FI73129C - Foerfarande foer framstaellning av en foer lokal behandling av till sin natur ytliga hud- och slemhinnefoeraendringar anvaendbar vattenloesning av salpetersyra och reduktionsprodukter av salpetersyra. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av en foer lokal behandling av till sin natur ytliga hud- och slemhinnefoeraendringar anvaendbar vattenloesning av salpetersyra och reduktionsprodukter av salpetersyra. Download PDF

Info

Publication number
FI73129C
FI73129C FI803037A FI803037A FI73129C FI 73129 C FI73129 C FI 73129C FI 803037 A FI803037 A FI 803037A FI 803037 A FI803037 A FI 803037A FI 73129 C FI73129 C FI 73129C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
acid
nitric acid
solution
preparation
nitrite
Prior art date
Application number
FI803037A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI803037A (fi
FI73129B (fi
Inventor
Shalva Mardi
Heinz Felix Lichti
Guido Baumgartner
Daniel Garteiz
Claude I Judd
Murray Weiner
Original Assignee
Solco Basel Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=4343859&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI73129(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Solco Basel Ag filed Critical Solco Basel Ag
Publication of FI803037A publication Critical patent/FI803037A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI73129B publication Critical patent/FI73129B/fi
Publication of FI73129C publication Critical patent/FI73129C/fi

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08Solutions
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/38Silver; Compounds thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24Heavy metals; Compounds thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/30Zinc; Compounds thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/34Copper; Compounds thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

ΤΙΪ^ΤΊ KUULUTUSJULKAISU
•Sf® tB] (11) UTLÄGGN,NGSSKRIFT 7312 9 C Po.tantti r.iy!)n.jc117 (45) Pat-.it 13 03 1137 (51) Kv.lk.Vlnt.CI4 A 61 K 33/00, 9/08
SUOMI-FINLAND
(Fl) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 803037 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 26.09.80
Patentti-ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä - Giltighetsdag 26.09.80
Patent-och registerstyrelsen (41) Tullut julkiseksi-Biivit offentiig 28.03.81 (44) Nähtäväksipanon ja kuul julkaisun pvm. - 29.05.87
Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus - Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus - Begärd prioritet 27.09.79 Sveitsi-Schweiz(CH) 8713/79 (71) Solco Basel AG, Gellertstrasse 18, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Shalva Mardi, Binningen, Heinz Felix Lichti, Riehen,
Guido Baumgartner, Bettingen, Sveitsi-Schweiz(CH)
Daniel Garteiz, Cincinnati, Ohio, Claude I. Judd, Loveland, Ohio,
Murray Weiner, Cincinnati, Ohio, USA(US) (7^) Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä pinnallisten iho- ja 1imakalvomuutosten paikal1isessa käsittelyssä käyttökelpoisen vesiliuoksen valmistamiseksi typpihaposta ja typpihapon pel kistystuotteista - Förfarande för framstä11 ning av en för lokal behandling av till sin natur ytl iga hud- och slemhinneför-ändringar användbar vattenlösning av salpetersyra och reduktionspro-dukter av salpetersyra
Keksinnön kohteena on menetelmä pinnallisten, luonteeltaan hyvänlaatuisten esivaiheasteella olevien ja pahanlaatuisten iho- ja limakalvomuutosten paikallisessa käsittelyssä käyttökelpoisen vesi-liuoksen valmistamiseksi typpihaposta ja typpihapon pelkistystuot-teista, joka liuos säilyy molempien pääkomponenttien konsentraatio-alueen osalta muuttumattomana huoneen lämpötilassa tai tätä alhaisemmassa lämpötilassa säilytettäessä.
Syövyttäviä valmisteita, erityisesti vahvoja happoja, on jo vuosisatojen ajan käytetty ihovirheiden, syylien ja näiden kaltaisten esiintymien poistamiseen "polttamalla". Tällöin kaikki vahvat hapot eivät kuitenkaan ole olleet yhtä suosittuja - johtuen todennäköisesti niiden vaikutusten varsin erilaisesta luonteesta ihon proteiineihin.
2 73129
Siten erityisesti typpihapon konsentroidut muodot, lisäksi salisyylihappo ja tietyt halogeenietikkahapot /H.W. Felter, The Eclectic Materia Medica Pharmocology and Therapeutics, John K. Scudder Publisher, Cincinnati (OH, USA) 1922, sivu 133; A.L. Welsh, The Dermatologist's Handbook, C.C. Thomas Publisher, Springfield (USA) 1957, sivu 111; C.J. Lundsford ja hänen työtoverinsa, Arch. Dermat. and Syph. 68 (1953), 148/ ovat saavuttaneet ihotautilääkäreiden lääkeainevarastossa enemmän tai vähemmän spesifisen sijansa, kun taas suolahappoa käytetään harvoin.
Syylien poistamiseen on jo ehdotettu myös maitohappoa ja oksaalihappoa (H.W. Felter, viite edellä) samoin kuin myös etikkahappoa (F.P. Foster, Practical Therapeutics, D. Appleton and Co., 1897, sivu 226). Näiden happojen sarveisainetta irrottava vaikutus on kuitenkin vähäinen, ja sen vuoksi niitä käytetään lähes aina salisyylihapon yhteydessä (DE-kuulutusjulkaisu 1 266 448). Esimerkiksi USAissa nimellä Compound W Wart Remover myydään valmistetta, joka sisältää etikkahappoa ja salisyylihappoa (Handbook of Nonprescription Drugs, 5. painos, American Pharmaceutical Association 1977, sivut 364 ja 368). US-patenttijulkaisussa 3 920 835 ja 3 988 470 on hiljattain selostettu valmistetta, jonka valmistuksessa on käytetty glykolihap-poa, sitruunahappoa, omenahappoa, tartronihappoa, viinihappoa, gluku-ronihappoa, palorypälehappoa, metyylipyruvaattia, etyylipyruvaattia, 2-hydroksi-isovoihappoa tai 3-hydroksi-isovoihappoa, ja jolla voidaan käsitellä liiallisesta keratiininmuodostuksesta aiheutuvia ihosairauksia, esim. näppyjä ja kämmenen tai jalkapohjan liikasar-veistumia.
Kuten tunnettua, syövyttävillä valmisteilla tapahtuvat käsittelyt jättävät kuitenkin usein enemmän tai vähemmän rumia arpia (R. Volk ja F. Winter, Lexikon der kosmetischen Praxis, Verlag von Julius Springer, Wien 1936, sivu 677; K.O. Meller, Pharmakologie, 2. saksalainen painos, Benno Schwabe & Co, Basel 1953, sivut 167 ja 584).
Syövyttävien valmisteiden terapeuttinen käyttö ihosyövän käsittelemiseksi torjutaan nimenomaan (R. Volk ja F. Winter, viite edellä, sivu 308), koska syöpien epätäydellisestä poistamisesta aiheutuva vaara on liian suuri; sen jälkeen havaitaan verraten usein, että riittämättömästi käsitelty syöpä alkaa äkkiä levitä nopeasti.
3 73129
Toisaalta 19. vuosisadalla syylien ja muiden ihovikojen poistamiseen on ehdotettu erilaisia metallisuoloja, näiden joukossa ku-parisuoloja, kuten asetaattia ja sulfaattia, lyijysuoloja sinkkisulfaatin, kuparisulfaatin ja etikan yhteydessä, edelleen antimoniarse-nikki-, kromi-, elohopea- ja hopeasuoloja (C.J. Lunsford, viite edellä) ja kadiumsuoloja /S.O.L. Potter, Therapeutic Materia Medica and Pharmacy, P. Blakiston's Son and Co., Philadelphia (Pa, USA) 1909, sivu 185/. Kaikista näistä suoloista ainoastaan sinkkikloridi tri-kloorietikkahapon yhteydessä - von Mohs'in menetelmä - on saavuttanut ohimenevää merkitystä ihosyövän hoidossa.
Lisäksi SU-keksijän todistuksessa 229 744 (annettu 1969; A.Z. Karchauli) selostetaan ihon hyvälaatuisten kasvaimien ja esiasteella olevien syöpätilojen käsittelyyn tarkoitettua ainetta, jonka muodostaa kuparinitraatin ja maitohapon seos. Valmistus tapahtuu sekoittamalla keskenään kuparinitraattia sisältävää typpihappoa ja maitohappoa suhteessa 1:2 ja 3:1. Tämän aineen kokeellisessa jälkikäsittelyssä on kuitenkin ilmennyt aineen pysymättömyyttä, mikä voi johtaa jopa astian räjähtämiseen.
Nyt on havaittu, että pinnallisia, luonteeltaan hyvänlaatuisia esivaiheasteella olevia ja pahanlaatuisia iho- ja limakalvomuutoksia voidaan käsitellä paikallisesti menestyksellisesti käyttämällä keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettua uutta vesiliuosvalmistetta.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uuden, iho- ja limakalvo-muutosten paikallisessa käsittelyssä käyttökelpoisen vesiliuoksen valmistamiseksi on tunnusomaista, että (a) vesipitoiseen typpihappoon liukenevan metallinitriitin annetaan reagoida määrin, jotka vastaavat 0,01-5 mg nitriittiä NC^ lopullisen liuoksen ml kohden, typpihappoliuoksen kanssa, jonka konsentraatio on 6-10 mmoolia/ml tai konsentroidun typpihappoliuoksen kanssa ja jälkimmäisessä tapauksessa saatu liuos laimennetaan vedellä siten, että pitoisuuksien tulee 6-10 mmoolia typpihappoa ml kohden ja pH-arvo pienemmäksi kuin 1, tai (b) ainakin yhden typpihapolla hapetettavissa olevan orgaanisen kar-boksyylihapon ja yhden konsentroidun typpihappoliuoksen annetaan reagoida keskenään, kunnes neste on tullut kirkkaaksi ja värittömäksi ja pH-arvo on pienempi kuin 1 eikä käytännöllisesti katsoen enää muo- 4 73129 dostuu kaasukuplia, ja päällä oleva neste erotetaan muodostuneesta, pohjalla olevasta sakasta, joka heitetään pois, jolloin lämpötila pidetään koko valmistuksen ajan huoneen lämpötilan ja hiukan tätä korkeamman lämpötilan välillä.
Menetelmällä (a) saatava valmiste on vesiliuos, joka sisältää (1) typpihappoa konsentraatioin ja määrin, joiden vaikutksesta liuoksen pH-arvo on arvon 1 alapuolella ja happoekvivalentti 6-10 milli-moolia /ml, ja (2) typpihapon vesiliuokseen liukenevaa metallinitriittiä tai typpi-hapoketta määrin, joka vastaa noin 0,01 - 5 mg nitriittiä (NC^ ) ml kohden. Tämä vesiliuos säilyy huoneen lämpötilassa tai alemmassa lämpötilassa säilytettäessä komponenttien 1 ja 2 ilmoitettujen kon-sentraatiorajojen puitteissa, muuttumattomana.
Koska uuden valmisteen yhteydessä kysymyksessä on vahvasti hapan liuos, oheisena on esitetty vartailuja muihin happoihin tai vahvasti happamiin valmisteisiin, jotta tämän perusteella olisivat paremmin ymmärrettävissä sen oleellisten tuntomerkkien kulloinenkin merkitys ja syyt sen erinomaiseen vaikutukseen. Tätä tarkoitusta varten on erityisesti kehitetty kaksi spesifistä biologista koetta. Kuten seuraavassa yksityiskohtaisesti osoitetaan, kosmeettinen ja terapeuttinen tehokkuus ovat näissä kokeissa todellakin täysin yhdensuuntaiset positiivisten tulosten kanssa.
5 73129 I In vitro -koe
Jos ihraisen tai eläimen valkea karva, esim. rotankarva, kastetaan valmisteeseen, se värjäytyy nopeasti loistavan keltaiseksi liuoksen itsensä jäädessä värittömäksi; karva säilyy tällöin rakenteeltaan vahingoittumattomana. Tämä karvan "kiinnittyminen" samanaikaisen värin muutoksen kera kuvastaa ilmeisesti kemiallista reaktiota, minkä seurauksena kudos ei ole enää elinkelpoinen, mutta sen anatominen rakenne säilyy suurin piirtein ennallaan; kudos on siis muumioitunut.
Päinvastoin kuin edellä suolahappo ei aiheuta konsentraatiol-taan 20-35-%:isena (paino/paino) karvan värin muutosta, mutta kylläkin sen hajaantumisen muutaman tunnin kuluessa (käytetystä konsentraa-tiosta riippuen). Myöskään 10-%:inen etikkahappo - syylien paikalliseen käsittelyyn hyväksytty aine - ei aiheuta karvan värjäytymistä keltaiseksi.
