FI64587B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 2-(substituerad-bensoyl-imino)-5-nitro-4-tiazoliner - Google Patents

Description

L 64587

Menetelmä farmaseuttisesti käytettävien 2-(substituoitu-bentsoyyli-imino)-5-nitro-4-tiatsoliinien valmistamiseksi

Keksinnön kohteena on menetelmä farmaseuttisesti käy-5 tettävien 2-(substituoitu-bentsoyyli-imino)-5-nitro-4-tiatso-liinien valmistamiseksi, joilla on kaava III

CH2 .CO.NH.R6 jr*\. \ (iii> 10 °2N ^ xSX N-C0 Λ R5 . 5 jossa R on yksi substituentti fenyylirenkaan 2- tai 3-ase-massa ja 2-asemassa ollessaan R^ on klooriatomi, metyyliryh-15 mä tai nitroryhmä ja 3-asemassa ollessaan R on nitroryhmä, ja R6 on vetyatomi tai ryhmä CO.CH^. Nämä yhdisteet ovat tehokkaita halkiomatojen torjunta-aineita.

Tiedetään GB-patenttijulkaisusta 1 245 916 ja US-pa-tenttijulkaisusta 3 660 417, että seuraavan yleiskaavan (I) 20 omaavat nitrotiatsoliinit ovat halkiomatojen torjunta-aineita: /CH-.CO.NH.CO.R- h— 1 0 (i) Λ M ^ ^ o N.CO.R.

25 °2N S 1 jossa R^ on alempi-alkyyli, alempi-alkoksi, syklopropyyli, fenyyli tai 2-tienyyli ja R2 on alempi-alkyyli tai syklo-30 propyyli, jolloin alempi-alkyyli- ja alempi-alkoksiryhmissä on enintään neljä hiiliatomia.

Yllä mainittujen patenttijulkaisujen esimerkissä 2 on esimerkkinä kaavan (I) yhdisteistä, joissa R^ on fenyyli , 2-/2-(bentsoyyli-imino)-5-nitro-4-tiatsolin-3-yyli/-di-35 asetamidi, sp. fenyylirengas on substituoimaton.

Tiedetään myös GB-patenttijulkaisusta 1 158 751 ja US-patenttijulkaisusta 3 499 907, että seuraavan yleiskaavan (II) omaavat nitrotiatsoliinit ovat halkiomatojen torjunta- 2 64587 aineita: CHR-.CO.Z N 4 / V (II>

5 02U

jossa R3 on alempi-alkyyli, sykloalkyyli, fenyyli, alempi-alkoksi tai fenoksi, R^ on vety tai metyyli ja Z on alempi-10 alkoksiryhmä tai aminoryhmä, jolloin alempi-alkyyliryhmis-sä on enintään kuusi hiiliatomia, alempi-alkoksiryhmissä on enintään neljä hiiliatomia ja sykloalkyyliryhmissä on 3-6 hiiliatomia. Yllä mainittujen patenttijulkaisujen esimerkissä 3 (b) on esimerkkinä yhdisteistä, joissa R3 on fenyy-15 li, 2-(bentsoyyli-imino)-5-nitro-4-tiatsoliini-3-asetamidi, so. fenyylirengas on tässäkin substituoimaton.

Nyt on yllättäen havaittu, että 2-(substituoitu-bent-soyyli-imino)-5-nitro-4-tiatsoliinit, joilla on kaava (III), tehoavat erittäin hyvin Schistosoma mansoniin esim. hiires-20 sä ja apinassa. Kaavan (III) yhdisteet ovat myös silmiinpistävän vähän myrkyllisiä isäntäeläimelle.

Edullisissa kaavan (III) yhdisteissä R^ on CO.CH3· Kaavan (III) yhdisteet, jotka halkiomatojen torjuntavaiku-tuksensa ja vähäisen myrkyllisyytensä ansiosta ovat erityi-25 sen edullisia, kuuluvat seuraavaan ryhmään: 2-^7-(2-kloori-betsoyyli-imino)-5-nitro-4-tiatsolin-3-yyli7-diasetamidi, 2-/2-(2-nitrobentsoyyli-imino)-5-nitro-4-tiatsolin-3-yyli/-diasetamidi, 2-/2-(3-nitrobentosyyli-imino)-5-nitro-4-tiatsolin-3-yyli/-30 diasetamidi ja 2-/Ji- (2-metyylibentsoyyli-imino) -5-nitro-4-tiatsolin-3-yyli/-diasetamidi.

Yhdisteistä, joissa R° on vetyatomi, muodostavat edul- 5 lisen ryhmän kaavan (III) yhdisteet, joissa R on metyyli-35 tai nitroryhmä ja erityisen edullinen on 2-/T3-nitrobentso-yyli)imino/-5-nitro-4-tiatsoliini-3-asetamidi.

