FI70213B - Foerfarande foer framstaellning av nya antihistaminer - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya antihistaminer Download PDFInfo
- Publication number
- FI70213B FI70213B FI811878A FI811878A FI70213B FI 70213 B FI70213 B FI 70213B FI 811878 A FI811878 A FI 811878A FI 811878 A FI811878 A FI 811878A FI 70213 B FI70213 B FI 70213B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- alkyl
- group
- halogen
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 abstract description 6
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 abstract description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- -1 N-methyl-4-piperidylidene Chemical group 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 125000006364 carbonyl oxy methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTHGDVCPCZKZKR-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(Cl)C=C1 PTHGDVCPCZKZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-ol Chemical compound CN1CCC(O)CC1 BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACGXYICMMNRYMS-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonyl-5-piperidin-4-ylidene-6,11-dihydro-2h-benzo[1,2]cyclohepta[6,7-b]pyridine Chemical compound CS(=O)(=O)N1CC=CC2=C1CC1=CC=CC=C1CC2=C1CCNCC1 ACGXYICMMNRYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYDPEPRGSQPCKB-UHFFFAOYSA-N 10-(1-methylpiperidin-2-ylidene)-5h-benzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]thiophen-4-one Chemical compound CN1CCCCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 TYDPEPRGSQPCKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCLXLZGAYCTHQJ-UHFFFAOYSA-N 1h-cyclohepta[b]pyridine Chemical compound C1=CC=CC=C2NC=CC=C21 HCLXLZGAYCTHQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUUWFGZYOVTTKT-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=CC=C2C(=N1)CC1=C(CC2)C=C(C=C1)Cl Chemical compound C(C)C1=CC=C2C(=N1)CC1=C(CC2)C=C(C=C1)Cl OUUWFGZYOVTTKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016976 Quercus macrolepis Nutrition 0.000 description 1
- 206010039094 Rhinitis perennial Diseases 0.000 description 1
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010052568 Urticaria chronic Diseases 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N azatadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000383 azatadine Drugs 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024376 chronic urticaria Diseases 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanol Chemical compound OCC1CC1 GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- QLVWOKQMDLQXNN-UHFFFAOYSA-N dibutyl carbonate Chemical compound CCCCOC(=O)OCCCC QLVWOKQMDLQXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- MTDZGBSATVLDRM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-oxo-5h-benzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]thiophen-10-ylidene)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCCCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 MTDZGBSATVLDRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006126 n-butyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006124 n-propyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000022719 perennial allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000017022 seasonal allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007655 standard test method Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- NDZHEBCVQLGEBU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(5,6-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]pyridin-11-ylidene)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 NDZHEBCVQLGEBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
1 70213 FÖrfarande för framställning av nya antihistaminer Menetelmä uusien antihistamiinien valmistamiseksi Föreliggande uppfinning avser förfarande för framställning av en farmakologiskt värdefull förening med den allmänna formeln (I),
Y
där X är väte eller halogen och Y är -COOR7 eller S02R8r där R7 är 03-7 alkyl, som kan vara substituerad med en dialkylaminogrupp, C2-6 alkenyl, C3_7 cykloalkyl, C3--6 cykloalkyl-Ci-4 alkyl, fenyl, fenyl-Ci_4~alkyl, som kan vara substituerad med halogen,
Ci_4 alkyl substituerad piperidyl och där Rg är ¢3-4 alkyl, fenyl med halogen eller 03-4 alkyl som substituent, fenyl-C3_4 alkyl eller C3_7 cykloalkyl.
Alla lägre alkyl-, alkyl- och alkenylgrupper i de ovan angivna definitionerna kan vara raka eller grenade kedjor.
De med det uppfinningsenliga förfarande framställda förenin-garna har utmärkta antihistaminegenskaper med icke sedativ verkan.
Föreningarna i US-patentet 3,264,342 har en om formeln (I) päminnande struktur, men deras antihistamineffekt är obetydlig. De i US-patentet 3,419,565 beskrivna antihistaminerna har en 2 7021 3 otn formeln (I) päminnande struktur, men de har en lugnande inverkan, i motsats till de med förfarandet enligt denna uppfinning framställda föreningarna.
Förfarandet enligt uppfinningen innefattar reaktion mellan en förening med den allmänna formeln (I')
Cco- Y' dä r Y' avser en ersättbar grupp, och en förening med formeln (II) TY (II) där Y avser samma som ovan och T avser en grupp, som kan elimineras tillsammans med gruppen Y', och vid behov omvandlas den sälunda erhällna föreningen med den allmänna formeln (I) till en annan förening med den allmänna formeln (I) genom bytesförestring av gruppen Y.
För framställning av föreningarna med den allmänna formeln I väri Y betecknar COOR7 och R7 har ovan angiven betydelse, fär säledes en förening väri Y' betecknar metyl reagera med en förening med formeln TCOOR7 väri T betecknar halogen, företrädesvis klor. Reaktionen genomföres genom upphettning av utglingsmaterialen i ett inert lösningsmedel, företrädesvis vid äterloppstemperatur. Typiska representanter för inerta lösningsmedel är bensen, toluen, tetrahydrofuran, kloroform etc.
7021 3
Fnligt en ytterligare utföringsform av det ovan skisserade allraänna förfarandet fär en förening med formeln 1' väri Y' betecknar H reagera med en förening med formeln TCOOR7 väri τ betecknar OR7 väri R7 har ovan angiven betydelse men betecknar företrädesvis _t-butyl.
Föreningarna med formeln I väri Y betecknar SO2R8 framställes företrädesvis genom reaktion mellan en förening med formeln I' väri Y' betecknar H och en förening med formeln II väri T betecknar halogen, företrädesvis klor och Y betecknar SO2R8· Reaktionen genomföres företrädesvis vid rumsteraperatur i ett inert lösningsmedel säsom bensen eller toluen j. närvaro av en bas säsom K2CO3, Na2C03, NaH, NaOH, trietylamin eller andra starka organiska baser. De oorganiska baserna föredrages.
Säsom framgär genom naturen av gruppen Y i föreningarna med formeln I kan vissa estergrupper som erhälles enligt de ovan skisserade förfarandena överföras tili andra estergrupper genom transöfrestring. Säledes kan exempelvis en förening väri Y betecknar -COO O reagera med NaORy tili framställning av en förening väri Y betecknar COOR7 (väri R7 har allmänna betydelse än fenyl).