II In vivo -koe
Kuten jokainen kemisti omasta kokemuksestaan tietää, ihon joutuminen kosketuksiin väkevän typpihapon kanssa aiheuttaa ihon värjäytymisen kellanruskeaksi, joka väri katoaa vasta viikon tai pitemmän ajan kuluttua. 33,4-%:isella typpihapolla, vaikutusajan ollessa lyhyempi kuin yksi minuutti, iholla ei havaita lainkaan tai tuskin lainkaan tätä reaktiota. Jos hapon annetaan vaikuttaa kaksi minuuttia, on todettavissa pistävä, muutaman minuutin kestävä tunne, mutta ei lainkaan heti ilmaantuvaa muuta reaktiota; useiden minuuttien kuluttua ilmaantuu punotusta, joka saavuttaa maksiminsa 15-45 minuutin kuluttua ja katoaa sitten jäljettömiin yhden-kahden tunnin kuluessa.
Jos valmistetta pannaan normaalille ihmisen iholle ja sen annetaan vaikuttaa lyhyen ajan, heti sen jälkeen ilmaantuu näkyviin tyypillinen ruskea väri (nahanruskea), joka säilyy muutaman päivän ajan. Silloin tällöin kapealla reuna-alueella esiintyy kevyttä, ohimenevää punerrusta. 10 ^,ul (0,01 ml) liuosta pannaan sopivalla tavalla kyynärvarren alapuolelle ja pyyhkäistään tietyn vaikutusajan, yleensä 1-3 minuutin kuluttua, pois.
Verrattaessa näissä kahdessa kokeessa keskenään valmistetta ja sen typpihappoliuoksia ja muita konsentraatioita, saatu kuva on seu-raava: 6 73129 "3· β m m ro oo m i •nenien μ μ m μ 4J β χ β i in -h e β φ X φ rusoja: οι β 3 · e ι—ι -U β ω βι—Ιι—I Η ι—IWr-Ηβ μ -Ηβββ β μ β β > G Λί 34 34 -Η ~ g 34 4-) -Η 4-1 μ β ω -Η Οβββ -Ρ IQO β Ο 4-Ι 00 ·Η -Η ·Η β Λί ·ΗΌ β +J-P-P β φ Ο 4-) O Cn β βββ β β β β 34 ββ β φ :β βββ ιη·Η ιη-Η 3 Ε ιο β :β β β β m £ βββ β en -μ μ ·Η μ φ φ -μ μ -Η β φ β β ε ε ε βιο βΜ·μ e-π β φ •η γ-η ι—ι μ φ φ ο μ tn £ (N Ν Π 3 I β 34 Φ 04 μ β ·Η :β I I I 34 Ο 34 -Ρ I Η 3*3 Φ > I—I μ 04 ι—I Ιβ μ ι—ΙΟ g β β 4-1 ιη ·η β -Η •Η ·Η -Η Ή ·Η *Η Ή φ β ·Η μ ·Η ιη ιηιηιη β tn β μ φ ιη< β > 34 34 34 34 CM β Ε -Ρ 34 μ β Φ ΦΦΦ βφ β >ifi φ 4-4 β :β β ιη ιηιηιη 4-> tn 4-> 4-) μ ιη ιη 4-> μ 44 Ή ·μ ·μ ·μ ·μ >ι -μ id ι—ι 4β
id ididrd oo id oo :d e β φ ιι oo :idO
4-) 4-14-)4-) μ* 4-) μ -μ μ 4-) d C μ > Μ •μ ι—ι i-η ι—ι γη μ μ η ο : ββ Φ ΦΦΦ βφ β:β:β φβ-ι-β 34 β λ: mmm 44 34 4-> > > β 34 - 4-> -μ -η ιη ιη ιη φ ιη β β β βββ οβ ο β·μ w β φ e ο φ ΦΦΦ 4->φ 4->ΟΦΦφβα4-) ββ β βββ ββ CM β β φ μ β ιη Ο •μ ·μ ·μ -μ β .-μ β Μ *μ μ 34--- β ιη β e ε ε ε ε ε ε -μ β β ε β n ε φβ >Ί β >1 >1 >1 β>ι β Φ ·Η 34 >ι·μ-μ β ιη·μ 4-> β 4-> 4-) -μ ·μ 4-) ·μ £! 4J 4J μ ι- μ λ; β ^ >ί4-ι 3μ>ι>ι μ >ι μ 4-)β>,α;μ β> Η β :β +J :β :β :β :β :β :β β β ·μ :β β μ :β βββ
> -ΓΟ β ·Γ-ι -η ·Γ-| > ·γο > -μ β β -η > > -η d JC
ο μ μ μ μ μ μ μ > β e μ μ ιη φβ Λί β :β β :β :β :β ·μ :β -μ 3ο-μ β :β β ie -μ 4-) 4-) β 34 34 > 34 > > > φ> Φ 33 g -Ρ > 34 34 Φ 4-) Φ β β _______________ β β ιη ι—I β ————— β φ ·μ -μ β 4-) β β :β m Μ > β Ο :β :β β :β Ο β -μ Εη 03 :β :β :β β μ ιη ·μ ^ β β :β ·μ d β 4-) μ — μ — β — β Ο β -μ ββ ββ-μβ M G M m Μ Φ λ! Φ β Φ >ι -μ Ο >1 β >1 β 34 β β 4-> d •μ ·μ >ι -μ d ιβ -β >·β β — >β — 33 — Μ * Μ β 4->ΦΦ ββ ββ— β φ βββ φ ε ι ι φ ε β e β >+j.μ β β Φ ·μ β ·μ :β -μ β = = ·μ β β β .Η 4-> 34 g ι—ι :ο *—ι ιΟ ·μ )0 β 44 μ e ββΙΙ ββ-μβ β -μ φ -μ ββ ββββ g O G β G -μ Ε ·Η β ·μ μ m c μβ μβεβ ο μβφ Ο 34 <Ν 0 34 Ρ 34 β β ββ
βφ— βΦΟΦ I :β 4J -μ I
1 Λί cm I 34 β 34 ro :β φ ΐΝ^ΟίΝμ— Ι-- ' β 4-) 4-) β « 20 - Ο -31 ·μ φ 4-) 44 ιο in 2 ro οί ^ ομ μ ιη β β .β — ΟΌβ^-ομο 3«; 34 β ο S U 2 2 2 ·* >1 e C Μ — β # β β ο\Ρ 44 -μ β X 2μμ 2 <*> 2 ^ μ g β ε Ε οο m μ ο ·γο » μ \ \ -μ μ μ id ε g ε β m ε tn & ε -ε \ μ44 μ\εεμ\νο\ Cn -μ.μβ tri tm tj) ro ε ι μ o
OgcriiooGog O op :β β d ·» - d di 2 o >β d ro oo o d ro d ro Κ μ -μ β -μ β β β Μ Μ β 4β + + + 33 + 33 4- !β * 34 μ > •μ μ μ > cn μ <C β dβββ d β d β Φ Ο β = 33 d εεε dg dg λ- 2 « —
>ι βββ >1 β >1 β :β Ιβ — X
Ε4 βββ Ε4 β Ε4 β > 12 XX
.
-. , 73129 7
Taulukko 2 (ihmisen iho, kyynärvarren alapuoli) A. Vaikutusaika kolme minuuttia minuuttien kuluttua:] päivien kuluttua:
Typpihappo 33,4 % ruusunpunainen väri ei enää jälkiä __(punoitusta)__ sama + 3 mg/ml NaNC^ ruskea väri vaaleanruskea väri (keksinnön mukainen) B. Vaikutusaika kaksi minuuttia heti sen 1 tunnin 2 3/4 tunnin 7 tunnin jälkeen: kuluttua: kuluttua: kuluttua
Typpihappo 33,4 % ei reak- selvä ruu- ruusunpunai- ei enää tiota sunpunai- nen täplä, jälkiä nen täplä tuskin näky- ____(punoitus) vä__ X ) sama + 8,9 mg/ml ruskea ruskea täplä säilyy
Cd (NC^^ täplä (keksinnön mukainen) V ) 48 tunnin kuluttuakin käytännöllisesti katsoen muuttumattomana.
Taulukosta ilmenevät yksiselitteisesti keksinnön mukaisen valmisteen omalaatuinen, toistaiseksi täysin tuntematon biologinen vaikutus ja typpihapokkeen yllättävä osuus. Vastaavaan puhtaan typpihapon liuokseen verrattuna kokeet paljastavat merkittävän eroavuuden esille tulon, joka heijastuu tarkoin kliinisen kokeen tuloksissa.
Kaikenkaikkiaan valmiste aiheuttaa - karvan ja ihon värin muutoksen perusteella määrittäen - yhtä nopean kemiallisen reaktion kuin väkevä typpihappo, aiheuttamatta kuitenkaan tämän ja muiden vahvojen happojen voimakasta syövyttävää, kaikki kudokset erottelematta liuottavaa vaikutusta. Valmisteen vaikutuksesta ihon proteiinit denaturoituvat heti in situ ja anatominen struktuuri "kiinnittyy" vaurioitumattomana intravitaalisesti (muumioituu).
Metallinitriitin tai typpihapokkeen merkittävä toiminta valmisteessa on osoitettavissa painokkaasti myös siten, että liuokseen lisätään virtsa-ainetta, joka tunnetusti hajottaa typpihapokkeen. Lisättäessä määrältään riittävästi virtsa-ainetta, positiivinen reaktio in vitro -kokeessa estyy täydellisesti.
8 7312 9
Taulukko 3 (Rotankarva)
Typpihappo 33,4 % värjäytyminen keltaiseksi 1-2 + 3 mg/ml NaNC^ minuutissa (keksinnön mukainen)_______ sama valmiste + värjäytyminen keltaiseksi 4-5 2 mg/ml virtsa-ainetta minuutissa sama valmiste + värjäytyminen keltaiseksi 234-264 10 mg/ml virtsa-ainetta minuutissa
Virtsa-aineen negatiivinen vaikutus on todettavissa myös in vivo -kokeessa. Jos nimittäin taulukossa 3 mainittuun keksinnön mukaiseen valmisteeseen lisätään ennen ihmisen iholle aplikointia 10 mg virtsa-ainetta ml kohden liuosta, värireaktiota ei esiinny.
Keksinnön edullisen suoritusmuodon mukaisesti vesiliuoksen happoekvivalentti on noin 8,0 - noin 9,5 millimoolia/ml; lisäksi sen pH-arvo on lähinnä noin arvon 0 alapuolella. Liuos sisältää yleensä noin 300 - noin 600 mg puhdasta typpihappoa ml kohden.
Metallinitriiliksi soveltuvat mm. natrium- ja kaliumnitriitti, koska ne ovat helposti saatavissa ja annosteltavissa. Komponentin (2) alarajan, nitriittinä (NC^-) laskien, ollessa noin 0,01 mg/ml, yläraja ei ole todettavissa yksiselitteisesti. Kuten taulukko 4 osoittaa, nitriittipitoisuuden lisääminen arvoa 3 mg/ml suuremmaksi, ei vaikuta mielekkäältä, koska sillä tavoin rotankarvan värjäytymistä ei saada nopeammaksi. Erikoisesti enimmäismäärä ei saisi kohota suuremmaksi kuin 5 mg/ml.
Taulukko 4 (Rotankarva)
Natriumnitriitin lisäys typpihappoon 33,4 %
NaNC>2, mg/ml 0 0,08 0,5 1,5 3,0 4,0 5,0 Värjäytyminen 202-242 146-206 15-22 2-3 1-2 1-2 1-2 keltaiseksi (minuutteja)
Taulukosta ilmenee valmisteen minimaalinen vaikutus nitriittipitoisuuden ollessa alueella 0,1 - 0,5 mg/ml, mitattuna terveen ja kiinteän kudoksen (rotankarva) reaktion avulla. Kuten myöhemmin vielä osoitetaan, ihovaurion tai patologisesti muuttuneen kudoksen reaktio tapahtuu kuitenkin nopeammin ja voimakkaammin kuin normaalin 9 73129 ihon reaktio. Siksi erittäin vähäisen vaikutuksen in vitro -kokeessa tulisi vastata kliinisessä ja kosmeettisessa käytössä optimaalista tehokuutta. Sen vuoksi ensisijaisena pidetään valmistetta, jonka nitriittipitoisuus on noin 0,1 - 0,5 mg/ml.
Yllättäen on osoittautunut erityisen edulliseksi menetelmällä b) saatava valmiste, joka sisältää lisäksi typpihapolla hapetettavissa olevaa orgaanista karboksyylihappoa. Sellaisiksi soveltuvat erityisesti alifaattiset hydroksihapot, ketonihapot ja tyydyttymättö-mät karboksyylihapot, kuten esim. maitohappo, oksaalihappo, glykoli-happo, glyoksyylihappo, omenahappo, viinihappo, palorypälehappo, ma-leiinihappo, fumaarihappo, dimetyylimaleiinihappo, 2-hydroksivoihap-po, tartronihappo, mesoksaalihappo, sitruunahappo, sitrakonihappo ja glukuronihappo.