Kaavan (III) yhdisteet voidaan valmistaa samlla tavoin kuin valmistettaessa tekniikan tason tuntemin menetel- 3 64587 min vastaavan rakenteen omaavia yhdisteitä.

Kaavan (III) yhdisteet valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että a) annetaan yhdisteen, jolla on kaava IV 5

ff X

^ \ )· /' \ (IV) o2n xs nh.co-^ \ 10 K5 5 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava (V) 15 xch2.co.nhr6 (V) jossa R® merkitsee samaa kuin edellä ja X on halogeeniatomi, jolloin reaktio suoritetaan edullisesti emäksen läsnäollessa ja aproottisessa polaarisessa liuottimessa, 20 b) kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa R^ on vety ja R~* on metyyliryhmä fenyylirenkaan 2-asemassa tai nitroryhmä fenyylirenkaan 3-asemassa, muutetaan kaavan (III) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on CO.CH^ ja R~* on metyyliryhmä fenyylirenkaan 2-asemassa tai nitroryhmä fenyylirenkaan 3-25 asemassa.

Reaktio voidaan suorittaa emäksen ja/tai liuottimen läsnäollessa. Käyttökelpoisiin emäksiin kuuluvat erpäorgaa-niset emäkset, kuten alkalimetallialkoksidit, esim. natrium-metoksidi tai alkalimetallikarbonaatti, esim. natriumkarbo-30 naatti tai mieluiten aikaiimetallihydridi, erityisesti nat-riumhydridi. Edullisen emäksen kanssa voidaan käyttää erilaisia hydroksyyliä sisältämättömiä liuottimia, mm. ap-roottisia, poolisia orgaanisia liuottimia. Edullinen reak-tioliuotin on Ν,Ν-dimetyyliformamidi. Reaktio voidaan suo-35 rittaa 0-100°C:ssa, joskin edullinen reaktiolämpötila-alue on ympäristölämpötilasta 40°C:seen. Mieluiten reaktio suoritetaan käyttäen emäksen ja haloalkyloimisaineen pientä ylimäärää (20 %:iin saakka).

4 64587

Kaavaa (IV) oleva lähtöainebentsamidi, jossa merkitsee samaa kuin kaavassa (III), on mukavasti valmistettavissa bentsoyloimalla 2-amino-5-nitrotiatsoli mieluiten orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen, kuten tri-(alempi-alkyy-5 li)-amiinin tai heterosyklisen emäksen, kuten pyridiinin, läsnäollessa. Bentsoyloimisaineena voi olla asianmukainen anhydridi tai happohalogenidi, kuten happokloridi tai hap-pobromidi. Sopivia liuottimia ovat reagoimattomat hiilivedyt, esterit ja ketonit, joskin voidaan käyttää sopivan nes-10 temäisen tertiäärisen amiinin ylimäärää. Joskin reaktio on suoritettavissa ekvimolaarisilla määrillä 2-amino-5-nitro-tiatsolia, bentsoyloimisainetta ja emästä, on suositeltavaa käyttää pyridiinin ylimäärä sekä liuottimena että emäksenä. Reaktio voidaan suorittaa 0-100°C:ssa, mutta se on mukavas-15 ti suoritettavissa 0°C:sta ympäristölämpötilaan.

Menetelmävaihtoehdon b) mukainen asylointi voidaan suorittaa tekniikan tuntemin menetelmin esim. käyttäen reaktiokyky istä karboksyylihappojohdannaista (so. R^-OH, kun on muu kuin vetyatomi) mieluiten happokatalyytin läsnä-20 ollessa. Sopivia reaktiokykyisiä johdannaisia ovat happo-anhydridit ja -halogenidit käytettyinä ekvimolaarisen määrän ylittävänä määränä. Voidaan käyttää kaikkia happokata-lyyttejä, mm. mineraalihappoja, esim. kloorivety-, bromi-vety-, typpi-, rikki- ja fosforihappoa sekä voimakkaasti 25 happamia happoja, kuten bentseenisulfonihappoa. Suositeltava happokatalyytti on väkevä rikkihappo. Reaktio suoritetaan tyypillisesti 50-200°C:ssa, mieluiten 100-120°C:ssa.

Kaavan (III) yhdisteet (joita seuraavassa kutsutaan tehoyhdisteiksi) ovat käyttökelpoisia matolääkkeitä ja nii-30 tä voidaan käyttää imettäväisten halkiomatoinfektioiden ja erityisesti ihmisen, apinan, nautaeläinten, lampaan ja jyrsijöiden halkiomatoinfektioiden hoidossa. Erityisesti voidaan hoitaa infektioita, joiden aiheuttajina ovat S. manso-ni, S. haematobium, S. japonicum, S bovis ja S. mattheei.