Utgängsföreningarna med formeln 1' är delvis kända föreningar vilka finns tillgängliga pä marknaden, t.ex. azatadin: ch3 4 70213
Andra utgängsföreningar med formeln 1' kan framställes enligt metoder beskrivna inom 1itteraturen, t.ex. i det amerikanska patentet nr. 3,326,924 och det belgiska patentet nr. 647.043 eller enligt analoga metoder.
sSsorn framgSr frSn den kemiska strukturen har föreningarna enligt föreliggande uppfinning assymetricentra (t.ex. position 11 i formeln I).
Vid framställningen erhälles en förening av de optiska isomererna (d och 1), vilka kan avskiljas enligt metoder välkända inom tekniken.
Följande exempel Sskädliggör de ovan beskrivna förfarande-variationerna:
Exempel 1 A. 11-(N-karboetox i-4-piperidyl iden)-6,11-d ihydro-5H-benso-[5,6 1 cyklohepta [1,2-b]pyridin_________________
Till en lösning av 10,9 gram (0,1 mol) etylkloroformiat i 300 ml vattenfri hensen sättes droppvis under omröring vid rumstemperatur en lösning av 14,5 gram (0,05M) ll-(N-metyl-4-piperidyliden)-6,ll-d ihydro-5H-benso[5,6]cyklohepta(1,2-b]-pyridin (nedan benämnd förening IIA) i 200 ml bensen.
En lösning omröres och upphettas under äterloppskokning over natten (16-20 timmar). Blandningen kyles och hälles i isvatten och ^et organiska skiktet avskiljes, tvättas med vatten, torkas och koncentreras därefter till torrhet. Äterstoden sönderdelas med petroleumeter och en vit fast substans med smältpunkt 106 - 107°C omkristalliseras ur isopropyleter efter avfärgning med avfärgande kol.
II
5 7021 3 B. 11-(N-karboetoxi-4-piperidyliden)-8-klor-6,11-dihydro- 5H-benso[5,6]cykloheptal[lf2-b]pyridin____________
Enligt förfarandet i exempel IA fSr 16,2 gram 8-klorderivat av förening Ha och 10,9 gram (0,1 mol) etylkloroformiat reagera och ger titel föreningen med smältpunkt 128 - 130°C. 7-, 9- och 10-kloranalogerna framställes pä samma sätt.
C. 11-(N-karbometox i-4-piperidyliden)-6,ll-d ihydro-5H-benso [5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridin____________
Enligt förfarande i exempel 1A fSr 14,5 gram av förening Ila reagera med 9,4 gram metylkloroformiat till framställning av titelföreningen med smältpunkt 116 - 118°C.
D. 11—[ -N-mety1-N-karboetoxi)etyl-8-kloro-6,11-dihydro- 5H-benso[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridin___
Enligt förfarande i exempel IA fär en lösning av 15,1 gram (0,05 mol) 11-(/3-dimetylaminoetyl )-8-kloro-6 , aa-dihydro-5H-benso[5,6]cyklohepta[1,2—b]pyridin i 300 ml vattenfri bensen reagera med 10,9 gram etylkloroformiat vid rumstemperatur för framställning av titelföreningen.
E. 11-( -N-Mety1-N-karboetoxi)etyliden-6,11-dihydro[5H]- be n so [ 5,6 ] cyk lohepta [ 1,2 — b 1 pyrid in___________
Titelföreningen framställes enligt förfarandet i exempel IA med användning av 14,9 gram dimetylaminetyliden-6,ll-dihydro-[5H]-benso[5,61cyklohepta[1,2-b]pyridin och 10,9 gram etylkloroformiat vid rumstemperatur i bensen.
6 7021 3 F. 4-(N-karboetox ipiperidy1iden)4H-benso[4,5]cyklohepta [1,2-b]tiofen-10(9H)-on ____________________
Med användning av förfarandet i exempel IA fär 21,3 gram N-metylpiperidyliden-4H-benso[4,5]cyklohepta[1,2-b]tiofen-10-(9H)-on i 300 ml bensen reagera med en lösning av 10,9 gram etylkloroformiat i 300 ml bensen varvid ti tel föreningen erhälies.
Exempel 2 11-(N-karbofenoxi-4-piperidyl iden)-6,11-dihydro-5H-benso [5,61cyklohepta(1,2-b]pyridin (förening IIB)___
Tili en lösning av 29,1 gram (0,1 mol) av förening IIA i ISO ml vattenfri koltetraklorid sättes 17 gram fenylkloro-formiat i samma volym vattenfri koltetraklorid. Blandningen upphettas under Sterloppskokning i 15 minuter unter omröring och hälles i vatten. Det organiska skiktet avskiljes och tvättas med vatten och lösningsmedlet avlägsnas. Äterstoden extraheras med eter, det olösliga materialet avfiltreras och etern avlägsnas. Äterstoden omkristelliseras ut isopropyl-eter och ger titelföreningen med smältpunkt 127 - 130°C.
Pä samma sätt framställes 7-, 8-, 9- eller 10-kloroderivaten av titelföreningen enligt detta förfarande.
Exempel 3 11-(N-karboisopropox i-4-piperidyliden)-6,11-d ihydro-5H-benso[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridin____ 0,5 gram natriummetall upplöses i 50 ml isopropanol och 7,9 gram av föreningen IIB frän exempel 2 tillsättes. Blandingen upphettas under omröring i 5 timmar pä ängbad
II
7021 3 7 vid 90 - 95°C och fär kalina over natten.
Isvatten tillsättes för utfällning av produkten och extraheras tre gänger med eter och en gang med kloroform. Tvättning med vatten, avdestiliering av lösningsmedlem, sönderdelning med hexan och omkristallisation ur isopropyl-eter. Smältpunkt 147 - 148°C.
Med användning av detta förfarande och ersättning av isopropanolen med n-hutanolf cyklopentanol, allylalkohol, cyklopropyImetanol, bensylalkohol, p-klorbensylalkohol, fenetylalkohol, dimetylaminoetylalkohol eller N-metyl-4-hydroxipiperidin framställes motsvarande estrar. Likasä med användning av 7-, 8-, 9- och 10-klorderivaten av förening TIB och natriumsalten av den ovannämnda alkoholerna framställes motsvarande 7-, 8-, 9- och 10-kloroföreningar.