Sellaiset orgaaniset hapot muodostavat typpihapon kanssa pelkistys tuotteita, kuten nitroosikaasuja ja typpihapoketta riittävin määrin tuottaen valmisteeseen tarvittavan vähimmäiskonsentraation nitriittiä ja säilyttäen siten myös keksinnön mukaisen koostumuksen kaikissa olosuhteissa. Hapettuvien orgaanisten happojen hapettumis-nopeudet ovat tunnetusti toisistaan poikkeavat, vastaten niiden kemiallista rakennetta; esimerkiksi typpihappo hapettaa nopeasti palo-rypälehappoa, oksaalihappo sitä vastoin hitaasti, maitohapon ollessa tässä suhteessa tällä välillä. Valmisteeseen on myös edullista lisätä eri nopeuksin hapettuvien orgaanisten happojen, tarkoituksenmukaisesti palorypälehapon, maitohapon ja oksaalihapon seosta; tämän avulla voidaan varmistaa pitemmäksi ajaksi haluttu nitriittipitoisuus .
Hapettuvien karboksyylihappojen omalaatuinen osuus koostumuksen säilyttämiseksi ilmoitettujen raja-arvojen välillä ei kuitenkaan rajoitu typpihapokkeen uudelleen muodostumiseen mainitun redoksi-reaktion ansiosta. Näistä,typpihaposta ja typpihapokkeesta muodostuu nimittäin, ennen kaikkea myöhemmin esitettävien hapettavien valmistusmenetelmien yhteydessä, tiettyjä kondensoitumistuotteita, kuten estereitä ja anhydridejä, esim. maitohapon ja O-laktyylimaitohapon O-nitryyli- ja O-nitrosyyli-johdannaisia. Nämä yhdisteet osoittautuvat suhteellisen pysymättömiksi, so. niillä esiintyy taipumusta hajaantua hitaasti, jolloin muodostuu uudelleen typpihapoketta liuoksen tasapainotilaa vastaavasti ja tämän vuoksi niillä on stabiloiva vaikutus.
10 731 29
Vesoliuos voi hapettuvien karboksyylihappojen ohella yleensä sisältää muita orgaanisia happoja, joilla on sarveiskerrosta irrottava vaikutus. Näiksi soveltuvat mm. etikkahappo, halogeenietikka-hapot, salisyylihappo jne. Valmisteella on useimmiten kyllä omastakin takaa keratolyyttistä vaikutusta siitä syystä, että tietyillä hapettuvilla karboksyylihapoilla, esim. polyrypälehapolla ja maitohapolla, on sinänsä tätä vaikutusta.
Valmiste sisältää siis lähinnä maitohappoa, esim. määrin noin 4-40 mg/ml, oksaalihappoa, esim. määrin 20-60 mg/ml, ja etikkahappoa, esim. määrin noin 10-50 mg/ml, mahdollisesti myös palorypälehappoa, esim. määrin noin 1 mg/ml.
Muina valinnaisina komponentteina vesiliuos voi sisältää edullisesti metallisuolaa, joka ulkonaisesti käytettynä ei ole myrkyllinen ja liukenee typpihappoliuokseen tämän pH:n ollessa noin arvon 1 alapuolella. Sellaisina metallisuoloina tulevat kysymykseen erityisesti kuparin, hopean, kadmiumin, sinkin, aluminiumin, kalsiumin, strontiumin, magnesiumin, raudan - lähinnä rauta(III):n, antimonin, vismutin, seleenin, mangaanin, sirkonin, koboltin, kullan, titaanin ja tinan suolat. Vastaavat nitraatit ovat ensisijaisia.
Mainituista metalli-ioneista erityisen sopiviksi ovat osoittautuneet kupari-, hopea-, kadmium- ja sinkki-ionit; kupari-ioneista pidetään käytännöllisistä syistä ensisijaisena Cu++-ionia. Tällöin vesiliuos voi sisältää noin 0,1 mg:aan asti kupari-ioneja ml kohden, tai noin 6 mg:aan asti hopeaioneja ml kohden, tai noin 3,5 mg:aan asti kadmiumioneja ml kohden, tai noin 6 mg:aan asti sinkki-ioneja ml kohden. Läsnä voi olla samanaikaisesti myös useampia tällaisia lisättyjä metalli-ioneja, esimerkiksi kupari- ja kad-miumioneja, hopea- ja sinkki-ioneja, kadmium- ja sinkki-ioneja, kupari- ja hopeaioneja tai kupari-, kadmium- ja sinkki-ioneja.
Ensisijaisena pidetään aivan erityisesti valmisteen koostumusta, jota käytettäessä vesiliuos sisältää - typpihapon ja typpiha-pokkeen ohella - etikkahappoa, oksaalihappoa, maitohappoa sekä kadmiumione ja ja kupari-ioneja, jolloin näitä komponentteja on lähinnä läsnä aikaisemmin mainituin konsentraatioin ja liuoksella on jo mainittu pH-arvo ja sen happoekvivalentti on edellä ilmoitettu. Tällaista valmistetta selostetaan lähemmin esimerkeissä 2 ja 7-10.
11 73129
Valmisteen valmistus voi tapahtua yksinkertaista sekoitusmenetelmää käyttäen, so. pelkästään sekoittamalla komponentit keskenään. Edellä selostettua ensisijaista koostumusta käytettäessä liukeneminen voi lähtötuotteiden erilaisista liukoisuuksista johtuen vaatia pitkähkön ajan; tapahtuman jouduttamiseksi lisäystä tehtäessä on sen vuoksi edullista sekoittaa jatkuvasti. Tarkoituksenmukaisinta on, että orgaaniset hapot ja epäorgaaniset suolat, lähinnä nitraatit, liuotetaan ensin veteen ja vesiliuokseen lisätään sitten hitaasti 65-%:inen typpihappo (ominaispaino noin 1,41); tämän jälkeen liuoksen konsentraatio saatetaan vedellä laimentamalla halutuksi ja lisätään mahdollisesti natriumnitriittiä. Jos liuoksesta on muutamien päivien kuluttua erottunut kiteitä, ne poistetaan suodattamalla.
Valmistus tapahtuu kylläkin lähinnä hapetusmenetelmää käyttäen, jolloin ei lisätä nitriittiä, vaan jota muodostuu liuoksessa runsain määrin hapetettaessa orgaanisia karboksyylihappoja. Lisäksi tällöin viimeksi mainituista ja nitroosikaasuista tai typpihapokkeesta muodostuu niin riittävin määrin kondensoitumistuotteita, että saavutetaan edellä mainittu stabiloiva tai itsestään tapahtuva regeneroitumis-vaikutus. Sekoitusmenetelmällä tai hapetusmenetelmää käyttäen on valmistettu kaksi toisiinsa verrattavan koostumuksen omaavaa valmistetta ja niitä on koestettu säännöllisesti 13-111 vuorokauden aikana (huoneen lämpötilassa) biologisen in vitro -kokeen (rotankarva) avulla;"hapetettavan" tuotteen osalta keltaiseksi värjäytyrnisnopeus ei sanottavasti hidastunut, sekoitusmenetelmällä saadun tuotteen osalta aktiivisuuden hukka oli selvästi suurempi.
Itseregeneroitumista, erityisesti hapettamalla valmistetun valmisteen itseregeneroitumista voidaan seurata helposti in vitro -kokeen yhteydessä, kuten seuraavassa taulukossa esimerkin 7 valmisteen osalta osoitetaan.
12 731 29
Taulukko 5 (Rotankarva) Säilytys- Koestuksen ajankohta Rotankarvan värjäy- olosuhteet tyminen keltaisek- ___si, min_ X) suljettu astia alussa < 1 13 päivän kuluttua <1 28 päivän kuluttua <1 tulppa poistettu alussa <1 23 minuutin kuluttua 1-2 2 tunnin kuluttua 12-28 5 1/2 tunnin kuluttua 77-104 astia suljettu 25 tunnin kuluttua 26-30 uudelleen _____ v ) avattu ainoastaan nopeasti tapahtuu näytteenottoa varten.
Lisäksi todettiin myös, että valmisteiden koostumuksilla, erityisesti nitriittipitoisuuden ja oksalaattipitoisuuden osalta, ilmenee aikaa myöten taipumusta samanlaisten tai toisiinsa verrattavien arvojen saavuttamiseen riippumatta siitä, onko valmistus tapahtunut sekoittamalla nitriittiä lisäämällä tai hapetusmenetelmää käyttäen. Tärkeää on lisäksi se, että astiat eivät ole varastoinnin aikana hermeettisesti suljettuina, vaan varustetut löyhällä tulpalla. Tämä eri valmistustavoin valmistettujen valmisteiden koostumuksien hitaasti tapahtuva läheneminen osoitetaan yksityiskohtaisesti esimerkissä 11; se mahdollistaa keksinnön mukaisen valmisteen homogeenisuuden säilymisen suurin piirtein mainittujen raja-arvojen puitteissa.
Valmistuksen tapahtuessa hapetusmenetelmällä, voidaan käyttää muitakin, hapettamalla halutuiksi lopputuotteiksi muutettavissa olevia lähtötuotteita, näin ollen mm. metalleja, mainittujen karboksyyli- happojen ja glukoosin yksinkertaisia estereitä. Jos ensisijaista valmistetta valmistetaan tämän menetelmän mukaisesti, voidaan periaatteessa menetellä seuraavasti.
Valmistetaan seos typpihaposta, kuparinitraatista ja kadmium-nitraatista, etikkahaposta, maitohaposta ja oksaalihaposta. Kupari-nitraattia tai kadmiumnitraattia voidaan valmistaa in situ liuottamalla metallista kuparia tai kadmiumia typpihappoon tai happihappo-pitoiseen seokseen. Etikkahappoa, maitohappoa ja oksaalihappoa voi- 13 731 29 daan lisätä myös pienalkyyliestereinään, esim. etyyliesterinä. Etik-kahapon, maitohapon tai oksaalihapon etyyliesteriä voidaan edelleen valmistaa in situ ainakin pienehkössä mittakaavassa, lisäämällä etanolia vapaiden happojen seokseen.
Hapetusmenetelmä on yleensä suoritettavissa siten, että väkevässä typpihapossa olevaan kupari-ioneja ja kadmiumioneja sisältävään liuokseen lisätään mielivaltaisessa järjestyksessä maitohappoa tai maitohappoetyyliesteriä, oksaalihappoa tai oksaalihappodi-etyyliesteriä, etikkahappoa tai etikkahappoetyyliesteriä ja mahdollisesti etanolia ja niiden annetaan reagoida loppuun hiukan korkeammassa - kohtuullisesti kohotetussa lämpötilassa.
Menetelmän ensisijainen suoritusmuoto perustuu siihen, että väkevä typpihappo, vesiliukoinen kupari(II)-suola, lähinnä kupari- (II)nitraatti, tai metallinen kupari ja vesiliukoinen kadmiumsuola, lähinnä kadmiumnitraatti, tai kadmiummetalli liuotetaan yhdessä tai niiden annetaan reagoida keskenään, muodostuneeseen liuokseen lisätään maitohappoa tai maitohappoetyyliesteriä ja mahdollisesti vesipitoista etanolia ja niiden annetaan reagoida keskenään, muodostuneeseen liuokseen lisätään oksaalihappoa tai oksaalihappodietyyli-esteriä ja tämän jälkeen lisätään etikkahappoa tai etikkahappoetyyliesteriä ja liuoksen annetaan reagoida loppuun. Koko valmistuksen ajan lämpötila pidetään, jäähdyttämällä tai lämmittämällä, huoneen lämpötilan ja hiukan tätä korkeamman lämpötilan välillä, lähinnä välillä 20-40°C.
Eräs muu valmistusmuoto perustuu siihen, että maitohaposta tai maitohappoetyyliesteristä, oksaalihaposta tai oksaalihappodi-etyyliesteristä, etikkahaposta tai etikkahappofetyyliesteristä, etanolista, vesiliukoisesta kadmiumsuolasta, lähinnä kadmiumnitraa-tista, ja vesiliukoisesta kupari(II)-suolasta, lähinnä kupari(II)-nitraatista, valmistetaan seos; liukenemisen tapahduttua suurin piirtein, mahdollisesti kohtuullisessa lämpötilassa lämmittäen, lisätään huoneen lämpötilassa väkevää typpihappoa ja seoksen annetaan reagoida loppuun kohtuullisessa lämpötilassa.