35 Tehoyhdisteen annostusalue, joka on erityisen sopi va tehokkaan matolääkevaikutuksen saavuttamiseksi, riippuu infektoituneesta isäntälajista ja kulloinkin annettavasta yhdisteestä ja jää viime kädessä lääkärin harkinnan varaan.

5 64587

Sopiva annos voi esim. olla 1-150 mg/kg eläimen kehon painoa päivässä valinnaisesti jaettuina annoksina esim. 2-3 annosta päivässä. Suositeltava annostusalue on 1,5 - 100 mg/kg päivässä, suositeltavampi on 5-40 mg/kg päivässä ja 5 optimiannos on 20 mg/kg päivässä.

Erityisesti käytettäessä imettäväisten, kuten ihmisen, apinan, nautaeläinten ja lampaan halkiomatotaudin hoidossa tehoyhdistettä, annetaan suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolitse (so. ruiskeena ihon alle, lihakseen, 10 vatsaonteloon tai laskimoon, mieluiten ihon alle tai lihakseen ja erityisesti lihakseen) ja mieluiten suun kautta.

Tyypillinen annostus ihmiselle on esim. kolmasti päivässä annosyksikköalueen ollessa 23,3 mg - 3,5 g, mieluiten 35 mg - 2,3 g ja erityisesti 116 mg - 930 mg optimi-15 annoksen ollessa 470 mg.

Joskin on mahdollista antaa tehoyhdiste sellaisenaan, on suositeltavaa antaa tehoyhdiste yhden tai useamman farmaseuttisen formulaation muodossa. Käsiteltävänä olevan keksinnön formulaatio sekä eläin- että ihmislääkintäkäyttöön 20 muodostuu tehoyhdisteestä ja sen yhdestä tai useammasta hyväksyttävästä kantajasta sekä valinnaisesti muusta hoidollisesta aineosasta (-osista). "Hyväksyttävä" tarkoittaa, että kantajan on sovittava yhteen formulaation muiden aineosien kanssa ja se ei saa vahingoittaa kohdettaan.

25 Formulaatio voi mukavasti olla yksikköannostusmuo- dossa ja se voidaan valmistaa farmasian tuntemin menetelmin. Kaikkiin näihin menetelmiin kuuluu vaihe, jossa saatetaan yhteen tehoaine ja yhdestä tai useammasta apuaineesta muodostuva kantaja. Formulaatio valmistetaan yleensä esim. se-30 koittamalla tehoaine ja nestemäinen kantaja tai hienojakoinen kiinteä kantaja tai molemmat homogeenisesti ja sitten haluttaessa muotoilemalla formulaatio haluttuun anto-muotoon .

Formulaatioihin kuuluvat sellaiset, jotka voidaan 35 antaa suun kautta (esim. suuonteloon) tai ruoansulatuskanavan ulkopuolitse (mm. ruiskeena tai infuusiona ihon alle, lihakseen, vatsaonteloon tai laskimoon).

6 64587

Keksinnön mukainen, suun kautta antoon sopiva formu-laatio voi olla erillisyksikkönä, kuten kapselina, annos-jauheena, pastillina tai tablettina, joista jokainen sisältää ennalta määrätyn määrän tehoyhdistettä jauheena tai ra-5 keina, tai liuoksena tai suspensiona vesipitoisessa tai vedettömässä nesteessä tai öljy-vedessä-emulsiona tai vesi-öljyssä-neste-emulsiona.

Tabletti voidaan valmistaa puristamalla tai valamalla valinnaisesti yhden tai useamman apuaineen kera. Puris-10 tetabletit voidaan valmistaa puristamalla sopivassa koneessa tehoyhdiste vapaasti juoksevassa muodossaan, esim. hiven-nettynä, jauheena tai rakeina, jolloin valinnaisesti sekoitetaan mukaan yhtä tai useampaa täyteainetta, kuten side-, dispergoimis- tai liukastusaineita, esim. vastaavasti poly-15 vinyylipyrrolidonia, esigeelitettyä tärkkelystä, gelatiinia, selluloosaa ja selluloosajohdannaisia; natriumtärkke-lysglykolaattia, karboksimetyyliselluloosaa ja ioninvaihto-hartseja; stearaatteja, hydrattuja öljyjä ja talkkia. Muita täyteaineita ovat farmaseuttisesti tehoton laimennin 20 ja/tai pinta-aktiivinen aine. Valetut tabletit voidaan valmistaa valamalla sopivassa koneessa tehoyhdiste ja sopiva kantaja, joka on kostutettu farmaseuttisesti tehottomalla nestelaimentimella.

Vaihtoehtoisesti kaavan (III) yhdiste voidaan dis-25 pergoida sulatettuun hydrofiiliseen kantajaan, jonka jälkeen liuos saa jäähtyä ja jähmettyä. Esimerkkejä tällaisista kantajista ovat polyetyleeniglykoli, polyvinyylipyrro-lidoni, urea ja orgaaniset hapot, kuten meripihka- ja sitruunahappo. Sitten kiinteä dispersio rakeistetaan ja siitä 30 muodostetaan tabletteja tai sillä täytetään kapseleita, kuten yllä on kuvattu.