Exempel 4 11-(N-karbo-t-butoxi-4-piperidyliden)-6,11-dihydro-5H-benso [5,6] cyklohepta [ 1,2—bΊ pyr id in____________ 13,8 gram 11-(4-piperidyliden)-6,1l-dihydro-5H-benso [5,6]cyklohepta(1,2-b]pyridin (förening IIC), framställt enligt metoden av Villani et ai, J.Med.Chem. (1972) volym 15, sid. 750, upplöses i 250 ml torr tetrahydrofuran.
Under omröring tillsättes 12 gram dibutylkarbonat och blandningen omröres vid rumstemperatur över natten. Blandningen hälles i vatten, extraheras med eter och tvättas med vatten och lösningsmedlet avlägsnas. Äter-stoden omkristalliseras ur isopropyleter. Smältpunkt 144 - 145°C.
8
Exenipel 5 7021 3 N-metansulfonyl-4-piperidyliden-6,ll-dihydro-5H-benso [5,6]cyklohepta[1, 2-b]pyridin______
Till 10 gram av förening ITC i 200 ml torr toluen sMttes 13 gram vattenfri kaliumkarbonat. Efter flera minuters omröring vid rumstemperatur tillsättes droppvis en lösning av 6 gram metansulfonylklorid i 20 ml toluen. Blandningen omröres ytterligare 16 - 20 timmar och filtreras därefter.
Det fasta materialet omkristalliseras ur etanol. Smält-punkt 223 - 224°C.
Med användning av detta förfarande och genom att justera vikten av den erforderliga suIfonylkloriden sS att 0,04 mol av nämnda alkansulfonylklorid användes erhälles etansulfo-nyl-, n-propylsulfonyl-, n-butylsulfonyl-, cyklopropyl-sulfonyl-, heptylsulfonyl-, dodecylsulfony1-, fenylsulfony1-, p-metylfenylsulfonyl-, p-fluorfenylsulfonyl-, p-klorofenyl-sulfonyl-, bensylsulfonyl-, p-klorobensylsulfonyl-, p-tert-butylfenylsulfonyl- och cyklopentylsulfonylföreningarna med formeln I väri Y är SO2R. Pet samma sätt framställes klor-substituerade derivat av den tricykliska ringen.
Genom användning av IMmpligt utgSngsmaterial med en dubbel-bindning mellan 5- och 6-positionerna av ringsystemet och med användning av förfarandena som angives i exempel 1 till 5 ovan (som visar framställningen av 6,11-dihydroföreningarna) framställes motsvarande 6,11-dehydroföreningar.
Genom att även använda lämpliga brom- eller andra halogen-analoger istället för de ovannämnda 7-, 8-, 9- eller 10-klor-substituerade utgängsmaterialen kan andra önskade halogen-föreningar med formeln I framställas.
Il 7021 3
Typiska representative föreningar av den föredragna gruppen med den allmänna formeln I
x 0
Y
upprMknas i tabellen nedan.
Förening nr X_Y_Smältpunkt (°C) 1 H COOC2H5 106 - 107 2 H COOCH2CCl3 147 3 H COO -o 127 - 130 4 H COOCH(CH3)2 147 - 148 5 H COO(CH2)2.N(CH3)2 84 - 87 6 H COOCH3 116 - 118 7 H COO(CH2)3CH3 86 - 89 8 H COOC(CH3)3 144 - 145 9 H COO -C N-CH3 158 - 160 10 H COOCH2 106 - 108 11 8-C1 COOC2H5 128 - 130 12 H COOCH2CH=CH2 88 - 91 13 H COOCH2 o Cl 131 - 134 14 H COO(CH2)2_^^ ! 01 - 104 10 7021 3 Förening nr X___Y _____________Sroältpunkt (°C) 15 H COOCH 2 126 - 127 16 H COO 162 - 164 17 H S02-@-CH3 197 - 199 18 8-C1 S02-^^"ch3 185 “ 187 19 H S02-@" F 186 - 187 20 H S02CH3 223 - 224 21 H S02(CH2)2^H3 183 - 184 22 H S02CH2CH3 173 - 174 23 H S02(CH2)3CH3 185 - 186 24 H SQ2-CH2^ 185 - 186 25 H S02-<^ 157 - 158 Föreningarna framställda enligt föreliggande uppfinning är användbara soin icke sedativa antihistaminer. Dessa föreningar agerar som antiallergiskä medel vid behandlingen av sädana tillständ som perenn och säsongbetingad allergisk rinitis och kronisk urtikaria.
Föreningarna framställda enligt föreliggande uppfinning administreras i farmaceutiskä beredningar innefattande före-ningen i blandning med en farmaceutisk bärare lämplig för enteral eller parenteral administration. Beredningarna kan vara i fast form sSsom exempelvis tabletter och kapslar eller i flytande form säsom exempelvis sirap, elixir, emulsioner 11 7021 3 och injicerbara preparat. Vid framställning av farmaceutiska dosformer användes i allmänhet excipienter säsom exempelvis vatten, gelatin, laktos, stärkelse, magnesiumstearat, taik, vegetabiliskä oljor, bensylalkoholer, klister, polyalkylen-glykoler och petroleumgeler.
Fastän den erforderliga dosen bestMmmes av sädana faktorer som patientens älder, kön, vikt och graden av allergisk reaktion som skall behandlas ligger den föredragna dosen för människor vid 4 - 50 mg av den effektiva föreningen 1 tili 3 gänger per dag. Föredragna dosomräden för andra djur kan lätt bestämmas med användning av standardtestmetoder.
Följande data visar den farmaceutiskä effekten av förenin-garna enligt föreliggande uppfinning. (Dessa data utarbetades med föreningen 8-klor-6,ll-dihydro-ll-(l-karboetoxi-4-piperi-dyliden)-5-H-benso [5,6] cyklohepta [l,2-b]pyridin.
Oralt ED50 för att förhindra histamininducerad letalitet hos marsvin är 0,19 mg/kg. Acetattoxiciteten är mycket läg (t.ex. > 320 mg/kg pä mus? > 60 mg/kg pä hund etc.).
Oralt ED50 för att förhindra histamininducerad tassödem pä mus är 1,3 mg/kg.