Eräs muu suoritusmuoto perustuu siihen, että maitohaposta tai maitohappoetyyliesteristä ja vedettömästä etanolista valmistetaan seos ja tähän lisätään peräkkäin väkevää typpihappoa, oksaalihappoa tai oksaalihappodietyyliesteriä, etikkahappoa tai etikkahappoetyy- 14 73129 liesteriä, vesiliukoista kadmiumsuolaa, lähinnä kadmiumnitraattia, vesiliukoista kupari(II)-suolaa, lähinnä kupari(II)-nitraattia, ja vettä; reaktio käynnistetään ja annetaan tapahtua loppuun muodostuneessa liuoksessa vaihtelemalla lämmittämistä kohtuullisessa lämpötilassa ja pitämällä paikoillaan huoneen lämpötilassa pitkähkön ajan.
Näiden työtapojen yhteydessä lämmityksen lisääminen ja reaktion kesto voidaan valita tai nostaa sellaisiksi, että maitohapon loppukonsentraatio laskee huomattavasti ja valmisteen säilyvyys huoneen lämpötilassa paranee. Haluttaessa lopullisen koostumuksen homogeenisuus tai sen yhdenmukaisuus keksinnön mukaisten vaatimusten kanssa saavutetaan lisäämällä edelleen muita komponentteja, kuten esim. oksaalihappoa ja typpihapoketta.
Joka tapauksessa reaktion annetaan tapahtua niin pitkän ajan, että neste on tullut kirkkaaksi ja värittömäksi ja pH-arvo on noin arvon 1 alapuolella eikä enää muodostu käytännöllisesti katsoen lainkaan kaasukuplia, johon kuluu aikaa yleensä noin 2-3 kuukautta; tämän jälkeen pinnalla oleva neste erotetaan syntyneestä pohjasakasta, joka heitetään pois.
Esimerkkinä mainiten 900 - 1 000 ml kohden 65-%:ista typpihappoa voidaan lisätä 20 ml jääetikkaa, 1 g oksaalihappo-dihydraat-tia, 205 g 90-%:ista maitohappoa, 20-25 ml vedetöntä etanolia, 1 g maleiinihappoa ja 15 ml palorypälehappoa.
Hapetusmenetelmällä valmistettujen valmiste-esimerkkien ja useiden muiden mainittujen suoritusmuotojen mukaisesti saatujen valmiste-esimerkkien kvantitatiivinen analyysi on antanut alla mainitun alueen puitteissa olevat yksityiset arvot ja pitoisuudet; näistä ovat johdettavissa lopullisen liuoksen koostumuksen ja tunnusarvo-jen osalta seuraavat normialueet:
Taulukko 6 15 731 29
Kokeellisesti Normialue saatu alue
Ominaispaino 1219-1312 1200-1320 mg/ml
Happoekvivalentti 7,38-10,3 6,0-10,0 mmol/ml
Kuivapaino*^ 632-931 600-950 mg/ml
Cd2+-pitoisuus 1,34-2,15 1,3-2,3 mg/ml
Cu2+-pitoisuus 0,007-0,055 0,006-0,060 mg/ml
Oksalaattipitoisuus 28-45 25-60 mg/ml
Laktaattipitoisuus 0-45 0-50 mg/ml
Nitraattipitoisuus 349-519 300-600 mg/ml
Nitriittipätoisuus 0,0001-25,93 0,01-5 mg/ml
Etikkahappopitoisuus 21-47 20-50 mg/ml
Etanoli 0 0 tai jälkiä mg/ml X) neutraloinnin ja lyofiloinnin jälkeen
Ensisijaisen valmisteen muodostaa siis vesiliuos, jonka komponenttien määrät vastaavat edellä mainittua normialuetta; koostumukseltaan tämänkaltaisena se on osoittautunut huomattavan hyväksi kosmeettisissa ja kliinisissä kokeissa.
Sellaista valmistettu on käytetty myös suoritettaessa koestus in vitro- ja in vivo -kokein, kuten seuraavissa taulukoissa osoitetaan. In vitro -kokeessa varmistuu typpihapokkeen merkittävä osuus sekä verrattaessa vastaavaan pelkästään typpihappoa sisältävään liuokseen että myös virtsa-aineen lisäykseen. Yhtä vaikuttava on vastaava vertailu in vivo -kokeen yhteydessä aplikoitaessa ihmisen iholle 0,01 ml liuoksia.
731 29 16
Taulukko 7 (Rotankarva)
Esimerkin 7 valmiste värjäytyminen keltaiseksi 1-2 (keksinnön mukainen hapetus- minuutissa menetelmä) sama + 10 mg/ml virtsa-ainetta värjäytyminen keltaiseksi 186-206 minuutissa typpihappo 33,4 % värjäytyminen keltaiseksi 210-230 minuutissa typpihappo 33,4 % + värjäytyminen keltaiseksi 1-2 x) 3 mg/ml NaNC>2 minuutissa (keksinnön mukainen seosmenetelmä)_ ; _ X) vertailua varten; esitetty jo taulukossa 2A.
Taulukko 8 (ihmisen iho, kyynärvarren alapuoli) 2 minuutin vaikutusaika heti sen 1 tunnin j 2 3/4 tunnin i7 tunnin __jälkeen kuluttua 1 kuluttua_| kuluttua X )
Esimerkin 7 valmiste ruskea ruskea täplä säilyy (keksinnön mukainen, täplä hapetusmenetelmä)------------- sama + 10 mg/ml virt- ei reak- selvä ruu- selvästi ruu- ei enää ,, tiota sunpunai- sunpunainen, jälkiä sa aine a nen ^aplä mutta vaale- (punoitus) ampi_ typpihappo 33,4 % ei reak- selvä ruu- ruusunpunai- ei enää tiota sunpunai- nen täplä, jälkiä nen täplä tuskin nä- ___ikyvä____ X) typpihappo 33,4 % + ruskea ruskea täplä säilyy 8,9 mg/ml Cd(N02)2+) taPla (keksinnön mukainen, seosmenetelmä)_____________ X ) 48 tunninkin kuluttua käytännöllisesti katsoen muuttumaton vertailua varten; esitetty jo taulukossa 2B.
73129
Keksinnön mukainen valmiste on kirkasta, väritöntä nestettä. Jos sitä säilytetään avonaisessa astiassa huoneen lämpötilassa, biologiset kokeet antavat vähemmässä kuin kahdessa viikossa negatiivisen tuloksen, johtuen ilmeisesti typpihapokkeen hajaantumisesta. Käytännöllisesti katsoen rajaton säilyvyys voidaan saavuttaa varastoinnin tapahtuessa esim. jääkaapissa lämpötilan ollessa välillä 0-10oC, lähinnä noin 4°C ja löyhällä tulpalla suljetussa astiassa.
Mainitulla säilyvyydellä ei tarkoiteta typpihapon ja nitriitin pitoisuuden tilastovakiota, vielä vähemmän muiden komponenttien pitoisuuden tilastovakiota; ratkaisevaa kosmetiikan ja kliinisesti osoitetun vaikutuksen kannalta on ensisijaisesti keksinnön mukainen koostumus typpihapon ja nitriitin osalta. Mikäli näitä komponentteja on läsnä mainittujen rajojen puitteissa ja tapahtuipa niiden pitoisuudessa ajan kuluessa mitä tahansa muutoksia mainittujen rajojen sisällä, valmisteen vaikutus on taattu.
Valmiste on ilman muuta toimitettavissa myös kahden ampullin muodossa, joista ensimmäinen sisältää natriumnitriittiliuosta, toinen muiden komponenttien liuosta tai joista ensimmäinen sisältää typpihappoa, toinen maitohappoa, etanolia ja muita komponentteja, ja joiden ampullien sisällöt sekoitetaan keskenään ennen käyttöä.
Uuden valmisteen siedettävyyttä paikallisesti aplikoituna on kokeiltu eläinkokein (kaniineilla). Se ei aiheuttanut mitään mainittavan arvoista reaktiota aplikointikohdan ulkopuolella; käsitellyille (aikaisemmin ajelluille) nahankohdille karvat kasvoivat uudelleen, kuten käsittelemättömillä kontrollieläimillä. Sen lisäksi tällöin ei yleensäkään ollut todettavissa mitään systeemisiä vaikutuksia.
Valmiste on tarkoitettu käytettäväksi toisaalta kosmetiikan, toisaalta lääketieteen piirissä. Kosmeettinen hoitoalue ulottuu kaikkiin hyvälaatuisiin, kauneuden hoidon kannalta häiritseviin ihonmuu-toksiin, mikäli nämä ovat pinnallisia eivätkä ylitä kooltaan määrättyjä rajoja. Kosmetiikan alueella valmistetta saavat käyttää vain sellaiset ammattitaitoiset henkilöt, jotka on aikaisemmin perehdytetty erityisellä koulutuskurssilla sen käyttötapaan ja sen vaikutustapaan .
Pääsovellutusalueita lääketieteen piirissä ovat sopivat derma tologian, onkologian, urologian, oftalmologian ja gynekologian piiriin kuuluvat indikaatiot. Valmistetta saa käyttää ainoastaan 18 731 29 ulkonaisesti ja lääkäri tai hänen ohjeidensa mukaisesti ja hänen kontrollinsa alaisena koulutettu lääkintähenkilökunta; missään tapauksessa sitä eivät saa käyttää itse potilaat.
Nykyisin yleisesti käytettävät menetelmät erilaisten ihokasvaimien käsittelemiseksi, nimittäin sähköpolttohoito, kylmäkirurgia samoin kuin sädehoito ja kemiallinen hoito tai plastiikkakirurgia, eivät ole aina täysin tyydyttäviä. Pahanlaatuiset kasvaimet tai sellaisiksi epäillyt kasvaimet leikataan pois kaukaa terveen kudoksen puolelta saakka, useimmiten edeltäneen koepalanoton jälkeen. Sellainen menettely ja mahdollisesti välttämättömät plastiikkakirurgiset toimenpiteet ovat erityisesti silmien läheisyydessä tai nenän alueella vaikeita tai eivät ole monilukuisten vammojen ja uusiutuvien tapausten yhteydessä, esim. esisäteilytetyllä alueella, lainkaan mahdollisia. Mohs'in menetelmä, joka mahdollistaa edeltäneen trikloori-etikkahapolla ja sinkkikloridilla suoritetun käsittelyn jälkeen peräkkäiset patologisen kudoksen poistamisen ja siihen liittyvät ku-dosopilliset kontrollitoimenpiteet, ei ole lyönyt itseään läpi ennen kaikkea sen huomattavasta tuskallisuudesta johtuen. Sitä vastoin uutta valmistetta voidaan käyttää vielä siinäkin tapauksessa, että muita hoito-opillisia mahdollisuuksia, nimittäin sädehoitoa ja kirurgisia toimenpiteitä ei voida tai ei voida enää käyttää.
Paikallisesti käytettynä valmiste aiheuttaa todellisuudessa välittömästi kudoksen pysyvän kovettumisen, jonka kanssa se joutuu kosketuksiin. Sen vaikutusalue rajoittuu tarkoin käsiteltyyn kohtaan. Välitön vaikutus ilmenee käsitellyn kohdan värjäytymisenä vaa-leankeltaisen-harmaan välille. Siten kuoletettu kudoskappale kuivuu ja värjäytyy lisääntyvän muumioitumisen myötä tummanruskeaksi. Muumioitunut rupi irtoaa itsestään 2-5 viikon kuluttua. Parantuminen tapahtuu yleensä komplikaatioitta, nimenomaan ilman sekundääristä infektiota, nopeasti ja jättämättä rumia arpia; tämän seurauksena mahdolliset kudosniukahduksetkin jäävät pois.
Mainittua pysyvää kovettumista tutkittiin elektronimikroskoop-pisesti laboratoriossa Laboratoire des Recherches sur les Tumeurs de la Peau humaine, Döpartement de Dermatologie der Fondation Adolphe de Rothschild, Paris, käyttämällä esimerkin 7 valmistetta; tällöin voitiin osoittaa, että se tapahtuu hyvin nopeasti ja laadultaan erittäin hyvin. Stratum corneum'in ja Stratum malphighii'n struktuurit 19 73129 säilyvät tällöin täydellisinä, mukaan luettuina niinkin herkät or-ganellit, kuten desmosomit ja keratinosomit. Nämä sisältävät hajottavia entsyymejä, jotka, käynnistyvän kovettumisen hidastuessa johtaisivat niiden osittaiseen sulamiseen.
Näyttää siltä, että valmisteella on spesifinen vaikutus liikakasvuisiin, metaplastisiin ja uudiskasvuisiin kudoksiin. Valmisteen spesifistä syövän vastaista vaikutusta tai syöpäsolujen erityistä herkkyyttä valmisteelle ei ole toistaiseksi voitu osoittaa. Näennäisen spesifisyyden voitaisiin katsoa johtuvan kasvainkudoksen omalaatuisuudesta, tämän ollessa nimittäin huokoisempi ja vähemmän tiivis ja kiinteä kuin normaali, terve kudos. Kasvainsolujen huokoisempi ryhmittyminen voi mahdollistaa liuoksen nopeamman ja helpomman tunkeutumisen kasvaimeen kuin terveen kudoksen kiinteämpään soluryh-mittymään; tämä ja erityisesti ihonalainen kollageeni saattaisivat toimia sulkuna, joka estää valmisteen läpikulun. Näin on selitettävissä, että ympäristön terveet solut eivät vaurioidu tai vaurioituvat vain vähäisessä määrässä. Ympäröivän terveen kudoksen korjaava kyky ei ainoastaan säily, vaan aiheuttaa fagosytoosin ja plasmaso-lureaktion ansiosta alkeissidekudossolujen uudiskasvun yhteydessä nopean regeneroitumisen ja syntyneen kudosvajauksen korvautumisen.