Kaavan (III) yhdisteiden suspensiot ovat toinen mukava suun kautta annettava muoto, ja ne voidaan valmistaa käyttäen täyteaineina suspendoimis-, säilöntä- ja makuai-35 neita. Esimerkkejä sopivista aineista ovat Carbomer (British Pharmacopeia Codex), metyylihydroksibentsoaatti ja jokainen sopiva makuaine. Liukenevat ainekset voidaan liuottaa veteen ja sitten liukenemattomat ainekset disper- 64587 7 goidaan liuokseen. Yleensä on toivottavaa säätää suspension happamuus pH-alueella 5-6.

Suun kautta annettaviin formulaatioihin voidaan myös lisätä liuotusaineita.

5 Ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen antoon sopiviin for mulaatioihin kuuluvat ihonalaisesti, lihakseen, laskimoon ja vatsaonteloon ruiskutettavat formulaatiot ja erityisesti ihonalaisesti tai lihakseen ruiskutettavat formulaatiot, varsinkin jälkimmäiset, esimerkissä 16 esitetyt.

10 Ruoansulatuskanavan ulkopuolitse annettavat ruiske- muodot ovat pääasiassa steriilejä ja pohjautuvat ruiskeeksi sopivaan veteen (British Pharmacopeia) tai muuhun vastaavaan standardiin. Formulointiin voidaan lisätä disper-goimis-, suspendoimis-ja/tai liuotusaineita.

15 Keksinnön mukainen formulaatio ruoansulatuskanavan ulkopuolista antoa varten voi olla ampullissa, josta saadaan määrätty määrä nestettä infuusioliuoksen valmistusta varten.

Liuotusaineita ovat maapähkinäöljy, maissiöljy, olii-20 viöljy, glykofuroli, PEG 400 (kauppanimi), glyseroliformaa-li, dimetyylisulfoksidi, propyleeniglykoli ja Tween 80 (kauppanimi). Formulaatioissa ruoansulatuskanavan ulkopuolista antoa varten suositeltavia aineita ovat maissiöljy ja glykofuroli ja erityisesti maissiöljy suun kautta an-25 non formulaatioita varten, kuten esimerkistä 16 käy ilmi.

Keksintöä kuvataan nyt selvennyksen vuoksi seuraavien esimerkkien avulla, joissa kaikki lämpötilat ovat Celsiusasteina.

Esimerkki 1 30 2-/2-(2-metyylibentsoyyli-imino)-5-nitro-4-tiatsolin- 3-yyli/-diasetamidin valmistus

Liuos, jossa oli 17 g p-toluoyylikloridia muutamassa ml:ssa pyridiiniä, lisättiin tiputtaen suspensioon, jossa oli 16 g 2-amino-5-nitrotiatsolia 100 ml:ssa pyridiiniä, 35 alussa huoneen lämpötilassa ja sitten 0°C:ssa. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin kaksi tuntia huoneen lämpötilassa ja reaktio keskeytettiin kaatamalla jääveteen.

8 64587

Kiteyttämällä saostunut amidi uudelleen 2- metoksietanolis-ta, saatiin 2-metyyli-N-(5-nitro-2-tiatsolyyli)-bentsamidi, sp. 228-230°C.

Lisättiin annoksittain 0,9 g natriumhydridin 60 pai-5 no/paino-%:ista mineraaliöljydispersiota suspensioon, jossa oli 5,3 g 2-metyyli-N-(5-nitro-2-tiatsolyyli)bentsamidia 50 mltssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Vedynkehityksen päätyttyä lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 4,7 g 2-bromo-diasetamidia 20 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Reaktio-10 seosta sekoitettiin tunti huoneen lämpötilassa (pH n. 7,0) ja laimennettiin jäävedellä. Kiteyttämällä saostunut kiintoaine kahdesti uudelleen teollisuusalkoholista (SVM), saatiin 2-/2-(2-metyylibentsoyyli-imino)-5-nitro-4-tiatsolin-3~yyl_i/“diasetamidi, sp. 226-228°.

15 Esimerkki 2 2-/2-(3-nitrobentsoyyli-imino)-5-nitro-4-tiatsolin- 3-yyli/-diasetamidin valmistus

Seuraten esimerkin 1 ensimmäisessä kappaleessa kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 27,8 g m-nitrobentsoyy-20 likloridia, 21,8 g 2-amino-5-nitrotiatsolia ja 100 ml pyri-diiniä, saatiin 3-nitro-N-(5-nitro-2-tiatsolyyli)bentsamidi, sp. 200-201°, etikkahaposta uudelleenkiteyttämisen jälkeen.