Förening visade mycket liten eller lingen CNS aktivitet pä mus, rättor, hundar eller apor, t.ex. ingen fysostigminleta-litet pä mus i doser upp tili 320 mg/kg? inga öppna beteende-eller neurologiska- eller autonoma effekter pä mus eller rättor efter doser av 10 - 300 mg/kg, pä hund efter doser av 15 - 60 mg/kg eller pä apor i doser av 30 - 90 mg/kg.
Claims (4)
1. Förfarande för framställning av en farmakologiskt värdefull förening med den allmänna formeln (I), l 1 Jj Y där X är väte eller halogen och Y Mr -COOR7 eller SO2R8» där R7 Mr Ci_7 alkyl, som kan vara substituerad med en dialkylaminogrupp, C2-6 alkenyl, C3_7 cykloalkyl, C^-β cykloalkyl-Ci_4 alkyl, fenyl, fenyl-C3_4~alkyl, som kan vara substituerad med halogen, med C\-4 alkyl substituerad piperidyl och där Rg är ¢3-4 alkyl, fenyl med halogen eller ¢3-4 alkyl som substituent, fenyl-Ci_4 alkyl eller ¢3-7 cykloalkyl, känneteck-n a t därav, att en förening med den allmänna formeln (I1) L^yA/ (I·) kN S Y' II 13 där 7021 3 Y' avser en ersättbar grupp, bringas att reagera med en före-ning med formeln (II) TY (II) där Y avser sarana som ovan och T avser en grupp, som kan elimineras tillsammans med gruppen Y', och vid behov omvandlas den sälunda erhallna fcreningen med den allmänna formeln (I) tili en annan förening med den allmännna formeln (I) genom bytesförestrina av grupoer. Y.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että kaavan (I1) mukainen yhdiste jossa Y' on metyyli, saa reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on T COOR7 jossa T on halogeeni, parhaiten kloori ja R7 tarkoittaa samaa kuin patenttivaatimuksessa 1.
2. Förening enligt patentkrav 1, kännetecknad därav, att en förening med formeln (I'), där y'är metyl, fär reagera med en förening med formeln T coor7 där T är halogen, företrädesvis klor och avser samma som i patentkrav 1.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (I1) mukainen yhdiste, jossa Y' tarkoittaa vetyä, saa reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on T COOR7 jossa T tarkoittaa ryhmää OR7 ja R7 tarkoittaa samaa kuin patenttivaatimuksessa 1.
3. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat därav, att en förening med formeln (I'), där Y' avser väte, fär reagera med en förening med formeln T coor7 där T avser en grupp 0R7 och R? avser samma som i patentkrav 1.
4. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat därav, att en förening med formeln (I')# där Y' avser väte, fär reagera med en förening med formeln (II), där T avser halogen, företrädesvis klor, och Y avser en grupp där Rg avser samma som i patentkrav 1. 14 7021 3
5. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat därav, att en förening med formeln (I'), där X avser väte eller 8-klor, fär reagera med en förening , vars formeln är T COOC~Hc Δ D där T avser samma som i patentkrav 1. 15 7021 3 Patenttivaatimukset u I, Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta yleiskaavan (I) mukaista yhdistettä, VN S \ Y jossa X on vety tai halogeeni ja Y on -COOR7 tai SO2R8' jossa R7 on Ci_7 alkyyli, joka voi olla substituoitu dialkyyliaminoryhmällä, C2-6 alkenyyli, C3_7 sykloalkyyli, ¢3-5 sykloalkyyli-Ci_4-alkyyli, fenyyli, fenyyli-Ci_4 alkyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla, Cj_4 alkyylilla substituoitu piperidyyli ja jossa Rg on Ci_4 alkyyli, fenyyli, jossa on halogeeni tai Οχ_4 alkyyli substituenttina, fenyyli-Ci_4 alkyyli tai ¢3-7 sykloalkyyli, tunnettu siitä, että yleiskaavan (I') mukainen yhdiste, '“N ' Y' 7021 3 16 jossa Y' tarkoittaa korvattavaa ryhmää, saatetaan reagoimaan kaavan (TI) mukaisen yhdisteen kanssa, TY (II) jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä ja T tarkoittaa ryhmää, joka voidaan eliminoida yhdessä ryhmän Y' kanssa ja haluttaessa näin saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste muunnetaan toiseksi yleiskaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi vaihto-esteröimällä ryhmä Y.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (I') mukainen yhdiste, jossa Y1 tarkoittaa vetyä, saa reagoida kaavan (II) mukaisen yhdisteen kanssa, II
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16079580 | 1980-06-19 | ||
| US06160795 US4282233B1 (en) | 1980-06-19 | 1980-06-19 | Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI811878L FI811878L (fi) | 1981-12-20 |
| FI70213B true FI70213B (fi) | 1986-02-28 |
| FI70213C FI70213C (fi) | 1986-09-15 |
Family
ID=22578489
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI811878A FI70213C (fi) | 1980-06-19 | 1981-06-16 | Foerfarande foer framstaellning av nya antihistaminer |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4282233B1 (sv) |
| EP (1) | EP0042544B1 (sv) |
| JP (1) | JPS5735586A (sv) |
| KR (1) | KR850000744B1 (sv) |
| AT (1) | ATE9695T1 (sv) |
| AU (1) | AU543054B2 (sv) |
| CA (1) | CA1160230A (sv) |
| CY (1) | CY1405A (sv) |
| DE (1) | DE3166441D1 (sv) |
| DK (1) | DK169817B1 (sv) |
| ES (1) | ES8300779A1 (sv) |
| FI (1) | FI70213C (sv) |
| HK (1) | HK94387A (sv) |
| HU (1) | HU186774B (sv) |
| IE (1) | IE51303B1 (sv) |
| IL (1) | IL63122A (sv) |
| KE (1) | KE3758A (sv) |
| LU (1) | LU88359I2 (sv) |
| MY (1) | MY8700761A (sv) |
| NL (1) | NL930094I2 (sv) |
| NZ (1) | NZ197435A (sv) |
| PH (1) | PH19252A (sv) |
| PT (1) | PT73200B (sv) |
| SG (1) | SG70587G (sv) |
| ZA (1) | ZA814062B (sv) |
