SU963463A3 (ru) | 1982-09-30 |
CA1151154A (en) | 1983-08-02 |
HU180925B (en) | 1983-05-30 |
FR2460292A1 (fr) | 1981-01-23 |
CS239907B2 (en) | 1986-01-16 |
CS458480A2 (en) | 1985-05-15 |
DK149611C (da) | 1987-01-26 |
SE447261B (sv) | 1986-11-03 |
DK274680A (da) | 1980-12-29 |
ATA334680A (de) | 1983-06-15 |
IL60407A (en) | 1984-11-30 |
DE3024313C2 (fi) | 1991-05-29 |
CH650518A5 (de) | 1985-07-31 |
FI802057A (fi) | 1980-12-29 |
AU538100B2 (en) | 1984-07-26 |
GB2058080A (en) | 1981-04-08 |
IL60407A0 (en) | 1980-09-16 |
AT373578B (de) | 1984-02-10 |
FI74473C (fi) | 1988-02-08 |
NL8003767A (nl) | 1980-12-30 |
SE8004744L (sv) | 1980-12-29 |
JPS5636442A (en) | 1981-04-09 |
DK149611B (da) | 1986-08-11 |
DE3024313A1 (de) | 1981-01-29 |
IT1150023B (it) | 1986-12-10 |
GB2058080B (en) | 1983-02-23 |
PL225268A1 (fi) | 1981-10-16 |
DD151746A5 (de) | 1981-11-04 |
FR2460292B1 (fi) | 1983-11-18 |
AU5971980A (en) | 1981-01-08 |
IT8023096A0 (it) | 1980-06-26 |
US4299821A (en) | 1981-11-10 |
PL127100B1 (en) | 1983-09-30 |
BE884014A (fr) | 1980-12-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI72732B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, i 8-staellning aminosyraestergrupp innehaollande, angiotensin-ii-antagoniserande oktapeptidestrar. | |
FI71567B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av gonadoliberinderivat | |
US4100274A (en) | Polypeptide | |
FI73224B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, pao den centrala nervsystemet inverkande tripeptider. | |
US4619916A (en) | Tripeptide compounds containing pyroglutamic acid and tryptophan, process for their production and therapeutic applications | |
FI74473B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, pao det centrala nervsystemet inverkande tripeptidamider. | |
JPS6218560B2 (fi) | ||
US4696913A (en) | Novel peptides which are active on the central nervous system and have an action on the cholinergic system | |
US4124703A (en) | Luliberin analogs | |
US4647553A (en) | Gonadoliberin derivatives and process for the preparation thereof | |
FI85866C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya gonadoliberinderivat vilka foermaor frigoera luteniserande eller follikelstimulerande hormon. | |
EP0227410A2 (en) | Peptide derivatives, their production and use | |
HU181008B (en) | Process for producing angiotenzin-ii analogues of antagonistic activity containing sarcosyl-group at the 1-positon,and an alpha-hydroxy-carboxylic acid at the 8-position | |
US3873510A (en) | Peptides of ACTH activity containing {60 -aminooxy carboxylic acid on the N-terminal moiety, and a process for the preparation thereof | |
US3749704A (en) | N-(omega-amino lower alkyl)-amides of 1,17-modified acth peptides | |
US4672054A (en) | Process for the preparation of angiotensin-II analogues substituted in the 1-, 5- and 8- positions | |
CH664573A5 (de) | Gonadoliberin-derivate mit einer beta-aspartylgruppe, verfahren zu ihrer herstellung und die diese verbindungen enthaltenden arzneimittelpraeparate. | |
US3812091A (en) | D-analogs of secretin | |
US4073890A (en) | Novel polypeptides | |
RU2043769C1 (ru) | Способ получения пептида | |
HU190207B (en) | Process for production of new gonadoliberine derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R.T. |