Seuraten esimerkin 1 toisessa kappaleessa kuvattua 25 menetelmää, mutta käyttäen 0,9 g natriumhydridin 70 paino/ paino-%:ista mineraaliöljydispersiota, 5,9 g 2-nitro-N-(5-nitro-2-tiatsolyyli)bentsamidia, 120 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja 4,7 g 2-bromidiasetamidia saatiin 2-/2-(3-nitrobentsoyyli-imino)-5-nitro-4-tiatsolin-3-yyli/diaset-30 amidi, sp. 234-236°, pyridiinistä uudelleenkiteyttämisen jälkeen.

Esimerkki 3 2-/5-(2-klooribentsoyyli-imino)-5-nitro-4-tiatsolin- 3-yyli/-diasetamidin valmistus 35 Seuraten esimerkin 1 ensimmäisessä kappaleessa ku vattua menetelmää, mutta käyttäen 26,3 g 2-klooribentsoyy-likloridia, 21,8 g 2-amino-5-nitrotiatsolia ja n. 150 ml pyridiiniä, saatiin 2-kloori-N-(5-nitro-2-tiatsolyyli)-bentsamidi, sp. 221-222°, etikkahaposta uudelleenkiteyttä- , 64587 misen jälkeen.

Seuraten esimerkin 1 toisessa kappaleessa kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 0,8 g natriumhydridin 60 paino/ paino-%:ista mineraaliöljydispersiota, 3,5 2-bromidiaset-5 amidia, 25 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja 5,1 g 2-kloori-N-(5-nitro-2-tiatsolyyli)bentsamidia saatiin 2-./2-(2-kloori-bentsoyyli-imino)-5-nitro-4-tiatsolin-3-yyli/diasetamidi, sp. 229-231° etikkahaposta uudelleenkiteyttämisen jälkeen.

Esimerkki 4 10 2-/2-(2-nitrobentsoyyli-imino)-5-nitro-4-tiatsolin- 3-yylT/diasetamidin valmistus

Seuraten esimerkin 1 ensimmäisessä kappaleessa kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 18,5 g 2-nitrobentsoyyli-kloridia, 14,5 g 2-amino-5-nitrotiatsolia ja n. 80 ml pyri-15 diiniä, saatiin 2-nitro-N-(5-nitro-2-tiatsolyyli)-bentsami-di, sp. 248-250°, 2-metoksietanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen.

Seuraten esimerkin 1 toisessa kappaleessa kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 1,6 g natriumhydridin 60 paino/ 20 paino-%:ista mineraaliöljydispersiota, 8,2 g 2-bromidiaset-amidia, n, 70 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja 10,3 g 2-nitro-N- (5-nitro-2-tiatsolyyli)bentsamidia saatiin 2-/T-(2-nitrobentsoyyli-imino) -5-nitro-4-tiatsolin-3-yyli/diasetamidi, sp. 247-249°, etikkahaposta uudelleenkiteyttämisen jälkeen. 25 Esimerkki 5 2-/12-metyylibentsoyyli)imino/-5-nitro-4-tiatsolii-ni-3-asetamidin valmistus

Lisättiin annoksittain 2,1 g natriumhydridin 60 pai-no/paino-%:ista mineraaliöljydispersiota sekoitettuun sus-50 pensioon, jossa oli 10,5 g 2-metyyli-N-(5-nitro-2-tiatso-lyyli)bentsamidia 100 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Ve-dynkehityksen päätyttyä lisättiin annoksittain 11,1 g 2-jodiasetamidia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa n. tunti ja kaadettiin sitten jääveteen. Kiteyttämällä saostu-55 nut kiintoaine uudelleen etikkahaposta, saatiin 2-/T2-metyy-libentsoyyli)imino/-5-nitro-4-tiatsoliini-3-asetamidi, sp. 248-250°.

10 64587

Esimerkki 6 2-/T3-nitrobentsoyyli) iming7-5-nitro-4-tiatsoliini- 3-asetamidin valmistus

Seuraten esimerkissä 5 kuvattua menetelmää, mutta 5 käyttäen 2,1 g natriumhydridin 60 paino/paino-%:ista mi-neraaliöljydispersiota, 11,8 g 3-nitro-N-(5-nitro-2-tiat-solyyli)bentsamidia, 100 ml N,N-dimetyyliformamidia ja 11,1 g 2- jodiasetamidia saatiin 2-/(3-nitrobentsoyyli)imi-nq/-5-nitro-4-tiatsoliini-3-asetamidi, sp. 251-252°, pyri-10 diinistä uudelleenkiteyttämisen jälkeen.