Families Citing this family (121)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU195800B (en) * | 1983-10-13 | 1988-07-28 | Sandoz Ltd | Process for producing 4h-benzo/4,5/cylopenta/1,2-b/ thiofene derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| HU194864B (en) * | 1984-02-15 | 1988-03-28 | Schering Corp | Process for production of 8-chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidilidene)-5h-benzo (5,6)-cyclo-hepta (1,2-b) pyridine and its salts |
| EP0208855B1 (en) * | 1985-05-13 | 1991-03-06 | Schering Corporation | process for preparing piperidylidene dihydrodibenzo(a,d)cycloheptenes and aza derivatives thereof, compounds obtained by such process and the use of such compounds for preparing useful pharmaceutical compositions |
| US4804666A (en) * | 1985-08-14 | 1989-02-14 | Schering Corporation | Antiallergic 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines |
| US5089496A (en) * | 1986-10-31 | 1992-02-18 | Schering Corporation | Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies |
| US5438062A (en) * | 1986-10-31 | 1995-08-01 | Schering Corporation | Benzo(5,6)cycloheptapyridines, compositions and methods of use |
| US4826853A (en) | 1986-10-31 | 1989-05-02 | Schering Corporation | 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use |
| AU635400B2 (en) * | 1986-10-31 | 1993-03-18 | Schering Corporation | Intermediates for producing benzo(5,6)cycloheptapyridines |
| US5665726A (en) * | 1986-10-31 | 1997-09-09 | Schering Corporation | Benzo[5,6]cycloheptapyridines, compositions and methods of use |
| EP0411048A1 (en) * | 1988-04-28 | 1991-02-06 | Schering Corporation | Novel benzopyrido piperidine, piperidylidene and piperazine compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use |
| US4912222A (en) * | 1988-06-17 | 1990-03-27 | Fisons Corporation | Antihistamines related to cyproheptadine |
| US4863931A (en) * | 1988-09-15 | 1989-09-05 | Schering Corporation | Antihistaminic fluoro substituted benzocycloheptapyridines |
| US4990535A (en) * | 1989-05-03 | 1991-02-05 | Schering Corporation | Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine |
| CA2038417A1 (en) * | 1990-04-11 | 1991-10-12 | Yasuo Ito | Piperidine compounds, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same |
| ZA914764B (en) * | 1990-06-22 | 1992-03-25 | Schering Corp | Bis-benzo or benzopyrido cyclohepta piperidene,piperidylidene and piperazine compounds,compositions and methods of use |
| CA2093646A1 (en) * | 1990-10-10 | 1992-04-11 | Jesse K. Wong | Bis-benzo cyclohepta piperidylidene, piperidine and piperazine compounds, compositions and methods of use |
| JPH089616B2 (ja) * | 1990-10-10 | 1996-01-31 | シェリング・コーポレーション | 置換されたイミダゾベンズアゼピン類およびイミダゾピリドアゼピン類 |
| JPH06504772A (ja) * | 1990-12-18 | 1994-06-02 | ザ ウエルカム ファウンデーション リミテッド | 抗癌剤の薬効を増強し抗多剤耐性を有する薬剤 |
| KR920014799A (ko) * | 1991-01-18 | 1992-08-25 | 나오가따 다이도 | 신규벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘 유도체 및 이를 함유하는 항알레르기제 |
| AU2028892A (en) * | 1991-05-23 | 1992-12-30 | Schering Corporation | Novel benzopyrido piperidylidene compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use |
| EP0524784A1 (en) * | 1991-07-23 | 1993-01-27 | Schering Corporation | Benzopyrido piperidylidene compounds as PAF antagonists |
| ES2040177B1 (es) * | 1992-03-06 | 1994-05-16 | S A Tamarang | Procedimiento para la sintesis de la 8-cloro-6, 11-dihidro-11, (1-etoxicarbonil-4-piperidiliden) -5h-benzo (5,6) ciclohepta-(1,2-b) piridina. |
| ES2089815T3 (es) * | 1992-03-27 | 1996-10-01 | Schering Corp | Derivados de bis-aril-carbinol sin enlaces de puente, composiciones y metodos de uso. |
| WO1993020080A1 (en) * | 1992-03-27 | 1993-10-14 | Schering Corporation | Bridged bis-aryl carbinol derivatives, compositions and methods of use |
| ES2042421B1 (es) * | 1992-05-22 | 1994-08-01 | Uriach & Cia Sa J | Procedimiento para la obtencion de la 8-cloro-11-*1-*(5-metil-3-piridil)metil*-4-piperidiliden*-6,11-dihidro-5h-benzo*5,6*ciclohepta*1,2-b*piridina. |
| US5314697A (en) * | 1992-10-23 | 1994-05-24 | Schering Corporation | Stable extended release oral dosage composition comprising loratadine and pseudoephedrine |
| US6080428A (en) * | 1993-09-20 | 2000-06-27 | Bova; David J. | Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor |
| US6129930A (en) * | 1993-09-20 | 2000-10-10 | Bova; David J. | Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night |
| US6818229B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-11-16 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia |
| US6676967B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-01-13 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia |
| US6746691B2 (en) | 1993-09-20 | 2004-06-08 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics |
| ATE210652T1 (de) * | 1993-10-15 | 2001-12-15 | Schering Corp | Tricyclische carbamat-derivate zur inhibierung der g-protein funktion und für die behandlung von proliferativen erkrankungen |
| NZ275646A (en) * | 1993-10-15 | 1998-02-26 | Schering Corp | Tricyclic sulphonamide derivatives and medicaments |
| US5719148A (en) * | 1993-10-15 | 1998-02-17 | Schering Corporation | Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| US5721236A (en) * | 1993-10-15 | 1998-02-24 | Schering Corporation | Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| US6075025A (en) | 1993-10-15 | 2000-06-13 | Schering Corporation | Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| US6365588B1 (en) | 1993-10-15 | 2002-04-02 | Schering Corporation | Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| US5661152A (en) * | 1993-10-15 | 1997-08-26 | Schering Corporation | Tricyclic sulfonamide compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| US5595997A (en) | 1994-12-30 | 1997-01-21 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine |
| US7214683B1 (en) | 1994-12-30 | 2007-05-08 | Sepracor Inc. | Compositions of descarboethoxyloratadine |
| US7211582B1 (en) * | 1994-12-30 | 2007-05-01 | Sepracor Inc. | Methods for treating urticaria using descarboethoxyloratadine |
| US5684013A (en) * | 1995-03-24 | 1997-11-04 | Schering Corporation | Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| US5700806A (en) * | 1995-03-24 | 1997-12-23 | Schering Corporation | Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| US5891872A (en) * | 1995-04-07 | 1999-04-06 | Schering Corporation | Tricyclic compounds |
| US5801175A (en) * | 1995-04-07 | 1998-09-01 | Schering Corporation | Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| US5712280A (en) * | 1995-04-07 | 1998-01-27 | Schering Corporation | Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| IL117798A (en) * | 1995-04-07 | 2001-11-25 | Schering Plough Corp | Tricyclic compounds useful for inhibiting the function of protein - G and for the treatment of malignant diseases, and pharmaceutical preparations containing them |
| JP3779349B2 (ja) * | 1995-04-24 | 2006-05-24 | 興和株式会社 | ピペリジン誘導体 |
| JP3383499B2 (ja) | 1995-11-30 | 2003-03-04 | 富士写真フイルム株式会社 | ハロゲン化銀カラー写真感光材料 |
| JPH09152696A (ja) | 1995-11-30 | 1997-06-10 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀カラー写真感光材料 |
| US5874442A (en) * | 1995-12-22 | 1999-02-23 | Schering-Plough Corporation | Tricyclic amides useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative disease |
| CZ248798A3 (cs) * | 1996-02-08 | 1999-01-13 | Merck And Co., Inc. | Farmaceutický prostředek |
| JP3882224B2 (ja) * | 1996-05-31 | 2007-02-14 | 旭硝子株式会社 | パロキセチンの製造方法 |
| KR20000036112A (ko) * | 1996-09-13 | 2000-06-26 | 둘락 노먼 씨. | 파네실 단백질 트랜스퍼라제를 저해하는 데 유용한 치환된 벤조사이클로헵타피리딘 유도체 |
| US5945429A (en) * | 1996-09-13 | 1999-08-31 | Schering Corporation | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
| US5900421A (en) * | 1997-02-11 | 1999-05-04 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating allergic asthma and dermatitis using descarboethoxyloratadine |
| US5939426A (en) * | 1997-02-28 | 1999-08-17 | Sepracor Inc. | Methods for treating urinary incontinence using descarboethoxyloratadine |
| SE509618C2 (sv) | 1997-03-06 | 1999-02-15 | Goeran Blomqvist | Farmaceutisk komposition för behandling av s k restless legs |
| US5998620A (en) * | 1997-03-25 | 1999-12-07 | Schering Corporation | Synthesis of intermediates useful in preparing tricyclic compounds |
| US6506767B1 (en) | 1997-07-02 | 2003-01-14 | Schering Corporation | 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1-2-b] pyridine |
| US5869479A (en) * | 1997-08-14 | 1999-02-09 | Schering Corporation | Treatment of upper airway allergic responses |
| US6335347B1 (en) * | 1997-10-10 | 2002-01-01 | Schering Corporation | Ethyl 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11 H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-ylidene)-1-piperidene carboxylate polymorph |
| WO1999019322A1 (en) * | 1997-10-10 | 1999-04-22 | Schering Corporation | ETHYL 4-(8-CHLORO-5, 6-DIHYDRO-11H- BENZO[5,6]CYCLOHEPTA [1,2-b]PYRIDIN -11-YLIDENE)-1- PIPERIDENE CARBOXYLATE POLYMORPH |
| DE69919789T2 (de) * | 1998-06-30 | 2005-09-08 | Pfizer Products Inc., Groton | Loratadin zur Verwendung als Antiarrhythmikum |
| US6423721B1 (en) | 1998-09-10 | 2002-07-23 | Schering Corporation | Methods and compositions for treating sinusitis, otitis media and other related disorders using antihistamines |
| AU3790200A (en) | 1998-11-20 | 2000-06-13 | Schering Corporation | Synthesis of intermediates useful in preparing tricyclic compounds |
| US6372909B1 (en) | 1998-11-20 | 2002-04-16 | Schering Corporation | Synthesis of intermediates useful in preparing tricyclic compounds |
| US6271378B1 (en) | 1998-12-18 | 2001-08-07 | Schering Corporation | Process for preparing tricyclic compounds having antihistaminic activity |
| EP1140899B1 (en) * | 1998-12-18 | 2003-09-10 | Schering Corporation | Process for preparing tricyclic compounds having antihistaminic activity |
| US6894059B1 (en) | 1999-03-26 | 2005-05-17 | Ucb S.A. | Compounds and methods for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders |
| US6686502B1 (en) | 1999-03-26 | 2004-02-03 | Ucb S.A. | Compounds and methods for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders |
| PE20001566A1 (es) | 1999-03-26 | 2001-02-05 | Ucb Sa | Piperazinas 1,4-sustituidas, piperidinas 1,4-sustituidas y 4-alquilidenilpiperidinas 1-sustituidas |
| US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
| US6100274A (en) * | 1999-07-07 | 2000-08-08 | Schering Corporation | 8-chloro-6,11-dihydro-11- ](4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-bpyridine oral compositions |
| US6475493B1 (en) | 1999-09-02 | 2002-11-05 | Norstrum Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release pellet formulation |
| US6267986B1 (en) | 1999-09-24 | 2001-07-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of a controlled drug delivery system containing pseudoephedrine and a long acting antihistamine |
| US6114346A (en) * | 1999-10-22 | 2000-09-05 | Schering Corporation | Treating sleep disorders using desloratadine |
| SK287105B6 (sk) | 1999-12-20 | 2009-12-07 | Schering Corporation | Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s predĺženým uvoľňovaním |