Metalli-ioneilla on ilmeisesti valmisteen ihoon tunkeutumis-nopeuden ja tunkeutumissyvyyden osalta tärkeä merkitys; tämän parametrin välityksellä, mahdollisesti myös suoraan, ne saattaisivat vaikuttaa ainakin osittain käsitellyn kohdan ja ympäröivän kudoskoh-dan väliseen reaktioon ja siten myös muumioitumiseen tai tervehty-misnopeuteen.
Keksinnön mukaisella valmisteella käsiteltäviä hoidonaihei-ta ovat pinnalliset tai ulkoapäin saavutettavissa olevat hyvänlaatuiset, esivaiheasteella olevat ja pahanlaatuiset ihon ja limakalvojen muutokset, esim.: - tyvisolukasvaimet, erityisesti uusiutumien yhteydessä rupi-alueella säteilytysten tai kirurgisten toimenpiteiden jälkeen, silmien läheisyydessä ja nenän tai korvien kohdalla ja monilukuisten tapausten yhteydessä; - muut ihokasvaimet, sikäli kuin niillä ei ole taipumusta muodostaa haarapesäkkeitä muissa elimissä kuin iholla; - hyvänlaatuiset kohtuvammat, esim. kohdunnapukan sierettymä; 20 731 29 - orvaskesiluomet, ihon ja limakalvojen sidekudoskasvaimet; - ihon vanhuussarveistumat, Lentigo senilis, Lentigo praema- ligna; - talivuotoiset känsät (Verrucae seniles) ja nuoruuden aikaiset känsät (Verrucae planae); - Verrucae vulgares ja Condylomata acuminata.
Valmiste on aplikoitava tarkasti paikallisesti, käyttämällä paikallista levitystä tai muita paikalliskäsittelymuotoja, patologisesti muuttuneiden kudososien pintaan tai kudososiin, joiden poistaminen on toivottavaa. Yksi-useita liuospisaroita hajotetaan vamman keskuksesta aloittaen laidoille päin ja painetaan vammaan kevyesti pistelemällä. Tällä erikoislaatuisella paikallisella apli-koinnilla on käsittelyn menestyksellisyyden kannalta huomattava merkitys; se muodostaa erään oleellisen osan keksinnöstä.
Aplikointivälineinä ovat osoittautuneet erityisen edullisiksi pienet, terävät puupuikot, esim. hammastikut, ja ohuet huokoiset muovipuikot tai huopakynäkärjet, jotka on valmistettu mm. polyety-leenistä tai polypropyleenistä. Kuten jo on mainittu, valmiste voi olla kahden erisisältöisen ampullin muodossa; mainitut aplikointi-välineet mahdollistavat tällöin toisen yhtä yksinkertaisen tämän periaatteen mukaisen sovellutuksen. Huokoiset puikot voidaan nimittäin kastaa nitriittiliuokseen ja kuivatasitten varovaisesti; juuri ennen aplikointia nitriitillä impregnoidut pienet puikot kastetaan muiden komponenttien liuokseen.
Näin menetellen puisia hammastikkuja ja esim. polypropyleenistä valmistettuja teroitettuja muovipuikkoja kastettiin yksitellen tai yhteensidottuna 13-%:iseen (paino/paino) kadmiumnitriittiliuok-seen ja kuivattiin. Impregnoiduilla puikoilla sekoitettiin 33,4-%lista (paino-%; 6,2-norm) typpihappoliuosta ja sen jälkeen suoritettiin in vitro -koe rotankarvalla. Karva värjäytyi keltaiseksi vähemmässä kuin 1-2 minuutissa; typpihappoliuos sisälsi siten nitriittiä valmisteelta vaadittavan määrän. Samoja puikkoja voitiin sitten kastaa nitriittipitoiseen liuokseen ja käyttää aplikaattoreina tämän vas-tavalmistetun liuoksen levittämiseksi vauriokohtaan.
Tämä suoritusmuoto on edullisesti seuraava: Valmistetaan vesipitoiseen typpihappoon liukoisen metallinitriitin liuos, esimerkiksi 10-%:inen natriumnitriittiliuos, sopivaan astiaan, esimerkiksi 21 73129 petriinaljaan, jonka kastamissyvyys voidaan määrätä. Aplikaattoripui-kot kastetaan esimerkiksi 1 cm:n syvyydeltä pystysuorassa asennossa nitriittiliuokseen ja pidetään siinä 15 minuuttia. Sen jälkeen puikkojen annetaan kuivua pystyasennossa.
Rotankarvoilla suoritetulla in vitro -kokeella voitiin osoittaa, että tällä tavoin impregnoidut aplikaattoripuikot, jotka voivat olla puusta, kovasta, tavanomaisessa mielessä huokosettomasta muovista tai vahvasti huokoisesta muovista, ovat tarkoitukseen sopivia. Jos nimittäin puikot kastetaan neljän päivän kuluttua 15 sekunniksi 0,3 ml:aan 6,2-n typpihappoliuokseen, niin tällä liuoksella on sen jälkeen keksinnön mukainen nitriittipitoisuus (taulukko 9).
Taulukko 9 (Rotankarva) X)
Aplikaattorimateriaali _Keltainen väri (min) i Käsittelemätön puu 207 - 297
NaNO-j-käsitelty puu (kontrolli) 119 - 204
NaNC^-käsitelty puu 4-6 /“Käsittelemätön huokoseton muovi 293 - 383 /NaN03~käsitelty huokoseton muovi (kontrolli) 95 - 170 V.NaN02-käsitelty huokoseton muovi 4-5 Cäsittelemätön huokoinen muovi 180 - 270 aNO^-käsitelty huokoinen muovi_1-3_ x 1 viimeinen negatiivinen havainto - ensimmäinen positiivinen havainto
Valmisteen annostuksen ja aplikoinnin keston yhteydessä on huomioitava ihovamman paikka, koko ja paksuus ja sen sarveistumisas-te. Käsittelyyn tarvitaan liuosta useimmiten 0,05 - 0,1 ml. Ihomuutoksia, joiden halkaisija on yli 10 mm, tulisi käsitellä vasta sen jälkeen, kun ollaan varmoja siitä, että ainoastaan ihon pinta-osat ovat vaurioituneet. Samanaikaisesti käsiteltävien vammojen lukumäärä ei saisi olla suurempi kuin 4-5 eikä niiden kokonaispinta- 2 ala suurempi kuin 5 cm . Yhtenä eränä liuosta ei pidä käyttää enempää kuin 0,25 ml. Epätyydyttävän muumioi tiimi sen jälkeen toinen käsittely voidaan suorittaa 3-4 vuorokauden kuluttua. Ihovammojen lukumäärän ollessa suurempi, käsittely on suoritettava useina erinä noin neljän viikon välein.
22 731 29
Suositeltavaa on, että käsittely kestää ensin vain muutamia minuutteja, odotetaan reaktiota lyhyen ajan, ja käsittelyä jatketaan sitten reaktion intensiteetistä riippuen, kunnes paikallinen värjäytyminen on täysin kehittynyt ja vamman lievä kutistuminen alkaa. Vamman värjäytyminen tapahtuu erilaisin nopeuksin. Tyvisolukasvai-mien aiheuttaessa nopean keltaiseksi värjäytymisen, sarveistumat ja sidekudoskasvaimet vaativat pitemmän käsittelyäjän. Tyvisolukasvai-mien nopea reaktio on niin silmiin pistävä, että sitä arvostetaan differentiaalidiagnostisena osoituksena ja sitä voidaan käyttää perustana tyvisolukasvaimien erotusdiagnoosissa. Tyvisolukasvaimen ilmeisen parantumisen jälkeen voidaan siten, käyttämällä valmistetta edelleen ennalta ehkäisevänä aineena, paljastaa mahdolliset tyviso-lukasvain-jäännökset ja jatkaa jälkikäsittelyä.
Käsittelyä seuraava muuttuneiden ihon osien kuolettaminen on yleensä kivuton; ohimenevästi tuntuu lievää, muutaman minuutin kestävää kirvelyä. Käsitellyn ihonkohdan lievä punertuminen on normaalia eikä vaadi erikoiskäsittelyä. Ympäristön reaktion ollessa voimakkaampi tai kutkaärsytyksen yhteydessä paikallisesti voidaan levittää steroidivoidetta tai puuduttavaa salvaa. Potilas voi käsittelyä seuraavana päivänä jälleen peseytyä, kylpeä tai olla suihkussa. Valmiste ei imeydy eikä sillä ole mitään systeemisiä vaikutuksia. Herkistymisiä tai allergisia reaktioita ei ole havaittu.
Keksinnön mukaisen valmisteen ja sen käyttöön perustuvan intravitaalisen kovetusmenetelmän edut voidaan esittää seuraavan yhteenvedon muodossa: 1. Käsittely rajoittuu patologisesti muuttuneisiin kudos-osiin, jotka on tarkoitus poistaa.
2. Aiheutuva kudoshukka voidaan rajoittaa välttämättömään minimiin.
3. Jäljelle jäävä arpi on useimmiten huomaamaton.
4. Ympäröivä kudos ei vaurioidu.
5. Käsittely on yleensä tuskaton.
6. Käsittely voidaan suorittaa vastaanotto-käsittelynä; se ei rajoita potilaan käsittelynjälkeistä aktiviteettia.
7. Käsittely on erityisen edullista, jos vammoja on monia, tai edeltäneet leikkaukset tai säteilytykset sulkevat pois uuden kirurgisen käsittelyn tai säteilytyksen.
23 731 29
Seuraavissa esimerkeissä valmisteiden säilytys tapahtui, ellei toisin ole mainittu, huoneen lämpötilassa ja löyhän tulpan suojaamana.
Esimerkki 1 750 mg natriumnitriittiä pannaan 250 ml:n mittapulloon ja päälle kaadetaan 100 ml vettä. Kiteet liukenevat; liuoksen lämpötila on 22,5°C. Sitten lisätään 128,5 ml 65-%:ista typpihappoa; lämpötila kohoaa noin 40°C:seen. Liuos värjäytyy vaaleankeltaiseksi ja kehittyy nitroosi-kaasuja. Jäähdytetään vesihauteessa noin 25°C:seen ja astia täytetään vedellä 250 ml:n merkkiin asti.
10 ml:n näytteitä saadusta valmisteesta pantiin pieniin 10 ml:n muovipulloihin, joissa oli kierrekansi, niiden nitraatteja nitriittipitoisuuden määrittämiseksi eri ajanjaksojen kuluttua.
Osa pulloista suljettiin, toisen osan annettiin olla avonaisina paikoillaan huoneen lämpötilassa.
Suljetut näytteet
Valmisteen ikä 70 min 1 päivä 7 päivää
Nitraattipitoisuus 502 499 458 mg/ml
Nitriittipitoisuus 1,03 1,26 0,59 mg/ml
Avoimet näytteet
Valmisteen ikä 165 min 1 päivä 7 päivää
Nitraattipitoisuus 518 485 493 mg/ml
Nitriittipitoisuus 1,10 0,25 0,003 mg/ml
Esimerkki 2 0,077 g kupari(II)-nitraatti-trihydraattia, 8,64 g kadmium-nitraattitetrahydraattia, 118,5 g oksaalihappo-dihydraattia, 26,5 g 90-%:ista maitohappoa, 0,85 ml palorypälehappoa, 80,1 ml jääetikkaa ja 500 ml vettä, jonka lämpötila on noin 20°C, sekoitetaan keskenään. Sekoitettaessa kiteet liukenevat vähitellen. Puolen tunnin kuluttua lisätään 1 014 ml 65-%:ista typpihappoa. Seos lämpiää noin 45°C:seen. Laimennetaan 200 ml:11a vettä ja sekoitetaan 18 tuntia; tällöin seos jäähtyy vähitellen 22°C:seen. Sen jälkeen se laimennetaan vettä lisäämällä 2 000 ml:ksi.