Esimerkki 7 2-/-"(2-metyylibentsoyyli-imino) -5-nitro-4-tiatso-lin-3-yyli/-diasetamidin valmistus

Seosta, jossa oli 6,4 g 2-/*(2-metyylibentsoyyli) -15 iminö7-5-nitro-4-tiatsoliini-3-asetamidia (valmistettu esimerkin 5 mukaan), 50 ml asetanhydridiä ja viisi tippaa väkevää rikkihappoa, kuumennettiin kaksi tuntia n. 100°:ssa ja seisotettiin sitten yli yön huoneen lämpötilassa. Kiteyttämällä saostunut kiintoaine uudelleen teollisuusalko-20 hölistä (SVM), saatiin 2-/2-(2-metyylibentsoyyli-imino)-5-nitro-4-tiatsolin-3-yyl£7diasetamidin näyte, joka oli sama kuin esimerkissä 1 valmistettu.

Esimerkki 8 2-/2-(3-nitrobentsoyyli-imino)-5-nitro-4-tiatsolin-25 3-yyli/diasetamidin valmistus

Seuraten esimerkissä 7 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 7,0 g 2-/"(3-nitrobentsoyyli) iminö/-5-nitro-4-tiatsoliini-3-asetamidia (valmistettu esimerkin 6 mukaan), 50 ml asetanhydridiä ja viisi tippaa väkevää rikkihappoa, 30 saatiin 2-/2-(3-nitrobentosyyli-imino)-5-nitro-4-tiatsolin- 3-yyli"/-diasetamidin näyte, joka oli sama kuin esimerkissä 2 saatu.

Esimerkki A

2-/2-(3-nitrobentsoyyli-imino)-5-nitro-4-tiatsolin-35 3-yyli/diasetamidia sisältäviä tabletteja n 64587

Aineosat Painomäärä tablettia kohti diasetamidia 350 mg tärkkelystä 50 mg 5 polyvinyylipyrrolidonia 2 mg magnesiumstearaattia 2 mg

Sekoitettiin diasetamidi ja tärkkelys ja rakeistettiin veteen liuotetun polyvinyylipyrrolidonin kera. Rakeet kuivattiin 50°:ssa, seulottiin 1 000 pm seulan läpi 10 ja sekoitettiin magnesiumstearaattiin. Sitten seos puristettiin tableteiksi, joista kukin painoi 400 mg.

Esimerkki B

2-/2-(3-nitrobentosyyli-imino)-5-nitro-4-tiatsolin- 3-yylT7diasetamidia sisältäviä kapseleita 15 a) Esimerkissä A valmistettuja ja stearaatin kanssa sekoitettuja rakeita lisättiin kovagelatiinikapseleihin, joista kukin sisälsi 404 mg seosta, b)

Aineosat Painomäärä kapselia 20 kohti diasetamidia 175 mg polyetyleeniglykoli 4 000:ä 325 mg magnesiumstearaattia 2 mg

Glykoli sulatettiin ja lisättiin mikronoitu diaset-25 amidi. Jäähtymisen jälkeen seos jauhettiin ja seulottiin 1 000 pm seulan läpi. Magnesiumstearaatti lisättiin ja sekoitettiin mukaan ja muodostunut seos lisättiin kovagelatiinikapseleihin.

Esimerkki C

30 2-/2-(3-nitrobentsoyyli-imino)-5-nitro-4-tiatsolin- 3-yylT/diasetamidia sisältäviä hajoavia tabletteja

Aineosat Painomäärä tablettia kohti diasetamidia 675 mg 35 natriumtärkkelysglykolaattia 70 mg mikrokiteistä selluloosaa 100 mg polyvinyylipyrrolidonia 10 mg dioktyylinatriumsulfosukkinaattia 0, 5 mg tärkkelystä 70,0 mg magnesiumstearaattia 5,5 mg 12 64587

Sekoitettiin mikronoitu diasetamidi, natriumtärk-kelysglykolaatti ja tärkkelys ja seos rakeistettiin polyvi-nyylipyrrolidonin ja 50 tilavuus/tilavuus-%:isessa alkoholissa olevan sulfosukkinaatin kera. Rakeet kuivattiin, seu-5 lottiin 1 000 jum seulan läpi ja sekoitettiin selluloosan ja stearaatin kanssa. Sitten puristettiin tabletteja, joista kukin painoi 931 mg.

Esimerkki D

2-/2-(3-nitrobentsoyyli-imino)-5-nitro-4-tiatsolin-10 3-yylT/diasetamidia sisältävä, suun kautta annettava suspensio

Aineosat Määrä/100 ml diasetamidia 10,00 g

Carbomer'iä (BPC, 1976 15 Supplement) 0,60 g 1- m natriumhydroksidia q.s. pH-arvoon 5-6 metyylihydroksibentsoaattia 0,10 g sakkaroosia 45,00 g makuainetta q.s.