| AU2277101A (en) * | 1999-12-20 | 2001-07-03 | Schering Corporation | Stable extended release oral dosage composition |
| US7405223B2 (en) | 2000-02-03 | 2008-07-29 | Schering Corporation | Treating allergic and inflammatory conditions |
| JP2004501081A (ja) | 2000-04-18 | 2004-01-15 | シェーリング コーポレイション | 三環式化合物の調製において有用な中間体の合成 |
| WO2002036077A2 (en) * | 2000-11-06 | 2002-05-10 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once a day antihistamine and decongestant formulation |
| HU226998B1 (en) * | 2000-11-23 | 2010-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | Desloratadine hemisulphate, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| US6599913B1 (en) * | 2001-06-29 | 2003-07-29 | Schering Corporation | Treating allergic and inflammatory conditions |
| US6720002B2 (en) | 2001-07-20 | 2004-04-13 | R.P. Scherer Technologies, Inc. | Antihistamine formulations for soft capsule dosage forms |
| US20030004179A1 (en) * | 2002-05-21 | 2003-01-02 | Affrime Melton B | Treating allergic and inflammatory conditions |
| US20040033257A1 (en) * | 2002-05-30 | 2004-02-19 | Strides Inc. | Pharmaceutical formulation in a drug delivery system and process for preparing the same |
| TW200400816A (en) * | 2002-06-26 | 2004-01-16 | Lilly Co Eli | Tricyclic steroid hormone nuclear receptor modulators |
| US20040001885A1 (en) * | 2002-06-27 | 2004-01-01 | Unchalee Kositprapa | Rapidly disintegrating antihistamine formulation |
| US20040101563A1 (en) * | 2002-07-18 | 2004-05-27 | Kundu Subhas C. | Storage stable antihistaminic syrup formulations |
| US8092831B2 (en) * | 2002-11-08 | 2012-01-10 | Andrx Pharmaceuticals, Llc | Antihistamine and decongestant system |
| US6635654B1 (en) | 2003-01-09 | 2003-10-21 | Allergan, Inc. | Ophthalmic compositions containing loratadine |
| ES2232331T1 (es) * | 2003-03-12 | 2005-06-01 | Biogal Gyogyszergyar Rt. | Procedimientos para la preparacion de formas polimorficas de desloratadina. |
| US20050026890A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an antihistamine for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| JP3881640B2 (ja) * | 2003-08-08 | 2007-02-14 | 塩野義製薬株式会社 | ロラタジンを含むドライシロップ剤 |
| CA2575932A1 (en) * | 2004-08-04 | 2006-02-16 | Schering Corporation | Pharmaceutical formulations comprising pleconaril for the treatment of airway diseases |
| US20060154948A1 (en) * | 2005-01-12 | 2006-07-13 | Schering Corporation | Treating allergic and inflammatory conditions |
| BRPI0610780A2 (pt) * | 2005-04-22 | 2016-09-06 | Teva Pharma | formulação farmacéutica em tablete desintegrante, e, métodos para tratar um paciente em necessidade de tratamento com olanzapina, e para produzir a formulação farmacêutica em tablete |
| NZ588134A (en) * | 2005-06-17 | 2010-11-26 | Aft Pharmaceuticals Ltd | Novel pharmaceutical for use in a method for treatment of upper respiratory mucosal congestion |
| US20080194823A1 (en) * | 2006-04-04 | 2008-08-14 | Mayur Devjibhai Khunt | Preparation of loratadine form i |
| PE20120075A1 (es) * | 2006-06-01 | 2012-02-20 | Merck Sharp & Dohme | Composiciones farmaceuticas para la liberacion sostenida de fenilefrina |
| JP5175278B2 (ja) | 2006-06-01 | 2013-04-03 | エムエスディー コンシューマー ケア， インコーポレイテッド | 結腸吸収のためのフェニレフリン薬学的製剤および組成物 |
| NZ573174A (en) | 2006-06-01 | 2012-01-12 | Msd Consumer Care Inc | Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine |
| WO2007143382A2 (en) * | 2006-06-07 | 2007-12-13 | Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. | Oral liquid loratadine formulations and methods |
| CN101631569B (zh) * | 2007-03-12 | 2012-11-14 | 尼克塔治疗公司 | 低聚物-抗组胺剂偶联物 |
| US20090082385A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched desloratidine |
| WO2010021681A2 (en) * | 2008-08-18 | 2010-02-25 | Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
| EP2443134A2 (en) | 2009-06-16 | 2012-04-25 | Schering Corporation | NOVEL [3,2-c]HETEROARYL STEROIDS AS GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONISTS, COMPOSITIONS AND USES THEREOF |
| US20110130711A1 (en) * | 2009-11-19 | 2011-06-02 | Follica, Inc. | Hair growth treatment |
| CA2690490C (en) | 2010-01-19 | 2012-06-26 | Accucaps Industries Limited | Pharmaceutical formulations of loratadine for encapsulation and combinations thereof |
| AR088204A1 (es) | 2011-09-29 | 2014-05-14 | Shionogi & Co | Medicamentos para el tratamiento de la rinitis alergica que comprenden un antagonista de pgd2 y un antagonista de histamina |
| US10525057B2 (en) | 2013-09-24 | 2020-01-07 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of providing aripiprazole to patients having impaired CYP2D6 or CYP3A4 enzyme function |
| CN106478595B (zh) * | 2016-09-18 | 2019-05-21 | 西安交通大学 | 氯雷他定晶型及其制备方法和用途 |
| CN110818685A (zh) * | 2019-10-08 | 2020-02-21 | 深圳市南山区人民医院 | 一种抗金黄色葡萄球菌毒力和生物被膜形成的抑制剂Lo-异己基及其用途 |
| CN110818684B (zh) * | 2019-10-08 | 2023-04-07 | 深圳市南山区人民医院 | 一种抗金黄色葡萄球菌毒力和生物被膜形成的抑制剂Lo-SH及其用途 |
| CN110845473B (zh) * | 2019-10-08 | 2023-04-07 | 深圳市南山区人民医院 | 一种抗金黄色葡萄球菌毒力和生物被膜形成的抑制剂Lo-乙酸乙酯及其用途 |
| KR102242382B1 (ko) | 2020-02-28 | 2021-04-20 | 삼익제약주식회사 | 용해성, 안정성 및 쓴맛이 개선된 로라타딘 함유 시럽 조성물 |
| EP4247331A1 (en) | 2020-11-18 | 2023-09-27 | BioPharma Synergies, S. L. | Orodispersible powder composition comprising an antihistamine compound |
| CN112645928A (zh) * | 2020-12-23 | 2021-04-13 | 常州大学 | 一种连续流制备氯雷他定ⅱ晶型的方法 |
| CN113135893B (zh) * | 2021-06-21 | 2022-02-11 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 苯并环庚烷并吡啶化合物、其制备方法及其用途 |