24 731 29
Viiden kuukauden ikäisen valmisteen analyysi antoi seuraavat arvot: ominaispaino 1250 mg/ml happoekvivalentti 9,15 mmol/ml kuivapaino"*"^ 7 79 mg/ml 2 +
Cd -pitoisuus 1,62 mg/ml 2 +
Cu -pitoisuus 0,012 mg/ml oksalaattipitoisuus 33 mg/ml laktaattipitoisuus 6,8 mg/ml nitraattipitoisuus 464 mg/ml nitriittipitoisuus 0,15 mg/ml etikkahappopitoisuus 42 mg/ml ^kussakin tapauksessa neutraloinnin ja lyfiloinnin jälkeen
Kuuden kuukauden kuluttua valmistuksesta happoekvivalentti oli 8,88 mmoolia/ml, kuivapaino 755 mg/ml.
9 kuukauden kuluttua valmistuksesta: nitraattipitoisuus 442 mg/ml 10 kuukauden kuluttua valmistuksesta: nitriittipitoisuus 0,015 mg/ml 15 kuukauden kuluttua valmistuksesta: nitriittipitoisuus 0,018 mg/ml
Esimerkki 3 0,086 g kupari(II)-nitraatti-trihydraattia, 113,5 g oksaali-happo-dihydraattia, 41,1 ml 90-%:ista maitohappoa, 34,4 ml jääetik-kaa ja 0,85 ml palorypälehappoa liuotetaan 600 ml:aan vettä, jonka lämpötila on noin 20°C. 10 minuutin kuluessa lisätään 982 ml 65-%:is-ta typpihappoa. Seos lämpiää noin 30-35°C:seen. Kahden tunnin kuluttua se laimennetaan niin suurella vesimäärällä, että sen tilavuudeksi saadaan 2 000 ml.
Analyysitulokset ovat peräisin 3 1/2 kuukauden ikäisestä val-misteest . Valmiste analysoitiin uudelleen 13 kuukauden kuluttua valmistamisestaan; tällä välin se oli värjäytynyt vihreäksi ja siitä lähti tulpan poistamisen jälkeen ruskeita höyryjä (NC^) .
25 731 29
Valmistuspäivä 13 päivä heinäkuuta 1978 Määrityspäivä 25.10.1978 23.8.1979 ominaispaino 1246 1237 mg/ml happoekvivalentti 8,66 10,06 mmol/ml kuivapaino 738 840 mg/ml 2+
Cu -pitoisuus 0,015 0,014 mg/ml oksalaattipitoisuus 34 46 mg/ml laktaattipitoisuus 11 0,02 mg/ml nitraattipitoisuus 381 415 mg/ml nitriittipitoisuus 0,0013 4,15 mg/ml etikkahappopitoisuus 21 22 mg/ml
Esimerkki 4 124,4 g oksaalihappo-dihydraattia, 27,9 ml 90-%:ista maitohappoa, 0,9 ml palorypälehappoa, 84,1 ml jääetikkaa ja noin 500 ml vettä, jonka lämpötila on 20°C, sekoitetaan keskenään.
10 minuutin kuluessa lisätään jatkuvasti sekoittaen 1 065 ml 65-%:ista typpihappoa. Lämpötila kohoaa tällöin 30°C:seen. Liuos on väritön ja kirkas; sen annetaan olla paikoillaan yön ajan huoneen lämpötilassa. Tällöin muodostuu suuria kiteitä. Seos lämmitetään 25°C:seen ja sekoitetaan; kiteet liukenevat vähitellen. Sitten lisätään vettä, kunnes tilavuus on 2 000 ml. Tällöin muodostuu pieniä värittömiä kiteitä. Seoksen annetaan olla paikoillaan viikon ajan huoneen lämpötilassa. Päällä oleva liuos (liuos A, katso alla) on kirkas ja väritön. 8,843 g sinkkinitraatti-heksahydraattia liuotetaan mittapullossa veteen ja liuos laimennetaan 100 ml:ksi. 5 ml tätä sinkkinitraatti-liuosta sekoitetaan niin suuren määrän kanssa edellä mainittua liuosta A, että tilavuudeksi saadaan 100 ml.
Valmisteen analyysi heti valmistamisensa jälkeen antoi seuraa-vat arvot: ominaispaino 1255 mg/ml happoekvivalentti 9,13 mmol/ml kuivapaino 800 mg/ml 2+
Zn -pitoisuus 1,00 mg/ml oksalaattipitoisuus 34 mg/ml laktaattipitoisuus 12 mg/ml 26 731 29 nitraattipitoisuus 483 mg/ml nitriittipitoisuus 0,0009 mg/ml etikkahappopitoisuus 26 mg/ml
Kuuden kuukauden kuluttua valmistuksesta nitriittipitoisuus oli vain noin 0,0001 mg/ml. Valmisteen vähimmäispitoisuuden saattamiseksi arvoon 0,01 mg/ml, 10 mg natriumnitriittiä liuotettiin 100 mlraan lopullista liuosta; tällöin kehittyi heti nitroosi-kaasua, liuos jäi värittömäksi. Liuoksesta otettiin näyte, laimennettiin heti vedellä ja analysoitiin puolen tunnin kuluttua. Nitriittipitoisuus, laskettuna laimentamatonta liuosta kohden, oli 0,019 mg/ml (so. 30 %, lisätystä natriumnitriitistä laskien).
Esimerkki 5
Seokseen, jossa on 4,812 g hopeanitraattia, 59,867 g oksaali-happo-dihydraattia, 40 ml jääetikkaa ja 13,23 ml 90-%:ista maitohappoa, lisätään 300 ml vettä, jonka lämpötila on 20°C. Kiteet liukenevat osittain. Viiden minuutin kuluessa lisätään tiputtamalla jatkuvasti sekoittaen 507 ml 65-%:ista typpihappoa. Tällöin lämpötila kohoaa 31°C:seen. Kun typpihapon lisäämisestä on kulunut 15 minuuttia, kaikki kiteet ovat liuenneet; liuos on kirkas ja väritön. Sitä laimennetaan vedellä, kunnes sen tilavuus on 1 000 ml ja sen jälkeen sen annetaan olla paikoillaan huoneen lämpötilassa. Seuraavien kolmen päivän kuluessa muodostuu suuria värittömiä kiteitä, jotka poistetaan suodattamalla.
Valmisteen analyysi heti valmistamisensa jälkeen (26 päivä tammikuuta 1979) antoi seuraavat arvot: ominaispaino 1255 mg/ml happoekvivalentti 8,31 mmol/ml kuivapaino 707 mg/ml
Ag+-pitoisuus 3,17 mg/ml oksalaattipitoisuus 34 mg/ml laktaattipitoisuus 12 mg/ml nitraattipitoisuus 420 mg/ml nitriittipitoisuus 0,0037 mg/ml etikkahappopitoisuus 32 mg/ml
Puolen vuoden kuluessa oli havaittavissa erittäin vähäistä vihreäksi värjäytymistä; 217 päivää valmistamisen jälkeen uusi mää ritys antoi nitriittipitoisuudeksi 1,32 mg/ml.
27 731 29
Esimerkki 6 2 000 ml:n mittapulloon pannaan ensin 285,2 g L-viinihappoa ja 8,330 g sinkkinitraatti-heksahydraattia ja näiden päälle kaadetaan noin 600 ml vettä. Osa kiteistä liukenee. Sitten lisätään neljännestunnin kuluessa 1 013,2 ml 65-%:ista typpihappoa; vesihauteessa jäähdyttäen huolehditaan siitä, että pullon sisällön lämpötila ei kohoa 25°C:n yläpuolelle. Lopuksi astia täytetään vedellä 2 000 ml:ksi. Magneettisekoittajaa käyttäen sekoitetaan niin kauan, että kaikki kiteet ovat liuenneet; liuos on kirkas ja väritön. Vuoden kuluessa, suljetussa mittapullossa säilytettynä, se värjäytyy vihreäksi ja siitä kehittyy tulppaa poistettaessa ruskeita höyryjä (NC^). Lisäksi vähitellen erottuu pieniä värittömiä kiteitä.
Valmistuspäivä 22 päivä toukokuuta 1978 Määrityspäivä 31.5.1978 20.6.1978 16.8.1979 ominaispaino 1296 - 1238 mg/ml happoekvivalentti 9,47 9,42 7,79 mmol/ml kuivapaino 884 844 667 mg/ml 2 +
Zn -pitoisuus 1,07 - 0,83 mg/ml oksalaattipitoisuus - 0 39 mg/ml nitraattipitoisuus 530 523 369 mg/ml nitriittipitoisuus - - 4,45 mg/ml
Esimerkki 7 1 000 ml:aan 65-%:ista typpihappoa liuotetaan 1,5 g kadmium-metallia ja 22,5 g kupari-metallia. Voimakkaasti sekoittaen ja lievästi noin 20°C:n vesihauteen avulla jäähdyttäen lisätään tiputtamalla 30 minuutin kuluessa 230 g 80-%:ista maitohappoa. Tämän jälkeen lisätään tiputtamalla 20 minuutin kuluessa 50 ml 40-%:ista etanolia. Etanolilisäyksen aikana reaktioseoksen lämpötila kohoaa noin 35-40°C:seen. Pian etanolin lisäyksen jälkeen syntyy vaaleansininen sakka. Kolmen tunnin kuluttua etanolilisäyksestä lisätään 1 g oksaalihappo-dihydraattia, 10 minuuttia myöhemmin 1 g maleiini-happoa ja edelleen 10 minuutin kuluttua 15 ml palorypälehappoa. Vesihaude säädetään nyt 35-40°C:n lämpötilaan. Niin pian kuin reak-tioseoskin on saavuttanut tämän lämpötila-alueen, lisätään tiputtamalla 10 minuutin kuluessa 20 ml jääetikkaa. Seos pidetään viikon 28 731 29 jatkuvasti sekoittaen 35-40°C:ssa; sen jälkeen sitä säilytetään huoneen lämpötilassa. Tällöin se saa olla vain kevyesti suljettuna, koska nytkin muodostuu vielä kuplia. Kaasukuplien poistumista nesteestä helpotetaan ravistelemalla silloin tällöin ja näin edistetään kypsymisprosessia. Kypsymisprosessin katsotaan päättyneen nesteen tultua kirkkaaksi ja värittömäksi eikä enää muodostu kaasukuplia. Sen jälkeen päällä oleva neste dekantoidaan erilleen sakasta; vain sillä on käyttöä lääkeaineena.
Esimerkki 8 1 798 ml:aan 65-%:ista typpihappoa lisätään sekoittaen 137 ml vettä, 171 g kupari(II)-nitraatti-trihydraattia j 8,23 g kadrnium-nitraatti-tetrahydraattia. Suolat liukenevat. Välittömästi tämän jälkeen lisätään tiputtamalla 30 minuutin kuluessa 338 ml 90-%:ista maitohappoa. Seuraavien 30 minuutin kuluessa lisätään tiputtamalla seos, jossa on 47 ml absoluuttista etanolia ja 56 ml vettä. 15 minuutin kuluttua etanolilisäyksen päättymisestä alkaa kehittyä kaasuja, ja liuos lämpiää. Niin pian, kun lämpötila on kohonnut 40°C:seen, astiaa jäähdytetään ulkopuolelta kylmällä vedellä ja jäillä; lämpötila putoaa tällöin vähitellen noin 30°C:seen. Kolme tuntia etanolilisäyksen jälkeen lisätään 10 minuutin kuluessa 2 g oksaalihappo-dihydraattia, 2 g maleiinihappoa ja 30 ml palorypäle-happoa, 10 minuutin väliajan jälkeen myös 40 ml jääetikkaa. Lämpötila pidetään jatkuvasti noin 30°C:ssa. Seosta sekoitetaan edelleen 24 tuntia. Tämän jälkeen sen annetaan olla paikoillaan huoneen lämpötilassa ja käsittelyä jatketaan esimerkin 7 mukaisesti.
Esimerkki 9 18,7 ml:aan vettä lisätään 40,9 g 90-%:ista maitohappoa, 5 ml absoluuttista etanolia, 3 ml palorypälehappoa, 0,2 g oksaalihappo-dihydraattia, 0,2 g maleiinihappoa, 4 ml jääetikkaa, 0,823 g kad-raiumnitraattitetrahydraattia ja 17,11 g kupari(II)-nitraatti-trihydraattia. Seosta sekoitetaan ja se lämmitetään 50°C:seen. Kiteet liukenevat suurimmaksi osaksi näissä olosuhteissa. Tunnin kuluessa lisätään tiputtamalla 180 ml 65-%:ista typpihappoa. Syntyy kirkas, tummansininen liuos. Se jäähdytetään noin 20°C:seen ja annetaan olla paikoillaan kolme päivää. Tämän ajan kuluessa ei havaita minkäänlaista reaktiota. Neljäntenä päivänä valmistuksen aloittamisesta 29 7 31 2 9 liuos lämmitetään 50°C:seen. Se alkaa vaahdota ja kehittyy nitroosi-kaasuja. Lämpötila kohoaa 10 minuutissa 78°C:seen, ja syntyy hieno-rakeista vaaleansinistä sakkaa. Seos jäähdytetään kylmällä vedellä noin 50°C:seen, pidetään kahdeksan tuntia sekoittaen tässä lämpötilassa ja sen annetaan lopuksi olla paikoillaan huoneen lämpötilassa, ja jatkokäsittely suoritetaan esimerkin 7 mukaisesti.