20 puhdistettua vettä BP ad 100,00 ml

Carbomer, joka toimii suspendoimis- ja viskositeetin sitomisaineena, dispergoitiin liuokseen, jossa oli metyylihydroksibentsoaatti 65 ml:ssa puhdistettua vettä. Sakkaroosi lisättiin ja liuotettiin sekoittaen liuosta 25 suurella nopeudella ja sitten diasetamidi lisättiin ja dispergoitiin. Dispersion pH säädettiin halutulle alueelle 5-6 lisäämällä natriumhydroksidi. Tässä kohdin suspensio sakeni. Makuaine lisättiin hitaasti sekoittaen ja lopputilavuus säädettiin lisäämällä puhdistettua vettä.

30 Esimerkki E

2- /2-(3-nitrobentsoyyli-imino)-5-nitro-4-tiatso-lin-3-yylj./diasetamidia sisältävä ruiskesuspensio

Aineosat Määrä/ml mikronoitua diasetamidia 125 mg 35 Polysorbate 80:aa (kostu- tus-dispergoimisaine) 5 mg mctyylihydroksibontsoauttia (säi Löntäa inc) l0 mg vettä ruisketta varten BP J,00 mg 13 64587

Hydroksibentsoaatti liuotettiin 80°:ssa 0,8 ml:aan vettä ruisketta varten, British Pharmacopeia standard (BP) ja liuoksen annettiin jäähtyä. Lisättiin polysorbaatti, muodostunut liuos steriloitiin valuttamalla se membraani-5 suodattimen läpi, huokoskoko 0,22 μπι, ja suodos otettiin talteen steriiliin astiaan. Ennalta gammasäteilyttämällä steriloitu diasetamidi lisättiin aseptisissä olosuhteissa ja dispergoitiin suuren leikkausvoiman omaavalla sekoitti-mella. Suspensio laimennettiin tarvittavaan tilavuuteen 10 steriilillä vedellä ruisketta varten BP ja lisättiin ste-riloituihin 2 ml tai 3 ml lasipulloihin. Nämä suljettiin steriilillä kumitulpalla.

Esimerkki F

Muita farmaseuttisia koostumuksia 15 Valmistettiin esimerkkien A-E mukaan vastaavasti tabletteja, kapseleita, hajoavia tabletteja, suspensioita suun kautta antoa varten ja ruiskesuspensioita käyttäen 3-nitrobentsoyyli-iminodiasetamidin asemesta seuraavia yhdisteitä: 20 1) 2-/2-(2-nitrobentsoyyli-imino)-5-nitro-4-tiat- solin-3-yyli/diasetamidi, 2) 2-/2-(2-metyylibentsoyyli-imino)-5-nitro-4-tiat-solin-3-yyli/diasetamidi, 3) 2-/2-(3-nitrobentsoyyli)imino/-5-nitro-4-tiatso-25 liini-3-asetamidi.

Esimerkkki 1

Kaavan (III) yhdisteiden halkiomatoja torjuva vaikutus

Koirashiiriä, paino 18-20 g, infektioitiin kukin 30 ihonsisäisesti 80-100 Schistosoma mansonin toukalla. 7-9 viikkoa kestäneen halkioina to infektion jälkeen viisi tai 10 hiirtä käsittäville ryhmille annettiin suun kautta (po.) tai ihon alle (sk.) 12,5 mg/kg testiyhdisteitä ja eläimille tehtiin ruumiinavaus 7-10 päivää hoidon jälkeen. Määritet-35 tiin suolilievelaskimosta, porttilaskimosta ja maksansisäi-sestä laskimosta löydettyjen halkiomatojen lukumäärä, sukupuoli ja suhteellinen jakautuma ja annosvasteen lopullinen arviointi tapahtui hoitoryhmästä löydettyjen kuolleiden matojen ja matojen kokonaismäärän suhteen perusteella.

i4 64587

Kaavan (III) yhdisteillä saavutetut tulokset olivat seuraavat: a) Yhdisteet, joissa R6 on CO.CH.,, so. diasetamidit:

5 J

Esimerkin yhdiste R Tuhoutumis-% po. Tuhoutumis-% sk.

5 1 2-CH3 80 100 2 3-NO 2 100 100 3 2-C1 100 99 4 2-N02 74 98 + ) —(1) H 58 53 10 (1) Tätä yhdistettä on kuvattu GB-patenttijulkaisussa 1 245 916 ja US-patenttijulkaisussa 3 660 417 b) Yhdisteet, joissa R^ on vetyatomi, so. asetamidit:

Esimerkin yhdiste R^ Tuhoutumis-% po. Tuhoutumis-% sk.