| CN115778924A (zh) * | 2022-12-22 | 2023-03-14 | 河北三禾实创生物科技有限公司 | 一种氯雷他定制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3419565A (en) * | 1963-04-24 | 1968-12-31 | Schering Corp | Aza-dibenzocycloheptenes |
| NL132137C (sv) * | 1963-04-24 | |||
| US3264342A (en) * | 1963-05-24 | 1966-08-02 | Geigy Chem Corp | Derivatives of 5h-dibenzo[a, d] cycloheptene |
| US3491103A (en) * | 1963-12-19 | 1970-01-20 | Sandoz Ag | Certain 4h-benzo(4,5)cyclohepta-(1,2-b) thiophenes |
| US3464983A (en) * | 1964-02-04 | 1969-09-02 | Sandoz Ag | 4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophenes |
| US3435073A (en) * | 1966-04-19 | 1969-03-25 | Colgate Palmolive Co | 5-(n-benzyl-n-lower alkylaminoalkylene)-5h-dibenzo(a,d)cycloheptenes |
| US3513201A (en) * | 1966-10-25 | 1970-05-19 | Merck & Co Inc | Process for preparing 5-(3-alkylaminopropyl)-5h-dibenzo(a,d)cycloheptenes |
| US3917669A (en) * | 1966-11-08 | 1975-11-04 | Hoffmann La Roche | Intermediates for tricyclic amines |
| ES356805A1 (es) * | 1967-08-03 | 1970-05-01 | Hoffmann La Roche | Procedimiento para la preparacion de compuestos tricicli- cos. |
| US3952017A (en) * | 1968-05-03 | 1976-04-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Tricyclic compounds |
| CH531000A (de) * | 1970-03-11 | 1972-11-30 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Benzocycloheptathiophene |
| GB1329733A (en) * | 1970-12-02 | 1973-09-12 | Science Union & Cie | Derivatives of isonipecotic acid and a process for their prepa- ration |
-
1980
- 1980-06-19 US US06160795 patent/US4282233B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-06-11 CY CY140581A patent/CY1405A/xx unknown
- 1981-06-11 DE DE8181104480T patent/DE3166441D1/de not_active Expired
- 1981-06-11 AT AT81104480T patent/ATE9695T1/de active
- 1981-06-11 EP EP81104480A patent/EP0042544B1/en not_active Expired
- 1981-06-16 IE IE1328/81A patent/IE51303B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1981-06-16 ES ES503085A patent/ES8300779A1/es not_active Expired
- 1981-06-16 CA CA000379879A patent/CA1160230A/en not_active Expired
- 1981-06-16 PT PT73200A patent/PT73200B/pt unknown
- 1981-06-16 DK DK263481A patent/DK169817B1/da not_active IP Right Cessation
- 1981-06-16 ZA ZA814062A patent/ZA814062B/xx unknown
- 1981-06-16 NZ NZ197435A patent/NZ197435A/en unknown
- 1981-06-16 FI FI811878A patent/FI70213C/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-06-16 AU AU71862/81A patent/AU543054B2/en not_active Expired
- 1981-06-17 JP JP9369181A patent/JPS5735586A/ja active Granted
- 1981-06-17 KR KR1019810002204A patent/KR850000744B1/ko active
- 1981-06-17 PH PH25770A patent/PH19252A/en unknown
- 1981-06-18 HU HU811795A patent/HU186774B/hu unknown
- 1981-06-18 IL IL63122A patent/IL63122A/xx unknown
-
1987
- 1987-08-24 KE KE3758A patent/KE3758A/xx unknown
- 1987-08-27 SG SG705/87A patent/SG70587G/en unknown
- 1987-12-10 HK HK943/87A patent/HK94387A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-12-30 MY MY761/87A patent/MY8700761A/xx unknown
-
1993
- 1993-06-24 NL NL930094C patent/NL930094I2/nl unknown
- 1993-07-01 LU LU88359C patent/LU88359I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI70213B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya antihistaminer | |
| US4355036A (en) | Tricyclic-substituted piperidine antihistamines | |
| KR101299426B1 (ko) | 오렉신 수용체 길항제로서의 치환된 디아제판 화합물 | |
| US4954503A (en) | 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles | |
| EP2415767B1 (en) | Poly (ADP-ribose) Polymerase (PARP) Inhibitors | |
| JP2656189B2 (ja) | ベンゾイソチアゾールおよびベンゾイソキサゾール−３−カルボキサミド、その製法およびそれよりなる抗精神病剤 | |
| EP0580541B1 (en) | Piperidine derivatives of benzimidazole as antihistaminic and antiallergic agents | |
| KR102530580B1 (ko) | 오렉신―１ 수용체의 억제제로서의 치료 화합물 | |
| SK91795A3 (en) | Six-member nitrogen-containing heteroaryl oxazolidinones their use and medicaments containing these matters | |
| AU2002365892A1 (en) | Metabotropic glutamate receptor-5 modulators | |
| JPH0794454B2 (ja) | ピラゾロピリジン化合物およびその製造法 | |
| CA3059107A1 (en) | Ask1 inhibitor compounds and uses thereof | |
| WO2008100715A1 (en) | Aza-isoindolones and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 613 | |
| EP1720863A2 (en) | Heteroarylaminopyrazole derivatives useful for the treatment of diabetes | |
| EP1996196A2 (en) | Somatostatin agonists | |
| EP1716134A1 (en) | Amino heterocyclic modulators of chemokine receptor activity | |
| EP1539749A2 (en) | Fused heterobicyclo substituted phenyl metabotropic glutamate-5 modulators | |
| KR20200013718A (ko) | 바닌 억제제로서의 헤테로방향족 화합물 | |
| BR112019017567A2 (pt) | Derivados de 1,4,6-trissubstituído-2-alquil-1h-benzo[d]imidazol como inibidores da di-hidro-orotato oxigenase | |
| WO2022261145A1 (en) | Compounds having 5-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxide as inhibitors of protein kinase phosphatase enzymes | |
| CA3078164C (en) | Polycyclic amides as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators | |
| EP2632469A2 (en) | Tricyclic mglur5 receptor modulators | |
| JP2013166727A (ja) | ジヒドロイミダゾピラジノン誘導体 | |
| RU2057754C1 (ru) | Гетероциклические соединения или их кислотно-аддитивные соли | |
| US4454143A (en) | Tricyclic antihistamines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TC | Name/ company changed in patent |
Owner name: SCHERING-PLOUGH OY |
|
| ND | Supplementary protection certificate (spc) granted | ||
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L63 Extension date: 20021201 |
|
| MA | Patent expired |
Owner name: SCHERING-PLOUGH OY |