Esimerkki 10 20,5 g 90-%:ista maitohappoa, 2,5 ml absoluuttista etanolia, 1,5 ml palorypälehappoa ja 0,1 g maleiinihappoa sekoitetaan keskenään. 30 minuutin kuluessa lisätään 20°C:ssa tiputtamalla 90 ml 65-%:ista typpihappoa. Liuos pysyy kirkkaana ja värittömänä. Sen jälkeen lisätään 0,1 g oksaalihappo-dihydraattia, 2,0 ml jääetikkaa, 0,412 g kadmiumnitraatti-tetrahydraattia,. 8,55 g kupari (II)-nitraat-ti-trihydraattia ja 9,4 ml vettä. Syntyy syvänsininen liuos. Sitä sekoitetaan tunnin ajan 55°C:ssa reaktion ilmaantumatta. Sen jälkeen liuoksen annetaan olla 16 tuntia paikoillaan huoneen lämpötilassa. Lämmitettäessä sen jälkeen 50°C:seen, alkaa kehittyä nitroosi-kaasu-ja ja erottua hienorakeista vaaleansinistä sakkaa. Seosta sekoitetaan neljä tuntia 55°C:ssa ja sen annetaan olla sen jälkeen paikoillaan huoneen lämpötilassa, ja jatkokäsittely suoritetaan esimerkin 7 mukaisesti.
Analyysitulokset -_ Esimerkki 7 Esimerkki 8 p Esimerkki 9| Esimerkki 10
Valmisteen ikä 385 päivää 195 päivää 24 päivää 20 päivää ominaispaino 1236 1244 1268 1270 mg/ml happoekviva- 8,38 8,64 9,21 9,46 mmol/ml lentti kuivapaino 778 740 797 826 mg/ml
Cd^+-pitoisuus 1,52 1,50 2,15 1/51 mg/ml
Cu^+-pitoisuus 0,013 0,011 0,055 0,014 mg/ml oksalaattipi- 40 39 35 33 mg/ml toisuus laktaattipi- 4,7 14 20 37 mg/ml toisuus nitraattipi- 381 349 428 460 mg/ml toisuus nitriittipi- 0,099 0,10 0,28 0,68 mg/ml toisuus etikkahappopi- 38 41 32 28 mg/ml ^toisuus______[__1 30 7 3 1 29
Esimerkki 11
Esimerkin 7 mukaisesti hapetusmenetelmällä valmistettu valmiste antoi vuoden ajan löyhän tulpan suojaamana oltuaan seuraavat pitoisuudet: ominaispaino 1246 mg/ml happoekvivalentti 8,62 mmol/ml kuivapaino 787 mg/ml 2+
Cu -pitoisuus 0,011 mg/ml 2+
Cd -pitoisuus 1,50 mg/ml oksalaattipitoisuus 42 mg/ml laktaattipitoisuus 12 mg/ral nitraattipitoisuus 394 mg/ml nitriittipitoisuus 0,179 mg/ml etikkahappopitoisuus 44 mg/ml Tästä valmisteesta otettu näyte pantiin noin 15 kuukautta valmistamisensa jälkeen pieneen muovipulloon, jossa oli kierre-kansi, ja annettiin olla hermeettisesti suljettuna (kierrekansi kierretty tiiviisti kiinni) huoneen lämpötilassa. Kolmen viikon kuluttua pikkupullon sisältö oli värjäytynyt vihreäksi ja siitä kehittyi kier-rekannen poistamisen jälkeen runsaasti kaasukuplia; ne sisälsivät NC^ita (ruskeaa, lemuavaa). Puristelemalla muovipulloa, ravistelemalla ja ilmalla huuhtelemalla suuri osa nesteeseen liuenneesta kaasusta saatiin ajetuksi pois astiasta. Jos kansi kierrettiin nyt jälleen kiinni ja pulloa ravisteltiin, sen sisällön paine kasvoi, ja poistettaessa kansi liuos vaahtosi ja samalla vapautui NC>2:ta. Pullossa olevan näytteen nitriitti-määritys osoitti nyt, vieläpä useaan kertaan suoritetun ravistelun ja kaasun uloshuuhtelun jälkeen, nitriittipitoisuuden olevan 25,93 mg/ml, kun taas löyhän tulpan suojaamana pidetyn valmisteen pääerän nitriittipitoisuus oli 0,089 mg/ml. Sekä pullon sisällöstä että myös valmisteen pääerästä suoritettiin toinen nitriittimääritys, sen jälkeen, kun pientä näytettä näistä molemmista nesteistä oli pidetty 24 tuntia avonaisessa astiassa. Pullon sisältämässä nesteessä oli 24-tuntisen avoimessa astiassa olon jälkeen vielä 0,015 mg/ml nitriittiä, pääerässä vielä 0,001 mg/ml nitriittiä.
Muutoksen, joka pullon sisällyksessä on tapahtunut sen ollessa hermeettisesti suljettuna, voidaan katsoa johtuvan siitä, 31 73129 että hermeettinen sulkeminen estää hyvin hitaasti kehittyvien kaasujen haihtumisen ja aiheuttaa paineen kohoamisen astian sisällä, joka kaiken todennäköisyyden mukaan jouduttaa hapettuvien osien hapettumalla tapahtuvaa hajaantumista, kunnes tasapainotila on saavutettu .
Vastaavia muutoksia, joiden seurausilmiöinä esiintyy värin muuttumista sinisenvihreään päin ja nitroosi-kaasujen kehittymistä, tapahtuu myös sekoitusmenetelmällä valmistetuissa valmisteissa. Tämä havaittiin mm. esimerkkien 3 ja 6 valmisteiden yhteydessä ja osoitettiin analyyttisin määrityksin. Molemmat valmisteet olivat alun perin värittömiä eivätkä kehittäneet ensimmäisinä kuukausina valmistuksensa jälkeen lainkaan kaasukuplia. Esimerkin 3 mukaisen valmisteen laktaattipitoisuus oli kolme ja puoli kuukautta valmista-misensa jälkeen 11 mg/ml ja nitriittipitoisuus 0,0013 mg/ml. Noin kahdeksan kuukautta valmistamisensa jälkeen havaittiin ensimmäisen kerran vihreäksi värjäytymistä. 10 kuukauden kuluttua ensimmäisestä määrityksestä valmiste, nyt selvästi vihreäksi värjäytynyt, analysoitiin uudelleen. Tällöin siinä oli 4,15 mg/ml nitriittiä; lak-taattia ei - päinvastoin kuin ensimmäisessä määrityksessä - ollut enää osoitettavissa yleensä lainkaan. Merkittäviä, joskin vähemmän ylisuuria eroavuuksia oli havaittavissa happoekvivalentin (kohoamista) , kuivapainon (kohoamista) ja oksalaattipitoisuuden (kohoamista) suhteen, kun taas nitraattipitoisuuden vähäistä kohoamista ei voi pitää merkittävänä muutoksena.
Esimerkin 5 valmiste, joka oli valmistettu viinihaposta, sink-kinitraatista ja typpihaposta, oli sekin alun perin väritöntä eikä siinä ilmennyt taipumusta kaasun muodostumiseen. Määritys, joka suoritettiin kuukauden kuluttua sen valmistamisesta, antoi samat arvot kuin 10 päivän kuluttua valmistuksesta suoritettu määritys, kuukauden kuluttua suoritetussa tutkimuksessa ei ollut osoitettavissa oksaalihappoa. Viisi kuukautta valmistamisen jälkeen happoek-vivalentti todettiin jonkin verran alhaisemmaksi; tuona ajankohtana ei ollut vielä havaittavissa satunnaista värjäytymistä. 15 kuukautta valmistamisen jälkeen valmiste oli selvästi vihreää. Siinä oli nyt 39 mg/ml oksalaattia ja 4,45 mg/ml nitriittiä. Merkittäviä muutoksia esiintyi myös happoekvivalentin (pienenemistä), kuivapainon (pienenemistä) ja nitraattipitoisuuden (pienenemistä) suhteen.
32 731 29
Kuvaillut muutokset, tunnusmerkkinä värjäytyminen vihreän suuntaan ja nitroosi-kaasujen vapautuminen, eivät esiinny aina yhtä nopeasti. Siten muovipulloihin pannun valmisteen (esimerkki 7) osalta muuttuminen tapahtui muutaman viikon kuluessa ja aiheutti nitriittipitoisuuden, jonka on täytynyt ennen korkean sisäisen paineen alaisena olleen pullon avaamista olla merkittävästi suurempi kuin 25,93 mg/ml. Molempien muiden valmisteiden osalta (esimerkit 3 ja 6) värjäytyminen oli kuitenkin todettavissa vasta useiden kuukausien kuluttua. Eroavuuksien, myöskin värjäytyneiden liuosten eri suuruisten nitriittipitoisuuksien, voidaan ilmeisesti katsoa johtuvan siitä, että preparaatin ilmatila hermeettisesti suljetussa pullossa oli ainoastaan hyvin pieni, kun taas molemmilla muilla valmisteilla oli käytettävänään suhteellisen suuri kaasutilavuus. Muutoksen nopeus näyttää edelleen riippuvan kannen tiiviydestä. Siten esimerkin 2 valmisteen yhteydessä ei havaita lainkaan värjäytymistä vihreään päin eikä lainkaan kaasun kehittymistä, vaikkakin sitä pidettiin samassa astiassa kuin esimerkkien 3 ja 6 valmisteita; voidaan olettaa, että esimerkin 2 valmisteen yläpuolella ollut lasi-tulppa ei sulkenut astiaa hermeettisesti.
Lopuksi on myös huomioitava, että kaikkien valmisteiden ok-salaattipitoisuus on noin arvon 40 mg/ml tienoilla. Myöskin alun perin oksalaatittoman esimerkin 6 valmisteen oksalaattipitoisuus on tätä suuruusluokkaa; tällöin on todennäköisesti kysymyksessä kyllästetyn liuoksen pitoisuus.
Näytteen nitriittipitoisuus ei riipu ainoastaan astian sulkevasta tulpasta ja siten nitroosi-kaasujen muodostumisnopeudesta, vaan myös haihtumisnopeudesta. Tämä ilmenee selvästi verrattaessa keskenään toisaalta esimerkkien 3, 6 ja 7 (pikkupulloissa) valmisteita ja toisaalta esimerkin 1 valmistetta. Tällöin nitriittirik-kaiden nesteiden annettiin olla yön ajan matalassa maljassa, joka oli avoimessa eksikaattorissa; höyryt pääsivät esteettömästi poistumaan nesteestä, täyttämään eksikaattorin ja poistumaan siitä vähitellen sen aukon kautta. Esimerkin 1 yhteydessä sitä vastoin ainoastaan yhden pullon kansi oli kierretty auki; kaasumolekyylien poistuminen nesteestä oli tällöin vähemmän helppoa. Nämä eroavuudet ilmenevät selvästi nitriittipitoisuuksista, jotka todetaan 24-tun-tisen varastoinnin jälkeen. Kolmen nesteen osalta, jotka olivat olleet laakeissa maljoissa, pitoisuus oli pudonnut suunnilleen 33 7 3 1 29 tuhannenteen osaan alkuperäisestä määrästään (arvosta 4,15 arvoon 0,005; arvosta 4,45 arvoon 0,004; arvosta 25,93 arvoon 0,015), kun taas esimerkin 1 yhteydessä (pikkupullossa) se putosi ainoastaan neljännekseen, ja sen edelleen putoamiseen aikaa tarvittiin viikon verran.
Esimerkki 12 114,61 g oksaalihappo-dihydraatti ja noin 800 ml vettä pannaan 2 l:n mittapulloon, kuumennetaan lämpötilaan noin 50-60°C ja seosta ravistellaan ja käännellään käsin kunnes kiteet ovat liuenneet. Sen jälkeen seos jäähdytetään lämpötilaan noin 20°C ja siihen lisätään 908 ml konsentroitua (noin 65%:ista) typpihappoa. Pullo täytetään vedellä 2000 ml:aan samalla kun sitä käännellään ja ravistellaan.
Esimerkki 13 2 l:n mittapulloon pannaan ensin 800 ml vettä ja sen jälkeen 908 ml konsentroitua (65%:ista) typpihappoa. Sekoitetaan pulloa käännellen ja ravistellen, lisätään 9,18 ml 90%:ista maitohappoa ja sen jälkeen lisätään vettä , pulloa samalla käännellen ja ravistellen, kunnes seoksen kokonaismäärä on 2000 ml.