3 3-N°2 71 98 15 +)---(2) H 8,5 0

(2) Tätä yhdistettä on kuvattu GB-patenttijulkaisussa 1 158 751 ja US-patenttijulkaisussa 3 499 907 . Esimerkki II

Esimerkin 1 yhdisteen halkiomatoja torjuva vaikutus 20 Esimerkin 1 yhdisteen halkiomatoja torjuvaa vaikutus ta vertailtiin antamalla sitä eri teitä ja erilaisina formulointeina. Formulointeja testattiin sukukypsän S. mansonin suhteen patas-apinalla taulukon osoittamalla tavalla. Kunkin formuloinnin halkiomatoja torjuvan vaikutuksen arvioin-, 25 ti perustui menetelmään, jossa ulosteista eristettyjä elin kykyisiä munia haudottiin 4-6 viikon seuranta-aikana lääk-ΐ keenannon jälkeen. "Kliininen parantuminen" tarkoittaa, et tä seuranta-aikana ulosteista ei löytynyt elinkykyisiä munia. "Näennäinen parantuminen" tarkoittaa, että seuranta-30 aikana ulosteista oli hävinnyt 90-99 % elinkykyisistä munis-; ta.

f l \ f i 64587

Annos mg/kg x an- Antotie Kantaja Halkiomatoja tor- nettujen annosten juva vaikutus määrä 12.5 x 4 (1,5 Suun Suspensio tra- Näennäinen pa- 5 tunnin välein) kautta ganttikumissa rantuminen: 2 ja vedessä apinaa 4:stä 12.5 x 4 (1,5 Suun Suspensio Kliininen paran- tunnin välein) kautta 100-%:isessa tuminen: 2 api- maissiöljyssä naa 2:sta 10 25 x 1 Lihakseen Suspensio Kliininen pa- 100-%:isessa rantuminen: maissiöljyssä 1 apina 25 x 1 Ihon alle Suspensio Kliininen pa- 100-% risessa rantuminen: 15 maissiöljyssä 1 apina 25 x 1 Lihakseen Liuos Kliininen pa- 100-%:isessa rantuminen: glykogurolissa 1 apina 25 x 1 Ihon alle Liuos Näennäinen pa- 20 100-%risessa rantuminen: glykofurolissa 1 apina

Esimerkki III

Kaavan (III) yhdisteiden myrkyllisyys Täysikasvuisten koirashiirien ryhmille annettiin 25 kasvavina annoksina testiyhdistettä mahaletkun (po.) kautta tai ihon alle (sk.). Eläimiä tarkkailtiin aika ajoin kuuteen tuntiin saakka, sitten 24 tunnin kohdalla ja päivittäin 10 päivään saakka ja merkittiin muistiin käyttäy-tymispoikkeavuudet ja kuolemantapaukset. Lasketut LD^^-ar-30 vot olivat: 16 64587 5 6

Esimerkin R R LD,_0po. LD50 sk* yhdiste 1 2-CH3 CO.CH3 >2 000 mg/kg >2 000 mg/kg 2 3-N02 CO.CH3 >2 000 mg/kg ~2 000 mg/kg 5 5 2-CH3 h -2 000 mg/kg 71 000 mg/kg 6 2-N02 H Ά 000 mg/kg 7 500 mg/kg + )---(1) H CO.CH 935 mg/kg (iv. = 192 mg/kg) + ) ^ (1) Tämä yhdiste on kuvattu GB-patenttijulkaisussa 1 245 916 ja US-patenttijulkaisussa 3 660 417.

Claims (1)

17 64587 Patenttivaatimus Menetelmä farmaseuttisesti käytettävien 2-(substi-tuoitu-bentsoyyli-imino)-5-nitro-4-tiatsoliinien valmista-5 miseksi, joilla on kaava III, ch2.CO.NH.R6 Γ f-\ (III) ' e ' N. CO v °2N S -.1.., 10 1 R5 jossa R^ on yksi substituentti fenyylirenkaan 2- tai 3-ase- 5 massa ja 2-asemassa ollessaan R on klooriatomi, metyyli- 5 ryhmä tai nitroryhmä ja 3-asemassa ollessaan R on nitro-15 ryhmä, ja R^ on vetyatomi tai ryhmä CO.CH^, tunnet-t u siitä, että a) annetaan yhdisteen, jolla on kaava (IV) H 'N v /~v 20 Ο,Ν NH.CO \ (IV) X R jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, reagoida yhdis-25 teen kanssa, jolla on kaava (V) XCH2.CO.NHR6 (V) jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä ja X on halogeeniatomi, 30 jolloin reaktio suoritetaan edullisesti emäksen läsnäollessa ja aproottisessa polaarisessa liuottimessa, b) kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa R on vety ja R on metyyliryhmä fenyylirenkaan 2-asemassa tai nitroryhmä fenyylirenkaan 3-asemassa, muutetaan kaavan (III) mukaiseksi 35 yhdisteeksi, jossa R6 on CO.CH^ ja R^ on metyyliryhmä fenyylirenkaan 2-asemassa tai nitroryhmä fenyylirenkaan 3-ase-massa.