Claims (4)

34 731 29
1. Menetelmä pinnallisten, luonteeltaan hyvänlaatuisten, esivaiheasteella olevien ja pahanlaatuisten iho- ja limakalvo-muutosten paikallisessa käsittelyssä käyttökelpoisen vesiliuoksen valmistamiseksi typpihaposta ja typpihapon pelkistystuotteis-ta, joka liuos säilyy molempien pääkomponenttien konsentraatio-alueen osalta muuttumattomana huoneen lämpötilassa tai tätä alhaisemmassa lämpötilassa säilytettäessä, tunnettu siitä, että a) vesipitoiseen typpihappoon liukenevan metallinitriitin annetaan reagoida määrin, jotka vastaavat 0,01-5 mg nitriittiä NC>2 lopullisen liuoksen ml kohden, typpihappoliuoksen kanssa, jonka konsentraatio on 6-10 mmoolia/ml tai konsentroidun typpihappoliuoksen kanssa ja jälkimmäisessä tapauksessa saatu liuos laimennetaan vedellä siten, että pitoisuuksien tulee 6-10 mmoolia typpihappoa ml kohden ja pH-arvo pienemmäksi kuin 1, tai b) ainakin yhden typpihapolla hapetettavissa olevan orgaanisen karboksyylihapon ja yhden konsentroidun typpihappoliuoksen annetaan reagoida keskenään, kunnes neste on tullut kirkkaaksi ja värittömäksi ja pH-arvo on pienempi kuin 1 eikä käytännöllisesti katsoen enää muodostu kaasukuplia, ja päällä oleva neste erotetaan muodostuneesta, pohjalla olevasta sakasta, joka heitetään pois, jolloin lämpötila pidetään koko valmistuksen ajan huoneen lämpötilan ja hiukan tätä korkeamman lämpötilan välillä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuokseen lisätään liukoista kupari- tai sinkkisuolaa.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaanisena karboksyylihappona käytetään maitohappoa, oksaalihappoa tai/ja etikkahappoa.
4. Patenttivaatimuksen 1 a) mukainen menetelmä, vesiliuoksen valmistamiseksi välittömästi ennen käyttöä, tunnet- t u siitä, että aplikointiin tarkoitettu huokoinen, terävä puikko esikäsitellään tai impregnoidaan vesipitoiseen typpihappoon liukenevalla metallinitriitillä ja kuivataan ja impregnoitu puikko kastetaan välittömästi ennen aplikointia vesipitoiseen typpi-happoliuokseen, jonka konsentraatio on 6-10 mmoolia/ml ja pH-arvo pienempi kuin 1.
FI803037A 1979-09-27 1980-09-26 Foerfarande foer framstaellning av en foer lokal behandling av till sin natur ytliga hud- och slemhinnefoeraendringar anvaendbar vattenloesning av salpetersyra och reduktionsprodukter av salpetersyra. FI73129C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH871379 1979-09-27
CH871379A CH629100A5 (de) 1979-09-27 1979-09-27 Hautpraeparat.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI803037A FI803037A (fi) 1981-03-28
FI73129B FI73129B (fi) 1987-05-29
FI73129C true FI73129C (fi) 1987-09-10

Family

ID=4343859

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI803037A FI73129C (fi) 1979-09-27 1980-09-26 Foerfarande foer framstaellning av en foer lokal behandling av till sin natur ytliga hud- och slemhinnefoeraendringar anvaendbar vattenloesning av salpetersyra och reduktionsprodukter av salpetersyra.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4595591A (fi)
EP (1) EP0026532B1 (fi)
JP (1) JPS5659706A (fi)
KR (1) KR850001724B1 (fi)
AR (1) AR224654A1 (fi)
AT (1) ATE20183T1 (fi)
AU (1) AU538878B2 (fi)
CA (1) CA1155058A (fi)
CH (1) CH629100A5 (fi)
DE (1) DE3071629D1 (fi)
DK (1) DK161012C (fi)
EG (1) EG15021A (fi)
ES (1) ES8107020A1 (fi)
FI (1) FI73129C (fi)
GR (1) GR70008B (fi)
IL (1) IL61136A (fi)
IN (1) IN154851B (fi)
PH (1) PH18810A (fi)
PL (1) PL133116B1 (fi)
SU (1) SU1382394A3 (fi)
ZA (1) ZA805990B (fi)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0151201B1 (de) * 1982-10-08 1986-11-12 Zvonko Pestelic Keratolytisches Mittel, geeignet zum Entfernen von Warzen
CH673225A5 (fi) * 1986-04-22 1990-02-28 Sanosil Ag
US4681687A (en) * 1986-10-20 1987-07-21 Nalco Chemical Company Use of alkali metal nitrites to inhibit H2 S formation in flue gas desulfurization system sludges
US4758426A (en) * 1987-06-11 1988-07-19 Ramsdell Bruce V Therapeutic toilet solution and method of dispersion
US5053024A (en) * 1989-10-23 1991-10-01 Israel Dvoretzky Application system and method for treating warts
GB9308103D0 (en) * 1993-04-20 1993-06-02 Unilever Plc Cosmetic composition
MY128187A (en) * 1993-06-23 2007-01-31 Icn Switzerland Ag Preparation for skin and mucous membrane
US5456904A (en) * 1993-06-28 1995-10-10 The Procter & Gamble Company Photoprotection compositions comprising certain chelating agents
US5407958A (en) * 1993-07-30 1995-04-18 Beauticontrol Cosmetics, Inc. Therapeutic skin composition
US6418556B1 (en) 1993-09-09 2002-07-09 United Video Properties, Inc. Electronic television program guide schedule system and method
FR2715845B1 (fr) * 1994-02-04 1996-03-29 Oreal Composition cosmétique et/ou dermatologique contenant du vinaigre.
US6709681B2 (en) 1995-02-17 2004-03-23 Aberdeen University Acidified nitrite as an antimicrobial agent
DE69533714T2 (de) * 1994-12-20 2005-03-24 Unilever N.V. Lactat-dehydrogenase Inhibitoren in kosmetischen Mitteln
SE9700617D0 (sv) * 1997-02-21 1997-02-21 Kjell Alving New composition
GB9905425D0 (en) * 1999-03-09 1999-05-05 Queen Mary & Westfield College Pharmaceutical composition
US20060200174A1 (en) * 2001-05-08 2006-09-07 Stough Dowling B Wart removal method and device
US6585742B2 (en) 2001-05-08 2003-07-01 Dowling B. Stough Wart removal method and device
DK1455888T3 (da) 2001-08-29 2009-08-24 Pharmakodex Ltd Topisk indgivelsesindretning
US7128903B2 (en) * 2001-10-03 2006-10-31 Innovative Pharmaceutical Concepts (Ipc) Inc. Pharmaceutical preparations useful for treating tumors and lesions of the skin and the mucous membranes and methods and kits using same
US20030175362A1 (en) * 2002-01-07 2003-09-18 Kross Robert D. Disinfecting nitrous acid compositions and process for using the same
WO2003080110A1 (es) * 2002-03-22 2003-10-02 Suarez Mendoza Ramon Liquido topico destructor de tejido patogeno
US7780992B2 (en) * 2002-12-08 2010-08-24 Tareq Abduljalil Albahri Antiviral medicament
UA82254C2 (uk) * 2003-12-03 2008-03-25 Валодя Падиурашвили Склад та спосіб одержання композиції, фармацевтична композиція та її застосування
US7258875B2 (en) * 2003-12-04 2007-08-21 Chiou Consulting, Inc. Compositions and methods for topical treatment of skin infection
US7311928B2 (en) * 2003-12-09 2007-12-25 Briant Burke Topical compositions containing tea tree oil for treatment of viral lesions
AU2006204585B2 (en) * 2005-01-06 2011-04-14 Bennett, David Mr Composition and method for treatment of residues in pumping, bore, and reticulation equipment
US7776809B2 (en) * 2005-01-06 2010-08-17 David Bennett Composition and method for treatment of residues in pumping, bore and reticulation equipment
PT2082744E (pt) * 2008-01-25 2011-12-23 Auriga Internat Composição farmacêutica incluindo ácido nítrico e um sal de zinco bem como o seu dispositivo medicinal para o tratamento de lesões cutâneas
RU2440816C1 (ru) * 2010-12-09 2012-01-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Оксигон" Лекарственное средство, способ его получения и способ применения
US9446068B2 (en) 2011-04-22 2016-09-20 Obschestvos S Ogranitchennoi Otvetstvennostju “Oxygon” Method of production of the stable selenium-comprising pharmaceutical composition with a high selenium level
RU2482856C2 (ru) 2011-08-05 2013-05-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Оксигон" Комплексное соединение 2-хлорпропионата цинка и 2-хлорпропионовой кислоты, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний кожи, способ ее получения и способ лечения поражений кожи, ногтей и видимых слизистых
US20230052709A1 (en) * 2021-07-29 2023-02-16 Alexander Sepper Topical antiviral liquid for treatment of warts

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3879537A (en) * 1973-09-04 1975-04-22 Scott Eugene J Van Treatment of ichthyosiform dermatoses
US3988470A (en) * 1974-02-25 1976-10-26 Scott Eugene J Van Treatment of palmar and plant disturbed keratosis

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0129773B2 (fi) 1989-06-14
KR850001724B1 (ko) 1985-12-07
EP0026532B1 (de) 1986-06-04
DK407480A (da) 1981-03-28
FI803037A (fi) 1981-03-28
PH18810A (en) 1985-09-27
ZA805990B (en) 1981-09-30
DK161012C (da) 1991-10-28
ES495330A0 (es) 1981-10-01
SU1382394A3 (ru) 1988-03-15
ES8107020A1 (es) 1981-10-01
EP0026532A2 (de) 1981-04-08
CA1155058A (en) 1983-10-11
KR830003210A (ko) 1983-06-18
IL61136A0 (en) 1980-11-30
DK161012B (da) 1991-05-21
DE3071629D1 (en) 1986-07-10
FI73129B (fi) 1987-05-29
PL226939A1 (fi) 1981-08-21
IL61136A (en) 1984-02-29
EG15021A (en) 1985-06-30
AU538878B2 (en) 1984-08-30
CH629100A5 (de) 1982-04-15
ATE20183T1 (de) 1986-06-15
PL133116B1 (en) 1985-05-31
US4595591A (en) 1986-06-17
AR224654A1 (es) 1981-12-30
IN154851B (fi) 1984-12-15
EP0026532A3 (en) 1981-08-19
JPS5659706A (en) 1981-05-23
GR70008B (fi) 1982-07-23
AU6275880A (en) 1981-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI73129C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en foer lokal behandling av till sin natur ytliga hud- och slemhinnefoeraendringar anvaendbar vattenloesning av salpetersyra och reduktionsprodukter av salpetersyra.
MXPA04000670A (es) Tratamiento de infecciones de unas con no.
KR20130136595A (ko) 바람직하게 saib와 같은 당 에스테르를 포함하는 지속적인 국소 마취제 조성물
ZA200501763B (en) Compositions and methods for treating skin conditions
KR100297965B1 (ko) 피부및점막용제제
CN108079074A (zh) 复方盐酸特比萘芬乳膏及其制备方法
DePaolo Frederic E. Mohs, MD, and the history of zinc chloride
US20200405858A1 (en) Modulation of biophotonic regimens
CN112439071B (zh) 透皮促渗组合物及其在噻吗洛尔制剂中的应用
Weiner et al. Preclinical and clinical evaluation of topical acid products for skin tumors
RU2698871C1 (ru) Способ фотохимиотерапии витилиго
WO2012172318A1 (en) Formulations containing tropolonoids, copper salt and a solvent system
RU2181591C2 (ru) Способ получения вещества для разрушения микроциркуляторного русла локальных кожных образований
WO2012078072A1 (ru) Лекарственное средство, способ его получения и способ применения
US20090191281A1 (en) Pharmaceutical composition, process for manufacturing the same and its medical device for the treatment of cutaneous lesions
CN117530881A (zh) 一种提高维生素c及其衍生物稳定性的方法及应用
RU2183113C1 (ru) Средство-гидросульфат графита и способ лечения больных с доброкачественными и злокачественными опухолями кожи (варианты)
Konovalenko et al. Justification for the choice of excipients for creating medical pencils
RU2600033C2 (ru) Способ получения вещества для разрушения микроциркуляторного русла удаляемого кожного образования
JPH05132422A (ja) メラニン生成抑制外用剤
JPH05124948A (ja) メラニン生成抑制外用剤
CN105832840A (zh) 马甲子或其提取物在制备治疗烧烫伤的药物中的用途
Murdoch Therapy of thermal burns
WO2009061228A1 (en) Chemical preparation for gradually removing benign lesions
Prinz Iodine Therapy as Applied to the Practice of Clinical Dentistry

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: SOLCO BASEL AG